mise au point
Les antiarthrosiques
* Service de rhumatologie, hôpital
Henri-Mondor, Créteil.
** Fédération de rhumatologie, ­hôpital
Lariboisière, Paris.
26  |  La Lettre du Rhumatologue • N° 346 - novembre 2008
symptomatiques
d’action lente (AASAL)
Slow acting drugs
X. Chevalier*, P. Richette**
L
a prise en charge de l’arthrose additionne des
moyens non médicamenteux à une prise en
charge pharmacologique. En l’absence de trai-
tement ayant véritablement montré une capacité
à ralentir la maladie arthrosique, les traitements
médicamenteux sont principalement ciblés sur la
diminution de la douleur et l’amélioration de la
fonction. Les traitements médicamenteux sympto-
matiques de première intention dans la gonarthrose
et la coxarthrose sont le paracétamol et les AINS (1)
tels qu’ils figurent dans les recommandations inter-
nationales les plus récentes. D’autres médicaments
oraux peuvent être utilisés dans la pathologie arthro-
sique : ce sont les antiarthrosiques symptomatiques
à action lente (AASAL), pour lesquels une modeste
efficacité symptomatique rémanente après un délai
d’action de plusieurs semaines a le plus souvent
été démontrée. En plus d’un effet symptomatique
permettant une diminution de la douleur et une
amélioration de la fonction articulaire, cette classe
thérapeutique revendique un effet structuromo-
dulateur.
Les différentes molécules
Sont classés dans la catégorie des AASAL des médica-
ments de natures très différentes : les insaponifiables
de soja et d’avocat (ISA) [Piasclédine®], la diacéréine
(Art 50®, Zondar®), la chondroïtine sulfate (CS)
[Chondrosulf®, Structum®] et la glucosamine sulfate
(GS) [Dona®]. Certains, comme la glucosamine et
quelques chondroïtines, ont le statut de nutriments
et sont en vente libre aux États-Unis. Nous mettrons
à part les acides hyaluroniques et la doxycycline, qui
ne font pas partie de cette revue. Tous les médica-
ments cités ci-dessus sont disponibles en France. La
glucosamine a obtenu récemment une autorisation
européenne.
Études in vitro et in vivo
chez l’animal
Des arguments solides fondés sur de nombreuses
études in vitro montrent un effet bénéfique de
cette classe thérapeutique. Schématiquement, les
AASAL ont montré in vitro leur capacité à la fois
à augmenter l’expression de gènes codant pour
certaines protéines matricielles du cartilage et à
diminuer la dégradation de la matrice extracellulaire
par des mécanismes divers.
L’effet anabolique porte principalement sur la
synthèse des protéoglycanes (PG) et a été en parti-
culier bien démontré avec les chondroïtines et la
glucosamine qui entre dans la composition des glyco-
saminoglycanes du cartilage (figure 1) [2]. L’effet
anabolique peut être le fait d’une augmentation de
la production de certains facteurs de croissance. Les
extraits de soja ainsi que la diacéréine augmentent
l’expression du TGFβ, qui est un puissant facteur
anabolique pour le chondrocyte (3).
Les AASAL ont également démontré une activité anti-
catabolique portant sur l’expression des cytokines
pro-inflammatoires et des enzymes. Ainsi, la diacé-
réine diminue la sécrétion d’IL-1β et la production de
monoxyde d’azote induite par cette cytokine (4). Le
mécanisme d’action de la diacéréine passerait par
une inhibition des facteurs de transcription induite
par l’IL-1β (5). La glucosamine et les chondroïtines
ont également démontré leur capacité à contrecarrer
les effets procataboliques de l’IL-1β (6).
Points forts
»» Les antiarthrosiques symptomatiques d’action lente (AASAL) sont des traitements qui ont montré une efficacité
symptomatique supérieure au placebo dans des études contrôlées et randomisées concernant la gonarthrose ou la Mots-clés
coxarthrose.
Arthrose
»» Ils semblent capables de diminuer la douleur, d’améliorer la fonction articulaire et peut-être de diminuer la consom-
mation d’AINS. Antiarthrosiques
»» Cet effet antalgique est généralement différé après un délai de 1 à 2 mois et semble rémanent pendant les 4 à Chondroprotection
6 semaines qui suivent l’arrêt du traitement.
diacéréine
»» En dehors de la diacéréine , fréquemment responsable de diarrhées, ces molécules sont remarquablement bien tolé-
rées. Le rapport bénéfice/risque favorable de ces molécules a permis de les retenir dans différentes recommandations Chondroïtine sulfate
internationales portant sur la prise en charge de la gonarthrose et de la coxarthrose.
Glucosamine
»» En plus d’un effet symptomatique, plusieurs études suggèrent un effet modeste de protection vis-à-vis de la chon-
drolyse, dont la pertinence clinique reste à démontrer. Insaponifiable de soja

Certains mécanismes d’action nouveaux se font
jour. Ainsi, la glucosamine peut interférer avec les
mécanismes de peroxydation des protéines et des
lipides, ce qui pourrait diminuer la dégradation de
molécules comme le collagène de type 2 (7). Les CS
augmentent ainsi la synthèse d’ATP et protègent les
mitochondries contre des phénomènes de dépolari-
sation membranaire à l’origine de l’apoptose de la
cellule induite par le TNFα (8).
Classiquement, ces molécules n’inhibent pas les
voies de synthèse des différentes prostaglandines,
ce qui les différencie sur ce point des AINS. Pour
autant, il a été récemment montré que la GS pouvait
interférer spécifiquement (sans effet sur la cyclo-
oxygénase de type 1) avec la glycosylation de la
COX-2 et sa dégradation par le protéasome, avec
pour conséquence une diminution de production de
PGE2 (9). L’association des deux molécules pour-
rait avoir un effet additif. Ainsi, sur des explants de
cartilage bovin stimulés par l’IL-1β, l’association
glucosamine/chondroïtine entraîne une diminu-
tion significative de l’expression des facteurs pro-
inflammatoires (COX-2, PGE2, NF-kB, NO) et des
enzymes telles que les agrécanases et la MMP-3 (10).
L’interprétation de ces études in vitro doit être très
prudente : les résultats peuvent en effet varier consi-
dérablement selon le type de cellules, leur mode de
culture et la concentration du médicament testé.
Ainsi, à des doses micromolaires, la glucosamine a
un effet globalement positif, alors qu’à des concen-
trations millimolaires, elle peut entraîner la mort
des chondrocytes par apoptose (11).
Synthèse des PG : + 28-150 %
Glycosylation
GS : 10 μmol
SP1 Expression gène agrécane
GLNt Synthèse des GAG
Effet Diminution de MMP-3
antiradicalaire et des agrécanases du NF-κB
Prévient l’effet de l’IL-1
GAG : glycosaminoglycanes ; SP1 : facteur de transcription ; GLNt :
glycuronyl-transférase ; PG : protéoglycane.
Figure 1. Effet in vitro de GS.
In vivo, dans différents modèles d’arthrose expé- Keywords
rimentale chez l’animal, la CS, la diacéréine et Osteoarthritis
les ISA et, à un degré moindre, la glucosamine en
Slow acting drugs
intra-articulaire ont montré leur capacité à dimi-
nuer la perte en protéoglycanes et l’extension des Diacerhein
lésions histologiques d’arthrose (12, 13). De façon Chondroïtin sulfate
plus originale, ces médicaments pourraient cibler Glucosamin
d’autres tissus comme l’os sous-chondral. C’est Soja and avocado extracts
ce que suggère une étude récente avec la GS, qui
montre un ralentissement du remodelage de l’os
sous-chondral dans un modèle d’arthrose induite
par section du ligament croisé chez le lapin (14).
L’interprétation de ces données in vivo chez l’animal
doit rester également prudente, car les modèles
expérimentaux d’arthrose chez l’animal diffèrent
les uns des autres et la progression relativement
rapide des lésions d’arthrose s’éloigne de celle qui
est observée chez l’homme.
Il n’est donc pas inutile de rappeler qu’aucun des
effets observés in vitro ou in vivo chez l’animal avec
ces différents médicaments ne permet d’affirmer
un effet symptomatique ou structural in vivo chez
l’homme.
Pharmacocinétique
Il est important de vérifier que les concentrations
obtenues in vivo chez l’homme sont compatibles
avec les effets observés in vitro. Ces mesures ne
sont pas toujours aisées et, en général, l’absorption
intestinale de ces produits est médiocre. Ainsi, la
très faible absorption intestinale des glucosamines
(< 10 % de la dose ingérée) explique les taux sériques
bas après une dose charge, la Cmax à 2 heures étant
de 0,12 ± 0,06 mg/­dl après ingestion de 1 500 mg
de GS chez le volontaire, ce qui représente moins
de 2 % de la dose ingérée (15). Chez des volontaires
sains (n = 12), après la prise orale de GS à la dose de
1 500 mg per os pendant 3 jours, le pic plasmatique
est multiplié par 30 et atteint la concentration de
30 mM (15).
Une étude récente portant sur 5 patients ayant une
gonarthrose a montré que, après 14 jours de GS
(1 500 mg/­jour), les taux de glucosamine passent
de 39 ng/­ml avant traitement à 1 400 ng/­ml après
le traitement (7,9 μM ± 3,9) dans le plasma, et de

La Lettre du Rhumatologue • N° 346 - novembre 2008  |  27

mise au point
Les antiarthrosiques symptomatiques d’action lente (AASAL)
151 ng/­ml à 1 291 ng/­ml (7,2 μM ± 3,2) dans le liquide
synovial (× 10) [16]. Ces concentrations circulantes
sont compatibles avec celles qui sont utilisées in
vitro.
Le problème est encore plus complexe pour les
CS, où les molécules sont dépolymérisées dans la
circulation sanguine. De plus, le dosage sérique
des CS circulants peut être modifié par la libéra-
tion de protéoglycanes des plaquettes. Entre 5 et
10 % des CS ingérées sont absorbées. Le taux de
base varie seulement de 5 à 10 μg après absorp-
tion d’une dose unique et ce taux ne semble pas
influencé par une prise au long cours de 1 200 mg
de CS (17).
La rhéine est dosable dans le liquide synovial à la
concentration de 1 à 10 μM du taux plasmatique
(prise biquotidienne de 50 mg pendant 1 mois).
Au final, l’absorption de ces produits est médiocre,
expliquant des concentrations circulantes basses.
Des concentrations micromolaires ont pu être détec-
tées dans le liquide synovial. Il reste à prouver que
ces produits atteignent le cartilage, qui est un tissu
sans vascularisation.
Efficacité symptomatique
Chondroïtine sulfate
Les deux chondroïtines sulfates disponibles en
France sont commercialisées sous les noms de Chon-
drosulf® et Structum®. La première est d’origine
bovine tandis que la seconde est d’origine aviaire.
Deux méta-analyses ont évalué l’efficacité des chon-
droïtines dans la gonarthrose d’après les données
de 9 études publiées. Ces travaux ont conclu à la
supériorité de leur efficacité sur la douleur et sur
la fonction par comparaison avec un traitement
placebo (18). Dans la première méta-analyse, la
taille de l’effet thérapeutique du CS a été évaluée à
0,78 (par définition, l’effet est de zéro s’il est équi-
valent au placebo, modéré pour une valeur de 0,5
et important pour une valeur de 0,8) [18]. Il est
important de noter que plusieurs biais méthodologi-
ques ont pu surestimer l’­efficacité de cette molécule
dans ces premières études. Une méta-analyse plus
récente a réévalué l’effet symptomatique des CS
mesuré à l’aune d’études bien conduites métho-
dologiquement (19). Cette méta-analyse conduite
à partir de 20 études jugées recevables conclut à
un effet mitigé de ces molécules. L’effet taille (ET)
global des CS est de 0,43. Si on restreint l’analyse
à 3 grands essais menés sur des effectifs larges, l’ET
28  |  La Lettre du Rhumatologue • N° 346 - novembre 2008
est de – 0,03 (IC95 : – 0,13-0,07), ce qui correspond
à un gain de 0,6 mm sur une échelle visuelle analo-
gique (EVA) de la douleur. Pour autant, ces 3 essais
correspondent à des études de chondroprotection
menées au long cours où il est beaucoup plus diffi-
cile d’extraire l’effet symptomatique propre d’un
AASAL (19).
L’administration séquentielle du traitement avec
la CS est également efficace, comme l’a montré un
essai randomisé dans la gonarthrose sur 1 an en
double insu (18).
Glucosamine sulfate
Les données publiées concernant l’efficacité de la
GS sont aussi sujettes à controverse. En effet, si
les résultats de deux méta-analyses suggèrent un
effet symptomatique de la glucosamine supérieur
au placebo (taille de l’effet thérapeutique : 0,44),
deux études récentes contrôlées contre placebo
et non soutenues par l’industrie pharmaceutique
sont négatives (18). À l’instar de la remarque qui
a déjà été faite pour les études positives avec la
CS, il est possible que des biais méthodologiques
(notamment sur les études les plus anciennes)
aient majoré l’efficacité symptomatique de la GS.
Sur les deux revues Cochrane consacrées au sujet
par les mêmes auteurs, la seconde montre un effet
global positif sur la douleur (28 % d’amélioration)
et sur la fonction (21 % d’amélioration) supérieur
au placebo (20). Pour autant, seules les études
soutenues par un industriel démontrent un effet
très positif, alors que les études indépendantes sont
négatives (résultat exprimé en différence moyenne
standardisée : tableau) [20].
Dans la gonarthrose, nous disposons de deux
études récentes dont les résultats n’étaient pas
intégrés dans la dernière revue Cochrane (20).
La plus importante est l’étude GAIT, diligentée
par le NIH, qui compare glucosamine hydro-
chloride (1 500 mg/­j our), chondroïtine sulfate
(1 200 mg/­jour), l’association des deux, célécoxib
(200 mg/­j our) et placebo, sur des effectifs très
importants et avec pour évaluation principale
à 6 mois le nombre de répondeurs WOMAC à
20 % (21). En intention de traiter (ITT), sur l’en-
semble de la population, seul le célécoxib paraît
supérieur au placebo (p = 0,008). Ni la glucosa-
mine, ni la chondroïtine, ni l’association des deux
ne se révèlent supérieures au placebo (figure 2). En
revanche, dans le sous-groupe des patients les plus
douloureux (22 % de l’effectif global), le célécoxib
 mise au point

n’est pas supérieur au placebo, contrairement à Tableau. Chondroprotection et AASAL.

l’­association CS + GS (79 % de répondeurs contre Produit Résultats Commentaires
54 % dans le groupe placebo ; p = 0,002) [21].
La conclusion principale de cette étude est de Diacéréine 500 coxarthroses, 3 ans 47 % de perdus de vue
Dougados M (25) ITT : pas de différence ; pNS
montrer que, dans la gonarthrose modérée, ni la PP : 0,18 versus 0,23 mm (p < 0,04)
glucosamine, ni la chondroïtine, ni l’association des Groupe avec progression rapide > 0,5 mm :
deux ne paraissent efficaces. L’effet placebo dans 47 % verum versus 62 % placebo (p < 0,05)
cette étude est remarquablement élevé (près de 60 % Glucosamine sulfate 200 gonarthroses, 3 ans 33 % de perdus de vue
de répondeurs) et pourrait en partie s’expliquer par Reginster JY (29) ITT : – 0,19 placebo versus + 0,02 mm verum Pas de Schuss
le recrutement de patients ayant des gonarthroses (p < 0,005)
peu évoluées et assez peu douloureuses. Glucosamine sulfate 200 gonarthroses, 3 ans 35 % (GS) et 46 % (P)
À l’inverse, l’étude européenne menée par Herrero- Pavelka K (30) ITT : – 0,19 versus + 0,02 mm (p < 0,005) de perdus de vue
Beaumont (22) aboutit au résultat inverse. Cette Groupe avec progression rapide > 0,5 mm :
étude a comparé la GS (1 500 mg), le paracétamol 22 % placebo versus 5 % verum (p < 0,005)
(3 g) et un placebo. À 6 mois, l’évolution du score de Dérivés avocat-soja 163 coxarthroses, 2 ans Effet positif uniquement
Lequesne (critère principal) montre une réponse à la Maheu E (28) Sous-groupe de patients interligne < 2,5 mm dans le sous-groupe
fois du paracétamol (– 2,7) et de la GS (– 3,1) signi- 0,43 mm verum versus 0,86 mm de 30 patients
placebo (p < 0,05)
ficativement supérieure à celle du placebo (– 1,9).
De plus, dans cette étude, la consommation d’ibu- Chondroïtine 800 300 gonarthroses, 2 ans 75 patients interligne
profène (médicament de recours autorisé) s’avère Étude Zurich (31) Interligne au point le plus pincé au départ < 1 mm
0,045 versus – 0,07 mm (p = 0,05)
moins importante dans le groupe GS (22). Pincement moyen
Les études avec la CS ou la GS ayant utilisé un AINS 0,00 mm verum versus – 0,14 mm placebo
comme comparateur sont trop peu nombreuses pour (p = 0,04)
conclure à une efficacité supérieure ou égale. Chondroïtine 800 300 gonarthroses, 2 ans 30 % de sorties d’étude
Il est intéressant de constater que l’efficacité de ces Étude STOPP (32) Pincement moyen :
différentes molécules a été rarement évaluée pour 0,10 mm versus – 0,24 mm (p = 0,002)
d’autres localisations arthrosiques. Un essai rando- Groupe avec progression rapide (> 0,25 mm)
21 % verum versus 31 % placebo
misé contre placebo a porté sur la GS (1 500 mg)
dans la coxarthrose (222 patients) sur une période
de 2 ans ; la GS ne fait pas mieux que le placebo sur
les différentes composantes du WOMAC douleur et Placebo
fonction, quels que soient les temps d’­observation : 3, 80 Glucosamine
Chondroïtine sulfate *
12 et 24 mois (23). L’analyse en sous-groupe montre Glucosamine + chondroïtine sulfate
cependant une tendance dans les groupes avec une 70 Célécoxib
gonarthrose associée et chez les patients les plus
douloureux, différence cependant non significative 60
Pourcentage WOMAC 20 %

sur le plan statistique (23).

L’étude de Rovetta et al. (cité dans 18) a comparé 50
sur 2 ans l’efficacité symptomatique du chondroïtine
40
sulfate + naproxène versus naproxène seul dans l’arth-
rose érosive des doigts. Le résultat est favorable à la CS,
30
mais le faible nombre de patients et une méthodologie
imparfaite limitent les conclusions de ce travail. 20
La particularité de ces résultats est que l’efficacité
symptomatique de ces deux molécules apparaît 10
entre 1,5 mois et 3 mois après le début du traite-
ment et persiste au moins 3 mois après l’arrêt du 0
traitement. S4 S24
* p < 0,08
◆◆ Diacéréine GH : glucosamine hypochloride ; CS : chondroïtine sulfate.
L’efficacité de ce dérivé d’anthraquinone dans la
gonarthrose a été comparée à l’effet d’un placebo Figure 2. Étude GAIT (D’après Clegg ACR 2005 : abstract 622).
dans trois études randomisées bien conduites.

La Lettre du Rhumatologue • N° 346 - novembre 2008  |  29

MISE AU PoINt
Les antiarthrosiques symptomatiques d’action lente (AASAL)
La première étude (sur 16 semaines) comparant
3 doses (50, 100 et 150 mg) est positive seulement
pour la dose de 100 mg sur la douleur, tandis que
la seconde ne met pas en évidence de supériorité
d’effet de la diacéréine (100 mg/j) sur la douleur et
sur la fonction, par comparaison à un placebo après
1 an de traitement (18). La plus récente est une étude
randomisée contre placebo dans la gonarthrose, qui
montre un effet positif à 3 mois, avec un effet réma-
nent de la diacéréine , qui continue à être bénéfique
2 mois après l’arrêt du traitement (24).
De façon identique, deux études d’efficacité ont été
menées dans la coxarthrose. La première montre une
efficacité supérieure de la diacéréine à 8 semaines
par comparaison avec placebo (18). En revanche, la
seconde étude ne met en évidence aucune différence
significative d’efficacité sur les symptômes (douleur
et fonction) entre la diacéréine et un placebo après
3 ans de traitement (25).
Au final, les données récentes d’une revue Cochrane
réunissant 7 études concluent à l’efficacité de la
diacéréine , avec une différence pondérée à la
moyenne de – 5 mm (IC95 : – 9,7-0,57) sur une EVA
douleur et un gain de 0,29 (IC95 : 0,87-0,28) sur le
score de Lequesne (54). Au sein de la classe des
AASAL, la diacéréine est le seul médicament qui
pose un réél problème de tolérance, en raison de
diarrhées qui obligent parfois à arrêter le traitement :
42 % des patients ont présenté une diarrhée contre
13 % dans le groupe placebo (26).
Abonnez- ◆ Insaponifiables de soja et d’avocat
vous Ils sont composés d’extraits d’insaponifiables de soja
et d’avocat (ISA) dans les proportions respectives
en ligne ! de deux tiers et un tiers. On retiendra trois études
contrôlées contre placebo permettant d’évaluer leur
efficacité dans la coxarthrose ou la gonarthrose. Dans
la première, l’effet symptomatique et d’épargne en
Bulletin AINS des insaponifiables chez des patients ayant une
d’abonnement arthrose du genou ou de la hanche a été étudié. En fin
disponible d’étude, les ISA ont permis une réduction significa-
tive de la prise d’AINS et de l’index algo-fonctionnel
page 55 de Lequesne (18). La deuxième étude a comparé
l’effet de la prise d’ISA pendant 6 mois à l’effet
du placebo dans la gonarthrose et la coxarthrose.
www.edimark.fr Les ISA ont été plus efficaces que le placebo dès le
deuxième mois pour l’amélioration fonctionnelle
et la réduction de la douleur. Il est intéressant de
noter que le bénéfice clinique des ISA s’est maintenu
2 mois après l’arrêt du traitement (18).
Ces résultats encourageants n’ont en revanche pas
été reproduits dans la dernière et la plus importante
étude randomisée en double insu. Le but de ce travail
30 | La Lettre du Rhumatologue • N° 346 - novembre 2008
était d’évaluer par chondrométrie les effets structu-
romodulateurs des ISA versus placebo dans la coxar-
throse. Les données sur l’efficacité symptomatique
à 1 an de traitement n’ont pas mis en évidence de
différence significative entre le groupe patients et
le groupe placebo pour l’index algofonctionnel, la
douleur ou la consommation d’AINS (18).
Résumé
Dans des études contrôlées avec randomisation,
toutes ces molécules ont montré une efficacité
symptomatique dans la gonarthrose ou la coxar-
throse à des degrés divers, le plus souvent modérée,
mais supérieure à un traitement placebo. Cet effet
antalgique ne survient généralement qu’après un
délai de latence de 4 à 8 semaines et est rémanent
pendant les 4 à 6 semaines qui suivent l’arrêt du trai-
tement. Pour autant, dans les études au long cours,
il est difficile de dégager un effet symptomatique qui
leur soit propre. Les AASAL permettent une épargne
de la consommation en AINS et en antalgiques.
Leur tolérance est dans l’ensemble remarquable,
en dehors de diarrhées pour la diacéréine (25 à 50 %
des patients). Il faut donc retenir que ces produits ont
certainement une efficacité réelle, quoique variable,
et qu’il convient de ne pas les arrêter avant 1,5 mois
à 2 mois de traitement, ce qui correspond au délai
nécessaire à leur action.
Il est aussi important de noter que les résultats
obtenus avec une molécule sur une localisation
arthrosique (genou ou hanche, par exemple) ne
permettent pas de préjuger d’une efficacité sur une
autre articulation, en particulier pour l’arthrose digi-
tale ou rachidienne.
AASAL
et structuromodulation
La structuromodulation est définie comme la capa-
cité d’un traitement à retarder, à stabiliser, à prévenir,
voire à réparer des lésions arthrosiques chez l’homme.
La grande majorité des essais cliniques de structuro-
modulation a été menée avec les AASAL [18].
La mesure de la vitesse du pincement de l’interligne
articulaire sur des radiographies standard successives
en charge est actuellement la méthode de référence
pour le suivi structural de la gonarthrose et de la
coxarthrose. C’est ce que confirme une étude rétros-
pective récente ayant étudié a posteriori la reproduc-
tibilité de la lecture des clichés en utilisant différents

scores radiologiques sur plus de 1 700 clichés tirés
d’essais et de suivis de cohortes (27). Les auteurs
montrent que la reproductibilité de la lecture la plus
performante est la mesure au compas du pincement
de l’interligne, plutôt que les critères de Kellgren
et Lawrence ou les critères OARSI. La sensibilité au
changement la plus performante est celle qui utilise
le cliché en schuss.
La lente évolutivité de l’arthrose (pincement annuel
de 0,2 à 0,4 mm pour la coxarthrose et de 0,06 à
0,14 mm pour la gonarthrose) et la nécessité de
reproductibilité et de sensibilité au changement de la
mesure de l’interligne posent un double problème :
celui de la technique de réalisation du cliché radio-
graphique d’une part, et celui de la mesure de
l’interligne articulaire d’autre part, qui peut se faire
manuellement ou après digitalisation des films. Cette
mesure de l’interligne est entachée de beaucoup de
limites qui ne font pas l’objet de cette revue. Pour
la gonarthrose, cette mesure varie en effet selon
l’incidence retenue, le degré d’extension du genou
qui peut varier avec la douleur, l’importance d’une
éventuelle exclusion du ménisque, l’utilisation de
la fluoroscopie, etc. Ainsi, un mauvais alignement
des plateaux vertébraux sur le cliché de face des
genoux est une cause classique d’erreur de la mesure
de l’interligne articulaire. Il apparaît actuellement
qu’aucune technique de mesure n’est complètement
satisfaisante pour les études de structuromodulation
dans la gonarthrose.
Résultat des études chez l’homme
◆ Les ISA
Une étude prospective contrôlée en double aveugle
a mesuré la diminution de hauteur de l’interligne
articulaire par chondrométrie manuelle après
2 ans d’évolution sur 163 coxarthroses sympto-
matiques (28). Pour 108 des patients initialement
inclus (55 patients sous Piasclédine® et 53 sous
placebo), on dispose d’une radiographie réalisée
après 2 ans de traitement. L’étude sur l’effectif global
n’a pas mis en évidence de diminution significative
du pincement de l’interligne dans le groupe traité.
En revanche, une différence significative apparaît
lors de l’analyse du sous-groupe de patients ayant
un interligne à l’inclusion inférieur à 2,45 mm : le
pincement est deux fois plus faible chez les patients
ayant pris les ISA (– 0,43 ± 0,51 mm) par compa-
raison avec le groupe placebo (– 0,86 ± 0,62 mm ;
p = 0,01). Ce résultat suggère que la Piasclédine®
peut avoir un effet structuromodulateur sur les
seules coxarthroses sévères (28). Cependant, le
MISE AU PoINt
caractère méthodologiquement contestable de
cette analyse a posteriori limite l’interprétation
de ces résultats. Ce travail pilote devra donc être
complété par une étude portant sur des coxarth-
roses de diverses sévérités structurales définies avant
l’inclusion.
◆ La diacéréine
L’étude ECHODIAH (25) a comparé la diacéréine
au placebo chez 507 patients souffrant de coxar-
throse dans un essai randomisé en double aveugle,
sur une durée de 3 ans. L’évaluation a porté sur
la mesure digitalisée de l’interligne articulaire.
L’analyse en ITT sur la population globale n’a pas
montré de différence significative d’évolution du
pincement annuel de l’interligne dans le groupe
traité par comparaison avec le groupe placebo (25).
En revanche, l’analyse des compléteurs a mis en
évidence une différence significative intergroupe
en faveur de la diacéréine (– 0,23 ± 0,23 mm dans
le groupe placebo, – 0,18 ± 0,25 mm dans le groupe
Art 50® ; p = 0,042). De plus, le pourcentage de
patients ayant présenté durant l’étude une diminu-
tion certaine de la hauteur de l’interligne (plus de
0,5 mm, c’est-à-dire supérieure à l’erreur de mesure
comptée pour deux écarts types de la reproductibi-
lité intra-observateur) est plus faible dans le groupe
diacéréine par comparaison avec le groupe placebo
(50,7 % versus 60,4 % ; p = 0,036). Ces résultats
doivent être interprétés en tenant compte du grand
nombre de sorties d’étude (n = 238, soit 47 %), en
partie dû aux effets digestifs indésirables de la Abonnez-
diacéréine .
En revanche, une étude comparant à 1 an l’effet vous
structural respectif de la diacéréine, un acide hyalu-
ronique et un placebo dans la gonarthrose s’est en ligne !
révélée négative (18).
◆ La glucosamine sulfate Bulletin
La GS a fait l’objet de deux études de structuromo- d’abonnement
dulation dans la gonarthrose. La première étude disponible
randomisée et contrôlée contre placebo a inclus
106 patients dans chaque groupe (29). La gluco-
page 55
samine a été administrée à la dose de 1,5 g/jour.
L’évaluation du pincement de l’interligne à 3 ans
a été faite à la fois par analyse digitalisée (hauteur
www.edimark.fr
moyenne de l’interligne) et manuellement (hauteur
de l’interligne au point le plus pincé) sur des clichés
en extension des deux genoux. La perte de hauteur
moyenne de l’interligne est de 0,31 mm (IC 95 :
– 0,48 - – 0,13) à 3 ans dans le groupe placebo et
de 0,06 mm (IC95 : – 0,22-0,09) dans le groupe GS
(p = 0,043 en ITT) [61].
La Lettre du Rhumatologue • N° 346 - novembre 2008 | 33
mise au point
Les antiarthrosiques symptomatiques d’action lente (AASAL)
La deuxième étude a été menée par Pavelka et
al. (30). Elle a inclus 202 patients randomisés
en un groupe placebo et un groupe traité par GS
(1,5 g/­j pendant 3 ans). La chondrométrie a été
réalisée manuellement au site le plus pincé sur un
cliché conventionnel en extension complète. Après
3 ans d’évolution, le groupe traité a un interligne
plus épais qu’à l’inclusion : + 0,04 mm (IC95 : – 0,06-
0,14), alors que le groupe placebo présente une dimi-
nution de l’interligne articulaire de 0,19 mm (IC95 :
– 0,29 - – 0,09 ; p = 0,001 en ITT). Le nombre de
sorties d’étude dans chaque groupe est important,
proche de 40 % (30).
Les résultats de ces deux études concluant à un effet
structuromodulateur de la GS sont cependant diffici-
lement interprétables compte tenu des limites précé-
demment discutées de la technique radiographique
utilisée (cliché conventionnel en charge).
À l’inverse, Rozendaal (23), dans une étude récente
randomisée contre placebo ne montre aucun effet chon-
droprotecteur de la GS à 2 ans dans la coxarthrose.
◆◆ La chondroïtine sulfate
Les premières études réalisées sur de petits effec-
tifs avec une méthodologie critiquable ne sont pas
recevables (18).
On dispose maintenant de deux études robustes de
structuromodulation dans la gonarthrose menées sur
2 ans. La seule à avoir été publiée est l’étude Zurich
portant sur des patients souffrant de gonarthrose
symptomatique de stade 4, ayant comparé les CS
(800 mg/­jour) à un placebo (31). L’analyse en ITT
porte sur 300 des 341 patients sélectionnés. À 2 ans,
la progression radiologique du pincement de l’inter­
ligne est de 0,14 mm ± 0,61 mm dans le groupe
placebo et de 0 mm ± 0,53 mm dans le groupe CS
(différence significative ; p = 0,04). Dans cette étude,
il n’y a pas d’effet sur les symptômes de la CS.
La seconde étude (étude STOPP) est publiée seule-
ment sous forme de résumé (32). Elle a comparé les
CS (800 mg) à un placebo sur 300 patients répartis
par groupes suivis pendant 2 ans (30 % de sorties
d’étude). L’évolution du pincement de l’interligne
est moindre dans le groupe traité par CS à 24 mois :
0,10 mm ± 0,003 mm versus 0,24 mm ± 0,003 mm
dans le groupe placebo (analyse en ITT ; p = 0,0002).
L’analyse du pincement aux visites intermédiaires
montre que la perte du cartilage est progressive dans
le groupe placebo, alors qu’elle est stabilisée dès le
12e mois avec une courbe en plateau pour le groupe
chondroïtine sulfate. Les auteurs ont également
analysé le pourcentage de patients dits “progres-
seurs”, définis a priori comme ceux qui perdaient plus
34  |  La Lettre du Rhumatologue • N° 346 - novembre 2008
de 0,25 mm sur la période des 2 ans. La différence
est là encore significative, avec seulement 21 % de
progresseurs dans le groupe chondroïtine contre 31 %
dans le groupe placebo (p < 0,005). En utilisant ce
seuil de 0,25 mm, comme défini dans le protocole,
le nombre de patients à traiter pour obtenir l’événe-
ment (NNT) est de 10, avec un intervalle de confiance
entre 6 et 33. Cette étude a été analysée à nouveau
à partir des données individuelles des patients et
montre les mêmes résultats favorables. Enfin, il est
intéressant de souligner qu’au cours de la première
année de suivi, il existe un effet symptomatique des
CS comparativement avec celui du placebo.
◆◆ Glucosamine et chondroïtine : l’essai GAIT
Les résultats de l’essai GAIT en ce qui concerne
l’évolution structurale viennent d’être publiés
(622 patients analysés) [33]. La progression moyenne
dans le groupe placebo est de 0,16 mm en 2 ans,
soit 0,08 mm sur une année. À 2 ans d’évolution,
il n’y a aucune différence en termes de pincement
moyen de l’interligne entre les groupes traités (CS,
GS, association des deux, célécoxib) et le groupe
placebo. Pour autant et quoique non significative, la
progression la plus lente est observée dans le groupe
glucosamine : 0,013 mm en 2 ans (33). Il y a une
tendance à une moindre progression et donc à un
effet traitement pour la GS et les CS chez les patients
ayant au départ un stade 2 dans la classification de
Kellgren et Lawrence.
Limites actuelles des études
de structuromodulation
Aux difficultés métrologiques rencontrées dans les
études de structuromodulation s’ajoute le problème
de l’interprétation clinique des observations faites.
En effet, quel bénéfice clinique un patient peut-il tirer
d’une épargne radiologique de quelques dixièmes de
millimètre de hauteur d’interligne après 3 ans de
prise médicamenteuse ? Cela va-t-il améliorer à long
terme sa fonction, retarder sensiblement ou éviter
la mise en place d’une prothèse ? Cette question a
été soulevée à partir des études de chondroprotec-
tion avec la diacéréine dans la coxarthrose et avec
la glucosamine dans la gonarthrose. Dans l’étude
ECHODIAH, 256 patients ont été revus 5 ans après la
fin de l’essai (qui a duré 3 ans). Dans le sous-groupe
des compléteurs, il n’y a pas de différence à 8 ans
entre le groupe traité et le groupe placebo : 40 %
des patients ont bénéficié d’une prothèse totale de
hanche dans le groupe diacéréine contre 43 % dans

le groupe placebo (33). À l’inverse, dans l’étude sur la
glucosamine à 8 ans de suivi (130 patients revus dans
chaque groupe), il y a deux fois plus de prothèses
du genou dans le groupe placebo (14 %) que dans
le groupe glucosamine (6 %) [34].
Par ailleurs, il n’a pas pu être montré de corrélation
entre l’effet structural et symptomatique, sauf dans
l’étude STOPP (32). Cette dissociation structuro-
symptomatique, qui pourrait en partie s’expliquer
par des différences de méthodologie selon le type
d’étude (structurale ou symptomatique), étonne
néanmoins et laisse penser que les effets structu-
raux observés sont trop modestes pour avoir un
retentissement clinique. De plus, il faut insister
sur les limites du suivi de la chondrolyse et de
la dégradation anatomique par la seule mesure
radiologique de l’interligne articulaire. C’est la
raison pour laquelle un critère clinique d’efficacité
de structuromodulation comme le recours à la
prothèse apparaît comme beaucoup plus pertinent
mais est déjà limité par les différences de prise en
charge sociale selon les pays et par les différences
d’­indication d’un chirurgien à l’autre. Pour éviter cet
écueil, l’utilisation d’un index composite de décision
de pose prothétique est une solution intéressante,
mais aucun de ceux disponibles n’est validé dans
cette indication.
Enfin, d’autres outils de mesure semblent très
prometteurs. C’est le cas des marqueurs biologiques
de l’arthrose et en particulier ceux qui reflètent le
turn-over (synthèse et dégradation) du collagène de
type II, qui pourraient être prédictifs de la détério-
ration structurale dans la gonarthrose. C’est aussi
le cas de l’IRM, dont l’intérêt est de visualiser et de
permettre des mesures quantitatives du cartilage ;
elle semble pouvoir détecter des défects cartilagi-
neux au genou avec une précision proche de celle de
l’arthroscopie. Cependant, les difficultés de repro-
ductibilité de ses mesures et les données actuelles
divergentes concernant sa sensibilité au changement
limitent actuellement en partie son utilisation dans
les études de structuromodulation.
Résumé
Il n’existe à ce jour aucun AASAL ayant clairement
prouvé un effet structuromodulateur dans l’arthrose.
Les essais thérapeutiques ayant comme critère prin-
cipal d’évaluation le pincement articulaire sont rares
et de qualité méthodologique parfois critiquable. De
mise au point
plus, les différences constatées comparativement
à un placebo sont si faibles qu’elles sont soit non
significatives, soit non pertinentes cliniquement.
Quand et comment
prescrire un AASAL ?
Les modalités optimales de prescription des AASAL
sont mal définies. Compte tenu de leur délai d’action,
il n’est pas concevable de les prescrire dans le but
d’obtenir une antalgie rapide. Il faut donc les destiner
de préférence aux patients sous antalgiques ± AINS
et nécessitant une thérapeutique symptomatique
prolongée ou itérative.
En l’absence d’étude comparative des différentes
molécules, il est préférable de guider le choix de
l’AASAL selon sa tolérance et les preuves fournies
de son efficacité pour une localisation arthrosique
définie. Dans ce cas, la prescription initiale doit être
proposée sur une durée suffisamment longue – au
moins 1 à 2 mois – pour apprécier son efficacité,
laquelle sera jugée sur la diminution de la douleur,
l’amélioration du handicap fonctionnel et éventuel-
lement la réduction de la prise d’antalgiques et/­ou
d’AINS, ce qui nécessite d’ailleurs un recueil minu-
tieux de ces données à chaque consultation.
La durée de la prescription d’un AASAL n’est pas
codifiée. Il faut attendre plusieurs mois avant de
déterminer si ce traitement est efficace ou non. Dans
le premier cas, certains préconisent d’espacer la
prise de manière à réaliser des cures séquentielles :
aucune étude n’a cependant validé cette pratique.
Dans le cas où la prise prolongée d’un AASAL a été
tenue en échec, il semble pragmatique d’opter pour
une rotation des AASAL.
Enfin, il est important de noter qu’aucun travail ne
vient justifier l’association des différents AASAL
entre eux.
Conclusion
Les AASAL font partie intégrante des recomman-
dations internationales, dont les plus récentes sont
celles de l’OARSI (3). Cette recommandation tient
pleinement compte du rapport bénéfice/risque de
cette classe thérapeutique. Il est important de souli-
gner que, si l’effet antalgique semble modeste, il
doit être mesuré à l’aune d’un effet placebo, qui,
dans l’arthrose, est souvent majeur.
La Lettre du Rhumatologue • N° 346 - novembre 2008  |  35
mise au point
Les antiarthrosiques symptomatiques d’action lente (AASAL)
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