(Sciences Et Biomedicine) Tapiero, Haim (Ed.) - Les Oligo-Éléments - Prévention Des Maladies Humaines-Editions EDK (2004) PDF

SCIENCE ET BIOMEDECINE
Les oligo-éléments
prévention des maladies humaines
et ouvrage est indispensable pour bien comprendre les
C mécanismes, les interactions et les multiples effets,
le cuivre,
le sélénium
dans la prévention des maladies humaines, de certains des
principaux oligo-éléments tels que le cuivre, le zinc, le fer
et le sélénium. Ces oligo-éléments interviennent de manière
directe ou indirecte sur le stress oxydatif, l’activité
et les sélénoprotéines,
immunitaire ou l’apoptose. Un apport de concentrations
adéquates de ces oligo-éléments aura un impact important
le zinc,
dans la prévention des maladies du système nerveux
les métallothionéines,
le fer
(encéphalopathies spongiformes, maladie d’Alzheimer), des
maladies inflammatoires et des cancers et influera également
sur les rythmes circadiens et le vieillissement.
Le deuxième ouvrage de la collection traitera du rôle des acides

aminés et des peptides dans la prévention des maladies humaines.
édité par Haim TAPIERO
Science
et Biomédecine
Les
oligo-éléments
Prévention
des maladies humaines
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Science
et Biomédecine
Les
oligo-éléments
Prévention
des maladies humaines
Haim Tapiero
Éditions E.D.K.
10, villa d’Orléans
75014 PARIS
Tél. : 01 53 91 06 06
Fax : 01 53 91 06 07
edk@edk.fr
www.edk.fr
 Éditions EDK, Paris, 2005

ISBN : 2-84254-107-3
Il est interdit de reproduire intégralement ou partiellement le présent ouvrage – loi du

11 mars 1957 – sans autorisation de l’éditeur ou du Centre Français du copyright,
20, rue des Grands-Augustins, 75006 Paris.
Science et Biomédecine
Une nouvelle collection
La relation entre l’alimentation, les substances nutritives et la santé de

l’homme est issue de plusieurs disciplines de la recherche fondamentale et
clinique. Les principales pathologies et causes de décès dans les pays indus-
trialisés sont, à l’heure actuelle, les maladies chroniques dont les maladies
cardiovasculaires et les cancers. Les stratégies qui tendent à prévenir ces
pathologies utilisent le potentiel de certaines substances nutritives essentielles
pour les circonvenir et/ou améliorer l’efficacité des traitements. Ainsi, de
nombreuses substances nutritives ont été développées pour améliorer la santé
en général, la vision et la capacité intellectuelle des enfants et des adultes.
Parmi ces substances, les oligo-éléments, les phyto-œstrogènes et phyto-sté-
rols, les lipides, les antioxydants, les peptides et les vitamines paraissent jouer
un rôle non négligeable dans le traitement et la prévention de nombreuses
maladies aiguës et chroniques.
Notre but, dans une série de monographies, est de fournir une contribution
importante et opportune dans la prévention des maladies chroniques. Nous
établirons une interface entre les découvertes d’une recherche multidiscipli-
naire pour identifier les composants actifs des plantes et leur action chez
l’homme dans la gestion ou la prévention de la maladie.
Dans une première série, nous traiterons des oligo-éléments les plus
importants, en particulier : le rôle du fer dans le stress oxydatif et dans les
anémies chez les femmes pré-ménopausées et les enfants, le rôle du zinc et
du cuivre dans les systèmes immunitaire, inflammatoire, et dans certaines
pathologies dont les cancers et les maladies auto-immunes, et celui du sélé-
nium et des sélénoprotéines dans la prévention des cancers.
Dans les autres séries, nous traiterons des substances bioactives des
plantes : les polyphénols, les phyto-œstrogènes, les phyto-stérols et les
VI Les oligo-éléments
composés organosulfurés de l’ail. Nous développerons le rôle de certains

acides aminés : l’arginine, dans la prévention des pathologies cardiovascu-
laires, la glutamine dans la prévention du dysfonctionnement neurologique,
le tryptophane et la mélatonine. Étant donné l’importance des acides aminés
soufrés, un chapitre important sera développé sur leur rôle dans le métabo-
lisme du glutathion et de ses enzymes, dans la prévention du stress oxydatif
et des pathologies qui lui sont associées, ainsi que celui du folate et de l’homo-
cystéine dans les maladies cardiovasculaires.
Avec la participation des plus grands spécialistes internationaux, ces
monographies s’adresseront à toutes les personnes responsables impliquées
dans le bien-être de l’homme et leur but sera d’assurer la diffusion et le
développement de la connaissance scientifique.
Sommaire
Avant-propos : les oligo-éléments ........................................................... IX
Rôle du cuivre (Cu) dans les syndromes humains.................................... 1
Le zinc (Zn) ............................................................................................. 15
Les métallothionéines (MT) .................................................................... 27
Le fer (Fe), besoins et carence ................................................................. 31
Sélénium et sélénoprotéines .................................................................... 39

VIII Les oligo-éléments
Remerciements
À Marie-Claude Feuillet, Mireille Tapiero et Jean-Marie Mutschler-Clor pour
leur aide et leurs conseils.
Avant-propos
L’effet de chacun des oligo-éléments dépend l’un de l’autre. Ainsi, une

consommation élevée de zinc, de cadmium ou de cuivre par exemple, interfère
avec l’accumulation et l’utilisation du fer dans les tissus. De faibles concen-
trations de fer dans l’alimentation augmentent son absorption, mais aussi celle
du plomb, du zinc, du cadmium, du cobalt ou du manganèse. L’administration
de grandes quantités de zinc peut être responsable d’hypocuprémie et la cause
d’anémie secondaire. Les carences en sélénium potentialisent la peroxydation
lipidique qui augmente dans certains tissus par une carence simultanée en
cuivre ou en manganèse. La carence en fer affecte plus de deux milliards
d’individus et la carence en zinc est aussi largement représentée. La biodis-
ponibilité de ces deux oligo-éléments est souvent équivalente et leur absorp-
tion est inhibée par un grand nombre de mêmes substances. La conséquence
de ces carences se manifeste par une anémie, problème répandu et apparem-
ment difficile à résoudre, particulièrement parmi les femmes des pays en voie
de développement. Dans ces pays, plus de 50 % de femmes enceintes, dont
plus de 80 % sont du Sud de l’Asie, souffrent d’anémie par déficit de fer.
Aux États-Unis, environ 7,8 millions de femmes et 700 000 nourrissons sont
carencés en fer et environ 3,3 millions de femmes et 240 000 nourrissons
souffrent d’anémie par déficit de fer. Les carences en fer et en zinc peuvent
se manifester simultanément. Le fer et le zinc sont aussi des composants
essentiels du cerveau. Ils sont impliqués dans son développement et dans les
fonctions du système nerveux central. Chez les animaux carencés en fer, les
concentrations de fer dans le cerveau ainsi qu’un certain nombre de récepteurs
de dopamine D2 chutent de manière importante. Les carences en fer et en
zinc affectent aussi la cognition associée aux dommages neuropsychologiques.
X Les oligo-éléments
Dans cette première série, nous avons choisi d’analyser l’effet des oligo-
éléments les plus importants, dont le cuivre, le fer, le sélénium et le zinc dans
la prévention de certaines pathologies de l’homme. Nous avons analysé leurs
distributions, absorptions, biodisponibilités, métabolismes et éliminations.
Nous avons mis un accent particulier sur les interactions que peuvent avoir
ces oligo-éléments entre eux et avec d’autres substances.
Rôle du cuivre (Cu) dans les syndromes humains
Le cuivre (Cu) est un oligo-élément essentiel que l’on trouve, sous forme
oxydée (Cu II) et réduite (Cu I), dans tous les organismes vivants. Il est indis-
pensable pour une meilleure assimilation du fer et, surtout, il joue le rôle de
cofacteur dans les réactions d’oxydo-réduction qui interviennent dans la crois-
sance et le développement [1]. La consommation moyenne de cuivre varie
entre 0,6 et 1,6 mg/jour et les sources principales sont les graines, les noix,
les haricots, les coquillages et le foie. La concentration d’ions de cuivre libres
dans le plasma humain est d’environ 10-13 M.
Le cuivre, comme le fer, peut produire de « l’oxygène réactif », ROS
(reactive oxygen species), à l’origine de la peroxydation lipidique responsable
des altérations de la membrane plasmique, de l’oxydation des protéines et des
cassures de l’ADN et des ARN (Tableau I). La conséquence de ces dégâts
est le développement de diverses pathologies comme le cancer, les maladies
du système nerveux ou le vieillissement [2, 3] et des mécanismes régulateurs
précis sont donc mis en place pour empêcher les ions du Cu d’atteindre des
niveaux toxiques. Le cuivre peut aussi être indirectement toxique en déplaçant
d’autres cofacteurs d’origine métallique de leurs ligands naturels, comme le
remplacement du Zn(II) par du Cu(II) et rendre défectueux le site d’attache-
ment des récepteurs d’œstrogènes humains [4]. Le cuivre ingéré est distribué
aux protéines, l’excrétion est le facteur principal qui contrôle l’homéostasie.
Bien que les carences en cuivre soient rares, elles peuvent survenir lors d’un
défaut génétique dans le fonctionnement d’un transporteur de cuivre (ATP7A).
Chez l’homme, la maladie de Menkes et la maladie de Wilson sont deux
maladies génétiques qui mettent en évidence l’importance du maintien de
l’homéostasie du cuivre [5].
2 Les oligo-éléments
Tableau I. Interactions entre les ions de fer et de cuivre avec le peroxyde

•
d’hydrogène (H2O2) et l’anion superoxyde (O2 ).
Fer Ferreux [Fe2+] + hydroperoxyde [H2O2] r Ferryl [intermédiaire : complexe de fer

et d’oxygène]
r Radical hydroxyl [OHo + OH-] + Fer
ferrique [Fe3+]
•
Fer ferrique [Fe3+] + anion superoxyde [O2 ] , Perferryl [intermédiaire : complexe
d’oxygène de fer]
, Fer ferreux [Fe2+] + Oxygène [O2]
Des réactions comparables peuvent être écrites dans lesquelles :

H2O2 réagit avec les ions cuivreux [Cu+] pour donner OHo
•
O2 réduit les ions divalents de Cu (Cu2+) en ions monovalents (Cu+)
Des complexes intermédiaires d’oxygène et d’ions de cuivre sont formés
Transport, absorption, distribution intracellulaire et excrétion
La consommation normale de Cu chez l’homme est de 0,6 à 1,6 mg/jour,

dont 55 % à 75 % sont absorbés et répartis dans l’appareil digestif, les liquides
de l’organisme et les tissus, en particulier le foie. Le cuivre ingéré passe par
la membrane mucosale des cellules qui tapissent l’estomac et surtout l’intestin
grêle [1]. Selon qu’il s’agisse de faibles ou de fortes concentrations de cuivre,
le transport du Cu(II) vers les cellules nécessite un transport actif et un trans-
port passif par diffusion activée. À l’intérieur des cellules de la muqueuse,
80 % du cuivre absorbé est retenu dans le cytosol, lié au glutathion (GSH),
aux métallothionéines (MT) et/ou à d’autres peptides de faible poids molé-
culaire. De même, l’excès de cuivre accumulé dans les cellules de l’intestin,
du foie ou d’autres tissus est immédiatement lié au GSH et accessoirement
aux MT. Le GSH protège ainsi la cellule de la toxicité liée au cuivre et
l’inhibition de sa synthèse par la buthionine sulfoximine (BSO) réduit de plus
de 50 % son incorporation dans les MT [6, 7]. Les MT représentent un groupe
de protéines riches en cystéines, de faible poids moléculaire, distribuées aussi
bien chez les vertébrés, les invertébrés que dans les moisissures. Les cellules
de mammifères possèdent de multiples métallothionéines qui jouent le rôle
de tampon lorsque les concentrations intracellulaires de cuivre, zinc, cadmium
ou d’autres ions métalliques sont élevées [8]. Les MT n’ont aucun rôle direct
dans l’incorporation du cuivre, mais jouent un rôle important en tant que
réservoir des ions métalliques protégeant la cellule de la toxicité du cuivre
[9]. L’affinité des MT pour le Cu(lI) est plus élevée que pour la plupart des
autres ions métalliques et en particulier pour le zinc(II). L’induction de
Le cuivre 3
concentrations élevées de MT, par de fortes concentrations de Zn, dans les

cellules mucosales, empêche l’absorption intestinale du cuivre dans la maladie
de Wilson en le fixant préférentiellement sur les MT.
Les produits de nombreux gènes sont capables de moduler l’absorption
intestinale du Cu en contrôlant les transporteurs potentiels ainsi que les sys-
tèmes de transport. Le produit du gène CTR1 (cloné chez l’homme) est une
protéine de transport de 190 acides aminés, hCtr1, qui possède une forte affi-
nité pour le Cu. Elle est exprimée dans plusieurs organes et tissus, en parti-
culier le foie, le cœur et le pancréas et, dans une moindre mesure, dans
l’intestin, le cerveau et les muscles. L’hCtr2, autre transporteur de Cu, de plus
faible affinité, est localisé dans le placenta et, dans une moindre mesure, dans
le foie, l’ovaire, l’intestin et le côlon [10, 11]. La protéine Nramp2, localisée
dans les cellules en brosse de l’intestin, joue un rôle dans le transport des ions
métalliques divalents, dont Fe(II), Zn(lI) et Mn(lI), et favorise l’absorption
du fer dans l’intestin [12]. L’albumine, qui représente la protéine la plus
abondante dans le plasma, ne fixe que 10 % à 12 % de cuivre (entre 100 et
150 ng/ml) [13]. Cependant, la liaison cuivre-albumine du plasma, liaison
relativement forte, se fait par l’intermédiaire de trois acides aminés de l’extré-
mité N-terminale de l’albumine (l’histidine étant en troisième position) [14].
L’incorporation du cuivre dans le foie et le rein se fait par l’intermédiaire de
complexes formés entre le Cu et des protéines du plasma sanguin dont la
céruloplasmine, la transcupréine, ou à partir du complexe Cu-dihistidine [15]
(Tableau II).
La céruloplasmine est une ferroxydase glycosylée synthétisée principale-
ment dans le foie et qui transporte plus de 95 % du Cu sérique. L’absence de
céruloplasmine, chez les individus qui souffrent d’acéruloplasminémie, ne
modifie pas le niveau du Cu dans les tissus périphériques. Cela suppose que
le complexe Cu-céruloplasmine n’est pas la seule forme qui rende le cuivre
disponible pour les tissus non-hépatiques [16-18].
La transcupréine, macroglobuline du plasma sanguin, est aussi impliquée
dans le transport de cuivre. La principale macroglobuline humaine est une
α2-macroglobuline qui possède une région, riche en histidine, ce qui suppose
la conservation de domaines spécifiques de fixation du métal.
En raison de sa nature fortement réactive, la forme réduite du cuivre Cu(I)
est extrêmement nuisible à la cellule. Elle réagit avec des molécules spécifi-
ques et des protéines cytosoliques, de faible poids moléculaire, pour former
des complexes, « protéines-cuivre-chaperon ». Après avoir traversé les cel-
lules en brosse de l’entérocyte, ce complexe, Cu-protéines-chaperon, passe
dans les canaux de l’appareil de Golgi (TGN, trans-Golgi network) par l’inter-
médiaire de transporteurs, ATOX1/HAH1 [19, 20]. Le GSH réduit fixe le
Cu(I) pour le transporter aux métallothionéines et à certaines apoenzymes
Tableau II. Composés fixant le cuivre dans le plasma sanguin humain

(contribution au contenu total de cuivre).
Composés (µg/l) (µM) (%)

Céruloplasmine 650-700 10-11 65-70
Albumine 120-180 2-3 12-18
Transcupréine (macroglobuline) 90 1,4 9
Ferroxydase II 10 0,16 1
SOD extracellulaire et glycoprotéine < 10 < 0,16 <1
riche en histidine
Facteurs V et VII de coagulation < 5? < 0,08 < 0,5 ?
Métallothionéine extracellulaire et <1? < 0,02 < 0,1 ?
amine-oxydase
Composés de 15 à 60 kDa 40 0,63 4
Petits peptides et acides aminés 35 0,55 4
Ions libres de cuivre 0,0001 0,0000002 0
cuivre-dépendantes, comme la superoxyde dismutase (SOD) et l’hémocyanine

[21]. Le GSH pourrait ne pas être directement nécessaire à la distribution du
cuivre dans la cellule, mais il l’est pour rétablir la capacité des protéines (par
l’intermédiaire des groupes thiols) à fixer le cuivre et en fournissant des élec-
trons ; il participe à la réduction du Cu lors de son transport.
Excrétion du cuivre
Hormis les tissus qui produisent des sécrétions (glandes salivaires, pan-
créas, épithéliums de l’estomac et de l’intestin), l’excrétion du cuivre est le
mécanisme principal de son homéostasie [22]. Pour être excrété, le cuivre
administré, transporté par la céruloplasmine, la transcupréine et l’albumine,
doit revenir au foie. L’excrétion du Cu se fait à raison de 1 mg/jour chez
l’adulte, principalement par la bile. L’importance de l’homéostasie du Cu
dans le foie est justifiée par la maladie de Wilson (WND), maladie génétique
autosomique récessive. Les protéines de Wilson et de Menkes sont des
ATPases de type P situées dans l’appareil de Golgi (TGN) où a lieu le char-
gement biosynthétique. Ces deux protéines fortement homologues contribuent
à la sortie directe du cuivre de la cellule. La protéine de Wilson est exprimée
Le cuivre 5
dans le foie, transportant le cuivre à l’apocéruloplasmine, tandis que la pro-

téine de Menkes est prédominante dans tous les autres tissus [23]. Lorsque
les concentrations de cuivre sont élevées, les protéines de Menkes se déplacent
du TGN à la membrane cellulaire [24]. La maladie de Menkes est caractérisée
par la mutation du gène ATP7A qui code ces protéines. La maladie est carac-
térisée par une neurodégénérescence sévère et une anomalie des tissus de
connexion, due à l’activité réduite de nombreuses enzymes qui dépendent du
Cu. Le diagnostic de la maladie de Menkes est établi par l’analyse du cuivre
accumulé dans les fibroblastes des patients.
La maladie de Wilson est due, en revanche, à des mutations du gène
ATP7B. Ce gène code l’ATPase de type WND P, protéine de 160 kDa néces-
saire à l’excrétion biliaire du Cu et à son incorporation dans la céruloplasmine
du foie [25]. La WND ATPase (7B) est surtout localisée dans le TGN des
cellules du foie et du cerveau. Son rôle est d’incorporer le Cu dans la céru-
loplasmine, mais elle peut aussi jouer un rôle dans l’excrétion du Cu en se
localisant dans les vésicules proches des canaux de la membrane des hépa-
tocytes, à partir desquels la bile est excrétée. Il résulte, chez les patients qui
souffrent de la maladie de Wilson, une apocéruloplasmine, une cirrhose hépa-
tique due à l’accumulation du Cu dans le foie et une neurodégénérescence
due à l’accumulation de Cu dans le cerveau.
En conclusion, l’homéostasie du cuivre est contrôlée par la quantité et la
forme par lesquelles il est excrété de la bile. Le Cu ne se trouve pas sous
forme d’ions libres dans les cellules ni dans les liquides de l’organisme [26].
La plus grande partie du Cu est réutilisée quotidiennement, une faible quantité
seulement pénètre et sort de la cellule.
Rôle physiologique du cuivre
Le cuivre est essentiel au métabolisme cellulaire où il joue le rôle de

co-facteur dans un grand nombre d’enzymes dont la cytochrome-c oxydase,
la superoxyde dismutase, les métallothionéines, la céruloplasmine, l’héphaés-
tine, la matrice du cartilage et la lysyl oxydase. Il joue aussi un rôle important
dans l’embryogenèse (Tableau III).
Cytochrome-c oxydase
La cytochrome-c oxydase, située dans la partie intérieure de la membrane

mitochondriale, possède quatre sites actifs pour les réactions redox des
métaux, deux sites hèmes (hèmes α1 et α3) et deux sites pour le cuivre (CuA
et CuB) [27]. La cytochrome-c oxydase est une oxydase terminale, qui réduit
l’oxygène moléculaire (O2) en eau. De plus, elle produit un gradient de protons
Tableau III. Enzymes qui dépendent du cuivre chez les mammifères.
Enzymes Fonctions
Cytochrome-c oxydase Transport d’électrons dans les mitochondries
Cu/Zn superoxyde dismutase Détoxification de radicaux libres
Métallothionéine Stockage des ions de Cu et d’autres ions
métalliques divalents en excès [mais pas le Fe(II)]
Donneur possible de Cu à certaines apoprotéines
Céruloplasmine (extracellulaire) Ferroxydase, promeut le transfert du Fe du foie
à la circulation sanguine. Élimine les ROS
(reactive oxygen species), réagissant lors de
phases aiguës. Transport du Cu
Protéine-lysine-6-oxydase Liaison croisée du collagène et de l’élastine
Tyrosinase (catéchol-oxydase) Formation de mélanine
Dopamine-β-mono-oxygénase Production de catécholamines
Enzyme α-amidaté Modifie la fraction C-terminale de l’hormone
hypothalamique se terminant par une glycine,
laissant le radical COOH du prochain acide aminé,
amidé (nécessaire à la maturation hormonale)
Diamine oxydase Inactivation de l’histamine et des polyamines ?
(cellulaire et extracellulaire)
Amine oxydase (extracellulaire) Inactivation de l’histamine, tyramine, dopamine,
sérotonine ?
Peptidylglycine Bioactivation des hormones
mono-oxygénase
Héphaestine Ferroxydase, dans le trans-Golgi de l’entérocyte ;
favorise l’absorption du fer. Homologie
avec la céruloplasmine
Cartilage de la matrice Ferroxydase/amine oxydase, homologie
glycoprotéine avec la céruloplasmine (chondrocytes
et épithélium ciliaire de l’œil)
β-amyloïde, précurseur Fonctions normales non encore établies
de protéines
Prion (PrPc) Les propriétés de la PrPC à fixer le cuivre
suggèrent qu’ils jouent un rôle dans la protection
contre le stress oxydatif ; possède une activité
similaire à la SOD
S-adénosylhomocystéine Métabolisme des acides aminés soufrés, hydrolase
Angiogénine Induit la formation de vaisseaux sanguins
Facteurs V et VIII de coagulation Agrégation des plaquettes sanguines
Le cuivre 7
de l’intérieur vers l’extérieur de la membrane. Par la migration des charges

positives, ellle agit sur le potentiel de membrane.
Superoxyde dismutase (Cu/Zn-SOD)
La SOD dépendante du Cu et du Zn convertit les anions superoxydes en

peroxydes qui réagiront ultérieurement avec la catalase et la glutathion peroxy-
dase. La drosophile et les micro-organismes sont dépourvus de cette enzyme
et sont donc particulièrement sensibles aux différents types « d’oxygène
réactif » (ROS). Les mutations de la Cu/Zn-SOD jouent un rôle dans la sclé-
rose latérale amyotropique (SLA) [28].
Les métallothionéines (MT)
Les métallothionéines sont des protéines composées de 61 résidus

d’acides aminés, dont 20 sont des cystéines. Elles se caractérisent par au
moins 2 isoformes codées par plusieurs gènes. Les métallothionéines fixent
solidement les ions métalliques divalents mais pas le fer.
Lorsque les ions métalliques sont en excès dans la cellule, l’une des
fonctions caractéristiques de ce groupe de protéines est de les séquestrer et
de les rendre inoffensifs. Ainsi, le cadmium s’accumule dans le complexe
MT, particulièrement au niveau du rein. Dans la maladie de Wilson, l’excès
de cuivre s’accumule dans les MT des tissus affectés. Le cadmium (Cd) et le
zinc (Zn) sont particulièrement de bons inducteurs de MT, alors que le cuivre
peut l’être, dans certains tissus seulement. Bien que les MT fixent principa-
lement les ions de Zn, de Cu et de Cd, ils peuvent aussi séquestrer les ions
de mercure (Hg), d’argent (Ag) ou de nickel (Ni). Le Cu se fixe plus ferme-
ment sur les MT et peut donc déplacer les autres ions. La liaison Cu-MT
aurait une activité superoxyde dismutasique [29].
Céruloplasmine
La céruloplasmine est un polypeptide d’environ 120 kDa qui possède de

nombreuses fonctions dont celles de transporteur de cuivre et de fer et d’anti-
oxydant. Elle transporte le Cu aux cellules mais participe aussi à son excrétion
de l’organisme. La céruloplasmine est la seule voie par laquelle le fer de la
transferrine peut être oxydé. Elle oxyde le fer ferreux (Fe II) en fer ferrique
(Fe III), changement nécessaire pour son transport au plasma après sa fixation
sur la transferrine. Il en est de même pour le transport du fer de la moelle
osseuse aux globules rouges, où 22 mg (environ 0,7 %) du fer entrent et sor-
tent des globules rouges humains. Une grande partie de ce fer est réincorporée
dans les cellules hépatiques, en particulier dans les hépatocytes. La concen-

tration de céruloplasmine plasmatique augmente pendant l’inflammation et
l’infection. Elle peut aussi être influencée par d’autres facteurs dont celui
responsable de l’induction de l’hypoxie (HIF1), lié au métabolisme du fer
[30]. Ces résultats impliquent que l’expression de la céruloplasmine ne dépend
pas seulement des cytokines de l’inflammation.
Héphaestine
L’héphaestine est une protéine homologue de la céruloplasmine avec qui

elle partage certaines caractéristiques. C’est une protéine transmembranaire
d’environ 134 kDa localisée dans les vésicules de Golgi. Comme la cérulo-
plasmine, elle a une activité ferroxydasique impliquée dans l’absorption intes-
tinale du fer [31]. Elle peut oxyder le fer pour fixer l’apotransferrine et favo-
riser sa sortie par exocytose vers le sang.
Matrice glycoprotéique du cartilage

(cartilage matrix glycoprotein, CMGP)
La CMGP est un autre homologue de la céruloplasmine intracellulaire

avec des activités ferroxydasiques et oxydasiques. Elle est localisée dans les
vésicules des chondrocytes ainsi que dans les cellules épithéliales de l’œil.
Elle est composée de 4 sous-unités de disulfides de 116 kDa chacune. Elle
peut jouer un rôle dans la formation de la matrice extracellulaire.
Lysyl oxydase (protéine-6-lysine oxydase)
La lysyl-oxydase nécessite du cuivre pour son activité. C’est une protéine

multimérique composée de sous-unités de 32 kDa qui jouent un rôle crucial
dans la formation, la maturation et la stabilisation des tissus connectifs. Elle
fait partie de la matrice extracellulaire des organes et tissus de l’organisme
(incluant celle du cartilage et de l’os). Dans la maladie de Menkes, ou dans
le syndrome de la corne occipitale caractérisé par le déficit en Cu, le déve-
loppement normal du tissu connectif est altéré.
Rôle du cuivre dans l’embryogenèse
Des quantités considérables de cuivre sont transférées au fœtus, via le

placenta, la circulation sanguine maternelle ou par ingestion du liquide amnio-
tique au cours de la dernière phase de la gestation. Le placenta exprime aussi
bien la protéine WND impliquée dans le transport du cuivre placentaire que
Le cuivre 9
la protéine MNK, active surtout chez le fœtus. En revanche, le placenta

n’exprime pas de céruloplasmine. Au cours de l’embryogenèse, la protéine
MNK est exprimée dans tous les tissus, et particulièrement dans le cerveau,
tandis que l’expression de la protéine WND est limitée au système nerveux
central (SNC), le foie et le cœur. Après la naissance, la céruloplasmine pro-
duite par la glande mammaire contribue via le lait entre 20 % et 25 % des
besoins en cuivre du nouveau-né [33]. Par ailleurs, le cuivre lié à la métal-
lothionéine s’accumule dans le foie de la mère avec des dépôts de fer et de
zinc qui seront utilisés pendant l’allaitement [32].
Rôle du cuivre dans les syndromes humains
Rôle sur les rythmes circadiens (pineal night-specific ATPase, PINA)
Les rythmes circadiens influent sur le sommeil quotidien et les fluctua-

tions hormonales influencent la sensibilité de l’homme aux pathologies cardio-
vasculaires [34]. La glande pinéale, organe placé profondément dans le cer-
veau, manifeste de grandes fluctuations diurnes dans la sécrétion de la
mélatonine. Cette hormone connecte l’information transmise par la lumière
et agit sur les réponses physiologiques du corps. La synthèse de la mélatonine
est contrôlée par le noyau suprachiasmatique (NSC) du cerveau qui utilise
une horloge biologique et l’information transmise par l’éclairage, pour réguler
les voies neuronales selon un certain rythme. Un des rôles du NSC est
d’influencer les neurones du ganglion cervical supérieur (GCS) qui envoie
des processus axonaux directement à la glande pinéale. Les neurones sympa-
thiques du GCS, une fois stimulés, libèrent de la norépinéphrine dans les
récepteurs β-adrénergiques des pinéalocytes de la membrane plasmique. Ces
récepteurs induisent alors une série de signaux qui aboutissent à la production
d’AMPc et stimulent la production de mélatonine [35]. Chez les animaux, la
seule fonction connue de la glande pinéale est la synthèse et la régulation de
la mélatonine. Elle est synthétisée à partir du tryptophane de l’alimentation
sous l’action de quatre enzymes (Figure 1). L’analyse de la séquence de
l’ATPase, spécifique de nuit, de la glande pinéale (PINA) révèle que, chez
les patients qui souffrent de la maladie de Wilson (WD), l’ATP7B est une
forme épissée de l’ATPase qui a subi une mutation. La protéine PINA qui est
100 fois plus exprimée la nuit que le jour dans les pinéalocytes agirait comme
transporteur de Cu dans les pinéalocytes. Elle ne représente que la moitié de
la séquence C-terminale de l’ATP7B et est totalement dépourvue de séquences
redondantes qui se lient au métal.
f:\2000\image\86224\1
Figure 1. Synthèse de la mélatonine (voir détails dans le texte).

Le cuivre 11
Les maladies de Wilson et de Menkes
La maladie de Wilson (WD) est un désordre autosomique récessif qui

résulte des mutations dans le gène ATP7B. Elle se manifeste par des désordres
cérébraux et hépatiques. De plus, la cornée de l’œil est décolorée, formant un
anneau spécifique de ce symptôme, « l’anneau de Kayser-Fleischer ». Par
opposition avec la maladie de Menkes, la WD se manifeste plus graduelle-
ment, après la naissance. Dans ces deux maladies, on observe un excès de
cuivre dans le foie. En raison de l’absence de la protéine WND-ATP7B nor-
male, le cuivre ne peut atteindre la bile et l’accumulation de cuivre dans les
tissus (malgré sa fixation à la métallothionéine) favorise la formation « d’oxy-
gène réactif », ROS (reactive oxygen species). La présence de ROS peut éven-
tuellement aboutir à la cirrhose du foie et à l’altération du cerveau et de
certains organes endocriniens. La maladie de Menkes est caractérisée par des
désordres neurologiques progressifs et la mort des enfants en bas âge. Les
altérations du transport du Cu et sa rétention dans les cellules de l’intestin,
du rein ou dans les cellules endothéliales des vaisseaux sanguins de la barrière
hémato-méningée, aboutissent à un déficit de Cu dans l’organisme. En pré-
sence de faibles concentrations d’ions, la protéine MNK est localisée dans le
réseau de l’appareil de Golgi alors qu’en présence de fortes concentrations,
la protéine MNK du TGN stimule le transfert des ions du Cu à la membrane
plasmique et participe à son efflux. Chez les mammifères, la forme réduite
du cuivre [Cu (I)] active ce processus.
La maladie d’Alzheimer
Malgré l’absence de relation directe entre le cuivre et la maladie d’Alz-

heimer, il est avec le zinc associé au peptide β-amyloïde, protéine impliquée
dans la pathologie cérébrale de la maladie. Le zinc précipite l’agrégat du
peptide β-amyloïde alors que le cuivre agit contre l’effet du zinc (sauf à fortes
concentrations) [36, 37].
Les encéphalopathies spongiformes (les prions)
La protéine du prion (PrPc), impliquée chez les bovins atteints d’encé-

phalopathie spongiforme (la maladie de la vache folle), est aussi l’agent res-
ponsable de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ), du kuru, de la maladie
de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS) et de l’insomnie familiale fatale
(IFF). La PrPc possède une activité similaire à celle de la SOD cuivre-dépen-
dante. C’est une protéine de 33 à 35 kDa avec quatre ou cinq atomes de cuivre
fixés sur quatre séquences identiques de huit acides aminés (octarepeats) dans
c
la région N-terminale de la protéine. La PrP se lie à la forme oxydée du
cuivre, Cu(II), qui joue le rôle de stabilisateur de la structure, qu’elle trans-
porte entre la membrane plasmique et la fraction endosomique. Le cuivre
stimule l’endocytose de la protéine et facilite la restitution d’une particule
infectieuse de prion résistante aux protéases. L’accumulation du prion résis-
tant à la protéase dans la PrPSc altère la capacité des neurones à se défendre
contre le stress oxydatif [38]. Cette forme résistante agit normalement dans
le transport du cuivre vers les synapses. L’augmentation de l’expression de
la PrPc accroît l’incorporation du cuivre, la stabilité des cellules et leur résis-
tance à la toxicité du cuivre et au stress oxydatif. La présence de fortes concen-
trations de Cu(lI) ou de Zn(II), mais pas de Mn(II), favorise l’endocytose de
la protéine et un apport de cuivre (ou de zinc) plus important dans la cellule
[39].
Les maladies inflammatoires et les cancers
Dans le cas des maladies inflammatoires ou des cancers, le métabolisme

du cuivre est modifié. Les concentrations de céruloplasmine et de cuivre aug-
mentent dans le plasma au cours du processus inflammatoire ou d’infection,
tandis que celles du fer diminuent. Le cuivre soutient l’activité et l’efficacité
de l’immunité cellulaire et humorale [40]. Il est important dans la production
d’IL-2 par les lymphocytes activés. Dans les cancers, les tumeurs malignes
ont des concentrations de cuivre souvent plus élevées que celles du tissu
d’origine. Le cuivre est prélevé par les tumeurs à partir de la céruloplasmine
mais aussi à partir d’autres sources, en particulier du sang. La céruloplasmine
plasmatique et l’activité oxydasique sont corrélées à l’évolution de la maladie.
Conclusion
Le cuivre est un oligo-élément relativement bénin. Excepté dans quelques

circonstances particulières (maladies génétiques), il n’est pas impliqué dans
des pathologies. Les enzymes ou les complexes qui contiennent du cuivre
protégent l’organisme contre le stress oxydatif et les radicaux libres impliqués
dans de nombreuses maladies chroniques. Des consommations quotidiennes
de 3 mg/jour chez les enfants âgés de 4 à 8 ans et de 10 mg/jour chez les
adultes sont considérées comme tolérables. Ces consommations sont 7 à
11 fois plus élevées que les consommations quotidiennes recommandées.
Le cuivre 13
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Le zinc (Zn)
Parmi les oligo-éléments essentiels à l’homme, le zinc (Zn) est l’un des plus
abondants dans l’alimentation. Il est distribué dans tous les organes : 85 % dans
le muscle et l’os, 11 % dans la peau et le foie, le reste dans les autres organes.
Pratiquement la totalité du Zn est intracellulaire : 30 % à 40 % dans le noyau,
50 % dans le cytoplasme, les organites et les vésicules spécialisées (enzymes
digestives ou hormones) et le reste dans la membrane cellulaire. Les besoins de
l’organisme sont, chez l’homme, d’environ 15 mg/jour et entre 107 à 231 µmol/
jour sont incorporés, en fonction de l’origine. Le Zn intervient dans plus de
300 réactions enzymatiques aussi bien dans des réactions catalytiques que
structurelles. II est indispensable à la fonction non seulement de certaines
métalloprotéines, d’oxydo-réductase, d’hydrolase ligase et des lyases mais il est
aussi, avec le cuivre, indispensable comme co-activateur de l’activité de la
superoxyde dismutase ou de la phospholipase C. Les ions Zn2+ sont hydro-
philes, ils ne traversent donc pas la membrane plasmique par diffusion passive
et ne participent pas aux réactions redox. Le Zn participe à la transmission et à
l’expression de l’information génétique, au stockage, à la synthèse, à l’action
d’hormones et au maintien des structures de la chromatine et des biomembranes.
Homéostasie du zinc
Le Zn issu de l’alimentation se présente à l’entérocyte avec différentes

affinités pour les peptides et nucléotides. Hormis l’albumine considérée dans
le plasma comme son transporteur principal, d’autres protéines et acides
aminés libres peuvent influencer son transport aux cellules. Les transporteurs,
de ZnT-1 à ZnT-4 - ainsi que le transporteur de cations divalents, Nramp2
ou transporteur-1 (DCT-1), qui transporte principalement du fer - ont tous été
clonés. Le ZnT-1, le premier à avoir été cloné, est une protéine de 507 résidus
d’acides aminés avec une boucle intracellulaire riche en histidine (Gly-His),
ce qui suppose qu’elle joue un rôle dans la chélation ou l’acidification liée
au processus de transport [1]. Le ZnT-2 est principalement distribué dans

l’intestin, le rein et les testicules, tandis que ZnT-3 est distribué dans le cer-
veau et les testicules. Ce dernier pourrait avoir un rôle dans la spermatogenèse
et dans les maladies neurodégénératives [2]. L’activité de ZnT-4 est basée sur
son homologie avec ZnT-2 et ZnT-3 murins. Le Nramp2 est un transporteur
de cations divalents indispensable à l’absorption du fer et, bien qu’il diffère
de la famille des ZnT, il transporte aussi le Zn [3].
Le site principal pour le maintien de l’homéostasie du Zn est l’appareil
gastro-intestinal [4, 5]. Le Zn ne peut être stocké dans l’organisme (à l’inverse
du Fe) et son incorporation augmente, lorsque celle du fer diminue. L’expres-
sion de certains transporteurs est contrôlée par l’état physiologique et le type
d’alimentation. L’incorporation et l’utilisation du Zn dans les systèmes bio-
logiques est facilitée par l’absence de système redox (ce qui diffère du cuivre
et du fer), sans risque de dommages créés par les oxydants. Son absorption
dans l’intestin grêle sous forme de complexe représente 20 % à 40 % de la
quantité absorbée. Lorsque la consommation de Zn est très faible, l’absorption
se fait par l’intermédiaire d’un transporteur. Le pancréas exocrine sécrète un
ligand qui augmente l’absorption jéjunale du Zn. Lorsque ce ligand n’est pas
saturé, il fixe le Zn de l’alimentation dans la lumière de l’intestin et facilite
son absorption [6, 7]. L’excrétion du Zn endogène par la voie intestinale est
d’une importance majeure pour le maintien de l’équilibre du Zn dans l’orga-
nisme. La sécrétion fécale du Zn endogène est directement en relation avec
la quantité de Zn absorbé. Elle varie cependant, au cours de la lactation,
lorsque la demande en Zn est élevée. Les concentrations de Zn ne sont pas
uniformes dans les différents tissus, elles sont constantes dans les cheveux,
la peau et les muscles tandis que, lors d’une carence, elles chutent considé-
rablement dans le plasma, le foie, les os et les testicules.
Le Zn extracellulaire est fixé à l’albumine du plasma, aux enzymes diges-
tives ou aux structures filamenteuses, comme la kératine. La concentration
dans le plasma est peu variable chez l’adulte, ce qui est essentiel dans la
mesure où elle fournit l’ensemble des tissus en Zn. Les signes physiologiques
de carence et les changements de concentrations dans les tissus ne sont évi-
dents que si la concentration dans le plasma chute de manière appréciable [8].
L’absorption et l’excrétion du Zn sont les mécanismes premiers pour le main-
tien de l’homéostasie. Le transport des ions Zn2+ dépend de processus satu-
rable et non saturable. Le processus saturable dépend d’une protéine intesti-
nale de 8,6 kDa, composée de 7 résidus de cystéine, qui fixe le Zn au cours
du transport transmucosal. Son gène n’est exprimé que dans le gros intestin
(côlon) et dans l’intestin grêle. Ce transporteur est stimulé par la carence en
Zn. Le Zn absorbé (environ 5 mg/jour) est distribué dans les tissus via le
plasma. La concentration dans le plasma est d’environ 15 µmol/l dont 84 %
Le zinc 17
sont fixés sur l’albumine, 15 % sur une α2-macroglobuline et seulement 1 %

sur les acides aminés. Le processus non saturable n’est en revanche pas affecté
par le Zn de l’alimentation [9].
Chez les individus qui souffrent de polyarthrite rhumatoïde, l’affinité du
Zn pour l’albumine est réduite. Les changements de Zn dans le plasma peu-
vent agir sous l’influence de l’inflammation, de la synthèse des métallothio-
néines, de la capacité de l’albumine à fixer le Zn et du transport intestinal
des ions [10].
Le contenu des érythrocytes est d’environ 1 mg de Zn/106 cellules alors
que, dans les leucocytes, il est de 6 mg/106 cellules. La concentration en Zn
du plasma est étroitement associée au régime alimentaire et elle est particu-
lièrement sensible au contrôle hormonal (glucocorticoïdes, épinéphrine, adré-
naline, glucagon) ainsi qu’aux conditions de stress.
Les mécanismes d’incorporation du Zn suivent deux voies principales :
(1) le Zn lié à l’albumine est transporté par des vésicules trans-cytotiques par
l’intermédiaire d’un récepteur saturable ; (2) en présence de ligands (princi-
palement l’albumine et l’histidine), le Zn est transporté par un co-transporteur
non saturable entre les jonctions intercellulaires. Il peut aussi être incorporé
lorsqu’il est complexé à la cystéine ou à l’histidine via un mécanisme de
co-transport sodium/acide aminé. En revanche, un certain nombre de ligands,
en particulier les phytates et les fibres, fixent les ions Zn2+ et les rendent
indisponibles à l’absorption. Dans la cellule, le Zn est fixé aux métallopro-
téines qui comprennent les métallo-enzymes et des molécules de transport ou
de stockage. Parmi les métallo-enzymes, la matrice des métallo-protéinases
est responsable de la destruction du cartilage observée dans la polyarthrite
rhumatoïde. Elle nécessite, sur le site actif, du Zn pour son activité catalytique.
L’excrétion du Zn nécessite, comme pour les métallothionéines, un lien
avec des ligands endogènes. Elle s’effectue par la voie gastro-intestinale via
la sécrétion digestive, la desquamation cellulaire ou le flux trans-mucosal, à
raison de 2,5 à 5,5 mg/jour. L’excrétion par la voie rénale, plus faible mais
constante (entre 300 et 700 µg/jour), s’effectue par la sécrétion tubulaire et
est sous le contrôle de l’insuline (qui l’inhibe spécifiquement) et du glucagon
(qui l’augmente) [11].
Carences et mécanismes d’action
Le Zn intervient dans l’activité de plus de 300 enzymes. Il joue un rôle

dans la catalyse, la co-catalyse et/ou dans la structure des protéines. Il est
indispensable à la synthèse du pyridoxal-5-phosphate et à la flavine adénosine
dinucléotide (FAD). Il maintient un niveau adéquat de métallothionéines (MT)
(éliminateur de radicaux libres) et est un composant essentiel de la SOD. Il
protège l’interaction avec le fer, sert d’agent protecteur des groupements thiols
et agit contre la formation des radicaux libres. La carence en Zn altère le
métabolisme des androgènes, œstrogènes et progestérone. Elle augmente la
peroxydation des lipides des membranes mitochondriales et microsomales et la
fragilité osmotique des membranes des érythrocytes. La carence en Zn est aussi
responsable de la détérioration de l’agrégation des plaquettes sanguines, de la
diminution des cellules T et de la réponse des lymphocytes T aux phyto-
mitogènes. Elle se manifeste, chez l’homme, par des altérations de l’épiderme,
du système gastro-intestinal, du système nerveux central, de la reproduction,
de l’immunité et du squelette (réduction de l’activité ostéoblastique, du colla-
gène, de la synthèse du protéoglycane et de l’activité de la phosphatase alca-
line), des tendances aux saignements, de l’hypotension et hypothermie [11-14].
Les carences en Zn sont observées dans les populations soumises à un
régime pauvre en protéines et riche en phytate, chélateur puissant qui réduit
la biodisponibilité des éléments métalliques. Le syndrome de Prasad-Halstead
est associé à la consommation de grandes quantités de phytate que l’on trouve
dans les régimes riches en pain complet sans levain. Les femmes enceintes
sont particulièrement exposées à cette carence. Les individus carencés en Zn
souffrent d’acrodermatite entérohépatique, caractérisée par des lésions de la
peau, autour des orifices et des extrémités. Dans les pays en voie de déve-
loppement, les individus qui souffrent d’acrodermatite entérohépatique mani-
festent aussi des défauts du système immunitaire et plus particulièrement de
la fonction des cellules T avec une sensibilité accrue aux infections virales,
bactériennes et fongiques. D’autres mécanismes sous-jacents peuvent aussi
contribuer à la carence en Zn et aux maladies diarrhéiques. Les cytokines
comme l’interleukine-1 (IL-1) par exemple, contrôlent l’expression de
l’ARNm de la métallothionéine [15]. L’injection d’IL-1 provoque une diar-
rhée chez les rats carencés en Zn mais pas chez les animaux normalement
alimentés. Parmi les signes de carence en Zn, la tendance au saignement est
associée à l’altération de l’incorporation du Ca2+ et à l’échec d’agrégation des
plaquettes sanguines. La réduction des concentrations de Zn dans les mem-
branes des globules rouges est associée à la fragilité osmotique des érythro-
cytes. De plus, il a été démontré que la carence en Zn modifie la composition
des lipides et des protéines de la membrane.
Rôles du zinc dans la physiologie et les pathologies humaines
Stress oxydatif
Un radical libre est une molécule qui contient un ou plusieurs électrons

non appariés. Un antioxydant est une substance qui entrave la réaction du
Le zinc 19
radical libre. Le Zn ne correspond pas à cette définition car il n’agit pas

directement avec un oxydant. Il aurait plutôt un effet indirect ; il stabilise la
structure de la membrane cellulaire et contribue à la structure de la SOD et
au maintien des concentrations de métallothionéines dans les tissus [16, 17].
La carence pendant une longue période rendrait l’organisme plus sensible aux
conséquences du stress oxydatif. Le Zn protège certaines enzymes sulf-
hydryles de l’oxydation ainsi que celles qui dépendent des groupements thiols
ou des protéines qui contiennent des groupements thiols (Tableau I). Il peut
aussi s’opposer aux propriétés catalytiques du fer et du cuivre (métaux de
transition redox-actifs) et à leurs capacités à promouvoir, par la réaction de
Fenton, la formation de radicaux hydroxyles (*OH), peroxydes (H2O2) et
superoxydes (Figure 1). Le cuivre et le fer jouent un rôle fondamental dans
l’initiation et la propagation de la peroxydation des lipides et des protéines
(Tableau II). La formation de superoxyde peut être évitée, en retirant le métal
de son site obligatoire par l’intermédiaire de chélateurs de forte affinité, ou
en déplaçant le métal de son site de fixation par l’intermédiaire d’agents de
composition chimique similaire, redox inactifs. Le Zn peut, dans ce cas, se
substituer au cuivre ou au fer sur certains sites de fixation. Cette activité
« antioxydante » du Zn inhibe les dommages causés au myocarde par les
catécholamines.
Régulation de l’apoptose
L’apoptose est un processus biologique nécessaire au déplacement et à

la suppression des cellules modérément endommagées ou mutées. Elle est le
mécanisme majeur de la mort cellulaire en réponse aux agents toxiques. La
dérégulation de l’apoptose est la base d’un grand nombre de maladies comme
les syndromes immuno-déficitaires acquis, les maladies auto-immunes, les
cancers et les désordres neurodégénératifs [18, 19]. Elle intervient en deux
phases : la première correspond aux signaux biochimiques qui engagent la
cellule dans la voie de l’apoptose et la deuxième, caractérisée par des
Tableau I. Protéines contenant des radicaux sulfhydryles protégées par le zinc.
• Dihydro-orotase
• « Doigts » de Zn (ADN Zn-protéines)
• Tubuline
• Alanyl ARNt synthétase
• 5-énolpyruvylshikimate-3-phosphate synthétase
• ADN topo-isomérase I de E. coli
• Farnésyl transférase
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Figure 1. Fer et cuivre : métaux de transition actifs dans les réactions redox. Des
traces de fer ou de cuivre sont nécessaires pour catalyser la formation de OH à partir
de H2O2 et de O2• (réaction de Haber-Weiss). En présence d’agents réducteurs (AH2),
ces traces de fer ou de cuivre solubles peuvent catalyser la formation de radicaux
hydroxyles à partir de superoxydes via les métaux catalysés dans la réaction de Haber-
Weiss (réaction de Fenton).
Tableau II. Rôle du zinc dans l’inhibition de radicaux libres.
f Induction de cassures d’ADN en présence d’ascorbate de Fe ou de Cu

f Induction de méthémoglobine dans les globules rouges en présence d’ascorbate de Fe3+
f Production d’O2, *OH et hypochlorite à partir de systèmes qui les engendrent
f Production d’O2 et *OH à partir de la xanthine oxydase et de la NADPH oxydase
f Production d’O2 des leucocytes stimulés par le phorbol-12-myristate-13-acétate
f Stimulation par l’ester de phorbol de la lactate déshydrogénase libérée des cellules
PC-12
f Action de la xanthine oxydase dans le crosslinking des membranes de globules rouges
f Action du Cu2+ sur la chimioluminescence, l’hydroxylation du benzoate et l’oxydation
de l’ascorbate
changements morphologiques, aboutit à l’exécution et à la mort de la cellule.

Les signaux biochimiques proviennent des récepteurs situés au niveau de la
membrane plasmique, des produits de gènes nouvellement transcrits et/ou de
la perturbation du cytosquelette. Ces signaux sont dirigés par les 14 membres
des caspases (numérotés de 1 à 14) divisées en caspases initiatrices et caspases
exécutrices. In vivo, l’apoptose peut être la conséquence directe ou indirecte
des concentrations intracellulaires de Zn. Ce dernier peut en effet, soit bloquer
le mécanisme par lequel la pro-caspase-3 inactive est activée, soit bloquer la
caspase-3 active, en scindant les substrats cellulaires. Les autres protéines
cellulaires qui contrôlent l’apoptose sont la protéine Bcl-2, protéine anti-
apoptotique et la protéine Bax, protéine proapoptotique de la membrane
Le zinc 21
mitochondriale. Le rapport Bcl-2/Bax agit en partie pour déterminer la survie

ou la mort de la cellule après un stimulus de l’apoptose. Le Zn augmente ce
rapport et la résistance à l’apoptose [20].
Activité immunitaire
La concentration en Zn du plasma est relativement faible (12-16 µM),

par rapport à la concentration totale de l’organisme. Dans le plasma, le Zn se
fixe sur l’albumine, l’α2-macroglobuline et/ou la transferrine pour être trans-
porté aux cellules. Le Zn influence indirectement la fonction immunitaire de
l’α2-macroglobuline en modifiant sa structure et en augmentant son interac-
tion avec les cytokines et les protéases. Cependant, seuls les ions libres de
Zn sont biologiquement actifs, ils influencent et agissent spécifiquement avec
les composants du système immunitaire. La carence en Zn est responsable
des perturbations de la fonction immunitaire et la cause de l’immunodéfi-
cience secondaire chez l’homme. La carence en Zn est aussi associée à de
nombreuses maladies dont les désordres gastro-intestinaux, les maladies
rénales, la drépanocytose, l’alcoolisme, certains types de cancers, ou le SIDA
[21]. La perte des réponses immunitaires au cours du vieillissement peut être
due, entre autre, à une baisse de la fonction neuroendocrinienne et à une
augmentation de l’apoptose contrôlée par le Zn. Hormis la restauration et la
stimulation de la surveillance immunitaire, le Zn peut corriger la baisse de la
fonction immunitaire provoquée par les tumeurs. L’inhibition de la phagocy-
tose par le Zn réduit la production des superoxydes et des hydroperoxydes
ainsi que la sortie des oxyradicaux qui est due à la protéine G, activée par le
Zn. Des individus carencés en Zn et en sélénium sont souvent immunodéfi-
cients, ont une défense de l’organisme réduite et un taux élevé de morbidité
lors d’infection virale. Le mécanisme protecteur du Zn se produirait soit via
une immunomodulation, soit par fixation des ions de Zn à la surface des virus,
en particulier des rhinovirus. Le rôle du Zn sur la surface des virus est
d’inhiber l’interaction virale avec les molécules d’adhésion intercellulaire-1
(ICAM-1), le site par lequel le rhinovirus se fixe aux cellules [22].
Inflammation
La modulation de l’inflammation est sous le contrôle du monoxyde

d’azote (NO) qui peut agir aussi bien comme pro-inflammatoire que comme
anti-inflammatoire. Le Zn possède une activité anti-inflammatoire, associée
à la formation de NO par l’interleukine-1β (IL-1β), à la diminution d’activité
de la NO synthétase des cellules du muscle lisse et à l’inhibition du Zn endo-
gène par les lipopolysaccharides [23]. L’expression de certaines maladies
comme la maladie hépatique due à l’alcool (alcoholic liver disease, ALD) et

les maladies inflammatoires sont favorisées par des carences en Zn. Les cyto-
kines pro-inflammatoires, IL-1 et TNF-α, favorisent, comme dans le cas de
la polyarthrite rhumatoïde, la perte de Zn. Chez les individus atteints de mala-
dies inflammatoires de l’intestin (colite, maladie de Crohn), la concentration
du plasma en Zn et en albumine est souvent réduite. Les concentrations
réduites d’albumine et sa faible capacité à fixer le Zn sont probablement la
conséquence de l’activité catabolique d’IL-1 et du TNF-α, responsables de la
suppression de la synthèse d’albumine dans le foie. Les ions de Zn stimulent
aussi la fonction des leucocytes et la prolifération des lymphocytes T. Ils
affectent la production et neutralisent l’activité inhibitrice de la prostaglandine
E2 (PGE2) [24]. Plusieurs enzymes clés de la muqueuse dont l’anhydrase
carbonique, l’isoenzyme II, ainsi que d’autres isoformes contrôlant la sécré-
tion d’ions bicarbonate, protègent la muqueuse et nécessitent du Zn pour leur
activité. La carence en Zn augmente le volume des sécrétions gastriques.
L’acide et la pepsine favorisent et aggravent les lésions gastriques induites
par le stress oxydatif [25]. Les carences systémiques en Zn favorisent et poten-
tialisent les lésions de la muqueuse gastrique en stimulant la libération d’his-
tamine et la sécrétion acide-pepsine. Les concentrations de Zn dans le sérum
de patients qui souffrent d’œsophagite sont significativement plus faibles que
dans celui des sujets sains et l’administration d’antagonistes de récepteur H2
restaure les valeurs normales de Zn dans le tissu de l’œsophage.
Rôle dans la fonction cérébrale
Parmi les grandes quantités de Zn présentes dans le cerveau, 10 % sont

localisés dans les vésicules synaptiques. Le Zn peut être évacué de ces vési-
cules et intervenir dans la modulation des signaux synaptiques, sous
l’influence d’une excitation. La carence en Zn, responsable de la réduction
de sa concentration dans l’hippocampe, augmente les crises d’épilepsie tandis
qu’une forte consommation et l’augmentation des concentrations de Zn dans
l’hippocampe diminuent ces crises [26]. Les grandes quantités de Zn libérées
en même temps que le glutamate suggèrent un rôle important dans la neuro-
modulation des synapses glutamatergiques. En présence de fortes concentra-
tions de Zn et de glutamate, le Zn pénètre rapidement dans les neurones
post-synaptiques via les canaux activés du glutamate.
Les cellules doivent maintenir un niveau de Zn dans des limites relative-
ment étroites, les faibles concentrations inhibent la croissance et la multiplica-
tion cellulaire et les fortes concentrations sont toxiques. Les neurones contien-
nent de la métallothionéine III, une protéine ubiquitaire qui joue un rôle
important dans la fixation, le contrôle et le maintien d’une certaine concentration
Le zinc 23
de Zn dans le cytoplasme. Lorsque la métallothionéine est exprimée dans la

cellule, elle peut conférer une résistance à la toxicité du Zn extracellulaire.
Maladie d’Alzheimer
Les deux principaux signes de la maladie d’Alzheimer sont les plaques

séniles constituées de dépôts de peptide β-amyloïde cérébro-vasculaires,
acides aminés de 42 ou 43 résidus (la forme plus courte, 40 acides aminés,
ne possède pas d’effet pathogène) et des enchevêtrements neurofibrillaires,
composés principalement de protéines tau. De nombreux gènes dont l’APP
(amyloid precursor protein), précurseur de l’amyloïde, situé sur le chromo-
some 21, ont un effet causal direct dans la maladie d’Alzheimer. La maladie
d’Alzheimer serait due en effet au métabolisme de l’APP muté [27]. La pro-
téine Aβ-amyloïde soluble, localisée dans le liquide cérébro-spinal, est pro-
duite par clivage constitutif de l’amyloïde précurseur (APP). À pH physiolo-
gique, le Zn est complexé à l’APP et à l’Aβ. La solubilité de l’Aβ diminue
alors et la résistance de l’APP augmente. Un processus semblable pourrait
contribuer à la démence. L’incorporation et la distribution du Zn dans le
cerveau des malades atteints d’Alzheimer sont modifiées et aboutissent à des
concentrations extracellulaires et intracellulaires anormales de Zn dans plu-
sieurs régions cérébrales [28-30]. La relation étroite entre l’excès de Zn et la
formation de plaques amyloïdes dans la maladie d’Alzheimer peut être due,
en partie, aux altérations de l’homéostasie du Zn. Chez ces malades, le Zn
est faiblement attaché aux plaques séniles et amyloïdes angiopathiques. De
plus, il a été observé une augmentation de Zn dans le foie, et une diminution
de Zn fixé à la métallothionéine ou à des protéines de poids moléculaire élevé.
Le rôle du Zn dans les plaques amyloïdes pourrait être associé à la formation
d’agrégats de la protéine soluble d’amyloïde, βA4. En effet, l’interaction des
βA avec le Zn ou avec d’autres biométaux peut aboutir à la formation d’agré-
gats in vitro et la présence de chélateurs spécifiques solubiliserait l’Aβ-agrégat
formé dans le cerveau humain. Il existe aussi un rapport entre les consé-
quences du stress oxydatif et l’accumulation d’Aβ dans le cerveau de malades
atteints de la maladie d’Alzheimer [31, 32]. Des concentrations élevées de
fer lié à la transferrine et à la ferritine ont été trouvées dans les plaques séniles
de cerveau d’individus atteints par la maladie d’Alzheimer [33]. Par ailleurs,
les molécules d’APP contiennent des sites de fixation de cuivre et l’oxydation
des cystéines 144 et 158 par le Cu II, et la formation du Cu(I) et de cystine,
sont responsables des modifications de l’APP. De plus, en tant que catalyseur
dans la production de ROS, le cuivre est impliqué dans la maladie d’Alz-
heimer et les concentrations d’antioxydants diminuent dans le plasma de
malades atteints de la maladie d’Alzheimer.
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7KLVSDJHLQWHQWLRQDOO\OHIWEODQN
Les métallothionéines (MT)
Les métallothionéines (MT) sont des protéines de faible poids molécu-

laire, caractérisées par l’absence d’acide aminé aromatique, une forte présence
de cystéine et un contenu en métal élevé. Les MT sont présentes dans tous
les organismes vivants, animaux, champignons, plantes et cyanobactéries.
Chez l’homme, elles sont codées par des gènes multiples localisés sur le
chromosome 16. Les gènes forment au moins 17 produits de structure simi-
laire composés de 60 à 68 acides aminés dont 20 sont représentés par une
cystéine et capables de fixer sept atomes de zinc. Les MT sont induites non
seulement par des ions métalliques, toxiques, comme le cadmium, le mercure,
le cobalt ou par des oligo-éléments comme le zinc et le cuivre, mais aussi par
des hormones, des agents cytotoxiques et inflammatoires ainsi que dans des
conditions de stress. Les concentrations de métallothionéines sont plus élevées
chez l’homme (environ 700 µg/g de foie), le chien, le chat et le porc tandis
que, chez le singe et le mouton, ces valeurs sont plus faibles (environ 200 µg/g
de foie). Ces valeurs sont encore plus faibles chez le rat, la souris, le hamster,
le lapin et le cobaye (entre 2 et 10 µg/g de foie). Ces concentrations varient
avec l’âge, le type de tissu et aussi des facteurs alimentaires et physiologiques.
La synthèse des métallothionéines a lieu principalement dans les organes
« d’absorption » et « d’excrétion » mais on la retrouve aussi dans le sang.
Dans la cellule, elle est principalement localisée dans le cytoplasme et, dans
une moindre mesure, dans les noyaux et les lysosomes [1].
Chez les humains, les MT sont présentes dans les noyaux de cellules
embryonnaires mais pas dans celles du foie adulte. Après hépatectomie par-
tielle, les MT sont transférées du cytoplasme aux noyaux dans le foie en régé-
nérescence. La translocation nucléaire des MT est due aux besoins en Zn et à
son interaction avec les composants du noyau lors du cycle cellulaire [2]. Dans
des conditions de stress, l’expression des gènes MT dans le foie est probable-
ment conditionnée par l’interleukine-1 [3]. Les anti-inflammatoires non-stéroï-
diens augmentent la concentration de MT dans le foie, et influencent la
distribution du zinc dans les tissus [4]. Chez l’homme, les MT jouent le rôle
physiologique de protection dans des cellules de la peau [5]. Le rapport MT/
apo-MT (thionéine) est le système de sauvegarde du zinc qui agit pour contrôler
sa disponibilité. Le rapport MT/T a au moins deux fonctions, isoler le zinc et
le libérer lors de signaux qui indiquent le besoin en zinc (Figure 1). Le soufre
de la cystéine qui sert de ligand est oxydé et réduit avec libération concomitante
de zinc (Figure 2). Le rapport glutathion oxydé/réduit (GSH/GSSG) module le
transfert de zinc dans une gamme de concentrations et de rapports redox compa-
tibles avec ce que l’on observe dans la cellule. Ainsi, le rôle protecteur des MT
serait semblable à celui du glutathion. La thionéine est particulièrement sensible
à la protéolyse mais le Zn et surtout le cadmium fixés sur la MT rendent celle-ci
résistante à la protéolyse. Ainsi, le turnover de la MT cellulaire et son accu-
mulation sont associés à la disponibilité du zinc intracellulaire. Il existe quatre
gènes fonctionnels de MT : MT-I, MT-II, MT-III et MT-IV.
Les protéines de MT-I se retrouvent chez tous les mammifères et chez cer-
tains invertébrés comme le homard, l’huître et la moule. Les protéines de MT-II
se retrouvent aussi chez les protistes, certains invertébrés comme la drosophile
et l’oursin, mais aussi chez les cyanobactéries, les levures et quelques plantes.
MT-I et MT-II, situées dans le foie, jouent un rôle fondamental dans la
f:\2000\image\86224\3
désintoxication de métaux lourds, en particulier du cadmium, oligo-élément

toxique, non essentiel. Ils jouent aussi un rôle important dans l’homéostasie
du zinc et du cuivre et dans la défense cellulaire contre le stress oxydatif [6].
Figure 1. Homéostasie du zinc : rôle du rapport métallothionéine (MT)/thionéine (T).

f:\2000\image\86224\4
L’augmentation de zinc disponible induit la synthèse de la thionéine (T) et conduit à

la formation de la métallothionéine (MT). Le zinc est alors libéré de la MT, lorsque
les concentrations de zinc disponibles sont faibles.
Figure 2. Liaison du zinc et du soufre comme unité redox.

Les métallothionéines 29
La MT-III a été principalement mise en évidence dans le cerveau humain

[7, 8]. Chez les individus qui souffrent de la maladie d’Alzheimer, l’ARNm
du MT-III est impliqué dans les désordres neurologiques. Du fait de son effet
sur la croissance des cellules cérébrales et l’activité neurotrophique, il a été
appelé facteur inhibiteur de la croissance (growth inhibitory factor, GIF) [9].
La MT-III contient 3 Zn et 4 Cu par mole de protéine.
La MT-IV est exprimée exclusivement dans des épithéliums squameux
stratifiés associés aux muqueuses des voies orales, de l’œsophage et de la
partie supérieure de l’estomac où il joue un rôle dans le contrôle du Zn au
cours de la différenciation [10].
Rôle des métallothionéines dans le contrôle et le métabolisme

des métaux
La biosynthèse des MT est contrôlée par les métaux. Elle est nécessaire
comme dispositif biologique dans le maintien des concentrations homéostati-
ques, par la chélation d’ions libres de métaux essentiels et non essentiels. L’oxy-
dation des MT par le glutathion oxydé ou des composés de sélénium analogues
libère le zinc de ligands spécifiques. Ainsi, une fonction de MT doit servir à
la conservation du zinc. Les isoformes des MT, et notamment la MT-III, MT
unique du cerveau, présente dans les neurones glutaminergiques contenant du
Zn dans leurs vésicules, servent aussi à conserver le zinc dans les terminaux
présynaptiques [11]. Les souris qui ne possèdent pas de gène MT-III ont de
faibles concentrations de zinc dans l’hippocampe et sont fortement susceptibles
à l’acide kaïnique (Figure 3) induite par des crises ou par lésions des neurones
post-synaptiques. À l’inverse, les souris qui possèdent un gène MT-III supplé-
mentaire sont résistantes aux crises et aux lésions de neurones post-synaptiques.
L’administration de zinc par voie orale augmente le MT de l’intestin en deux
semaines d’environ 5 fois pour revenir à la normale après 5 semaines. La surex-
f:\2000\image\86224\5
pression des MT peut être causée par la présence de zinc ou de cuivre et cette
induction servirait aussi à protéger les cellules contre les agents alkylants. Ces
Figure 3. Acide kaïnique.

effets s’expliquent par le rôle que jouent les métallothionéines comme anti-
oxydants, en éliminant les éléments électrophiles.
Les MT protègent l’ADN des dommages causés par les radicaux d’oxy-
gène actifs lors de stress oxydatif. Cette protection semble être due à la ché-
lation du métal et la prévention des réactions redox [12].
En conclusion
Les métallothionéines sont des molécules multifonctionnelles impliquées

dans des réponses variées qui parfois n’ont pas de rapport entre elles. Cepen-
dant, le rôle des MT dans le maintien des concentrations de zinc et autres
métaux divalents est critique pour la survie de la cellule.
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Le fer (Fe)
Besoins et carence
Le fer (Fe) est l’un des composants essentiels du processus cellulaire et

physiologique. Cependant, sa faible solubilité et sa capacité à catalyser la
formation d’oxydants toxiques sont des problèmes majeurs pour son
utilisation.
Les carences en Fe affectent plus de 2 milliards de personnes dans le
monde. Ces carences sont une des causes majeures de l’anémie qui affecte
46 % des enfants de 5 à 14 ans et 48 % des femmes enceintes. D’après un
rapport de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), 50 % des femmes
enceintes (plus de 80 % en Asie du Sud) souffrent d’anémie par manque de
Fe dans les pays en voie de développement. Aux États-Unis, environ 7,8 mil-
lions de femmes et 700 000 nourrissons sont carencés en Fe dont 3,3 millions
de femmes et 240 000 nourrissons souffrent d’anémie [1]. En fin de grossesse,
1 200 mg de Fe sont nécessaires à l’organisme, le risque de mortalité mater-
nelle est plus grand lorsque la concentration d’hémoglobine est inférieure à
6-7 g/dl [2]. Un nouveau-né issu de mère carencée en Fe aura à souffrir
d’anémie dans les six premiers mois de sa vie [3].
Dues à une faible consommation de viande rouge (où le Fe se trouve sous
une forme biodisponible), ou à une forte consommation d’inhibiteurs de trans-
port du Fe et du Zn, tels que les produits riches en phytate, calcium ou cer-
taines fibres alimentaires, les carences en Fe sont souvent associées à celles
du Zn [4]. Le Fe et le Zn sont des composants essentiels impliqués dans le
développement et le fonctionnement du système nerveux central. Les carences
en Fe et en Zn, chez l’enfant d’âge préscolaire, l’adolescent et l’adulte, peu-
vent être associées à des lésions neuropsychologiques. Le Fe est surtout loca-
lisé dans des régions dopaminergiques-peptidergiques et une baisse impor-
tante du nombre de récepteurs de dopamine D2 peut être due à une faible
concentration de Fe dans le cerveau [5, 6]. Le transport d’un organe à l’autre
et l’incorporation du Fe dépendent d’un complexe spécifique de récepteurs et

de transferts. La mise en évidence à l’échelle moléculaire des IRP (cyto-
plasmic iron regulatory proteins) (protéines qui contrôlent les concentrations
de Fe dans le cytoplasme) et des IRE (iron responsive elements), substances
qui se lient et qui interagissent avec les IRP, a permis de mieux comprendre
l’homéostasie cellulaire du Fe et de réduire son effet potentiellement toxique
chez les mammifères [7].
Biodisponibilité et mécanismes de régulation
La concentration en Fe de l’organisme dépend du rapport entre la réten-

tion et le besoin. La rétention du Fe est le produit de sa biodisponibilité et de
son absorption à partir de l’alimentation, d’un complément ou d’une conta-
mination accidentelle. L’excès de Fe dans l’organisme est mis en réserve dans
une protéine, la ferritine, qui se trouve principalement dans le foie, la rate et
dans la muqueuse intestinale des vertébrés. Lorsque les réserves de l’orga-
nisme sont épuisées et l’apport par le régime alimentaire insuffisant, le Fe
entreposé dans la ferritine devient alors disponible pour les besoins de la
cellule.
L’intestin grêle est le premier site de régulation. Le Fe d’origine ali-
mentaire est contrôlé par les entérocytes, cellules du villus intestinal hau-
tement spécialisées et polarisées. Le passage à travers les entérocytes
implique plusieurs étapes : (1) transport à travers la membrane ; (2) trans-
location intracellulaire dans le cytosol ; (3) sortie de la membrane dans la
circulation sanguine. Ces différentes étapes nécessitent des protéines qui
sont des transporteurs de membrane, de canaux et intracellulaires ou « cha-
perons » dont le rôle est de distribuer le Fe à différents emplacements cel-
lulaires spécifiques, y compris la membrane basolatérale, site de sortie de
l’entérocyte.
L’absorption des sels ferreux est supérieure à celle des sels ferriques.
L’incorporation se fait dans la fraction supérieure de l’intestin grêle par l’inter-
médiaire d’une glycoprotéine de transport de 160 kDa sur laquelle est attachée
une molécule de Fe. Le transport du Fe dans l’espace interstitiel et à travers
les cellules endothéliales se fait par des molécules de faible poids moléculaire
comme le bicarbonate, qui transporte le Fe de la circulation sanguine à la
transferrine. L’incorporation et le métabolisme du Fe sont sous l’influence de
plusieurs paramètres dont sa biodisponibilité, certaines hormones spécifiques,
des facteurs de croissance, des cytokines et l’état de la prolifération ou de la
différenciation cellulaire. Les processus responsables de l’homéostasie du Fe
sont donc l’absorption intestinale, le transport inter-organes et l’incorporation
et l’utilisation par la cellule.
Le fer 33
Transport inter-organes et incorporation cellulaire
L’incorporation du Fe d’origine alimentaire (non-hème) et le transport

inter-organes dépendent en grande partie du rapport transferrine (Tf)/récep-
teurs de transferrine (TfR). La Tf est une glycoprotéine sérique qui lie deux
atomes de Fe et les TfR sont des homodimères disulfides localisés sur la
membrane cellulaire. Une molécule de Tf est liée à chaque monomère de
TfR. Le complexe Tf-TfR est intériorisé dans le compartiment endosomique
du cytoplasme par endocytose. La séparation du Fe du récepteur se fait à
pH 5,5, dans le compartiment endosomique. La ferritine et le TfR sont sous
l’influence de la concentration intracellulaire de Fe et des protéines qui contrô-
lent son utilisation, notamment les IRP (iron regulatory proteins) et les IRE
(iron regulatory elements). Le rôle de ces protéines est de limiter les effets
toxiques du Fe chez les mammifères [8].
La biodisponibilité du Fe a été analysée après administration de différents
complexes dont le sulfate ferreux, le Fe-EDTA ou le Fe-acide aminé (bis-
glycocolle-ferrochel) en présence ou non d’inhibiteurs (phytates ou polyphé-
nols). L’absorption du Fe est deux fois plus importante après administration
de ferrochel qu’apès celle de sulfate ferreux. De plus, le ferrochel est mieux
absorbé, mieux toléré, sa toxicité est moindre que celle des sels inorganiques
et mieux contrôlé par les réserves de Fe de l’organisme. Le ferrochel est
totalement soluble dans l’eau à pH 2 et pH 6 et le Fe peut être absorbé non
seulement dans le duodénum, mais aussi dans d’autres parties de l’intestin
grêle. La biodisponibilité du ferrochel aqueux étant élevée, il a donc été recom-
mandé de l’utiliser dans l’eau potable, en particulier dans les pays en voie de
développement. Les polyphénols présents dans le café et le thé inhibent
l’absorption du Fe. Les phytates n’affectent que légèrement l’absorption du
Fe-EDTA. L’effet inhibiteur des phytates est partiellement neutralisé par le
ferrochel. Cet effet inhibiteur est associé à la structure chimique du ferrochel,
qui empêche en partie les interactions Fe-phytate [9].
Besoins et sources alimentaires
Pendant la grossesse
L’absorption du Fe dépend de la quantité en réserve dans l’organisme.

Elle augmente lorsque la réserve est épuisée [10]. L’analyse de la ferritine
sérique est le moyen le plus approprié pour se rendre compte de la réserve en
Fe (1 µg/l de ferritine sérique correspond à 8 molécules de Fe en réserve). Aux
États-Unis, la concentration de ferritine chez les femmes âgées de 20 à 44 ans
est de 36 µg/l. Pour les femmes en début de grossesse, il est recommandé que
la réserve moyenne de Fe soit d’environ 300 mg, et environ 1 200 mg vers la

fin de la grossesse. Lors de l’accouchement, les pertes en Fe provoquées essen-
tiellement par les pertes de sang sont d’environ 1 290 mg et le régime alimen-
taire seul ne peut compenser ces pertes. Il sera donc nécessaire de fournir des
compléments alimentaires pour les compenser [11, 12].
Enfant et adolescent
Chez le fœtus, la carence en Fe se manifeste surtout lorsque la mère est

carencée pendant le premier trimestre de la grossesse. La réserve en Fe est
épuisée entre 4 à 6 mois après la naissance. Chez les jeunes enfants, la concen-
tration d’hémoglobine (Hb) varie entre 95 et 169 g/l (la valeur la plus élevée
étant celle de l’enfant le plus jeune). Elles sont entre 108 à 143 g/l chez les
adolescents et entre 130-133 g/l chez les adolescentes. La carence en Fe est
souvent associée à une insuffisance alimentaire, en particulier chez le très
jeune enfant, et un rapport de l’Organisation Mondiale de la Santé estime que
46 % des enfants âgés de 5 à 14 ans, dont une grande majorité provient du
tiers-monde, souffrent d’anémie [12].
Pendant la période de menstruation de l’adolescente, la perte de sang
moyenne est de 84 ml/période, ce qui suppose une perte d’Hb d’environ 133 g/l
et une perte en Fe d’environ 0,56 mg par jour. Une étude effectuée en Europe
montre que les besoins en Fe doivent se situer entre 1,45 et 2,03 mg/jour chez
les adolescents et entre 1,22 et 1,46 mg/jour chez les adolescentes avant la
menstruation et entre 1,39 et 2,54 mg/jour après la menstruation [13]. La
consommation de Fe de l’adolescente doit donc être de 10 à 11 mg de Fe/jour,
pour atteindre 14 mg/jour à l’âge de 15 ans. Chez les adolescents, une augmen-
tation graduelle mais stable de la consommation en Fe est nécessaire, 10 mg/
jour jusqu’à 11 ans, 15 mg/j de 11 à 16 ans et plus de 20 mg/jour à partir de
17 ans. Des études réalisées dans 11 pays montrent que plus de 40 % de jeunes
enfants souffrent d’anémie, avec un taux d’hémoglobine inférieur à 115 g/l. Il
a donc été proposé de distribuer un complément en Fe aux adolescentes pour
améliorer l’équilibre en Fe [14, 15]. Les pertes en Fe chez l’adulte sont à partir
des globules rouges à raison de 0,38 mg/jour, et, dans une moindre mesure, à
partir de la bile (entre 0,22 et 0,28 mg/jour), des cellules gastro-intestinales
desquamées (environ 0,24 mg/jour) et à partir des urines (entre 0,5 et 1 mg).
Sources alimentaires
Le Fe destiné à l’homme provient d’une part de l’hème, c’est le Fe-

protoporphyrine ou Fe-hème, provenant de la viande et biodisponible entre
15 % et 35 %, et, d’autre part, le Fe non-hème d’origine alimentaire dont la
Le fer 35
biodisponibilité est beaucoup plus faible. Elle varie selon les individus, la
concentration en Fe dans les organes, et la présence ou non dans la nourriture
d’éléments qui facilitent ou qui inhibent son absorption, entre 2 % et 20 %.
Les éléments qui facilitent l’absorption du Fe non-hème sont la viande et
l’acide ascorbique [16]. L’absorption du Zn est aussi facilitée par la viande,
alors que l’acide ascorbique n’a aucun effet sur son incorporation ni sur sa
rétention. D’une manière générale, les inhibiteurs qui inhibent l’absorption
du Fe non-hème, à l’exception du calcium, n’ont aucun effet sur l’absorption
du Fe-hème. Le calcium issu de l’alimentation ou d’un complément alimen-
taire inhibe aussi bien l’absorption du Fe-hème que celle du Fe non-hème,
indépendamment des autres facteurs alimentaires. Le complément de calcium
peut empêcher ou non l’absorption du Zn. L’absorption du Fe et du Zn est
aussi inhibée par les céréales, certains légumes, les noix et les phytates (5,6
phosphate inositol). L’effet inhibiteur des phytates ne peut être neutralisé chez
les humains [17]. Les polymères phénoliques, qui inhibent l’absorption du Fe
non-hème, n’ont que peu d’effet sur celle du Zn. D’autres ligands indigestes
représentés par certaines fibres alimentaires, comme les lignines, inhibent
aussi l’absorption du Fe non-hème et du Zn.
La concentration en Fe du lait maternel est relativement faible, entre 0,2
et 0,4 mg/l, mais son absorption est relativement élevée (environ 50 %). Ces
concentrations ne diminuent que très légèrement pendant la durée de la lac-
tation. L’alimentation exclusive en lait maternel est suffisante pour satisfaire
les besoins du nouveau-né pendant les six premiers mois de vie. Les besoins
changent entre 6 et 12 mois, et la réserve de Fe sera utilisée pour soutenir la
croissance, l’augmentation importante de la masse érythrocytaire et, dans une
moindre mesure, celle de la myoglobine. Les besoins en Zn chez l’enfant en
bas âge sont aussi importants. La concentration en Zn du lait maternel, deux
semaines après la naissance, est de 3 mg/l mais décline aussitôt après. Durant
les six premiers mois de la vie, les besoins en Zn sont généralement couverts
chez les enfants nés à terme par le lait maternel exclusivement. L’apport de
protéines, de Zn et de Fe non-hème sera associé plus tardivement à la consom-
mation de viande [18].
Pathologies associées aux excès de fer
Peroxydation lipidique
La peroxydation lipidique est induite par « l’oxygène réactif » ROS (reac-

tive oxygen species), dont les radicaux hydroxyles. L’excès d’ions ferriques
catalyse la formation de radicaux hydroxyles et accélère la décomposition des
hydroperoxydes lipidiques [19, 20].
Le niveau de peroxydation lipidique se quantifie par l’analyse des pro-

duits de dégradation comme le malondialdéhyde (MDA) ou la présence
d’éthane et de pentane dans l’haleine. La concentration d’éthane dans l’haleine
est engendrée par la peroxydation de produits alimentaires non digérés ou du
matériel fécal non excrété contenu dans l’intestin et catalysé par le Fe. Comme
ce dernier, l’excès de cuivre peut aussi catalyser la peroxydation lipidique.
Cancers
De nombreux mécanismes ont été proposés dans le développement du

cancer [21-23]. Le Fe est nécessaire à la multiplication cellulaire mais un
excès dans les tissus favorise la croissance des cellules mutées. L’hémochro-
matose bien qu’héréditaire est associée à une plus forte incidence des cancers
hépatocellulaires et colorectaux. En revanche, il n’existe que peu de données
pour établir une relation entre les désordres génétiques du Fe et le cancer.
Le Fe joue le rôle de catalyseur dans la peroxydation lipidique et la
production de radicaux hydroxyles. La formation d’oxygène réactif induit
aussi des cassures dans l’ADN et altère l’expression des gènes. La consom-
mation élevée de Fe altère non seulement l’activité de la superoxyde dismu-
tase (SOD), de la glutathion-S-transférase mais également le statut immuni-
taire. Elle interfère avec les antioxydants et l’absorption d’autres minéraux,
comme le cuivre ou le manganèse. La déplétion de ces minéraux par le Fe
aboutit à la réduction des activités enzymatiques, en particulier les SOD, qui
jouent le rôle d’antioxydants. Lorsque la saturation par la transferrine est
supérieure à 60 %, le risque de cancer du côlon augmente chez les hommes
et les femmes.
Conclusion
Les compléments en Fe sont universellement prescrits aux femmes

enceintes à des doses variant de 30 mg/jour à 240 mg/jour. Dans les pays où
l’incidence d’anémie est élevée, le groupe consultatif international (INACG)
recommande des doses de 60 mg/jour [24]. Si, au cours de la grossesse,
l’administration de compléments est de courte durée ou si l’anémie est tou-
jours présente, il est recommandé de prescrire 120 mg/jour. L’acide folique
doit être ajouté avec le complément en Fe pour couvrir le déficit de folate,
impliqué dans l’étiologie de l’anémie et les défauts du tube neural du nou-
veau-né [25]. L’ajout d’acide folique avant la grossesse plutôt que pendant
la grossesse offre de plus grandes chances pour prévenir les défauts des tubes
neuraux. L’administration quotidienne de 60 mg de Fe et de 0,5 mg d’acide
folique pendant 3 mois améliore la croissance des adolescentes [26].
Le fer 37
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Sélénium et sélénoprotéines
Le sélénium (Se) est un oligo-élément essentiel pour l’homme et

l’animal. La concentration en Se des plantes varie considérablement en fonc-
tion de la richesse des sols. On le retrouve dans les céréales, les graines et
les légumes sous forme de séléno-méthionine (Se-Met) mais aussi, dans une
moindre mesure, sous forme de sélénocystine (Se-Cys), méthyl-Se-Cys et
γ-glutamyl-Se-méthyl-Cys. La Se-Met est incorporée dans les protéines des
plantes à la place de la méthionine (Met) tandis que les sélénocystines (Se-
Cys), méthyl-Se-Cys et γ-glutamyl-Se-méthyl-Cys sont beaucoup moins
incorporées. La Se-Met ne peut être synthétisée chez l’homme et le Se
absorbé sous forme de composés organiques se trouve principalement
concentré dans les cheveux et les ongles (Figure 1). La régulation du Se dans
l’organisme se fait essentiellement par le rein. La réponse cellulaire au Se
dépend de sa forme chimique et la cytotoxicité induite dans les cellules car-
cinomateuses par le sélénite ou d’autres composés réducteurs est due à leurs
potentiels de catalyser l’oxydation des groupes thiols et à la production simul-
tanée de superoxyde. La conséquence d’une carence en Se est la peroxydation
lipidique qui peut être potentialisée dans certains tissus par une carence asso-
ciée en cuivre ou en manganèse.
Biodisponibilité et distribution dans l’organisme
Le Se des plantes varie considérablement en fonction de sa distribution

dans les sols et donc des régions du globe. Dans les zones arides d’Australie,
au sud et au nord-est de la Chine, au nord de la Corée du Nord, au Népal et
au Tibet, les sols sont particulièrement pauvres en Se et les carences chez
l’homme ou l’animal sont à l’état endémique. En Afrique Centrale, en parti-
culier dans la République Démocratique du Congo, la carence en Se intervient
lorsque l’alimentation provient entièrement de produits locaux, en l’absence
de tous produits provenant de l’extérieur. La grande majorité du Se incorporé
f:\2000\image\86224\6
Figure 1. Incorporation du sélénium dans les plantes, chez l’homme et chez l’animal.
Les plantes convertissent le sélénium en Se-méthionine (Se-Met). Elles incorporent le
Se-Met dans les protéines, le substituant à la méthionine (Met). La Se-Met peut repré-
senter plus de 50 % de l’ensemble du Se de la plante tandis que la sélénocystine
(Se-Cys), la méthyl-Se-Cys et la γ-glutamyl-Se-méthyle-Cys ne sont que peu incor-
porées dans les protéines des plantes. L’homme et l’animal sont incapables de syn-
thétiser la Se-Met.
dans les plantes se trouve sous forme de Se-Met, qui peut représenter plus de
50 % du Se total, et c’est sous cette forme que le Se sera incorporé dans les
protéines animales. Les autres formes, dont la sélénocystine (Se-Cys), la
méthyl-Se-Cys et la γ-glutamyl-Se-méthyl-Cys ne sont incorporées dans les
protéines des plantes qu’à faibles concentrations, quelle que soit la richesse
du sol en Se. La levure Saccharomyces cerevisiae incorpore de très fortes
quantités de Se (près de 3 mg de Se par gramme de levure) et plus des 90 %
incorporés sont sous la forme de L-Se-Met. Chez l’homme ou l’animal, l’uti-
lisation du Se dépend de sa biodisponibilité.
La biodisponibilité est définie comme la proportion d’une substance nutri-
tive ingérée et utilisée pour des fonctions physiologiques ou pour être stockée.
Le sélénium 41
Elle est sous l’influence de facteurs endogènes, dont la croissance, la gros-

sesse, la lactation, la digestion, le transit intestinal, les désordres gastro-
intestinaux ou les maladies. La biodisponibilité du Se dépend de sa conversion
en une forme biologiquement active et retenue par le tissu. La Se-met ingérée
par les mammifères est absorbée dans l’intestin grêle par le système de trans-
port des acides aminés, sodium-dépendant [1]. L’ARN de transfert (ARNt)
de la méthionine (ARNtmet) est le même que celui qui sert au transfert de la
Se-Met. Dans les régimes pauvres en méthionine, la Se-Met est incorporée
dans les protéines à la place de la méthionine [2]. Le Se sous forme de Se-Met
se fixe surtout à l’albumine mais aussi aux érythrocytes (où il est incorporé
dans l’hémoglobine) [3] et dans les protéines du cerveau [4]. Le Se est présent
dans le lait maternel chez les mères qui consomment de la Se-Met au cours
de la lactation [5]. Les besoins en Se sont d’environ 50 µg/jour et la toxicité
ne se manifeste qu’avec des quantités variant entre 350 et 700 µg/jour. Le Se
contenu dans les muscles peut varier selon la population, en rapport avec la
consommation de Se-Met. Le niveau le plus élevé est observé chez les adultes
au Japon (1 700 ng/g) et le plus bas chez ceux de Nouvelle-Zélande (61 ng/g)
ainsi que dans les populations de régions pauvres.
Les sélénoprotéines
Les sélénoprotéines des mammifères contiennent toutes du Se sous forme

de sélénocystéine (Sec) codée par le triplet UGA. Chez l’homme et l’animal,
les sélénoprotéines sont organisées en trois groupes distincts basés sur les
propriétés fonctionnelles de la Sec ou sur son emplacement dans la protéine.
Le groupe des glutathion peroxydases (GSH-Px ou GPx)
Ce groupe est le plus abondant. Il comporte des protéines fonctionnelles

courtes (entre 80 et 250 résidus d’acides aminés) dans lesquelles Sec est loca-
lisée dans la séquence N-terminale. Le résidu Sec peut être oxydé en acide
sélénénique et former des liaisons sélénosulfides.
Ce groupe comprend les isozymes GPx, Se-W, Se-P, Se-Pb, SE-T, Se-T2
et la BthD de la drosophile. Le rôle principal de la GPx est de catalyser la
dégradation des hydroperoxydes, maintenir un niveau bas d’hydroperoxydes,
de limiter les dommages potentiels provoqués par les radicaux libres. La GPx
agit en tandem avec la catalase pour transformer les hydroperoxydes en eau,
via la glutathion réductase et la flavine adénine déshydrogénase (FAD)
(Figure 2). La GPx des mammifères, dont le composant essentiel est le Se,
dépend du glutathion et possède une synergie avec le tocophérol dans la
protection des lipides contre la peroxydation. Les GPx comportent :
f:\2000\image\86224\7
Figure 2. Rôle de la catalase et de la glutathion peroxydase dans la suppression du

peroxyde d’hydrogène des tissus humains.
1. GSH-Px1. Elle est, chez les mammifères, la plus abondante et l’une

des principales protéines qui joue le rôle d’antioxydant. Son activité est
contrôlée dans le foie sous l’influence du Se. C’est une enzyme cytosolique
qui est exprimée dans chaque cellule.
2. GSH-Px2. Elle est l’homologue la plus proche de la GSH-Px1 mais
elle est principalement localisée dans l’appareil gastro-intestinal [6].
3. GSH-Px3. C’est une glycoprotéine homo-tétramérique composée de
polypeptides d’environ 22 kDa. C’est l’une des sélénoprotéines les plus abon-
dantes dans le plasma (après la Se-P).
4. GSH-Px4. Elle est aussi appelée PHGPx (phospholipide hydro-
peroxyde glutathion peroxydase). Elle réduit spécifiquement les acides gras
estérifiés par les hydroperoxydes en phospholipides. C’est un polypeptide
localisé dans le cytosol et dans les mitochondries.
Les GSH-Px4 et GSH-Px1 sont toutes deux contrôlées par le niveau de
Se [7].
La sélénoprotéine W (Se-W) est constituée de 87 acides aminés et d’un
résidu Se-Cys. Elle existe sous quatre formes dont l’une contient un glutathion
attaché à un résidu Cys spécifique. Elle n’est que faiblement exprimée chez
les primates et les humains, et pas du tout chez les rongeurs. Les concentra-
tions les plus fortes se retrouvent dans les muscles et le cerveau [8].
La sélénoprotéine R (Se-R) contient des résidus Se-Cys en C-terminal.
Sa fonction n’est toujours pas élucidée.
Le sélénium 43
La sélénoprotéine P (Se-P) représente chez les humains environ 5 µg/ml,

elle est donc la principale sélénoprotéine du plasma [9]. La Se-P est la seule
sélénoprotéine de mammifères contenant des multiples résidus de Se-Cys et
sa concentration est moins influencée par la concentration de Se. Elle aurait
un rôle dans la défense contre les oxydants, dans l’espace extracellulaire et
dans le transport du Se du foie à d’autres tissus. Chez les individus qui souf-
frent de cirrhose hépatique, la synthèse de Se-P est réduite et les concentra-
tions diminuent avec la sévérité de la maladie. La Se-P se fixe à l’héparine
par l’intermédiaire d’acides aminés qui ont une charge positive, en général la
lysine et l’arginine. L’histidine peut aussi participer à la liaison avec l’hépa-
rine si elle est positivement chargée. Sa fixation sur les cellules endothéliales
des artères et les cellules sinusoïdales hépatiques se fait par l’intermédiaire
des héparanes sulfates protéoglycanes. La Se-P a été mise en évidence dans
le foie, le rein et l’intestin [10]. Son taux est plus faible dans les cellules
d’adénome du côlon et du rectum que dans les cellules normales correspon-
dantes, mais elle n’est pas détectée dans les cellules de carcinome de rein de
rat [11]. Elle est exprimée dans les astrocytes [12], les myocytes, les hépa-
tocytes et les cellules de Leydig du testicule [13].
Le groupe des thiorédoxines
Le groupe des thiorédoxines comprend la NADPH, la thiorédoxine (Trx)

et la thiorédoxine réductase (TR) [14, 15]. Ce groupe est caractérisé par la
présence de Sec dans la séquence C-terminale et est constitué chez les mam-
mifères de trois thiorédoxine-réductases (TR).
1. La thioredoxine (Trx) est une protéine dithiole, qui a conservé un site
actif (Trp-Cys-Gly-Pro-Cys). Elle est de faible poids moléculaire, constituée
de 104 acides aminés, un pont S-S et deux groupes SH. La Trx est une protéine
redox, ubiquitaire, largement distribuée, qui contrôle plusieurs processus
dépendant du système redox et stimule la multiplication des cellules normales
et cancéreuses (Figure 3). Son rôle dans le contrôle des enzymes et des fac-
teurs de transcription s’effectue par l’intermédiaire de la disulfide réductase
impliquée dans le système redox et par les groupements thiols. Elle agit
comme facteur de croissance des macrophages mais aussi comme médiateur
dans l’inhibition de la croissance des cellules par l’interféron γ. Sa capacité
à stimuler la croissance cellulaire est inhibée par une oxydation spontanée.
Chez l’homme, elle est exprimée dans la plupart des cellules mais peut être
expulsée (des lymphocytes par exemple) par activation ou lors de stress oxy-
datif. La Trx peut être surexprimée et sécrétée dans certaines cellules tumo-
rales et son expression est réduite par les inducteurs de l’apoptose que sont
la dexaméthasone, la staurosporine, les étoposides ou la thapsigargine, mais
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Figure 3. Rôle de la thiorédoxine dans la réduction de la ribonucléoside-5’-diphos-

phate en désoxyribonucléosides-5’ diphosphate.
non par la N-acétyl-sphingosine. L’augmentation de Trx dans les cellules

cancéreuses humaines peut donc favoriser la croissance de la tumeur par inhi-
bition de l’apoptose et par diminution de la sensibilité des tumeurs aux induc-
teurs de l’apoptose [15, 16].
2. La thiorédoxine réductase (TR) des mammifères appartient au groupe
des pyridine-nucléotide-disulfide oxydoréductases qui fait partie de la famille
des flavoenzymes dimériques (comme la lipoamide déshydrogénase ou la glu-
tathion réductase).
La TR1, enzyme cytosolique, est l’isozyme de la TR, la plus abondante
dans les cellules de mammifères.
La TR2 est la fusion de la séquence C-terminale de la TR et de la séquence
N-terminale de la glutarédoxine. La TR2 possède donc la fonction réductrice
du glutathion tout en maintenant sa spécificité pour la fonction réductrice de
la thiorédoxine. L’expression de la TR2 est spécifique des testicules où elle
se manifeste à la puberté.
La TR3 est une enzyme mitochondriale, mais peut aussi être ciblée dans
d’autres compartiments cellulaires.
En réduisant la Trx, surexprimée dans un certain nombre de tumeurs
humaines, la TR joue un rôle dans le contrôle de la croissance des cellules
normales et cancéreuses. La baisse d’activité de la TR à 4,5 % dans le foie
et à 11 % dans le rein par rapport au témoin est associée à la carence en Se ;
dans le cerveau, en revanche, cette activité n’est pas affectée [32].
L’influence du Se sur l’activité de la TR varie selon le type de cellule.
En présence de 1 µM de Se sous forme de sélénite de sodium, l’activité de
la TR augmente de 37 fois dans les MCF-7 (cellules en culture de cancer du
sein), de 19 fois dans les HT-29 (cellules en culture de cancer du côlon) et
de 8 fois dans les A549 (cellules en culture de cancer du poumon). En
Le sélénium 45
revanche, aucune augmentation n’est obtenue dans les Jurkat (cellules leucé-
miques du type T en culture) ou dans les HL-60 (cellules leucémiques myé-
loïdes en culture). En présence de Se, la stabilité de la TR augmente de
manière significative. La demi-vie est de 21 heures en présence de Se, tandis
qu’elle n’est que de 10 heures en l’absence de Se. En revanche, la stabilité
de la Trx reste inchangée en présence ou en l’absence de Se.
Groupe de type I iodothyronine 5’-désiodinase (DI-I)
Ce groupe consiste en trois isozymes désiodinases, la Se-R, Se-N et SPS2

et une sélénoprotéine de 15 kDa.
La glande thyroïde synthétise deux hormones principales : la tri-iodothy-
ronine (T3) et la thyroxine (T4). La T3 est l’hormone principale de la thyroïde,
biologiquement active ; on la retrouve aussi dans le foie et le rein alors que
la T4 n’est produite que par la thyroïde et elle est biologiquement inactive
(Figure 4). Le contrôle de la T3 se fait via une sélénoenzyme, le type I de la
iodothyronine 5’-désiodinase (DI-I) qui, par désiodination de la T4, est res-
ponsable de la plus grande part de la T3 dans la circulation. La désiodination
de la T4 peut être aussi catalysée par le type II de la 5-désiodinase (DI-II)
qui produit de la T3 principalement pour une utilisation locale, dans le sys-
tème nerveux central, et dans la glande pituitaire. La production de l’hormone
thyroïdienne (TH) est contrôlée par l’hormone de stimulation de la thyroïde,
TSH (thyroid stimulating hormone), en réponse à l’iode disponible et à sa
concentration dans la circulation. Des altérations réversibles de la thyroïde
peuvent être dues à une dégradation du système antioxydant Se-dépendant
comme la GSH-Px.
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Figure 4. Structure de la thyroxine et de la tri-iodothyronine. R = I : thyroxine = lévo-

thyroxine (T4). R = H : tri-iodothyronine (T3).
Les pathologies associées à la carence en sélénium
La carence en Se affecte principalement le métabolisme du glutathion

(GSH). Elle augmente sa synthèse, sa concentration plasmatique et son efflux
[17]. L’augmentation du GSH dans le plasma est responsable de la réduction
des concentrations de cystéine, cystathionine et homocystéine. La réduction
de cystéine dans le plasma altère la synthèse des protéines. En affectant le
système redox de l’homocystéine, la réduction du Se plasmatique affecte aussi
le métabolisme de la méthionine, réduit l’activité de la GSH-Px et augmente
celle de la glutathion-S-transférase hépatique (GST).
La carence en Se accroît la concentration de thromboxane B2 (qui favo-
rise l’agrégation des plaquettes sanguines) et réduit celle de la prostacycline
(qui inhibe l’agrégation), contribuant ainsi au développement des maladies
cardiovasculaires athérosclérosiques. Elle joue aussi un rôle dans le dysfonc-
tionnement de l’immunité, diminue certaines isoenzymes du cytochrome
P-450 et augmente l’activité de l’uridine diphosphate (UDP) glucuronyl trans-
férase. Elle affecte la capacité des individus à métaboliser certains médica-
ments en augmentant leur toxicité et en diminuant leur efficacité. La carence
en Se favorise le développement de certaines maladies dont la maladie de
Keshan, et de Kashin-Beck.
La maladie de Keshan apparaît dans des régions où les sols sont pauvres
en iode et en Se, l’apport de Se par l’alimentation ne dépassant pas 10 µg/jour.
La maladie de Keshan est une cardiomyopathie endémique chez les femmes
en âge d’avoir des enfants et chez les enfants en âge préscolaire. Elle se
manifeste par une congestion cardiaque ou par une thrombose diffuse. Elle a
souvent été confondue avec la myocardite due au virus Coxsackie. L’autopsie
révèle un œdème cellulaire, un gonflement des mitochondries et un chevau-
chement des striations du tissu fibrotique, signes de multiples nécroses [18].
La maladie de Kashin-Beck est une ostéoarthropathie endémique limitée
aux régions où les carences en iode et Se sont combinées. Dans ces régions,
les taux de goitres sont importants, les concentrations de thyroxine et de tri-
iodothyronine dans le sérum sont faibles et celle de la thyrotropine (TSH),
élevée [19]. De plus, la concentration d’iode dans les urines des individus qui
souffrent de cette maladie est d’environ 1,2 µg/dl alors qu’elle est de 1,8 µg/dl
chez les individus sains. Dans les régions où la maladie est endémique, la
concentration de Se dans le sérum est inférieure à 11 ng/ml, alors qu’elle est
entre 60 et 105 ng/ml dans le sérum des individus qui habitent des régions ne
souffrant pas de cette carence. La maladie se caractérise chez l’enfant par des
malformations osseuses et articulaires qui persistent jusqu’à l’arrêt de la crois-
sance. Ces malformations résultent de la nécrose des chondrocytes. Dans le
modèle animal, la carence en Se seul n’est pas responsable des malformations
Le sélénium 47
des articulations. La pollution des eaux de source par l’acide fulvique induit
chez le rat des malformations similaires. L’acide fulvique appartient à un
groupe hétérogène de polymères complexes caractérisés par de faibles concen-
trations en Se et localisés dans les os et le tissu cartilagineux. Il est la fraction
soluble des produits de dégradation microbienne et chimique des matières
végétales et animales surtout présents dans les eaux de puits des régions où
sévit la maladie de Kashin-Beck (Tableau I).
Tableau I. Pathologies associées à une carence en sélenium.
• La maladie de Keshan (cardiomyopathie des enfants et des jeunes femmes)

• Cardiomyopathies des individus qui sont sous alimentation parentérale complète
• Faiblesse des muscles et douleurs musculaires
• Changements de l’aspect des ongles
• Dysfonctionnement des cellules T et B
• Maladies coronariennes ?
• Cancer ?
Les effets protecteurs du sélénium
Le sélénium dans la prévention des cancers
Dans le modèle animal, la protection des cancers induits par des cancé-
rigènes chimiques est obtenue par ajout de Se inorganique dans l’alimentation
[20]. Les sélénites et les sélénates interviennent dans l’inhibition de la crois-
sance des cellules tumorales par deux mécanismes différents. Les cellules
traitées par les sélénites sont bloquées dans la phase S du cycle cellulaire et
l’inhibition de la croissance est irréversible, tandis que les cellules traitées
par les sélénates sont bloquées dans la phase G2 du cycle cellulaire et l’inhi-
bition de la croissance est alors réversible [21]. L’effet protecteur du sélénite
ou de la Se-Met n’est pas spécifique d’organe mais dépend de la dose admi-
nistrée. La Se-Met inhibe les phases d’initiation et de post-initiation de la
cancérogenèse mammaire induite par des agents chimiques. Elle possède
aussi des propriétés radioprotectrices [22]. Chez l’homme, il existe une rela-
tion entre l’apport de Se et les processus qui interviennent dans la formation
des cellules cancéreuses [23-25]. Le taux de Se sérique est significativement
plus faible chez les individus qui souffrent de cancer que chez les individus
sains [26-28]. Il existe aussi une relation étroite entre la concentration de Se
et la formation de lésions précancéreuses du cerveau, de l’œsophage, du
poumon, de la tête et du cou, de la vessie, du pancréas, de la thyroïde, de
l’estomac, du mélanome, de la prostate et du côlon. Un faible taux de Se
dans le sang des individus est en relation avec un risque accru de cancer. Le
développement de la maladie peut être prévisible lorsqu’on observe une perte
de l’expression des sélénoenzymes impliquées comme antioxydants (gluta-
thion peroxidases) et du contrôle du système redox (thiorédoxine réductases).
L’activité anti-cancérigène de nombreux métabolites du Se a été étudiée
(Figure 5A). Le sélénodiglutathion (GSSeSG), instable dans des conditions
physiologiques, ne s’accumule probablement pas dans la cellule ; il se trans-
forme en glutathion sélénol (GSSeH) et en hydrogène sélénide (H2Se). La
Se-Met accroît les concentrations de Se dans les tissus, mais elle est relati-
vement inefficace dans la suppression de la carcinogenèse. Bien que le méca-
nisme d’inhibition de la carcinogenèse par le Se ne soit toujours pas élucidé,
il n’est pas exclu qu’il soit associé à la forme mono-méthylée de Se, qui peut
être métabolisée en méthylsélénol pour une meilleure protection contre les
cancers [29]. Une forte consommation de sélénite ou de Se-Met augmente
les concentrations de métabolites méthylés comme le méthylsélénol, le dimé-
thyl sélénide et le triméthylsélénonium. Les composés de Se méthylés peu-
vent modifier divers processus biologiques dont la suppression de l’angio-
genèse et la prévention des cancers.
Après trans-sulfuration, la SeMet est transformée en Se-Cys. La Se-
méthyl-sélénocystéine (SeMSC) que l’on trouve dans le brocoli peut, par
clivage du groupement Se-méthyl, se transformer en méthyl sélénol
(Figure 5B) [30]. La forme chimique de Se trouvée dans le brocoli est sem-
blable à celle trouvée dans l’ail [30, 31]. Dans les produits alimentaires, les
concentrations de Se varient considérablement y compris parmi les mêmes
produits, mais de marques différentes, qui reflètent des origines géographi-
ques ou des formes chimiques de Se différentes. La réduction du risque de
cancer dépend de la forme du Se dans ces plantes. Le Se de brocoli lui-même
enrichi en Se est plus efficace que les formes inorganiques, dans la prévention
du cancer mammaire. Le brocoli enrichi en Se protège la souris et le rat du
cancer de l’intestin, des cancers chimiquement induits mammaires et du
côlon. Le monométhyl sélénol (SeMSC) semble être le métabolite majeur
dans la protection contre certains types de cancers ; il n’affecte pas la crois-
sance des cellules normales de la glande mammaire et ne se manifeste que
sur des lésions prémalignes. Des composés synthétiques d’organo-Se ont été
conçus pour une chimio-prévention plus efficace et pour atténuer les effets
secondaires toxiques (Figure 6).
Le rôle du sélénium dans les pathologies humaines à rétrovirus VIH/SIDA
Le stress oxydatif conduit aux changements dans les interleukines et

contribue à la dérégulation immunitaire et à la progression de l’infection par
f:\2000\image\86224\10
Le sélénium 49
Figure 5A. Le sélénium dans la prévention des cancers.

f:\2000\image\86224\11
Figure 5B. Composés méthylés du sélénium. Les composés méthylés du sélénium

interviennent dans divers processus biologiques dont la suppression de l’angiogenèse
et la prévention des cancers. Le Se administré sous forme de Se-Met se transforme
après trans-sulfuration en Se-Cyst et, après clivage, en sélénide. La Se-méthyl-sélé-
nocystéine (SeMSC), en revanche, est transformée en méthyl sélénol par clivage du
groupe Se-méthyle. La sélénoprotéine retrouvée dans le brocoli est similaire à celle
que l’on trouve dans l’ail et l’inhibition de la carcinogenèse est probablement associée
à la spécificité de la sélénoprotéine plutôt qu’à la quantité de Se administrée.
f:\2000\image\86224\12
Figure 6. Structure des composés synthétiques de sélénium. Les composés de sélé-

nium organique ont été synthétisés dans le but d’une plus grande efficacité dans la
chimioprévention et d’une réduction des effets toxiques secondaires. Le rôle de la
p-XSC dans la chimioprévention est associé à une diminution de la concentration de
prostaglandine E2 (PGE2) et à l’augmentation de l’activité de la GSH-Px.
le VIH-1. La carence en Se des individus infectés par le VIH est en relation

avec le nombre de lymphocytes CD4 dans le plasma et plus particulièrement
du rapport CD4/CD8 [32]. Lors de l’infection par le VIH, l’augmentation du
stress oxydatif est probablement due aux fortes concentrations d’IL-8, qui
épuisent le Se disponible qui protége les cellules contre la réaction inflam-
matoire. Le Se accroît la production d’interleukine-2 (cytokine la plus précoce
et la plus rapide de la production des lymphocytes) et réduit les récepteurs
du TNF, empêchant ses effets néfastes dans les sarcomes de Kaposi. Par
l’intermédiaire d’une synthèse accrue de sélénoprotéines, en particulier celles
des systèmes glutathion et thiorédoxine, il supprime la réplication du VIH
induite par le TNF. En conclusion, le maintien d’une concentration optimale
de Se augmente la défense enzymatique et améliore l’état général des indi-
vidus, aussi bien les hommes que les femmes, infectés par le VIH.
Le sélénium 51
Rôle du sélénium dans le vieillissement
Le rôle du Se dans le vieillissement est sujet à controverse. Dans le sang

circulant, les concentrations de Se sont stables ou légèrement plus faibles
avec l’âge et la répartition dans les tissus est parfois modifiée. Chez les
adolescents (de 11 à 15 ans), la concentration moyenne de Se dans les che-
veux est de 0,76 µg/g alors qu’elle n’est plus que de 0,55 µg/g chez les
personnes âgées (entre 61 et 70 ans). Dans les cellules vieillissantes, les
dommages causés par les oxydants sont plus importants que dans les cellules
plus jeunes. Les dommages causés aux mitochondries s’accumulent avec
l’âge et libèrent plus d’oxygène réactif. La GPx et d’autres sélénoprotéines
jouent un grand rôle dans la modération des dégâts cellulaires et du pro-
cessus de vieillissement. L’efficacité du système immunitaire diminue avec
l’âge et les chances de formation néoplasique augmentent. La réponse à
l’antigène décroît avec la baisse du rapport CD4/CD8 des cellules T et du
rapport CD5-/CD5+ des cellules B. Les faibles concentrations de Se chez les
individus âgés sont corrélées au faible rapport de tri-iodothyronine/thy-
roxine, dû à l’augmentation de thyroxine. L’administration de Se diminue
la concentration de thyroxine dans le sérum. Le déficit trop important de
thyroxine par rapport à la tri-iodothyronine affecte le métabolisme général
et l’immunité. Un autre paramètre qui intervient dans le vieillissement est
la taille du télomère des leucocytes périphériques qui diminue avec l’âge.
De plus, dans les fibroblastes, le raccourcissement des télomères est activé
par le stress oxydatif, de même que la peroxydation lipidique et l’accumu-
lation de groupements carbonyles sur la protéine ont lieu sous l’effet du
stress oxydatif. Le degré de raccourcissement des télomères et l’accumula-
tion des groupements carbonyles sont inversement proportionnels à l’activité
du GPx dans les fibroblastes [33].
Conclusion
Le Se est un oligo-élément de l’alimentation qui est incorporé dans les

sélénoprotéines comme la sélénocystéine connue pour jouer un rôle dans la
radioprotection des UV. Il inhibe les phases d’initiation et de post-initiation
dans la cancérogenèse des tumeurs mammaires chimiquement induites et
l’expression de certains virus. Il est également important dans le fonctionne-
ment optimal du système immunitaire. Le Se accroît les activités des séléno-
protéines et des antioxydants cellulaires comme les glutathion-peroxydases et
thiorédoxine-réductases. Par le renfort des systèmes anti-oxydatifs endogènes,
le Se peut être bénéfique comme thérapie adjuvante dans certaines pathologies
humaines.
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(Sciences Et Biomedicine) Tapiero, Haim (Ed.) - Les Oligo-Éléments - Prévention Des Maladies Humaines-Editions EDK (2004) PDF

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SCIENCE ET BIOMEDECINE

Le deuxième ouvrage de la collection traitera du rôle des acides

 Éditions EDK, Paris, 2005

Il est interdit de reproduire intégralement ou partiellement le présent ouvrage – loi du

Une nouvelle collection

La relation entre l’alimentation, les substances nutritives et la santé de

composés organosulfurés de l’ail. Nous développerons le rôle de certains

Avant-propos : les oligo-éléments ........................................................... IX

Rôle du cuivre (Cu) dans les syndromes humains.................................... 1

Le zinc (Zn) ............................................................................................. 15

Les métallothionéines (MT) .................................................................... 27

Le fer (Fe), besoins et carence ................................................................. 31

Sélénium et sélénoprotéines .................................................................... 39

L’effet de chacun des oligo-éléments dépend l’un de l’autre. Ainsi, une

Tableau I. Interactions entre les ions de fer et de cuivre avec le peroxyde

Fer Ferreux [Fe2+] + hydroperoxyde [H2O2] r Ferryl [intermédiaire : complexe de fer

Des réactions comparables peuvent être écrites dans lesquelles :

Transport, absorption, distribution intracellulaire et excrétion

La consommation normale de Cu chez l’homme est de 0,6 à 1,6 mg/jour,

concentrations élevées de MT, par de fortes concentrations de Zn, dans les

Tableau II. Composés fixant le cuivre dans le plasma sanguin humain

Composés (µg/l) (µM) (%)

cuivre-dépendantes, comme la superoxyde dismutase (SOD) et l’hémocyanine

dans le foie, transportant le cuivre à l’apocéruloplasmine, tandis que la pro-

Rôle physiologique du cuivre

Le cuivre est essentiel au métabolisme cellulaire où il joue le rôle de

La cytochrome-c oxydase, située dans la partie intérieure de la membrane

Tableau III. Enzymes qui dépendent du cuivre chez les mammifères.

de l’intérieur vers l’extérieur de la membrane. Par la migration des charges

Superoxyde dismutase (Cu/Zn-SOD)

La SOD dépendante du Cu et du Zn convertit les anions superoxydes en

Les métallothionéines (MT)

Les métallothionéines sont des protéines composées de 61 résidus

La céruloplasmine est un polypeptide d’environ 120 kDa qui possède de

dans les cellules hépatiques, en particulier dans les hépatocytes. La concen-

L’héphaestine est une protéine homologue de la céruloplasmine avec qui

Matrice glycoprotéique du cartilage

La CMGP est un autre homologue de la céruloplasmine intracellulaire

Lysyl oxydase (protéine-6-lysine oxydase)

La lysyl-oxydase nécessite du cuivre pour son activité. C’est une protéine

Rôle du cuivre dans l’embryogenèse

Des quantités considérables de cuivre sont transférées au fœtus, via le

la protéine MNK, active surtout chez le fœtus. En revanche, le placenta

Rôle du cuivre dans les syndromes humains

Rôle sur les rythmes circadiens (pineal night-specific ATPase, PINA)

Les rythmes circadiens influent sur le sommeil quotidien et les fluctua-

Figure 1. Synthèse de la mélatonine (voir détails dans le texte).

Les maladies de Wilson et de Menkes

La maladie de Wilson (WD) est un désordre autosomique récessif qui

Malgré l’absence de relation directe entre le cuivre et la maladie d’Alz-

Les encéphalopathies spongiformes (les prions)

La protéine du prion (PrPc), impliquée chez les bovins atteints d’encé-

Les maladies inflammatoires et les cancers

Dans le cas des maladies inflammatoires ou des cancers, le métabolisme

Le cuivre est un oligo-élément relativement bénin. Excepté dans quelques

Le Zn issu de l’alimentation se présente à l’entérocyte avec différentes

au processus de transport [1]. Le ZnT-2 est principalement distribué dans

sont fixés sur l’albumine, 15 % sur une α2-macroglobuline et seulement 1 %

Carences et mécanismes d’action

Le Zn intervient dans l’activité de plus de 300 enzymes. Il joue un rôle

Rôles du zinc dans la physiologie et les pathologies humaines

Un radical libre est une molécule qui contient un ou plusieurs électrons

radical libre. Le Zn ne correspond pas à cette définition car il n’agit pas