Article Original: Biologie
Evaluation et impact clinico-biologique du statut vitaminique D au cours
des connectivites
Ifticen J, Allam I, Zemieche N, Djidjik R.
Service d'immunologie médicale, CHU Issad Hassani Beni messous, Alger
Résumé
Objectif: Evaluation et impact clinico-biologique du statut
vitaminique D au cours des connectivites.
Méthode: Etude Cas-Témoins rétrospective, sur trois groupes
de patients (72-LES,115-PR, 57-ScS) suivis au CHU Beni-
Messous ainsi qu'un groupe témoins sains (104-T). Les taux de
25(OH)D des sujets ont été mesurés par méthode
électrochimiluminescence (ECLIA).
Résultats: Nos patients atteints de PR, LES, ScS et le groupe
témoin présentaient une moyenne de vitamine D
suboptimale évaluée à 25, 25, 20 et 15ng/ml respectivement,
ainsi qu'une fréquence respective de dé cit évaluée à 70%,
65%, 81% et 97%. Ces résultats étaient signi cativement plus
marqués chez les témoins comparativement aux patients
(P<0,001). Le dé cit en vitamine D était signi cativement
associé à une CRP élevée et des ACPA positifs. La carence en
vitamine D était également signi cativement corrélée à une
maladie plus active (évaluée par DAS28 et HAQ) au cours de la
PR. Une corrélation signi cative a aussi été notée entre les
taux de vitamine D et la fraction C4 du complément lors du
LES. Cependant, aucun résultat signi catif n'a été noté pour la
ScS et le reste des critères de la PR et du LES.
Conclusion : La vitamine D pourrait être un biomarqueur
utile à l'évaluation clinico-biologique de la PR et le LES.
Mots Clés : Vitamine D ; Polyarthrite rhumatoïde ; Lupus
érythémateux systémique; Sclérodermie systémique ;
1,25(OH)2D.
Introduction
La vitamine D est classiquement associée au métabolisme
phosphocalcique et osseux.
La découverte des Récepteurs à la vitamine D dans la plupart
des cellules immunitaires et la fréquence élevée du dé cit au
cours des maladies auto-immiunes (MAI) à pousser les
chercheurs à évaluer ses effets immunomodulateurs
( gure 1).
Il s'agit d'une vitamine liposoluble qui existe dans la nature
sous plusieurs formes dont les plus répondues sont la D2
ergocalciférol (végétale) et D3 cholécalciférol (animale).
80% de la vitamine D native de l'organisme est issue de la
synthèse endogène au niveau de l'épiderme á partir du 7
dehydrocholesterol sous l'action des UVB, 20% seulement
provienne de l'alimentation, c'est pour cette raison qu'elle
doit être considérée plutôt comme une hormone.
(Schoindrea, 2012)
La vitamine D native est ensuite transportée par sa protéine
porteuse au niveau du foie puis au rein pour subir les 2 étapes
d'hydroxylation nécessaires a l'obtention de sa forme active «
le calcitriol » responsable de ses différents effets osseux et
extra-osseux. (Larrue, 2012) (Roussel, 2013)
Parallèlement à ces actions, la vitamine D participe par ses
effets immunomodulateurs à l'entretien de l'homéostasie
immunologique et confère au système immunitaire un pro l
tolérogène. (Peelen, 2011)
Ces effets immunomodulateurs de la vitamine D ont fait
l'objet de nombreuses mises au point dans la littérature, La
ré exion s'est donc recentrée á travers cette étude autour du
rôle de la vitamine D dans les MAI chez les patients algériens
et ceci par l'évaluation du statut vitaminique D chez les
patients atteints de Lupus érythémateux systémique (LES), la
polyarthrite rhumatoïde (PR) et la Sclerodermie Systemique
(ScS) et sa comparaison à un groupe de témoins sains, ainsi
que l'étude de l'impact clinico biologique du statut
vitaminique D au cours de ces connectivites en prenant en
considération les données démographiques, le bilan
biologique et les critères cliniques de chaque pathologie.
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 Figure 1: Les effets physiologiques de la vitamine D sur les CD, LT, LB
CD : Cellules dendritiques, LT : lymphocytes T, LB : lymphocytes B
Patients et Méthodes
Notre étude est de type cas-témoin rétrospective réalisée sur
115 patients atteins de PR, 72 de LES, 57 de ScS et 104 témoins
sains indemnes de toutes pathologie auto-immune et en
respectant le Sex-ratio à prédominance féminine.
Les patients répondaient aux critères ACR 1997 Pour le Lupus
érythémateux systémique, ACR/EULAR2010 pour la
Polyarthrite Rhumatoïde et à ceux de LeRoy et Medsger 2001
pour la Sclérodermie Systémique.
Ces patients étaient suivis au sein des différents services du
CHU Issad Hassani de Beni Mesous (Rhumatologie,
néphrologie,…) et adressés au service d'immunologie
médicale pour un bilan d'auto-immunité.
Furent exclus les Patients présentant une insuffisance
hépatique et/ou une insuffisance rénale et /ou une atteinte
du tube digestif, ainsi que les patients ayants reçus une
supplémentation en vitamine D.
Concernant les données démographiques, les patients
étaient majoritairement des femmes avec un sex-ratio de 8:1
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pour la PR et le LES, 18 :1 dans la ScS et 20:1 pour les témoins.
L'Age moyen de la population variait entre 37 et 48 ans avec
des tranches d'âges majoritaires de 20 - 30 ans pour le LES, 40
- 50 ans pour la PR et les témoins et de 50 - 60 ans pour la ScS.
Les prélèvements sanguins ont été recueillis sur tubes
d'Héparinate de lithium et centrifugés à 2500 tours/min
pendant 5 min puis les sérums ont été conservés à
Température - 20°c jusqu'à utilisation.
Le test Elecsys® Vitamin D totale sur COBAS e411 est un test
d'électrochimiluminescence (ECLIA) utilisé pour la
détermination in vitro de la teneur totale en 25-
hydroxyvitamine D via le principe de liaison compétitive à
une protéine recombinante (VDBP) chez nos patients et
témoins.
Les résultats ont été interprétés en fonction des normes
suivantes :
La Carence en vitamine D correspond á un taux < 10 ng/ml,
une Insuffisance entre [10-30[ ng/ml et un statut normal entre
[30-70[ ng/ml, Une Toxicité potentielle est estimée a une
valeur >150 ng/ml.
L'analyse statistique des différentes associations et/ou
corrélations entre les différents paramètres clinico-
b i o l o gi q u e s ( l e p ro l e n a u to a n t i co r p s, l e b i l a n
in ammatoire; l'activité de la maladie,…) et le statut de la
vitamine D s'est faite via des logiciels statistiques : Graphpad
prisme et Compare 2. Les valeurs de P value inférieures à 0,05
étaient considérés comme étant statistiquement
signi catives.
Résultats et Discussion
Dans notre étude cas témoins, ayant porté sur trois groupes
de patients et un groupe de témoins sains, les résultats ont
démontré que le dé cit en vitamine D est relativement
fréquent chez nos patients algériens atteints de PR (70%), de
LES (65%), de ScS (81%) et chez les témoins sains (97%), avec
une moyenne générale de vitamine D de 25, 25, 20 et 15
ng/ml respectivement. Ces données con rment des études
antérieures signalant des niveaux bas de vitamine D chez la
majorité des patients atteints de PR, LES et ScS de pays
différents ainsi que dans la population algérienne et ceci
malgré le fort taux d'ensoleillement de notre pays (Lehtihet,
2012) : 338 femmes ménopausées ; 86% de dé cit, moyenne :
17ng/ml ; (Aoudia, 2016) : 62 témoins, 100% de dé cit. Les
concentrations de vitamine D sont in uencées par plusieurs
facteurs tels que la saison, la pigmentation de la peau,
l'habillement, l'alimentation, la supplémentation et l'obésité.
Ainsi, nos résultats peuvent être expliqués par les habitudes
culturelles et religieuses de notre population comme
l'application fréquente d'écrans solaires et le port de
vêtements couvrants. De plus, le manque d'activité physique
Figure 2 : Taux sériques et moyennes de vitamine D chez les patients avec CRP (+)
vs CRP (-), VS accélérée vs VS normale
ou sportive qui permettrait une exposition plus régulière et
prolongée au soleil pourrait expliquer les taux faibles de
vitamine D.
v Analyse des associations et/ou corrélations entre les
taux sériques de vitamine D et les paramètres biologiques :
Dans notre étude, le dé cit en vitamine D était associé de
façon signi cative à une fréquence élevée de CRP positive (+)
que lors d'un statut normal en vitamine D (85% vs 64% ;
P=0,017) ( gure 2), ce qui rejoint l'étude de Haga et al où ils
avaient observé dans une sous-population de patients
atteints de PR avec un très faible taux de vitamine D (≤ 6ng
/ml), des valeurs signi cativement plus élevées de CRP par
rapport à des patients avec un statut vitaminique D normal
(28.7 vs 14.8 mg/l; P=0.001) (Haga, 2013).
Aussi, La carence en vitamine D était inversement associée à
une plus grande fréquence de VS élevée (r= -0,5 ; P=0,057).
Ceci a également était noté dans une étude marocaine de
Bendjeraba H.
La vitamine D jouerait un rôle anti-in ammatoire important.
Le calcitriol, la forme hormonale active de la vitamine D,
inhibe la synthèse et les actions biologiques des
prostaglandines pro-in ammatoires (PG) par trois
mécanismes : La suppression de l'expression de la cyclo-
oxygénase 2, l'enzyme qui synthétise la PG, la régulation de
l'expression de la 15-hydroxy- déshydrogénase, l'enzyme qui
dégrade les PG et la régulation négative de l'expression des
récepteurs des PG qui sont essentiels à la signalisation des PG
et à l'activation de cascades de signalisation, tels que les MAP
k inases qui médient les réponses in ammatoires
(Bendjeraba, H, 2015)
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Par ailleurs, l'analyse en fonction des auto-anticorps a
montré une association signi cative des taux de vitamine D
chez les patients ACPA (+) par rapport aux patients ACPA (-)
(23 vs 28ng/ml ; P=0,03) ( gure 3). Ces différents résultats
pourraient s'expliquer par l'effet immunomodulateur de la
vitamine D sur les LB activées. En effet, la vitamine D participe
activement à l'entretien de l'homéostasie des cellules B. Ainsi,
les faibles niveaux en vitamine D contribuent à l'hyperactivité
de ces cellules et à la production accrue d'autoanticorps
(Mandal, 2014).
Cependant, aucun résultat signi catif n'a été noté entre le
statut vitaminique D et le facteur rhumatoïde ou encore avec
les AAN au cours du LES et la ScS. Les résultats de la littérature
restent controversés. L'absence de résultats signi catifs a été
noté dans de nombreuses études comme dans la série de
bendjeraba et al lors de la PR, de miscovic et al lors du LES et
la ScS.

Figure 3 : Valeurs sériques et moyennes de vitamine D en fonction

de la présence/absence des ACPA
L'analyse statistique dans le groupe de patients la fraction C4 du complément (r = 0,297 et P = 0,027) mais
lupiques a démontré une corrélation positive pas avec la fraction C3 (figure 4). Des résultats similaires
significative entre les taux de vitamine D et les valeurs de ont été rapportés en Arabie saoudite (Attar, 2013).

Figure 4 : Corrélation entre les taux sériques de C3, C4 et les taux de vitamine D

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La consommation de la fraction C4 est associée à une activité
élevée du LES. Cela pourrait s'expliquer par le fait que la voie
classique est la voie dominante dans l'activation du
complément chez les patients atteints de LES (étant une
maladie a complexe immun), de sorte que le niveau de la
fraction C4 est toujours bas, tandis que C3 peut être soit
normal ou inférieure à la normale (Walport, 2002). De plus, le
processus in ammatoire qui en résulte peut induire la
vitamine D à agir comme un réac tant négatif de
l'in ammation, comme une diminution de l'albumine
sérique. Il est proposé que cette diminution se produise en
raison de la réduction de synthèse hépatique des protéines
de liaison à la vitamine D (VDBP) (Reynolds, 2016).
Les taux bas de C4 corrélé positivement avec les taux bas de la
vitamine D laissent penser que la vitamine D pourrait être un
re et de l'activité de la maladie.
Le LES étant une maladie a complexe immun elle induit
l'activation de la voie classique du complément (d'où
consommation de C4) et l'in ammation qui en résulte
provoque une diminution de la synthèse protéique
hépatique et donc diminution de l'hydroxylation de la
vitamine D et la synthèse de VDBP laissant supposé que la vit
D agirait comme une protéine de phase aigue négative.
Les taux bas de C4 corrélé positivement avec les taux bas de la
vitamine D laissent penser que la vitamine D pourrait être un
re et de l'activité de la maladie.
Analyse des associations et/ou corrélations entre les taux
sériques de vitamine D et l'activité de la maladie :
- Activité de la maladie :
L'association entre l'activité de la maladie et la vitamine D a
été largement étudiée et évaluée dans différents travaux au
cours des connectivites. Dans la présente étude, une
corrélation négative signi cative a été objectivée chez nos
patients atteints de PR entre la carence en vitamine D et le
score Heath Assessment Questionnaire (HAQ) (r=-0,6 P=0,03)
( gure 5).
Figure 5 : Corrélations entre la carence en vitamine D et le DAS28
Dans de nombreuses études, le HAQ était retrouvé
inversement associé aux taux sériques de vitamine D ainsi
qu'à la carence en vitamine D (Patel, 2007), (Rossini, 2010) .
En effet, dans l'étude de Vojinovic J et al, les concentrations
sériques de 25 (OH) D inférieures à 16 ng/ml, se sont révélées
être associées à une fonction musculaire des jambes
sensiblement plus faible et, en outre, il existe des preuves que
la carence en vitamine D pourrait être impliquée dans les
mécanismes de la douleur chronique, in uençant de manière
importante le HAQ.
De la même manière, une association inverse a été observée
entre la carence en vitamine D et l'activité de la maladie
évalué par le DAS28 chez nos patients atteints de PR (r=-0,6
p=0,02). Ces résultats con rment l' hypothèse selon laquelle
la vitamine D pourrait être le re et de l'activité de la maladie
auto-immune.
On ne peut toutefois exclure qu'une activité plus élevée de la
PR soit associée à une diminution de la synthèse cutanée de la
vitamine D, du fait d'une diminution des activités de plein air
consécutive à l'handicap fonctionnel et aux douleurs. Ainsi,
Rossini et al avaient démontré une association entre le
temps d'exposition au soleil et la rémission de la maladie, une
bonne réponse au traitement, le HAQ et le nombre
d'articulations gon ées.
De plus, dans des études de supplémentation, Patel et al ont
démontré après 1 an de suivi de 206 patients atteints de PR et
traités par la 25(OH)D, une diminution importante du DAS28 :
chaque augmentation de 10 ng/ml de vitamine D
s'accompagnait d'une baisse de 0,3 du DAS28.
De même, Andjelkovic et al avaient quant à eux démontré
qu'après 3 mois d'alphacalcidiol thérapie :
- Une réduction de l'activité de la maladie chez 89% de leurs
patients.
- Une diminution de la raideur matinale et une amélioration
de la mobilité articulaire.
- Une augmentation considérable d'apoptose lymphocytaire
et une diminution de la capacité de prolifération
lymphocytaire chez le sous- groupe de patients présentant
une PR hautement active a été observée.
Ils avaient conclu que l''avantage de la vitamine D serait son
effet sélectif sur les cellules activées, tandis que les stéroïdes
agissent de manière non sélective sur les cellules saines et les
cellules affectées par le processus de la maladie.
Ainsi, dans des études interventionnelles, Andjelkovic et al
avaient noté une réduction de 89% de l'activité de la maladie
avec 49% de rémission complète chez leurs patients atteints
de PR, suite à la calcidiol-thérapie démontrant donc le rôle
béné que de la supplémentation en vitamine D au cours de
la PR.
conclusion: notre étude suggère que le dé cit en vitamine D
est relativement fréquent chez nos patients algériens ayant
une PR, LES et ScS. Ce dé cit était associé à un syndrome
in ammatoire biologique, à la présence d'ACPA, à
l'hypocomplementémie et à une activité élevée de la
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maladie.
La prise en considération de certains paramètres critiques
pour l'évaluation du statut vitaminique D notamment dans le
choix des effectifs, les seuils utilisés, les techniques de dosage
de 25(OH)D, les populations témoins ou encore l'analyse sur
un plus grand nombre d'échantillon de patients pourrait
aboutir à une meilleure interprétation et des résultats
statistiquement plus signi catifs.
Et secondairement, compte tenu des résultats signi catifs
observés au cours de notre étude, la vitamine D pourrait être
considérée comme un biomarqueur utile à l'évaluation
clinico- biologique de la PR et le LES.
Et En n, on termine avec le dernier dé t de l'auto-immunité
de l'an 2016 sur l'utilisation potentielle de la vitamine D ou de
ses analogues pour traiter les maladies rhumatismales : «
resetting” rather than “ablating” the immune system with a
therapeutic approach towards a personalized therapy » .
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