Université Salah Boubnider

Faculté de Médecine Pr Bensmail.B

Département de pharmacie
Module de pharmacie industrielle: Partie contrôle
5éme année (Cours n°2)
Dr Achour-Bouakkaz. B
Maitre-assistant H-U

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plan
 Contexte
 Dossier CTD : Parties concernées.
 Référentiels dans l’industrie pharmaceutique
 Référentiels analytiques relatifs à la qualité.
 Référentiels européens.
 Guidelines ICH relatifs à la qualité
 Différents types de test applicables au contrôle du PF
 Les spécifications.
 Contrôles pharmaco- techniques: formes solides, formes
liquides & formes liquides injectables.
 Contrôles physico-chimiques.
 Contrôles microbiologiques.

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 Cycle de vie d'un médicament

Pré-clinique

BPL
Clinique
Production, commercialisation, distribution, vente
BPC (+ICH),
BPF, BPP Enregistrement

AMM, CTD, BPF, BPD, ICH

 EXIGENCES RÉGLEMENTAIRES
C Directives et Pharmacopée BPL, BPC, BPF
O notes explicatives Européenne
N
C
E CSP Constitution dossier
P AMM ou CTD
T
I
O
N Équipement
Médicament
Établissement adapté, qualifié,
agréé vérifié, validé
V
I Fabrication, BPF, CSP, AMM,
E commercialisation Pharmacopées..
Personnes
qualifiées Méthodes maîtrisées
et documentées
 REFERENTIELS DANS INDUSTRIE PHARM.
Référentiel : ensemble d’exigences auquel un système d’Assurance Qualité doit répondre
Les référentiels réglementaires :
• le Code de la Santé Publique (CSP),
• les Bonnes Pratiques (Ministère de la Santé) : Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF),
Bonnes Pratiques de Laboratoire (BPL), Bonnes Pratiques Officinales (BPO), Bonnes
Pratiques Cliniques (BPC),
• les monographies et autres textes de la Pharmacopée,
• le Guide de Bonne Exécution des Analyses (GBEA)…

Les référentiels normatifs :

• national : Association Française de NORmalisation (AFNOR), (IANOR en Algérie)
• plurinational : Comité Européen de Normalisation (CEN),
• mondial : international organization of standardization (ISO).

Les référentiels professionnels et autres données bibliographiques :

• Société Française des Sciences et Techniques Pharmaceutiques (SFSTP)
• Association Française pour l’Assurance de la Qualité (AFAQ) et les prix Qualité.
 Qualité et contrôle qualité
 La qualité selon l’AFNOR, est l’aptitude d’un produit
ou d’un service à satisfaire les besoins de l’utilisateur.

 Pour obtenir durablement la qualité

mise en place de L’assurance de la qualité.

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Le contrôle qualité
 Il a pour rôle de vérifier régulièrement la qualité des
fabrications.
 En industrie pharmaceutique, il se matérialise par:
 Acceptation ou refus des matières premières.
 produits semi-finis & produits finis.
 Estimation de la stabilité des fabrications.
 Examen des produits retournés.
 Surveillance des échantillothèques.

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Contexte
 Il définit un niveau de qualité de la spécialité
pharmaceutique à libération et à péremption
 Il ne consiste pas en une caractérisation complète mais se
focalise sur les éléments qui permettent d’assurer la
sécurité et l’efficacité du produit fini
 Il résulte de la mise en pratique d’un procédé de fabrication
validé, de l’application des GMP, du niveau d’expérience
acquise par la firme lors du développement
 Il est un élément important de l’assurance qualité mais
n’est pas le seul.

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Définitions
 Spécifications
Ensemble de tests, de procédures analytiques et de critères
d’acceptation appropriés en vue d’accepter un niveau de qualité en
relation avec l’utilisation de la substance active.
Ensemble de standards critiques de qualité
 Procédure analytique
Regroupe l’échantillonnage, le mode opératoire détaillé et la
formule de calcul
 Validation de la procédure analytique
Étude documentée de critères démontrant la fiabilité des
résultats obtenus en mettant en œuvre la procédure dans
l’application pour laquelle elle a été développée.

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Dossier CTD : Parties concernées

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Dossier CTD : Parties concernées
3.2.P.3 FABRICATION
– P 3.3 Description du procédé de fabrication et contrôles en cours
– P 3.4 Contrôles des étapes critiques et intermédiaires de fabrication

3.2.P.5 CONTRÔLE DU PRODUIT FINI

– P 5.1 Spécifications
– P 5.2 Procédures analytiques
– P 5.3 Validation des procédures analytiques
– P 5.4 Analyse de lots
– P 5.5 Caractérisation des impuretés
– P 5.6 Justification des spécifications

3.2.P.8 STABILITE
– P 8.1 Résumé des études et conclusion

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Référentiels analytiques relatifs à la qualité
 Tests pharmacotechniques
– Pharmacopées

 Tests physicochimiques
– Directives européennes (CPMP/QWP)
– Directives américaines (CEDR)
– Directives internationales (ICH)

 Tests microbiologiques
– Pharmacopées
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Référentiels européens
 Elles résultent des travaux du CPMP (Committee for
Proprietary Medicinal Products) divisé en groupes de
travail dont le QWP (Quality Working Part)

 Elles sont publiées par l’EMEA sous forme de:

– Notes for guidance (directives technico-réglementaires)
– Position papers (ex: classification des solvants résiduels)
– Concept papers (ex: procédure DMF)

 Exemple: CPMP/QWP/122/02 « Note for guidance on

stability testing of existing actives substance and related
finished product ».

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Guidelines ICH relatifs à la qualité
 ICH représente un projet d’harmonisation regroupant:
 les autorités réglementaires d’Europe, des Etats-Unis et du Japon.
 les représentants des industries pharmaceutiques de ces trois régions.
Les guidelines cheminent sur un parcours balisé par 6 étapes (Step)
 Étape 0: document conceptuel pour justifier le sujet
 Étape 1 : version préliminaire établie par un groupe d’experts scientifiques
 Étape 2: document de consensus qui est transmis aux autorités réglementaires
des trois régions pour consultation
 Étape 3 : recueil des commentaires, modification du texte qui est transmis de
nouveau au groupe d’experts
 Étape 4: signature du document final par les autorités réglementaires .
Ceci correspond à un engagement de mise en application
 Étape 5: les recommandations sont transposées dans les réglementations
nationales.
Quatre catégories de guidelines ICH . Chaque catégorie est repérée par un
code
 Catégorie QUALITE  code Q
 Catégorie EFFICACITE, Performance  code E
 Catégorie SECURITE  code S
 Catégorie « Multidisciplinaire »  code M.
 La catégorie « Qualité » comprend:
 Q1 Stabilité
 Q2 Validation analytique qui se subdivise en
• Q2 A Validation of analytical methods: definition and terminology.

• Q2 B Validation of analytical methods : methodology .

 Q3 Impuretés

 Q4 Harmonisation des Pharmacopées

 Q5 Qualité biotechnologique

 Q6 Spécifications

 Q7 GMP: Good Manufacturing Practices

Guidelines ICH relatifs à la qualité
 Q3. IMPURETES
– Q3A Impuretés dans les nouveaux principes actifs
– Q3B Impuretés dans les produits finis
– Q3C Solvants résiduels

 Q4.PHARMACOPEES

 Q5. QUALITE DES PRODUITS DE BIOTECHNOLOGIE

– Q5A Evaluation de la sécurité virale
– Q5B Analyse de l’expression génétique des cellules
– Q5C Tests de stabilité des produits
biotechnologiques/biologiques
– Q5D Caractérisation des substrats cellulaires
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Guidelines ICH relatifs à la qualité
 Q6. SPECIFICATIONS DES NOUVEAUX PRINCIPES ACTIFS
ET DES NOUVEAUX PRODUITS
– Q6A Produits chimiques
– Q6B Produits biotechnologiques

 Q7. BONNES PRATIQUES DE FABRICATION DES

INGREDIENTS PHARMACEUTIQUES
– Q7A Principes actifs

 Q8. DEVELOPPEMENT PHARMACEUTIQUE

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plan
 Contexte
 Dossier CTD : Parties concernées.
 Référentiels dans l’industrie pharmaceutique
 Référentiels analytiques relatifs à la qualité.
 Référentiels européens.
 Guidelines ICH relatifs à la qualité
 Différents types de test applicables au contrôle du PF
 Les spécifications.
 Contrôles pharmacotechniques: formes solides, formes
liquides & formes liquides injectables.
 Contrôles physico-chimiques.
 Contrôles microbiologiques.

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Différents types de test applicables au
contrôle du PF
 Tests en routine: lot par lot
 Tests in process (ou sur intermédiaires de fabrication)
– Dureté
– Friabilité
– Masse unitaire
 Tests périodiques, fréquence mentionnée (n lots)
– Non contamination microbienne
 Tests réalisés sur les n premiers lots et supprimés en
fonction de l’expérience
– Essai de dissolution par essai de désagrégation
 Tests réalisés en cas de problème
– Identification des excipients
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Les spécifications
 Liste des tests (procédures analytiques détaillées) et des critères
d’acceptation appropriés (teneurs limites ou intervalles de
tolérance

 En Europe
– Les spécifications peuvent être différentes à libération et à
péremption

 Aux USA et au Japon

– Les spécifications sont identiques
– L’existence de critères d’acceptation resserrés à libération est
acceptée. Mais ces critères sont considérés comme des normes
internes.

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Choix des spécifications
 La justification du choix des spécifications à libération se fait en
fonction de:
– Principalement des exigences Pharmacopée
– Des données toxicologiques
– Peu en fonction du développement analytique
 La justification du choix des spécifications à péremption se fait
en fonction de:
– Principalement des exigences Pharmacopée
– D’une teneur définie de PA (efficacité)
– D’un niveau limite admissible des produits de dégradation ou
des impuretés
– Des caractéristiques pharmacotechniques
– De l’expérience acquise par la firme

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plan
 Contexte
 Dossier CTD : Parties concernées.
 Référentiels dans l’industrie pharmaceutique
 Référentiels analytiques relatifs à la qualité.
 Référentiels européens.
 Guidelines ICH relatifs à la qualité
 Différents types de test applicables au contrôle du PF
 Les spécifications.
 Contrôles pharmacotechniques: formes solides, formes
liquides & formes liquides injectables(partie faisant l’objet
d’un cours à part)
 Contrôles physico-chimiques.
 Contrôles microbiologiques.

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 La pharmacopée Européenne 6.0
Méthodes d’analyses
2.1. Appareillage.
2.2. Méthodes Physiques & Physicochimiques
2.3. Identification.
2.4. Essais Limites.
2.5. Dosage.
2.6. Tests Biologiques.
2.7. Dosages Biologiques.
2.8. Méthodes de Pharmacognosie.
2.9. Méthodes de Pharmacotechnie.

23
La pharmacopée Européenne 6.0

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plan
 Contexte
 Dossier CTD : Parties concernées.
 Référentiels dans l’industrie pharmaceutique
 Référentiels analytiques relatifs à la qualité.
 Référentiels européens.
 Guidelines ICH relatifs à la qualité
 Différents types de test applicables au contrôle du PF
 Les spécifications.
 Contrôles pharmacotechniques: formes solides, formes
liquides & formes liquides injectables.
 Contrôles physico-chimiques.
 Contrôles microbiologiques.

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 La pharmacopée Européenne 6.0

Méthodes physiques & physico-chimiques

26
La pharmacopée Européenne 6.0

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Contrôles physico-chimiques:
 Description: Contrôle visuel et tri:

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Contrôles physico-chimiques:
 Description:
– taille, forme, couleur (diamètre, épaisseur, défauts..).

– Si la couleur change pendant la conservation, une

évaluation «quantitative» est souhaitée.

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Contrôles physico-chimiques:
 Identification:
– Établir l’identité du PA
– méthode spécifique
– 2 méthodes: souhaitables
IR
Chromato: temps de rétention
2 Chromato

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Contrôles physico-chimiques:
 Dosage
– Doit être spécifique sinon justification
– Indicateur de stabilité
– Même méthode que pour les produits de dégradation: possible
– Validation obligatoire
– ± 5%: sans justification
– Une fourchette plus large doit être justifiée dans le
développement pharmaceutique
 Recherche des produits de dégradation
– Impuretés organiques et inorganiques, solvants résiduels
– S’ils apparaissent lors du procédé de fabrication
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plan
 Contexte
 Dossier CTD : Parties concernées.
 Référentiels dans l’industrie pharmaceutique
 Référentiels analytiques relatifs à la qualité.
 Référentiels européens.
 Guidelines ICH relatifs à la qualité
 Différents types de test applicables au contrôle du PF
 Les spécifications.
 Contrôles pharmacotechniques: formes solides, formes
liquides & formes liquides injectables.
 Contrôles physico-chimiques.
 Contrôles microbiologiques.

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Contrôles microbiologiques
 Les critères d’acceptation concernent:
– Microorganismes aerobiques totaux
– Moisissures
– Levures
– Bactéries spécifiques:
Staphylococcus aureus
Escherichia Coli
Salmonella
Pseudomonas aeruginosa
 Stérilité
 Endotoxines/pyrogènes

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Contrôles microbiologiques
 La propreté microbiologique résulte de:
– GMP
– Assurance Qualité
– Teneur en conservateurs
Critères d’acceptation en fonction de l’efficacité de la
protection
± 10% à libération
Limite basse à péremption: test d’efficacité des
conservateurs

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Remarques : Procédures analytiques
 Description de la procédure dans les essais de la P.E. ou
description détaillée de protocoles internes
 Description des substances de référence
– Substance de référence officielle SCR
– Substance de référence de travail ou substance secondaire
– Spectre de référence
 VALIDATION des méthodes
 Libération paramétrique
– Ex: stérilisation
 Procédure alternative
– Ex: spectrophotométrie UV/CLHP
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Modifications des spécifications du produit fini
 Tout changement post AMM des spécifications du produit fini
doit faire l’objet d’une demande auprès des Autorités de Santé
 Type I
N°37: Changement des spécifications du produit fini
– Resserrement des limites des spécifications (a)
– Ajout d’un nouvel essai ou paramètre aux spécifications
(b)
N°38: Changement de la méthode d’analyse du produit fini
– Changement mineur
– Autres changements apportés à une méthode d’analyse, dont
remplacement ou ajout d’une méthode d’analyse

 Type II

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à consulter…

37
à consulter…

38
à consulter…

39
à consulter…
www.edqm.eu
www.leem.org
www.ansm.sante.fr
www.sante.dz
www.lncpp.org

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