biologie au quotidien

Ann Biol Clin 2010 ; 68 (5) : 609-13

Cristallurie de felbamate
Felbamate crystalluria

Xavier Parent1 Résumé. Nous décrivons un cas de cristallurie chez un enfant de 11 ans qui
Franz Schieffer2 suit depuis plusieurs années un traitement antiépileptique comprenant du
1
felbamate (Taloxa®). Les morphologies cristallines que nous avons observées
Service de biochimie,
<xavier.parent@ch-colmar.rss.fr> étaient très hétérogènes : cristaux en fines aiguilles voire en cheveux ou cris-
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2
Service de pédiatrie, taux en grandes aiguilles asymétriques et larges. Les cristaux étaient fortement
Hôpitaux civils de Colmar polarisants et présentaient une forte tendance à l’agrégation. Une spectropho-
tométrie infrarouge en pastille de KBr sur le culot urinaire lavé et séché a
permis de conclure à des cristaux de felbamate. L’espèce cristalline ne
contient pas de Ca2+ et n’est pas sensible aux variations de pH, suggérant
que le risque de cristallisation n’est pas modifié par l’association éventuelle
d’un inhibiteur de l’anhydrase carbonique. La créatininémie à l’admission
était normale, mais les hématuries décrites par la maman pouvaient être révé-
latrices d’épisodes de cristallisation plus importants voire objectiver un risque
obstructif. Le maintien dans le temps d’une bonne dilution des urines est la
mesure essentielle pour contrôler le risque de cristallisation. Une surveillance
régulière de la densité urinaire et des hématies urinaires très simple au moyen
d’une bandelette peut être proposée.
Mots clés : cristallurie, felbamate, antiépileptiques

Abstract. This report describes the case of an 11-year-old child, who presents
crystalluria occurring after several years of treatment with antiepileptic felbamate
(Taloxa®). The crystalline morphologies observed were very heterogeneous,
long and thin needle shapped-crystals or even hairy crystals or large needle
asymmetric crystals. Crystals showed an intense polarization and a strong
tendency to aggregation. An infrared spectrum (KBr pellets) recorded in washed
and dried urinary sediment demonstrated that these crystals are felbamate
crystals. Crystal does not contain any Ca2+ and is not sensitive to pH changes
suggesting that crystallization risk will not be affected by the potential associa-
tion of felbamate with an inhibitor of carbonic anhydrase. After admission,
creatinine level was in normal range but hematuria described by the child’s
mother could be symptomatic of even greater crystallization episodes and
substantiate obstructive risk. A permanent good dilution of urine is the key
measure to control risk of crystallization. Regular monitoring of urine specific
gravity and urinary red cells by simple urine dipstick test can be proposed.
Article reçu le 24 mars 2010,
accepté le 4 juin 2010 Key words: crystalluria, felbamate, anticonvulsants

Les cristalluries ou lithiases induites par les médicaments de lithiase et/ou d’insuffisance rénale dans 15 % des cas
doi: 10.1684/abc.2010.0469

peuvent contenir le médicament ou ses métabolites ou résul-
ter des effets du médicament sur le métabolisme [1]. Les cris-
talluries médicamenteuses sont peu fréquentes, représentant
moins de 1 % des cristalluries, et leur expression clinique
n’est pas systématique. Dans l’expérience du laboratoire
Cristal avant 1985, elles s’accompagnaient cliniquement
voire 33 % des cas si on exclut les cristalluries de
N-acétylsulfaméthoxazole [2]. Les antibactériens sont les
plus fréquents (un peu plus de 54 %) au début des années
1980, particulièrement le N-acétylsulfaméthoxazole [2].
Dans deux revues de 1999 et 2000 concernant les principaux
médicaments responsables de néphropathies obstructives,

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les métabolites de la sulfadiazine et du sulfaméthoxazole
sont toujours présents à côté des antiviraux, principalement
aciclovir et indinavir [3, 4].
La prévalence des calculs contenant un médicament est de
l’ordre de 1 %. Jusqu’en 1996, il s’agit principalement du
triamtérène et de ses métabolites [5]. Ces quinze dernières
années, l’indinavir et les dérivés de la sulfadiazine, utilisés
dans le traitement des patients infectés par le VIH, sont les
plus fréquemment retrouvés [1].
Les cristalluries et calculs résultant des effets du médica-
ment sur le métabolisme sont plus difficiles à identifier et
à quantifier : modification du pH (bicarbonate, inhibiteur
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de l’anhydrase carbonique), de la calciurie (furosémide),
de l’uricurie (probénécide) ou du métabolisme de l’acide
urique (allopurinol et xanthinurie).
Les antiépileptiques n’apparaissent que rarement dans les
statistiques portant sur les cristalluries et les lithiases
induites par les médicaments. Néanmoins, certaines molé-
cules utilisées dans le traitement de l’épilepsie ont une
activité inhibitrice de l’anhydrase carbonique : acétazola-
mide, zonisamide, sulthiam, topiramate. Elles induisent
une acidose tubulaire, une hypocitraturie et une augmen-
tation du pH urinaire voire une hypercalciurie. Elles favo-
risent la sursaturation phosphocalcique et sont à l’origine
d’une fréquence accrue de cristalluries et de la formation
de calculs urinaires [6]. Ces calculs, essentiellement
constitués de phosphate de calcium, sont principalement
décrits avec l’acétazolamide et encore actuellement avec
le topiramate [6, 7]. Enfin, moins connus, des cristalluries
de primidone [8] et un cas de calcul constitué de métabo-
lites de la phénytoine [9] ont été rapportés.
Le felbamate (TaloxaND), dérivé du carbamate (2-phényl-
1,3-propanediol dicarbamate), est un antiépileptique indiqué
en association dans le syndrome de Lennox-Gastaut non
contrôlé par les autres antiépileptiques dont l’éventuelle
toxicité hématologique et hépatique nécessite une surveil-
lance régulière [10].
Nous décrivons un cas de cristallurie chez un enfant
traité par felbamate. À partir de cette observation, nous
discutons de la morphologie et de la composition des
cristaux observés, nous envisageons les facteurs de risque
de cristallisation et proposons une surveillance urinaire.
Cas clinique et biologique
L’enfant âgé de 11 ans, suivi pour un syndrome de
Lennox-Gastaut, a été hospitalisé pour réalisation d’une
gastrostomie. Son poids à l’entrée était de 18,5 kg, le trai-
tement comprenait : Inexium®, Rivotril®, Depakine®,
Lamictal® et Taloxa® 2 x 4 mL/j soit 52 mg/kg/j.
610
À l’admission, la créatininémie était à 30 μmol/L (46 à
70 μmol/L) ; le bilan sanguin ne présentait pas d’anoma-
lie. La mère signalait la présence itérative de sang dans les
urines, un prélèvement urinaire a alors été adressé au
laboratoire. La cytologie urinaire était normale, le pH
était à 7,50 et la densité à 1,026. L’urine contenait des
cristaux de struvite indiquant la présence d’un germe
uréasique, probable contaminant de l’urine. Nous avons
également remarqué quelques cristaux sous forme de très
fines aiguilles isolées ou agrégées de tailles variables
(figure 1).
L’enfant n’avait reçu ni antibiotique ni antiviral et
l’addition d’une goutte d’EDTA à 10 % pour éliminer
les cristaux de struvite n’a pas affecté ces cristaux.
En bord de lamelle, sont apparus progressivement de
nombreux cristaux sous forme d’aiguilles larges, de
grande taille, de polarisation intense, avec une forte
tendance à l’agrégation (figure 2). Nous avons pratiqué
une évaporation partielle de l’urine sous azote. Nous
avons recueilli une urine chargée de très nombreux cris-
taux et agrégats cristallins. Le culot cristallin a été lavé
une première fois par une goutte d’EDTA à 10 % pour
éliminer la struvite puis deux fois par une goutte d’eau
distillée. Après séchage du culot lavé, nous avons pratiqué
une identification par spectrophotométrie infrarouge
(figure 3). Sur la base des médicaments pris par l’enfant
et par comparaison avec le spectre publié par Sparagana
et al. [11], nous avons conclu à des cristaux de felbamate.
Trois fractions de 3 mL d’urine ont été ajustées à respec-
tivement pH 5, pH 6 et pH 7,3 ; une goutte d’EDTA à
10 % a été ajoutée pour élimination de la struvite. Après
une évaporation partielle (- 0,5 mL) sous azote, des cris-
taux de felbamate ont été retrouvés dans les trois tubes.
Discussion
L’observation de cristaux en aiguilles est fortement évoca-
trice d’une cristallisation médicamenteuse et la connais-
sance des médicaments pris par le patient au moment du
prélèvement est primordiale pour orienter le diagnostic
cristallin. L’enfant âgé de 11 ans suivait depuis plusieurs
années un traitement antiépileptique comprenant du felba-
mate. Le felbamate est une molécule peu soluble dans l’eau.
Sa demi-vie d’élimination, variable de 13,5 à 23,1 heures,
est potentiellement raccourcie par l’association d’autres
antiépileptiques. La voie d’élimination est essentiellement
urinaire (90 %) : un peu plus de la moitié sous forme
inchangée et pour moins de 20 % sous forme de dérivés
hydroxylés et de monocarbamate [12].
Les cristaux en fines aiguilles voire en cheveux que
nous avons observés tout d’abord (figure 1) étaient
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Figure 1. Cristaux de felbamate sous forme de très fines aiguilles isolées ou agrégées souvent de grandes tailles. Objectif x 40.
comparables aux cristaux contenant du felbamate
(chromatographie phase gaz) décrits par Rengstorff et al.
[13] dans un contexte d’insuffisance rénale aiguë.
Un début d’évaporation au bord de la lamelle nous a
permis d’observer l’apparition « in vitro » d’aiguilles
larges et asymétriques (figure 2), morphologie cristalline
similaire aux images présentées par Meier et al. [14].
Dans cette observation, les cristaux étaient associés à une
discrète hématurie et issus d’une urine trouble suggérant
plutôt une formation in vivo [14]. Le spectre infrarouge
que nous avons obtenu sur les cristaux apparus in vitro
était identique à celui obtenu par Sparagana et al. [11]
sur un matériel cristallin recueilli à l’issue d’une obstruc-
tion urétérale. Ces auteurs ont conclu à du felbamate
inchangé par comparaison au spectre de référence de la
molécule. L’analyse par chromatographie liquide/spectro-
métrie de masse pratiquée par Meier et al. [14] montrait
des cristaux essentiellement (81 %) constitués de felbamate
inchangé, accompagné toutefois pour 19 % du dérivé
monocarbamate du felbamate (2-phényl-1,3-propanediol
monocarbamate). L’identification de ce métabolite en plus
de la molécule inchangée pourrait éventuellement poser la
question d’une différence de sensibilité des techniques
d’identification mises en œuvre. Néanmoins, sur le plan
métabolique la cristallurie décrite par Meier et al. [14] se
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Cristallurie de felbamate
50 µ
situait dans un contexte d’intoxication aiguë accidentelle, à
très forte posologie (230 mg/kg), chez une jeune enfant de
3 ans. L’observation de Sparagana et al. [11] et la nôtre
concernaient des enfants plus âgés (15 ans et 11 ans).
Elles étaient consécutives à une prise de felbamate
chronique, à posologies thérapeutiques, respectivement
inférieure ou égale à 100 mg/kg/j et 50 mg/kg/j, et associée
à d’autres antiépileptiques également susceptibles d’en
modifier le métabolisme.
Nous n’avons retrouvé que trois cas de cristallurie de fel-
bamate dans la littérature : une cristallurie avec hématurie
sans altération de la fonction rénale lors d’un surdosage
chez une enfant de trois ans [14], une insuffisance rénale
aiguë consécutive à une absorption massive intentionnelle
chez une femme de 20 ans [13], une obstruction urétérale
répétée avec hydronéphrose, hématurie et rétention
urinaire chez un enfant de 15 ans sans surdosage [11].
Dans notre cas, la créatininémie à l’admission n’était pas
en faveur d’une altération de la fonction rénale. Néan-
moins, les hématuries décrites par la maman pouvaient
être révélatrices d’épisodes de cristallisation plus impor-
tants voire objectiver un risque obstructif. La densité
urinaire élevée que nous avons mesurée chez l’enfant
objectivait des urines insuffisamment diluées et la facilité
de cristallisation in vitro entre lame et lamelle reflétait la
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Figure 2. Cristaux de felbamate après légère évaporation en bordure de lamelle, cristaux en aiguilles élargies ou en plumes, de grande
taille, de polarisation intense, avec une forte tendance à l’agrégation. Objectif x 20.
sursaturation de l’urine vis-à-vis du felbamate. La cristalli-
sation par évaporation partielle de l’urine a persisté entre
pH 5 et 7,5 et Rengstorff et al. [13] ont indiqué que les
cristaux qu’ils avaient observés n’étaient pas dissous par
acidification ou alcalinisation. Le risque de cristallisation,
indépendant du pH urinaire, ne devrait pas être modifié
par une infection urinaire voire par l’association de
médicaments antiépileptiques inhibiteurs de l’anhydrase
carbonique. La calciurie ne semble pas non plus intervenir,
puisque la persistance des cristaux après addition
d’EDTA a confirmé l’absence de cation divalent dans
l’espèce cristalline. Au total, le maintien d’une bonne
dilution des urines apparaît comme la mesure essentielle
pour limiter le risque de cristallisation. Du fait de la
demi-vie d’élimination relativement élevée du felbamate,
l’apport hydrique doit être réparti sur tout le nycthémère
612
50 µ
et ne pas seulement accompagner la prise du médicament.
Une surveillance régulière de la densité urinaire et des
hématies urinaires peut être proposée très simplement,
même à domicile, au moyen d’une bandelette. Si néces-
saire, elle pourra être complétée ponctuellement par une
mesure de la créatininémie et une étude de la cristallurie.
Lors de l’étude de la cristallurie, une étape préanalytique
limitant les risques d’évaporation et surtout une lecture
microscopique rapide une fois l’urine placée entre lame
et lamelle sont souhaitables pour réduire les risques de
cristallisation in vitro.
Conclusion
Le felbamate (Taloxa®) est un antiépileptique indiqué en
association dans le syndrome de Lennox-Gastaut. Le
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 Cristallurie de felbamate

3437.80
3340.19
3273.72
3216.59
2969.10

1706.02

1614.45

1429.90
1373.86
1349.15
1320.47

1138.55
1082.27
1065.17
1007.00
1693.42

1474.61

765.11
703.30

568.01
507.90
0.7
Absorbance Units
0.6
0.5
0.4
0.3
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0.2
0.1
0.0

3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

Wavenumber cm-1

Figure 3. Spectre infrarouge (pastilles KBr) sur culot cristallin lavé et séché.

felbamate est peu soluble dans l’eau, son élimination est
essentiellement urinaire et pour une majeure partie sous
forme inchangée. Trois cas de cristallurie de felbamate
avec ou sans obstruction des voies urinaires et/ou altéra-
tion de la fonction rénale ont été précédemment décrits
dans la littérature. La cristallisation urinaire est indépen-
dante du pH et de la calciurie et le maintien sur tout le
nycthémère d’une bonne dilution des urines est la mesure
nécessaire pour limiter le risque de cristallisation. Une
surveillance régulière de la densité et des hématies urinai-
res peut être proposée très simplement, même à domicile,
au moyen d’une bandelette.
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