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Univ-Rennes1-Poycopi Mdecine M2-Smiologie du Foie et des Voies Biliaires

Version Septembre 2005

SEMIOLOGIE BIOLOGIQUE HEPATIQUE

D. Guyader

Ce cours aborde les examens de laboratoire qui permettent de prciser les mcanismes datteinte des
fonctions hpatiques. Il existe 4 grands syndromes biologiques hpatiques :
-

le syndrome de cytolyse

le syndrome de cholestase

le syndrome dinsuffisance hpatocellulaire

le syndrome msenchymateux.

Ces syndromes compltent et prcisent les syndromes cliniques hpatiques. Ils sont diversement
associs au cours dune maladie hpatique. Cest lexpression de latteinte (prdominance dun
syndrome sur lautre) qui permet de sorienter dans le diagnostic.

I. Le syndrome de cytolyse
1

Il traduit une atteinte de la membrane hpatocytaire . Cette atteinte peut tre une destruction de la
membrane qui dfinit la ncrose hpatocytaire ou une augmentation de la permabilit membranaire.
Par consquent, les substances normalement contenues dans lhpatocyte vont tre relargues dans
les sinusodes et leur concentration dans le sang priphrique va augmenter. Les substances doses
en clinique et qui permettent dapprcier lexistence et lintensit de la cytolyse sont les
transaminases.

1. Elevation des transaminases sriques

Les transaminases (ou amino transfrases) sont des enzymes hpatocytaires dont la fonction est de
catalyser des ractions de transfert dun groupe amin dun acide alpha-amin un acide alphactonique. Il existe 2 transaminases dont le coenzyme est la vitamine B6 (phosphate de pyridoxal) :
2

ASAT = Aspartate Amino Transferase .

ALAT = Alanine Amino Transferase .

Le taux des transaminases revient rapidement la normale lorsque la cause de latteinte

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hpatocytaire est supprime. La demi-vie de lASAT est plus courte que celle de lALAT . Certaines
notions importantes sont bien connatre pour interprter les variations du taux srique des
transaminases

a) La valeur diagnostique du rapport ASAT/ALAT

Le foie contient plus dALAT que dASAT. Ainsi, la cytolyse qui accompagne les maladies de foie
prdomine habituellement en ALAT. Il y a deux exceptions importantes cette rgle :

Le terme cytolyse hpatique se dfinit comme son nom lindique par la lyse de la cellule hpatique quest
lhpatocyte.
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ASAT catalyse la raction ; aspartate + alpha-ctoglutarate = oxaloacetate + glutamate. Son ancienne

dnomination (encore usite) est TGO pour Transaminase Glutamo Oxaloactique.
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ALAT catalyse la raction : alanine + alpha-ctoglutarate = pyruvate + glutamate. Son ancienne dnomination
(encore usite) est TGP pour Transaminase Glutamo Pyruvique.

La demi-vie de lASAT est de 17 heures. La demi-vie de lALAT est de 45 heures

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Lorsque la cytolyse est provoque par un excs de consommation de boissons alcoolises

(on parle dhpatite alcoolique), la cytolyse prdomine en ASAT. Le rapport ASAT/ALAT est
> 1.

Lorsquune maladie hpatique est au stade de cirrhose, et ceci quelle que soit ltiologie de la
maladie hpatique, la cytolyse peut devenir prdominante en ASAT.

b) Les ASAT ne sont pas spcifiquement hpatocytaires :

Dautres cellules contiennent des ASAT, en quantit toutefois infrieure celle contenue dans les
hpatocytes. Il sagit surtout des cellules musculaires, notamment myocardiques : Les cellules
musculaires contiennent plus dASAT que dALAT.
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Il faut donc savoir voquer la nature musculaire dune cytolyse lors des lvations modres des
transaminases qui prdominent en ASAT. En cas de difficult diagnostique, il faut doser des enzymes
spcifiques des cellules musculaires comme la cratine kinase (leve dans les maladies musculaires
et normale dans les atteintes hpatiques).

c) En pratique :
-

Une lvation importante des transaminases (suprieure 10 fois la limite suprieure des
valeurs normales du laboratoire) tmoigne dune cytolyse hpatique. Si le rapport ASAT/ALAT
> 1, il faut voquer une hpatite alcoolique ou une atteinte des rgions centrolobulaires par
des mcanismes vasculaires.

En cas dlvation modre des transaminases, il faut prendre garde une lvation qui
prdomine sur les ASAT. Il peut sagir dune cytolyse hpatique provoque par lalcool ou
survenant sur une maladie au stade de cirrhose. Il peut aussi sagir dune lvation des
transaminases dorigine musculaire. En cas de doute il faut doser la cratine kinase.

2. Autres
cytolyse.

perturbations

biologiques

du

syndrome

de

Il ne sagit pas ici danomalies quil faut rechercher pour valuer une maladie du foie mais des
consquences de la cytolyse sur des substances qui sont doses frquemment en mdecine. Il faut
savoir que la cytolyse elle seule entraine des modifications de ces substances et complique
linterprtation des anomalies qui peuvent tre notes.

a) Elvation des variables sriques de charge en fer6

Il sagit dune lvation du fer srique, de la saturation de la transferrine, et de la ferritinmie. Ces
perturbations sont facilement explicables lorsquon sait que le foie est un site de stockage prfrentiel
du fer dans lorganisme.

b) Elvation de la LDH
La LDH (lactate-dhydrognase) est une enzyme frquemment dose pour rechercher une
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hmolyse . Le dosage de lenzyme total est ininterprtable pour rechercher une hmolyse lorsquil
existe une cytolyse hpatique. Lhpatocyte contient essentiellement liso-enzyme LDH5 de la LDH.

Les causes de cytolyse musculaire peuvent tre varies (crasements prolongs de la masse musculaire,
myopathies endocriniennes rvlant notamment une hypothyrodie, myopathies gntiques, infarctus du
myocarde).

Le fer srique est transport dans le srum par une protine qui est la transferrine. Chaque molcule de
transferrine peut fixer 2 atomes de fer. Le pourcentage de sites de la transferrine occups par le fer dfinit le
coefficient de saturation de la transferrine qui est normalement infrieur 45%. Lorsque le fer srique augmente,
la saturation de la transferrine augmente. La ferritine est une protine de stockage du fer. Chaque molcule de
ferritine peut fixer 4500 atomes de fer.
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Une hmolyse est une cytolyse des globules rouges

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c) Elvation de la GT
La GT est une enzyme hpatocytaire qui augmente en cas de cholestase (cf infra). Cependant, son
activit srique augmente frquement de faon modre en cas de cytolyse en labsence de toute
cholestase.

II. Le syndrome de cholestase

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Le syndrome de cholestase ne tmoigne pas dune atteinte de la membrane hpatocytaire mais

dune atteinte des mcanismes dexcrtion biliaire. Il faut demble prendre conscience du fait que les
consquences biologiques du syndrome de cholestase qui dfinissent le syndrome biologique de
cholestase sont les mmes quel que soit le niveau datteinte biliaire :
il peut sagir dun obstacle sur les voies biliaires macroscopiques (on parle de cholestase obstructive) tels que
peuvent le raliser

il peut sagir dune atteinte cellulaire touchant les cellules pithliales des voies biliaires
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interlobulaires ou le ple biliaire des hpatocytes (cholestase non obstructive).

Les consquences de la cholestase sont en rapport (i) dune part avec laccumulation dans
lhpatocyte et par voie de consquence (reflux dans le sang sinusodal) dans le sang priphrique,
des substances normalement excrtes par voie biliaire et (ii) dautre part avec la diminution de ces
substances dans la lumire digestive.

1. Augmentation de la bilirubine conjugue srique

Les globules rouges ont une dure de vie limite environ 120 jours. Lorsque leur membrane a vieilli,
ils sont dtruits au niveau du systme rticulo-histiocytaire (rate, molle osseuse). Lhmoglobine est
transform ce niveau en bilirubine non conjugue (ou bilirubine libre ). Cette bilirubine nest pas
hydrosoluble. Elle est fixe sur des transporteurs protiques (et notamment lalbumine) qui lui
permettent dtre vhicule dans le sang pour tre amene au foie. Le foie capte, conjugue (avec
lacide glycuronique) la bilirubine pour la rendre hydrosoluble, et lexcrte au ple biliaire de
lhpatocyte. Les tapes hpatocytaires du mtabolisme de la bilirubine sont actives et consomment
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de lnergie .
En cas de cholestase, les mcanismes qui sont atteints sont ceux de lexcrtion biliaire. Les tapes de
captation et de conjuguaison ne sont pas touches. Lhyperbilirubinmie porte donc sur la bilirubine
conjugue. Le taux normal de bilirubine dans le sang est infrieur 17 Kmol/l. Lorsquil dpasse 35
Kmoles/l, survient un ictre clinique qui devient franc lorsque le taux est suprieur 50 Kmol/l. Lictre
est inconstant dans les cholestases. Lorsquil est prsent on parle de cholestase ictrique. Lorsquil
est absent on parle de cholestase anictrique.

2. Augmentation de la concentration srique des enzymes

de cholestase
Les enzymes de cholestase sont les enzymes dont lactivit
Elles sont au nombre de 3 : phosphatases alcalines,
transpeptidases ( GT). Les causes de llvation srique de
mal connues: Il ne sagit pas dun dfaut dexcrtion biliaire
synthse.

srique augmente en cas de cholestase.

5 nuclotidases et gamma-glutamylleurs activits en cas de cholestase sont
mais surtout dune augmentation de leur

cholestase = stase biliaire

Les voies biliaires interlobulaires sont les canaux biliaires des espaces portes. Ces canaux ne sont vus qu
ltude histologique du foie et ne sont pas explorables par les techniques radiologiques ou chirurgicales.

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Il sagit du rappel de donnes indispensables la comprhension des consquences de la cholestase. Il serait

utile par ailleurs revoir le cours sur le mtabolisme de la bilirubine.

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a) Phosphatases alcalines
En immunohistochimie, la phosphatase alcaline est localise dans les microvillosits des canalicules
biliaires et au ple sinusodal des hpatocytes.
Les phosphatases alcalines sont des enzymes que lon retrouve galement dans le placenta
(expliquant llvation de leur activit chez la femme enceinte), et dans los o elles jouent un rle
important dans le mtabolisme (expliquant leur lvation chez lenfant en priode de croissance et
dans certaines maladies osseuses). Un fractionnement en iso-enzymes spcifiques de tissus est
possible mais nest pas utilis en pratique courante.

b) 5 nuclotidase
La 5 nuclotidase est une phophatase alcaline particulire. Elle est plus spcifique du foie (absence
dorigine osseuse) mais elle ne doit pas tre utilise en routine car elle son dosage cote cher et sa
sensibilit est infrieure celle des GT.

c)

GT

La gamma-glutamyl-transpeptidase ( GT) est une glycoprotine principalement trouve dans les

membranes des cellules ayant une activit importante de scrtion et dabsorption. Le rein et le
pancras sont les 2 organes les plus riches en activit GT. La concentration hpatique en GT est
faible (5 10% de lactivit rnale) localise essentiellement dans les cellules des canaux biliaires et
au niveau des 2 ples de lhpatocyte. Cependant, du fait du poids du foie, on peut considrer que le
foie contient dans lorganisme la plus forte quantit de GT. Le rle physiologique de la GT est mal
connu (catalyse des ractions de transpeptidation). La concentration biliaire de la GT est envion 100
fois plus importante que la concentration dans le srum normal.
Llvation des GT est le test le plus sensible de cholestase. Il ya cependant des situations o les
GT sont leves en labsence de cholestase, il sagit surtout de phnomnes dinduction
enzymatique : il sagit dune augmentation de la synthse des GT sous linfluence de substances
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dites inductrices qui sont essentiellement lalcool et certains mdicaments . La GT est galement
frquemment augmente dans lhyperthyrodie.
Laugmentation des GT sous linfluence dune consommation excessive dalcool est frquemment
utilise comme marqueur dalcoolisme. Une prise aigu dalcool ne modifie pas le taux de la GT qui
nest leve que lorsque lexcs dalcool est chronique. Il faut bien avoir lesprit que ce marqueur
nest pas sensible (de nombreux buveurs excessifs ont des valeurs normales) ni spcifique de
lalcoolisme. Lors de larrt de la prise dalcool, les GT se normalisent en 4 8 semaines. Le
reprage de lalcoolisme doit faire appel linterrogatoire (du patient et de lentourage), lexamen
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clinique, la recherche des autres anomalies biologiques vocatrices (macrocytose , levation de la
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(CDT pour carbohydrate deficient transferrin) et
transferrine dficiente en carbohydrates
prdominance en ASAT de la cytolyse). Aucun signe biologique nest spcifique et cest le
groupement de ces signes qui doit attirer lattention.

d) En pratique
Le dosage conjoint des phosphatases alcalines et des GT est utilis pour rechercher une cholestase.
L lvation conjointe de ces 2 enzymes est spcifique de la cholestase. Il faut faire attention en cas
dlvation isole de lune des deux enzymes :
-

Une lvation isole des phosphatases alcalines est habituellement en rapport avec une
maladie osseuse (car llvation des GT est plus sensible dans la cholestase que celle des
phosphatases alcalines)

11

tels que le phnobarbital qui est utilis comme traitement dans lpilepsie.

12

Macrocytose : augmentation du volume globulaire moyen (VGM)

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Lalcool provoque des modifications de la transferrine circulante qui perd une partie de ses chaines glucidiques
(perte dacide sialique expliquant que la CDT est parfois dnomme transferrine dsialyle)). Une augmentation
de la CDT reflte une consommation excessive dalcool chronique. La CDT diminue au cours du sevrage dalcool
et le taux se normalise en moyenne aprs 4 semaines.

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Une lvation isole des GT doit faire rechercher une induction enzymatique (consommation
excessive non reconnue de boissons alcoolises ou prise mdicamenteuse).

3. Allongement du temps de Quick, corrig par linjection de

Vitamine K, avec un facteur V normal
La coagulation du sang met en jeu de nombreux facteurs agissant en cascade les uns sur les autres
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et qui conduisent la formation du caillot . Parmi les facteurs de coagulation, le fibrinogne (facteur
I), les facteurs II, V, VII, IX et X sont synthtiss par le foie. La vitamine K est ncessaire cette
synthse, sauf pour le facteur V.
La coagulation du sang sexprime par des temps de coagulation. En fonction des tapes que lon veut
tudier, il existe plusieurs temps raliss dans des conditions diffrentes. Le temps de Quick explore
les facteurs synthse hpatique. En cas de dficit de synthse de lun de ces facteurs, la
coagulation se fait mal et le temps de Quick sallonge.
Le temps de Quick est exprim en secondes. Il peut aussi tre exprim sous la forme dun rapport
entre temps de Quick dun tmoin sain / temps de Quick du malade : cest le taux de prothrombine
(TP). Si le temps de Quick du malade est normal, le TP est voisin de 100%. Si le temps de Quick du
malade est allong, le TP diminue : il est considr comme pathologique lorsquil est infrieur 70%.
La cholestase provoque une carence en vitamine K car les sels biliaires sont ncessaires
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labsorption des graisses et la vitamine K est une vitamine liposoluble . Ainsi, lorsque les rserves en
vitamine K sont puises, il y a une diminution de la synthse des facteurs hpatiques (qui pargne le
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facteur V) et donc une diminution du TP. Ladministration sous-cutane de vitamine K corrige le
dfaut de coagulation et donc normalise le TP en 48 heures. Le dosage spar du facteur V (normal
lorsque la cause de la chute du TP est une carence en vitamine K) peut tre utile au diagnostic.

4. Autres signes biologiques

a) Hypercholestrolmie
Une hypercholestrolmie est frquemment recontre en cas de cholestase chronique. Ceci nest bien
sr pas spcifique de la cholestase car il y a de nombreuses tiologies dhypercholestrolmie.

b) Elvation des acides biliaires sriques

Une lvation des acides biliaires sriques est frquente car il sagit de composs limination biliaire
mais leur dosage nest pas de ralisation courante.

c) Statorrhe
Une statorrhe (augmentation de la teneur en lipides des graisses) peut se voir. Elle traduit le dfaut
dabsorption des graisses secondaire au dficit de scrtion dacides biliaires. Le rle physiologique
essentiel des acides biliaires est lmulsion des graisses, ce qui permet laction de la lipase
pancratique. Outre le dficit en vitamine K, il peut exister des dficits en vitamine D (pouvant
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provoquer une ostomalacie ), en vitamine A (qui se traduit par des troubles de la vision nocturen),
en vitamine E (pouvant tre responsable de dsordres neurologiques chez lenfant).

14

Revoir la physiologie de la coagulation peut tre utile la comprhension.

15

Les vitamines liposolubles sont les vitamines A, D, E et K.

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Ladministration orale de vitamine K est inefficace puisque la cause du dficit est un trouble de labsorption
digestive.
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La vitamine D est ncessaire la fixation du calcium dans los. Les carences en vitamine D sont responsables
du rachitisme chez lenfant et de lostomalacie chez ladulte.

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III.Le syndrome dinsuffisance hpato-cellulaire

Il peut se dfinir par latteinte des fonctions actives du foie. Il procde essentiellement de latteinte des
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fonctions de synthse hpatique .

1. Hypalbuminmie
Lalbumine, dont la synthse est spcifiquement hpatique, est la protine srique la plus abondante
(40 g/l). en raison de sa longue demi-vie (21 jours), lhypoalbuminmie nest pas un marqueur prcoce
et ne permet pas de suivre lvolution court terme de linsuffisance hpatocellulaire. Bien entendu,
une hypoalbuminmie ne signifie pas ncessairement la prsence dune insuffisance hpatocellulaire
et il y a plusieurs causes dhypoalbuminmie (carence alimentaire, fuite digestive, dperdition rnale
par syndrome nphrotique).

2. Chute du TP, non corrigeable par la vitamine K

La demi-vie des facteurs de coagulation hpatique est brve (quelques heures 4 jours). Ainsi, la
baisse de leur concentration srique est un marqueur prcoce dinsuffisance hpatocellulaire et le
meilleur moyen den suivre lvolution court terme.
Elle se traduit par un allongement du temps de Quick et donc une diminution du TP. Le facteur V est
abaiss comme les autres facteurs. Linjection de vitamine K na aucun effet.

3. Hyperbilirubinmie mixte
Il sagit dune lvation du taux de bilirubine portant la fois sur la bilirubine conjugue et non
conjugue (hyperbilirubinmie dite mixte ). Les mcanismes qui conduisent llvation du taux
sanguin de bilirubine sont multiples au cours de linsuffisance hpatocellulaire : dfaut de captation et
de conjugaison de la bilirubine (amenant une lvation de la bilirubine non conjugue), dfaut
dexcrtion biliaire amenant une lvation de la bilirubine conjugue. On voit ici que, dans la mesure
o beaucoup de phnomnes dexcrtion biliaire sont des phnomnes actifs, il vont tre touchs
dans linsuffisance hpatocellulaire et quil ny a donc pas dinsuffisance hpatocellulaire pure
dans la mesure o se surajoutent des phnomnes de cholestase.

4. Autres signes
a) Lhypocholestrolmie
est un signe classique (cest le foie qui synthtise le cholestrol)

b) Diminution de lure
le foie assure la synthse de lure partir de lammoniaque qui provient du catabolisme des
protines. La baisse de lure est souvent masque par une atteinte rnale frquente dans les
maladies graves du foie.

c) Hypoglycmie
Dans certaines insuffisances hpatocellulaires majeures, des hypoglycmies peuvent survenir par
atteinte de la fonction glycognique du foie (assurant la mise en rserve du glucose et sa dlivrance
en dehors des repas).

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Outre son rle dans les fonctions de synthse, le foie joue aussi un rle dans le catabolisme de lammoniaque
provenant du tube digestif. En cas dinsuffisance hpatocellulaire, la concentration dammoniaque augmente et
ceci a t accus dtre responsable des manifestations cliniques dencphalopathie hpatique. Ceci est en fait
trs controvers. Il ny a pas de paralllisme entre la concentration dammonium (qui doit tre dos sur le sang
artriel) et la survenue des manifestations dencphalopathie. Son dosage na donc pas dintrt.

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IV. Le syndrome msenchymateux

Ce syndrome regroupe les hyper-gammaglobulinmies polyclonales qui sont rencontres dans les
maladies hpatiques. Le nom de ce syndrome, consacr par lusage, provient du fait que les cellules
impliques dans la gnse de ces hyper-gammaglobulinmies ne sont pas hpatocytaires.
Les gamma-globulines sont constitues des anticorps. Les mcanismes pouvant expliquer
lhypergammaglobulinmie sont trs varis et mal connus :
-

Infiltration du parenchyme hpatique par des cellules inflammatoires dans les hpatites trs
actives

Dficit de catation et de destruction des antignes du sang portal par le foie dont cest lun des
rles (assur par les cellules de Kpffer qui sont les macrophages rsidents du foie). En cas
de maladie hpatique, dune part il se dveloppe des anastomoses porto-caves qui
permettent au sang portal de court-circuiter le foie, dautre part il existe une insuffisance
de fonction des cellules de Kpffer. Ces 2 mcanismes permettent aux antignes datteindre
le sang priphrique, o ils induisent la formation danticorps.

Enfin, augmentation de la permabilit digestive qui augmente lantignmie du sang porte et

donc accentue le phnomne prcdent.

En pratique clinique :
Une forte hypergammaglobulinmie prdominant en IgG est un signe qui oriente vers une hpatite
auto-immune.
Une hypergammaglobulinmie polyclonale prdominant en IgA est un signe qui oriente vers une
cirrhose et vers lorigine alcoolique de cette cirrhose. Elle donne un aspect caractristique
llectrophorse car, dans la mesure o les IgA migrent entre les et les globulines, il y a un aspect
de comblement entre ces 2 pics quon appelle le bloc (cf trac de droite ci-dessous en
comparaison avec une lectrophorse normale gauche)

En conclusion
Ces diffrents syndromes que nous avons vu de faon analytique ne sont bien sr pas rencontrs
isolment mais sont diversement associs au cours dune maladie hpatique. Nous avons vu les liens
quil pouvait y avoir entre cholestase et insuffisance hpatocellulaire. Il y a aussi une filiation directe
entre cytolyse et insuffisance hpatocellulaire. Par exemple, dans une hpatite aigu, limportance
des phnomnes de ncrose hpatocytaire conditionne lapparition de signes dinsuffisance

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hpatocellulaire qui sont de mauvais pronostic et peuvent signer la survenue dune hpatite
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fulminante, conduisant poser lindication dune transplantation hpatique

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Il faut donc, pour viter les erreurs diagnostiques, avoir bien compris la diffrence entre une chute du TP par
insuffisance hpatique et une chute du TP par cholestase..si vous ntes pas sr davoir compris.. retournez au
dbut et recommencez !