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Revisiones de autoinmunidad 16 (2017) 377–384

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Revisar

Inmunoglobulinas intravenosas en la esclerosis sistémica: datos de una

cohorte francesa de 46 pacientes y revisión de la literatura
Sébastien Sanges a,B,C,D,mi, Sébastien Rivière F,gramo, Arsène Mekinian F,gramo, Thierry Martin h, Alain Le Quellec I,
Emmanuel Chatelus j, Alain Lescoat k, Patrick Jego k, Claire Cazalets k, Thomas Quéméneur l,
Noémie Le Gouellec lPatricia Senet metro, Camille Francès metro, Alban Deroux norte, Bernard Imbert norte, Olivier Fain F,
gramo, Latifatou Boukari o, Thomas Sené pag, Christophe Deligny q, Alexis Mathian r,s, Christian Agard t,

Grégory Pugnet tu,v, Silvia Speca a,B, Sylvain Dubucquoi a,B, Pierre-Yves Hatron a,C,D,mi, Éric
Hachulla a,B,C,D,mi,1, David Launay a,B,C,D,mi,⁎,1
a Univ. Lille, INSERM U995 - LIRIC - Centro Internacional de Investigación de Inflamación de Lille, F-59000 Lille, Francia
B INSERM, U995, F-59000 Lille, Francia
C CHU Lille, Departamento de Médecine Interne et Immunologie Clinique, F-59000 Lille, Francia
D Centre National de Référence Maladies Systémiques et Auto-immunes Rares (Sclérodermie Systémique), F-59000 Lille, Francia
mi Proveedor de atención médica de la Red europea de referencia sobre la red de enfermedades raras del tejido conectivo y del aparato locomotor (ReCONNET)
F AP-HP, Hôpital Saint Antoine, Service de Médecine Interne, París, Francia
gramo UPMC Université Paris 06, Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie, París, Francia
h Service d'Immunologie Clinique, Hôpitaux universitaires de Strasbourg, UPR CNRS 3572, Estrasburgo, Francia
I Service de Médecine Interne et Maladies Multi-Organiques de l'Adulte, Hôpital Saint-Éloi, Centre Hospitalier Régional Universitaire de Montpellier, Montpellier, Francia
j Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, CHU Hautepierre, Service de Rhumatologie, Centre de Référence des Maladies Auto-Immunes Systémiques Rares, Université de Strasbourg, Fédération de
Médecine Translationnelle de Strasbourg, INSERM UMR 1109, Estrasburgo, Francia
k Service de Médecine Interne, Centre Hospitalo-Universitaire de Rennes, Université de Rennes 1, Rennes, Francia
l Service de Médecine Interne, Néphrologie et Médecine Vasculaire, Centre Hospitalier de Valenciennes, Valenciennes, Francia
metro Service de Dermatologie, Hôpital Tenon, AP-HP, UPMC, París, Francia
norte Service de Médecine Interne, Université Grenoble Alpes, Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Grenoble, Grenoble, Francia
o Service de Médecine Interne, Hôpital Jean-Verdier, AP-HP, Université Paris-13, Bondy, Francia
pag Service de Médecine Interne et Rhumatologie, GH Diaconesses Croix Saint Simon, París, Francia
q Service de Médecine Interne et Rhumatologie 3C / 5D, Centre Hospitalier Universitaire Pierre Zobda-Quitman, Fort-de-France, Martinica
r Service de Médecine Interne 2, Centre de Référence National pour le Lupus et le Syndrome des Antiphospholipides, institut E3M, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, AP-HP, París, Francia
s Sorbonne universités, UPMC université Paris 06, 75013 Paris, Francia
t Service de Médecine interne, Hôtel-Dieu, CHU de Nantes, Université de Nantes, Nantes, Francia
tu CHU, Université de Toulouse, Faculté de Médecine, Service de Médecine Interne, Toulouse, Francia
v INSERM, UMR 1027, Toulouse, Francia

información del artículo abstracto

Historia del artículo: Fondo: Como las inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) exhiben propiedades inmunomoduladoras y antifibróticas, pueden ser
Recibido el 19 de diciembre de 2016 Aceptado un tratamiento relevante para la esclerosis sistémica (ES). Por tanto, los objetivos de este trabajo fueron informar sobre la
el 26 de diciembre de 2016 Disponible en eficacia y seguridad de la IgIV en una población de pacientes con ES y revisar la literatura disponible.Métodos: Se reclutó
Internet el 13 de febrero de 2017
retrospectivamente a 46 pacientes de 19 centros franceses. Se incluyeron si tenían un diagnóstico de ES y recibieron al menos
1 infusión de IVIG en una dosisnorte1 g / kg / ciclo. Los datos relevantes recopilados al suspender la IVIG se compararon con
Palabras clave:
los recopilados al inicio de la IVIG. Se realizó una revisión exhaustiva de la literatura.
Esclerosis sistemica
Fibrosis de inmunoglobulinas
intravenosas Resultados: Observamos una mejora significativa del dolor muscular (74% frente a 20%, pag B 0,0001), debilidad muscular (45% frente a
Miopatías inflamatorias 21%, p = 0,01), dolor en las articulaciones (44% frente a 19%, p =0,02), niveles de CK (1069 ± 1552 UI frente a 288 ± 449 UI, pag B 0,0001) y
niveles de PCR (13,1 ± 17,6 mg / L frente a 9,2 ± 16,6 mg / L, p = 0,001). También notamos una tendencia a una mejora de la enfermedad
por reflujo gastroesofágico (68% frente a 53%,p = 0,06) y síntomas intestinales (42% frente a 27%, p = 0,06). Las afectaciones cutáneas y
cardiorrespiratorias se mantuvieron estables. Finalmente, la dosis diaria de corticosteroides fue significativamente menor al final del
tratamiento (13,0 ± 11,6 mg / día frente a 8,9 ± 10,4 mg / día,p = 0,01). Solo se informaron dos eventos adversos graves (un caso de
trombosis venosa profunda y un caso de síndrome edematoso difuso).

⁎ Autor para correspondencia en: Service de Médecine Interne et d'Immunologie Clinique, Hôpital Claude-Huriez, CHRU Lille, Rue Michel Polonovski, 59037 Lille Cedex, Francia.Dirección de correo
electrónico: david.launay@univ-lille2.fr (D. Launay). EH y DL contribuyeron igualmente a este trabajo.
1

http://dx.doi.org/10.1016/j.autrev.2017.02.0081568-9972 / ©
2017 Elsevier BV Todos los derechos reservados.
378 S. Sanges y col. / Autoinmunity Reviews 16 (2017) 377–384

Conclusión: Nuestro trabajo sugiere que la IgIV es una opción terapéutica segura que puede ser eficaz para mejorar la
afectación musculoesquelética, la inflamación sistémica, los síntomas del tracto digestivo y podría ahorrar corticosteroides.
© 2017 Elsevier BV Todos los derechos reservados.

Contenido

1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 378
2. Pacientes y métodos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 378
2.1. Selección de pacientes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Recopilación de 378
2.2. datos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Análisis 378
2.3. estadístico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 379
3. Resultados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Características basales de la población de 379
3.1. estudio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Modalidades de tratamiento con 379
3.2. IVIG. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Características de seguimiento de la población de 380
3.3. estudio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 380
4. Discusión y revisión de la literatura. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 380
4.1. Efectos de la IgIV en pacientes con ES. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Efectos de IVIG en modelos experimentales de 381
4.2. SSc. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Modos de acción específicos de IVIG en 382
4.3. SSc. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3.1. 382
Modulación de la producción de citocinas pro y antifibróticas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Corrección del fenotipo profibrótico 382
4.3.2. aberrante en fibroblastos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neutralización de autoanticuerpos 382
4.3.3. patógenos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Otros posibles mecanismos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 382
4.3.4. 382
5. Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Conflicto de 383
intereses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 383
Financiamiento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 383
Agradecimientos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 383
Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 383

1. Introducción
La esclerosis sistémica (ES) es una enfermedad rara y grave clasificada dentro
de las enfermedades del tejido conectivo. [1]. Se asocia con varias complicaciones
debilitantes (en particular, úlceras digitales, enfermedad pulmonar intersticial
(EPI), hipertensión pulmonar y fibrosis del tracto digestivo)[2]que tienen un gran
impacto en la calidad de vida relacionada con la salud [3]. La fisiopatología de la
SSc es compleja y combina, en diferentes grados, componentes fibróticos (síntesis
excesiva de fibras de colágeno por fibroblastos activados), vasculares
(microangiopatía) e inmunológicos (desregulación de los sistemas inmunes celular
y humoral) sobre un fondo de predisposición genética y exposición ambiental.[4,5]
. El estándar actual de atención para el manejo de afectaciones graves de órganos
se basa en tratamientos sintomáticos (como vasodilatadores en la hipertensión
arterial pulmonar).
[6]) y terapias inmuno-dirigidas [7] (desde inmunosupresores convencionales y
biológicos hasta el trasplante de células madre hematopoyéticas). Sin embargo,
actualmente no existen estrategias terapéuticas dirigidas específicamente a
prevenir o revertir la fibrogénesis.[8], un fenómeno importante en la patogénesis
de la SSc.
Las inmunoglobulinas intravenosas (IVIG) se han utilizado durante
mucho tiempo como una opción terapéutica en diversas enfermedades
autoinmunes [9,10], tales como trombocitopenia inmune, miopatías
inflamatorias idiopáticas, miastenia gravis, síndrome de Guillain-Barré,
Sin embargo, la mayoría de estos estudios fueron series de casos o ensayos abiertos de
un solo centro realizados en muestras limitadas de pacientes.
Para abordar estos problemas, realizamos un estudio multicéntrico retrospectivo y
evaluamos la eficacia y seguridad de la IgIV en varias afectaciones de órganos de la ES en
una gran cohorte de pacientes a nivel nacional, así como también revisamos la literatura
disponible.
2. Pacientes y métodos
2.1. Selección de pacientes
Los pacientes fueron reclutados en 19 centros de atención terciaria en Francia.
Se incluyeron en el estudio si cumplían con todos los criterios siguientes: (1) un
diagnóstico definitivo de ES de acuerdo con los criterios de clasificación del
American College of Rheumatology (ACR) / European League against Rheumatism
(EULAR) de 2013[32]; (2) administración de al menos un ciclo de IVIG; (3)
realización de al menos una visita de seguimiento; (4) una edad mayor de 18 años.
Fueron excluidos si la IgIV se prescribió exclusivamente para la sustitución de la
hipogammaglobulinemia (es decir, en una dosisB1 g / kg / ciclo). El estudio fue
aprobado por nuestra junta de revisión institucional local y cumplió con la
legislación francesa vigente.
2.2. Recopilación de datos

enfermedad de Kawasaki, vasculitis asociadas a ANCA y lupus eritematoso

sistémico. Su principal ventaja es un excelente perfil de seguridad.[11]: en
particular, no están asociados con un mayor riesgo de infección, una
característica muy singular dentro del arsenal terapéutico de estas
enfermedades. Aunque su modo de acción preciso sigue siendo objeto de
debate, se ha demostrado que la IgIV muestra tanto inmunomoduladores
[12] y antifibrótico [13] propiedades. Esto le da una relevancia fisiopatológica
a su uso como posible tratamiento en la ES.[14].
Varios trabajos previos han sugerido la eficacia de la terapia con IgIV en la piel,
los músculos, las articulaciones y las afecciones del tracto digestivo. [15–31].
Todos los datos se recuperaron retrospectivamente de los registros médicos. Se
recopilaron datos sobre la historia del paciente desde el diagnóstico de ES hasta el
inicio de la IgIV y se incluyeron: (1) Diagnóstico de ES: edad, sexo, subconjunto cutáneo
según la clasificación de Leroy.[33], duración de la enfermedad, perfil inmunológico,
síndrome de superposición, capilaroscopia del pliegue ungueal; (2) Afectaciones de
órganos de la ES: piel (fenómeno de Raynaud, úlceras digitales, calcinosis,
telangiectasias), pulmón (EPI estadificada según los criterios de Goh
[34], hipertensión pulmonar), riñón (crisis renal por esclerodermia),
corazón (arritmias, trastornos de conducción, disfunción diastólica,
 S. Sanges y col. / Autoinmunity Reviews 16 (2017) 377–384 379

disfunción sistólica, miocarditis, pericarditis), tracto digestivo (enfermedad tabla 1

Características basales de la población de estudio
por reflujo gastroesofágico (ERGE), disfagia, ectasias vasculares antrales
gástricas, diarrea o estreñimiento, malabsorción, pseudoobstrucción norte Valor
intestinal crónica), articulaciones (dolor, hinchazón, erosiones), músculos
Demografía
(dolor , debilidad, niveles elevados de creatina-quinasa (CK), patrón Femenino (n,%) 46 37 (80%)
miogénico en la electromiografía, patrón miosítico en patología muscular); Edad al inicio de la IgIV (media ± DE) 46 51,3
(3) tratamientos previos: fármacos antiinflamatorios, inmunosupresores e (± 15,4)

inmunomoduladores; (4) Modalidades de tratamiento con IgIV: indicación, Diagnóstico de SSc

número de ciclos, posología, frecuencia. Duración de la enfermedad al inicio de la IgIV

Los datos sobre la evolución del paciente durante el curso de IVIG se Desde el diagnóstico de ES (años, media ± DE) 46 4,1 (± 5,2)
Desde la aparición del primer síntoma no Raynaud (años, media ± DE) 41 4,2 (± 4,8)
recopilaron al inicio del estudio y en varios puntos de tiempo predefinidos
Desde la aparición del fenómeno de Raynaud (años, media ± DE) 36 5,9 (± 7,8)
durante el seguimiento (meses (M) 3, 6, 9, 12, 18 y 24) hasta la interrupción Subtipo SSc
de la IVIG. Incluyeron: (1) evaluación clínica: puntuación cutánea de Rodnan dcSSc (n,%) 46 27 (59%)
modificada (mRSS), úlceras digitales, puntuación funcional de la New York lcSSc (n,%) 46 17 (37%)
Heart Association (NYHA), distancia de caminata de 6 minutos, síntomas de Esclerodermia sinusoidal SSc (n,%) 46 2 (4%)
Síndrome de superposición 46 41 (89%)
ERGE, movimiento intestinal anormal, dolor articular, dolor muscular,
Miopatía inflamatoria idiopática (n,%) 46 39 (85%)
debilidad (definida por la existencia de al menos un grupo de músculos con Síndrome de Sjögren (n,%) 46 3 (7%)
una puntuaciónB3/5 según el sistema de puntuación de fuerza muscular Otras enfermedades autoinmunes (n, 46 2 (4%)
manual del Medical Research Council (MRC) [35]); (2) datos biológicos: %) Perfil inmunológico
Anticuerpos antinucleares (n,%) Anticuerpos 45 44 (98%)
hemoglobina, plaquetas, creatinina y tasa de filtración glomerular (TFG)
anti-topoisomerasa I (n,%) Anticuerpos anti- 44 12 (27%)
estimada por la ecuación de Modificación de la dieta en la enfermedad renal centrómero (n,%) Anticuerpos anti-ARN 44 9 (20%)
(MDRD), péptido natriurético cerebral (BNP) y Nt-pro-BNP, proteína creactiva polimerasa III (n,%) Anticuerpos anti-U1RNP (n, 44 2 (5%)
(PCR) y Niveles de CK; (3) pruebas de función pulmonar (PFT): capacidad %) 44 2 (5%)
pulmonar total (TLC), capacidad vital forzada (FVC), capacidad de difusión del Anticuerpos anti-U3RNP (n,%) 44 2 (5%)
Anticuerpos anti-Ku (n,%) 44 2 (5%)
pulmón para el monóxido de carbono (DLCO); (4) ecocardiografía
Anticuerpos anti-PmScl (n,%) 44 1 (2%)
transtorácica (ETT): fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), Anticuerpos anti-SSA (n,%) Otros 44 4 (9%)
presión arterial pulmonar sistólica estimada (PAP), derrame pericárdico; (5) autoanticuerposa (n,%) 44 6 (14%)
TAC de tórax de alta resolución: opacidades en vidrio deslustrado (GGO), Capilaroscopia del pliegue ungueal
Microangiopatía orgánica específica (n,%) 29 20 (69%)
lesiones fibróticas; (6) tratamientos asociados: fármacos antiinflamatorios,
inmunosupresores e inmunomoduladores; (7) efectos adversos: Historia de afectaciones de órganos

acontecimientos menores (incluyendo náuseas / vómitos, taquicardia, Piel

Fenómeno de Raynaud (n,%) 46 45 (98%)
hipertensión / hipotensión arterial,
Úlceras digitales (n,%) 44 23 (52%)
Calcinosis (n,%) 32 11 (34%)
Telangiectasias (n,%) 35 23 (66%)
2.3. Análisis estadístico Pulmones

Enfermedad pulmonar intersticial (n,%) 46 26 (56%)

EPI limitada (n,%) EPI extensa 46 12 (26%)
Las características de la población se describieron utilizando media ±
(n,%) Hipertensión pulmonar 46 14 (30%)
desviación estándar (DE) para las variables cuantitativas y número (n), (n,%) Riñón 46 3 (7%)
porcentaje (%) para las cualitativas.
Datos relevantes de la evaluación inicial (realizada dentro de un período de 3 meses Crisis renal por esclerodermia (n,%) 46 5 (11%)
Corazón 46 14 (30%)
antes del primer ciclo de IVIG) y la última evaluación de seguimiento (realizada dentro de
Arritmias (n,%) 46 8 (17%)
un período de 3 meses después del último ciclo de IVIG; o en M24 para pacientes
Trastornos de la conducción (n, 46 6 (13%)
tratados por norte2 años) se compararon mediante la prueba de Wilcoxon. Se estableció %) Disfunción diastólica (n,%) 46 1 (2%)
la importanciapag B 0,05. Disfunción sistólica (n,%) 46 5 (11%)
Los análisis estadísticos se realizaron utilizando GraphPad Prism v6 Miocarditis (n,%) 46 5 (11%)
Pericarditis (n,%) 46 3 (7%)
(GraphPad Software).
Tracto digestivo 46 41 (89%)
Enfermedad por reflujo gastroesofágico (n, 46 37 (80%)
3. Resultados %) Disfagia (n,%) 46 16 (35%)
Ectasias vasculares antrales gástricas (n,%) 46 0 (0%)
3.1. Características basales de la población de estudio Evacuaciones intestinales anormales (n,%) 46 15 (33%)
Malabsorción (n,%) 46 2 (4%)
Seudoobstrucción intestinal crónica (n,%) 46 5 (11%)
En general, la población del estudio comprendió 46 pacientes (tabla 1). Articulaciones 46 23 (50%)
La mayoría eran mujeres de mediana edad (proporción de sexos m / f: 0,24, Dolor articular (n,%) 46 23 (50%)
edad media 51,3 ± 15,4 años) recién diagnosticadas (4,1 ± 5,2 años antes) de Inflamación articular (n,%) 46 5 (11%)
Erosiones articulares (n,%) 46 0 (0%)
una forma cutánea difusa de la enfermedad (59%) asociada a anti-
Músculos 46 36 (78%)
topoisomerasa I (27%) o anticuerpos anti-centrómero (20%). Una gran Dolor muscular (n,%) Debilidad muscular (n,%) 46 36 (78%)
mayoría de pacientes tenía un síndrome de superposición con otra Enzimas musculares elevadas (n,%) Patrón 46 32 (70%)
enfermedad del tejido conectivo, especialmente con miopatías inflamatorias miogénico en la electromiografía (n,%) Patrón 46 36 (78%)
idiopáticas (85%). miosítico en la patología muscular (n,%) 29 24 (83%)
25 25 (100%)
Las principales afectaciones de órganos relacionadas con la SSc fueron
características comunes en nuestra cohorte. Las complicaciones frecuentes incluyeron, Historia de los tratamientos

en particular, úlceras digitales (52%), EPI (57%), afectación del tracto digestivo (89%),
Retraso entre el primer tratamiento y el inicio de la IgIV (años, media 45 2,67
± SD) (± 3,65)
afectación articular (50%) y afectación muscular (78%). La hipertensión pulmonar (7%) y la
Sin tratamiento previo (n,%) 45 7 (16%)
crisis renal (11%) siguieron siendo eventos raros. Corticosteroides IV (n,%) 45 3 (7%)
Antes del inicio de la IGIV, la mayoría de los pacientes (84%) habían recibido al Corticosteroides orales (n,%) 45 36 (80%)
menos un fármaco antiinflamatorio, inmunosupresor o inmunomodulador. (Continúa en la siguiente página)
380 S. Sanges y col. / Autoinmunity Reviews 16 (2017) 377–384

Tabla 1 (continuado) Tabla 2

Modalidades de tratamiento con IVIG.
norte Valor
norte Valor
Ciclofosfamida IV (n,%) 45 12 (27%)
Ciclofosfamida oral (n,%) 45 2 (4%) Indicaciones
Metotrexato (n,%) 45 18 (40%) Indicación de prescripción de IVIG
Azatioprina (n,%) 45 4 (9%) Terapia de primera línea para la afectación de un órgano determinado (n, 46 23 (50%)
Micofenolato de mofetilo (n,%) 45 7 (16%) %) Terapia de recurso para la afectación de un órgano determinado (n,%) 46 23 (50%)
Hidroxicloroquina (n,%) 45 3 (7%) Contraindicación para inmunosupresores (n,%) 46 3 (7%)
D-Penicilamina(n,%) 45 1 (2%) Otro (n,%) 46 3 (7%)
Rituximab (n,%) 45 1 (2%) Implicación de órganos que motiva la prescripción de IgIV

Otro (n,%) 45 3 (7%) Músculo (n,%) 46 37 (80%)

Tracto digestivo (n,%) 46 5 (11%)
dc: cutáneo difuso; ILD: enfermedad pulmonar intersticial; IV: intravenoso; IVIG: Pulmones (n,%) 46 3 (7%)
inmunoglobulinas intravenosas; lc: cutáneo limitado; n: número; DE: desviación estándar; ES: Piel (n,%) 46 3 (7%)
esclerosis sistémica. Otro (n,%) 46 3 (7%)
a Otrosautoanticuerpos: factor reumatoide (n = 2); anticuerpos anti-Mi2 (n = 1);
anticuerpos anti-SRP (n = 1); anticuerpos anti-fosfolípidos (n = 1); anticuerpos anti-MPO (n Modalidades
= 1). Duración
Número de ciclos (media ± DE) Duración del 46 14,5 (± 18,2)
tratamiento (meses, media ± DE) Posología 45 14,8 (± 19,4)
por una duración media de 2,67 ± 3,65 años. Los regímenes de tratamiento
generalmente incluían corticosteroides (80%), solos (26%) o combinados con 1,0 g / kg / día durante 2 días (n,%) 45 25 (56%)
0,7 g / kg / día durante 3 días (n,%) 45 3 (7%)
inmunosupresores convencionales (54%).
0,5 g / kg / día durante 4 días (n,%) 45 10 (23%)
0,4 g / kg / día durante 5 días (n,%) 45 3 (7%)
Otro (n,%) 45 4 (9%)
3.2. Modalidades de tratamiento con IVIG
Frecuencia
1 ciclo por mes (n,%) 1 46 37 (80%)
Las modalidades detalladas de tratamiento con IVIG se describen en Tabla 2. En ciclo por 3 semanas (n,%) 46 2 (4%)
general, los pacientes recibieron una media de 14,5 ± 18,2 ciclos de IVIG administrados Otro (n,%) 46 7 (15%)
durante una media de 14,8 ± 19,4 meses. La mayoría de ellos recibieron la dosis habitual Tratamientos asociados
de 2,0 g / kg / ciclo (91%), repartidos en 2 (56%) o 4 días (23%), cada 3 (4%) o 4 (80%) Tratamiento prescrito durante el curso de IVIG
semanas. Ninguno (n,%) 46 3 (7%)
Las principales indicaciones de prescripción de IgIV fueron afectaciones musculares Corticosteroides IV (n,%) 46 1 (2%)
Corticosteroides orales (n,%) 46 39 (85%)
(80%) y del tracto digestivo (11%). Igualmente, la IGIV se utilizó como terapia de recurso
Ciclofosfamida IV (n,%) 46 5 (11%)
en caso de fracaso de un régimen terapéutico previo (50%) y como terapia de primera Ciclofosfamida oral (n,%) 46 0 (0%)
línea (50%) para una afectación de un órgano determinado. Es de destacar que las Metotrexato (n,%) 46 14 (30%)
contraindicaciones para los inmunosupresores se informaron como una de las razones Azatioprina (n,%) 46 6 (13%)
Micofenolato de mofetilo (n,%) 46 12 (26%)
que motivaron la prescripción de IgIV en solo el 7% de los pacientes.
Hidroxicloroquina (n,%) 46 2 (4%)
La IgIV se asoció con otros fármacos antiinflamatorios, D-Penicilamina (n,%) 46 1 (2%)
inmunosupresores o inmunomoduladores en la gran mayoría de los casos Rituximab (n,%) 46 2 (4%)
(93%). En el 35% de los pacientes, la IgIV se utilizó como tratamiento Otro (n,%) 46 2 (4%)
complementario sin modificar la terapia de base habitual de los pacientes. Terapia de fondo
Modificación de la terapia de basea al inicio de la IgIV 46 19 (41%)
En el resto de ellos, la terapia de base se modificó al inicio de IVIG y / o
Modificación de la terapia de basea durante el curso de IVIG Sin 46 16 (35%)
durante el curso de IVIG. modificación de la terapia de basea en cualquier momento 46 16 (35%)

IV: intravenoso; IVIG: inmunoglobulinas intravenosas; n: número; DE: desviación estándar.

a Modificación de la terapia de base: introducción, cambio o aumento de dosis de
3.3. Características de seguimiento de la población de estudio
inmunosupresores y / o corticosteroides.

Los datos se recopilaron en puntos de tiempo regulares durante el seguimiento

hasta el cese de la IVIG y se detallan en la Tabla complementaria 1. Para evaluar los
beneficios potenciales de la administración de IVIG en nuestros pacientes, comparamos
los datos relevantes de las evaluaciones antes del primer y después del último ciclo de
IVIG (Tabla 3).
Observamos una mejora significativa de la afectación muscular, con una
reducción del dolor (74% vs 20%, pag B 0,0001), debilidad (45% frente a 21%, p =
0,01) y niveles de CK (1069 ± 1552 UI frente a 288 ± 449 UI,pag B 0,0001). También
notamos una disminución significativa del dolor articular (44% frente a 19%,p =
0,02) y niveles de PCR (13,1 ± 17,6 mg / L frente a 9,2 ± 16,6 mg / L,p = 0,001), así
como una tendencia a una mejora significativa de la ERGE (68% vs 53%, p = 0,06) y
síntomas intestinales (42% frente a 27%, p = 0,06). Las afectaciones cutáneas y
cardiorrespiratorias se mantuvieron estables. Finalmente, la dosis diaria de
corticosteroides fue significativamente menor al final del tratamiento (13,0 ± 11,6
mg / día frente a 8,9 ± 10,4 mg / día,p = 0,01).
Solo se informaron dos eventos adversos graves (un caso de trombosis venosa
profunda y un caso de síndrome edematoso difuso), que siempre llevaron a la
suspensión de la IgIV. Aunque los niveles estimados de TFG tendían a ser
ligeramente más bajos en el momento del cese de la IgIV (122 ± 74 ml / min / 1,73
m2 frente a 114 ± 61 ml / min / 1,73 m2, p = 0,07), no se notificó ningún caso de
insuficiencia renal aguda durante el tratamiento. Se observaron pocos eventos
adversos menores (3 casos de fiebre y escalofríos, 3 casos de erupción cutánea y 3
casos de dolores de cabeza) y se limitaron al primer ciclo o nunca se repitieron
después de la adaptación de la velocidad de infusión.
Las razones informadas para la interrupción de la IgIV fueron éxito del
tratamiento en 23 casos (50%), fracaso del tratamiento en 8 casos (17%),
respuesta disociada (mejora de la afectación de un órgano pero
empeoramiento de otro) en 3 casos (7%), evento adverso en 3 casos (7%),
decisión del paciente en 3 casos (7%) y muerte por causa no relacionada en 2
casos (4%). Los 4 pacientes restantes (8%) todavía estaban en tratamiento al
final del estudio.
4. Discusión y revisión de la literatura.
En este estudio, intentamos informar sobre la eficacia y seguridad del tratamiento con IgIV
en una gran cohorte multicéntrica de pacientes con ES. Nuestros resultados se pueden resumir
de la siguiente manera: (1) la terapia con IgIV puede mejorar la afectación musculoesquelética, la
inflamación sistémica, la disminución progresiva de los corticosteroides y posiblemente los
síntomas del tracto digestivo, en pacientes con ES; (2) La IgIV es un tratamiento globalmente bien
tolerado en estos pacientes.
Nuestro estudio se basa en una gran muestra de pacientes y su reclutamiento
multicéntrico a nivel nacional. También tiene varias limitaciones, en particular su
diseño retrospectivo, la cantidad de datos faltantes, el potencial
 S. Sanges y col. / Autoinmunity Reviews 16 (2017) 377–384 381

Tabla 3
Características de la población de estudio en el primer y último ciclo de IGIV.

Primera IVIG Último IVIG

norte Valor Valor pag

Puntuación de piel de Rodnan modificada

todos los pacientes con SSc (media ± DE) 29 17,6 (± 10,9) 17,0 (± 12,6) 0,57
pacientes con lcSSc (media ± DE) 8 8,6 (± 5,1) 5,9 (± 4,6) 0,13
pacientes con dcSSc (media ± DE) 20 22,0 (± 9,8) 22,3 (± 11,5) 0,79
Úlceras digitales
UD activo (n,%) 33 6 (18%) 4 (12%) 0,72
Número de UD activas (media ± DE) 33 0,52 (± 1,3) 0,15 (± 0,4) 0,19
Puntuación NYHA (media ± DE) 34 1,71 (± 0,8) 1,68 (± 0,8) 0,96
Clase I (n,%) 34 17 (50%) 18 (53%) 0,99
Clase II (n,%) 34 10 (29%) 9 (26%) 0,99
Clase III (n,%) 34 7 (21%) 7 (21%) 0,99
Clase IV (n,%) 0 0 (0%) 0 (0%) /
6MWD (m, media ± DE) 6 414 (± 89) 393 (± 93) 0,40
ERGE (n,%) 34 23 (68%) 18 (53%) 0,06
Movimiento intestinal anormal (n,%) 33 14 (42%) 9 (27%) 0,06
Dolor articular (n,%) 32 14 (44%) 6 (19%) 0,02
Dolor muscular (n,%) Prueba muscular B3/5 (n,%) 35 26 (74%) 7 (20%) B0,0001
Hemoglobina (g / dL, media ± DE) Plaquetas (G / L, 38 17 (45%) 8 (21%) 0,01
media ± DE) Creatinina (μmol / L, media ± DE) TFG 37 12,3 (± 1,6) 11,9 (± 1,6) 0,31
estimada (mL / min / 1,73 m2, media ± DE) BNP (pg / 34 320 (± 93) 295 (± 94) 0,12
mL, media ± DE) 35 65,7 (± 33,8) 70,2 (± 36,7) 0,14
33 122 (± 74) 114 (± 61) 0,07
10 180 (± 161) 192 (± 148) 0,85
Nt-pro-BNP (pg / mL, media ± DE) 3 674 (± 781) 2023 (± 3268) 0,75
BNP elevado o Nt-pro-BNP (n,%) 13 4 (31%) 3 (23%) 0,99
PCR (mg / L, media ± DE) 37 13,1 (± 17,6) 9,2 (± 16,6) 0,001
CK (UI, media ± DE) 35 1069 (± 1552) 288 (± 449) B0,0001
FVC
Todos los pacientes con SSc (% predicho, media ± DE) dieciséis 73,3 (± 18,7) 75,1 (± 18,9) 0,91
Pacientes con SSc-ILD (% predicho, media ± DE) TLC 9 67,0 (± 16,9) 66,9 (± 20,9) 0,99

Todos los pacientes con SSc (% predicho, media ± DE) dieciséis 78,3 (± 16,8) 74,7 (± 17,7) 0,80
Pacientes con SSc-ILD (% predicho, media ± DE) DLCO 9 70,3 (± 11,9) 65,0 (± 14,4) 0,48

Todos los pacientes con SSc (% previsto, media ± DE) 14 50,2 (± 22,9) 53,8 (± 23,2) 0,30
Pacientes con SSc-EPI (% previsto, media ± DE) Fracción de 8 40,6 (± 15,2) 40,8 (± 16,7) 0,91
eyección del ventrículo izquierdo (%, media ± DE) sPAP 13 58,3 (± 8,1) 59,5 (± 13,4) 0,80
estimada (mm Hg, media ± DE) 13 28,8 (± 6,1) 30,8 (± 6,4) 0,35
Derrame pericárdico (n,%) Opacidades en vidrio 17 3 (18%) 3 (18%) 0,99
deslustrado en la TC de tórax (n,%) 27 11 (41%) 8 (30%) 0,38
Estable (n,%) 27 / 23 (85%) /
Mejor (n,%) 27 / 3 (11%) /
Peor (n,%) 27 / 1 (4%) /
Lesiones fibróticas en TC de tórax (n,%) 27 11 (41%) 11 (41%) 0,99
Estable (n,%) 27 / 11 (100%) /
Mejor (n,%) 27 / 0 (0%) /
Peor (n,%) 27 / 0 (0%) /
Dosis diaria de corticosteroides (mg / día, media ± DE) 38 13,0 (± 11,6) 8,9 (± 10,4) 0,01

6MWD: distancia a pie de 6 minutos; BNP: péptido natriurético cerebral; CK: creatina quinasa; CRP: proteína C reactiva; CT: tomografía computarizada; d: día; dc: cutáneo difuso; DLCO: capacidad de difusión del pulmón de
monóxido de carbono; UD: úlceras digitales; CVF: capacidad vital forzada; ERGE: enfermedad por reflujo gastroesofágico; TFG: tasa de filtración glomerular; ILD: enfermedad pulmonar intersticial; lc: cutáneo limitado;
NYHA: Asociación del Corazón de Nueva York; sPAP: presión arterial pulmonar sistólica; SSc: esclerosis sistémica; TLC: capacidad pulmonar total.

interferencia de modificaciones en la terapia de base y ausencia de un grupo de
control para la intervención estudiada. La población de estudio también presentó
una gran proporción de síndrome de superposición con miopatías inflamatorias,
que constituye un subconjunto específico de pacientes y probablemente no sea
representativo de los fenotipos de SSc más frecuentes. Sin embargo, a pesar de
estos límites, creemos que transmite una señal interesante que está ampliamente
respaldada por la literatura disponible.
4.1. Efectos de la IgIV en pacientes con ES
Varios trabajos han sugerido previamente la eficacia de la IgIV en
diversas afectaciones de órganos en pacientes con ES [15–31] (Cuadro
complementario 4).
Con respecto a la afectación muscular, demostramos que la terapia con IgIV podría mejorar
el dolor muscular, las pruebas de MRC y los niveles de CK. Esto confirma los resultados de
estudios anteriores que observaron una mejora en la debilidad muscular.[15,27,28,31] (incluidos
los trastornos de la deglución [15,28]), una disminución de las enzimas musculares
[15,27,28,30,31] y una corrección de la resonancia magnética muscular
anomalías [27] bajo tratamiento. Esto también está en consonancia con la eficacia de la
IgIV en las miopatías inflamatorias idiopáticas.[36].
Con respecto a la afectación articular, la eficacia potencial de IVIG ya se observó en
un ensayo abierto de 7 pacientes. [22]. En este estudio, un ciclo de 6 infusiones
mensuales de IVIG se asoció con una disminución en el recuento de articulaciones
sensibles e hinchadas.[22]. Esto está en línea con nuestros propios hallazgos, que
también sugieren una mejora en la pintura para juntas después del tratamiento.
En cuanto a la afectación del tracto digestivo, un ensayo no controlado de 15
pacientes [31] y una serie de casos de 2 pacientes [29] informaron posibles beneficios de
la terapia con IgIV sobre las manifestaciones esofágicas e intestinales. De hecho, ambos
estudios describieron una mejora en la frecuencia e intensidad de los síntomas de ERGE
(según la evaluación del Reflux Disease Questionnaire) y de los síntomas
gastrointestinales (evaluados por la puntuación total del Consorcio de Ensayos Clínicos
de Esclerodermia de la Universidad de California en Los Ángeles) Gastro-Intestinal Tract
2.0 ). Aunque solo se acercan a la significación estadística, nuestros resultados tienden a
confirmar estas observaciones también.
En cuanto a la afectación cutánea, nuestros hallazgos contrastan con los de
publicaciones anteriores. De hecho, varios estudios de etiqueta abierta[18,21,22,30,
382 S. Sanges y col. / Autoinmunity Reviews 16 (2017) 377–384
31] e informes de casos [15,16,19,23] sugirió una mejora de la puntuación
cutánea y del grosor dérmico histológico bajo tratamiento. Poelman y col.
comparó los valores de mRSS a los 12 meses en pacientes con SSc que
recibieron infusiones mensuales de IVIG con cohortes históricas tratadas
con terapias ineficaces (comoD-penicilamina o colágeno): curiosamente, las
puntuaciones de la piel fueron significativamente más bajas en el grupo de
IgIV, lo que sugiere que este tratamiento modificó el curso natural de la
enfermedad [30]. Además, en un ensayo aleatorizado, doble ciego y
controlado con placebo, Takehara et al. estudiaron prospectivamente el
efecto de la IgIV en una cohorte de pacientes activos con dcSSc: aunque no
hubo diferencia en la puntuación cutánea entre los dos grupos después de
un único ciclo de IgIV, el cambio en la mRSS alcanzó significación estadística
cuando se administró un segundo ciclo de IgIV. Para explicar la discrepancia
entre nuestro trabajo y la literatura, conviene señalar que la IGIV se
prescribió sólo en raras ocasiones para una enfermedad cutánea activa en
nuestra población, lo que dificulta evaluar adecuadamente su potencial
eficacia en este contexto. Además, en pacientes con fibrosis cutánea grave y
extensa, la estabilidad también podría considerarse un éxito relativo: de
hecho,≤22, que es el caso de nuestra cohorte (media mRSS 17,6 ± 10,9) [37].
Con respecto a la afectación respiratoria, nuestros resultados están en línea con la
mayoría de los estudios publicados anteriormente, que no demostraron ningún efecto
significativo de la terapia con IgIV sobre la fibrosis pulmonar (y especialmente sobre los
parámetros de PFT). [16,26,28,30,31]. Sin embargo, una excepción notable es el informe
de un caso de Mauhin et al.[27] que describió una regresión completa de la disnea,
anomalías en la tomografía computarizada y síndrome restrictivo en la PFT en un
paciente con SSc-ILD después de un curso de IVIG de 6 meses. Curiosamente, un ensayo
prospectivo no controlado reciente sugirió que la IVIG podría ser eficaz para estabilizar
los síntomas respiratorios y los parámetros de PFT en pacientes con fibrosis pulmonar
idiopática progresiva.[38]. Al igual que la afectación cutánea, la observación de que no se
deterioran los parámetros de la PFT durante la IGIV es tranquilizadora. Si esto podría
considerarse un éxito terapéutico amerita más investigaciones en pacientes con ES-EPI.
Con respecto a la inflamación sistémica, nunca antes se había documentado la
eficacia potencial de la terapia con IgIV para normalizar los reactantes de fase aguda en
la ES. Dado que los niveles elevados de PCR están asociados con la actividad, la gravedad
y el pronóstico de la enfermedad[39], nuestro resultado podría indicar un mejor control
de la actividad de la enfermedad en tratamiento. Esto está de acuerdo con observaciones
previas de estudios abiertos, que informaron una mejora en las evaluaciones de
pacientes y médicos de la actividad de la ES, así como en las puntuaciones del
Cuestionario de Evaluación de la Salud.[18,22,30].
Con respecto a otras afectaciones de órganos, se ha descrito que la terapia
con IgIV tiene un efecto beneficioso sobre las úlceras digitales. [15,21,31], que no
se observó aquí, así como en la calcinosis [15,23] y frotaciones de tendones [30],
que no pudo ser investigado en nuestro trabajo.
Finalmente, encontramos que las dosis diarias de corticosteroides fueron
significativamente más bajas al final del tratamiento con IgIV que al principio. Se
ha informado de un posible efecto ahorrador de corticosteroides de la IgIV en la
ES[15, 25, 31] y en otras enfermedades autoinmunes [25]. No está claro si estos
resultados reflejan una eficacia real de este tratamiento sobre la
corticorresistencia.
4.2. Efectos de IVIG en modelos experimentales de SSc
Aparte de los estudios en pacientes con SSc, varias observaciones realizadas en
modelos experimentales también sugirieron un beneficio potencial de la IgIV en esta
enfermedad.
En ratones de piel apretada (TSK), un modelo murino de SSc en el que una mutación
espontánea en el gen de la fibrillarina causa fibrosis sistémica, Blank et al. estudiaron los
efectos de la IgIV humana administrada a partir de la 4a semana de vida durante un mes,
para una dosis total de 2 g / kg[40]. La terapia con IVIG se asoció con una disminución
significativa del colágeno de la piel, en comparación con los ratones de control.
En otro modelo murino de SSc inducida por inyecciones subcutáneas de
bleomicina (BLM), Kajii et al. También observó que las infusiones de IVIG
disminuyeron con éxito el grosor dérmico, los niveles de hidroxiprolina en la piel y
contenido de colágeno de la piel [41]. Curiosamente, este efecto se observó tanto en un entorno
"preventivo" (la IVIG comenzó inmediatamente después de la primera inyección de BLM) como en
un entorno "curativo" (la IVIG comenzó 28 días después de la primera inyección de BLM).
Es de destacar que en un modelo experimental de fibrosis pulmonar (inducida por
inhalaciones de BLM), Molina et al. hizo hallazgos similares. En este trabajo, demostraron
que la IVIG de hecho podía disminuir el contenido de hidroxiprolina y colágeno de los
pulmones, tanto en un entorno preventivo como curativo.
4.3. Modos de acción específicos de IVIG en SSc
Existe una sólida justificación fisiopatológica que respalda el uso de IVIG
en la ES. De hecho, se ha demostrado que la IVIG modula muchas vías que
están implicadas en la inflamación y la fibrogénesis, dos fenómenos
principales que subyacen a la enfermedad.
Varios trabajos anteriores han destacado los mecanismos específicos por los que la
IVIG puede ejercer sus propiedades beneficiosas en la ES.
4.3.1. Modulación de la producción de citocinas pro y antifibróticas.
El primer mecanismo posible es la modulación de la producción de
citocinas pro y antifibróticas.
En pacientes con ES, Kudo et al. observaron que las infusiones de IVIG
aumentaron significativamente los niveles séricos de citocinas antifibróticas (como
interleucina (IL) -12 e interferón (IFN) -γ) en comparación con placebo[42]. Además,
la terapia con IVIG también se asoció con niveles más altos de IL-12 e IFN-γ en la
piel, probablemente debido a una mayor producción por infiltración de T CD4+
células.
En modelos experimentales de SSc, también se ha demostrado que el tratamiento
con IVIG reduce la producción de citocinas profibróticas. De hecho, la secreción de IL-4 y
TGF-β por los esplenocitos de TSK disminuyó significativamente en los animales tratados
en comparación con los controles.[40]. Del mismo modo, los niveles cutáneos de TGF-β y
la proteína quimioatrayente de monocitos (MCP) -1 fueron significativamente menores en
los ratones BLM que recibieron IVIG que en el grupo de control [42].
4.3.2. Corrección del fenotipo profibrótico aberrante en fibroblastosOtro mecanismo de
acción de la IVIG en la ES puede implicar una acción sobre los fibroblastos cutáneos,
cuya activación aberrante conduce a una fibrosis excesiva.
De hecho, Asano et al. mostró que la terapia con IGIV fue capaz de disminuir la
expresión de varios marcadores de fibrosis (procolágeno, factor de crecimiento
transformante (TGF) -receptor, α-actina del músculo liso (α-SMA) y
metaloproteinasa de matriz (MMP) -1) en pacientes con ES ' fibroblastos de la piel
hasta un nivel similar al de los controles sanos '[19].
4.3.3. Neutralización de autoanticuerpos patógenos
Las propiedades beneficiosas de IVIG en SSc también pueden depender de su
capacidad para neutralizar autoanticuerpos patógenos.
Estudios previos han demostrado que las inmunoglobulinas G (IgG) de
pacientes con SSc con afectación gastrointestinal grave pueden inhibir las
contracciones de las células del músculo liso del colon. in vitro, probablemente a
través de anticuerpos dirigidos contra los receptores muscarínicos de tipo 3 (M3R)
[43, 44]. Este ya no es el caso cuando se agrega IVIG al medio de cultivo, lo que da
como resultado una menor fijación de SSc IgG en M3R. Estos resultados sugieren
que la IVIG puede contener anticuerpos anti-idiotipo que neutralizan los
anticuerpos anti-M3R patógenos en sueros SSc.
Un fenómeno similar podría ocurrir con los autoanticuerpos profibróticos asociados
con la SSc, y especialmente con los anticuerpos antifibroblasto. [45].
4.3.4. Otros posibles mecanismos
Aunque nunca se estudió específicamente en pacientes con SSc o modelos
experimentales, también pueden estar involucradas otras propiedades de la IgIV.
Por ejemplo, la IVIG tiene una acción directa sobre las células inmunes y se ha
demostrado que induce una expansión de las células T reguladoras, una disminución de
las células Th17 proinflamatorias. [46], y una activación y expresión de FCγR en las células
B, lo que puede aumentar su susceptibilidad a la apoptosis. [12].
 S. Sanges y col. / Autoinmunity Reviews 16 (2017) 377–384
Además, se ha demostrado que la IVIG modula la producción de especies reactivas
de oxígeno. [47], que se cree que juegan un papel importante en la inducción de fibrosis
en la ES [48,49].
Se necesitan más estudios para dilucidar los mecanismos exactos por los
que la IGIV ejerce su acción en la ES.
5. Conclusiones
En conclusión, nuestro trabajo sugiere que la IgIV es una opción terapéutica
segura que puede ser eficaz para mejorar la afectación musculoesquelética, la
inflamación sistémica, los síntomas del tracto digestivo y la disminución gradual
de corticosteroides en la ES. Aún no se ha establecido si la estabilización de la
afectación de la piel y los pulmones puede considerarse un éxito terapéutico de la
IGIV. Se justifican los ensayos controlados aleatorios para confirmar estos
resultados.
Se pueden encontrar datos complementarios a este artículo en línea en http: // dx.
doi.org/10.1016/j.autrev.2017.02.008.
Conflicto de intereses
SS recibió tarifas de viaje de LFB. DL recibió subvenciones de
OctaPharma y CSL Behring.
Fondos
Este trabajo fue apoyado por una subvención de OctaPharma.
Expresiones de gratitud
Los autores desean agradecer al Groupe Francophone de
Recherche sur la Sclérodermie (GFRS), la Société Nationale Française
deMédecine Interne (SNFMI), el Amicale des Jeunes Internistes (AJI) y el
Club Rhumatismes et Inflammations (CRI) por su valiosa ayuda en este
trabaja.
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