Annales d’Endocrinologie 73 (2012) S26-S35

26 Données récentes sur l’hypertension endocrine

Update on endocrine hypertension
A. Al-Salameha, b, *, R. Cohena, b, P. Chansonc, d, P.-F. Plouine, f
a
Service d’Endocrinologie, Diabétologie et Maladies Métaboliques, Hôpital Avicenne, AP-HP, 125, route de Stalingrad, 93009 Bobigny, France
b
Université Paris Nord 13, Faculté de Médecine, 74, rue Marcel Cachin, 93017 Bobigny cedex, France
c
Service d’Endocrinologie et des Maladies de la Reproduction, Hôpital Bicêtre, AP-HP, 78, rue du Général Leclerc, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France
d
Université Paris-Sud 11, Faculté de Médecine, 63, rue Gabriel Péri, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France
e
Service de Médecine Vasculaire et d’Hypertension Artérielle, Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-HP, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France
f
Université Paris Descartes, Faculté de Médecine, 15, rue de l’École de Médecine, 75270 Paris Cedex 06, France

Résumé
L’hypertension endocrine est la cause la plus fréquente d’hypertension secondaire, touchant près de 3 % de la population. L’hyperaldos-
téronisme primaire et le phéochromocytome en sont les principales causes. Ces 2 pathologies confèrent un risque de complications cardio-
vasculaires plus élevé que l’hypertension essentielle à âge, sexe, et pression artérielle comparables. Un traitement spécifique peut corriger
ce risque élevé et normaliser la pression artérielle dans ces deux pathologies. Il est donc essentiel de les dépister. L’hyperaldostéronisme
primaire reste sous-diagnostiqué, en partie à cause du manque de standardisation des tests de dépistage, de confirmation et de latéralisation.
Tout récemment, la description de mutations somatiques des canaux potassiques KCNJ5 a fait progresser la connaissance de sa physiopatho-
logie. S’il existe une relation entre ces mutations et l’hypersécrétion d’aldostérone, la relation avec la prolifération cellulaire n’est pas claire.
Dans les phéochromocytomes et les paragangliomes, la description des nouvelles mutations se poursuit : une moitié de ces tumeurs est liée
à des mutations germinales ou somatiques portant sur 10 gènes différents. Les différentes tumeurs sont divisées en 2 profils phénotypiques,
l’un reflétant une pseudo-hypoxie et l’autre dépendant de la dérégulation de récepteurs kinases. Cette distinction a des conséquences pour
le diagnostic (profil sécrétoire) et la prise en charge des patients (risque de malignité). Cet article fait le point des données récentes dans ces
2 pathologies en insistant sur les aspects pratiques que le clinicien doit connaitre.
© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Abstract
Endocrine hypertension is the most common cause of secondary hypertension affecting ~3% of the population, with primary hyperaldos-
teronism and pheochromocytoma being the principal conditions. Both diseases share an increased cardiovascular risk in comparison with
essential hypertension patients (at the same blood pressure level). This augmented cardiovascular risk as well as the availability of specific
treatment emphasize the importance of timely and correct diagnosis. Primary hyperaldosteronism, representing one tenth of hypertensive
patients, is an under-diagnosed disease partly because of difficult diagnostic steps and absence of standard criteria. Recently, the description
of somatic mutations in KCNJ5 gene in Conn adenomas had precipitated a resurgence of research activity to understand the pathophysiology
of this common disease. Research had confirmed the role of these mutations in aldosterone hypersecretion; however, its role in adenoma
formation is still to be elucidated. Elsewhere, much remains to be done in order to understand the pathogenesis of bilateral idiopathic hy-
peraldosteronism, the other common subtype of primary hyperaldosteronism. In pheochromocytoma, the revolution of genetics has led to
major advances in the characterization of this rare disease. It is now clear that up to 50% of patients with pheochromocytoma have a genetic
abnormality and that different pheochromocytomas segregate into two clusters with distinct genotypes, signal transduction pathways and
expression of biomarkers (phenotype). This continuing progress has huge effects on patient’s management and follow-up. In this article we
will shed light on the recent developments in both diseases with emphasis on their role in patient care.
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Mots clés : Hypertension endocrine ; Hyperaldostéronisme primaire ; Phéochromocytome

Keywords: Endocrine hypertension; Primary hyperaldosteronism; Pheochromocytoma

* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : abdallahalsalameh@hotmail.com (A. Al-Salameh).

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 A. Al-Salameh / Annales d’Endocrinologie 73 (2012) S26-S35
L’hypertension artérielle (HTA) est un facteur de risque
cardiovasculaire majeur affectant près d’un tiers de la
population [1]. Dans 85 % des cas elle est idiopathique
(HTA essentielle) et dans 15 % des cas on peut identifier
une pathologie sous-jacente (HTA secondaire). On parle
d’HTA endocrine quand l’HTA est secondaire à une dys-
fonction hormonale. Les HTA endocrines sont les causes
les plus fréquentes d’HTA secondaire. Dans certains cas,
l’HTA n’est pas la manifestation unique ou principale
de l’endocrinopathie : c’est le cas des dysthyroïdies, de
l’acromégalie, de l’hyperparathyroïdie et du syndrome de
Cushing. Par contre, l’HTA est la manifestation cardinale
de pathologies endocrines comme l’hyperaldostéronisme
primaire (HAP) et le phéochromocytome. L’HAP est la
cause la plus fréquente d’HTA secondaire. Le phéochro-
mocytome figure parmi les causes les plus dangereuses à
court et à long termes.
Cet article fait une mise à jour des connaissances récentes
concernant l’HAP et le phéochromocytome.
1. L’hyperaldostéronisme primaire
L’HAP est lié à l’hypersécrétion autonome d’aldosté-
rone, non adaptée et non stimulée par le système rénine-
angiotensine. L’HAP est la cause la plus fréquente d’HTA
secondaire avec une prévalence estimée à 5-13 % des patients
hypertendus [2], soit près de 3 % de la population. La préva-
lence de l’HAP est encore plus élevée chez les patients ayant
une HTA de grade 3 ou résistante au traitement (20 %) [3].
Par rapport aux patients ayant une HTA essentielle, à âge,
sexe et pression artérielle comparables [4], les patients ayant
un HAP sont à risque plus élevé de complications cardio-
vasculaires (accidents vasculaires cérébraux, infarctus non
fatal et arythmie). Malgré ces arguments de fréquence et de
sévérité, l’HAP est souvent méconnu en pratique courante.
Cela est lié en partie aux étapes diagnostiques relativement
complexes visant à confirmer le diagnostic d’HAP et à en
définir le type.
1.1. Un diagnostic difficile
Les recommandations sur l’HAP préconisent 3 étapes suc-
cessives pour le diagnostic : le dépistage, la confirmation et
le sous-typage.
1.1.1. Tests de dépistage : problèmes de faisabilité
et de seuil
Le principe du dépistage est de cibler les groupes à risque
par un test simple ayant une bonne sensibilité afin de détecter
le plus possible des cas atteints. Les groupes à risque d’HAP
sont les suivants [5,6] :
• l’HTA chez les sujets jeunes (< 30 ans) ;
• les patients ayant une HTA de grade 2 (160-179/90-99
mmHg) ou 3 (> 180/> 100) ;
• les patients ayant une HTA résistante (non contrôlée
malgré une trithérapie dont un diurétique) ;
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S27
• les patients hypertendus et hypokaliémiques (± diuré-
tiques) ;
• les patients ayant un incidentalome surrénalien ;
• les patients ayant des antécédents familiaux d’HTA pré-
coce ou d’accident vasculaire cérébral précoce (< 40 ans) ;
• leurs apparentés de 1er degré s’ils sont hypertendus.
Le test de dépistage est la détermination du rapport aldos-
térone/rénine (RAR) qui doit être réalisé en régime normo-
sodé, dans des conditions de normokaliémie et sans traitement
anti-HTA ou sous traitement dit « neutre ». Les traitements
neutres sont ceux qui ont un effet négligeable sur le RAR
comme les inhibiteurs calciques non dihydropyridiniques
(essentiellement le vérapamil à libération prolongée) et les
alpha-bloquants (antagonistes compétitifs des récepteurs alpha-
1 adrénergiques). Les autres médicaments anti-HTA doivent
être arrêtés avant le test : ≥ 6 semaines pour les antagonistes
du récepteur minéralocorticoïde et les inhibiteurs directs de
la rénine ; 2-4 semaines pour les diurétiques ; ≥ 2 semaines
pour les autres médicaments anti-HTA. D’autres médica-
ments à éviter sont les anti-inflammatoires non stéroïdiens
(2 semaines) et les produits qui contiennent de la réglisse (6
semaines). Souvent le traitement neutre n’est pas suffisant
(HTA sévère) ou trop risqué pour le patient (hypokaliémie
sévère). On est alors obligé d’ajouter d’autres médicaments
anti-HTA. Dans ce cas on peut se contenter d’arrêter les anta-
gonistes du récepteur des minéralocorticoïdes et les diuré-
tiques (thiazidiques et diurétiques de l’anse) et réaliser le
RAR sous traitement habituel du patient. Une petite dose
d’amiloride (< 15 mg/j) n’interfère pas de manière signifi-
cative dans les dosages et pourrait être utile pour éviter une
hypokaliémie sévère [7].
Le seuil de RAR pour le dépistage dépend des méthodes
utilisées et des unités avec lesquelles on exprime les résul-
tats. Quand on utilise l’activité rénine plasmatique exprimée
en ng/ ml par heure (1 ng/ml par h = 12,8 pmol/l par minute)
et l’aldostérone exprimée en ng/dl (1 ng/dl = 27,7 pmol/l), ce
seuil varie entre 20 et 40 dans la plupart des études. L’équipe
de l’Hôpital Européen Georges Pompidou (HEGP) uti-
lise la concentration de rénine active exprimée en mUI/l
(1 mUI/l = 0,63 ng/l) et l’aldostérone exprimée en pmol/l ;
le seuil est alors de 64 pmol/mUI [8].
1.1.2. Tests de confirmation
Ces tests recommandés par les experts ont pour but de
confirmer l’autonomie de sécrétion de l’aldostérone. Il en
existe plusieurs : test de suppression par la charge sodée orale,
la perfusion de sérum salé, l’administration de captopril, test
de suppression par le fludrocortisone et l’administration de
furosémide. Aucun de ces tests n’a pas de très bonne spéci-
ficité ni de très bonne sensibilité et l’utilisation d’un ou plu-
sieurs de ces tests varie selon les centres (Tableau 1). Certains
de ces tests exposent à des risques : HTA sévère ou hypoka-
liémie sévère (charge sodée), hypotension ou aggravation de
l’hypokaliémie (furosémide). Dans un travail japonais récent,
en cas de RAR élevé, le test de confirmation était le plus sou-
vent positif et son utilité incertaine [9].
 S28 A. Al-Salameh / Annales d’Endocrinologie 73 (2012) S26-S35
Tableau 1
Critères diagnostiques de l’HAP utilisés à l’HEGP [8].
Table 1
Diagnostic criteria for primary hyperaldosteronism used at the Georges
Pompidou European Hospital.
Un RAR > 64 à 2 reprises en ayant fixé la valeur minimale de rénine
active à 5 mUI/l.
Augmentation de l’aldostérone à 2 reprises (couché > 500 pmol/l ;
assise > 555 pmol/l).
Aldostéronurie à PH 1 > 63 nmol/j.
1.1.3. Hypersécrétion uni ou bilatérale ?
Plusieurs entités entrainent un HAP : l’hyperplasie idiopa-
thique bilatérale et l’adénome de Conn totalisent ~95 % des
cas (Tableau 2). L’objectif principal à cette étape est de diffé-
rencier une cause unilatérale, curable par la chirurgie, d’une
cause bilatérale qui relève du traitement médical.
Le scanner surrénalien avec des coupes fines et une mesure
de la densité spontanée et du wash-out est l’examen en 1re inten-
tion devant un HAP. Le scanner est un bon outil diagnostique
pour répondre à la question de bénignité/malignité et son 1er
objectif est d’exclure un corticosurrénalome malin. Les inci-
dentalomes surrénaliens sont relativement rares avant 40 ans.
Une masse surrénalienne unique chez un patient jeune ayant
un HAP confirmé est très en faveur du diagnostic d’adénome
de Conn et permet d’envoyer le patient à la chirurgie. Cepen-
dant, certaines études montrent que le scanner n’est performant
que dans 53-63 % des cas, amenant à une chirurgie inutile dans
18-25 % des cas et écartant à tort 19-22 % des cas [10-11].
Récemment, Burton et al. ont analysé la sensibilité et la
spécificité du TEP au 11C-metomidate couplé au scanner pour
détecter une latéralisation dans l’HAP. Le 11C-metomidate est
un analogue de l’etomidate qui se fixe sur la 11-β hydroxylase
(CYP11B1 et CYP11B2) et l’inhibe. Le gold standard chez
les 25 patients étudiés était la présence d’un HAP unilatéral
confirmé soit par cathétérisme des veines surrénales (CVS),
soit par l’amélioration après chirurgie. Dix patients avec HAP
bilatéral et 5 patients avec incidentalome non sécrétant for-
maient le groupe témoin. Tous les patients ont reçu de la dexa-
méthasone pendant 3 jours pour diminuer la capture du traceur
par la surrénale normale. Avec un rapport de capture de 1,25
entre l’adénome et la surrénale controlatérale, la spécificité
était de 87 % avec une sensibilité de 76 % ; en ajoutant une
valeur de capture standardisée (Standardized Uptake Value :
SUV) supérieure à 17 pour l’adénome, la spécificité était de
100 %. Les avantages d’un tel examen sont le caractère non
invasif, le résultat immédiat et l’absence de modification du
traitement antihypertenseur. Les inconvénients sont la dispo-
nibilité actuellement limitée, la nécessité d’un traitement par
la dexamethasone et le prix du traceur [12].
Le CVS est l’examen de référence pour le bilan étiolo-
gique de l’HAP ; selon les recommandations, il est le préa-
lable à toute indication chirurgicale. Il s’agit d’introduire un
cathéter dans chacune des veines surrénales (de préférence
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Tableau 2
Les différents sous-types de l’HAP.
Table 2
Different subtypes of primary hyperladosteronism.
Unilatéral Bilatéral
Adénome de Conn Hyperplasie idiopathique bilatérale
Hyperplasie primitive L’hyperaldostéronisme suppressible
unilatérale par le dexaméthasone
Corticosurrénalome L’hyperaldostéronisme familial de type 2
sécrétant l’aldostérone L’hyperaldostéronisme familial
de type 3 (KCNJ5)
Adénomes bilatéraux
Sécrétion ectopique de l’aldostérone
de façon simultanée) et de mesurer le cortisol et l’aldosté-
rone dans les 2 veines surrénales ainsi que dans la veine cave.
Les mesures peuvent être réalisées sous condition basale ou
après stimulation par ACTH. Le CVS est un examen invasif
et difficile à réaliser mais ses risques sont minimes dans les
centres experts. Une étude internationale portant sur 2604
CVS dans 20 centres, montre un taux de rupture de veine
surrénale de 0,61 % et une mortalité de 0 %. Cette étude a
montré que le CVS avait été réalisé chez seulement 77 % des
patients ayant un HAP éligibles pour la chirurgie [13]. Cette
étude et d’autres [14], illustrent le manque de standardisa-
tion dans ces centres en termes de critères de sélectivité et
de latéralisation en conditions basales ou après stimulation
par l’ACTH. La phase 2 de l’étude internationale tentera de
mieux définir les seuils à utiliser en pratique. En attendant ces
résultats, on continue à utiliser les critères définis à l’HEGP :
un seuil de sélectivité (cortisol de la veine surrénale/cortisol
de la veine cave inférieure) > 2 et un seuil de latéralisation
(rapport aldostérone sur cortisol du coté pathologique/rapport
aldostérone sur cortisol du coté sain) > 5. Un arbre décision-
nel devant une suspicion d’HAP est proposé dans la figure 1.
1.2. L’apport de la génétique
1.2.1. Mutations somatiques dans les adénomes de Conn
La description, en 2011, par Choi et al., des mutations du
gène KCNJ5 dans l’HAP [15] a été déterminante pour la com-
préhension de la maladie. KCNJ5 code le canal potassique
Kir3.4 (membre 5 de la sous-famille J des canaux potassiques
à rectification interne). Huit sur vingt-deux patients porteurs
d’un adénome de Conn avaient des mutations somatiques
hétérozygotes du gène KCNJ5. Les mutations décrites concer-
naient le domaine de sélectivité du canal ou la zone adjacente.
Les canaux mutés perdent leur sélectivité pour le potassium
avec une perméabilité accrue pour le sodium et pour consé-
quence une dépolarisation membranaire avec entrée de calcium
dans la cellule corticosurrénalienne via les canaux calciques
voltage-dépendants. Cela crée un état de dépolarisation chro-
nique aboutissant à une hypersécrétion d’aldostérone et à une
prolifération cellulaire dans les cellules glomérulées (Fig. 2).
 A. Al-Salameh / Annales d’Endocrinologie 73 (2012) S26-S35 S29

Suspicion d’HAP

Traitement neutre
↑ RAR > 64 X2
Régime normo salé Non Réévaluer
Aldo P > 550 pM/l X2
Corriger l’hypokaliémie Autre diagnostic?
Aldo U > 63 nM/j

Oui

HAP

Suspicion de malignité Scanner

surrénalien

Chirurgie Non
Chirurgie envisageable Traitement médical

Oui

Latéralisation Non
CVS

Fig. 1. Arbre décisionnel en cas de suspicion d’HAP.

Fig. 1. Suggested diagnostic algorithm for suspected primary hyperaldosteronism.

A B C Mutant KCNJ5
AngII [K+]-
Ca2+
Ca 2+ Na+ Ca2+
Cav Cav Cav
+ + +
K K K
K+
Depolarization Depolarization
Hyperpolarized Proliferation Proliferation
G0 membrane potential
2+
[Ca ]i [Ca2+]i
G0 G0
M M M
G2 G2 G2
G1 G1 G1
S S S

Aldo. Synthase Aldo. Synthase Aldo. Synthase

Fig. 2. Le mécanisme proposé pour le rôle des mutations KCNJ5 dans les adénomes de Conn [15]. A : état basal ; B : activation par l’angiotensine II ; C : canal
muté. D’après Choi M et al. K+ channel mutations in adrenal aldosterone-producing adenomas and hereditary hypertension. Science 2011;331:768. Reprin-
ted with permission from AAAS. Courtesy of Richard P. Lifton, M.D., PhD.
Fig.  2. Proposed mechanism underlying aldosterone-producing adenoma in patients with KCNJ5 mutations. A: basal state; B: activation by angioten-
sin II; C: mutant KCNJS. From Choi M et al. K+ channel mutations in adrenal aldosterone-producing adenomas and hereditary hypertension. Science
2011;331:768 [15]. Reprinted with permission from AAAS. Courtesy of Richard P. Lifton, M.D., PhD.

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 S30 A. Al-Salameh / Annales d’Endocrinologie 73 (2012) S26-S35
Depuis cette découverte, plusieurs études ont confirmé la
présence de mutations de ce canal dans 30 à 40 % des cas :
• dans une série anglo-australienne de 73 patients, Azi-
zan et al. ont trouvé 30 adénomes avec mutation somatique
du gène KCNJ5 (41 %) [16] ;
• l’étude de Boulkroun et al., portant sur 380 patients
européens avec un adénome de Conn diagnostiqué entre
1994 et 2010, a trouvé des mutations somatiques de KCNJ5
chez 34 % des patients. Elle a confirmé la spécificité de ces
mutations qui ne sont pas retrouvées dans le tissu surréna-
lien adjacent (25 patients) ni dans les adénomes cortisoliques
(16 patients). Aucune mutation germinale n’a pas été trouvée
chez 174 patients avec un HAP lié à une hyperplasie idiopa-
thique bilatérale [17] ;
• une étude japonaise a trouvé des mutations somatiques de
KCNJ5 chez 65 % des patients avec adénomes de Conn [18].
Chez les japonais l’adénome de Conn semble plus fréquent
(~80 % des HAP) que dans la population européenne (30-
50 %) [19].
Ces études suggèrent que les mutations du gène KCNJ5
sont plus fréquentes chez les femmes (l’étude européenne)
et sont associées à une forme clinique plus sévère : âge plus
jeune [20] et taille des adénomes plus importante.
Les études se sont intéressées également à mieux com-
prendre les conséquences moléculaires des mutations dans
l’hypersécrétion de l’aldostérone et la prolifération cel-
lulaire :
• Oki et al. ont confirmé par une étude fonctionnelle le
rôle des mutations KCNJ5 dans l’hypersécrétion d’aldosté-
rone mais ils ont trouvé un effet négatif de la mutation T158A
sur la prolifération cellulaire, un résultat paradoxal par rap-
port à ce qu’on observe en clinique. Cependant il faut noter
que les cellules utilisées étaient issues de corticosurrénalome
humain (HAC15) [21]. Une autre étude a confirmé que les
mutations G151R et L168R sont associées à une surexpres-
sion de CYP11B2 participant à l’augmentation de synthèse
de l’aldostérone [22] ;
• la visinin-like 1 (VSNL1), protéine sensible au calcium
transmettant le signal du calcium, est surexprimée dans les
adénomes de Conn porteurs de mutations de KCNJ5 par
comparaison aux adénomes non mutés (8,1 fois). Elle aurait
une action anti-apoptotique dans les adénomes de Conn avec
mutation [23].
Malgré ces données il reste des points importants à clarifier :
• pourquoi y a-t-il une dissociation entre l’effet de muta-
tion KCNJ5 sur la survie, la prolifération cellulaire inhibée
in vitro, et la présence de tumeur, en clinique [24] ?
• pourquoi les mutations KCNJ5 sont-elles plus fréquentes
chez les femmes ?
• y-a-t-il un ou plusieurs types d’adénomes de Conn ? Un
travail récent par Azizan et al. [25] conclut que les adénomes
de Conn mutés pour KCNJ5 pourraient être originaires de cel-
lules fasciculées alors que les adénomes sans mutation sont
originaires des cellules glomérulées.
• qu’en est-il des autres adénomes de Conn sans muta-
tion KCNJ5 ? Existe-il d’autres mutations d’autres canaux ?
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1.2.2. Mutations germinales dans les formes familiales
L’hyperaldostéronisme suppressible par le dexaméthasone
(hyperaldostéronisme familial de type I) est une forme familiale
rare d’HAP (< 1 %), transmise sur le mode autosomique domi-
nant. Il résulte de l’expression d’un gène chimérique CYP11B1/
CYP11B2 qui contient la partie 5’ du gène CYP11B1 (y com-
pris le promoteur) et la partie 3’ du gène CYP11B2 (codant
pour l’aldostérone synthase). Ainsi, les cellules mutées sécrè-
tent l’aldostérone par stimulation par l’ACTH. Les patients
ont souvent une HTA dès l’enfance et sont à risque d’acci-
dent vasculaire cérébral hémorragique précoce [26]. Un trai-
tement par corticostéroïdes inhibe cette sécrétion.
L’hyperaldostéronisme familial de type II n’est pas sup-
pressible par le dexaméthasone. Il est plus fréquent que les
2 autres types familiaux (1,5-6 %) [27] et se manifeste comme
un HAP sporadique (adénome de Conn ou hyperplasie idio-
pathique). Un lien a été établi avec une région du chromo-
some 7 (7p22) [28] dans quelques familles. Toutefois le ou
les gènes mutés ne sont pas connus.
L’hyperaldostéronisme familial de type III est une forme
très rare d’HAP, caractérisée par une HTA très précoce (pre-
mières années de la vie) avec hyperproduction de stéroïdes
hybrides ; il peut être associé à une hyperplasie massive des
deux surrénales. Sept familles seulement ont été décrites,
avec des mutations germinales du gène KCNJ5 identifiées
comme responsables [29,30]. Récemment, Scholl et al. ont
fait le point sur cette forme [31]. Curieusement, la mutation
la plus sévère au niveau fonctionnel G151E donne un phéno-
type clinique modéré (HTA précoce contrôlée par spironolac-
tone sans hypertrophie surrénalienne) alors que la mutation la
moins sévère G151R donne une forme clinique marquée par
une HTA précoce, sévère, résistante qui nécessite une surré-
nalectomie à l’âge très jeune. Les auteurs ont confirmé que
la perméabilité accrue pour le sodium est fatale pour la cel-
lule. Du coup, les cellules mutées produisent beaucoup d’al-
dostérone pour entrainer un état d’hyperaldostéronisme mais
la mortalité accrue empêche la progression de la maladie et
l’hyperplasie surrénalienne.
1.3. Le traitement
On a montré que l’excès d’aldostérone a des effets délé-
tères cardiovasculaires et rénaux qui ne sont pas directement
liés à l’HTA (effet non-HTA-dépendant) [32]. Le traitement
doit corriger les effets de l’excès d’aldostérone et non pas seu-
lement normaliser la pression artérielle. Le traitement spé-
cifique donne des résultats spectaculaires avec correction de
l’hypokaliémie, guérison de l’HTA (pression artérielle nor-
male < 140/90 sans traitement) dans 42 % (16-72 % selon
les études) des cas à long terme [33], et une nette améliora-
tion dans le reste.
Dans l’hyperplasie idiopathique bilatérale, le traitement de
choix est l’emploi d’antagonistes du récepteur des minéralocor-
ticoïdes. La spironolactone a montré son efficacité à la fois pour
contrôler l’HTA et pour réduire le risque cardiovasculaire [34].
 A. Al-Salameh / Annales d’Endocrinologie 73 (2012) S26-S35
Quelques cas de rémission d’HAP après un traitement de lon-
gue durée par spironolactone ont été décrits [35,36]. Malheu-
reusement, la spironolactone n’est pas sélective du récepteur
minéralocorticoïde et une action anti-androgénique et pro-
gestative est source d’effets indésirables conduisant à l’arrêt
du traitement (impuissance, gynécomastie…). L’eplerenone,
un autre antagoniste sélectif et compétitif est moins efficace
que la spironolactone mais mieux toléré [37]. En 2e intention
on peut utiliser l’amiloride, un antagoniste de l’aldostérone
au niveau du canal sodique du tubule distal mais le bénéfice
cardiovasculaire n’est pas démontré.
Pour l’adénome de Conn le traitement de référence reste la
surrénalectomie par voie rétropéritonéoscopique ou cœlios-
copique. En cas de contre-indication ou de refus du patient
on peut utiliser le traitement médical.
Pour l’hyperaldostéronisme familial de type I, le traitement
est la dexaméthasone donnée le soir afin d’inhiber la sécré-
tion matinale d’ACTH. Les antagonistes minéralocorticoïdes
sont aussi efficaces et peuvent être utilisés en 2e intention.
Des inhibiteurs de CYP11B2 (LCI 699) sont actuelle-
ment étudiés [38].
2. Le phéochromocytome
Les phéochromocytomes (PHEO) sont les tumeurs sur-
rénaliennes dérivées des cellules chromaffines médullosur-
rénaliennes originaires du neuro-ectoderme alors que les
paragangliomes (PGL) sont les tumeurs extrasurrénaliennes
qui se développent aux dépens du système nerveux autonome
(sympathique et parasympathique). On distingue les para-
gangliomes thoraco-abdomino-pelviens, dérivés du sympa-
thique, le plus souvent fonctionnels, et les paragangliomes
de la tête et du cou, le plus souvent dérivés du parasympa-
thique et non fonctionnels. Les phéochromocytomes synthé-
tisent, métabolisent et souvent sécrètent les catécholamines
(adrénaline, noradrénaline et dopamine). Les paragangliomes
peuvent aussi sécréter les catécholamines (paragangliome
fonctionnel).
La sécrétion des catécholamines entraîne une HTA (paroxys-
tique ou permanente) ainsi que la triade classique de cépha-
lées, sueurs et palpitation. Une hypotension orthostatique
est souvent retrouvée. Dix à quinze pour cent des phéochro-
mocytomes sont asymptomatiques aux stades précoces. Les
phéochromocytomes sont une cause rare d’HTA (0,05-0,2 %
des patients hypertendus) [39] avec une incidence estimée à
500-1100 cas par an aux États-Unis [40]. Pourtant les phé-
ochromocytomes exposent les patients à des complications
graves d’ordre cardiovasculaire et souvent d’apparition aiguë.
2.1. Quels sont les sujets à risque ?
• Les hypertendus avec troubles vasomoteurs paroxys-
tiques ;
• Les HTA résistantes ;
• La labilité tensionnelle importante notamment lors d’une
anesthésie, une intervention chirurgicale ou une angiographie ;
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S31
• Une HTA avec diabète de découverte récente ou dia-
bète atypique ;
• Une HTA chez un sujet jeune ;
• Une histoire familiale d’un syndrome génétique pré-
disposant au PHEO/PGL ou une histoire familiale de phéo-
chromocytome ;
• Des patients avec incidentalome surrénalien.
2.2. Quel bilan réaliser ?
Les cellules chromaffines métabolisent les catécholamines
(adrénaline et noradrénaline) qui sont converties dans la cel-
lule en métanéphrines (métanéphrine et normétanéphrine).
La libération intravasculaire de ces dernières étant continue,
la mesure des métanéphrines est un test diagnostic beaucoup
plus fiable que la mesure des catécholamines, dont la sécré-
tion est imprévisible. Le diagnostic de phéochromocytome
se fait par plusieurs méthodes : mesure des métanéphrines
libres plasmatiques ou mesure des métanéphrines urinaires
fractionnées, ou mesure des catécholamines plasmatiques ou
urinaires. Les métanéphrines libres plasmatiques reflètent
le métabolisme des catécholamines endogènes et offrent la
méthode la plus sensible (95,8-99 % selon les études) [41-
42]. Les métanéphrines fractionnées urinaires sont le reflet
des catécholamines endogènes mais aussi du métabolisme de
certains aliments qui sont sulfo-conjugués dans le tissu gastro-
intestinal. Elles offrent un test un peu moins sensible (87-
97 %) mais plus spécifique (93-98 %) que les métanéphrines
libres plasmatiques (spécificité à 93 % pour une sensibilité à
100 % [43]). Généralement, il est plus utile de demander les
métanéphrines libres plasmatiques en raison de la sensibilité
si la suspicion est forte. C’est un examen pouvant donner des
faux positifs (antidépresseurs tricycliques et, si mesuré par
HPLC, le paracétamol). Ces médicaments doivent être arrê-
tés 2 semaines avant l’examen si possible. Dans les cas où
la suspicion est faible on peut demander les métanéphrines
fractionnées urinaires. Dans ce cas il faut doser aussi la créa-
tininurie pour s’assurer d’un recueil complet des urines des
24 heures. La plupart des laboratoires utilisent la chromato-
graphie liquide à haute pression (HPLC) pour doser les caté-
cholamines et les métanéphrines plasmatiques ou urinaires.
La chromogranine A, glycoprotéine présente dans les grandes
granules des cellules neuroendocrines y compris dans les cel-
lules chromaffines, est co-sécrétée avec les catécholamines.
Elle peut avoir une valeur dans le suivi.
Dans les dernières années, deux profils hormonaux de
phéochromocytome ont été distingués : l’un sécrétant majo-
ritairement de l’adrénaline et l’autre secrétant essentielle-
ment la noradrénaline. Déterminer le profil biologique des
PHEO/PGL peut aider à orienter les tests génétiques chez les
patients avec PHEO/PGL de présentation non syndromiques.
Les 2 profils biologiques ont été bien décrits dans le travail
d’Eisenhofer et al. qui ont analysé le profil biologique des
173 PHEO/PGL génétiques [44]. Moins de 2 % du contenu
intra tumoral des catécholamines est de l’adrénaline chez des
patients porteurs de mutations VHL, SDHD, et SDHB alors
 S32 A. Al-Salameh / Annales d’Endocrinologie 73 (2012) S26-S35
que cela représente une proportion de 50 % et 43 % chez des
patients atteints de NEM-2 ou neurofibromatoses-1, respecti-
vement. De même le contenu intra tumoral en dopamine est
plus élevé chez les patients avec mutation SDHB (en moyenne
26 %). En termes de concentrations plasmatiques, la méta-
néphrine plasmatique était élevée chez tous les patients avec
NEM-2/neurofibromatoses-1 alors qu’elle ne l’était que chez
10 % des patients avec mutations VHL/SDHD/SDHB. Ainsi
la mesure des concentrations plasmatiques de métanéphrine
constitue un test discriminant qui peut classer les PHEO/PGL
en 2 groupes (VHL/SDHD/SDHB versus NEM-2/neurofibro-
matoses-1). Les concentrations plasmatiques de méthoxyty-
ramine (le dérivé méthoxylé de la dopamine) étaient élevées
chez ~70 % des patients avec mutations SDHB/SDHD contre
17 % des patients VHL. Dans 78 % des cas, leur mesure dif-
férencie les patients avec mutations VHL de ceux avec muta-
tions SDHD/SDHB. Un autre travail montre une élévation
des concentrations plasmatiques de méthoxytyramine chez
les patients avec phéochromocytome métastatique versus non-
métastatique (4,7 fois) [45]. Ainsi ces profils hormonaux peu-
vent orienter le diagnostic génétique.
Une fois le diagnostic biologique fait, il convient de locali-
ser la tumeur par imagerie conventionnelle ou fonctionnelle.
L’examen de 1re intention est le scanner qui a une bonne sensi-
bilité : 93-100 % pour les phéochromocytomes et ~90 % pour
les paragangliomes fonctionnels [46]. L’IRM a une sensibi-
lité identique. L’imagerie fonctionnelle classique, la scintigra-
phie au 123I- méta-iodobenzylguanidine (123I-MIBG) est moins
performante que l’imagerie conventionnelle. Cependant, la
scintigraphie au 123I-MIBG est très utile pour rechercher des
localisations extra-abdominales et des lésions multiples. Le
TEP scan au 18-fluorodopamine a montré sa supériorité par
rapport à la scintigraphie au 123I-MIBG [47]. Pour les phéo-
chromocytomes métastatiques, le TEP scan au 18-FDG est
l’examen de référence car il est beaucoup plus sensible que
la scintigraphie au 123I-MIBG [48].
2.3. Le phéochromocytome : une maladie
souvent génétique
Au cours des 10 dernières années la découverte d’une rela-
tion entre les PHEO/PGL et de mutations dans les différentes
sous-unités de la succinate déshydrogénase (SDH) a montré
que plus d’un tiers des cas sont liés à des mutations géné-
tiques germinales et que des mutations somatiques (RET et
VHL) existent aussi dans 10-15 % des cas [49]. Cela veut dire
que la moitié des patients avec PHEO/PGL ont une anoma-
lie génétique. Les différents gènes responsables des PHEO/
PGL sont les suivants :
• le gène RET : qui cause le néoplasie endocrinienne mul-
tiple de type 2 (NEM-2). Les phéochromocytomes dans ce
cadre surviennent chez des patients jeunes (~40 ans), sont sou-
vent bilatéraux (30 %) [50] et associés au cancer médullaire
de la thyroïde et parfois à une hyperparathyroïdie ;
• le gène VHL est responsable de la maladie de von Hippel-
Lindau. Les PHEO/PGL dans ce cadre affectent les jeunes
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(âge moyen de diagnostic : 28 ans), sont souvent bilatéraux
et multiples [51], associés à des tumeurs cérébrales (héman-
gioblastomes) et rénales ;
• le gène NF1 est responsable de la neurofibromatose de
type 1. Les PHEO/PGL sont rares dans le cadre de la neu-
rofibromatose de type 1 (0,1-5,7 %) [52], ont un phénotype
comparable à celui d’un phéochromocytome sporadique et
sont associés à des neurofibromes et des taches café au lait ;
• les différents gènes du complexe SDH : la succinate dés-
hydrogénase est une enzyme formée de 4 sous-unités (A-D)
dont la sous-unité A est associé à un cofacteur (SDHAF2).
Les 2 principales sous-unités mutées dans les PHEO/PGL
sont la SDHB et la SDHD. Les PHEO/PGL survenant dans
le cadre de mutations SDHB se caractérisent par des lésions
extra-surrénaliennes et malignes fréquentes. La mutation
SDHD se caractérise par des tumeurs multiples notamment des
paragangliomes dans la tête et le cou. Les mutations SDHA
sont à l’origine de 3 % des PHEO/PGL d’apparence spora-
dique avec une pénétrance faible [53]. Les mutations SDHC
et SDHAF2 causent rarement des PHEO/PGL. Une mutation
SDHA/B/C/D aboutit à une perte de l’immunoréactivité anti-
SDHB sur la pièce tumorale. De même, l’absence de l’expres-
sion tumorale de SDHA témoigne d’une mutation SDHA ;
• le gène TMEM127 : Abermil et al. ont rapporté une pré-
valence de 0,9 % des mutations TMEM chez les patients avec
phéochromocytome d’apparence sporadique. En combinant
leurs résultats avec 2 autres études sur le gène TMEM127
ils ont conclu que la prévalence est de 1,7 % (une cohorte
de 1676 patients). Les tumeurs surviennent majoritairement
dans les surrénales et des antécédents familiaux sont trouvés
chez 21 % des patients [54] ;
• le gène MAX : dans une étude récente Burnichon et al.
ont retrouvé 16 mutations germinales à l’état hétérozygote
dans le gène MAX chez 23 patients dans un groupe de 1694
patients (1,12 %). Les antécédents familiaux étaient pré-
sents chez 37 % des patients, 15,8 % ont développé des para-
gangliomes, notamment thoraco-abdominaux et 10,5 % ont
développé des métastases. Les mutations sont transmises
par le père dans 3 familles. En plus, sur 245 tumeurs ils ont
retrouvé 5 mutations dont 4 somatiques [55]. Il faut rappe-
ler à cette occasion le rôle de complexe MYC/MAX/MXD1
dans le développement des tumeurs de la crête neurale (neu-
roblastome) [56] ;
• les mutations des gènes KIF1B et PHD2 sont encore
plus rares.
Les différentes mutations peuvent donc être divisées en 2
profils génétiques (physiopathologiques) car elles intervien-
nent selon deux mécanismes [57]. Le 1er profil comporte les
gènes SDH et le gène VHL. Dans ce profil il y a une acti-
vation de la réaction de pseudo-hypoxie par HIF. Il contient
2 sous-groupes : l’un pour les gènes SDH et l’autre pour
le gène VHL. Le 2e profil comprenant les gènes NF1, RET
et TMEM127 est caractérisé par l’altération de plusieurs
kinases. Les tumeurs, dans ce groupe, sécrètent essentielle-
ment de l’adrénaline. Le gène MAX se trouve dans le 2e pro-
fil et son profil biologique est intermédiaire entre celui des
 A. Al-Salameh / Annales d’Endocrinologie 73 (2012) S26-S35 S33

mutations VHL/SDH et celui des patients avec NEM-2/neu-
rofibromatoses-1.
Actuellement, il est difficile et coûteux de tester tous les
patients avec phéochromocytome et le dépistage génétique doit
être sélectif. En dehors des cas familiaux et syndromiques, il
faut privilégier les patients ayant des phéochromocytomes (ou
paragangliomes) multiples d’emblée, les patients avec para-
gangliome fonctionnel (localisation extra-surrénalienne) ou
avec phéochromocytome malin et enfin les patients jeunes
(< 45 ans selon les études). Dans quelques années les évo-
lutions des techniques de séquençage rendront ces tests plus
faciles, rapides et moins coûteux. Un algorithme pour orien-
ter et guider les tests génétiques chez les patients avec phéo-
chromocytome sporadique est proposé dans la figure 3.
2.4. Le traitement
Le traitement du phéochromocytome est la chirurgie qui
doit être faite après avoir préparé le patient pour éviter les
variations tensionnelles extrêmes. Ces variations sont dues à
la décharge brusque des catécholamines au début de l’anes-
thésie et à la mobilisation de la tumeur par le chirurgien. La
préparation se fait par les alphabloquant sélectifs (antago-
nistes compétitifs des récepteurs alpha-1 adrénergiques) à
petite dose pour éviter l’hypotension puis en augmentant
progressivement les doses. Après avoir bloqué les récepteurs
alpha adrénergiques on peut ajouter une dose de bétabloquant
pour contrôler la tachycardie. Les inhibiteurs calciques peu-
vent être utilisés avec les alpha-bloquants ou en 1re intention
dans certains centres. Tous les patients avec phéochromo-
cytome doivent être préparés avant la chirurgie y compris
les patients sans HTA bien que certaines études n’aient pas
trouvé de différence significative en termes de variabilité ten-
sionnelle dans ce groupe (phéochromocytome asymptoma-
tique) entre le patients préparés et ceux sans préparation. À
l’inverse le groupe qui a été préparé avant la chirurgie avait
besoin de plus de médicaments vaso-actifs et de mesures
de remplissage par colloïdes pendant la chirurgie [58]. La
mortalité chirurgicale pour les phéochromocytomes dans
les séries récentes est proche de 0 % grâce à l’évolution des

↑↑ MN ↑ MN ↑↑ NMN
NMN ↑↔ ↑ NMN MN ↔

Signes de NF1 Âge < 35 PC bilatéraux Autre IHC: SDHB

- +

Malin ou PC SDHB/ VHL

Thoraco-abdominal SDHD/MAX
RET VHL VHL

PG Tête et cou SDHD/SDHB

TMEM127 SDHB* RET

IHC : SDHA

- +

MAX SDHD* SDHB* SDHA SDHC/SDAF2

Fig. 3. Algorithme pour orienter et guider les tests génétiques chez les patients avec phéochromocytome.
Fig. 3. Suggested algorithm to guide genetic testing in patient with sporadic pheochromocytoma.
* après avoir confirmé que l’immunohistochimie SDHB est négative.
IHC : immunohistochimie ; PC : phéochromocytome ; PG : paragangliome ; MN : métanéphrine ; NMN : normétanéphrine.

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 S34 A. Al-Salameh / Annales d’Endocrinologie 73 (2012) S26-S35
techniques d’anesthésie et de chirurgie, à l’amélioration des
outils de surveillance peropératoire ainsi qu’à la disponibi-
lité de médicaments d’action rapide et de courte-durée pour
contrôler les complications peropératoires. Toutes ces évo-
lutions amènent certains à remettre en question la nécessité
d’une préparation préopératoire [59].
Après la chirurgie un dosage des métanéphrines plasma-
tiques ou urinaires est fait à un mois pour s’assurer de la
résection totale de la tumeur. Dix pour cent des phéochromo-
cytomes sont malins, la malignité étant définie par l’existence
des métastases. En dehors des cas malins (métastatiques) à
l’intervention initiale, certains phéochromocytomes d’ap-
parence bénigne avec résection complète peuvent récidiver
(apparition d’une métastase ou d’un nouveau PHEO/PGL)
dans 15 % des cas [60]. Le risque de récidive est plus élevé
si le primitif est > 5 cm, en cas de tumeurs multiples d’em-
blée, de tumeur extra-surrénalienne, de mutation germinale
notamment de SDHB, et si les concentrations plasmatiques de
méthoxytyramine sont élevées. Cela justifie une surveillance
annuelle à vie avec un dosage des métanéphrines plasmatiques
ou urinaires et un bilan d’imagerie au cas par cas.
Acknowledgments
We are very grateful to Prof. Richard P. Lifton for autho-
rising us to reproduce figure -2.
We also thank Prof. Pierre Lecomte for his help (AAS).
Déclarations d’intérêts
Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt pour
cet article.
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