Homeostasie energetique

• L’OBESITE
• L’HOMEOSTASIE
ENERGETIQUE
• Control of Energy
Metabolism
• La Ghreline
• Hormone sécrétée au
niveau de l’estomac
• Ghrelin = ligand endogene pour GHRH-R

• Agit sur l’hypothalamus et

stimule l’appetit
• Pics de secretion en période
post-absorptive
• LA LEPTINE
• Protéine de 167 aa, membre de la famille des cytokines, Codée par le gène ob chez la
souris et Lep chez l’homme, localisé en 7q31.
• La Leptine est sécrétée par le tissu adipeux de manière proportionelle à la masse de ce
tissu adipeux (signal afférent des stocks lipidiques /suffisants pour croissance et
reproduction).
• La production de Leptine est fortement affectée par l’état nutritionnel. Une prise
alimentaire importante augmente la concentration de leptine de ~ 40 % en 12 hs, bien
avant tout changement des stocks adi

peux.
• Il existe un rythme nychtéméral de concentration de leptine, les taux étant 20 à 40%
plus élevés au milieu de la nuit par rapport à la journée.
• LA LEPTINE - ACTIONS PHYSIOLOGIQUES
• La Leptine agit par l’intermédiaire de récepteurs membranaires appartenant à la famille
des cytokines-récepteurs, largement exprimés au niveau du cerveau et des tissus
périphériques, qui agissent par le système de tansduction JAK-STAT.
• Le site d’action majeur de la leptine est l’hypothalamus :
– L’administration systémique ou intraventriculaire de leptine  la prise
alimentaire et  les dépenses énergétiques
– Certains effets de la leptine sont médiés par une action directe sur les tissus
périphériques :
– La leptine réduit l’insulino-résistance de manière indépendante de la régulation
pondérale par un mécanisme central (action sur l’hypothalamus) et
probablement par action périphérique sur le foie et le muscle. Elle semble avoir
des effets prothrombotiques.
• LE TISSU ADIPEUX COMME ORGANE SECRETOIRE
• Le tissu adipeux fut longtemps considéré comme simple organe de stockage d’énergie.
• Un nouveau rôle du tissu adipeux comme organe endocrine a été démontré au cours
des dernières décades.
• Le tissu adipeux sécrète plusieurs facteurs à rôles métaboliques importants :
– FFA
– Leptine
– Adipokines (actions locales et endocrines)
– Plusieurs molécules produites par le tissu adipeux, principalement la leptine,
jouent un rôle important dans la régulation de l’homéostasie énergétique.
• PRINCIPALES MOLECULES PRODUITES PAR LE TISSU ADIPEUX
• Leptine
• Adiponectine
• TNF- a
• IL-6
• Résistine
• PAI-1
• Angiotensine
• TGF- b
• ….
• AUTRES MOLECULES PRODUITES PAR LE TISSU ADIPEUX
• L’Adiponectine
– Taux inversement corrélé avec l’obésité, pricipalement l’obésité abdominale et
l’insulino-résistance.
– Réduit l’insulino-résistance + propriétés anti-inflammatoires et anti-athérogènes.
– Le TNF – a
– Produit par les adipocytes de manière proportionnelle à la masse de tissu
adipeux.
– Actions locales (autocrines) induisant une insulino-résistance
– L’IL-6
– Propriétés proinflammatoires et athérogènes.
– La Résistine
– Induit une insulino-résistance.
• L’OBESITE
• CLINIQUE
• ET
• PHYSIOPATHOLOGIE
• OBESITE / DEFINITION
• WHO : L’Obésité est une accumulation anormale et excessive de tissu adipeux pouvant
impliquer un risque sur la santé
• OBESITE / MESURES
• A partir du poids ideal: > 20% PI
– PI calculé par la formule de “Lorentz”
PI (Kg) = Taille - 100 -(Taille - 150)/N (N = 4 ♂ - 2 ♀)
• A partir du Body mass index (BMI)

– Mesure pratique et corrélée au risque de mortalité

• Life expectancy decreases as BMI increases

OBESITE / CARACTERISTIQUES ET MESURES PARTICULIERES
L’OBESITE ABDOMINALE
L’obésité abdominale est mieux corrélée avec les complications métaboliques et la
mortalité cardio-vasculaire
L’obésité abdominale peut etre estimée par la mesure du rapport taille/hanche ( ≥ 0. 95 (H)
et ≥0.85 (F))
Mesure plus simple et précise du tour de taille actuellement universellement adoptée (≥
102 cm (H) et ≥ 88 cm (F) / ATPIII - ≥ 94 cm / WHO) – Variations ethniques.
Intérêt du CT scan et de la densitométrie
L’age d’apparition de l’obésité
Faible valeur prédictive du surpoids apparu avant l’âge de 3 ans
Meilleure corrélation de l’obésité chez l’enfant plus grand et l’adolescent
– Adiposity rebound = déviation vers 5-7 ans /Nb adipocytes
Le risque métabolique et cardio-vx est fonction du nb de Kg développés après 18 ans
Prise pondérale et redistribution de l’adiposité à la ménopause
OBESITE / EPIDEMIOLGIE
Prévalence de l’obésité et du surpoids en augmentation à travers le monde au cours des
dernières décades.
– Pourcentage de l’obésité chez les adultes augmenté de 12% à > 30% au cours des
20 dernières années.
– Augmentation marquée de l’obésité chez l’enfant de 5% à 16%.
Fréquence de l’obésité morbide et des complications de l’obésité significativement augmentée.
Age-standardized prevalence of obesity: 20151

OBESITE / ETIOLOGIES :
Obésités primitives
Obésités secondaires

 Obésités hypothalamiques
 Lésion hypothalamique ( trauma, tumeur, infiltration)
 Obésités endocriniennes
 Hypercortisolisme
 Hypothyroidie
 Hyperinsulinisme
 Hypopituitarisme
 Obésités monogéniques et syndromes génétiques (Prader-Willi, Bardet-Biedel ...)
 Obésités iatrogènes Corticoides, Progestatifs, Phénothiazines, Amitryptiline, Lithium,
Valproate, Cyproheptadine, Insulin Hypoglycemie repetee, Sulfamides...
Pathophysiologie de l’obesité
Primitive
Les obésités secondaires sont donc
des minorités et ont des causes
bien definies, quant aux obesites
primitives, qui representent la
majorite, leur physiopatholgie:
Il ya une predispisition genetique:
(difference entre les individus dont
certains mangent tro pet restent
maigres et les autres qui mangent
a peine mais grossissent, et bien
ceci est vrai : predisposition
genetique)
L’heridite est multifactorielle, multigenique ( comme pour le diabete de type 2)
Tous les autres facteurs presents dans le slide interviennent aussi: physiologique,
socioculturel….

FACTEURS D’ENVIRONNEMENT DANS L’OBESITE

• Influences maternelles et prénatales/Phenomenes epigenetiques
– Obésité maternelle et excès de prise pondérale pendant la gestation

– Petit poids de naissance  Adiposité abdominale (et insulino-resistance)

– Bébés de mères diabétiques
– Durée d’allaitement (correlation inverse: plus on allaite moins il ya d’obesite et
de diabete)
• Diète
– Over-eating / Fréquence de repas (eviter 1 seul gros repas: une frequence faible
de repas est elle aussi nefaste)
– Teneur en graisse des aliments (Réponse lipogène  / Nécessite bcp moins
d’énergie que la conversion des CH)
 – Night -eating ( Apnée de sommeil : on se reveille la nuit et on mange  on
entre dans un cercle vicieux ) (peut être du a l’altération du cycle nycthéméral de
la leptine)
– Binge-eating (compulsions alimentaires) (facteurs psychologiques )
• Sédentarité
• Facteurs psychologiques (compulsions alimentaires)
• Facteurs socio-économiques et ethniques
– Prévalence plus élevée dans les milieux défavorisés ou très favorisés (lies surtout
aux types d’aliments)
FACTEURS GENETIQUES DANS L’OBESITE
• L’influence des facteurs génétiques est confirmée par les études familiales, chez les
jumeaux et les enfants adoptifs.
• L’influence génétique est estimée responsable de 40-70% des variations du BMI.
• Les obésités par anomalies monogéniques sont rares chez l’homme (obésités
secondaires)
• La prédisposition génétique à l’obésité primitive est multifactorielle (multigénique).
• Des variants (polymorphismes) de gènes intervenant dans l’homéostasie énergétique
peuvent conférer une prédisposition à l’obésité
ANOMALIES MONOGENIQUES DANS L’OBESITE (obesite secondaire)
Anomalies monogéniques où l’obésité est la principale manifestation :
– Mutation du gène Lep
• Très rares cas rapportés chez l’homme
• Taux de leptine élevés chez la grande majorité des obèses (resistance à la
leptine chez les obeses mais physiopath inconnu)
– Mutation du leptine-récepteur Ob-Rb
– Mutation de POMC
– Mutation PC1 (prohormone convertase)
– Mutation (activatrice) de Agouti-RP
– Mutation du MC4-R
 • Forme la plus fréquente d’obésité monogénique
Anomalies monogéniques où l’obésité est une des manifestations d’un syndrome plus large
– Prader-Willy
– Lawrence-Moon
– Bardet-biedl
– Autres

GENES DE SUSCEPTIBILITE A L’OBESITE PRIMITIVE

• Le gène FTO (fat mass and obesity associated) sur le chromosome 16
– Predispose à l’obésité et au DT2.
• Le gène MC4-R
• Le gène PCSK1 (prohormone convertase)
• Le PPAR-g
– Facteur de transcription nucléaire jouant un rôle important dans la
différenciation des adipocytes et dans la réponse à l’insuline.
• Le récepteur b3-adrénergique
– Exprimé surtout dans le tissu adipeux viscéral (équivalent possible du tissu
adipeux brun chez l’animal)
– Intervient dans la régulation du métabolisme lipidique et dans la thermogenèse.
• L’adiponectine ?
• L’UCP1, La Na/K ATPase, L’ADN mitochondrial ?
OBESITE / COMPLICATIONS
• Troubles lipidiques
• HTA (augmentation des resistances peripheriques)
• Hyperuricémie
• Diabète
• Cardiovasculaires
• Insuffisance cardiaque (↑ travail cardiaque, stéatose myocardique: infiltration des FFA
au niveau des myocytes)
• Insuffisance respiratoire (Pickwick) (apnee de sommeil)
 • Syndrome nephrotique (exces de filtration glomerulaire)
• Stéatose hépatique (peut mener a cirrhose et insuffisance hepatique) et NASH ,
Cholélithiases.
• Problèmes articulaires
• Insuffisance veineuse / Thrombophlébites (a cause de l’augmentation de la masse
corporelle)
• Prédisposition à certains cancers (digestifs, foie,vésicule, K gynécologiques chez la
femme) et augmentation de la mortalité par cancers dans les obésités morbides. (on les
diagnostics plus tardivement aussi a cause de l’obesite)
• Aménorrhée / Gynécomastie (aromatisation des androgenes en oestrogenes en H:
gynecomastie et hypogonadisme F: predispose aux OPK, aménorrhée et
spanioménorrhée)
OBESITE ABDOMINALE ET INSULINO-RESISTANCE
• L’obésité abdominale fait partie des critères du syndrome métabolique (d’insulino-
résistance).
• Les relations entre l’obésité et l’insulino-résistance sont complexes et en partie
controversées.
• Rôle majeur des facteurs sécrétés par les adipocytes.
Approches thérapeutiques de l’Obésité
• Approches thérapeutiques de l’Obésité
• Clinical management of obesity
AHA/ACC/TOS guidelines
• OBESITE / TRAITEMENTS PHARMACOLOGIQUES
• Sympathomimétiques (Phentermine, mazindol)

– Utilisation limitée par effets indésirables (insomnie, anxiété, palpitations,  TA et

suicide), traitement à court terme.
• Sibutramine
– Inhibe le reuptake de sérotonine et de NE. Retiré du marché.
• Rimonabant
– Antagoniste du canabinoide-récepteur (CB1). Retiré du marché.
• Orlistat
 – Inhibiteur des lipases gastrique et pancréatique /  l’absorption des graisses de
30%. Effets secondaires uniquement digestifs (diarrhée, flatulence…) /
dépendent du contenu en graisse de la diète.
• Lorcaserin : Agoniste du Serotonine-R 2C (Belviq, FDA 2012)
• Phentermine-Topiramate (QSYMIA, FDA 2012)
• OBESITE / TRAITEMENTS PHARMACOLOGIQUES
• Bupropion-Naltrexone : Association d’antagoniste opioide et d’inhibiteur de reuptake
de Dopamine et NE. (Contrave, FDA 2014) (inhibe l’appetit et agit aussi un peu sur le
système mesolimbique et donc l’envie de manger mais presente de nombreux effets
secondaires, donc limite aux obesites resistantes)
• GLP 1 – R Agoniste : liraglutide 3 mg (Saxenda) ( a dose moderee peut etre utilsee pour
le diabete, a des taux plus eleves pour l’obesite)
• Antidépresseurs (Fluoxétine, bupropion)
• Antiépileptiques (Topiramate, Zonisamide)
• Antidiabétiques (Metformine, pramlintide, exenatide)
• OBESITE / TRAITEMENTS EXPERIMENTAUX
• Leptine
– Injection quotidienne S/C
– Réduction faible du poids sauf dans les cas rares de déficit génétique.
– Développement rapide d’auto-anticorps.
• Analogues de leptine
• Agonistes du leptine-récepteur.
• Agonistes du MC4-récepteur.
• Agonistes du récepteur b 3
• Peptide YY