Pathologie Biologie 52 (2004) 123126

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ditorial

Cellules souches : une vaste descendance... de thories

Current advances in stem cell biology
Mots cls : Cellules souches hmatopotiques ; Cellules souches embryonnaires ; Fusion cellulaire ; Diffrenciation
Keywords: Hematopoietic stem cells; Embryonic stem cells; Cell fusion; Differenciation

On ne peut aujourdhui qutre frapp par lampleur des

progrs qui ont jalonn, depuis seulement quelques annes,
la recherche sur les cellules souches, allant parfois jusqu
bouleverser des dogmes que lon aurait cru, il y a seulement
dix ans, inbranlables. Aprs la dcouverte de cellules souches dans la plupart, voire dans tous les tissus (ce qui constituait une rvlation), une suspicion est venue sajouter rcemment : certaines dentre elles demeureraient doues dun
potentiel quasi universel, reprsentant une sorte de reliquat
de lembryon dissmin au sein des tissus de ladulte. Outre
leur intrt pour notre comprhension de la biologie du
dveloppement, ces observations et les recherches qui en
dcoulent ouvrent des perspectives insouponnes sur la
mdecine rgnratrice de demain.
La notion de cellule souche, ne au XIXe sicle, est longtemps reste confine la biologie du dveloppement. Lobservation de tissus activement et constamment renouvels
chez ladulte, comme lpithlium intestinal et surtout le
sang, a nanmoins rvl que des cellules souches persistent
et fonctionnent bien aprs que le dveloppement embryonnaire ait t achev. Dans le cas de lhmatopose, la disponibilit ds le dbut des annes 1960 de tests sensibles et
quantitatifs, in vivo et en culture, a permis denvisager la
caractrisation des progniteurs des cellules du sang. Les
travaux qui se sont succd dans ce sens pendant prs de deux
dcennies ont abouti, chez la souris puis chez lhomme,
lidentification puis la caractrisation de rares cellules marques par lexpression de combinaisons dantignes de surface et prsentant les caractristiques fonctionnelles attendues de cellules souches hmatopotiques. On a aussi ralis
que la plupart des tissus de lorganisme, voire tous, sont
renouvels rgulirement, sinon rapidement, et peuvent tre
rpars en cas de lsion. Alors que se poursuivait la recherche
de diffrents types de cellules souches spcifiques de tissus,
des observations suggrant que des filiations inattendues
peuvent exister entre des tissus distincts ne partageant
aucune origine embryonnaire ont t rapportes partir de
2004 Elsevier SAS. Tous droits rservs.
doi:10.1016/j.patbio.2003.06.007

1998, et ceci mme chez ladulte. A alors t ravive la

notion de plasticit des cellules qui, bien que dj engages dans un lignage donn, demeureraient capables de se
transdiffrencier vers une autre voie. Cependant, au
mme moment tait galement voqu le fait que des cellules
souches multipotentes, trs semblables des cellules souches
embryonnaires, persistent dans les tissus de ladulte. On peut
penser qu lavenir une gamme tendue de cellules thrapeutiques pouvant tre utilises pour rgnrer des organes
lss ou dficients pourrait tre disponible. cette liste
sajoutent les cellules souches embryonnaires, ou cellules
ES, dont des lignes humaines existent maintenant et dont la
multipotence permet denvisager des utilisations diverses et
particulirement attrayantes en mdecine rgnratrice.
On est cependant bien loin davoir clairement tabli le
potentiel rel de ces diffrentes gnrations de cellules souches, et discern les ventuelles complications pouvant tre
lies leur utilisation. Bien plus, la notion de plasticit des
cellules des tissus adultes, sans doute trop htivement accepte, est maintenant remise en question. Une certaine confusion rgne donc lheure actuelle dans ce domaine dont nous
essayons ici de rendre compte.

1. Le modle : la cellule souche hmatopotique

Les cellules souches du sang demeurent, et de loin, les
mieux caractrises. Il y a plus dun sicle que leur existence
a t voque chez lembryon et depuis 40 ans leur prsence
a t montre exprimentalement dans les tissus hmatognes. la fin des annes 1980, une population homogne de
cellules souches hmatopotiques a t identifie et purifie
chez la souris. Ces cellules sont, mme en faible nombre,
radioprotectrices et redonnent naissance un systme
hmato-lymphode complet chez lanimal irradi [1]. Peu
aprs, par une approche exprimentale similaire, une population candidate de cellules souches hmatopotiques hu-

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maines a t identifie [2], puis transplante chez des patients

souffrant de cancer du sein mtastatique ou de lymphome
[3]. Au-del de leur identification par leur phnotype, les
cellules souches hmatopotiques ont t encore fractionnes en fonction de leur activit de prolifration, reflte par
exemple par leur affinit pour un colorant supravital comme
la rhodamine 123, les cellules souches les plus primitives
tant essentiellement au repos mitotique. On est ainsi parvenu slectionner une fraction infime des cellules nucles
de la moelle osseuse (environ 1/10 000 chez la souris) capables de repeupler de faon permanente lensemble des lignes hmato-lymphodes [4]. La structure arborescente du
systme sanguin, o les cellules souches fondatrices donnent
naissance des gnrations de progniteurs aux potentiels
graduellement restreints [4], a fourni le modle de rgnration autour duquel sarticule gnralement la recherche de
cellules souches dans dautres tissus.

La plupart, voire tous les tissus de lorganisme, sont renouvels pendant toute la vie, ce qui ralentit leur vieillissement. Certains peuvent, en outre, tre rpars en cas de
lsion. Ces phnomnes de rgnration ont t bien tudis
et compris dans certains pithliums frquemment exposs
diverses agressions des milieux extrieur ou intrieur, en
particulier au niveau de la peau et de la muqueuse intestinale.
Des cellules souches y produisent des transient amplifying
cells, quivalant aux progniteurs du systme hmatopotique. Le suivi des divisions cellulaires par la bromodoxyuridine a permis de cerner lvolution de ces populations in
vivo. Rcemment, des expriences de transplantation entre
souris marques par lexpression dune protine fluorescente
ont permis de montrer, rtrospectivement, la prsence de
cellules souches cutanes multipotentes dans le bulbe pilaire
[5]. En revanche, on ne connat pas lidentit molculaire de
ces cellules souches qui permettrait de les identifier de faon
prospective et de les trier comme on la fait avec les cellules
sanguines. La situation est la mme pour dautres cellules
souches dont on reconnat indirectement lexistence et qui
auraient aussi un intrt thrapeutique considrable telles
que celles du foie, du pancras endocrine ou de lpithlium
respiratoire.
La raret de ces cellules souches, la lenteur de leur cycle
dactivit et les performances limites des tests exprimentaux disponibles rendent leur identification particulirement
difficile. On a, en revanche, identifi chez lhomme une
population candidate de cellules souches neurales en utilisant
une approche, fonde sur le tri par cytomtrie en flux, trs
similaire celle utilise dans le cas des cellules souches
hmatopotiques [6].

ples observations ont suggr, depuis quelques annes, que

de nombreux tissus peuvent afficher, dans les conditions
appropries, des capacits de rgnration dpassant largement leurs limites anatomiques.
La moelle osseuse peut contribuer la rgnration du
muscle stri [7] et, inversement, des cellules musculaires
injectes chez la souris irradie y restaurent lhmatopose
[8], proprit partage par les cellules souches neurales [9]
qui peuvent mme, aprs injection dans un blastocyste,
contribuer au dveloppement de la plupart des tissus [10]. Si
lutilisation dans certaines de ces expriences de populations
cellulaires htrognes rendait leur interprtation discutable,
la dmonstration que des cellules souches hmatopotiques
hautement purifies, et en trs faible nombre, peuvent participer la rgnration hpatique dans un modle de souris
tyrosinmiques [11] a renforc lhypothse selon laquelle
des progniteurs engags dans un lignage donn pouvaient
encore manifester une grande souplesse de dveloppement.
De telles observations nont cependant t possibles que
dans des conditions exprimentales extrmes : souris transgniques souffrant de pathologies graves, receveurs irradis
ou injection de cellules souches adultes dans le blastocyste. A
contrario, dlgantes expriences de parabiose chez la souris adulte ont montr que, dans les conditions normales, les
cellules souches hmatopotiques ne participent qu lhmatopose.
En 2002 ont galement t rfutes plusieurs conclusions
antrieures qui plaidaient en faveur dune plasticit des
cellules adultes. Ainsi, le potentiel hmatogne du muscle
stri est-il la consquence de la prsence dans ce tissu dune
population de cellules souches hmatopotiques [12], et les
cellules souches neurales ne prsentent-elles, dans limmense majorit des cas, aucun pouvoir hmatogne [13] ?
Comment expliquer les rsultats troublants qui ont suscit un
tel enthousiasme en faveur de la transdiffrenciation .
Au-del dartefacts exprimentaux assez triviaux, des altrations pigntiques survenant dans des cellules souches cultives ont t voques [13].
Surtout, on suspecte maintenant que des phnomnes de
fusion cellulaire peuvent tre responsables dune partie au
moins de ces observations. En culture, la fusion spontane de
cellules adultes diffrencies et de cellules souches embryonnaires mne au dveloppement dhybrides conservant
les proprits des deux partenaires, et en particulier le caractre multipotent des cellules ES [14,15]. Cette observation a
t rcemment tendue in vivo : des cellules souches hmatopotiques injectes des souris tyrosinmiques FAH/ y
fusionnent frquemment avec des hpatocytes, donnant lillusion dune transdiffrenciation (M. Grompe, communication personnelle et Nature, sous presse).

3. Des filiations inattendues entre tissus distincts

de lorganisme : existe-t-il une plasticit cellulaire
significative chez ladulte ?

4. Des cellules souches embryonnaires persistent-elles

aprs la naissance ?

Alors que le dogme voulait que chaque organe hberge les

cellules souches spcialises qui lui sont propres, de multi-

Les cellules souches embryonnaires, couramment dnommes cellules ES [16], ont t largement tudies chez lani-

2. Des cellules souches dans tous les tissus

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mal et plus rcemment chez lhomme. Prsentes dans la

masse interne du blastocyste, ces cellules sont capables de
produire en culture, dans des conditions contrles, toutes
sortes de tissus qui peuvent tre ensuite transplants chez
lanimal pour y traiter diffrents traumatismes et maladies
dans lesquels la rgnration dun tissu ls, ou dficient
dans le cas dune maladie gntique, est ncessaire. En 1997,
la production aux tats-Unis des premires cellules ES humaines [17] a fait entrevoir la perspective de traitements
indits, laide de telles cellules, dun trs grand nombre de
maladies, dont de nombreuses actuellement incurables. Il est
encore trop tt pour quune telle hypothse ait pu tre vrifie
chez lhomme ; en revanche, les tudes les plus rcentes
menes chez lanimal vivant confirment le potentiel de rgnration de ces cellules, y compris au sein dorganes aussi
complexes et difficilement accessibles que le systme nerveux central. Il a, par ailleurs, t rcemment suggr que des
cellules souches multipotentes, trs semblables des cellules
embryonnaires ES, persistent dans les tissus de ladulte. Des
rsultats exprimentaux convaincants ont effectivement
montr chez lanimal et chez lhomme lexistence, dans une
culture de moelle osseuse, de muscle ou de cerveau, de
cellules capables de rgnrer la plupart des tissus [18,19].
Ces cellules peuvent tre maintenues en culture pendant au
moins un an sans montrer de vieillissement significatif, tel
que lon peut en juger par la longueur constante de leurs
tlomres, mais en conservant intact leur potentiel de diffrenciation. Une autre quipe a, de faon indpendante, rcemment identifi une population apparemment similaire
dans le muscle stri chez la souris. Ces cellules, galement
slectionnes par culture in vitro, prsentent un vaste potentiel au-del de la seule myogense. Fait remarquable, ces
cellules peuvent, aprs diffrenciation en cellules hmatopotiques, se rediffrencier en cellules musculaires, affichant donc une mmoire pour ce lignage (J. Huard,
communication personnelle et Nature Cell Biology, sous
presse).
En aval de telles cellules multipotentes est maintenant
bien documente lexistence, dans la moelle osseuse adulte,
de cellules souches dites msenchymateuses capables de
donner naissance une descendance diverse de cellules osseuses, cartilagineuses, vasculaires et musculaires [20]. L
encore, cependant, ces cellules nont t identifies que rtrospectivement et lon ne connat, ltat natif, ni leur
phnotype ni leur distribution anatomique.
5. Conclusion
Sil demeure indiscutable que les thrapies cellulaires,
notamment via les cellules souches, joueront un rle essentiel dans la mdecine de demain, personne aujourdhui ne
saurait prdire quelle sera la source de ces cellules rgnratrices. Trois grandes catgories de cellules souches sont
aujourdhui offertes lexprimentateur, qui est bien loin
davoir fini den valuer les avantages et les inconvnients
respectifs.

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Les cellules souches spcifiques de tissus peuvent apparatre comme les cellules thrapeutiques idales ; cependant,
trs peu ont encore t identifies. En outre, leur quantit
limite dans les tissus peut reprsenter un obstacle majeur
leur utilisation thrapeutique, jusqu ce que lon ait identifi
les facteurs permettant de stimuler leur prolifration et leur
maturation.
La seconde catgorie est celle des cellules ES, que lon
tablit de faon permanente partir dun pr-embryon et qui
tirent de cette origine toute la richesse de leur potentiel. Si
lartifice du clonage thrapeutique effraie, pour des raisons
qui nappartiennent gnralement pas au domaine de la
science, on oublie trop souvent quil ne serait pas forcment
ncessaire dy recourir, pour tirer parti de lextraordinaire
potentiel des cellules ES, si lon avait accs aux innombrables embryons humains surnumraires congels, issus de
fcondations in vitro mais ne faisant plus lobjet dun projet
parental. On pourrait alors envisager la constitution de vritables banques de cellules ES humaines.
Nanmoins, de trs nombreux problmes restent lucider avant denvisager lutilisation thrapeutique de cellules
ES, dont la technologie est nettement moins bien matrise
chez lhomme quelle ne lest chez la souris. En particulier,
les cellules ES, au moins en labsence de pr-diffrenciation
en culture, demeurent tumorignes in vivo.
Enfin, il est possible que des cellules souches de type
embryonnaire, multipotentes, qui auraient chapp toute
diffrenciation au cours de lontogense, persistent dans les
tissus de ladulte. De telles cellules, si elles existent dans la
moelle osseuse, seraient dun accs relativement ais chez un
patient et permettraient peut-tre dy restaurer tout tissu ls
ou dficient. Ces rsultats, mme sils ont suscit beaucoup
denthousiasme, apparaissent nanmoins particulirement
difficiles reproduire : ils demandent donc tre confirms,
valids et prciss. Lexistence mme ltat natif dans les
tissus de ces cellules, qui nont jusqu prsent t dtectes
quaprs plusieurs semaines de culture, reste dmontrer.
Bien que leur filiation avec les MAPC (multipotent adult
progenitor cells) nait pas t encore clairement tablie, on a
des donnes plus solides sur les cellules souches msenchymateuses de la moelle qui font dj lobjet dessais thrapeutiques chez lhomme.
La persistance de cellules multipotentes dans les tissus
adultes peut donc expliquer certains des rsultats trs inattendus qui avaient suscit, il y a peu, un tel engouement pour une
prtendue plasticit de cellules de lorganisme diffrenci. Si certaines de ces conclusions sont lheure actuelle trs
critiques, voire rfutes, on ne peut pourtant exclure que des
capacits de transdiffrenciation persistent chez ladulte.
Celles-ci existent pendant lontogense ; nous avons ainsi
montr que les cellules souches hmatopotiques mergent
dans lembryon humain partir de cellules endothliales
vasculaires [21] ; cependant, nos rsultats prliminaires suggrent aussi la persistance de cellules vasculaires hmatognes dans la moelle osseuse adulte (Souyri M., et al., rsultats
non publis). On peut donc mettre comme hypothse que le

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potentiel multiple prsent chez ladulte est, au moins en

partie, contenu dans un compartiment cellulaire appartenant
dj un lignage donn.
On peut bien sr mettre comme ultime rserve que ces
diffrenciations observes dans des systmes exprimentaux
complexes et souvent extrmes ne reprsentent que des artifices, que lon force des cellules dans des voies de dveloppement quelles nauraient peut-tre jamais suivies naturellement. Il sera effectivement difficile, mme si on parvient
clairement identifier des potentiels souches tendus chez
ladulte, de dterminer de faon rigoureuse le rle quils
jouent normalement dans lhomostasie ; cela ne compromet
nanmoins en rien leur possible intrt thrapeutique qui
demeure fascinant.

[8]

Rfrences

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[9]

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B. Pault
Rangos Research Institute, Childrens Hospital, Pittsburgh,
Pennsylvanie, tats-Unis
Adresse e-mail : bruno.peault@chp.edu (B. Pault).
Reu le 6 juin 2003 ; accept le 27 juin 2003