Revue du rhumatisme monographies 84 (2017) 377–381

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Stratégie de prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde :

traitement précoce et traitement ciblé
Strategy for rheumatoid arthritis care: Early and targeted treatment
Romain Gastaldi a,∗ , Athan Baillet a,b , Philippe Gaudin a,b
a
Service de rhumatologie, hôpital Sud, CHU de Grenoble-Alpes, avenue de Kimberley, CS 90938, 38434 Echirolles cedex, France
b
GREPI, université de Grenoble-Alpes EA7408, 38400 St-Martin-d’Hères, France

i n f o a r t i c l e r é s u m é

Historique de l’article : La prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde a été révolutionnée ces 15 dernières années par
Accepté le 31 juillet 2017 l’apparition des biothérapies. Le pronostic de la maladie et la bonne tolérance de ces traitements ont
Disponible sur Internet le 8 août 2017 permis d’établir des études de stratégies concernant leur bon usage, traitements précoces, serrés, ciblés,
évalués. Cet article reprend les différentes données d’efficacité des traitements dans le cadre des phases
Mots clés : précoces de la maladie. L’objectif était notamment de réaffirmer l’importance décisive d’un adres-
Polyarthrite rhumatoïde sage, d’une prise en charge précoce et ciblée. Nous abordons également les recommandations actuelles
Stratégies thérapeutiques
concernant la surveillance structurale notamment échographiques. Nous rappelons les données récentes
Biothérapies
Traitements de fond
concernant les différentes cibles thérapeutiques des biothérapies et leur utilisation dans le maintien de
Biomarqueurs la rémission. Enfin, nous détaillons les connaissances actuelles concernant les biomarqueurs qui per-
mettront une médecine individualisée à chaque patient avant même le début du traitement dans la
polyarthrite rhumatoïde (PR).
© 2017 Société Française de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

a b s t r a c t

Keywords: The management of rheumatoid arthritis has dramatically changed over the last 15 years due to biothe-
Rheumatoid arthritis rapies. A better understanding of the prognosis of the disease and the balance safety/efficacy of these
Therapeutic strategies treatments led to new treatment strategies in early RA. We present the different efficacy data of treat-
Biological treatments ments in the early stages of RA disease. We also discuss the current recommendations concerning their
Biomarkers
monitoring, in particular, radiographic and ultrasound. We recall the recent data concerning the different
Targeted therapies
therapeutic targets of biotherapies and their use in maintaining remission. Finally, we will detail the cur-
rent knowledge about biomarkers that will allow individualized medicine to each patient even before
starting treatment in RA.
© 2017 Société Française de Rhumatologie. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction
La polyarthrite rhumatoïde (PR) débute par une phase précli-
nique de perturbations immunologiques laissant une place à des
traitements très précoces.
Des progrès importants ont été faits ces 15 dernières années
avec l’optimisation des traitements synthétiques conventionnels
et l’utilisation des nouvelles molécules biologiques ou synthétiques
ciblées apparues depuis les années 2000. Les recommandations éta-
∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : rgastaldi@chu-grenoble.fr (R. Gastaldi).
blies par l’EULAR en 2016 [1] établissent un socle robuste pour la
prise en charge de la PR notamment dans sa phase débutante.
L’objectif de cet article est de remettre en perspective l’ensemble
des connaissances actuelles pour une prise en charge optimale des
patients à un stade précoce avec des traitements ciblés tant sur le
plan pharmacologique que sur le plan des objectifs thérapeutiques.
2. Fenêtre d’opportunité et traitement précoce
La définition du statut de PR débutante est actuellement établie
par les critères ACR/EULAR 2010. Ce stade est devenu un concept
central dans sa prise en charge précoce [2]. Il constitue une « fenêtre
d’opportunité » [3] qui peut durer de 3 mois à 2 ans après le début

http://dx.doi.org/10.1016/j.monrhu.2017.07.007
1878-6227/© 2017 Société Française de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
378 R. Gastaldi et al. / Revue du rhumatisme monographies 84 (2017) 377–381
des symptômes [4]. Un traitement de fond débuté alors permettrait
de réduire significativement les lésions articulaires [5]. Cette hypo-
thèse repose également sur les compositions cellulaires synoviales
et les profils cytokiniques différents au stade de PR débutante [6].
Les délais diagnostiques, d’adressage au rhumatologue et de mise
en route d’un traitement de fond sont ainsi devenus des enjeux
majeurs [7]. L’étude de Lard et al. [8] a mis en évidence l’efficacité
clinique et structurale à deux ans de l’introduction précoce d’un
traitement de fond conventionnel (disease modifying antirheumatic
drugs – DMARD). Le groupe avec introduction précoce du DMARD
(médiane du délai de 15 jours) présente une progression structurale
de 3,5 sur le score de Sharp alors que le groupe avec introduction
retardée (médiane de 123 jours) progresse de 10 points sur le même
score, soit une différence statistiquement significative et surtout
cliniquement pertinente à 2 ans [8].
3. Traitement ciblé ou « treat-to-target (T2T)
L’évaluation de l’activité de la maladie est un élément clé de cette
stratégie puisqu’elle permet un ajustement des thérapeutiques en
fonction d’un protocole prédéterminé ayant pour but d’atteindre
une cible prédéfinie [9]. La prise en charge thérapeutique précoce
et ciblée a deux objectifs principaux à l’heure actuelle :
• l’obtention d’une rémission clinicobiologique ;
• la prévention de lésions radiologiques.
3.1. La cible
À la manière de la prise en charge des facteurs de risques cardio-
vasculaires comme le diabète ou l’hypertension artérielle, la prise
en charge thérapeutique de la PR est désormais dite « ciblée » en
termes d’objectifs [10]. L’objectif étant la rémission clinicobiolo-
gique chez un patient atteint de PR débutante ou une faible activité
de maladie chez une PR établie.
3.2. L’évaluation de la cible
Pour définir la cible thérapeutique, l’activité de la maladie doit
être quantifiée par des scores reproductibles. Le Disease Activity
Score (DAS)-28 s’est imposé, en pratique quotidienne, bien que sa
définition de la rémission soit moins stringente que celle du Clinical
Disease Activity Index (CDAI) ou du Simple Disease Activity Index
(SDAI) [11]. Ces scores ont permis de réaliser des études standardi-
sées pour comparer les stratégies thérapeutiques conventionnelles
par rapport au T2T.
La place de l’échographie reste à préciser tant sur le plan du
diagnostic, du suivi, de l’évaluation de la réponse thérapeutique
[12] avec des données contradictoires actuellement [13,14].
3.3. Comparaison à la prise en charge conventionnelle
Des études interventionnelles ont prouvé la supériorité du
T2T par rapport à une prise en charge conventionnelle. L’étude
de Goekoop-Ruiterman et al. [15] a montré que le T2T dans
une population de rhumatismes inflammatoires débutants indif-
férenciés (RIDI) conduisait à un an à une augmentation de la
proportion de rémissions (p < 0,01), une amélioration du statut
fonctionnel évalué par HAQ (p < 0,05) tandis que la progression
radiologique était équivalente. Une étude de cohorte hollandaise
[16] a retrouvé une rémission plus fréquente (55 % vs. 30 %, odds
ratio 3,1, IC à 95 % [1,8–5,2]) et plus rapidement atteinte (médiane
25 semaines vs. > 52 semaines) dans le groupe T2T avec une stra-
tégie d’optimisation de DMARDs puis d’anti-TNF pour atteindre
une rémission définie par un DAS-28 < 2,6. Une étude a prouvé que
dès la 3e année, la stratégie de traitement ciblé permet des écono-
mies de coûts de santé malgré le surcoût initial de cette stratégie
plus « agressive » [17]. Une étude des cohortes GUEPARD et ESPOIR
retrouvait à un an une augmentation de la proportion de patients
atteints de RIDI présentant une absence d’évolution et DAS-28 < 3,2.
Cette étude ne retrouvait par contre pas de différence de réponse
thérapeutique qu’elle soit évaluée par la réponse EULAR, ACR 20,
50 ou 70 ainsi que la différence de DAS-28 par rapport à l’inclusion.
La différence de score de SHARP était également équivalente à 1 an
entre ces 2 groupes comparables d’un point de vue démographique
[18].
3.4. Les facteurs prédictifs d’obtention de la cible
Des études de cohortes [19] suggèrent que les facteurs prédictifs
de l’évolution de RIDI vers la PR sont la présence signes cli-
niques (raideur, articulations gonflées, Échelle Visuelle Analogique
(EVA) douleur. . .), leur durée d’évolution (> 12 mois), la présence
de facteurs de mauvais pronostic (tabagisme actif, sexe féminin,
C-Reactive Protein (CRP) élevée. . .) et la présence d’anomalies
immunologiques (anticyclic citrullinated peptide [CCP], facteur rhu-
matoïde, présence de l’épitope partagé). Des courbes de survie de
persistance de la rémission sans arthrite en fonction du nombre de
facteurs de risque ou selon un niveau de risque évalué de faible à
élevé, ont été établies dans cette même étude [19]. Cela suggère
une plus grande vigilance, voire une attitude thérapeutique plus
« agressive » chez ces patients présentant ces facteurs de risque.
4. Les stratégies thérapeutiques
L’apparition des traitements ciblés de type biothérapies a révo-
lutionné la prise en charge de la PR. Leur efficacité sur le plan de
la rémission et sur le plan structural a amélioré de façon specta-
culaire son pronostic. Mais de par leur coût et leurs précautions
d’utilisation, des études de stratégies ont rapidement posé la ques-
tion de leur place dans l’arsenal thérapeutique à la disposition du
clinicien.
4.1. Facteurs prédictifs de sévérité
Des études ont cherché à déterminer des matrices de facteurs
de risque permettant de juger d’emblée de la sévérité potentielle
de la PR. L’idée serait d’identifier précocement les patients à risque
d’évolution structurale rapide pour adapter le suivi et la prise en
charge thérapeutique. L’étude de Fautrel et al. sur la cohorte ESPOIR
[20] et celle de Visser et al. [21] sur les données de l’étude BeSt ont
ainsi établi que le nombre d’articulations gonflées, le niveau de CRP,
la présence d’érosions radiographiques ainsi que la présence d’anti-
CCP et de facteurs rhumatoïdes pouvaient être considérés comme
des facteurs de risque d’évolutivité de la PR. Mais surtout, en les
associant dans une matrice combinée cela permettait d’identifier
les patients ayant un risque élevé de progression radiographique
rapide. Ces matrices n’ont pour l’instant pas d’application quo-
tidienne reconnue, mais elles sont basées sur des données de
pratique courante.
4.2. Le méthotrexate en 1re ligne
Les recommandations EULAR de 2016 [1] confirment la place
centrale du méthotrexate (MTX) en 1re ligne en cas de PR débutante.
Une analyse systématique de la littérature sur 11 études retenues
[22] conclue que l’introduction précoce du méthotrexate est effi-
cace avec une dose d’emblée supérieure ou égale à 10 mg/semaine.
De même, une augmentation mensuelle de 5 mg selon l’efficacité
et la tolérance jusqu’à la dose totale de 30 mg/semaine est plus effi-
cace pour atteindre la rémission. Le passage à la voie sous-cutanée
 R. Gastaldi et al. / Revue du rhumatisme monographies 84 (2017) 377–381
améliore l’obtention de la rémission chez les PR récentes alors qu’il
n’y a pas de différence chez les PR anciennes. Dans le cas des RIDI,
l’étude PROMPT [23] a montré que l’introduction de méthotrexate
ne permet pas de prévenir l’évolution vers une PR établie. Le MTX
permet par contre de retarder la validation des critères de 1987 uni-
quement chez les patients avec anti-CCP positifs au diagnostic.
4.3. Place des bDMARDs dans le traitement précoce
Des études d’introduction précoce de biothérapies ont été
menées chez des patients naïfs de MTX [24]. L’étude PREMIER [25]
retrouve un taux de réponse supérieur dans le groupe adalimu-
mab + méthotrexate à un an et deux ans par rapport aux groupes
méthotrexate seul ou adalimumab seul avec un taux de rémis-
sions toutefois équivalent. L’étude COMET [26] a inclus un total
de 546 PR récentes naïves de MTX randomisées en deux bras : éta-
nercept + MTX ou MTX. Cette étude montre que les patients traités
par étanercept + MTX atteignent plus fréquemment la rémission à
52 semaines (50 % contre 28 % dans le bras MTX) et ont une plus
faible progression radiologique (80 % contre 59 % dans le bras MTX).
L’étude U-Act Early [27] montre que le tocilizumab, en association
ou non au MTX, permet d’obtenir la rémission pendant au moins
24 semaines deux fois plus fréquemment que dans le bras traité
par MTX. Enfin, l’étude OPTIMA [28] montre que dans la PR récente
naïve de MTX, l’adalimumab en association au MTX permettait
d’obtenir le faible niveau d’activité deux fois plus fréquemment
(44 % contre 24 % dans le bras MTX seul) à la semaine 26.
Une question plus difficilement tranchée par la littérature
concerne la place d’un traitement séquentiel par bDMARD pour
l’induction des objectifs thérapeutiques dans la PR récente naïve
de MTX. L’essai GUEPARD [29] avait montré l’absence de bénéfice
clinique ou radiologique d’un traitement séquentiel par ADA sur
3 mois dans les PR débutantes. Faute de marqueurs de prédiction
de réponse permettant en pratique courante, il est pour l’instant
très difficile de justifier la place des bDMARDs dans la PR naïve de
MTX [30] et leur indication n’est maintenant limitée qu’en 2e ligne
après échec des DMARDs.
4.4. Associations traitements conventionnels vs. biothérapies
Des études ont comparé les traitements précoces
par triple association de DMARDs (hydroxychloro-
quine + sulfasalazine + méthotrexate) aux biothérapies. Selon
une méta-analyse de 5 études [31], l’efficacité en termes de
réponse ACR70 et de taux de rémission est équivalente à 2 ans
après mise sous triple association ou biothérapie chez les patients
répondeurs inadéquats au MTX. Le taux de réponse ACR est par
contre plus élevé plus précocement à 1 an dans le groupe biothé-
rapie (OR = 1,79, 95 % CI [1,17, 2,72]). On observe également moins
d’évolution structurale chez les patients sous biothérapie et moins
d’effets indésirables gastro-intestinaux. L’étude OPERA [32] a
comparé une prise en charge par triple association + synoviorthèse
vs. adalimumab sans montrer de différence en termes clinique
ou radiographique à 2 ans. L’étude NEO-RACo [33] comparait
une stratégie de triple association + corticothérapie avec ou sans
induction par infliximab durant les 6 premiers mois de traitement.
Il n’a pas non plus été retrouvé de différence sur le plan de taux de
rémissions ou de la progression structurale.
4.5. Place des corticoïdes
La corticothérapie reste la thérapeutique de choix du traitement
de la poussée inflammatoire. Certaines études se sont intéressées
à son efficacité au stade de PR débutante sur l’obtention d’une
rémission et sur le plan structural. L’étude BAREFOT [34] a démon-
tré qu’une dose de 7,5 mg de prednisolone ajoutée au DMARDs
379
permettait d’atteindre plus fréquemment la rémission DAS-28 à
2 ans (55 vs. 30 %, p = 0,003) sachant que les patients en rémission
progressaient moins sur le plan structural. L’impact sur la densité
minérale osseuse ne différait pas à ans dans les 2 groupes. Dans
une stratégie de T2T, l’étude IDEA [35] a démontré qu’une prise en
charge initiale d’une PR débutante par MTX + bolus de prednisolone
de 250 mg vs. MTX + infliximab donnait des résultats similaires à
S50 sur le plan structural. De la même façon, il n’y avait pas de
différence statistiquement significative quant au taux de rémis-
sion DAS-44 à S50 et S78 dans les 2 groupes. Ces études prouvent
qu’il existe une place certaine de la corticothérapie dans la prise
en charge précoce des PR débutantes bien que l’objectif reste un
sevrage rapide.
5. Biomarqueurs et réponse thérapeutique
Des progrès considérables dans la gestion du traitement de
la polyarthrite rhumatoïde (PR) ont été réalisés ces 15 dernières
années et des données claires de taux de réponses aux traite-
ments sont maintenant disponibles [36]. Des matrices modélisent
le risque de progression radiologique à court terme [20]. La combi-
naison de 11 biomarqueurs sériques a conduit à un score composite
Multiple Biomarker Disease Activity (MBDA) qui est associé à
l’activité de la maladie, à la progression structurale et au risque
de rechute lors d’une stratégie de décroissance thérapeutique [37].
Mais, tous ces éléments sont tardifs et ne permettent pas de faire
un pronostic précoce et il manque actuellement des marqueurs très
précoces pouvant, entre autres, donner des orientations quant à
la possible réponse ou non-réponse à un traitement de fond bio-
logique ou conventionnel. Ces marqueurs font appel à la biologie
moléculaire et à la biochimie.
La génomique, la transcriptomique, l’épigénétique et la protéo-
mique sont des piliers complémentaires et non redondants dans
cette perspective.
Sur le plan génomique, une revue de la littérature a été effectuée
par Prajapati et al. [38]. La réponse à l’adalimumab, l’étanercept,
l’infliximab a été évaluée au travers de 12 études en ciblant des
variants de gènes candidats. La réponse clinique a été évaluée sur
des critères comme la réponse EULAR ou les critères ACR 20 et 50. La
réplication des résultats sur des cohortes différentes est toutefois
fragile. L’hypothèse de plusieurs gènes associés ayant chacun un
faible impact est privilégiée par rapport à celle où peu de gènes
avec chacun un effet important seraient impliqués.
L’épigénétique se définit comme l’étude des modifications
des chromosomes donnant un phénotype stable héréditaire sans
altération de la séquence d’ADN (acétylation, phosphorylation,
méthylation des histones, des acides désoxyribonucléiques [ADN],
des acide ribonucléique [ARN] non codant, des microARN. . .). Il y
a ici un impact possible de l’environnement (toxines, nutrition. . .).
Krintel et al. [39] ont montré qu’il existait des taux bas de miR-22 et
des taux élevés de miR-886-3p, mesurés dans le sang périphérique
avant traitement associés avec une bonne réponse à l’adalimumab.
De même, Duroux-Richard et al. [40] ont retrouvé des taux élevés de
miR-125b dosés le sang avant traitement associés avec une bonne
réponse au rituximab.
L’étude du transcriptome permet d’identifier un certain nombre
de gènes candidats associés à la réponse à différentes biothéra-
pies. Une revue de la littérature [41], portant sur la réponse à
l’adalimumab, l’étanercept, l’infliximab, l’anakinra, le rituximab au
travers de 12 études, retrouve un certain nombre de gènes candi-
dats. Là encore, la multiplicité des gènes identifiés rend l’utilisation
difficile en routine.
L’utilisation d’une approche protéomique est réelle depuis envi-
ron 10 ans en rhumatologie pour des approches théranostiques. En
2009, Trocmé et al. [42] montrent que chez 60 patients traités par
380 R. Gastaldi et al. / Revue du rhumatisme monographies 84 (2017) 377–381
infliximab pendant 6 mois, il existe un profil plasmatique protéique
spécifique caractérisant la réponse ACR à l’infliximab. Des taux
initiaux élevés en apolipoprotéine A1 sont associés à une bonne
réponse au traitement alors que des taux plasmatiques initiaux éle-
vés en Platelet Factor 4 (PF4) sont associés à une mauvaise réponse
au traitement et ceci avec une spécificité et une sensibilité supé-
rieures à 95 % Plus récemment, Obry et al. [43] utilisent une telle
approche pour déterminer les biomarqueurs associés à la réponse
ou à la non-réponse à l’étanercept. Deux cohortes différentes
sont utilisées. Une première pour l’identification des biomar-
queurs (22 patients) et une deuxième cohorte pour la réplication
(16 patients) avec une maladie active. Les sérums avant traitement
sont testés avec LC/MSMS. La réponse clinique EULAR est connue
à la semaine 24. La vérification croisée par quantification relative
ciblée dans les sérums de patients de la deuxième cohorte per-
met d’identifier 7 biomarqueurs : céruloplasmine, protéine C7 du
complément, chaîne lourde de l’inhibiteur inter-alpha-trypsine,
plasminogène, vitamine K protéine S dépendante, protéine S100A9,
zinc-alpha-2 glycoprotéine. Chacun de ces biomarqueurs était asso-
cié à une sensibilité et une spécificité concernant la bonne réponse
comprise entre 75 % et 100 %. Mais aucune combinaison de biomar-
queurs n’a été utilisée pour améliorer la spécificité ou la sensibilité.
Enfin, l’étude du métabolome sérique en spectrométrie de
masse avant et après 6 mois de traitement anti-TNF permet de
déterminer des profils caractéristiques chez les répondeurs ou non-
répondeurs mettant en avant les dérivés carbohydratés comme
éléments prédictifs de réponse au traitement [44].
L’approche hypothético-déductive a réduit la médecine person-
nalisée à quelques marqueurs dont l’intérêt a été fixé a priori qui
n’a pas permis d’épuiser les questions du diagnostic précoce ou de
l’approche théragnostique. Ainsi, la quête DU marqueur permet-
tant de prédire LA réponse à un traitement biologique dans la PR
est une illusion. La multiplicité des biomarqueurs génétiques ou
biochimiques associés à un état comme la bonne réponse ou la non-
réponse clinique à un traitement biologique rend la tâche ardue,
mais pas impossible. L’association de plusieurs biomarqueurs dans
des algorithmes intelligents est certainement une solution plus réa-
liste et gageons que dans les années à venir de tels outils seront mis
à la disposition des cliniciens.
6. Conclusion
La prise en charge précoce de la PR, la détermination avec le
patient d’une cible en termes de résultats cliniques, l’utilisation
de molécules synthétiques ciblées ou non et biologiques ont per-
mis une avancée très importante concernant le pronostic dans une
affection où des progrès sont attendus en matière de médecine
personnalisée.
Déclaration de liens d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
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