OXYCODONE, TRAMADOL : EST-CE UTILE EN

PÉRI-OPÉRATOIRE ?

Valeria Martinez, Dominique Fletcher

Service d’anesthésie, Hôpital Raymond Poincaré, Garches 92380 France.
E-mail : valeria.martinez@rpc.aphp.fr

1. LE TRAMADOL
Le tramadol est un analgésique opioïde d’action centrale, classée dans le
palier II de l’OMS. C’est un mélange équimolaire de deux composés isomères qui
lui confère une double action sur des cibles complémentaires : la première est due à
une action prédominante sur les récepteurs mu opioïdergiques ; la seconde s’exerce
sur le contrôle inhibiteur supra spinal descendant de la douleur, par inhibition de la
recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. L’action analgésique du tramadol
est diminuée mais non abolie par la naloxone. Le tramadol est métabolisé dans le
foie par le système enzymatique du cytochrome P450. Les métabolites sont éliminés
par le rein. La demi-vie d’élimination est de l’ordre de 5 heures. La puissance du
tramadol est de 1/10 à 1/6 de celle de la morphine. Chez les patients ayant des
douleurs modérées à sévères, l’efficacité de 100 mg de tramadol intraveineux ou
oral est comparable à celle de 5 à 15 mg de morphine. Le pic analgésique est
atteint en 60 minutes et la durée d’action est de l’ordre de 6 heures. Une dose bolus
supérieure à 100 mg accroît l’incidence des effets secondaires. La dose maximale
postopératoire est de 400 mg.j-1. Les effets secondaires sont fréquemment des
nausées et des vomissements, mais aussi des vertiges et une sédation. La survenue
de dépression respiratoire est exceptionnelle. Leur utilisation au long cours, peut
entraîner une dépendance, mais celle-ci semble plus faible que celle des opioïdes
forts. En revanche, en plus de la dépendance classique clairement identifiée aux
composés morphiniques, viennent s’ajouter des phénomènes de sevrage iden-
tiques à ceux rencontrés lorsque les patients doivent arrêter les antidépresseurs
de type ISRS ou IRSNA. En France, le tramadol est le deuxième opioïde utilisé
après la morphine pour la douleur postopératoire chez l’adulte (15,2 % à 24 heures
postopératoires). Le tramadol est disponible avec une gamme très complète de
forme orale à libération immédiate (Contramal®, Topalgic®, Tramadol® cp 50,
100 mg ; Tramadol® cp effervescent 50 mg) et libération prolongée (Contramal
LP®, Topalgic LP®) des formes injectables à action immédiate (voie intraveineuse
et intramusculaire, ampoule 100 mg), formes pédiatriques (enfant de plus de 3 ans ;
Contramal®, Topalgic® solution buvable 100 mg.ml-1). On peut donc l’utiliser pour
la douleur aiguë et chronique. La dose recommandée est de 50 à 100 mg toutes les
22 MAPAR 2015

4 à 6 heures sans dépasser 400 mg par jour. Il existe également des formes orales
associant le tramadol au paracétamol (Ixprim®, Zaldiar®, comprimé avec 37,5 mg
de tramadol et 325 mg de paracétamol ; dose maximale de 8 comprimés par jour).
La consommation en tramadol a augmenté à la suite du retrait du DXP. A ce titre,
la SFAR a publié en 2009 un référentiel (www.sfar.org) sur la gestion péri-opératoire
des dispositifs médicaux et des traitements dans lequel il est proposé un tableau
d’équivalence et de conversion des morphiniques. Il faut savoir que 60 mg de DXP
sont équivalents à 60 mg de codéine, à 50-60 mg de tramadol per os et à 10 mg
de morphine orale.
1.1. QUELLES SONT LES NOUVEAUTÉS AVEC LE TRAMADOL ?
1.1.1. Pas d’intérêt d’associer le tramadol à la morphine en péri-
opératoire
Le concept d’analgésie multimodale décrit au début des années 1990 [1] repose
sur l’association de différents médicaments analgésiques et/ou de techniques
d’analgésie dans l’objectif de diminuer la douleur, diminuer la consommation
postopératoire de morphine et ses effets secondaires. L’analgésie multimodale fait
partie actuellement de la prise en charge standard de l’analgésie postopératoire.
L’enquête nationale récente réalisée en France par Fletcher et al. [2, 3] montre que
les patients reçoivent fréquemment en postopératoire un ou plusieurs analgésiques
non morphiniques (ANM) associés à un morphinique. Le bénéfice et le risque de
l’utilisation des ANM associés aux morphiniques ont été réévalués récemment
dans le cadre d’une recommandation formalisée d’experts (RFE) [4] en 2008 puis
détaillés dans un article de revue [5]. Il est ainsi recommandé d’associer au moins un
analgésique non morphinique lorsque de la morphine est utilisée en postopératoire
par voie systémique. La place du tramadol dans l’analgésie multimodale, et tout
particulièrement l’intérêt de son association avec la morphine a fait l’objet de nom-
breux débats. Son mécanisme d’action double est à l’origine de la controverse. Pour
certains, la modulation monoaminergique induite par le tramadol serait intéressante
en association avec la morphine [6]. Pour d’autres auteurs, l’association de deux
médicaments ayant le même site d’action (récepteur mu) n’a pas de sens. D’ailleurs,
certains auteurs ont démontré l’effet infra-additif de la combinaison de tramadol et
la morphine [7]. Les études disponibles lors des dernières recommandations de
la SFAR étaient peu nombreuses et contradictoires. Elles n’avaient pas permis de
trancher sur l’intérêt de cette classe thérapeutique en combinaison avec la morphine.
Une méta-analyse récente a été réalisée au sein de notre équipe avec pour objectif
de répondre à la question suivante : Y a-t-il un intérêt a associer le tramadol à la
morphine en postopératoire ? Cette méta-analyse a sélectionné 14 études, incluant
713 patients en chirurgie majeure. La dose médiane de tramadol était de 150 mg,
administrée par voie veineuse dans 75  % des cas. Les résultats montrent une
épargne morphinique faible -5,7 mg (CI -10.2 ; -1.36) sans réduction des effets
secondaires de la morphine tels que les nausées, les vomissements, la sédation
et les frissons. De plus, il n’a pas été observé de diminution des douleurs à 24 h.
Cette revue systématique confirme l’absence de bénéfice clinique de l’association
du tramadol à la morphine en postopératoire [8].
1.1.2. Tramadol en relais de la morphine et en ambulatoire
Pour la chirurgie ambulatoire, il a montré une efficacité certaine, bien que
comparable à des associations paracétamol-morphiniques faibles. Rawal a
comparé l’efficacité au domicile de trois antalgiques, le tramadol, le métamizol
 Douleur 23

et le paracétamol chez des patients bénéficiant d’une chirurgie de la main. Les

prises étaient systématiques toutes les 6 h avec un traitement de secours possible
(dextropropoxyphène/paracétamol). Le tramadol est le produit le plus efficace,
mais au prix d’effets secondaires non négligeables (NV, sédation) responsables
paradoxalement de l’indice de satisfaction le plus faible. Le paracétamol semble être
le produit le mieux toléré mais le moins efficace et pour lequel le suivi thérapeutique
a été le moins bon. Enfin, 40  % des patients ont eu une analgésie insuffisante
nécessitant la prise du traitement de secours. Comme pour les morphiniques, la
prescription systématique de tramadol aboutit à une majoration des effets secon-
daires. Il pourrait servir de traitement de secours pour des chirurgies dont la douleur
prévisible est faible à intermédiaire. Les recommandations de l’HAS pour la prise en
charge des douleurs en chirurgie buccale recommandent de le prescrire à la dose
de 50 à 100 mg par prise, toutes les 4 à 6 heures, sans dépasser 400 mg.24h-1
(grade A). Des effets indésirables (nausées, vomissements, vertiges, somnolence
etc.) peuvent être observés. Son efficacité ainsi que ses effets secondaires sont
dose-dépendante [9].
1.1.3. Attention à l’interaction du tramadol et des sétrons
Le tramadol agit comme un agoniste faible des récepteurs opioïdes et inhibe
la recapture des mono-amines (sérotonine et noradrenaline), ce qui augmente leur
concentration et leur activité dans les voies descendantes inhibitrices impliquées
dans l’anti-nociception. Plusieurs études cliniques ainsi qu’une étude animale
ont observé une interaction entre le tramadol et l’ondansétron. La plupart de ces
études étaient de petite taille et les résultats contradictoires. Cependant, nous
disposons aujourd’hui d’une méta-analyse récente, publiée en 2015, synthétisant
les résultats de six études, totalisant 340 patients [10]. Elle combine les résultats
des RCT comparant la dose cumulée de tramadol administrée par une analgésie
contrôlée par le patient dans les 24 premières heures après la chirurgie chez des
sujets recevant de l’ondansétron ou non en association. Ce travail rapporte une
consommation accrue de tramadol chez les patients recevant de l’ondansétron,
une différence estimée modérée à importante de 4 à 24  h après l’intervention.
Les résultats confirment la présence d’une interaction médicamenteuse entre le
tramadol et de l’ondansétron dans la période postopératoire précoce ce qui diminue
potentiellement l’efficacité du tramadol. Les hypothèses sur les mécanismes de
l’interaction sont :
• Une interaction pharmacocinétique résultant en compétition à l’enzyme CYP2D6
et avec comme conséquence la réduction de la production du métabolite actif
du tramadol.
• Une interaction pharmacodynamique qui résulterait dans l’inhibition de la voie
sérotoninergique inhibitrice par blocage des récepteurs sérotoninergiques 5-HT3
par les sétrons.
• La combinaison des deux mécanismes. En pratique, en cas de nausée-vomis-
sements avec le tramadol, non soulagés par les antiémétiques classiques, il
est préférable de suspendre la prescription de tramadol que d’administrer de
l’ondansétron.
1.1.4. Au long cours, des effets secondaires
L’utilisation de tramadol a récemment augmenté de façon constante dans le
monde entier. Plusieurs cas cliniques ont rapporté des inquiétudes concernant le
lien entre son utilisation et un risque accru d’hypoglycémie. Les principaux résul-
24 MAPAR 2015

tats reposent sur une cohorte de grande ampleur comprenant 334 034 patients.

Au total, 1 105 patients ont été hospitalisés pour hypoglycémie au cours du suivi
(incidence de 0,7 pour 1  000  par an). Par rapport à la codéine, l’utilisation de
tramadol a été associée à un risque accru d’hospitalisation pour hypoglycémie
particulièrement élevé dans les 30 premiers jours d’utilisation (OR, 2,61 [IC 95 %,
1,61 à 4,23]). L’initiation du traitement par tramadol est associée à un risque accru
d’hypoglycémie nécessitant une hospitalisation surtout au cours du premier mois
suivant son initiation. Cet événement indésirable rare mais potentiellement mortel
mérite toute notre attention. Les facteurs physiopathologiques avancés pour
expliquer le risque d’hypoglycémie sont le rôle de la sérotonine dans la régulation
du glucose en périphérie. Des études expérimentales ont montré que le tramadol
induit des hypoglycémies chez les animaux diabétiques [11].

2. L’OXYCODONE
L’oxycodone est un agoniste semi-synthétique µ et k ayant des propriétés
similaires à celles de la morphine. Le ratio d’équianalgésie est de 2 : 1 entre morphine
orale et oxycodone orale (2 mg de morphine = 1 mg d’oxycodone) et de 4 entre
oxycodone orale et l’hydromorphone (4 mg d’oxycodone = 1 mg d’hydromorphone).
La forme parentérale possède 75 % de la puissance de la morphine parentérale. Il
existe une forme orale à libération immédiate, l’Oxynorm® (gel 5, 10 et 20 mg) et
une forme à libération prolongée, Oxycontin LP® (cp à 10 mg, 20 mg, 40 mg et
80 mg ; 2 prises espacées de 12 heures). Le comprimé d’Oxycontin® est conçu
selon un procédé galénique original à libération bi-phasique. Une fois ingérée, la
couche extérieure du comprimé se dissout rapidement au contact des liquides
gastro-intestinaux et permet une élévation rapide des taux plasmatiques  : les
38 % de la dose (situés sur la couche extérieure) sont absorbés rapidement, plus
précisément avec une demi-vie d’absorption de 37 minutes. Les 62 % restants de
la dose sont absorbés, grâce à un système de matrice hydrophobe, beaucoup plus
lentement, soit une demi-vie d’absorption de 6,2 heures. Cette libération bi-phasique
du principe actif permet une action rapide qui se situe pour 90 % des patients à
un temps inférieur à 60 minutes, suivi d’un maintien des taux plasmatiques et de
l’activité antalgique constants sur 12 heures. Au total, la biodisponibilité orale est en
moyenne de 60 % (entre 60 à 87 % selon les études). L’oxycodone est métabolisée
par le foie en noroxycodone, principal métabolite, sans activité antalgique notable
et en oxymorphone, molécule ayant une activité antalgique dix fois plus forte que
celle de la morphine et est d’ailleurs commercialisée aux États-Unis. L’implication
clinique de ce métabolite est cependant négligeable, car il est produit dans des
quantités très faibles. L’oxycodone et ses métabolites sont éliminés essentiellement
par le rein. Le délai pour le début d’action de la forme à libération prolongée est de
7,99 ± 2,96 heures. La demi-vie d’élimination de l’oxycodone est de 8 à 2 heures
pour la forme LP. L’insuffisance hépatique ou rénale nécessite une adaptation des
posologies et/ou un espacement des prises dans le temps car les concentrations
plasmatiques d’oxycodone sont augmentées d’environ 50  % ce qui se traduit
cliniquement par une majoration de la sédation. L’efficacité de l’oxycodone en
postopératoire est démontrée à partir d’une posologie de 5 mg [12, 13]. L’asso-
ciation de paracétamol ou d’AINS à l’oxycodone augmente le nombre de patient
soulagé à plus de 50 %.
L’indication est pour l’instant les douleurs chroniques d’origine cancéreuse,
intenses ou rebelles aux antalgiques de niveau plus faible, chez l’adulte. On utilise
 Douleur 25

des doses de départ entre 10 et 20 mg par prise chez les patients naïfs d’opiacés.
L’adaptation des posologies en fonction de la douleur peut être faite toutes les
24 heures. La commission de transparence de l’HAS a élargi en 2014 ses indications
aux douleurs intenses et/ou rebelles de l’arthrose du genou ou de la hanche et dans
la lombalgie, réfractaires aux traitements médicamenteux et non médicamenteux.
En chirurgie, de nombreuses études ont été réalisées dans diverses chirurgies et
sur des populations très variées. Ces études, confirment l’efficacité et la bonne
tolérance de l’oxycodone [14]. Cependant, s’il existe un grand nombre d’études
évaluant l’efficacité et la tolérance de l’oxycodone versus placebo, les preuves
cliniques comparant en face-à-face la morphine et l’oxycodone en postopératoire
manquent [14].
2.1. Y A-T-IL DES PREUVES DU BÉNÉFICE DE L’OXYCODONE VERSUS LA
MORPHINE EN POSTOPÉRATOIRE ?
Les essais contrôlés randomisés comparant l’oxycodone versus la morphine
en postopératoire sont peu nombreux. A ce jour, on comptabilise seulement
9 études très disparates dans la forme, la posologie et le type d’administration
de l’oxycodone. Trois études totalisant 386 patients comparent une PCA de mor-
phine versus une PCA d’oxycodone [15-17]. Deux études totalisant 471 patients
comparent la morphine par voie orale à l’oxycodone par voie orale [18, 19]. Deux
études totalisant 161 patients comparent la morphine par PCA à l’oxycodone per
os [20, 21]. Enfin, deux autres études totalisant 83 patients évaluent une titration
de morphine versus une titration d’oxycodone [22, 23]. Les preuves apportées par
ces ECR sont les suivantes :
• L’efficacité de l’oxycodone sur le soulagement de la douleur postopératoire est
similaire à celle de la morphine.
• Il n’y a pas de différence dans l’incidence des nausées-vomissements.
• Une incidence de sédation moindre est retrouvée avec l’oxycodone dans deux
études sur les trois l’évaluant.
• Les effets secondaires graves rapportés sont rares et similaires entre morphine
et oxycodone.
• Nous ne disposons d’aucune preuve pour évaluer les effets secondaires sur la
cognition et les hallucinations en douleur aiguë. Enfin, l’oxycodone présente les
mêmes limites d’utilisation que la morphine en cas d’insuffisance rénale sévère.
2.2. UNE PISTE INTÉRESSANTE, L’ASSOCIATION MORPHINE-OXYCODONE
Le rationnel de l’association de morphine et d’oxycodone repose sur leur
action différente sur les récepteurs opioïdes. Les récepteurs opioïdes mu, kappa
et delta sont présents dans le cerveau et la moelle épinière, ces récepteurs ont
de nombreux sous-types. Pasternak a montré que la liaison d’un opioïde donné
à un sous type de récepteur opioïde diffère d’une personne à l’autre, ainsi que
d’un opioïde à l’autre. Dans le cas des récepteurs mu, au moins 10 sous-types de
récepteurs ont été identifiés. La morphine est généralement reconnue comme un
agoniste mu pur, alors que l’oxycodone est un agoniste, à la fois des récepteurs µ
et k. L’efficacité et la tolérance des opioïdes forts dépendraient des liens avec les
différents sous type de récepteurs. Il a été démontré que lorsque la morphine et
l’oxycodone sont co-administrés, les propriétés analgésiques et les effets sédatifs
de la combinaison sont nettement meilleurs à chacune des molécules administrées
seules. L’avantage de la co-administration reposerait donc, sur une couverture plus
large des récepteurs opioïdes. Cette association a été évaluée en postopératoire
26 MAPAR 2015

dans la chirurgie d’hallux valgus avec le Moxduo® qui est l’équivalent d’une
association de 12  mg de morphine avec 8  mg d’oxycodone. Les résultats de
deux études montrent une efficacité analgésique plus importante par rapport à la
morphine et l’oxycodone seule et une tolérance acceptable sans effet secondaire
grave rapporté [18, 19].
2.3. DES PERSPECTIVES : L’ASSOCIATION DE OXYCODONE + NALOXONE
TARGINAT®
Récemment une nouvelle formulation associant oxycodone à libération pro-
longée avec son antagoniste la nalaxone a été proposée dans l’objectif de prévenir
la constipation induite par les opioïdes sans en diminuer l’analgésie. Lorsque la
nalaxone est administrée par voie per os, son action est limitée au tractus gas-
tro-intestinal et seulement 2 % passent dans la circulation systémique. Ainsi, la
constipation est réduite par l’effet local antagoniste sur les récepteurs mu de la paroi
gastro-intestinale sans nuire à l›efficacité analgésique systémique de l’oxycodone.
Cette action a été vérifiée dans la prescription au long cours en douleur chronique.
Cette hypothèse a été évaluée dans deux études en postopératoire aux résultats
contradictoires. La première évaluait dans le cadre d’un ECR, l’administration
pendant 3 jours d’oxycodone comparée à l’association oxycodone-naloxone après
hystérectomie. Cette étude n’a pas montré de bénéfice sur la constipation [24]. La
seconde, une étude prospective observationnelle de réhabilitation après chirurgie
orthopédique a montré une amélioration de la fonction intestinale, avec moins de
constipation et une meilleure facilité de défécation [25].

CONCLUSION
Nous retiendrons que le tramadol n’a pas de place en association avec la
morphine. Par contre, il a une place de choix à la sortie de l’hôpital et en ambulatoire.
Son intérêt repose sur son efficacité dans les douleurs faibles à modérées avec
un panel large de forme et de posologie d’administration. Ses limites sont une
mauvaise tolérance digestive, avec une incidence de nausées-vomissement élevée.
L’oxycodone a le même profil d’efficacité et de tolérance que la morphine
avec peu de données comparatives avec la morphine en postopératoire et un coût
supérieur. L’intérêt d’association d’oxycodone-morphine, ou encore oxycodone-
nalaxone en postopératoire est en cours d’évaluation.

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