Q1A (R2) Guideline

Machine Translated by Google
CONFÉRENCE INTERNATIONALE SUR L'HARMONISATION DES TECHNIQUES

EXIGENCES POUR L'ENREGISTREMENT DES PRODUITS PHARMACEUTIQUES POUR LES HUMAINS
UTILISATION
LIGNE DIRECTRICE TRIPARTITE HARMONISÉE DE L' ICH
TEST DE STABILITÉ DE
NOUVELLES SUBSTANCES MÉDICAMENTEUSES ET PRODUITS
Q1A(R2)
Version actuelle de l' étapeÿ4
du 6 février 2003
Cette ligne directrice a été élaborée par le groupe de travail d'experts approprié de l'ICH et a fait l'objet de
consultations par les parties réglementaires, conformément au processus de l'ICH. À l'étape 4 du processus, le
projet final est recommandé pour adoption aux organismes de réglementation de l'Union européenne, du Japon
et des États-Unis.
Q1A(R2)
Historique du document
Première Histoire Date Nouveau
Codification Codification
novembre
2005
Q1 Approbation par le comité de pilotage à l' étape 2 16 Q1

et mise en consultation publique. Septembre
1992
Q1A Approbation par le comité directeur à l' étape 4 et 27 octobre Q1A

recommandation d'adoption aux trois organismes de 1993
réglementation de l'ICH.
Q1 a été renommé Q1A.
Q1A(R) Approbation par le comité de pilotage de la première 7 octobre Q1A(R1)

révision à l' étape 2 et publication pour consultation 1999
publique.
Q1A(R) Approbation par le comité directeur de la première 8 Q1A(R1)

révision à l' étape 4 et recommandation pour adoption Novembre
aux trois organismes de réglementation de l'ICH. 2000
Version actuelle de l' étapeÿ4
Q1A(R2) Approbation par le comité directeur de la deuxième 6 février Q1A(R2)

révision directement à l' étape 4 sans autre consultation 2003
publique, afin d'inclure les conséquences de l'adoption
du Q1F (Stability Data Package for Registration
Applications in Climatic Zones III and IV), et
recommandation d'adoption aux trois organismes de
réglementation de l'ICH corps.
NOTE DE COUVERTURE POUR LA RÉVISION DE Q1A(R)

Le but de cette note est de décrire les changements apportés au Q1A(R) qui résultent de l'adoption de l'ICH
Q1F « Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV ». Ces changements
sont :
1. La condition de stockage intermédiaire a été changée de 30°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH à 30°C ± 2°C/

65% RH ± 5% RH dans les sections suivantes :
• 2.1.7.1 Substance médicamenteuse - Conditions d'entreposage - Cas général
• 2.2.7.1 Produit pharmaceutique - Conditions d'entreposage - Cas général
• 2.2.7.3 Médicaments conditionnés dans des contenants semi-perméables
• 3 Glossaire - "Tests intermédiaires"
2. 30°C ± 2°C/65% HR ± 5% HR peut être une condition de stockage à long terme alternative appropriée à
25°C ± 2°C/60% HR ± 5% dans les sections suivantes :
• 2.1.7.1 Substance médicamenteuse - Conditions d'entreposage - Cas général
• 2.2.7.1 Produit pharmaceutique - Conditions d'entreposage - Cas général
3. 30°C ± 2°C/35% HR ± 5% HR a été ajouté comme condition de stockage à long terme alternative
appropriée à 25°C ± 2°C/40% HR ± 5% et l'exemple correspondant pour le rapport des taux de perte
d'eau a été inclus dans la section suivanteÿ:
• 2.2.7.3 Médicaments conditionnés dans des contenants semi-perméables
La commutation à mi-parcours de la condition de stockage intermédiaire de 30°C ± 2°C/60% HR ± 5% HR à 30°C

± 2°C/65% HR ± 5% HR peut être appropriée à condition que les conditions de stockage respectives et la date
du changement sont clairement documentés et indiqués dans la demande d'enregistrement.
Il est recommandé que les demandes d'enregistrement contiennent des données provenant d'études complètes
dans des conditions de stockage intermédiaire de 30ÿ°C ± 2ÿ°C/65ÿ% HR ± 5ÿ% HR, le cas échéant, dans les
trois ans suivant la date de publication de cette ligne directrice révisée dans les Région tripartite du PCI.
Ligne directrice tripartite harmonisée de l'ICH

Première recommandation pour adoption à l' étape 4 du processus ICH le 27 octobre 1993.
Révisé à l' étape 2 du processus ICH le 7 octobre 1999 et recommandé pour adoption à l' étape 4 du
processus ICH le 8 novembre 2000.
Cette ligne directrice a été révisée une deuxième fois et a atteint l' étape 4 du processus ICH lors de la
réunion du comité directeur de l'ICH le 6 février 2003. Il est recommandé pour adoption aux trois
parties réglementaires à l'ICH
TABLE DES MATIÈRES
1. INTRODUCTION............................................... .................................................. .. 1
1.1. Objectifs de la ligne directrice .................................................. ........................................ 1
1.2. Champ d'application de la directive .................................................. ................................................ 1
1.3. Principes généraux................................................ .................................................. .. 1

2. LIGNES DIRECTRICES .................................................. .................................................. .... 1
2.1. Substance médicamenteuse .................................................. .................................................. ... 1

2.1.1. Général ................................................. .................................................. .. 1
2.1.2. Tests de résistance .................................................. ............................................... 2

2.1.3. Sélection des lots .................................................. ....................................... 2
2.1.4. Système de fermeture de récipient............................................... ............................. 2
2.1.5. Spécification ................................................. .................................................. 2
2.1.6. Fréquence des tests .................................................. .................................................. 3
2.1.7. Conditions de stockage................................................ ............................................. 3
2.1.8. Engagement de stabilité .................................................. .................................... 5

2.1.9. Évaluation................................................. .................................................. .. 5
2.1.10.Énoncés/Étiquetage .................................................. ....................................... 6
je
Essais de stabilité de nouvelles substances médicamenteuses et de nouveaux produits
2.2. Produit médicamenteux .................................................. .................................................. .6
2.2.1. Général ................................................. .................................................. ..6
2.2.2. Test de photostabilité .................................................. ....................................6

2.2.3. Sélection des lots .................................................. ........................................6
2.2.4. Système de fermeture de récipient............................................... ..............................sept
2.2.5. Spécification................................................. .................................................. sept
2.2.6. Fréquence des tests .................................................. .........................................sept
2.2.7. Conditions de stockage ................................................ ........................................8
2.2.8. Engagement de stabilité .................................................. ..................................12

2.2.9. Évaluation ................................................. .................................................. 12
2.2.10.Énoncés/Étiquetage .................................................. .......................................13
3. GLOSSAIRE ....................................................... .................................................. ..13
4. RÉFÉRENCES .................................................. .................................................. ..17
ii
TESTS DE STABILITÉ DE NOUVEAUX PRODUITS ET SUBSTANCES MÉDICAMENTEUSES
1. INTRODUCTION
1.1. Objectifs de la ligne directrice

La ligne directrice suivante est une version révisée de la ligne directrice ICH Q1A et définit l'ensemble de
données de stabilité pour une nouvelle substance médicamenteuse ou un nouveau produit médicamenteux
qui est suffisant pour une demande d'enregistrement dans les trois régions de la CE, du Japon et des États-
Unis. Il ne vise pas nécessairement à couvrir les tests d'enregistrement ou d'exportation vers d'autres régions
du monde.
La ligne directrice vise à illustrer l'ensemble de données de stabilité de base pour les nouvelles substances et
produits médicamenteux, mais laisse suffisamment de flexibilité pour englober la variété de situations pratiques
différentes qui peuvent être rencontrées en raison de considérations scientifiques spécifiques et des
caractéristiques des matériaux évalués. Des approches alternatives peuvent être utilisées lorsqu'il existe des
raisons scientifiquement justifiables.
1.2. Portée de la ligne directrice

La ligne directrice porte sur les renseignements à soumettre dans les demandes d'enregistrement de nouvelles
entités moléculaires et de produits pharmaceutiques associés. Cette ligne directrice ne vise pas actuellement
à couvrir les informations à soumettre pour les demandes abrégées ou abrégées, les variations, les demandes
d'essais cliniques, etc.
Les détails spécifiques de l'échantillonnage et des tests pour des formes posologiques particulières dans leurs
contenants proposés ne sont pas couverts dans cette ligne directrice.
Des conseils supplémentaires sur les nouvelles formes posologiques et sur les produits biotechnologiques/
biologiques se trouvent respectivement dans les lignes directrices Q1C et Q5C de l'ICH.
1.3. Principes généraux

Le but des tests de stabilité est de fournir des preuves sur la façon dont la qualité d'une substance
médicamenteuse ou d'un produit médicamenteux varie avec le temps sous l'influence de divers facteurs
environnementaux tels que la température, l'humidité et la lumière, et d'établir une période de test pour la
substance médicamenteuse ou la durée de conservation du produit médicamenteux et les conditions
d'entreposage recommandées.
Le choix des conditions d'essai définies dans cette ligne directrice est basé sur une analyse des effets des
conditions climatiques dans les trois régions de la CE, du Japon et des États-Unis. La température cinétique
moyenne dans n'importe quelle partie du monde peut être dérivée de données climatiques, et le monde peut
être divisé en quatre zones climatiques, I-IV. Cette ligne directrice concerne les zones climatiques I et II. Le
principe a été établi selon lequel les informations sur la stabilité générées dans l'une quelconque des trois
régions de la CE, du Japon et des États-Unis seraient mutuellement acceptables pour les deux autres régions,
à condition que les informations soient conformes à cette directive et que l'étiquetage soit en accord avec
exigences nationales/régionales.
2. DES LIGNES DIRECTRICES
2.1. Substance médicamenteuse
2.1.1. Général
Les informations sur la stabilité de la substance médicamenteuse font partie intégrante de l'approche
systématique de l'évaluation de la stabilité.
1
2.1.2. Tests de résistance

Les tests de résistance de la substance médicamenteuse peuvent aider à identifier les produits de
dégradation probables, ce qui peut à son tour aider à établir les voies de dégradation et la stabilité
intrinsèque de la molécule et valider le pouvoir indicateur de stabilité des procédures analytiques
utilisées. La nature de l'épreuve d'effort dépendra de la substance médicamenteuse individuelle et
du type de produit médicamenteux en cause.
Les tests de résistance seront probablement effectués sur un seul lot de la substance
médicamenteuse. Il doit inclure l'effet des températures (par incréments de 10ÿ°C (par exemple,
50ÿ°C, 60ÿ°C, etc.) au-dessus de celui des tests accélérés), de l'humidité (par exemple, 75ÿ% HR
ou plus) le cas échéant, de l'oxydation et photolyse sur la substance médicamenteuse. Les tests
doivent également évaluer la sensibilité de la substance médicamenteuse à l'hydrolyse dans une
large gamme de valeurs de pH lorsqu'elle est en solution ou en suspension. Les tests de photostabilité
doivent faire partie intégrante des tests de résistance. Les conditions standard pour les tests de
photostabilité sont décrites dans ICH Q1B.
L'examen des produits de dégradation dans des conditions de stress est utile pour établir des voies
de dégradation et développer et valider des procédures analytiques appropriées.
Cependant, il peut ne pas être nécessaire d'examiner spécifiquement certains produits de dégradation
s'il a été démontré qu'ils ne se forment pas dans des conditions de stockage accélérées ou à long
terme.
Les résultats de ces études feront partie intégrante des informations fournies aux autorités
réglementaires.
2.1.3. Sélection de lots

Les données provenant d'études formelles de stabilité doivent être fournies sur au moins trois lots
primaires de la substance médicamenteuse. Les lots doivent être fabriqués au minimum à l'échelle
pilote par la même voie de synthèse que, et en utilisant une méthode de fabrication et une procédure
qui simulent le processus final à utiliser pour les lots de production. La qualité globale des lots de
substance médicamenteuse soumis à des études de stabilité formelles doit être représentative de la
qualité du matériel à fabriquer à l'échelle de la production.
D'autres données complémentaires peuvent être fournies.
2.1.4. Système de fermeture de récipient

Les études de stabilité doivent être menées sur la substance médicamenteuse emballée dans un
système contenant-fermeture identique ou simulant l'emballage proposé pour l'entreposage et la
distribution.
2.1.5. spécification
La spécification, qui est une liste de tests, une référence aux procédures analytiques et des critères
d'acceptation proposés, est traitée dans ICH Q6A et Q6B. De plus, la spécification des produits de
dégradation dans une substance médicamenteuse est abordée dans Q3A.
Les études de stabilité devraient inclure des tests sur les caractéristiques de la substance
médicamenteuse qui sont susceptibles de changer pendant l'entreposage et qui sont susceptibles
d'influer sur la qualité, l'innocuité et/ou l'efficacité. Les tests doivent couvrir, selon le cas, les
caractéristiques physiques, chimiques, biologiques et microbiologiques. Des procédures analytiques
validées indiquant la stabilité doivent être appliquées. Si et dans quelle mesure la réplication doit
être effectuée dépendra des résultats des études de validation.
2
2.1.6. Fréquence des tests

Pour les études à long terme, la fréquence des tests doit être suffisante pour établir le profil de stabilité de la
substance médicamenteuse. Pour les substances médicamenteuses dont la période de contre-essai proposée
est d'au moins 12 mois, la fréquence des essais dans des conditions d'entreposage à long terme devrait
normalement être tous les 3 mois au cours de la première année, tous les 6 mois au cours de la deuxième année
et annuellement par la suite jusqu'à la période de test proposée.
Dans les conditions de stockage accéléré, un minimum de trois points dans le temps, y compris les points dans le
temps initial et final (par exemple, 0, 3 et 6 mois), à partir d'une étude de 6 mois est recommandé. Lorsqu'il existe
une attente (basée sur l'expérience de développement) selon laquelle les résultats d'études accélérées sont
susceptibles d'approcher des critères de changement significatif, des tests accrus doivent être effectués soit en
ajoutant des échantillons au moment final, soit en incluant un quatrième moment dans la conception de l'étude.
Lorsqu'un test dans les conditions de stockage intermédiaire est requis à la suite d'un changement significatif dans
les conditions de stockage accéléré, un minimum de quatre points dans le temps, y compris les points dans le
temps initial et final (par exemple, 0, 6, 9, 12 mois), à partir de un 12-
mois d'étude est recommandé.
2.1.7. Conditions de stockage

En général, une substance médicamenteuse doit être évaluée dans des conditions d'entreposage (avec des
tolérances appropriées) qui testent sa stabilité thermique et, le cas échéant, sa sensibilité à l'humidité. Les
conditions de stockage et la durée des études choisies doivent être suffisantes pour couvrir le stockage,
l'expédition et l'utilisation ultérieure.
Les essais à long terme doivent couvrir une durée minimale de 12 mois sur au moins trois lots primaires au
moment de la soumission et doivent se poursuivre pendant une période de temps suffisante pour couvrir la
période de contre-essais proposée. Les données supplémentaires accumulées pendant la période d'évaluation
de la demande d'enregistrement doivent être soumises aux autorités sur demande. Les données de la condition
de stockage accéléré et, le cas échéant, de la condition de stockage intermédiaire peuvent être utilisées pour
évaluer l'effet d'excursions à court terme en dehors des conditions de stockage de l'étiquette (comme cela pourrait
se produire pendant l'expédition).
Les conditions d'entreposage à long terme, accélérées et, le cas échéant, intermédiaires des substances
médicamenteuses sont détaillées dans les sections ci-dessous. Le cas général s'applique si la substance
médicamenteuse n'est pas visée spécifiquement par un article subséquent. Des conditions de stockage alternatives
peuvent être utilisées si cela est justifié.
2.1.7.1. Cas général
Étude Condition de stockage Période minimale couverte par les données

lors de la soumission
25°C ± 2°C/60% HR ± 5% HR 12 mois

Long terme* ou
30°C ± 2°C/65% HR ± 5% HR
Intermédiaire** 30°C ± 2°C/65% HR ± 5% HR 6 mois
Accéléré 40°C ± 2°C/75% HR ± 5% HR 6 mois
*Il appartient au demandeur de décider si les études de stabilité à long terme sont réalisées à 25 ÿ 2°C/60% HR
ÿ 5% HR ou 30°C ÿ 2°C/65% HR ÿ 5% RH.
3
**Si 30°C ÿ 2°C/65% HR ÿ 5% HR est la condition à long terme, il n'y a pas de condition intermédiaire.
Si des études à long terme sont menées à 25ÿ°C ± 2ÿ°C/60ÿ% HR ± 5ÿ% HR et qu'un «ÿchangement
significatifÿ» se produit à tout moment pendant les 6ÿmois d'essais dans les conditions de stockage accélérées,
des tests supplémentaires dans les conditions de stockage intermédiaires doivent être menées et évaluées
en fonction de critères de changement significatif. Les essais dans les conditions de stockage intermédiaire
doivent inclure tous les essais, sauf justification contraire.
La demande initiale doit inclure au moins 6 mois de données provenant d'une étude de 12 mois dans des
conditions de stockage intermédiaires.
Un «ÿchangement importantÿ» pour une substance médicamenteuse est défini comme le non-respect de sa
spécification.
2.1.7.2. Substances médicamenteuses destinées à être conservées dans un réfrigérateur

Long terme 5°C ± 3°C 12 mois
Les données provenant de l'entreposage réfrigéré doivent être évaluées conformément à la section d'évaluation
de la présente ligne directrice, sauf mention explicite ci-dessous.
Si un changement significatif se produit entre 3 et 6 mois de test dans les conditions de stockage accéléré, la
période de re-test proposée doit être basée sur les données en temps réel disponibles dans les conditions de
stockage à long terme.
Si un changement significatif se produit au cours des 3 premiers mois de test dans les conditions de stockage
accélérées, une discussion doit être fournie pour traiter de l'effet des excursions à court terme en dehors des
conditions de stockage de l'étiquette, par exemple, pendant l'expédition ou la manipulation. Cette discussion
peut être étayée, le cas échéant, par des tests supplémentaires sur un seul lot de la substance médicamenteuse
pendant une période inférieure à 3 mois mais avec des tests plus fréquents que d'habitude. Il est jugé inutile
de continuer à tester une substance médicamenteuse pendant 6 mois lorsqu'un changement significatif s'est
produit au cours des 3 premiers mois.
2.1.7.3. Substances médicamenteuses destinées à être conservées dans un congélateur

Long terme - 20°C ± 5°C 12 mois
Pour les substances médicamenteuses destinées à être stockées dans un congélateur, la période de contre-
essai doit être basée sur les données en temps réel obtenues dans des conditions de stockage à long terme.
En l'absence de condition d'entreposage accéléré pour les substances médicamenteuses destinées à être
entreposées dans un congélateur, tester un seul lot à une température élevée (p. ex., 5 °C ± 3 °C ou 25 °C ±
2 °C) pour une durée appropriée période de temps doit être menée pour traiter l'effet des excursions à court
terme en dehors de la condition de stockage de l'étiquette proposée, par exemple, pendant l'expédition ou la
manutention.
4
2.1.7.4. Substances médicamenteuses destinées à être conservées en dessous de -20°C
Les substances médicamenteuses destinées à être conservées en dessous de -20°C doivent être traitées au cas
par cas.
2.1.8. Engagement de stabilité

Lorsque les données de stabilité à long terme disponibles sur les lots primaires ne couvrent pas la période de
contre-essai proposée accordée au moment de l'approbation, un engagement doit être pris pour poursuivre les
études de stabilité après l'approbation afin d'établir fermement la période de contre-essai.
Lorsque la soumission comprend des données de stabilité à long terme sur trois lots de production couvrant la
période de contre-essai proposée, un engagement postérieur à l'approbation est considéré comme inutile. Dans
le cas contraire, l'un des engagements suivants doit être prisÿ:
1. Si la soumission comprend des données d'études de stabilité sur au moins trois lots de production, un
engagement doit être pris pour poursuivre ces études pendant la période de contre-essai proposée.
2. Si la soumission comprend des données provenant d'études de stabilité portant sur moins de trois lots de
production, un engagement doit être pris pour poursuivre ces études pendant la période de contre-essai
proposée et pour placer des lots de production supplémentaires, jusqu'à un total d'au moins trois, sur de
longues périodes. études de stabilité à terme pendant la période de contre-essai proposée.
3. Si la soumission ne comprend pas de données de stabilité sur les lots de production, un engagement doit être
pris pour soumettre les trois premiers lots de production à des études de stabilité à long terme pendant la
période de contre-essai proposée.
Le protocole de stabilité utilisé pour les études à long terme pour l'engagement de stabilité doit être le même que
celui des lots primaires, sauf justification scientifique contraire.
2.1.9. Évaluation
Le but de l'étude de stabilité est d'établir, sur la base de tests d'au moins trois lots de la substance médicamenteuse
et d'évaluer les informations sur la stabilité (y compris, le cas échéant, les résultats des tests physiques, chimiques,
biologiques et microbiologiques), un période d'essai applicable à tous les futurs lots de la substance
médicamenteuse fabriqués dans des circonstances similaires. Le degré de variabilité des lots individuels affecte
la confiance qu'un futur lot de production restera conforme aux spécifications tout au long de la période de contre-
essai assignée.
Les données peuvent montrer si peu de dégradation et si peu de variabilité qu'il ressort de l'examen des données
que la période de re-test demandée sera accordée. Dans ces circonstances, il n'est normalement pas nécessaire
de passer par l'analyse statistique formelle ; fournir une justification de l'omission devrait suffire.
Une approche pour analyser les données sur un attribut quantitatif qui devrait changer avec le temps consiste à
déterminer le moment auquel la limite de confiance unilatérale de 95ÿ% pour la courbe moyenne croise le critère
d'acceptation. Si l'analyse montre que la variabilité d'un lot à l'autre est faible, il est avantageux de combiner les
données en une seule estimation globale. Cela peut être fait en appliquant d'abord des tests statistiques appropriés
(par exemple, des valeurs p pour un niveau de signification de rejet de plus de 0,25) aux pentes des droites de
régression et des interceptions de temps zéro pour les lots individuels. S'il est inapproprié de combiner les données
de plusieurs lots, la période globale de re-test doit être basée sur la durée minimale pendant laquelle un lot peut
rester dans les critères d'acceptation.
5
La nature de toute relation de dégradation déterminera si les données doivent être transformées pour une
analyse de régression linéaire. Habituellement, la relation peut être représentée par une fonction linéaire,
quadratique ou cubique sur une échelle arithmétique ou logarithmique. Des méthodes statistiques doivent être
utilisées pour tester la qualité de l'ajustement des données sur tous les lots et les lots combinés (le cas
échéant) à la ligne ou courbe de dégradation supposée.
Une extrapolation limitée des données en temps réel à partir des conditions de stockage à long terme au-delà
de la plage observée pour prolonger la période de contre-essai peut être entreprise au moment de l'approbation,
si cela est justifié. Cette justification doit être basée sur ce que l'on sait du mécanisme de dégradation, les
résultats des tests dans des conditions accélérées, la qualité de l'ajustement de tout modèle mathématique, la
taille du lot, l'existence de données de stabilité à l'appui, etc. Cependant, cette extrapolation suppose que le la
même relation de dégradation continuera de s'appliquer au-delà des données observées.
Toute évaluation doit couvrir non seulement le test, mais également les niveaux de produits de dégradation et
d'autres attributs appropriés.
2.1.10. Déclarations/ Étiquetage

Une déclaration de stockage doit être établie pour l'étiquetage conformément aux exigences nationales/
régionales pertinentes. L'énoncé doit être fondé sur l'évaluation de la stabilité de la substance médicamenteuse.
Le cas échéant, des instructions spécifiques doivent être fournies, en particulier pour les substances
médicamenteuses qui ne supportent pas la congélation.
Des termes tels que « conditions ambiantes » ou « température ambiante » doivent être évités.
Une période de contre-essai doit être établie à partir des informations sur la stabilité et une date de contre-
essai doit être affichée sur l'étiquette du contenant, le cas échéant.
2.2. Produit médicamenteux
2.2.1. Général
La conception des études formelles de stabilité du produit médicamenteux doit être fondée sur la connaissance
du comportement et des propriétés de la substance médicamenteuse et sur les études de stabilité de la
substance médicamenteuse ainsi que sur l'expérience acquise lors des études cliniques de formulation. Les
changements probables sur le stockage et la justification de la sélection des attributs à tester dans les études
formelles de stabilité doivent être indiqués.
2.2.2. Test de photostabilité

Les tests de photostabilité doivent être effectués sur au moins un lot primaire du produit médicamenteux, le
cas échéant. Les conditions standard pour les tests de photostabilité sont décrites dans ICH Q1B.
2.2.3. Sélection de lots

Les données des études de stabilité doivent être fournies sur au moins trois lots primaires du produit
médicamenteux. Les lots primaires doivent être de la même formulation et conditionnés dans le même système
de fermeture de récipient que celui proposé pour la commercialisation. Le procédé de fabrication utilisé pour
les lots primaires doit simuler celui à appliquer aux lots de production et doit fournir un produit de même qualité
et répondant aux mêmes spécifications que celui destiné à la commercialisation. Deux des trois lots doivent
être au moins des lots à l'échelle pilote et le troisième peut être plus petit, si cela est justifié. Dans la mesure
du possible, les lots du produit médicamenteux doivent être fabriqués en utilisant différents lots de la substance
médicamenteuse.
6
Des études de stabilité doivent être effectuées sur chaque concentration et taille de contenant du produit médicamenteux, à
moins qu'un encadrement ou un matriçage ne soit appliqué.
D'autres données complémentaires peuvent être fournies.
2.2.4. Système de fermeture du récipient Des tests
de stabilité doivent être effectués sur la forme posologique conditionnée dans le système de fermeture du récipient proposé
pour la commercialisation (y compris, le cas échéant, tout emballage secondaire et étiquette du récipient). Toutes les études
disponibles réalisées sur le produit médicamenteux à l'extérieur de son contenant immédiat ou dans d'autres matériaux
d'emballage peuvent constituer une partie utile des tests de résistance de la forme posologique ou peuvent être considérées
comme des informations complémentaires, respectivement.
2.2.5. Spécification La
spécification, qui est une liste de tests, une référence aux procédures analytiques et des critères d'acceptation proposés, y
compris le concept de différents critères d'acceptation pour les spécifications de libération et de durée de conservation, est
traitée dans ICH Q6A et Q6B. De plus, la spécification des produits de dégradation dans un produit médicamenteux est
abordée dans Q3B.
Les études de stabilité devraient inclure des tests sur les caractéristiques du produit pharmaceutique qui sont susceptibles de
changer pendant l'entreposage et qui sont susceptibles d'influer sur la qualité, l'innocuité et/ou l'efficacité. Les tests doivent
couvrir, selon le cas, les attributs physiques, chimiques, biologiques et microbiologiques, la teneur en conservateur (par
exemple, antioxydant, conservateur antimicrobien) et les tests de fonctionnalité (par exemple, pour un système d'administration
de dose).
Les procédures analytiques doivent être entièrement validées et indiquer la stabilité. Si et dans quelle mesure la réplication doit
être effectuée dépendra des résultats des études de validation.
Les critères d'acceptation de la durée de conservation doivent être dérivés de l'examen de toutes les informations disponibles
sur la stabilité. Il peut être approprié d'avoir des différences justifiables entre la durée de conservation et les critères
d'acceptation de la libération sur la base de l'évaluation de la stabilité et des changements observés lors du stockage. Toute
différence entre les critères d'acceptation de la libération et de la durée de conservation pour le contenu en conservateur
antimicrobien doit être étayée par une corrélation validée du contenu chimique et de l'efficacité du conservateur démontrée
lors du développement du médicament sur le produit dans sa formulation finale (à l'exception de la concentration en
conservateur) destinée à la commercialisation. Un seul lot de stabilité primaire du produit pharmaceutique doit être testé pour
l'efficacité de l'agent de conservation antimicrobien (en plus du contenu en agent de conservation) à la durée de conservation
proposée à des fins de vérification, qu'il y ait ou non une différence entre les critères d'acceptation de libération et de durée de
conservation pour le contenu en agent de conservation. .
2.2.6. Fréquence des tests
Pour les études à long terme, la fréquence des tests doit être suffisante pour établir le profil de stabilité du produit
médicamenteux. Pour les produits dont la durée de conservation proposée est d'au moins 12 mois, la fréquence des tests
dans les conditions de stockage à long terme doit normalement être tous les 3 mois au cours de la première année, tous les 6
mois au cours de la deuxième année et annuellement par la suite pendant la durée de conservation proposée. .
Dans les conditions de stockage accéléré, un minimum de trois points dans le temps, y compris les points dans le temps initial
et final (par exemple, 0, 3 et 6 mois), à partir d'une étude de 6 mois est recommandé. Lorsqu'il existe une attente (basée sur
l'expérience de développement) selon laquelle les résultats des tests accélérés sont susceptibles d'approcher des critères de
changement significatifs,
sept
des tests supplémentaires doivent être effectués soit en ajoutant des échantillons au moment final, soit
en incluant un quatrième moment dans la conception de l'étude.
Lorsqu'un test dans les conditions de stockage intermédiaire est requis à la suite d'un changement
significatif dans les conditions de stockage accéléré, un minimum de quatre points dans le temps, y
compris les points dans le temps initial et final (par exemple, 0, 6, 9, 12 mois), à partir de un 12-
mois d'étude est recommandé.
Des conceptions réduites, c'est-à-dire matriçage ou bracketing, où la fréquence des tests est réduite ou
certaines combinaisons de facteurs ne sont pas testées du tout, peuvent être appliquées, si cela est justifié.
2.2.7. Conditions de stockage

En général, un produit médicamenteux doit être évalué dans des conditions d'entreposage (avec des
tolérances appropriées) qui testent sa stabilité thermique et, le cas échéant, sa sensibilité à l'humidité ou
le potentiel de perte de solvant. Les conditions de stockage et la durée des études choisies doivent être
suffisantes pour couvrir le stockage, l'expédition et l'utilisation ultérieure.
Des tests de stabilité du produit médicamenteux après constitution ou dilution, le cas échéant, doivent
être effectués pour fournir des informations pour l'étiquetage sur la préparation, les conditions de
stockage et la période d'utilisation du produit constitué ou dilué. Ces tests doivent être effectués sur le
produit constitué ou dilué tout au long de la période d'utilisation proposée sur les lots primaires dans le
cadre des études de stabilité formelles aux points initiaux et finaux et, si les données complètes sur la
durée de conservation à long terme ne sont pas disponibles avant la soumission, à 12 mois ou le dernier
moment pour lequel les données seront disponibles. En général, ce test n'a pas besoin d'être répété sur
les lots d'engagement.
Les essais à long terme doivent couvrir une durée minimale de 12 mois sur au moins trois lots primaires
au moment de la soumission et doivent se poursuivre pendant une période de temps suffisante pour
couvrir la durée de conservation proposée. Les données supplémentaires accumulées pendant la période
d'évaluation de la demande d'enregistrement doivent être soumises aux autorités sur demande. Les
données de la condition de stockage accéléré et, le cas échéant, de la condition de stockage intermédiaire
peuvent être utilisées pour évaluer l'effet d'excursions à court terme en dehors des conditions de stockage
de l'étiquette (comme cela pourrait se produire pendant l'expédition).
Les conditions d'entreposage à long terme, accélérées et, le cas échéant, intermédiaires des produits
pharmaceutiques sont détaillées dans les sections ci-dessous. Le cas général s'applique si le produit
médicamenteux n'est pas visé spécifiquement par un article subséquent. Des conditions de stockage
alternatives peuvent être utilisées, si cela est justifié.
2.2.7.1. Cas général
Étude Condition de stockage Période minimale couverte

par les données lors de la
soumission
25°C ± 2°C/60% HR ± 5% HR 12 mois

Long terme*
ou
30°C ± 2°C/65% HR ± 5% HR
*Il appartient au demandeur de décider si les études de stabilité à long terme sont réalisées à 25 ÿ 2°C/
60% HR ÿ 5% HR ou 30°C ÿ 2°C/65% HR ÿ 5% RH.
8
**Si 30°C ÿ 2°C/65% HR ÿ 5% HR est la condition à long terme, il n'y a pas de condition intermédiaire.
Si des études à long terme sont menées à 25ÿ°C ± 2ÿ°C/60ÿ% HR ± 5ÿ% HR et qu'un «ÿchangement significatifÿ»
se produit à tout moment pendant les 6ÿmois d'essais dans les conditions de stockage accélérées, des tests
supplémentaires dans les conditions de stockage intermédiaires doivent être menées et évaluées en fonction de
critères de changement significatif. La demande initiale doit inclure au moins 6 mois de données provenant d'une
étude de 12 mois dans des conditions de stockage intermédiaires.
En général, un «ÿchangement importantÿ» pour un produit médicamenteux est défini comme suitÿ:
1. Un changement de dosage de 5 % par rapport à sa valeur initiale ; ou non-respect des critères d'acceptation de
puissance lors de l'utilisation de procédures biologiques ou immunologiquesÿ;
2. Tout produit de dégradation dépassant son critère d'acceptationÿ;
3. Non-respect des critères d'acceptation pour l'apparence, les attributs physiques et le test de fonctionnalité (par
exemple, couleur, séparation de phase, resuspension, prise en masse, dureté, administration de dose par
actionnement)ÿ; cependant, certains changements dans les attributs physiques (par exemple, ramollissement
des suppositoires, fonte des crèmes) peuvent être attendus dans des conditions accéléréesÿ;
et, selon la forme galénique :
4. Non-respect du critère d'acceptation du pHÿ; ou
5. Non-respect des critères d'acceptation pour la dissolution de 12 unités posologiques.
2.2.7.2. Produits pharmaceutiques emballés dans des contenants imperméables
La sensibilité à l'humidité ou le potentiel de perte de solvant n'est pas une préoccupation pour les produits
pharmaceutiques emballés dans des contenants imperméables qui offrent une barrière permanente au passage de
l'humidité ou du solvant. Ainsi, les études de stabilité des produits stockés dans des contenants imperméables
peuvent être menées dans n'importe quelle condition d'humidité contrôlée ou ambiante.
2.2.7.3. Produits pharmaceutiques conditionnés dans des contenants semi-perméables
Les produits à base aqueuse emballés dans des récipients semi-perméables doivent être évalués pour la perte
potentielle d'eau en plus de la stabilité physique, chimique, biologique et microbiologique. Cette évaluation peut être
effectuée dans des conditions de faible humidité relative, comme discuté ci-dessous. En fin de compte, il devrait
être démontré que les produits médicamenteux à base aqueuse stockés dans des conteneurs semi-perméables
peuvent résister à des environnements à faible humidité relative.
D'autres approches comparables peuvent être développées et rapportées pour les produits non aqueux à base de
solvants.
Étude Condition de stockage Période minimale couverte

par les données lors de la
soumission
Long terme* 25°C ± 2°C/40% HR ± 5% HR 12 mois

ou
30°C ± 2°C/35% HR ± 5% HR
9
Accéléré 40°C ± 2°C/pas plus de (NMT) 6 mois

25ÿ% HR
*Il appartient au demandeur de décider si les études de stabilité à long terme sont réalisées à 25 ÿ
2°C/40 % HR ÿ 5 % HR ou 30°C ÿ 2°C/35 % HR ÿ 5 % HR.
**Si 30°C ÿ 2°C/35% HR ÿ 5% HR est la condition à long terme, il n'y a pas de condition
intermédiaire.
Pour les études à long terme menées à 25ÿ°C ± 2ÿ°C/40ÿ% HR ± 5ÿ% HR, des tests
supplémentaires dans les conditions de stockage intermédiaires doivent être effectués comme
décrit dans le cas général pour évaluer l'effet de la température à 30ÿ°C s'il est significatif. un
changement autre qu'une perte d'eau se produit pendant les 6 mois d'essai au stockage accéléré
condition. Un changement significatif de la perte d'eau seule dans les conditions de stockage
accéléré ne nécessite pas d'essai dans les conditions de stockage intermédiaires. Cependant, des
données doivent être fournies pour démontrer que le produit médicamenteux n'aura pas de perte
d'eau importante tout au long de la durée de conservation proposée s'il est entreposé à 25 °C et à
l'humidité relative de référence de 40 % HR.
Une perte de 5% en eau par rapport à sa valeur initiale est considérée comme un changement
significatif pour un produit conditionné dans un récipient semi-perméable après un équivalent de 3
mois de stockage à 40°C/NMT 25% HR. Cependant, pour les petits contenants (1 mL ou moins)
ou les produits à dose unitaire, une perte d'eau de 5 % ou plus après un équivalent de 3 mois de
stockage à 40 °C/NMT 25 % HR peut être appropriée, si justifiée.
Une approche alternative à l'étude à l'humidité relative de référence recommandée dans le tableau
ci-dessus (pour les tests à long terme ou accélérés) consiste à effectuer les études de stabilité
sous une humidité relative plus élevée et à dériver la perte d'eau à l'humidité relative de référence
par le calcul. Ceci peut être réalisé en déterminant expérimentalement le coefficient de perméation
pour le système de fermeture du conteneur ou, comme le montre l'exemple ci-dessous, en utilisant
le rapport calculé des taux de perte d'eau entre les deux conditions d'humidité à la même
température. Le coefficient de perméation d'un système contenant-fermeture peut être déterminé
expérimentalement en utilisant le pire scénario (p. ex., la plus diluée d'une série de concentrations)
pour le produit médicamenteux proposé.
Exemple d'approche pour déterminer la perte d'eau :

Pour un produit dans un système de fermeture de récipient, une taille de récipient et un remplissage
donnés, une approche appropriée pour dériver le taux de perte d'eau à l'humidité relative de
référence consiste à multiplier le taux de perte d'eau mesuré à une autre humidité relative à la
même température par un taux d'eau taux de sinistralité indiqué dans le tableau ci-dessous. Un
taux de perte d'eau linéaire à l'autre humidité relative pendant la période de stockage doit être
démontré.
Par exemple, à une température donnée, par exemple 40ÿ°C, le taux de perte d'eau calculé
pendant le stockage à NMT 25ÿ% HR est le taux de perte d'eau mesuré à 75ÿ% HR multiplié par
3,0, le taux de perte d'eau correspondant.
Humidité relative Humidité relative de Rapport des taux de perte d'eau
alternative référence à une température donnée
dix
60ÿ% HR 25ÿ% HR 1.9
60ÿ% HR 40ÿ% HR 1.5
65ÿ% HR 35ÿ% HR 1.9
75ÿ% HR 25ÿ% HR 3.0
Des taux de perte d'eau valides dans des conditions d'humidité relative autres que celles indiquées dans le tableau
ci-dessus peuvent également être utilisés.
2.2.7.4. Médicaments destinés à être conservés au réfrigérateur
Étude Condition de stockage Période minimale couverte par les

données lors de la soumission
Long terme 5°C ± 3°C 12 mois
Si le produit pharmaceutique est emballé dans un contenant semi-perméable, des renseignements appropriés
doivent être fournis pour évaluer l'étendue de la perte d'eau.
Les données provenant de l'entreposage réfrigéré doivent être évaluées conformément à la section d'évaluation
de la présente ligne directrice, sauf mention explicite ci-dessous.
Si un changement significatif se produit entre 3 et 6 mois d'essai dans les conditions de stockage accéléré, la
durée de conservation proposée doit être basée sur les données en temps réel disponibles dans les conditions de
stockage à long terme.
Si un changement significatif se produit au cours des 3 premiers mois de test dans les conditions de stockage
accélérées, une discussion doit être fournie pour traiter de l'effet des excursions à court terme en dehors des
conditions de stockage de l'étiquette, par exemple, pendant l'expédition et la manipulation.
Cette discussion peut être étayée, le cas échéant, par des tests supplémentaires sur un seul lot du produit
médicamenteux pendant une période inférieure à 3 mois, mais avec des tests plus fréquents que d'habitude. Il est
considéré comme inutile de continuer à tester un produit pendant 6 mois lorsqu'un changement significatif s'est
produit au cours des 3 premiers mois.
2.2.7.5. Médicaments destinés à être conservés dans un congélateur

Long terme - 20°C ± 5°C 12 mois
Pour les médicaments destinés à être stockés dans un congélateur, la durée de conservation doit être basée sur
les données en temps réel obtenues dans des conditions de stockage à long terme. En l'absence de condition
d'entreposage accéléré pour les médicaments destinés à être entreposés dans un congélateur, tester un seul lot
à une température élevée (p. ex., 5 °C ± 3 °C ou 25 °C ± 2 °C) pour une période de temps doit être menée pour
traiter l'effet des excursions à court terme en dehors de la condition de stockage de l'étiquette proposée.
11
2.2.7.6. Médicaments destinés à être conservés en dessous de -20°C
Les médicaments destinés à être conservés en dessous de -20°C doivent être traités au cas par cas.
2.2.8. Engagement de stabilité

Lorsque les données de stabilité à long terme disponibles sur les lots primaires ne couvrent pas la durée de
conservation proposée accordée au moment de l'approbation, un engagement doit être pris pour poursuivre
les études de stabilité après l'approbation afin d'établir fermement la durée de conservation.
Lorsque la soumission comprend des données sur la stabilité à long terme de trois lots de production
couvrant la durée de conservation proposée, un engagement post-approbation est considéré comme inutile.
Dans le cas contraire, l'un des engagements suivants doit être prisÿ:
1. Si la soumission comprend des données d'études de stabilité sur au moins trois lots de production, un
engagement doit être pris pour poursuivre les études à long terme pendant la durée de conservation
proposée et les études accélérées pendant 6 mois.
2. Si la soumission comprend des données d'études de stabilité sur moins de trois lots de production, un
engagement doit être pris pour poursuivre les études à long terme pendant la durée de conservation
proposée et les études accélérées pendant 6 mois, et de placer des lots de production supplémentaires,
dans un total d'au moins trois, sur des études de stabilité à long terme pendant la durée de conservation
proposée et sur des études accélérées pendant 6 mois.
3. Si la soumission ne comprend pas de données de stabilité sur les lots de production, un engagement doit
être pris pour placer les trois premiers lots de production sur des études de stabilité à long terme
pendant la durée de conservation proposée et sur des études accélérées pendant 6 mois.
Le protocole de stabilité utilisé pour les études sur les lots d'engagement doit être le même que celui des
lots primaires, sauf justification scientifique contraire.
Lorsqu'un test intermédiaire est requis par un changement significatif dans les conditions de stockage
accélérées pour les lots primaires, les tests sur les lots d'engagement peuvent être effectués dans les
conditions de stockage intermédiaires ou accélérées. Cependant, si un changement important se produit
dans les conditions de stockage accéléré sur les lots d'engagement, des tests dans les conditions de
stockage intermédiaires doivent également être effectués.
2.2.9. Évaluation
Une approche systématique doit être adoptée dans la présentation et l'évaluation des informations sur la
stabilité, qui doivent inclure, le cas échéant, les résultats des tests physiques, chimiques, biologiques et
microbiologiques, y compris les attributs particuliers de la forme posologique (par exemple, le taux de
dissolution de formes posologiques orales solides).
Le but de l'étude de stabilité est d'établir, sur la base de tests d'au moins trois lots du produit médicamenteux,
une durée de conservation et des instructions d'entreposage sur l'étiquette applicables à tous les futurs lots
du produit médicamenteux fabriqués et emballés dans des circonstances similaires. Le degré de variabilité
des lots individuels affecte la confiance qu'un futur lot de production restera conforme aux spécifications
tout au long de sa durée de conservation.
Lorsque les données montrent si peu de dégradation et si peu de variabilité qu'il ressort de l'examen des
données que la durée de conservation demandée sera accordée, il est normalement inutile de passer par
l'analyse statistique formelleÿ; fournir une justification de l'omission devrait suffire.
12
Une approche pour analyser les données d'un attribut quantitatif qui devrait changer avec le temps consiste à
déterminer le moment auquel la limite de confiance unilatérale de 95 pour la courbe moyenne croise le critère
d'acceptation. Si l'analyse montre que la variabilité d'un lot à l'autre est faible, il est avantageux de combiner
les données en une seule estimation globale. Cela peut être fait en appliquant d'abord des tests statistiques
appropriés (par exemple, des valeurs p pour un niveau de signification de rejet de plus de 0,25) aux pentes
des droites de régression et des interceptions de temps zéro pour les lots individuels. S'il est inapproprié de
combiner les données de plusieurs lots, la durée de conservation globale doit être basée sur la durée minimale
pendant laquelle un lot peut rester dans les critères d'acceptation.
La nature de la relation de dégradation déterminera si les données doivent être transformées pour une analyse
de régression linéaire. Habituellement, la relation peut être représentée par une fonction linéaire, quadratique
ou cubique sur une échelle arithmétique ou logarithmique. Des méthodes statistiques doivent être utilisées
pour tester la qualité de l'ajustement sur tous les lots et les lots combinés (le cas échéant) à la ligne ou à la
courbe de dégradation supposée.
Une extrapolation limitée des données en temps réel à partir des conditions de stockage à long terme au-delà
de la plage observée pour prolonger la durée de conservation peut être entreprise au moment de l'approbation,
si cela est justifié. Cette justification doit être basée sur ce que l'on sait des mécanismes de dégradation, les
résultats des tests dans des conditions accélérées, la qualité de l'ajustement de tout modèle mathématique, la
taille du lot, l'existence de données de stabilité à l'appui, etc. Cependant, cette extrapolation suppose que le la
même relation de dégradation continuera de s'appliquer au-delà des données observées.
Toute évaluation doit tenir compte non seulement du test, mais également des produits de dégradation et
d'autres attributs appropriés. Le cas échéant, il convient de prêter attention à l'examen de l'adéquation du bilan
massique et des différentes performances de stabilité et de dégradation.
2.2.10. Déclarations/ Étiquetage

Une déclaration de stockage doit être établie pour l'étiquetage conformément aux exigences nationales/
régionales pertinentes. L'énoncé doit être fondé sur l'évaluation de la stabilité du produit pharmaceutique. Le
cas échéant, des instructions spécifiques doivent être fournies, en particulier pour les produits médicamenteux
qui ne supportent pas la congélation. Des termes tels que « conditions ambiantes » ou « température ambiante
» doivent être évités.
Il devrait y avoir un lien direct entre la mention d'entreposage sur l'étiquette et la stabilité démontrée du produit
pharmaceutique. Une date de péremption doit être affichée sur l'étiquette du contenant.
3. GLOSSAIRE
Les définitions suivantes sont fournies pour faciliter l'interprétation de la ligne directrice.
Tests accélérés
Études conçues pour augmenter le taux de dégradation chimique ou de changement physique d'une substance
médicamenteuse ou d'un produit médicamenteux en utilisant des conditions de stockage exagérées dans le
cadre des études de stabilité formelles. Les données de ces études, en plus des études de stabilité à long
terme, peuvent être utilisées pour évaluer les effets chimiques à plus long terme dans des conditions non
accélérées et pour évaluer l'effet d'excursions à court terme en dehors des conditions de stockage de l'étiquette,
comme cela pourrait se produire pendant l'expédition. Les résultats des études de tests accélérés ne sont pas
toujours prédictifs des changements physiques.
13
Bracketing
La conception d'un programme de stabilité tel que seuls les échantillons sur les extrêmes de certains facteurs de
conception, par exemple, la résistance, la taille de l'emballage, sont testés à tout moment comme dans une conception
complète. La conception suppose que la stabilité de tous les niveaux intermédiaires est représentée par la stabilité
des extrêmes testés. Lorsqu'une gamme de dosages doit être testée, la mise entre parenthèses est applicable si les
dosages sont identiques ou très étroitement liés dans leur composition (par exemple, pour une gamme de comprimés
fabriqués avec différents poids de compression d'une granulation de base similaire, ou une gamme de capsules
fabriquées en remplissant différents insérez des poids de remplissage de la même composition de base dans des
enveloppes de gélules de tailles différentes). Le bracketing peut être appliqué à différentes tailles de conteneurs ou à
différents remplissages dans le même système de fermeture de conteneur.
Zones climatiques
Les quatre zones du monde qui se distinguent par leurs conditions climatiques annuelles prédominantes
caractéristiques. Ceci est basé sur le concept décrit par W. Grimm (Drugs Made in Germany, 28:196-202, 1985 et
29:39-47, 1986).
Lots d'engagement
Lots de production d'une substance médicamenteuse ou d'un produit médicamenteux pour lesquels les études de
stabilité sont initiées ou terminées après l'approbation par le biais d'un engagement pris dans la demande
d'enregistrement.
Système de fermeture de récipient

La somme des composants de l'emballage qui, ensemble, contiennent et protègent la forme posologique.
Cela comprend les composants de l'emballage primaire et les composants de l'emballage secondaire, si ces derniers
sont destinés à fournir une protection supplémentaire au produit médicamenteux. Un système d'emballage équivaut
à un système de fermeture de conteneur.
Forme posologique
Un type de produit pharmaceutique (par exemple, comprimé, capsule, solution, crème) qui contient une substance
médicamenteuse généralement, mais pas nécessairement, en association avec des excipients.
Produit médicamenteux
La forme galénique dans le conditionnement primaire définitif destinée à la commercialisation.
Substance médicamenteuse
La substance médicamenteuse non formulée qui peut ensuite être formulée avec des excipients pour produire la
forme posologique.
Excipient
Tout autre chose que la substance médicamenteuse dans la forme posologique.
Date d'expiration
La date inscrite sur l'étiquette du contenant d'un produit pharmaceutique indiquant le temps avant lequel un lot du
produit devrait rester dans la spécification de durée de conservation approuvée s'il est entreposé dans des conditions
définies, et après laquelle il ne doit pas être utilisé.
14
Études formelles de stabilité

Études à long terme et accélérées (et intermédiaires) entreprises sur des lots primaires et/ou d'engagement
selon un protocole de stabilité prescrit pour établir ou confirmer la période de contre-essai d'une substance
médicamenteuse ou la durée de conservation d'un produit médicamenteux.
Conteneurs imperméables
Récipients qui offrent une barrière permanente au passage des gaz ou des solvants, par exemple, des tubes en
aluminium scellés pour les semi-solides, des ampoules en verre scellées pour les solutions.
Test intermédiaire
Études menées à 30 °C/65 % HR et conçues pour augmenter modérément le taux de dégradation chimique ou
de changements physiques d'une substance médicamenteuse ou d'un produit médicamenteux destiné à être
entreposé à long terme à 25 °C.
Essais à long terme

Études de stabilité dans les conditions de stockage recommandées pour la période de contre-essai ou la durée
de conservation proposée (ou approuvée) pour l'étiquetage.
Équilibre de la masse
Le processus d'addition de la valeur de dosage et des niveaux de produits de dégradation pour voir dans quelle
mesure ceux-ci s'additionnent jusqu'à 100ÿ% de la valeur initiale, en tenant dûment compte de la marge d'erreur
analytique.
Matriçage
La conception d'un programme de stabilité tel qu'un sous-ensemble sélectionné du nombre total d'échantillons
possibles pour toutes les combinaisons de facteurs est testé à un moment précis. À un moment ultérieur, un
autre sous-ensemble d'échantillons pour toutes les combinaisons de facteurs est testé. La conception suppose
que la stabilité de chaque sous-ensemble d'échantillons testés représente la stabilité de tous les échantillons à
un moment donné. Les différences dans les échantillons pour le même produit médicamenteux doivent être
identifiées comme, par exemple, couvrant différents lots, différentes concentrations, différentes tailles du même
système de fermeture de récipient et, peut-être dans certains cas, différents systèmes de fermeture de récipient.
Température cinétique moyenne

Une température dérivée unique qui, si elle est maintenue pendant une période de temps définie, offre le même
défi thermique à une substance médicamenteuse ou à un produit médicamenteux que celui qui serait expérimenté
sur une plage de températures supérieures et inférieures pendant une période définie équivalente. La température
cinétique moyenne est supérieure à la température moyenne arithmétique et tient compte de l'équation
d'Arrhénius.
Lors de l'établissement de la température cinétique moyenne pour une période définie, la formule de JD Haynes
(J. Pharm. Sci., 60:927-929, 1971) peut être utilisée.
Nouvelle entité moléculaire

Une substance pharmaceutique active qui n'était auparavant contenue dans aucun médicament enregistré
auprès de l'autorité nationale ou régionale concernée. Un nouveau dérivé de sel, d'ester ou de liaison non
covalente d'une substance médicamenteuse approuvée est considéré comme une nouvelle entité moléculaire
aux fins des essais de stabilité en vertu de la présente ligne directrice.
15
Lot à l'échelle pilote
Un lot d'une substance médicamenteuse ou d'un produit médicamenteux fabriqué selon une procédure entièrement
représentative et simulant celle à appliquer à un lot à pleine échelle de production.
Pour les formes posologiques orales solides, une échelle pilote est généralement, au minimum, un dixième de celle
d'une échelle de production complète ou 100 000 comprimés ou gélules, selon la valeur la plus élevée.
Lot principal
Un lot d'une substance médicamenteuse ou d'un produit médicamenteux utilisé dans une étude de stabilité formelle,
à partir duquel des données de stabilité sont soumises dans une demande d'enregistrement dans le but d'établir
une période de contre-essai ou une durée de conservation, respectivement. Un lot primaire d'une substance
médicamenteuse doit être au moins un lot à l'échelle pilote. Pour un produit médicamenteux, deux des trois lots
doivent être au moins des lots à l'échelle pilote, et le troisième lot peut être plus petit s'il est représentatif en ce qui
concerne les étapes critiques de fabrication. Cependant, un lot primaire peut être un lot de production.
Lot de production
Un lot d'une substance médicamenteuse ou d'un produit médicamenteux fabriqué à l'échelle de la production à
l'aide d'équipement de production dans une installation de production tel que spécifié dans la demande.
Decaler la date
La date après laquelle des échantillons de la substance médicamenteuse doivent être examinés pour s'assurer
que le matériel est toujours conforme à la spécification et donc apte à être utilisé dans la fabrication d'un produit
médicamenteux donné.
Période de re-test
La période de temps pendant laquelle la substance médicamenteuse devrait respecter sa spécification et, par
conséquent, peut être utilisée dans la fabrication d'un produit médicamenteux donné, à condition que la substance
médicamenteuse ait été entreposée dans les conditions définies. Après cette période, un lot de substance
médicamenteuse destiné à être utilisé dans la fabrication d'un produit médicamenteux doit être testé à nouveau
pour vérifier sa conformité à la spécification, puis utilisé immédiatement. Un lot de substance médicamenteuse peut
être retesté plusieurs fois et une partie différente du lot peut être utilisée après chaque retest, tant qu'il continue de
se conformer à la spécification. Pour la plupart des substances biotechnologiques/biologiques connues pour être
labiles, il est plus approprié d'établir une durée de conservation qu'une période de contre-essai. Il peut en être de
même pour certains antibiotiques.
Conteneurs semi-perméables
Récipients qui permettent le passage du solvant, généralement de l'eau, tout en empêchant la perte de soluté. Le
mécanisme de transport du solvant se produit par absorption dans une surface du récipient, diffusion à travers la
masse du matériau du récipient et désorption à partir de l'autre surface. Le transport est entraîné par un gradient
de pression partielle. Des exemples de récipients semi-perméables comprennent des sacs en plastique et des
sachets semi-rigides en polyéthylène basse densité (LDPE) pour les parentéraux à grand volume (LVP) et des
ampoules, flacons et flacons en LDPE.
Durée de conservation (également appelée période de péremption)

La période pendant laquelle un produit pharmaceutique devrait rester dans la spécification de durée de conservation
approuvée, à condition qu'il soit entreposé dans les conditions définies sur l'étiquette du contenant.
16
spécification
Voir Q6A et Q6B.
Spécification – Version
Combinaison de tests physiques, chimiques, biologiques et microbiologiques et de critères d'acceptation qui
déterminent l'adéquation d'un médicament au moment de sa libération.
Spécification - Durée de conservation

Combinaison d'essais physiques, chimiques, biologiques et microbiologiques et de critères d'acceptation qui
déterminent la pertinence d'une substance médicamenteuse tout au long de sa période de contre-essai ou qu'un
produit médicamenteux devrait respecter tout au long de sa durée de conservation.
Tolérances des conditions de stockage

Les variations acceptables de température et d'humidité relative des installations de stockage pour les études
formelles de stabilité. L'équipement doit être capable de contrôler les conditions de stockage dans les plages
définies dans la présente directive. La température et l'humidité réelles (lorsqu'elles sont contrôlées) doivent être
surveillées pendant le stockage de stabilité. Les pointes à court terme dues à l'ouverture des portes de
l'installation de stockage sont acceptées comme inévitables. L'effet des excursions dues à une défaillance de
l'équipement doit être traité et signalé s'il est jugé qu'il affecte les résultats de stabilité. Les excursions qui
dépassent les tolérances définies pendant plus de 24 heures doivent être décrites dans le rapport d'étude et
leurs effets évalués.
Test d'effort (substance médicamenteuse)

Études entreprises pour élucider la stabilité intrinsèque de la substance médicamenteuse. Ces tests font partie
de la stratégie de développement et sont normalement effectués dans des conditions plus sévères que celles
utilisées pour les tests accélérés.
Tests de résistance (produit pharmaceutique)

Études entreprises pour évaluer l'effet des affections graves sur le produit médicamenteux.
Ces études comprennent des tests de photostabilité (voir ICH Q1B) et des tests spécifiques sur certains produits
(par exemple, inhalateurs-doseurs, crèmes, émulsions, produits liquides aqueux réfrigérés).
Données à l'appui
Données, autres que celles provenant d'études formelles de stabilité, qui appuient les procédures analytiques, la
période de contre-essai proposée ou la durée de conservation, et les mentions d'entreposage sur l'étiquette.
Ces données comprennent (1) des données sur la stabilité des premiers lots de voie synthétique de substance
médicamenteuse, des lots de matériel à petite échelle, des formulations expérimentales non proposées à la
commercialisation, des formulations connexes et des produits présentés dans des contenants et des fermetures
autres que ceux proposés à la commercialisationÿ; (2) des informations concernant les résultats des tests sur
les contenantsÿ; et (3) d'autres justifications scientifiques.
4. RÉFÉRENCES
ICH Q1Bÿ: "Tests de photostabilité des nouvelles substances et produits médicamenteux"
17
ICH Q1Cÿ: «ÿTests de stabilité des nouvelles formes posologiquesÿ»
ICH Q3A : « Impuretés dans les nouvelles substances médicamenteuses »
ICH Q3Bÿ: «ÿImpuretés dans les nouveaux produits pharmaceutiquesÿ»
ICH Q5Cÿ: "Tests de stabilité des produits biotechnologiques/ biologiques"
ICH Q6A : « Spécifications : Procédures d'essai et critères d'acceptation pour les nouveaux médicaments
Substances et nouveaux produits pharmaceutiquesÿ: substances chimiquesÿ»
ICH Q6B : « Spécifications : Procédures d'essai et critères d'acceptation pour les nouveaux médicaments
Substances et nouveaux produits pharmaceutiquesÿ: biotechnologiques/ biologiques
Des produits"
18

Q1A (R2) Guideline

Transféré par

Informations du document

Titre original

Copyright

Formats disponibles

Partager ce document

Partager ou intégrer le document

Options de partage

Avez-vous trouvé ce document utile ?

Ce contenu est-il inapproprié ?

Droits d'auteur :

Formats disponibles

Q1A (R2) Guideline

Transféré par

Droits d'auteur :

Formats disponibles

Machine Translated by Google

CONFÉRENCE INTERNATIONALE SUR L'HARMONISATION DES TECHNIQUES

LIGNE DIRECTRICE TRIPARTITE HARMONISÉE DE L' ICH

Version actuelle de l' étapeÿ4

Première Histoire Date Nouveau

Q1 Approbation par le comité de pilotage à l' étape 2 16 Q1

Q1A Approbation par le comité directeur à l' étape 4 et 27 octobre Q1A

Q1 a été renommé Q1A.

Q1A(R) Approbation par le comité de pilotage de la première 7 octobre Q1A(R1)

Q1A(R) Approbation par le comité directeur de la première 8 Q1A(R1)

Version actuelle de l' étapeÿ4

Q1A(R2) Approbation par le comité directeur de la deuxième 6 février Q1A(R2)

NOTE DE COUVERTURE POUR LA RÉVISION DE Q1A(R)

1. La condition de stockage intermédiaire a été changée de 30°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH à 30°C ± 2°C/

• 2.2.7.3 Médicaments conditionnés dans des contenants semi-perméables

La commutation à mi-parcours de la condition de stockage intermédiaire de 30°C ± 2°C/60% HR ± 5% HR à 30°C

Ligne directrice tripartite harmonisée de l'ICH

TABLE DES MATIÈRES

1.1. Objectifs de la ligne directrice .................................................. ........................................ 1

1.2. Champ d'application de la directive .................................................. ................................................ 1

1.3. Principes généraux................................................ .................................................. .. 1

2.1. Substance médicamenteuse .................................................. .................................................. ... 1

2.1.2. Tests de résistance .................................................. ............................................... 2

2.1.4. Système de fermeture de récipient............................................... ............................. 2

2.1.5. Spécification ................................................. .................................................. 2

2.1.6. Fréquence des tests .................................................. .................................................. 3

2.1.7. Conditions de stockage................................................ ............................................. 3

2.1.8. Engagement de stabilité .................................................. .................................... 5

2.1.10.Énoncés/Étiquetage .................................................. ....................................... 6

Essais de stabilité de nouvelles substances médicamenteuses et de nouveaux produits

2.2. Produit médicamenteux .................................................. .................................................. .6

2.2.1. Général ................................................. .................................................. ..6

2.2.2. Test de photostabilité .................................................. ....................................6

2.2.4. Système de fermeture de récipient............................................... ..............................sept

2.2.5. Spécification................................................. .................................................. sept

2.2.6. Fréquence des tests .................................................. .........................................sept

2.2.7. Conditions de stockage ................................................ ........................................8

2.2.8. Engagement de stabilité .................................................. ..................................12

2.2.10.Énoncés/Étiquetage .................................................. .......................................13

3. GLOSSAIRE ....................................................... .................................................. ..13

4. RÉFÉRENCES .................................................. .................................................. ..17

TESTS DE STABILITÉ DE NOUVEAUX PRODUITS ET SUBSTANCES MÉDICAMENTEUSES

1.1. Objectifs de la ligne directrice

1.2. Portée de la ligne directrice

1.3. Principes généraux

2. DES LIGNES DIRECTRICES

2.1. Substance médicamenteuse

Essais de stabilité de nouvelles substances médicamenteuses et de nouveaux produits

2.1.2. Tests de résistance

2.1.3. Sélection de lots

D'autres données complémentaires peuvent être fournies.

2.1.4. Système de fermeture de récipient

Essais de stabilité de nouvelles substances médicamenteuses et de nouveaux produits

2.1.6. Fréquence des tests

2.1.7. Conditions de stockage

2.1.7.1. Cas général

Étude Condition de stockage Période minimale couverte par les données

25°C ± 2°C/60% HR ± 5% HR 12 mois

Intermédiaire** 30°C ± 2°C/65% HR ± 5% HR 6 mois

Accéléré 40°C ± 2°C/75% HR ± 5% HR 6 mois

Essais de stabilité de nouvelles substances médicamenteuses et de nouveaux produits

2.1.7.2. Substances médicamenteuses destinées à être conservées dans un réfrigérateur

Étude Condition de stockage Période minimale couverte par les données