Composés Polyvalents Avancés Concevoir Des Polysaccharides D'origine Marine: Des Modifications Chimiques À Portée de Main

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Concevoir des polysaccharides d'origine marine : des modifications chimiques à portée de main
Composés polyvalents avancés
Article dans Current Organic Chemistry ∙ Août 2014
DOI : 10.2174/138527281807140515152334
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33 5 363
5 auteurs dont :
Xavier Guillory Pierre Weiss
Université de Rennes 1 Université de Nantes
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Sylvia ColliecJouault
Institut Français de Recherche pour l'Exploitation de la Mer
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Chimie organique actuelle
Archimère
2014, Volume 18, Numéro 7, Pages 867895
http://dx.doi.org/10.2174/138527281807140515152334 http://archimer.ifremer.fr
© 2014 Éditeurs scientifiques Bentham. Tous les droits sont réservés.
Conception Polysaccharides d'origine marine : modifications chimiques
Atteignez des composés polyvalents avancés
*
Nathalie Chopin1, 2, Xavier Guillory1 , Pierre Weiss3 , Jean Le Bideau2 and Sylvia ColliecJouault1,
1
IFREMER Institut Français de Recherche pour l’Exploitation de la Mer, Laboratoire de Biotechnologie et
Molécules Marines, Rue de l’île d’Yeu, BP 21105, 44311, Nantes Cedex 03, France.
2
Institut des Matériaux Jean Rouxel – CNRS – Université de Nantes, 2 Rue de la Houssinière, B.P. 32229, 44322 Nantes Cedex 3,
France.
3
INSERM, U791, Laboratoire d’Ingénierie OstéoArticulaire et Dentaire (LIOAD) – Université de Nantes, 1, place Alexis Ricordeau, BP
84215, 44042 Nantes Cedex 1, France.
* : Auteur correspondant : Sylvia ColliecJouault, tél. : +33 24 0374093 ; télécopie : +33 24 0374071 ; adresse
email : sylvia.colliecjouault@ifremer.fr
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Les polysaccharides sont parmi les macromolécules les plus abondantes sur Terre. Ces polymères sont facilement
obtenus à partir de diverses ressources marines telles que les algues, les microorganismes et les carapaces de
crustacés. La structure de ces glucides naturels est innovante et assez complexe. Les biopolymères marins
représentent des échafaudages clés vers de grands domaines difficiles, tels que les applications biomédicales
(glycosaminoglycanes, médecine régénérative et administration de médicaments) et les biomatériaux sur mesure.
Des modifications chimiques peuvent être appliquées pour modifier leurs propriétés finales dans un but précis. De
nouveaux glycanes fonctionnels sont réalisables et représentent un réel potentiel avec leur biocompatibilité et leur
biodégradabilité intrinsèques.
Les groupes hydroxyles sont omniprésents dans la structure des polysaccharides et impliqués dans la plupart des
modifications chimiques. Les fonctionnalités les plus utiles sont les groupes ester, éther, amide, amine et alkyle.
Les matériaux de départ pourraient être des polymères naturels ou dépolymérisés et la réaction envisagée d'un
point de vue régiosélectif.
Dans cette revue, nous nous concentrerons sur le polysaccharide de chitine, qui est extrait selon la transformation
industrielle de l'exosquelette de plusieurs crustacés marins. Une désacylation ultérieure fournit du chitosane. Ce
polysaccharide marin est très similaire à la cellulose, un polymère organique végétal très répandu, à l'exception
d'un groupe amine en position C2 au lieu d'un groupe hydroxyle. De plus, les algues fournissent les sources les
plus abondantes de polysaccharides : alginates, agar/agarose, carraghénanes et fucoïdanes. Afin d'améliorer les
propriétés physicochimiques et biochimiques d'origine, nous mettrons en évidence les modifications chimiques
impliquant les polysaccharides marins d'intérêt répertoriés.
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polysaccharide marin ; polymère
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Mots clés : Alginates ; les carraghénanes ; modification chimique ; chitine, chitosane ; greffage ;
Résumé graphique :
1. INTRODUCTION
Les polysaccharides sont des macromolécules répandues disponibles à partir de ressources naturelles. Leur diversité structurelle
les rend attrayants car ils ne sont pas facilement accessibles par synthèse chimique. Un avantage saisissant de
glucides polymères sont leurs caractéristiques inhérentes telles que la biocompatibilité, la biodégradabilité et la non
toxicité envers les organismes vivants. Ces molécules naturelles d'intérêt peuvent être considérées comme durables
substances avec les améliorations réelles des techniques biotechnologiques réduisant la consommation de ressources et
augmentation des avantages économiques. Le développement des biotechnologies bleues (ou marines) est l'un des facteurs clés
responsable de l'expansion rapide de ces biopolymères.
Selon le but final de leur utilisation, les propriétés naturelles des polysaccharides peuvent être améliorées par
modifications structurelles. Dans cette revue, nous nous concentrerons sur les modifications chimiques de la marine typique
polysaccharides porteurs de groupements fonctionnels réactifs. L'introduction d'un nouveau groupe réactif ne changera pas
fondamentalement l'épine dorsale des macromolécules, mais débloquera les modifications avancées requises dans des
applications. Nous nous concentrerons sur les polysaccharides les plus représentatifs extraits de
environnement : chitine et son dérivé chitosane, alginates, carraghénanes et gélose. Comme la structure chimique de
polysaccharides marins dépend de divers facteurs tels que les sources, les saisons, les conditions environnementales et la
méthode d'extraction, nous considérerons ici chaque unité répétitive généralement admise avec son expression la plus représentative
groupes fonctionnels.
Fig. 1 : polysaccharides marins courants
3
Tout d'abord, la chitine est le deuxième polysaccharide le plus abondant juste après la cellulose. C'est un linéaire de haut poids moléculaire
biopolymère de poids (HMW) avec une unité répétitive constituée de Nacétylglucosamine (GlcNAc) à liaison β(1 4)
résidus : 4)βDGlcNpAc(1 (Fig. 1). Trois groupes chimiques réactifs sont présents sur la chitine GlcNAc
structure, qui sont des groupes hydroxyle primaires et secondaires et une amine primaire Nacétylée. En se concentrant sur
d'origine marine, la chitine se trouve dans plusieurs invertébrés en tant que composant structurel de l' exosquelette des arthropodes
tels que les crustacés (par exemple les crevettes, les crabes, les homards et les coquillages) [1], et de l' endosquelette des mollusques. Le brut
la chitine est une molécule cristalline hautement ordonnée, caractérisée par de fortes liaisons hydrogène inter et intramoléculaires.
Selon ses sources, deux allomorphes existent : l'αchitine abondante et la βchitine rare. La forme α est définie par
une disposition antiparallèle des chaînes de sucre, qui induit une grande stabilité de la structure. Alors que les chaînes
dans la βchitine sont emballés dans un arrangement parallèle donnant des forces intermoléculaires plus faibles qui conduisent à la fois à des
réactivité et affinité visàvis des solvants. Nous soulignons ici que la solubilité est un facteur important qui peut limiter
modifications chimiques polysaccharidiques ou non.
En conséquence, une gamme plus large de réactions chimiques a été appliquée avec succès à la chitine afin d'obtenir le
dérivé désacétylé de la chitine : chitosane. Le chitosane est ainsi composé de résidus de Nacétylglucosamine et
connecté par une liaison glycosidique β(1 4) : 4)βDGlcNpAc(1 4)βDGlcNp(1 (Fig. 1).
différence entre les deux structures de la chitine et du chitosane est le degré de désacétylation, c'està dire le rapport de
unités désacétylées dans la chaîne polymère. Le chitosane est défini avec un degré de désacétylation compris entre 50% et 90%
ou plus généralement, le chitosane est soluble dans une solution diluée d'acide acétique en dessous de son pKa (par exemple 6,5) alors que la chitine ne l'est pas.
La principale différence de réactivité entre ces deux composés similaires est le groupe amino primaire portant dans
les unités glucosamine du chitosane, introduisant un caractère cationique potentiel avec sa forme protonée.
Une grande attention a été consacrée aux alginates qui sont quantitativement les principaux polysaccharides contenus dans
la paroi cellulaire des algues brunes (Phaeophyta). C'est à la fois un biopolymère et un polyélectrolyte. Ce non ramifié
le copolymère anionique est composé d'enchaînements irréguliers d'acide mannuronique (bloc M) et de son épimère C5,
acide guluronique (bloc G) : 4)βDManpA(1 4)αLGulpA(1 (Fig. 1). Ces deux blocs sont différents en
la configuration de leur groupe carboxyle dont la densité de charge négative pourrait être réglée par le pH comme l'acide alginique
forme est insoluble dans l'eau. La solubilité des alginates dépend du rapport M:G et de la température. Les alginates sont
capable de former des gels en présence d'ions bivalents, notamment Ca2+. Cette macromolécule marine est la fonctionnelle
analogue de la pectine, trouvé dans la plante supérieure. Les séquences PolyM montrent une conformation linéaire et flexible tandis que
4
les séquences polyG introduisent un encombrement stérique autour du groupe carboxyle. Selon les types de brun
l'algue, l'âge de l'algue, la partie de la plante (fronde, stipe ou ancre) mais aussi la période de l'année, le rapport M:G
varie dans les alginates et peut affecter la composition finale et les propriétés du polysaccharide d'alginate. Le long de la
squelette, les groupes hydroxyle libres et les groupes carboxyle pourraient subir différentes modifications chimiques pour
synthétiser les dérivés pertinents.
Un autre polysaccharide anionique d'origine marine est le carraghénane, nom générique d'une famille de sulfatés linéaires.
polymères extraits d'espèces d'algues rouges (Rhodophyta). Leur unité répétitive est composée de deux
monomères dérivés du galactose. Ces galactanes hydrophiles sont classés selon le type de résidu
(par exemple unité G = 3βDgalactopyranosyle, unité D = 4αDgalactopyranosyle et unité DA = 3,6anhydroαD
galactopyranosyl) et diffèrent par le nombre et la position des groupes ester sulfate (S) [2]. Il y a trois principaux
classes commerciales de carraghénanes portant respectivement un, deux et trois groupements sulfate par disaccharide :
kappa (κ : G4SDA), iota (ι : G4SDA2S) et lambda (λ : G2SD2S,6S)carraghénanes (Fig. 1). La meilleure solubilité
dans l'eau est atteint avec le niveau le plus élevé de groupes sulfate sur le squelette : les carraghénanes λ sont solubles du tout
tandis que les carraghénanes κ et ι, leurs sels de potassium sont solubles à plus de 60C et leurs sels de sodium
sont solubles à température ambiante. Plusieurs modifications chimiques de leurs groupes hydroxyles libres ont été appliquées
aux carraghénanes afin de moduler leurs propriétés physicochimiques.
Un dernier exemple de polymère glucidique naturel abondant et disponible dans le commerce extrait d'algues rouges est
agaragar ou simplement agar. Accumulé dans la paroi cellulaire des agarophytes, l'agar est un polysaccharide complexe composé
avec un mélange d'agarose linéaire neutre prédominant et d'agaropectine hétérogène chargée avec divers
sortes de substituants. La structure est un mélange de dérivés de galactanes hydrosolubles similaires au carraghénane.
La principale différence entre l'agar et le carraghénane est que les résidus liés (14) dans l'agar sont un énantionnaire L,
alors que dans les carraghénanes, c'est un énantiomère D. Comme le montre la figure 1, l'agarobiose est donc un disaccharide avec un
unité répétitive 3)βDGalp(1 4)3,6anhydroαLGalp(1 . Le groupe 3,6anhydroLgalactopyranosyle est
principalement responsable des propriétés de gélification et de la force du gel. La nature chimique de la gélose isolée est influencée
par divers facteurs comme décrit pour les alginates.
Cette revue portera sur les modifications chimiques des groupements fonctionnels réactifs portés sur le squelette
des polymères glucidiques. Des exemples appliqués aux quatre polysaccharides marins précédemment cités permettront
5
être décrit. Deux types de modifications seront discutés en détail tels que les réactions de substitution et la chaîne
allongement par greffagecopolymérisation, réticulation, réseau polymère et formation d'hydrogel. Cependant, le
réaction de dépolymérisation très utile (chimique, physique ou enzymatique) pour obtenir un poids moléculaire bas
(LMW) polysaccharides ne seront pas abordés ici. Par ailleurs, il convient de noter que nous avons examiné économiquement
et les polysaccharides pertinents sur le plan industriel qui sont les plus explorés et provenant de sources durables.
Les modifications chimiques générales décrites peuvent être appliquées à d'autres glucides si le même réactif
les groupes fonctionnels sont portés sur leur squelette. Par exemple, les fucoïdanes sont également d'importants agents de départ sulfatés
matériel de la mer largement présent parmi les algues brunes. Seules quelques structures ont été mises en place et elles
sont souvent complexes, hétérogènes et diverses [3]. En accord avec les recommandations de l'IUPAC, nous avons souligné que
les fucanes sulfatés sont des polysaccharides à base principalement de Lfucose sulfaté avec moins de 10% d'autres
monosaccharides. Ce terme a été appliqué aux fucanes sulfatés trouvés dans les invertébrés marins, alors que le terme
le fucoïdane a été utilisé pour les fucanes extraits d'algues [4]. Groupes sulfate sur le C2 ou le C4 du
monosaccharide peut remplacer les résidus αLfucopyranosyl.
Enfin, l'ulvane extrait d'algues vertes (Chlorophyta) est également un biopolymère sulfaté très
ressources renouvelables. Les polysaccharides d'Ulvan ont montré une composition chimique hétérogène complexe, qui
varie en fonction de plusieurs facteurs dont les origines taxonomiques et écophysiologiques des sources algales
[5].
Les modifications chimiques sont un outil très efficace pour améliorer les propriétés inhérentes d'une molécule. Néanmoins,
la modification des polymères glucidiques présente certaines difficultés qui doivent être surmontées telles que i)
conditions de réaction compliquées afin de rendre le milieu le plus homogène, ii) faible sélectivité en raison de
le nombre élevé des mêmes groupes réactifs le long du squelette, iii) diverses réactions secondaires difficiles à éviter et
iv) faible rendement du composé final attendu après les techniques de purification. Ces difficultés sont principalement dues à
l'hétérogénéité de ce type de biomolécules, composées souvent d'un mélange de chaînes polysaccharidiques.
6
2. MODIFICATIONS CHIMIQUES PAR RÉACTION DE SUBSTITUTION
Des réactions de modification efficaces ont été développées afin d'obtenir des fonctions avancées bien définies.
dérivés. Dérivation en introduisant soit de petits groupes fonctionnels, soit de nouvelles molécules d'intérêt pour
une application ciblée peut vraiment améliorer les propriétés physicochimiques du polysaccharide de départ. Plusieurs
des revues décrivent des modifications chimiques de la chitine/chitosane [6] et des alginates [7]. Les carraghénanes peuvent également être
chimiquement modifié mais la littérature est moins abondante pour ce polysaccharide [8].
2.1. Carboxyalkylation de la chitine/chitosane
Le processus de carboxyalkylation introduit des groupes acides sur le squelette du polymère. La dérivée résultante
porte des groupes carboxyle supplémentaires en tant que charge anionique potentielle avec une solubilité dépendant du pH.
Les groupes amino et les groupes hydroxyle sont des fonctionnalités très réactives et la sélectivité O contre N doit être
discuté en utilisant différentes conditions de réaction.
La carboxyméthylation de la chitine et du chitosane est un moyen approprié de surmonter la solubilité limitée du natif
polysaccharide. Le groupe méthyle hydrophobe perturbe les liaisons hydrogène tenaces dans la structure cristalline
et le groupe carboxyle améliore également la solubilité [9]. Le produit résultant est un pendentif porteur de glucane
groupements glycines. Il est à noter que les conditions de réaction appliquées pourraient induire des réactions secondaires telles que N
désacétylation, fournissant des composés amphotères ayant à la fois des groupes carboxyle et amino libres ou/et
dépolymérisation du squelette natif du polymère glucidique [10].
En commençant par l'activation du chitosane en le trempant dans une solution d'hydroxyde de sodium, la première méthode d'activation directe
l'alkylation induit la préparation de dérivés carboxyméthylés avec l'acide monochloroacétique. L'appliqué
les conditions de réactions permettent la sélectivité N versus O de la substitution (Fig. 2) :
le milieu réactionnel est important car le solvant est un mélange d'eau et d'isopropanol avec
rapport optimal de 1:1 et 1:4 ;
un milieu légèrement alcalin (pH 88,5) induit uniquement l'activation du groupe amino et donne du mono et du diN
composés substitués; tandis que des conditions alcalines plus élevées donnent un produit final sous la forme d'un mélange de N et
Dérivés Oalkylés. La réaction se déroule aux positions C de l'hexose de préférence dans l'ordre
OH(C6)>OH(C3)>NH2(C2) donnant une quantité respective de chaque produit de 0,7>0,47>0,2. En réalité,
une solution de NaOH à 50% semble fournir les meilleures conditions dans le processus de carboxyméthylation.
sept
A plus faible concentration, l'organisation cristalline dure du chitosane rend difficile l'entrée
de l'acide chloroacétique dans les chaînes polymères abaissant le degré final de substitution (DS) ;
le rapport amine/acide détermine la sélectivité et le degré de substitution (1:1 pour un faible DS à 1:4
pour un DS élevé).
Pour résumer, la réaction d'alkylation directe utilise un pH alcalin doux ainsi que des réactifs peu coûteux et permet
processus de mise à l'échelle facile.
Fig. 2 : méthodes de carboxyalkylation du chitosane
Cependant, le Ncarboxyméthylchitosane est bien défini et peut être préparé de manière très efficace en utilisant
amination réductrice. La première étape est la formation de la base de Schiff entre le groupe amino du chitosane et le réactif
portant un groupe aldéhyde (par exemple acide glyoxylique) ou un groupe cétone. Le groupe imine résultant est ensuite
réduit (par exemple NaBH4 ou NaCNBH3). Même ainsi, la production partielle de dérivé N,Ndicarboxyméthylé ne peut
être évitée en raison de la forte réactivité de l'acide glyoxylique (Fig. 2). De plus, cette méthode nécessite
réactifs relativement coûteux et il n'est pas facile de l'appliquer à plus grande échelle.
Ce protocole pourrait être étendu avec plusieurs autres acides carboxyliques aliphatiques ou aromatiques fournissant des
homologues de la carboxyméthylchitine ou chitosane.
De plus, par rapport au polysaccharide marin de départ, ces dérivés carboxyalkylés portent deux
groupes réactifs : NH2 restant et nouveau CO2H. Des modifications supplémentaires pourraient être envisagées telles que l'amide
formation suivant les méthodes classiques d'acylation, d'alkylation et plus particulièrement de quaternisation de l'amino
groupe et même greffage (voir parties suivantes).
8
2.2. Acylation
2.2.1 Chitine/Chitosane
Une limitation majeure de la modification chimique des polysaccharides marins est leur faible solubilité dans les
solvant afin de subir des conditions de réaction homogènes. Une solution évidente consiste à introduire des hydrophobes
fractions dans la structure du biopolymère pour favoriser la réaction chimique.
Le plus petit groupe acyle est le groupe acétyle, qui peut être introduit lentement sur la chitine sous hétérogène
les conditions. Conditions drastiques telles que l'anhydride acétique et le chlorure d'hydrogène ou l'acide méthanesulfonique
(MeSO3H) sont nécessaires pour réaliser une acétylation extensive de la chitine. Ces systèmes fortement acides provoquent des
dégradation du squelette polysaccharidique. La βchitine réactive n'est pas soluble dans les solvants organiques mais peut gonfler
dans un solvant commun, c'està dire le méthanol. La Nacétylation directe se produit dans le méthanol grâce à l'anhydride acétique pour donner
poly(NacétylDglucosamine). De plus, la βchitine dans la pyridine est également peracétylée avec de l'anhydride acétique
mais nécessite la présence de 4diméthylaminopyridine (DMAP) utilisée comme catalyseur afin d'obtenir une
chitine acétylée. La βchitine rare est un matériau de départ plus polyvalent que l'achitine abondante. Acétylation de
L' αchitine avec une uniformité structurelle pour donner un degré élevé d' Oacétylation est plus difficile; en conséquence, plus
des conditions drastiques sont requises pour son acétylation complète. Profitant des propriétés de solubilisation d'un ionique
liquide, l'acétylation de l'αchitine a été réalisée avec succès dans le bromure de 1allyl3méthylimidazolium [11].
Le chitosane étant une molécule polyvalente, diverses fonctionnalités réactives le long de ses chaînes peuvent être impliquées lors de
acylation. Les conditions de réaction peuvent être choisies pour contrôler la réaction d'acylation sur un site attendu, c'està dire soit
amino, hydroxyle ou les deux groupes. L'acylation se déroule préférentiellement au niveau des groupes amino libres (C2) puis plus
lentement au niveau des groupes hydroxyles (C3 et C6). Les dérivés Nacylés du chitosane à chaînes latérales hydrophobes ont une
gamme plus soluble que le chitosane natif. Une grande variété de réactifs donne des dérivés de chitosane avec amide
liaison due à la réaction de Nacylation (Fig. 3):
Le chlorure ou l'anhydride d'acyle portant diverses chaînes peut être utilisé, par exemple des groupes acyle saturés ou insaturés
avec différentes longueurs de chaîne ainsi que des groupes acyle aromatiques;
Les acides carboxyliques moins réactifs peuvent réagir par l'intermédiaire d'un agent de couplage, par exemple le carbodiimide hydrosoluble
EDC (1éthyl3(3diméthylaminopropyl)carbodiimide chlorhydrate), NHS (N
hydroxysuccinimide) ou CDI (NN'carbonyldiimidazole), convertissant le groupe acide carboxylique en un
intermédiaire activé ;
9
Les anhydrides d'acide cyclique sont utilisés avec succès pour donner des dérivés de chitosane Ncarboxyacylés via un anneau
réaction d'ouverture avec le groupe carboxyle terminal ;
Les esters cycliques (lactones) donnent des dérivés avec des groupes Nhydroxyalcanoyle avec un hydroxyle terminal
groupe.
Il convient de noter que les groupes hydroxyle ou carboxyle terminaux peuvent en outre être modifiés chimiquement en fonction de la
propriétés ciblées.
Fig. 3 : acylation du chitosane
Les dérivés d'Oacyl chitosane sont intéressants en raison de leur liaison ester introduite par la réaction d' Oacylation.
Outre l'apport d'une fraction hydrophobe, ces molécules pourraient être hydrolysées par des enzymes et sont
conçus comme des matériaux biodégradables. NOacyl chitosane a été proposé dans MeSO3H [12]. Ce solvant agit également comme
un agent protonant pour former des sels de groupe amino. De ce fait, la substitution s'effectue préférentiellement sur le
groupements hydroxyle. Étant donné que le groupe amino est plus réactif que les deux groupes hydroxyle, un groupe protecteur est souvent
nécessaire pour préparer le N,Oacyl chitosane. Afin de masquer le groupe amino, des dérivés de Nphtaloylchitosane [13]
sont souvent choisis comme intermédiaires. Ainsi, deux étapes supplémentaires de protection du groupe amino et de clivage sont
nécessaire pour induire la chimiosélectivité. La synthèse en un seul pot pour l' Oacylation du chitosane a également été rapportée dans
MeSO3H [14].
dix
2.2.2 Alginates
Les alginates natifs sont modifiés par estérification directe avec des alcools en excès et en présence d'un catalyseur.
Le seul dérivé ayant une valeur commerciale est les esters d'alginate de propylène glycol [15]. Ester butylique de
l'alginate est préparé à partir de sel de sodium d'alginate par estérification avec du butanol catalysé avec
acide sulfurique concentré. Le matériau fourni a conservé les propriétés gélifiantes et non toxiques des alginates natifs
[16]. L'utilisation d'un agent de couplage carbodiimide est également envisageable. Le catalyseur DMAP est ajouté afin d'obtenir
ester de cholestérol d'alginate, qui peut s'autoassembler en nanoagrégats plus stables et compacts par rapport
à l'alginate de sodium natif [17]. L'estérification du groupe acide carboxylique des alginates peut se produire via
sels de tétrabutylammonium pour induire la solubilité dans le diméthylsulfoxyde (DMSO) et la réaction vers l'halogénure d'alkyle
[18].
La préparation de dérivés d'alginate avec une liaison amide s'est produite entre la fraction carboxylate de l'alginate
squelette et une fonction amine. Les agents de couplage peptidiques classiques, tels que l'EDC, permettent la fonction amide
formation comme partie hydrophobe supplémentaire [19]. Ce procédé n'est pas très efficace [20] et pas complètement
régiosélectif en raison de nombreuses fonctions alcooliques sur le squelette polysaccharidique qui peuvent également réagir
et forment des groupes esters.
2.3. Oxydation
2.3.1. Groupe carboxyle supplémentaire
Une remarque sur l'oxydation directe en position C6 du chitosane est pertinente afin d'introduire un carboxylique
fonction acide sur le squelette du chitosane. Le radical 2,2,6,6tétraméthylpipéridine1oxy (TEMPO)
Le système /NaOCl/NaBr oxyde le groupe hydroxyle primaire du chitosane après protection des fractions amines
en vue de la caractérisation des produits de réaction [21]. Ce système était auparavant utilisé pour la chitine [22,23],
Chitosane Nacétylé [23] et chitosane [24].
Les alginates oxydés ont reçu beaucoup d'attention car ils présentent des groupements plus réactifs, une dégradation plus rapide
et sont utilisés comme supports pour la délivrance contrôlée de médicaments [25]. Sur les alginates, l'oxydation s'est produite en C2 et C3
position des unités d'acide uronique et sont réalisées avec du periodate de sodium. Deux groupes aldéhyde sont obtenus dans
chaque unité monomère oxydée [26].
11
2.3.2. Modifications chimiques du groupe carboxyle
2.3.2.1. Estérification
L'introduction de groupes ester sur le squelette du polysaccharide a été expliquée dans la partie précédente sur l'acylation.
2.3.2.2. Réactions à plusieurs composants
La condensation à trois composants de Passerini (Fig. 4) implique un acide carboxylique et un carbonyle (cétone ou
aldéhyde) condensé avec un isocyanure et après réarrangement acyle et tautomérisation, donne finalement α
hydroxycarboxamide. Uronanes naturels ou artificiels, obtenus par oxydation sélective d'alcool primaire
ou carboxyméthylation, sont intéressants car ils peuvent réagir en réaction plus régiosélective [27].
La condensation Ugi à quatre composants (Fig. 4) entre un aldéhyde, une amine, un acide carboxylique et un
l'isocyanure permet la préparation de dérivés d'αaminoacyl amide en une seule étape. Cette réaction est utile pour avoir
accès aux peptidomimétiques. La fonction acide carboxylique des alginates est impliquée dans cette réaction à plusieurs composants.
Après 24h sous forte agitation, le milieu réactionnel est formellement dialysé puis lyophilisé afin de
obtenir le produit final [28].
Fig. 4 : réaction multicomposant avec le chitosane
2.3.2.3. Amidation
La préparation d'un polysaccharide avec une liaison amide s'est produite entre un fragment carboxylate et une amine
fonction. Différents protocoles ont été détaillés dans la partie précédente sur l'acylation.
12
2.4. Alkylation de la chitine/chitosane
Différentes procédures peuvent être appliquées afin d'introduire des chaînes alkyles sur le squelette du biopolymère pour conférer
caractère hydrophobe (Fig. 5). Le moyen de synthèse le plus fiable est d'utiliser l'amination réductrice avec la base de Schiff
intermédiaire comme décrit précédemment. Le groupe amino subit une réaction avec la fourniture d'un groupe aldéhyde ou cétone
un groupe imine, qui pourrait par conséquent être réduit en chaîne Nalkyle lors de l'hydrogénation avec un hydrure.
Une autre possibilité est d'utiliser une alkylation directe entre le polysaccharide et un réactif activé tel qu'un
un halogénure d'alkyle ou un époxyde. Le rapport N,Osubstitution est donc déterminé par les conditions de réaction.
Fig. 5 : alkylations et hydroxyalkylation avec le chitosane
13
Le groupe amino primaire libre du chitosane subit la formation d'une base de Schiff avec des groupes aldéhyde ou cétone et un
la réduction ultérieure fournit le dérivé alkyl chitosane correspondant, qui pourrait éventuellement être davantage
quaternisé sur le groupe amine. La Nalkylation réductrice du chitosane peut être réalisée avec divers aldéhydes
et des saccharides [29,30]. En ce qui concerne les sucres réducteurs, l'amination réductrice procède avec le groupe aldéhyde de
la forme en chaîne ouverte.
Afin de conserver toute liaison glycosidique, l'amination réductrice peut également être appliquée aux sucres porteurs d'un aglycone
partie en tant qu'espaceur avec un groupe aldéhyde réactif. Par conséquent, la partie sucrée est incorporée sans ouvrir le
anneau de sucre. Depuis les premiers rapports de cette approche [31], le nouveau sucre introduit sur le polysaccharide
le squelette pourrait également contenir d'autres groupes fonctionnels, qui ne réagissent pas pendant la Nalkylation réductrice et
donnent enfin de nouveaux intermédiaires utiles pour d'autres applications. Par exemple, l'acide sialique est un sucre courant de la
glycoprotéines et glycolipides à la surface des cellules des mammifères, qui jouent un rôle clé pour un certain nombre d'agents pathogènes
infections. L'acide sialique lié au chitosane a été préparé via le pformylphénylαsialoside par amination réductrice
[32]. Le dérivé obtenu étant insoluble dans l'eau, des Nsuccinylations ultérieures ont été effectuées pour
afford a watersoluble derivative [32Erreur ! Signet non défini.,33].
Sinon, les dérivés d'alkylchitosane pourraient être obtenus par une réaction d'alkylation directe avec des halogénures d'alkyle
dans des conditions basiques. Par exemple, l'utilisation de 2bromobutane introduit un groupe isobutyle sur amino et
groupes hydroxyle du chitosane qui améliore la solubilité du biopolymère en solution aqueuse neutre [34]. Cette
une solubilité améliorée pourrait être attribuée à la réduction de la cristallinité du dérivé de chitosane. Réaction
les conditions (par exemple , le temps de réaction, la température et la concentration des réactifs) affectent le degré de désacétylation,
degré de substitution, poids moléculaire moyen en viscosité et viscosité du dérivé d'isobutyl chitosane final.
Les auteurs ont souligné que l' isobutylchitosane présentait une dégradation de la chaîne lors de l'alcalinisation et de l'alkylation
procédures. Cependant, cet alkylchitosane a une meilleure biodégradabilité et la même noncytotoxicité par rapport à
chitosane.
Le processus d'hydroxyalkylation produit des dérivés portant un groupe hydroxyle supplémentaire. L'alkylation directe est
effectuée via une ouverture de cycle époxyde se produisant sur le carbone le moins substitué dans des conditions basiques ou via
halogénure d'alkyle substitué. Selon les conditions de réaction, l'hydroxyalkylation peut avoir lieu préférentiellement à
fonction amino ou groupe hydroxyle, donnant des dérivés Nhydroxyalkyle ou Ohydroxyalkyle ou un mélange des deux
[35]. Le dérivé 2hydroxyéthyl (ou dérivé glycol) est obtenu grâce à l'oxyde d'éthylène [6a] ou 2
chloroéthanol [36] en milieu alcalin. La réaction de la chitine avec l'oxyde d'éthylène induirait des réactions secondaires
tels que la désacétylation dans des conditions fortement basiques ou la polymérisation introduisant un côté oligo (éthylène glycol)
14
Chaînes. Ces réactions secondaires conduisent à des dérivés structurellement ambigus. De plus, deux groupes hydroxyle pourraient
être introduit en une seule étape à l'aide de glycidol ou de 3chloropropane1,2diol [37].
L'augmentation du caractère cationique du chitosane présente de nombreux avantages et offre un large éventail d'applications
[6g]. La méthylation ultérieure du groupe amino du chitosane peut être obtenue avec de l'iodure de méthyle en solution alcaline.
solution de Nméthyl pyrrolidinone (NMP) [38]. Le chlorure de N,N,Ntriméthyl chitosane a été obtenu après ion
échange avec du chlorure de sodium (Fig. 6). Ces conditions de réaction conduisent à une scission de chaîne polymère [39], partielle
et la Ométhylation incontrôlée [40] et le degré de quaternisation [41] est difficile à contrôler. Deux autres
la méthode d'étapes est décrite pour synthétiser le dérivé N,N,Ntriméthyl chitosane attendu avec un degré personnalisable
de quaternisation et évite la Ométhylation et la scission de chaîne comme réaction secondaire [42]. Il est à noter qu'O
la méthylation diminue la solubilité du chitosane quaternisé [40a]. Une autre méthode a également été proposée en utilisant
sulfate de diméthyle comme réactif actif sans solvant [43].
Fig. 6 : quaternisation du chitosane
D'autres dérivés de chitosane d'ammonium quaternaire peuvent être préparés. Dérivés Nalkylés obtenus par voie réductrice
l'alkylation peut être soumise à une quaternisation ultérieure [44]. La partie ammonium pourrait également être directement
15
introduit comme chaîne latérale sur le squelette du biopolymère par Nhydroxyalkylation avec des époxydes quaternisés tels que
chlorure de glycidyltriméthylammonium [45] ou Oalkylation [46].
2.5. Sulfatation
La modification chimique du biopolymère est souvent effectuée pour générer de nouveaux matériaux biofonctionnels sans
modifiant l'ossature fondamentale et dans le but de conserver l'origine physicochimique et
propriétés biochimiques.
Axés sur les applications médicinales, les polysaccharides sulfatés sont des produits bioactifs très attractifs. Pour
exemple, l'héparine est l'agent anticoagulant et antithrombotique le plus couramment utilisé dans la prévention et
traitement de la thrombose veineuse [47]. Ce médicament essentiel disponible dans le commerce est extrait de la muqueuse
d'intestins de porc. Du fait de son origine animale, l'héparine peut être potentiellement contaminée par des agents pathogènes
agents ou contaminants chimiques. La présence de contaminants chimiques tels qu'un tétrasulfate inhabituel
unité répétitive de disaccharide a été rapporté, ils peuvent provoquer des réponses anaphylactiques mortelles [48,49]. Comme un
Par conséquent, les polysaccharides bactériens marins sont une réponse prometteuse pour réduire, voire éviter, le risque de
contamination par des agents pathogènes de mammifères.
La sulfatation chimique est un outil efficace pour obtenir des médicaments semisynthétiques de type héparine à partir de nonmammifères.
polysaccharides respectant une stratégie de glycosaminoglycanes (GAG) [50].
Pour améliorer la production de dérivés de type GAG, la sulfatation chimique en une étape des polysaccharides est un
défi car cette étape présente plusieurs limites : (i) mise en présence de macromolécules naturelles hydrophiles
et des réactifs organiques dans des conditions homogènes, (ii) des difficultés pour conduire la réaction à son terme en raison de
le corbeau anionique qui augmente avec le nombre de groupes sulfates liés, (iii) le manque de contrôle et
reproductibilité visàvis de la réaction (par exemple , régiosélectivité), (iv) labilité des groupes sulfate dans des conditions acides ou
avec des températures élevées et (v) difficulté à éliminer une forte proportion de sels inorganiques à la fin du
réaction[51]. Considérant que les groupements sulfates sont sensibles et que les produits fortement sulfatés ont une valeur
cibles biologiques, la réaction de sulfatation est principalement réalisée en tant que modification chimique finale du polysaccharide.
L'activité biologique du polysaccharide dépend de plusieurs paramètres structuraux tels que le degré de sulfatation
(DS), le poids moléculaire, la position de sulfatation, le type de sucre et la ramification glycosidique [52].
16
2.5.1. Chitine/Chitosane
L'un des intérêts majeurs de la chitine/chitosane sulfatée est l'application comme analogue du sang naturel
l'héparine anticoagulante mais aussi comme nouveaux biomatériaux [53].
La réaction de sulfatation effectuée sur des polysaccharides multifonctionnels, tels que la chitine ou le chitosane, insérerait
hétérogénéité structurelle dans les chaînes polymères avec N,Osulfatation aléatoire (Fig. 7). Ce phénomène est accru
en raison du milieu hétérogène de la procédure de sulfatation classique [54]. C'est très difficile à préparer
dérivés sulfatés avec des valeurs de haut degré de substitution [55]. Des conditions de réaction difficiles appliquées peuvent conduire à
une dégradation moléculaire sévère et d'autres réactions secondaires ont donné des produits de couleur foncée [56, 36a].
Des esters de sulfate de chitine et de chitosane ont été préparés à l'aide de divers réactifs de sulfatation, y compris des concentrés
acide sulfurique [57], oléum [58], acide chlorosulfonique [59], trioxyde de soufre [60], complexe de trioxyde de soufre (par exemple avec
pyridine [61], triméthylamine [62]). Après modification chimique, la capacité de former une liaison hydrogène a été
diminué. La stabilité thermique du chitosane NalkylOsulfaté était inférieure à celle du chitosane de départ. Comme un
Par conséquent, l'introduction de substituants dans le polysaccharide devrait perturber la structure cristalline [59].
Les réactions de sulfatation sont réalisées dans des solvants usuels [63] tels que le formamide, le N,N'diméthylformamide (DMF),
DMSO ou pyridine et réalisée sur polysaccharide de bas poids moléculaire [64].
Afin d'obtenir des dérivés de chitosane sulfatés bien définis, une Osulfatation sélective pourrait se produire à partir de N
acyl ou Nalkyl chitosane. De plus, un groupe protecteur trityle supplémentaire sur le groupe hydroxyle primaire sur C6
la position du chitosane pourrait permettre la sulfatation sur les positions réactives restantes ou permettre la modification sur d'autres
positions et maintiennent le groupe hydroxyle en position C6 après déprotection [65].
Il a également été rapporté que le groupe sulfate pouvait être introduit grâce à une chaîne latérale sulfatée (par exemple 5formyl2
acide furansulfonique, sel de sodium) en utilisant les conditions douces de la réaction de Schiff pour éviter la dégradation du polymère
et Oalkylation [66].
17
Fig. 7 : sulfatation du chitosane ou de l'alginate
2.5.2. Alginates
Les alginates sulfatés présentent une compatibilité sanguine élevée et une activité anticoagulante en raison de leur effet de type héparine.
structurelle [67]. En plus de la réaction de sulfatation classique réalisée avec l'acide chlorosulfonique dans le formamide [68],
la chimie de couplage du carbodiimide [69] ou le bisulfite de sodium et le nitrite de sodium inhabituels [70] ont également été utilisés.
La séquence et le schéma de sulfatation n'ont pas encore été contrôlés et identifiés avec précision (Fig. 7).
2.6. Dérivés contenant du phosphore
2.6.1. Chitine/Chitosane
Plusieurs techniques d'obtention de dérivés phosphorés ont été proposées (Fig. 8). Bactéricide,
les propriétés biocompatibles, bioabsorbables, ostéoinductrices et chélatrices des métaux justifient l'intérêt du phosphore
contenant de la chitine/chitosane [71].
La phosphorylation des groupements hydroxyles du chitosane en phosphonate a été étudiée selon deux axes principaux.
voies : i) pentoxyde de phosphore (P2O5)système d'acide méthane sulfonique [72], ii) acide phosphorique (H3PO4) dans le
présence d'urée [73]. Le Nmono et le Ndiphosphonicméthylène chitosane solubles dans l'eau ont été préparés avec
l'acide phosphoreux (H3PO3) et le formaldéhyde séquentiellement ou simultanément en milieu aqueux acide [74].
A savoir, un couplage à trois composants d'un carbonyle (par exemple le formaldéhyde), d'une amine (par exemple le groupe amino du
chitosane) et un composé hydrophosphoryle conduit à l'αaminophosphonate suite à la réaction de KabachnikFields.
La chitine phosphorylée [75] et le chitosan [76] peuvent également être préparés en utilisant la méthode H3PO4/Et3PO4/P2O5/hexanol .
18
Fig. 8 : chitosane phosphorylé
2.6.2. Alginates
Des dérivés d'alginate phosphorylé ont été décrits pour évaluer leur capacité à induire la nucléation de l'hydroxyapatite
et la croissance [77]. La phosphorylation de l'alginate a été réalisée en utilisant une réaction hétérogène urée/phosphate.
La régiosélectivité de la réaction de phosphorylation a été étudiée en utilisant la spectroscopie RMN. Il est à noter de souligner
que l'acidité élevée de la réaction diminue de manière significative le poids moléculaire du composé phosphorylé résultant
dérivé d'alginate obtenu. En conséquence, il a diminué la capacité du polysaccharide résultant à former du calcium
hydrogels réticulés. Le mélange d'alginate n'ayant pas réagi avec des dérivés d'alginate phosphorylé pourrait former
gels réticulés de calcium. Ces gels ont montré une plus grande résistance à l'extraction du calcium par rapport à la formation de gel
en utilisant uniquement des alginates n'ayant pas réagi.
19
2.7. Thiolation de la chitine/chitosane
Largement étudiés pour l'administration non invasive de médicaments, les thiomères sont des polymères thiolés dont le squelette porte un thiol
ligands du groupe (ou sulfhydryle). Une oxydation inattendue du groupe thiol pendant la synthèse peut être évitée en
effectuer la réaction dans des conditions inertes. Alternativement, la réaction peut être conduite à un pH inférieur à 5 induisant
une faible concentration d'anions thiolate et les liaisons disulfure peuvent être exclues. Les thiomères restent sensibles et
molécules réactives [6g]. La quantité de groupes thiol restant sur le polymère peut être finalement déterminée par
La méthode d'Ellman [78].
La dérivatisation du groupe amino primaire du chitosane avec un réactif présentant une fonctionnalité thiol fournit
dérivés thiolés du chitosane. Mucoadhésif, améliorant la perméation, gélifiant in situ , inhibiteur de la pompe à efflux,
les propriétés de libération contrôlée du médicament et la biodégradabilité sont améliorées [79]. Diverses techniques ont été appliquées
afin d'obtenir ces thiodérivés (Fig. 9).
Figure. 9 : thiolation du chitosane
20
La Nacylation mentionnée précédemment est une procédure typique pour obtenir des composés porteurs de thiol [80]. Par couplage
réactif (par exemple carbodiimide), acide carboxylique activé conçu (composés porteurs de sulfhydryle [81] tels que
cystéine ou acide thioglycolique) peut former une liaison amide. Réactif 2iminothiolane (c'estàdire un thioimidester cyclique ou
thioimidate) peut réagir avec le chitosan afin de fournir un conjugué chargé positivement avec une liaison amidine. Pour
exemple, la chitosane4thiobutylamidine est obtenue mais présente un événement de stabilité insuffisant stocké sous azote
[82]. Afin d'obtenir les mêmes propriétés que le dérivé de chitosane précédent, l'isopropylSacétyl
le chlorhydrate de thioacétimidate a été utilisé pour donner le dérivé chitosanthioéthylamidine résultant [83]. Arylthiol
des molécules porteuses liées au chitosane grâce à une liaison amide peuvent également être obtenues [84].
2.8. Régiosélectivité
Comme les polysaccharides sont des macromolécules complexes avec plusieurs groupes réactifs, des groupes protecteurs peuvent être utilisés
afin de faire une modification chimique sur une position spécifique. Par conséquent, des intermédiaires clés fiables pour
des modifications chimiques régiosélectives sont synthétisées pour fournir des dérivés stables qui sont structurellement bien
composés définis. Les transformations doivent se dérouler sans àcoups en termes quantitatifs du degré de
substitution.
2.8.1. Groupement amino en position C2 : NPhthaloylation
La Nphtaloloylation est la technique la plus courante pour la protection du groupe amino du chitosane ainsi que pour
amélioration de la solubilité du polysaccharide dans les solvants organiques courants. Afin d'éviter le mélange inhérent
de NOphtaloylation sur le chitosane et l'élimination ultérieure des groupes Ophtaloyle, la phtaloylation peut être
réalisée en présence d'eau. Un 2Nphtaloylchitosane complet est obtenu, ce qui est un
intermédiaire pour introduire d'abord des substituants en position C6 puis régénère le groupement amine initial grâce
à l'étape finale d'hydrazinolyse [13]. Même si la Nphtaloylation est une procédure bien connue, certains rapports ont remarqué une
diminution significative des poids moléculaires avec la stratégie appliquée de protectiondéprotection du groupe amino [85].
La dégradation du squelette polysaccharidique doit être prise en compte lors de la préparation de dérivés pour
applications différentes.
21
2.8.2. Groupe hydroxyle primaire en position C6 : OTritylation, OTosylation, O
Triméthylsilylation
La préparation de matériaux fonctionnels avancés est essentielle pour effectuer des réactions de manière bien contrôlée. Ainsi,
des groupes protecteurs volumineux pourraient être introduits à la position la moins encombrée (par exemple un groupe hydroxyle en C6). Commençant par
Le Nphtaloylchitosane [86], la triphénylméthylation (tritylation, Tr) ou la ptoluènesulfonylation (tosylation, Ts) peuvent être
menée. Plus qu'un véritable groupe protecteur, le groupe tosyle est considéré comme un bon groupe partant pour la résultante.
position C6 activée. Par conséquent, le groupe Otosyle peut être converti en groupe iodo, méthyle ou thiol [87]. O
le triméthylsilylchitosane est attrayant car il améliore la solubilité du polysaccharide et facilite davantage la chimie
modifications [88].
2.9. Cliquez sur Chimie
KB Sharpless a inventé le terme accrocheur « clickchemistry » [89] et décrit des réactions qui sont régiospécifiques,
très efficace, modulaire, à large portée, ne générant aucun sousproduit ou inoffensif, impliquant facilement disponible
matières premières et réactifs. De plus, cette réaction peut être effectuée dans des conditions douces simples en
solvants éliminables ou bénins afin d'obtenir un produit ne nécessitant pas ou peu de purification. Comme un
Par conséquent, plusieurs réactions chimiques peuvent répondre à ces critères. Nous nous concentrerons ici sur les réactions de clic courantes
employés dans la science des polymères et plus précisément les réactions de cycloaddition et les couplages thiolène.
Le développement de la chimie du clic est un outil puissant dans la synthèse de polymères sur mesure pour les applications biomédicales et
applications pharmaceutiques et leur importance augmente dans la littérature récente. La chimie du clic pourrait
surmonter les difficultés pour obtenir des polysaccharides chimiquement modifiés, par exemple une faible sélectivité, des réactions secondaires, une faible
rendements et faible efficacité de substitution. L'impact de la chimie du clic sur la chimie des glucides, et plus encore
précisément la chimie des polysaccharides, a contribué à une application étendue pour générer des complexes
glycoconjugués avec la postfonctionnalisation de polymères avec des glucides [90].
Le but de cette revue n'est pas de résumer tous les travaux réalisés à ce jour sur l'application de la chimie du clic dans
la science des polymères mais de se concentrer sur les polysaccharides marins. Modifications chimiques utiles sur des groupes ciblés de
ce squelette de biopolymères serait mis en évidence en mettant en œuvre cette puissante technique de ligature.
2.9.1. Liaison triazole
Deux groupes de recherche indépendants [91] ont rapporté l'amélioration réelle du catalyseur Cu (I) pendant Huisgen 1,3
réaction de cycloaddition dipolaire entre un azoture organique et un alcyne terminal. Le produit offrant est
22
exclusivement un 1,4disubstitué1,2,3triazole à une vitesse 107 fois plus rapide que la réaction thermique non catalysée. Cette
le processus de couplage repose sur la cycloaddition azoturealcyne catalysée par le cuivre (I) (CuAAC) et la source de Cu (I) peut être
ajouté directement dans la réaction, ou il est généré in situ par réduction des sels de Cu(II) ou par oxydation des éléments
cuivre. CuAAC se distingue comme un premier exemple de chimie par clic en tant qu'outil précieux pour modifier des échafaudages complexes
et biomolécules. Plus tard, la réaction de cycloaddition 1,3dipolaire catalysée par le ruthénium (RuAAC) [92] a été découverte,
qui produit exclusivement des 1,5disubstitués1,2,3triazoles. Cette cycloaddition a été mal étudiée car
de sa sensibilité aux exigences de solvant et stériques des substituants azide par rapport au CuAAC.
Pour expliquer l'intérêt majeur de la réaction CuAAC comme outil puissant : les copolymères peuvent être préparés en une seule étape et
le cycle triazole obtenu représente les bioisostères de la liaison amide [90]. Ressemblances chimiques et électroniques
rendre cet hétérocycle biologiquement pertinent. 1,4disubstitué1,2,3triazoles préparés via CuAAC mimique Z
La liaison amide et les 1,2,3triazoles 1,5disubstitués sont similaires à la liaison Eamide.
Néanmoins, un autre type de cycloaddition a été étudié donnant également des triazoles: azidealcyne promu par contrainte
couplage (SPAAC) [93]. Cette réaction est très attractive car elle permet d'éviter la catalyse au sel de cuivre avec ses deux
effets secondaires majeurs sur les polysaccharides : dépolymérisation et contamination [94]. Réagir avec un azoture, une clé
intermédiaire doit être préparé : un cyclooctyne, qui peut être activé par des groupes électroattracteurs.
Malheureusement, les cyclooctynes difluorés sont assez difficiles à synthétiser [95].
Un dernier exemple de réactions de clic sans cuivre est une méthode de ligature en tandem [3 + 2] cycloadditionrétroDielsAlder
dans lequel des dérivés d'oxanorbornadiène à substitution trifluorométhyle réagissent avec un azoture pour former une liaison triazole
[96]. L'avantage de ces dérivés d'oxanorbornadiène est leur synthèse plus facile par rapport à
préparation de cyclooctynes difluorés. Généralement, les réactions de DielsAlder ont été largement considérées pour
la synthèse de dendrimères, de polymères en étoile, de copolymères greffés et d'autres macromoléculaires fortement encombrés
structures [97].
Un aperçu des cycloadditions azidealcyne sans cuivre et leurs perspectives ont été soulignés [98].
2.9.2. Réactions de couplage thiolène
L'hydrothiolation de toute liaison alcène peut se faire soit par addition de radicaux antiMarkovnikov, soit catalysée par une base
Ajout de Michel. La réaction thiolène à médiation radicalaire a été signalée sous le nom de « thioclic » en 2007 [99]. Thioéther
la liaison est fournie grâce à l'addition de type Michael de thiols à des alcènes déficients en électrons (par exemple , acrylates,
acrylamides, vinylsulfones, maléimides). La haute nucléophilie de la fraction sulhydryle permet au thiolène
réaction de couplage à se dérouler dans des conditions physiologiques. Les inconvénients importants des réactions thiolène
23
doit être souligné comme l'odeur de thiol prédominante et la sensibilité du groupe thiol à l'oxydation, comme
discuté précédemment. La formation de liaison disulfure indésirable peut être évitée en excluant l'oxygène de la réaction
milieu ou en ajoutant des agents réducteurs ou en utilisant des dérivés de groupes thiol protégés.
L'ajout radical de thiols aux alcynes a récemment été ajouté à la boîte à outils des réactions de clic pour faciliter
préparation de structures polymères multifonctionnelles [100].
2.9.3. Exemples de produits dérivés "cliquables"
Comme cette revue se concentre sur les polysaccharides marins, la chimie du clic a été appliquée essentiellement aux dérivés du chitosane
générant une liaison triazole à partir de dérivés azido (Fig. 10).
Fig. 10 : azidochitosane
24
2.9.3.1. Nazidation du chitosane
La voie originale a été établie par une azidofonctionnalisation réalisée à l'aide d'un diazoïque catalysé par CuSO4
transfert à partir d'azoture de trifluorométhanesulfonyle (azoture de triflyle, TfN3) ou transfert diazoïque non catalysé de triflic
anhydride (Tf2O) [101]. Les réactions ont été réalisées jusqu'à ce que le test de Kaiser [102] soit négatif, c'està dire sans
les groupes amino sont restés. Un avertissement a été mentionné que le TfN3 pur a été signalé comme étant explosif [103]. Après
comparaison avec l'azoture de sodium et le nitrite de sodium et le chlorhydrate d'azide d'imidazole1sulfonyle, le plus
méthode pratique d'azidation est l'azoture triflique [104]. Le groupe Azido pourrait aussi être amené grâce à un azido
linker, qui réagit avec le groupe amino libre du chitosan [105]. L'application du SPAAC est efficace pour
décoration d'un linker azidoPEG sur un squelette de chitosane pour fournir des nanostructures avec une IgG sous
conditions physiologiques [106].
2.9.3.2. Chitosane fonctionnalisé azido C6
Désoxyhalogénation (via bromure [107] ou iodure [108]) de chitosane Nprotégé (par exemple phtaloyle [107] ou Schiff
base [109] protégée) et l'azidation subséquente a été décrite. La désoxybromation et l'azidation peuvent également se produire
sans isolement de l'intermédiaire [110].
2.9.3.3. Approche oxanorbornadiène
Fig. 11 : stratégie oxanorbornadiène appliquée au chitosane
L'introduction de la fraction trifluorométhyloxanorbornadiène dans le chitosane a été réalisée via un espaceur portant NHS
dérivé d'ester actif (Fig. 11). Une liaison triazole a été créée avec succès par une réaction de cycloaddition, qui est
considéré comme une simple ligature à d'autres polymères fonctionnels ou à des particules inorganiques [111].
25
L'approche oxanorbornadiène de Rutjes a été récemment appliquée pour fonctionnaliser les alginates impliqués dans la
réaction de cycloaddition avec le pentapeptide RGD azidocyclique pour des applications potentielles en médecine régénérative
[112].
3. MODIFICATION CHIMIQUE PAR ALLONGEMENT DE LA CHAÎNE
La copolymérisation greffée est une technique prometteuse pour modifier ou introduire de nouvelles propriétés physiques et chimiques
via des liaisons covalentes de chaînes polymères synthétiques sur des polysaccharides pour produire de nouveaux dérivés utiles dans
champs variés. Les copolymères greffés obtenus possèdent de nouvelles propriétés principalement dues aux caractéristiques de la
chaînes latérales synthétiques telles que la longueur, la densité ou la structure chimique. Les recherches dans ce domaine ont fleuri
rapidement et sont toujours un sujet d'étude extrêmement actif pour diverses applications comme en cosmétique, médecine,
capteurs ou traitements des eaux usées.
3.1. Copolymérisation greffée
3.1.1. Chitine / Chitosane
3.1.1.1. Greffe initiée par les radicaux libres
Copolymérisation par greffage de monomères vinyliques sur un polymère tronc de chitine ou de chitosane à l'aide de radicaux libres
l'initiation a été largement explorée au cours des trente dernières années. Afin d'obtenir un polysaccharidegpolymère sur mesure
avec une grande variété de fonctionnalités ou de modèles différents, de nombreux systèmes d'initiateurs ont été
identifié. Les premiers systèmes redox rapportés dans la littérature permettant le greffage de monomères vinyliques étaient
basé sur le réactif de Fenton (Fe2+/H2O2), l'ion cérium (IV) dans des conditions aqueuses acides et le tributyl
borane (TBB) [113]. Un réactif de Fenton modifié avec du persulfate de potassium (PPS) au lieu du peroxyde d'hydrogène
a également été rapporté [114].
Pour donner un mécanisme détaillé à titre d'exemple, le réactif de Fenton est une réaction réductriceoxydante entre le
les ions ferreux, qui proviennent du sulfate d'ammonium ferreux (FAS) et du peroxyde d'hydrogène conduisant à la
formation de radicaux hydroxyles (Fig. 12) [113a]. Ensuite, les abstractions d'hydrogène dues aux radicaux hydroxyles donnent
macroradicaux le long du tronc polysaccharidique qui initient la croissance de chaînes synthétiques greffées à partir de vinyle
monomères.
26
Fig. 12 : mécanisme de la réaction redox impliquée dans le réactif de Fenton
Le peroxyde d'hydrogène seul pourrait réaliser la copolymérisation par greffage, mais l'utilisation d'agents réducteurs métalliques de
le type Mn+ (par exemple Fe2+) permet des améliorations. Les réactions redox produisent plus de radicaux à des
températures. Aussi, le chitosane est bien connu pour ses propriétés chélatantes avec les ions métalliques ; donc la fabrication
des radicaux hydroxyle pourraient se produire plus près du squelette polysaccharidique et renforcer les macroradicaux
formation au lieu de radicaux vinyliques libres.
D'autres systèmes initiateurs basés sur une scission de liaison homolytique ont été dérivés et décrits pour le greffage
copolymérisation de la chitine ou du chitosane. Les exemples incluent les initiateurs suivants : azobisisobutyronitrile (AIBN),
peroxyde d'hydrogène (H2O2), persulfate d'ammonium (APS) et persulfate de potassium (PPS) [114115]. Il est
important de souligner que les initiateurs de persulfate produisent des radicaux libres de persulfate anioniques sous thermique ou UV
conditions qui réagissent avec les fonctionnalités ammonium de la chaîne de chitosane. Cette réaction peut entraîner
ensuite aux clivages de liaisons glycosidiques et au chitosane oligomérique [116].
Une copolymérisation par greffage efficace du méthyl(méthacrylate) et du styrène sur la mercaptochitine par un radical
mécanisme a été rapporté montrant les radicaux libres issus d'une scission homolytique de la liaison SH du thiol
fonctionnalités de la chaîne [117]. La synthèse de la mercaptochitine et les conditions de la réaction de greffage sont présentées sur
(Fig. 13) [118].
Fig. 13 : préparation de la mercaptochitine et copolymérisation par greffage des monomères vinyliques
27
Plus récemment, un nouveau système redox à base de diperiodatocuprate (III) de potassium comme oxydant et de chitosane comme
réducteur a été publié pour la copolymérisation de l'acrylate de méthyle dans des conditions aqueuses basiques optimisées
(pH optimal = 11,6) [119]. Barrière à faible énergie pour la réaction réductriceoxydative et rendements de greffage élevés induisent
des conditions de réaction douces et mettent en évidence ce système d'amorçage comme attractif.
3.1.1.2. Greffe initiée par les radiations
Une autre façon de générer des radicaux libres capables d'initier la copolymérisation greffée du monomère vinylique est de soumettre un
initiateur (ex. AIBN) ou polysaccharides modifiés (ex. iodochitine) aux rayonnements (UV, microondes, rayonnements γ).
Ces composés ont des liaisons susceptibles de subir une scission homolytique et de former ensuite des radicaux libres ou
macroradicaux. Dans le cas des rayonnements γ, le mécanisme semble être moins clairement défini. Abstraction d'électrons
se produit sur des sites indéfinis le long de la macromolécule et ainsi des cations radicaux sont produits. A côté de ce manque de
régiosélectivité, les initiations par rayonnement à haute énergie présentent l'avantage de ne nécessiter aucun réactif supplémentaire avec le
monomères.
L'utilisation de la lumière UV pour initier la copolymérisation greffée du styrène sur l'iodochitine a été décrite [120].
La préparation de l'iodochitine est une synthèse en deux étapes. La chitine est d'abord convertie en tosylchitine comme décrit précédemment
(Fig. 13). Puis, dans le DMSO, la tosylchitine réagit avec l'iodure de sodium pendant une journée à 85 °C sous azote pour
forment l'iodochitine [121]. Sous irradiation UV, la liaison C6I se décompose et fournit des macroradicaux capables de
initier le greffage. Plus tard, la copolymérisation des monomères de méthacrylate d'hydroxyéthyle (HEMA) sur le chitosane
sous UV avec du chlorure de 4(benzoylbenzyl)triméthylammonium (BTC) comme initiateur photosensible a été décrite
[122].
Récemment, la voie de l'irradiation par microondes pour initier la copolymérisation greffée a été explorée [123]. Sans le
présence de tout initiateur ou catalyseur, le poly(acrylonitrile) a été greffé avec succès sur le chitosane. Chitosaneg
le poly(acrylonitrile) a été obtenu en 90 secondes dans des conditions homogènes, mais avec une
rendement de greffage par rapport aux autres techniques discutées précédemment.
Copolymérisation greffée de monomères vinyliques comme le styrène, l'HEMA, le N,N'diméthylaminoéthylméthacrylate
(DMAEMA) et l'acrylate de butyle au moyen de rayonnements à haute énergie (rayonnements γ 60CO ) ont été largement
rapporté [124]. Les principaux paramètres du greffage se sont avérés être la dose totale de rayonnement absorbée, le taux de
l'absorption, le temps d'exposition et la concentration en monomère.
28
3.1.1.3. Greffage par polycondensation
La copolymérisation greffée par réaction de condensation a fait l'objet de peu d'études en raison de la
sensibilité aux polysaccharides aux hautes températures nécessaires à la réalisation de la réaction. Néanmoins, certains
des exemples de greffes réussies ont été rapportés.
Le greffage de l'acide D,Llactique (LA) avec du chitosane a été rapporté en l'absence de catalyseur [125].
La polycondensation du Llactide sur l'hydroxyle primaire du phtaloylchitosane a été réalisée en utilisant le DMAP comme
catalyseur [126]. La figure 14 montre un mécanisme proposé d'activation catalytique.
Fig. 14 : mécanisme proposé pour l'activation catalytique du Llactide avec le DMAP
La condensation de l'acide lactobionique sur le chitosane avec EDC et NHS comme agents de couplage a été réalisée [127].
3.1.1.4. Méthodes de polycondensation par ouverture de cycle
Seuls quelques types de monomères cycliques ont été soumis à cette méthode de greffage. Le plus utilisé était N
monomère carboxyanhydride (NCA) [128]. Des monomères cycliques ont également été décrits : lactones, 2alkyl oxazolines
et les époxydes. Le mécanisme de polymérisation par ouverture de cycle des NCA est une attaque nucléophile du chitosane
groupe amino sur le carbonyle A du NCA. L'azote NCA attaque ensuite une autre molécule d'anhydride
donnant une chaîne polypeptidique greffée et du dioxyde de carbone (Fig. 15) [128a].
Fig. 15 : mécanisme de polymérisation par ouverture de cycle des monomères Ncarboxyanhydrides
Malgré un faible degré de polymérisation (DP) pour la longueur de chaîne greffée, généralement inférieur à 20 unités, cette méthode
présente deux avantages principaux : une faible formation d'homopolymères et un contrôle de la longueur des chaînes latérales via NCA
concentration.
29
Une autre utilisation de la méthode d'ouverture de cycle était la polymérisation d'oligo (εcaprolactone) en tant que chaînes latérales sur
chitine partiellement désacétylée. La réaction a été conduite dans l'eau (comme agent gonflant) et catalysée par l'étain (II) 2
éthylhexanoate [129].
Des polymères téléchéliques poly(2alkyl oxazoline) vivants ont été greffés sur une chitine partiellement désacétylée dans du DMSO
[130]. La polymérisation cationique par ouverture de cycle de la 2méthyl2oxazoline a été initiée par le méthyl
trifluorométhanesulfonate produisant des chaînes poly(2méthyl2oxazoline) vivantes. Ces chaînes terminées par le
les groupes amino du chitosane ont donné le polysaccharide greffé et sont analogues aux polymères téléchéliques. Poly(2
butyl2oxazoline), poly(2phényl2oxazoline) et poly(éther isobutylvinylique) ont également été utilisés avec succès
greffé sur chitine ou chitosane [131]. Il est à noter que ces copolymérisations greffées de poly(2
alkyloxazoline) peuvent également être appelées méthodes de "greffage", voir la partie suivante cidessous.
3.1.1.5. Méthode de greffage
Contrairement aux méthodes précédemment citées dans lesquelles les chaînes latérales se développent à partir du squelette polysaccharidique, le greffage
La méthode est basée sur la liaison des fonctions terminées par un polymère téléchélique avec les macromolécules (Fig.
16). Les polymères téléchéliques ont été définis comme ceux contenant un ou plusieurs groupes terminaux fonctionnels qui ont le
capacité de réaction sélective pour former des liaisons avec une autre molécule [132].
Fig. 16 : méthode de « greffage sur » avec le polymère final
Différents polymères téléchéliques ont été greffés sur le chitosane : poly(éthylène glycol) (PEG), polyuréthane, poly
(éther isobutylvinylique), polylactide, poly(éthylèneimine) (PEI), poly(diméthylsiloxane) (PDMS) et poly
(oxyde d'éthylène)poly(oxyde de propylène)poly(oxyde d'éthylène) (PEOPPOPEO), également appelés polyols Pluronic
ou poloxamères (126, 142, 143).
30
Parmi ceuxci, les PEG ont été largement greffés et étudiés en raison de leurs propriétés en biosciences.
Des PEGylations régiosélectives sur le groupe amino du chitosane ou sur ses groupes hydroxyle primaires ont été
décrit [134, 139].
Le chitosan6OPEG a été obtenu selon trois synthèses différentes à l'aide de 6oxo2Nphtaloylchitosan, 6O
les intermédiaires dichlorotriazine2Nphtaloylchitosane et 3Oacétyl2Nphtaloylchitosane. De hauts degrés de
substitution du chitosane (≈ 90%) et des copolymères brosse à haute densité d'attachements PEG ont été obtenus.
Une autre procédure d'OPEGylation a été rapportée en utilisant des dérivés de triazine comme agents de couplage avec du poly(éthylène
glycol) monométhyl éther (MPEG) [133] et avec un dérivé d'iodure de MPEG afin d'être libéré du couplage
mandataires [134].
De nombreuses synthèses de chitosanNPEG ont été publiées avec différents types de liaisons. Une technique directement
dérivé de la synthèse peptidique a été utilisé pour greffer l'acide méthoxypoly(éthylène glycol) sur le chitosane avec un
liaison amide par activation grâce au système carbodiimide/hydroxybenzotriazole (Fig. 17) [135]. Greffe de
Le carbonate de méthoxypoly(éthylène glycol)pnitrophényle avec une liaison uréthane a également été rapporté [136].
Fig. 17 : mécanisme d'activation avec le système carbodiimide/benzotriazole
L'une des manières courantes consiste à suivre l'amination réductrice : d'abord, la formation d'une base de Schiff par réaction de
groupe amino chitosane sur un PEG à terminaison aldéhyde; puis réduction par le cyanoborohydrure de sodium
(NaBH3CN) conduit à un chitosanNPEG [137]. Des aminations réductrices directes ont été décrites en utilisant du PEG
acétaldéhyde ou PEG propionaldéhyde avec une amine libre de chitosane pour former une liaison imine qui peut être réduite
en liaison amine stable [138]. Cependant, certaines difficultés apparaissent avec l'utilisation du PEG acétaldéhyde comme
autopolymérisation et oxydation à l'air. Cela pourrait être surmonté en générant in situ un PEG acétaldéhyde
grâce à l'hydrolyse d'un PEG acétaldéhyde diéthylacétal [139].
31
D'autres polymères téléchéliques d'intérêt sont les polyuréthanes obtenus à partir de prépolymères porteurs de polyuréthanes
groupes. Le polymère résultant est fourni par des réactions de condensation entre le poly(éthylène glycol) de deux
différentes masses molaires et diisocyanate d'isophorone conduisant à un polymère à terminaison NCO [140]. Alors,
les fonctions isocyanate réagissent avec les groupes amino donnant du chitosanegpolyuréthane.
Les poly(éthylène imines) sont des chaînes linéaires ou ramifiées composées d'un groupement amine et de deux carbones aliphatiques comme
entretoise. Le greffage se déroule en trois étapes : d'abord, les chaînes de chitosane sont réticulées avec de l'éthylène
éther diglycidylique; ensuite, ils sont fonctionnalisés par l'épichlorhydrine et une attaque nucléophile finale de l'amine
fonctions sur les liaisons CCl conduit au chitosane polyaminé [141].
Les polyols Pluronic (également appelés poloxamers) sont constitués de trois blocs de polyéthers (ie PEOPPOPEO)
et pourrait être greffé sur le chitosane [142]. Une fonction hydroxyle terminale des polyéthers est activée avec p
chloroformiate de nitrophényle et réagit avec les groupes amino libres du chitosane pour donner une liaison uréthane.
La synthèse et la caractérisation du chitosanegpoly(diméthylsiloxane) (PDMS) ont été décrites. PDMS
les prépolymères ont été obtenus par polymérisation par ouverture de cycle ionique d'octaméthylcyclotrisiloxane en utilisant du nbutyl
lithium comme initiateur [143]. La chloration avec du chlorure de méthanesulfonyle fournit du chitosane chloré en C6 qui peut
réagir avec les polymères téléchéliques pour former les copolymères greffés en DMF. Un autre prépolymère PDMS,
terminé par des fonctions époxy, a été greffé sur du chitosane par irradiation UV sans catalyseur à température ambiante
température [144].
3.1.2. Alginates
En raison de leurs propriétés exceptionnelles, les alginates et leurs sels ont de nombreuses applications dans les domaines biomédicaux,
épuration, alimentation et agriculture. Les copolymérisations greffées offrent la capacité d'ajuster les propriétés des alginates en
introduction de nouvelles chaînes. Par exemple, l'hydrophobicité et l'encombrement stérique peuvent être introduits afin de
protéger le polysaccharide de la dissolution et de l'érosion.
En prenant le chitosane comme exemple, la copolymérisation radicalaire des monomères vinyliques a été largement rapportée avec
différents systèmes d'amorçage. Les positions de greffage se produisent généralement au niveau des deux groupes hydroxyle secondaires C2 et C3
et au niveau de la fonction carboxylique C6.
L'utilisation du réactif de Fenton pour le greffage d'acrylonitrile (AN) sur des alginates a été décrite [145]. Une discussion
a été présenté dans lequel l'abstraction de l'atome H sur le squelette de l'alginate a été rapportée grâce à la liaison AlgOH
clivage qui aboutit au radical AlgO•. Il peut cependant être également ou plus probable que l'abstraction de l'atome H se produise
32
par le clivage des liaisons CH du cycle donnant des radicaux centrés sur le carbone. Pour les alginates comme pour les autres polysaccharides, il
A noter que le greffage à l'aide d'un initiateur de radicaux libres comme le cérium (IV), le nitrate d'ammonium (CAN) ou le Fenton
réactif est plutôt non sélectif, car toutes les liaisons CH du monosaccharide sont labiles en raison de l'oxygène attaché
Fonctionnalité. Par conséquent, on peut s'attendre à ce que des points d'initiation de greffe se produisent à tous les carbones de monosaccharide
[146].
Le greffage initié par l'ion cérique a également été exploré avec différents monomères d'acrylate comme l'acrylonitrile, le méthyl
acrylate (MA) ou méthacrylate de méthyle (MMA) [147]. Les rendements de greffage les plus élevés ont été obtenus pour AN, suivi de
MA, suivi de MMA. Très récemment, le greffage d'acide itaconique (IA) sur alginate de sodium à l'aide de CAN/
l'acide nitrique (HNO3) comme système redox pour initier la polymérisation radicalaire a été rapporté [148]. Le même
La copolymérisation par greffage a été publiée plus tôt grâce au peroxyde de benzoyle [149]. L'utilisation de CAN comme initiateur
a également été décrit pour synthétiser un biocopolymère composé d'alginate et de polyméthacrylonitrile en milieu aqueux
conditions [150].
Un matériau composite superabsorbant a été préparé en utilisant du persulfate d'ammonium comme initiateur. Les auteurs ont greffé
simultanément du styrène et un acide acrylique (AA) partiellement neutralisé dans l'eau en présence d'attapulgite et
avec du méthylènebisacrylamide comme réticulant [151]. Plus récemment, la synthèse de sodium superabsorbant
alginategpoly(acrylate de sodium)/polyvinylpyrrolidone et alginategpoly(acide acrylique)/humate de sodium
basée sur la technique de greffe initiée par APS a été rapportée [152].
Le copolymère greffé d'acide alginategvinyl sulfonique a été synthétisé via la copolymérisation greffée de vinyl sulfonique
acide sur alginate avec un système efficace à base de peroxydiphosphate de potassium et de thiourée en solution aqueuse
moyen [153]. Un système d'amorçage également à base de peroxydiphosphate de potassium a été utilisé vers l'alginate
sous atmosphère inerte avec du nitrate d'argent (AgNO3) pour polymériser l'acide 2acrylamidoglycolique (AGA) qui est un
classe des acrylamides contenant les groupes fonctionnels –OH, –COOH et –CONH– [154]. Un autre initiateur redox
système composé de peroxymonosulfate de potassium et d'acide glycolique permet la copolymérisation greffée du Nvinyle
2pyrrolidone dans des conditions douces réaction [155].
Précédemment décrit avec le chitosane, le nouveau système redox potassium diperiodatocuprate(III) sodium
l'alginate a été utilisé pour initier la copolymérisation greffée de MA en milieu alcalin [156].
Comparés au chitosane, les alginates ne sont pas impliqués dans de nombreuses recherches sur la polymérisation radioinduite.
Une synthèse initiée par microondes d' alginategpolyacrylamide dans l'eau a été rapportée [157].
33
Récemment, un procédé de greffage de poly(acrylamide) sur un mélange amidonchitosanealginate a été réalisé dans le
présence d'une faible concentration d'initiateur persulfate de potassium et d'agent de réticulation méthylènebisacrylamide utilisant
microondes ou UV [158].
Il a également été rapporté un film photodurci d'alginate de sodium avec du méthacrylate de 3(triméthoxysilyl)propyle(silane) dans
afin d'améliorer ses propriétés physicomécaniques [159].
3.1.2.3. Greffage sur les méthodes
Un exemple de méthode de greffage sur des alginates et des hydrogels fréquemment revu est le greffage de
poly(Nisopropylacrylamide) (PNIPAAm) pour fabriquer des hydrogels sensibles à la température/au pH. Le pH dépend
la réponse est due aux groupes acide carboxylique le long du squelette alginate. Et la température dépend
le comportement est bien connu pour les hydrogels de poly(Nisopropylacrylamide). Les hydrogels AlginategPNIPAAm combinent
les deux propriétés. Le greffage se produit dans l'eau avec l'utilisation d'agents de couplage EDC et NHS entre le
les fonctions acide alginate carboxylique et l'amine terminale du PNIPAAm (Fig. 18) [160].
Fig. 18 : mécanisme de greffage avec les agents de couplage EDC et NHS
34
3.1.3. Pour que
En appliquant le système CAN redox, le greffage de méthacrylamide et d'acide méthacrylique a été réalisé via
copolymérisation par greffage radicalaire en conditions aqueuses et à basse température (30 °C) [161].
Greffage d'agar et de κcarraghénane avec des chaînes de poly(vinylpyrrolidone) (PVP) de poids moléculaire moyen à
10kD dans un milieu aqueux à pH 7 produit des mélanges d' agargPVP et de κcarraghénanegPVP qui peuvent former
hydrogels [162]. La réaction a été réalisée sous irradiation microondes en présence de l'hydrosoluble
initiateur de persulfate de potassium (KPS).
Le greffage des chaînes de polyacrylamide (PAM) a été réalisé sur le squelette de la gélose par microondes
méthode et CAN comme initiateur chimique de radicaux libres [163].
3.1.4. κcarraghénanes
Un nouvel hydrogel superabsorbant à base de biopolymère a été synthétisé par greffe chimiquement réticulante
copolymérisation de l'acide acrylique sur κcarraghénane, en présence d'un agent de réticulation (N,N'méthylène
bisacrylamide (MBA) et APS comme initiateur de radicaux libres [164]. Le mécanisme proposé pour le greffage et
les réactions de réticulation chimique sont décrites à la Fig. 19. Ainsi, l'initiateur persulfate est décomposé sous
chauffage donnant le radical anion sulfate. Ensuite, les radicaux réagissent avec l'hydrogène du groupe hydroxyle du κ
carraghénane donnant des radicaux alcoxy sur le squelette polymère. Par conséquent, ce redox "persulfate/saccharide"
le système produit des centres actifs sur le substrat pour initier radicalement la polymérisation de l'AA et conduit à une greffe
copolymère. Puisqu'il y a un agent de réticulation dans le système, le copolymère a une structure réticulée. Cela devrait
Il convient de souligner que l'anionradical sulfate pourrait également initier l'homopolymérisation de l'AA.
35
Fig. 19 : décomposition de l'initiateur persulfate et greffage d'AA en présence de MMB comme réticulant
Quelques années plus tard, la synthèse d'un nouveau type d'hydrogels hautement gonflants préparés par greffage de
chaînes d'acide polyacryliquecopoly2acrylamido2méthylpropanesulfonique (PAAcoPAMPS) sur κ
le carraghénane a été décrit en utilisant le système redox mentionné précédemment [165].
Comme pour le greffage sur alginate, une réaction a été réalisée avec le nouveau peroxymonosulfate/acide glycolique redox
système pour obtenir un copolymère carraghénanegN,Ndiméthylacrylamide sous atmosphère inerte [155,
166].
Le peroxymonosulfate et l'acide organique ont été largement utilisés ces dernières années afin d'obtenir une variété de
κcarraghénane greffé. Ainsi, la synthèse de ces copolymères a été rapportée : κcarrageenangvinylsulfonic
, acide κcarraghénaneg2acrylamidoglycolique et κcarraghénanegN formamide de vinyle à l'aide de potassium
système peroxymonosulfate/acide malonique comme couple redox [167]. La κcarraghénanegNvinyl2pyrrolidone a également été
obtenu avec de l'acide maléique au lieu de l'acide malonique [168].
Une étude sur la synthèse par rayonnement γ de copolymères greffés κcarraghénanes a été rapportée. Il se compose de mélanges de
κcarraghénane avec un autre polymère synthétique pour former des hydrogels sans liaisons covalentes dans les chaînes.
Ainsi, la synthèse de copolymères greffés κcarraghénaneacide acrylique induite par des rayonnements 60Coγ a été
étudié afin d'obtenir un précurseur de réactif catalytique solide pour l'hydrolyse du saccharose [169].
Comme expliqué précédemment, une synthèse assistée par microondes de copolymères greffés a été appliquée et a donné un mélange de
κcarraghénanegPVP et agargPVP.
36
3.2. Hôtes cycliques et cyclodextrines
Certains polysaccharides, comme le chitosane, sont bien connus pour leurs bonnes capacités de chélation des ions métalliques comme
que le palladium, le cuivre, l'argent ou l'iode. D'autre part, trois classes de composés sont également bien connues pour leur
grandes propriétés complexantes ou chélatantes : calixarènes, éthers couronnes et cyclodextrines (CD) (Fig. 20).
Les calixarènes sont des composés macrocycliques capables de prendre une conformation en forme de panier (ou "calix") et sont
constitué de n motifs phénoliques parasubstitués. Les éthers couronnes sont des composés chimiques cycliques constitués d'un
cycle contenant plusieurs groupes éther avec au moins deux carbones entre chaque atome d'oxygène. Et enfin, les CD sont
oligosaccharides cycliques constitués de six à huit unités Dglucose avec une nomenclature spécifique pour chacune (α=6, β=7,
c=8).
Fig. 20 : exemples des trois classes d'hôtes cycliques (A : Calixarènes, B : Éthers couronnes, C : Cyclodextrines)
Ainsi, la combinaison de ces classes de composés est commode pour cumuler leurs propriétés. Cette
l'examen portera sur les avancées majeures et les différentes manières de lier les hôtes cycliques au polysaccharide
colonne vertébrale. Les principaux domaines d'application sont, par exemple, l'épuration des eaux usées, la fabrication de solides
phases de colonnes analytiques pour le dosage d'espèces spécifiques ou la libération contrôlée de molécules bioactives.
3.2.1. Chitosane
3.2.1.1. Chitosan / Cyclodextrines
Différentes méthodes ont été décrites utilisant un réticulant, des dérivés de CD ou du chitosane.
37
La synthèse d'un βCDchitosane a été présentée en milieu aqueux à l'aide d'EDC sans hydroxylbenzotriazole
[170]. Tout d'abord, les fonctions acides carboxyliques de la βCD carboxyméthylée réagissent avec l'EDC pour former un ester activé
intermédiaire qui va ensuite réagir avec les groupes amino du chitosane afin de créer une liaison amide. UN
Une procédure modifiée utilisant du chitosane Nsuccinylé a été proposée vers la βCD grâce à l'EDC dans l'eau [171].
La synthèse de α et βCDchitosane a été réalisée par amination réductrice [172]. Par conséquent, les dérivés de CD
portant des fonctions aldéhydes réagissent avec les groupes amino du chitosane dans un tampon acétate à pH 4,4 et à température ambiante
afin de former une base de Schiff qui est ensuite réduite par du cyanoborohydrure de sodium donnant la liaison amine finale.
Une autre méthode est basée sur le 1,6hexaméthylènediisocyanate (HMDI), un réticulant d'hydroxyle et d'amino
grâce à ses deux fonctions isocyanates terminales. La réaction est effectuée dans des conditions peu acides (pH<6)
afin de faire réagir entre les groupes hydroxyle du chitosane et le groupe isocyanate. L'uréthane obtenu
les fonctions sont créées grâce au transfert de proton du groupe hydroxyle vers l'atome d'azote de l' isocyanate [173].
Une autre liaison uréthane est générée entre les groupes isocyanate et les groupes hydroxyle de la βCD. Il est supposé
que la réticulation donne un complexe chitosanHMDI, qui réagit ensuite avec les groupes hydroxyle de β
CD pour former le βCDgreffonchitosane. HMDI n'est pas capable de lier les groupes amino du chitosane en raison de sa faible affinité
pour les groupes amino plutôt que pour les groupes hydroxyle dans des conditions acides [174].
Quelques années plus tard, il a été rapporté une nouvelle méthode de substitution nucléophile pour préparer un βCD couplé à
chitosane [175]. Un dérivé monochlorotriazinyle de la βCD a été utilisé comme réactif pour le greffage sur
chitosane en raison d'un déplacement nucléophile de l'atome de chlore.
Une autre méthode était remarquable en raison de la régiosélectivité sur la position 2 des unités Dglucose de CD.
En effet, les groupements hydroxyle secondaires aux positions C2 et C3 des unités glucose se trouvent du côté interne de la
torus, par conséquent ces positions ne sont pas facilement et sélectivement atteignables en dépit de leur but essentiel pendant
études contraignantes. Par conséquent, les CD portant de bons groupes partants tels que les groupes ester de ptoluènesulfonate ont été
nécessaire. Une réaction ultérieure entre les groupes amino du chitosane et ces CD activés a conduit au βCD2
dérivé du chitosane [176].
Le greffage de βCD sur la position C6 du chitosane a également été rapporté en utilisant du chitosane activé par époxy [177]. La
la synthèse s'est déroulée en quatre étapes (fig. 21). Tout d'abord, les groupes amino du chitosane ont été protégés par la formation de
une base de Schiff avec du benzaldéhyde. Dans des conditions alcalines, une substitution nucléophile ultérieure du chitosane
des groupes alcoolates sur la liaison ClC de l'épichlorhydrine a conduit à un roulement de chitosane activé par époxy
groupe protecteur sur les groupes amino. Ensuite, les groupes protecteurs benzylidène du dérivé de chitosane ont été
38
clivée dans des conditions d'acide chlorhydrique. Enfin, dans des conditions basiques, les groupements alcoolate de cyclodextrine
mis à réagir avec une fonction oxirane donnant le βCD6chitosane.
Fig. 21 : βCDC6chitosane obtenu en quatre étapes.
Parallèlement, le chitosane greffé au βCD utilisant des systèmes redox a également été étudié. Le βCDgreffonchitosane était
préparé en mélangeant le monomère vinylique βCD itaconate avec du chitosane et du CAN [178]. La cyclodextrine modifiée
avec de l'itaconate a été préparé par estérification de la βCD avec de l'acide itaconique dans un procédé semisec. Le pendentif
les doubles liaisons de l'itaconate de βCD ont ensuite été impliquées dans un procédé de copolymérisation par greffage radicalaire, décrit
précédemment dans cette revue.
3.2.1.2. Chitosane / Éthers couronnes ou Calixarènes
Les méthodes de liaison entre les éthers couronnes et les calixarènes sont analogues à celle employée pour les cyclodextrines
en raison de leur réactivité similaire.
La préparation d'éthers couronnes liés au chitosane a été rapportée [179]. A partir des éthers couronne portant
benzaldéhyde, le chitosane peut former une base de Schiff ou sa forme réduite (par exemple groupe amino) [180]. Une dernière base
la réaction avec le borohydrure de sodium a donné le produit aminé (Fig. 22).
39
Fig. 22 : éther couronne lié de manière covalente par une liaison amine issue d'une amination réductrice
La prochaine avancée rapportée dans la littérature était les dérivés d'éther couronne qui jouaient un rôle pratique en tant que
agent de réticulation et hôte cyclique [181]. Le 4,4'dibromobenzo18couronne6 éther a été utilisé avec du chitosane ou un Nprotégé
dérivé du chitosane. Le chitosane non modifié a conduit à un produit réticulé avec des structures hétérogènes en raison de
la réaction à la fois des groupes hydroxyle en C6 et des groupes amino sur les fractions de bromure de benzyle. Ce dérivé
pourrait former des ponts entre C6OH et C6OH, ou/et NH2. Afin de pallier cet inconvénient, un N
un dérivé de chitosane protégé par un benzylidène portant des groupes hydroxyle en C6 disponibles a été obtenu et a conduit à
produit réticulé homogène à cette position.
La synthèse de nouveaux dérivés d'azacrown éther et de diazacrown éther de chitosane liés exclusivement à la
groupes amino a été décrit, ainsi que la méthode de réticulation impliquant les fonctions hydroxyle restantes [182].
Tout d'abord, le Nallylbenzo15couronne5 éther couronne a été greffé sur le groupe amino du chitosane grâce à FeSO4/H2O2
système redox, qui a initié le greffage radicalaire (Fig. 12). Le même initiateur a été utilisé pour greffer
N,N'diallyldibenzo 18couronne6 éther couronne mais une réticulation importante apparaît entre les chaînes de chitosane
à cause des groupements allyle. Une réticulation a ensuite été réalisée entre l'épichlorhydrine et le chitosane C6
Groupe hydroxyle. Un double réseau de réticulation a été créé pour le dérivé diazacrown éther chitosane.
Récemment, la technique d'irradiation par microondes a été utilisée pour obtenir un chitosane réticulé de type base diSchiff
éther dibenzocouronne via une réaction entre les groupes amino et aldéhyde du chitosane et du 4,4diformyldibenzo
40
Éther couronne 18couronne6 [183]. Cette méthode assistée par microondes est avantageuse en raison du très court temps de
réaction (dix minutes) par rapport à la synthèse classique (24h) et bons rendements (85%).
Un dérivé de calixarène chitosane a été obtenu grâce à la substitution nucléophile des groupes amino du chitosane et
groupes hydroxyle et la liaison CCl du 1,3bischloroéthoxyéthoxy2,4dihydroxyptertbutylcalix[4]arène ou de son
dérivé de benzoyle activé (Fig. 23). Le réactif de couplage EDC pourrait également être utile [184].
Fig. 23 : chitosanegcalix[4]arène
3.2.2. Alginates
Une méthode représentative permet la liaison sélective entre les αcyclodextrines et l'hydroxyle d'alginate
groupes tout en préservant ses groupes carboxyle [185]. Ainsi, la méthode CNBr [186] largement utilisée pour les
la liaison de protéines ou d'enzymes à des polysaccharides insolubles (par exemple Sephadex, Sepharose, cellulose) a été
employé. Le dérivé d'alginate porte des groupes cyano activés et peut ensuite réagir avec l'amino
fonction portée par les 6aminoαcyclodextrines donnant le groupement carbamidate.
3.2.3. Pour que
Le premier exemple trouvé décrit le CD chimiquement lié à un polysaccharide d'agar et était très récent [187].
L'hydroxypropylCD et le méthylCD ont été réticulés à l'aide d'éther diglycidylique d'éthylèneglycol dans des solutions alcalines
contenant de l'agar (jusqu'à 1,5%) ou non. L'éther diglycidylique de l'éthylène glycol porte deux fonctions oxiranne terminales
permettant un réseau réticulé entre les entités chimiques.
41
Il est à noter que des mélanges de CD et d'agar ont souvent été mentionnés pour différentes applications comme
colonnes d'électrophorèse ou de chromatographie mais il n'y avait pas de liens chimiques entre les polysaccharides
[188].
3.3. Hybrides de dendrimères
Les dendrimères sont une classe de molécules hyperramifiées avec des applications utiles dans le domaine biomédical comme inhibiteurs de
les adhérences d'agents pathogènes ou comme transporteurs d'ADN.
Le chitosane a été le premier polysaccharide marin utilisé pour créer un dérivé hybride de dendrimère. La surface de
le chitosane a été modifié chimiquement pour donner une poly(amidoamine) dendritique hyperramifiée [189]. La croissance de
la poly(amidoamine) dendritique a été expliquée comme une propagation partant de la surface de la
polysaccharide et a suivi deux processus répétitifs : d'abord, une addition de Michael entre l'acrylate de méthyle et le
un groupe amine primaire s'est produit à la surface du chitosane, puis un ajout d'éthylène diamine a conduit à
amidification des groupes ester terminaux (Fig. 24).
Fig. 24 : voie de synthèse pour former une polyamidoamine hyperbranchée greffée sur du chitosane
Hybride hyperramifié de dendrimère chitosaneacide sialique avec espaceur tétraéthylène glycol et divers autres hybrides
ont également été rapportés [190].
Une première technique prépare un dendrimère avec une utilisation intelligente d'espaceurs portant un groupement aldéhyde ayant réagi
avec un groupe amino chitosane fournissant une base de Schiff. Une étape ultérieure d'amination réductrice avec du sodium
le cyanoborohydrure a donné le produit final [190a]. En appliquant cette amination réductrice, aucune réticulation ne s'est produite
au cours de la réaction mais quelques difficultés sont apparues à cause de l'encombrement stérique. Cette méthode a été illustrée par la
étude des capacités de liaison aux métaux de ces hybrides [191].
Une autre méthode utilise la poly(amidoamine) (PAMAM) et la poly(éthylène imine) disponibles dans le commerce
dendrimères même de haute génération (ex. dendrons non avalents). Cependant, cette synthèse a été réalisée avec
42
dendrimères portant deux ou plusieurs groupes de liaison qui pourraient induire une réticulation. Cette difficulté pourrait être
surmonté grâce à un groupement protecteur (ex. dérivé Nméthoxycarbonyléthyl chitosane) (Fig. 25) [190d].
Fig. 25 : préparation d'hybrides Chitosanedendrimères à l'aide de PAMAM disponible dans le commerce
3.4. Peptide modifié
Les principales applications de ces polysaccharides liés aux peptides sont basées sur la reconnaissance cellulaire, y compris les bactéries et
virus en raison d'interactions spécifiques connues entre leurs surfaces (membranes ou parois cellulaires) et les peptides.
Par conséquent, ce type de substituants a amélioré la capacité à marquer une cible définie.
3.4.1. Chitine et Chitosane
La copolymérisation par greffe d'acides aminés sur de la chitine partiellement désacétylée s'est produite via des Ncarboxyanhydrides
les acides aminés modifiés et les groupes amino du squelette polysaccharidique ont donné un peptide final lié à la chitine
dérivé.
Une autre copolymérisation par greffage de γméthylLglutamate Ncarboxyanhydride sur de la chitine partiellement désacétylée
a été réalisé et a fourni de nouveaux matériaux hybrides polysaccharide/polypeptide avec un contrôle élevé de la
longueur de la chaîne latérale du polypeptide, qui a une influence sur la solubilité [192].
Le dérivé oligopeptidique a été lié avec succès au chitosane par un mécanisme photoradical [193] (Fig. 26).
L'oligopeptide Gly–Arg–Gly–Asp (GRGD) a réagi avec le Nsuccinimidyl6[40azido20nitrophénylamino]
hexanoate (SANPAH) dans une pièce sombre à température ambiante pendant 2 h fournissant des peptides phényl azidodérivés.
Ensuite, le GRGDSANPAH et le chitosane ont été mélangés et séchés ensemble ; aucune réaction n'a encore eu lieu entre les deux.
La liaison chimique a été réalisée par une exposition de 4 minutes à une lumière UV (290–370 nm), qui a créé GRGD
Radicaux SANPAH grâce à la décomposition des groupements azido. Ces radicaux ont réagi sur le chitosane
surface produisant une liaison amine entre le dérivé GRGRSANPAH et le glycane constitutif de
chitosane.
43
Fig. 26 : Greffage induit par UV d'un dérivé peptidique sur le chitosane
3.4.2. Alginates
Un hydrogel hybride d'oligopeptide a été préparé avec de l'alginate pour d'autres applications en génie tissulaire et
notamment la régénération osseuse [194]. Dans cette étude, un nouvel oligopeptide Bone Morphogenetic Protein2 (BMP2)
dérivé (par exemple NSVNSKIPKACCVPTELSAI) a été chimiquement lié à l'alginate et implanté dans le mollet
muscle de rats afin d'observer l'ostéoinduction ectopique in vivo. Afin de produire cet hydrogel greffé
avec le dérivé BMP2, les chaînes d'alginate ont été réticulées avec de l'éthylène diamine et de l'EDC produisant le
échafaudage ciblé. Ensuite, les groupes carboxyle restants ont été activés avec l'ester NHS et mis à réagir avec BMP2
oligopeptide dérivé et EDC.
D'autres dérivés d'acides aminés d'alginate ont été obtenus afin de créer des composants de type glycocalyx [195]. La
le glycocalyx est la région externe d'une membrane cellulaire qui dirige une interaction spécifique telle que cellulecellule
reconnaissance et contribuent à la répulsion stérique qui empêche les adhérences non spécifiques indésirables d'autres
molécules et cellules. La fixation covalente d'acides aminés (par exemple Llysine, Larginine, acide Laspartique ou L
phénylalanine) à l'alginate de sodium a été effectuée à basse température (4 ° C) en utilisant l'activation au carbodiimide de
groupe acide carboxylique par EDC.
Une étude récente a proposé la modification des alginates avec une réticulation greffée à double extrémité labile aux protéases
peptide qui pourrait être clivé par les métalloprotéinases matricielles (MMP) [196]. Le MMPsensible conçu
l'oligopeptide incorporait la séquence prolinevalineglycineleucineisoleucineglycine (PVGLIG) comme
substrat clivable enzymatiquement.
Une autre technique de couplage a lié un peptide sur un alginate via un lieur carbodiimide dans une première étape suivie
par la réaction d'échange disulfure [197]. Le mécanisme proposé est une activation des groupements carboxyle de
alginate par l'ester NHS, qui pourrait ensuite réagir avec le réactif hétérobifonctionnel 2(2
pyridyldithio)éthylèneamine (PDEA) portant des groupes amino et offrant des fonctions réactives au thiol le long de l'alginate
44
Chaînes. La deuxième étape est un échange disulfure entre les séquences 2pyridyldithio et les peptides thiol (Fig.
27). Les deux étapes réactionnelles sont conduites dans des conditions douces de température et de pH. Cette approche semble
très prometteur pour le développement de nouveaux matériaux biofonctionnalisés à base d'alginate.
Fig. 27 : échange disulfure avec un dérivé peptidique
3.4.3. Agarose et κcarraghénanes
La greffe en un seul pot d'agarose et de κcarraghénane a été rapportée avec les acides aminés essentiels cytosine et adénine chez
afin de produire des polysaccharides fluorescents [198]. La synthèse a impliqué un KPS à base d'eau initié
méthode sous irradiation microondes. Le mécanisme d'activation microondes proposé impliquait KPS offrant
anions radicaux sulfate, qui pourraient alors réagir avec des groupes hydroxyle primaires de polysaccharide fournissant
macroradicaux. Les anions radicaux sulfate ont également réagi simultanément de la même manière avec les groupes amino de
cytosine ou adénine. Dans le même temps, le radical, le polysaccharide et la base nucléique ont réagi ensemble conduisant à
liaison amine.
3.5. Hydrogels et réseaux interpénétrés
Les hydrogels sont définis comme des réseaux macromoléculaires tridimensionnels (3D) composés de polymères hydrophiles
qui gonflent dans l'eau ou les fluides biologiques. La principale classification reconnue sépare les hydrogels en trois classes
selon la nature de leur réseau : réseaux intriqués, réseaux réticulés de manière covalente et réseaux
formé par des interactions secondaires. Le dernier contient tous les cas intermédiaires entre les deux précédents
Des classes.
45
Cependant, cette classification n'était pas entièrement satisfaisante concernant les hydrogels de polysaccharides [199]. Un modifié
une classification a été suggérée pour les hydrogels de chitosane, c'està dire les hydrogels chimiques et physiques. Hydrogels chimiques
ont été formés par des liaisons covalentes irréversibles comme dans les hydrogels réticulés de manière covalente et les hydrogels physiques ont été
créé par diverses liaisons réversibles telles que les interactions ioniques (par exemple , les hydrogels réticulés ioniquement et
complexes de polyélectrolytes) ou des interactions secondaires (ex. hydrogels complexes, hydrogels de chitosane greffés et
hydrogels intriqués).
Des revues approfondies traitant des hydrogels et des hydrogels de polysaccharides ont déjà été publiées [199, 200],
par conséquent, nous nous concentrerons sur un exemple typique avec des polysaccharides marins.
3.5.1. Hydrogels chimiques
Les hydrogels enchevêtrés de polysaccharides et leurs propriétés physicochimiques pourraient être améliorés à l'aide d'un
agent de réticulation.
La classe suivante d'hydrogels utilisait des polymères biocompatibles fonctionnalisés avec des terminaisons réactives afin de former
réseaux liés de manière covalente (copolymère greffé AB). Dans le rôle de tels biopolymères, PEGdialdéhydes, PEG
diacrylate, poly(alcool vinylique) téléchélique ou scléroglucane ont été rapportés [201].
Une autre classe impliquait le réseau de polymères hybrides (HPN) et le réseau de polymères semiinterpénétrés (semi
IPN). Les HPN ont été préparés à l'aide d'un polymère supplémentaire (par exemple , gélatine, collagène) portant des fonctions, qui ont été
capables de réagir avec l'agent de réticulation [202] et ont alors donné des chaînes polymériques de nature différente liées
ensemble dans un réseau 3D. Les semiIPN sont constitués d'un polymère ne portant aucun site fonctionnel réactif piégé dans un
réseau réticulé du second polymère, ici le chitosane. On peut citer le polymère suivant : PEG,
polyéther, PNIPAAm, PVP [152b], gélatine [203] ou acrylamide.
Le FullIPN était la dernière classe possible de réseaux chimiquement réticulés composés de deux polymères et chacun
on était piégé dans son propre réseau par des liaisons chimiques ou physiques. Différentes façons d'obtenir un IPN complet
existait. Si le matériau de départ était un semiIPN, des radiations ou un deuxième agent de réticulation pourraient être utilisés pour réticuler le
polymère n'ayant pas réagi [204]. Il a également été possible d'obtenir un IPN par polymérisation de monomères et ajout de
des réticulants spécifiques qui permettraient la formation des deux réseaux 3D [205]. La Fig. 28 a présenté le
différentes classes d'hydrogels.
46
Fig. 28 : différentes classes de réseaux à base de deux polymères, (1) mélange de polymères, (2) copolymère greffé, (3)
copolymère bloc, (4) copolymère greffé AB, (5) semiIPN, (6) IPN complet
3.5.2. Hydrogels physiques
Les hydrogels physiques différaient des hydrogels chimiques par la nature des liaisons entre les chaînes polymères.
Comme vu cidessus, les hydrogels chimiques ont été créés par des liaisons covalentes irréversibles entre les chaînes, alors que
les hydrogels physiques sont issus de liaisons réversibles de différentes natures. Ces hydrogels pourraient présenter
interactions ioniques comme dans l' hydrogel réticulé ionique alginate/Ca2+ où deux anions carboxylate ont
a interagi avec un cation calcium [200e]. Comme observé dans la formation de complexes de polyélectrolytes, si un
polymère porte des charges négatives et un autre polymère porte des charges positives, des interactions ioniques se produisent et créent un
hydrogel physique. Ce type d'hydrogel peut être classé comme suit : pour la réticulation ionique, ions ou ionique
molécules de poids moléculaire bien défini et pouvant réagir avec les polymères chargés. Cependant, le chitosane
peut réagir avec des polymères ayant une grande distribution de poids moléculaire dans des complexes de polyélectrolytes [206].
Des interactions secondaires, ou "liaison non covalente", peuvent également être trouvées comme cadre. C'est le cas de certains
hydrogels de polysaccharides greffés ou enchevêtrés [199].
47
3.5.3. Exemples d'hydrogels de polysaccharides marins
Concernant le chitosane, réticulant dialdéhyde (par exemple glutaraldéhyde, formaldéhyde), autre réticulant (par exemple génipine,
acide oxalique) ont été rapportés [207]. Pour le réactif dialdéhyde, la formation d'une base de Schiff s'est produite, donnant
liaisons imine avec les groupes amino du chitosane mais la participation des groupes hydroxyle du chitosane n'a pas été
exclu. Ces réactions peuvent être réalisées dans des conditions aqueuses et douces. Ainsi, la suite
étape réductrice n'était pas nécessaire et cela était pertinent pour les bioapplications. Cependant, les dialdéhydes étaient
généralement considérés comme toxiques. Les mécanismes de réticulation avec la génipine et l'acide oxalique n'étaient pas complètement
élucidé et l'acide oxalique a montré une toxicité in vitro chez le rat [208].
Concernant l'alginate, l'épichlorhydrine utilisée comme agent de réticulation dans des conditions aqueuses basiques a été décrite avec un
mécanisme exploitant les deux groupes réactifs du réactif épichlorydrine [146]. Cependant, cette réaction a produit
acide hydrochlorique. Le glutaraldéhyde a également été utilisé pour former un réseau 3D d'alginate. Comme discuté précédemment,
les réactifs carbodiimide sont considérés comme de bons candidats pour permettre la réticulation covalente des chaînes alginates [146].
En ce qui concerne le κcarraghénane et l'agar, au moins l'un des agents de réticulation cités cidessus a été utilisé avec succès et
rapporté [202b].
4. CONCLUSIONS
Les polysaccharides marins présentent un intérêt croissant d'un point de vue industriel et pharmaceutique. Ces
des macromolécules naturelles abondantes sont disponibles à partir des ressources marines durables en raison des réelles améliorations
en biotechnologie. Selon leurs diverses origines (animaux, algues, invertébrés ou microorganismes)
les biopolymères marins apportent des structures chimiques originales comme la chitine et son dérivé désacétylé le chitosane,
alginate, carraghénane et gélose. Selon la destination prévue de ces matériaux, certaines propriétés inhérentes
peut être renforcée, modulée voire induite grâce à des modifications chimiques.
Cet examen a mis en évidence un large éventail de réactions chimiques pouvant être appliquées au démarrage de
les polysaccharides, qui sont des molécules polyvalentes du fait de la présence de groupements réactifs (NH2, OH, CO2H) parmi
le squelette polysaccharidique. Les fonctionnalités chimiques peuvent être modifiées par de nombreuses réactions de substitution telles que
comme carboxyalkylation, acylation, oxydation, alkylation, sulfatation, addition de groupes phosphoreux, thiolation ou
groupes de bornes « cliquables ». Le polysaccharide marin peut également être modifié chimiquement par allongement de chaîne
considérer la chimie des polymères avec les méthodes de greffage. Les hôtes cycliques, les réseaux de dendrimères ou d'hydrogels peuvent
48
promouvoir l'aspect macromoléculaire et générer de nouveaux matériaux en profitant de la biocompatibilité intrinsèque
et la biodégradabilité de l'échafaudage polysaccharidique.
Les dérivés du chitosane ont été largement étudiés en raison des deux groupes réactifs différents (NH2, OH) sur son
colonne vertébrale, qui peut être distinguée au cours des processus chimiques. Néanmoins, d'autres polysaccharides marins
ont été plus récemment examinées et ont présenté des propriétés prometteuses.
D'autres investigations sont nécessaires pour démontrer quel type d'interactions, entre le milieu marin modifié
les polysaccharides et l'environnement biologique, étaient responsables de l'activité biologique. Amélioré
des connaissances sont nécessaires sur le degré de spécificité de ces interactions, liées à un groupe réactif spécifique
ajoutée sur le squelette polysaccharidique. Néanmoins, il apparaît que les biotechnologies marines doivent être prises
considéré comme un domaine prometteur pour des macromolécules durables et pratiques. Cela pourrait répondre aux attentes de
médecine régénérative, toujours en attente pour de nouveaux matériaux biocompatibles.
5 REMERCIEMENTS
Cette revue a été soutenue financièrement dans le cadre de la collaboration BIOREGOS et ANR IONIBIOGEL
projets.
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