Thèse

présentée devant

La Faculté des Sciences

De l'Université de Rouen

Pour l'obtention du

DOCTORAT DE L'UNIVERSITE DE ROUEN

Spécialité : Chimie Organique

Par

Antony CHRETIEN

Etude de la Diénophilie des Hétérocycles

Aromatiques Azotés à Cinq Chaînons
dans les Réactions de Cycloaddition [4+2]
à Demande Electronique Normale

Soutenue le 28 Avril 2005

JURY

Dr Andrew GREENE (rapporteur) Université de Grenoble

Dr David GRIERSON (rapporteur) Université Paris Sud
Dr Gilles DUJARDIN (examinateur) Université du Mans
Dr Pascal GEORGE (examinateur) sanofi-aventis
Dr Isabelle CHATAIGNER (examinateur) Université de Rouen
Pr Serge PIETTRE (directeur de thèse) Université de Rouen
 Je tiens à exprimer ma profonde gratitude à Messieurs Andrew Greene, Directeur de
recherche à l’Université de Grenoble et David Grierson, Directeur de recherche CNRS à
l’Institut Curie (Orsay) pour avoir accepté d’être rapporteurs de ce travail auprès de
l’Université de Rouen. Je remercie également Messieurs Gilles Dujardin, Directeur de
recherche CNRS à l’Université du Mans et Pascal George, Directeur de recherche chimie
médicinale SNC à Sanofi Aventis (Bagneux), pour l’intérêt qu’ils ont porté à ce travail en
acceptant de le juger.

Je tiens également à remercier chaleureusement Monsieur Serge Piettre, Professeur,

et Mademoiselle Isabelle Chataigner, Maître de conférence, pour leur soutien sans faille, leur
confiance et leur encadrement scientifique durant ces nombreuses années.

Je remercie Mesdames Marie-Claude Brindeau et Stella Hy, Messieurs Jean-Pierre

Machéré, Roland Viallon et Philippe Masset pour leur disponibilité, leur ingéniosité et leur
gentillesse, ainsi que Monsieur Albert Marcual et Mademoiselle Servane Coste pour leur
implication dans la réalisation de spectres de masse et de Rayon X.

J’ai eu la chance pendant ces quatre dernières années de rencontrer à l’IRCOF des
personnes merveilleuses qui n’ont jamais hésité à m’aider, me réconforter ou m’encourager
dans les moments difficiles. Je tiens, par conséquent à témoigner toute ma reconnaissance
et mon amitié à Bruno, Marie–Laure, Flore, Arnaud, Loïc, Chrystelle, Florence, Marie–Agnès,
Isabelle, Jacques, Thomas, Alexandre, Alexandrine, Nicolas, Anh–Tuan, Wissam, Stéphane,
Jean–Yves, Pédro, Ludovic, Anne, Henri, Anne–Lise, Niculina, Nathalie, Hélène, Hélène,
Valérie, James, Arnaud, Christine, Laurent, Jérome, Chrystel, Anne, Mirela, Silvia, Oscar,
Aziz, Dr Ma, Dominique, Jean–Christophe, Géraldine.

Je me dois également d’honorer la patience, la gentillesse, la générosité et l’amour

dont ma chère et tendre Sonia (Chérie, pour les intimes) a pu faire preuve pendant ces cinq
dernières années. J’espère ne pas lui avoir rendu la vie trop difficile avec mes ennuis et mes
préoccupations; et profite de ces quelques lignes pour lui témoigner mon amour, ma
confiance et mon estime.

Enfin, je remercie mes parents, mon frère et mon grand père pour m’avoir toujours
soutenu et accompagné tout au long de mes études et bien plus.
_____________________________Table des matières_____________________________

Sommaire

I. INTRODUCTION :..................................................................................................... - 1 -
A. LES ALCALOÏDES INDOLIQUES MONOTERPENIQUES : ...................................................- 2 -
1. Généralités et biosynthèses :............................................................................. - 2 -
2. Exemples de synthèses d’alcaloïdes indoliques monoterpéniques de types
aspidosperma et strychnos:....................................................................................... - 7 -
B. LA REACTION DE DIELS-ALDER :..............................................................................- 12 -
1. Théorie des Orbitales Moléculaires Frontières :............................................... - 13 -
a) Régiosélectivité :.......................................................................................... - 14 -
b) Stéréospécificité et stéréosélectivité : .......................................................... - 15 -
2. Activation de la réaction de Diels-Alder par voie chimique : ............................. - 16 -
a) Activation par un acide :............................................................................... - 16 -
b) Activation par organocatalyse : .................................................................... - 25 -
c) Activation par effets spécifiques de solvants : .............................................. - 28 -
3. Activation de la réaction de Diels-Alder par voie physique : ............................. - 30 -
a) Activation sous ultrasons : ........................................................................... - 30 -
b) Activation sous micro-ondes : ...................................................................... - 31 -
c) Activation par voie photochimique :.............................................................. - 32 -
d) Activation hyperbare de la réaction de Diels-Alder : ..................................... - 33 -
(1) Théorie :................................................................................................... - 33 -
(2) Applications des conditions hyperbares à la réaction de Diels-Alder : ...... - 36 -
C. CONCLUSIONS :......................................................................................................- 38 -

II. DIENOPHILIE DU PYRROLE DANS LES REACTIONS DE CYCLOADDITION [4+2] A

DEMANDE ELECTRONIQUE NORMALE : .................................................................... - 40 -
A. GENERALITES : ......................................................................................................- 40 -
B. LES PYRROLES COMME DIENES DANS LES REACTIONS DE DIELS-ALDER : ...................- 42 -
1. Le pyrrole comme diène : ................................................................................ - 42 -
2. Les vinylpyrroles comme diènes : .................................................................... - 45 -
C. LES PYRROLES COMME DIENOPHILES DANS LES REACTIONS DE DIELS-ALDER : ..........- 46 -
D. STRATEGIE ENVISAGEE :.........................................................................................- 51 -
E. SYNTHESE ET REACTIVITE DES DERIVES DU PYRROLE TRISUBSTITUES :......................- 52 -
1. Synthèse et diénophilie du 2-(5-formyl-1-tosyl-1H-pyrrol-3-yl)-2-oxoacétate de
méthyle 233 dans les réactions de Diels-Alder : ...................................................... - 53 -
2. Synthèse et diénophilie des N-sulfonyl-2,4-diacétyl pyrroles 241 dans les réactions
de Diels-Alder :........................................................................................................ - 56 -
3. Synthèse et diénophilie des N-sulfonyl-3-acétylpyrroles 248 dans les réactions de
Diels-Alder :............................................................................................................. - 63 -
F. DEPROTECTION DU 1-(2-ACETYL-5,6-DIMETHYL-1-TRIFLYL-1,4,7,7A-TETRAHYDRO-INDOL-
3A-YL)-ETHANONE 242B : ...............................................................................................- 66 -
G. CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES : ..........................................................................- 67 -

i
_____________________________Table des matières_____________________________

III. DIENOPHILIE DES N-TOSYL-3-GLYOXAMIDE INDOLES DANS LES REACTIONS

DE CYCLOADDITION [4+2] INTERMOLECULAIRES A DEMANDE ELECTRONIQUE
NORMALE :.................................................................................................................... - 72 -
A. GENERALITES : ......................................................................................................- 72 -
B. LES DERIVES DE L’INDOLE COMME DIENES DANS LES REACTIONS DE DIELS-ALDER
INTERMOLECULAIRES:.....................................................................................................- 73 -
C. LES DERIVES DE L’INDOLE COMME DIENOPHILES DANS LES REACTIONS DE DIELS-
ALDER INTERMOLECULAIRES :.........................................................................................- 77 -
1. L’indole dans les réactions de Diels-Alder à demande électronique inverse : .. - 77 -
2. L’indole dans les réactions de Diels-Alder activées par voie photochimique : .. - 80 -
3. L’indole dans les réactions de Diels-Alder à demande électronique normale : . - 81 -
D. REACTIVITE DES N-TOSYL-3-GLYOXAMIDE INDOLES SECONDAIRES ET TERTIAIRES DANS
LES REACTIONS DE DIELS-ALDER A DEMANDE ELECTRONIQUE NORMALE INTERMOLECULAIRES :..
.............................................................................................................................- 85 -
1. Synthèse et réactivité des N-sulfonyl-3-glyoxamide indoles secondaires 333 dans
les réactions de Diels-Alder : ................................................................................... - 85 -
2. Synthèse et réactivité des N-sulfonyl-3-glyoxamide indoles tertiaires 340 dans les
réactions de Diels-Alder :......................................................................................... - 90 -
E. CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES : ..........................................................................- 93 -

IV. LES DERIVES DE L’INDOLE DANS LES REACTIONS DE CYCLOADDITION [4+2]

INTRAMOLECULAIRES A DEMANDE ELECTRONIQUE NORMALE : ........................ - 95 -
A. LES DERIVES DE L’INDOLE COMME DIENES DANS LES REACTIONS DE DIELS-ALDER
INTRAMOLECULAIRES :....................................................................................................- 95 -
B. LES DERIVES DE L’INDOLE COMME DIENOPHILES DANS LES REACTIONS DE DIELS-ALDER
INTRAMOLECULAIRES :....................................................................................................- 97 -
1. Cycloadditions [4+2] à demande électronique inverse : ................................... - 97 -
2. Cycloadditions [4+2] à demande électronique normale :.................................. - 98 -
C. STRATEGIE ENVISAGEE : .......................................................................................- 101 -
D. SYNTHESE ET REACTIVITE DES CARBAMATES METHYLIQUES DE 2-(1-SULFONYL-1H-INDOL-
3-YLE)ETHYL(3-(SILYLOXY)BUTA-1,3-DIENYLE) :.............................................................- 103 -
1. Synthèse et diénophilie du carbamate de 2-(1-tosyl-1H-indol-3-yl)éthyl(3-
(silyloxy)buta-1,3-diényl) méthyle 385 :.................................................................. - 103 -
2. Synthèse et diénophilie du 2-(1-triflyl-1H-indol-3-yl) éthyl(3-(silyloxy)buta-1,3-
diényl) carbamate de méthyle 390 :........................................................................- 107 -
E. SYNTHESE ET REACTIVITE DES ACETAMIDES DE N-ALLYL-2-OXO-2-(1-SULFONYL-1H-
INDOL-3-YL)-N-(3-(SILYLOXY)BUTA-1,3-DIENYL) : ...........................................................- 108 -
1. Synthèse et diénophilie de l’acétamide de N-allyl-2-oxo-2-(1-tosyl-1H-indol-3-yl)-N-
(3-(silyloxy)buta-1,3-diényl) 399 :........................................................................... - 109 -
2. Synthèse et diénophilie de l’acétamide de N-allyl-2-oxo-2-(1-triflyl-1H-indol-3-yl)-N-
(3-(silyloxy)buta-1,3-diényl) 405 :........................................................................... - 112 -
F. SYNTHESE ET REACTIVITE DE L’ACETAMIDE DE N-ALLYL-2-(1-TOSYL-1H-INDOL-3-YL)-N-(3-
(SILYLOXY)BUTA-1,3-DIENYL) 407 : ...............................................................................- 113 -
G. SYNTHESE ET REACTIVITE DE L’ACETAMIDE DE N-(2-OXO-2-(1-TOSYL-1H-INDOL-3-
YL)ETHYL)-N-(3-(SILYLOXY)BUTA-1,3-DIENYL) 426 : .......................................................- 117 -

ii
_____________________________Table des matières_____________________________
H. SYNTHESE ET REACTIVITE DE L’ACETAMIDE DE (2-METHYL-1-OXO-1-(1-TOSYL-1H-INDOL-3-
YL)PROPAN-2-YL)-N-(3-(SILYLOXY)BUTA-1,3-DIENYL) 428 : ............................................- 121 -
I. CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES : ........................................................................- 126 -

V. CONCLUSION GENERALE :................................................................................ - 129 -

VI. EXPERIMENTAL PART .................................................................................... - 132 -

A. GENERAL PROCEDURES :......................................................................................- 133 -
B. DIENOPHILICITY OF PYRROLES : .......................................................................................... - 135 -
C. INTERMOLECULAR DIELS-ALDER ON INDOLES : .......................................................- 151 -
D. INTRAMOLECULAR DIELS-ALDER ON INDOLES : .......................................................- 167 -

iii
________________________________Abréviations________________________________

Liste des abréviations

AL : Acide de Lewis
APTS : Acide p-toluènesulfonique
Boc : tert-Butoxycarbonyle
Cat. : Quantité catalytique
β-CD : β-Cyclodextrine
Conv. : Conversion
CSA : Acide camphorsulfonique
Cy : Cyclohexyle
Δ : Chauffage
∆V≠ : Volume d’activation
de : Excès diastéréoisomérique
DMAP : 4-N,N-Diméthylaminopyridine
DMF : Diméthylformamide
DMSO : Diméthylsulfoxyde
ee : Excès énantiomérique
Enz : Enzyme
éq : Equivalent
EuFOD : Tris(6,6,7,7,8,8,8-heptafluoro-2,2-diméthyl-3,5-octanedionato) Europium
GEA : Groupement ElectroAttracteur
GED : Groupement ElectroDonneur
Glc : Glycosyle
kbar : Kilobar
KHMDS : Héxaméthyldisilazane amidure de potassium
LAH : Hydrure d’aluminium et de lithium
LDA : Diisopropylamidure de lithium
LiHMDS : Héxaméthyldisilazane amidure de lithium
Naph : Naphtyle
Rdt. : Rendement
RMN : Résonance Magnétique Nucléaire
T : Temperature
TBDMS : tert-butyldiméthylsilyle
TBDPS : tert-butyldiphénylsilyle
TFA : Acide trifluoroacétique
Tf : Triflyle
THF : Tétrahydrofuranne
TIPS : Triisopropylsilyle
TMS : Triméthylsilyle
Tol : Tolyle
Tps : Temps
Ts : Tosyle
US : Ultrasons
________________________________Introduction________________________________

I. Introduction :
La synthèse d’alcaloïdes et d’analogues reste, à l’heure actuelle, un des défis de la
chimie organique, monopolisant beaucoup d’efforts. Ceci est principalement dû au fait que
ces composés possèdent des propriétés thérapeutiques interessantes. Le développement de
nouvelles stratégies permettant leur élaboration représente donc un enjeu important pour la
chimie actuelle.
Les difficultés synthétiques rencontrées dans ce domaine reposent essentiellement
sur la multifonctionnalisation et la très grande connectivité des molécules cibles. Il est donc
fondamental, pour ce type de synthèse, de faire appel à des séquences réactionnelles les
plus efficaces, sélectives et simples possibles.

Les nombreux atouts de la réaction de Diels-Alder en font une méthode de choix

largement utilisée en synthèse organique. Peu affectée, en général, par les effets de
solvants et tolérante d’un point de vue fonctionnel, elle permet de créer de manière simple et
rapide des liaisons carbone – carbone, carbone – hétéroatome ou encore hétéroatome –
hétéroatome.
Différents modes d’activation peuvent être employés, de façon unique ou combinée,
afin de faciliter ces réactions. Pour des raisons évidentes de mise en œuvre, les conditions
thermiques et la catalyse par un acide de Lewis sont généralement utilisées. Cependant,
d’autres modes d’activation tels que les hautes pressions, les micro-ondes ou les ultrasons
peuvent également être employés. Possédant chacun leurs intérêts spécifiques, ils
permettent d’obtenir de très bons résultats tant en terme de rendement que de sélectivité. La
réaction de Diels-Alder constitue par conséquent, un outil synthétique performant pour
élaborer des molécules cycliques ou polycycliques.

Nombre d’alcaloïdes intègrent un motif hétérocyclique azoté au sein de leur structure,

motif fréquemment accessible par l’intermédiaire du dérivé aromatique correspondant. Ainsi,
la richesse électronique des indoles et des pyrroles a souvent été exploitée en synthèse en
employant leur caractère diènique dans des cycloadditions [4+2]. Plus rares sont les
exemples qui visent à utiliser ces hétérocycles en tant que diénophiles.
Les résultats obtenus au cours de ce travail, sont liés à l’étude de la diénophilie de
différents substrats indoliques et pyrroliques dans les cycloadditions [4+2] à demande
électronique normale, dans le but d’atteindre des intermédiaires avancés d’alcaloïdes
(Schéma 1).

GEA GEA
[4+2] GED
+ GED
Activation N
N
GEA GEA

1 2 3

GEA : Groupement Electroattracteur

GED : Groupement Electrodonneur
Schéma 1

-1-
________________________________Introduction________________________________

Dans un premier chapitre, les différentes grandes stratégies utilisées dans la

synthèse des alcaloïdes indoliques monoterpéniques, ainsi qu’une rapide présentation de la
réaction de Diels-Alder, seront présentées. Puis les résultats obtenus en cycloadditions [4+2]
à demande électronique normale sur les hétérocycles aromatiques azotés de type pyrrole et
indole seront exposés.

A. Les alcaloïdes indoliques monoterpéniques :

1. Généralités et biosynthèses :

La morphine a été le premier alcaloïde isolé en 1817 par F. W. Sertürner. Les

découvertes successives de la narcotine, de l’émétine et de la strychnine1 en 1818 ont
conduit W. Meissner à introduire le mot « alcaloïde » (signifiant originellement alkalilike
provenant du latin alkali et de l’arabe al kali) pour décrire ce type de composés naturels.
Un alcaloïde est généralement défini comme étant un composé organique cyclique
issu du monde vivant, contenant au moins un atome d’azote à un état d’oxydation négatif.2
Au vu du grand nombre d’alcaloïdes présents dans la nature, de nombreux systèmes de
classification ont été proposés. Pour des raisons de commodité, ils sont souvent répertoriés
en fonction de la nature du noyau contenant l’atome d’azote basique : les dérivés des
pyrrolidines, pipéridines, quinoléines ou isoquinoléines par exemple.
Les alcaloïdes dérivés du tryptophane et par extension des alcaloïdes indoliques
monoterpéniques rassemblent, à ce jour, plus de 3000 composés et représentent l’un des
groupes majoritaires issus du règne végétal (principalement rencontrés au sein des plantes
de la famille des apocynaceae, loganiaceae et rubiaceae).3 Ces alcaloïdes ont la particularité
d’être composés à la fois d’un fragment tryptaminique et d’un résidu d’origine terpénique
dérivé de la sécologanine comportant neuf à dix atomes de carbone (Figure 1).

N N
CHO MeO
OGlc N
MeO OAc
O N OH N N
MeO2C CO2Me H CO2Me H
Me

sécolaganine vindoline (aspidosperma) akuammicine (strychnos) ibogaïne (iboga)

Figure 1

1
a) Pelletier, P. J.; Caventou, J. B. Ann. Chim. Phys. 1818, 8, 323. b) Pelletier, P. J.; Caventou, J. B.
Ann. Chim. Phys. 1819, 810, 142.
2
Pelletier, S. W. Alkaloids: Chemical and Biological Perspectives, 1983, Editions Wiley-Interscience.
3
Dewick, P. M. Medicinal Natural Products: A Biosynthetic Approach, 2002, Editions John Wiley &
Sons Ltd.

-2-
________________________________Introduction________________________________

La biosynthèse de la sécologanine 15 s’effectue, à partir du géraniol, par une suite de

réactions enzymatiques dont toutes les subtilités n’ont pas encore été totalement élucidées.
Il semblerait, néanmoins, que l’étape clé soit constituée d’une ouverture radicalaire
oxydative, catalysée par un cytochrome P450 en présence de NADPH du motif
cyclopentanique de la loganine 12 (Schéma 2).4,5

OH
CHO
cyclisation oxydation
CHO CHO
hydroxylation H H
oxydations
CHO CHO OHC CHO
8 9
4 5 iridodial iridotrial
géraniol

CHO H-
H H
OGlc OH
H CHO CHO H
O O
MeO2C OHC
15 10
sécologanine + H+ HN iridotrial
HN Enz
Enz (forme hemiacétalique)
6 7
oxydation
glucosylation
estérification
H
HO HO HO
H H H H
OGlc OGlc [FeOH]V OGlc oxydation OGlc
H H H H
O O O O
MeO2C MeO2 C MeO2C MeO2C
14 13 12 11
loganine déoxyloganine
Schéma 2

La condensation et le réarrangement de la tryptamine et de la sécologanine donnent

ensuite accès aux 3 types d’alcaloïdes indoliques monoterpéniques actuellement identifiés
que sont : les corynanthes, les aspidosperma, et les iboga (Schéma 3).

4
Battersby, A. R.; Burnett, A. R.; Parsons, P. J. J. Chem. Soc. 1969, 1187-1192.
5
Yamamoto, H.; Katano, N.; Ooi, A.; Inoue, K. Phytochemistry 2000, 53, 7-12.

-3-
________________________________Introduction________________________________

OHC
OGlc
N
O
MeO2C N
sécologanine
N
N H

≡
H CO2Me O
ajmalicine
akuammicine
CO2Me
Condensation Condensation

type
corynanthe

type type
aspidosperma iboga

Réarrangement Réarrangement

Condensation Condensation

N
N

N
N H CO2Me
H CO2Me
tabersonine catharanthine
Schéma 3

Les alcaloïdes du type corynanthe sont biosynthétisés via une condensation de

Pictet-Spengler de la tryptamine 16 et de la sécologanine 15 ce qui conduit directement à la
strictosidine 17, précurseur commun des alcaloïdes indoliques monoterpéniques (Schéma
4).

NH2 H OGlc Réaction

de Pictet-Spengler NH
H OGlc
+ OHC O N
H H
N H O
H MeO2C
MeO2C
16 15 17
tryptamine sécologanine strictosidine
Schéma 4

Les aspidosperma et iboga sont, quant à eux, issus du réarrangement des alcaloïdes
de type corynanthe.

-4-
________________________________Introduction________________________________

- Glc
NH hydrolyse de NH N+ N
H OGlc l'hémiacétal H condensation H
N N CHO N N
H H H H H H H H
O OH OH O
H H H H
MeO2C MeO2C MeO2C MeO2C
17 18 19 20
strictosidine déhydrogeissoschizine ajmalicine
N (type corynanthe) (type corynanthe)
N

Schéma 5
H N N

-5-
CO2Me
24 N
catharanthine
(type iboga) [4+2]
N N OH N OH
H CO2Me H CO2Me CO2Me
NH
23 22 21
déhydrosécodine stemmadénine preakuammicine
(type corynanthe) (type corynanthe)
N
H CO2Me
25
tabersonine
(type aspidosperma)
________________________________Introduction________________________________

La strictosidine 17 est ensuite déprotégée et l’aldéhyde libéré se condense

intramoléculairement pour conduire à la déhydrogeissoschizine 19. Cet iminium peut réaliser
une réaction de Michael pour fournir l’ajmalicine 20, ou bien un réarrangement qui mène à la
preakuammicine 21. Ce dernier comporte alors le motif terpénique caractéristique des
corynanthes non plus en position α uniquement, mais en position α et β (propre à la famille
des strychnos) par rapport à l’azote indolique.6
L’alcaloïde 21 subit une ouverture du cycle pyrrolidinique pour conduire à la
stemmadénine 22. L’ouverture du cycle à 9 chaînons est alors envisageable et permet
d’aboutir à l’intermédiaire 23. Deux types de cycloaddition de Diels-Alder peuvent alors avoir
lieu. Impliquant le vinylindole comme diénophile ou comme diène, celles-ci conduisent
respectivement à la catharanthine 24 ou à la tabersonine 25, appartenant à la famille des
alcaloïdes de type iboga et aspidosperma. 6,7
L’intérêt de cette famille d’alcaloïdes réside principalement dans l’importance du
nombre de composés physiologiquement actifs qu’elle comporte. Les alcaloïdes issus des
plantes rauwolfia comme la réserpine 26 et l’ajmalicine 20 (Figure 2) sont, par exemple,
utilisés cliniquement pour leurs propriétés anti-hypertensives et tranquillisantes. Les
alcaloïdes bis-indoliques représentent, quant à eux, une classe particulièrement importante
dans le traitement des cancers, notamment des leucémies infantiles. La vinblastine 27 et la
vincristine 28 (vinca rosea) sont des alcaloïdes antimitotiques employés en chimiothérapie.
Cependant le problème majeur associé à leur utilisation clinique repose sur leur faible
abondance naturelle. En effet, le rendement d’extraction de la vincristine 28 (le plus actif) est
de 0.0002% seulement (1 g d’alcaloïde isolé pour 500 kg de plantes vinca rosea) et
représente le plus faible rendement d’extraction connu pour un alcaloïde commercial. Le
développement de synthèse de ce type d’alcaloïdes représente par conséquent un enjeu
pour les chimistes et une nécessité thérapeutique (Figure 2).

MeO N N
H H HO
N O OMe
MeO2C N
H H
H O OMe
O MeO OAc
OMe OMe
OMe N OH
R H CO2Me

26 R = Me vinblastine 27
réserpine R = CHO vincristine 28
Figure 2

6
a) Martin, S. F.; Clark, C. W.; Ito, M.; Mortimore, M. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9804-9805. b) Ito,
M.; Clark, C. W.; Mortimore, M.; Goh, J. B.; Martin, S. F. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 8003-8010.
7
a) Wenkert, E. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 98-102. b) Evans, D. A.; Smith, G. F.; Smith, G. N.;
Stapleford, K. S. J. Chem. Comm. 1968, No. 15, 859-861. c) Battersby, A. R.; Bhatnagar, A. K. J.
Chem. Soc., Chem. Comm. 1970, 193-194. d) Scott, A. I. Acc. Chem. Res. 1970, 3, 151-157.e) Sakai,
S.; Aimi, N.; Kato, K.; Ido, H.; Haginiwa, J. Chem.Pharm. Bull. 1971, 19, 1503-1505. f) Bonjoch, J.;
Sole, D. Chem. Rev. 2000, 100, 3455-3482.
________________________________Introduction________________________________

2. Exemples de synthèses d’alcaloïdes indoliques mono-

terpéniques de types aspidosperma et strychnos:

La complexité structurale des alcaloïdes de la famille des strychnos (de type

corynanthe) a suscité l’intérêt d’un grand nombre de chimistes. La strychnine, comportant 7
cycles contigus et 6 centres stéréogènes, constitue une cible de choix en synthèse totale
(Figure 3).8 Sa structure exacte n’a été élucidée qu’en 1946 par Robinson puis confirmée de
manière indépendante par Woodward en 1947.9,10

N N
C D
H A E
H
B
N N F
H G
O O
O H O
29
(-)-strychnine
Figure 3

Woodward fut d’ailleurs le premier à achever sa synthèse totale en 1954.11 Celle-ci se

décompose en trois parties, faisant intervenir deux intermédiaires relais 30 et 31 facilement
accessibles à partir de la strychnine (Schéma 6).12

N O
N N

H O OMe
H H CO2H
N H N N N
O H OMe
O H O O
29 30 31 32
strychnine déhydrostrychninone 2-vératrylindole
Schéma 6

Cette stratégie lui a permis, d’une part, de vérifier l’identité des produits issus de la
synthèse avec ceux issus du composé naturel et d’autre part, de disposer des quantités
suffisantes d’intermédiaires réactionnels nécessaires à la poursuite de la synthèse. Ce
schéma rétrosynthétique comporte néanmoins quelques limitations : les cycles sont
introduits et construits de façon séquentielle. Par ailleurs, la dernière étape de cyclisation de

8
La nomenclature utilisée pour les cycles contigus des alcaloïdes des strychnos et aspidosperma est
celle proposée par Le Men et Taylor voir : Le Men, J.; Taylor, W. I. Experientia 1965, 21, 508-510.
9
a) Robinson, R. Experentia 1946, 2, 28-29. b) Holmes, H. L.; Openshaw, H. T.; Robinson, R. J.
Chem. Soc. 1946, 908-910. c) Openshaw, H. T.; Robinson, R. Nature 1946, 157, 438. d) Robinson, J.
H.; Beevers, C. A. Acta Crystallogr. 1951, 4, 270.
10
a) Woodward, R. B.; Brehm, W. J.; Nelson, A. L. J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 2250. b) Woodward,
R. B.; Brehm, W. J. J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 2107-2115.
11
a) Woodward, R. B.; Cava, M. P.; Ollis, W. D.; Hunger, A.; Daeniker, I. U.; Schenker, K. J. Am.
Chem. Soc. 1954, 76, 4749-4751. b) Woodward, R. B.; Cava, M. P.; Ollis, W. D.; Hunger, A.;
Daeniker, H. U.; Schenker, K. Tetrahedron 1963, 19, 247-288.
12
a) Leuchs, H.; Bendixsohn, W. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1919, 52, 1443-1460. b) Prelog, V.; Kocor,
M.; Taylor, W. I. Helv. Chim. Acta 1949, 32, 1052-1057.
-7-
________________________________Introduction________________________________

l’isostrychnine 33 en strychnine 29 sous conditions basiques est délicate et ne permet

d’obtenir la strychnine qu’avec un faible rendement de 12% (Schéma 7). Cependant,
pendant près de 40 ans, cette synthèse fut la seule décrite et constitue toujours une des
pierres fondatrices de la synthèse totale moderne.

N N

KOH H
H H
N H EtOH N H
HO O
O 12% O H

33 29
isostrychnine strychnine
Schéma 7

En 1992, Magnus a proposé une nouvelle approche en se basant sur des travaux
antérieurs réalisés par Harley-Mason.13,14 La première étape clé de cette synthèse repose
sur une cyclisation trans-annulaire permettant de former les cycles C et E pour conduire au
précurseur 37 avec une bonne chimio- et stéréosélectivité (Schéma 8).

N N+ N+
O O O
Hg(OAc)2
O O +
O
H AcOH H H
N N N
H CO2Me H CO2Me H CO2Me
(65%)
34 35 36

O
N N
O O

O
H H
N N
H CO2Me H CO2Me
37 38
17 : 1
Schéma 8

Pour la seconde étape, une réaction biomimétique fait intervenir l’aldéhyde de

Wieland-Gumlich 39 et permet de former, en présence d’acide malonique, le cycle G de la

13
a) Dadson, B. A. ; Harley-Mason, J.; Foster, G. H. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1968, 1233. b)
Harley-Mason, J.; Taylor, C. G. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1970, 812. c) Crawley, G. C.; Harley-
Mason, J. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1971, 685-686. d) Harley-Mason, J. Pure Appl. Chem.
1975, 41, 167-174.
14
a) Magnus, P.; Giles, M.; Bonnert, R.; Kim, C. S.; McQuire, L.; Merritt, A.; Vicker, N. J. Am. Chem.
Soc. 1992, 114, 4403-4405. b) Magnus, P.; Giles, M.; Bonnert, R.; Johnson, G.; McQuire, L.; Deluca,
M.; Merritt, A.; Kim, C. S.; Vicker, N. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 8116-8129.
-8-
________________________________Introduction________________________________

strychnine avec un bon rendement de 70% (Schéma 9). Cette étape de cyclisation sera par
la suite reprise par de nombreux groupes au sein de leurs synthèses totales.15,17b
.
N N

H CH2(CO2H)2
H
N H NaOAc/Ac2O H
H N H
H O O
HO 70% O H
39 29
strychnine
Schéma 9

La première synthèse stéréosélective de la (-)-strychnine et de son énantiomère non-

naturel, a été réalisée par Overman en 1993.15 Il a développé, à cet effet, une réaction en
chaîne reposant sur un réarrangement aza-Cope, suivie d’une réaction de cyclisation de
Mannich (Schéma 10). Cette stratégie est applicable à la synthèse d’alcaloïdes indoliques de
la famille des strychnos comme l’akuammicine ou la déhydrotubifoline.16

OtBu OtBu OtBu

C D
H
N N+ N+ A E
Me HCHO, H+ [3, 3] O
N O OtBu
HO HO HO +
N
- H2O -H
N NMe NR2 NR2
MeN NMe

40 41 42 43
98%
Schéma 10

Une autre méthode de synthèse stéréosélective des cycles ABCE des squelettes de
type aspidosperma et strychnos a été développée par Kuehne. Elle s’appuie également sur
un réarrangement [3,3] sigmatropique suivi d’une réaction de cyclisation (Schéma 11).17 Il
obtient alors, le précurseur 50 possédant le noyau central des alcaloïdes indoliques avec des
rendements moyens à bons et des excès énantiomériques élevés.

15
a) Knight, S. D.; Overman, L. E.; Pairaudeau, G. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 9293-9294. b)
Knight, S. D.; Overman, L. E.; Pairaudeau, G. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 5776-5788.
16
a) Angle, S. R.; Fevig, J. M.; Knight, S. D.; Marquis, R. W., Jr.; Overman, L. E. J. Am. Chem. Soc.
1993, 115, 3966-3976. b) Loegers, M.; Overman, L. E.; Welmaker, G. S. J. Am. Chem. Soc. 1995,
117, 9139-9150.
17
a) Kuehne, M. E.; Xu, F. J. Org. Chem. 1997, 62, 7950-7960. b) Kuehne, M. E.; Xu, F. J. Org.
Chem. 1998, 63, 9427-9433. c) Kuehne, M. E.; Xu, F. J. Org. Chem. 1998, 63, 9434-9439.
-9-
________________________________Introduction________________________________

CO2Bn
CO2Bn Ph CO2Bn
CO2Bn N N
CHO
R N+ Ph
Ph
HN
H+ N R N R
N Ph N H CO2Me
H CO2Me H CO2Me H
R CO2Me
44 45 46 47
[3,3]

R= Rdt (%) Ph Ph
Me 51 BnO2C CO2Bn BnO2C
N N
CH(OMe)2 41 C Ph
+
o-MeOC6H4 74 N
A E R
B R
N N R N
H CO2Me H CO2Me H CO2Me

50 49 48
ee >99%
de >95%
Schéma 11

Après avoir décrit au cours de la dernière décennie, différentes synthèses

d’alcaloïdes indoliques, dont la strychnine, impliquant une réaction de Diels-Alder
intramoléculaire et un couplage de Heck,18 Rawal, en 2002, a proposé la synthèse
asymétrique de différents aspidosperma ((-)-québrachamine et (+)-aspidospermidine). Elle
met en jeu une cycloaddition asymétrique d’un aminodiène 51 et d’une oléfine appauvrie 52
catalysée par un complexe chiral Cr(III)-Salen 53 (Schéma 12).19 Il atteint par cette stratégie
des rendements et des excès énantiomériques élevés. A titre d’exemple, la synthèse de la
ent-tabersonine 56 a été réalisée en 9 étapes avec un rendement global de 22%.19c

CO2Me 5 mol% 53 CO2Me MeO2C N D

N N N C
Tamis 4A CHO D
+ Et CHO Et
CH2Cl2, -40°C Et Et A E
E B
48h N
TBDMSO TBDMSO TBDMSO H CO2Me
91%, 96% ee
51 52 54 55 56
ent-tabersonine
H H
N N
Cr+
t t
Bu O O Bu
SbF6-
t t
Bu Bu

53

Schéma 12

18
a) Rawal, V. H.; Michoud, C.; Monestel, R. F. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 3030-3031. b) Rawal,
V. H.; Iwasa, S. J. Org. Chem. 1994, 59, 2685-2686. c) Kozmin, S. A.; Rawal, V. H. J. Am. Chem.
Soc. 1998, 120, 13523-13524.
19
a) Huang, Y.; Iwama, T.; Rawal, V. H. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 7843-7844. b) Huang, Y.;
Iwama, T.; Rawal, V. H. Org. Lett. 2002, 4, 1163-1166. c) Kozmin, S. A.; Iwama, T.; Huang, Y.; Rawal,
V. H. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 4628-4641.
- 10 -
________________________________Introduction________________________________

Mori a, quant à lui, récemment décrit une nouvelle voie d’accès aux squelettes des
alcaloïdes indoliques mettant en jeu une réaction de Heck cyclisante pour créer les cycles
ABE (Schéma 13).20

N
N
H H

N H
H
O N NR' CN CN OTBDMS
O H
29 57
strychnine tubifoline O
N
N N N N
Et R H Ts H Ts Ts
Br Br

N 59 60 61 62
H H
58
aspidospermidine

Schéma 13

Dans cette stratégie, le précurseur 59 peut conduire à la fois aux alcaloïdes de la

famille des strychnos mais également aux aspidosperma. Ce type de tétracycle 59
représente d’ailleurs une des cibles principales de notre étude reposant sur la diénophilie
des indoles en version intramoléculaire (vide infra).
Mori a réalisé la synthèse de 62 par l’intermédiaire d’une étape de substitution
allylique asymétrique pallado-catalysée (Schéma 14). Ensuite, une réaction de Heck permet
d’accéder au tricycle 60 possédant un centre quaternaire en jonction de cycle. Après
quelques aménagements fonctionnels, Mori obtient ainsi le composé 59a, point de départ de
ses synthèses de la strychnine 29, de la tubifoline 57 et de l’aspidospermidine 58.20

OPPh2
OPPh2

OTBDMS CN
OTBDMS NHTs 1) HCl
(5.6 mol%) Br 2) PBr3 Br
OEt Br
O +
P Pd2dba3.CHCl3 (2.8 mol%), DMF 3) NaCN
OEt N N
O Ts Ts
80%, 84% ee 86%
61
63 64 62
Pd(OAc)2 (2 mol%)
PPhMe2, Ag2CO3
DMSO, 90°C, 17h

73%, 99% ee

NBoc NBoc NHBoc CN

1) 9-BBN Pd(OAc)2, MnO2
2) H2O2 benzoquinone 1) LAH
O
3) (COCl)2 AcOH, 50°C N 2) (Boc)2O N
N N
Ts H DMSO Ts H Ts H Ts H
4) Et3N 87% 74%
59a 66 65 60
70%
Schéma 14

20
a) Mori, M.; Nakanishi, M.; Kajishima, D.; Sato, Y. Org. Lett. 2001, 3, 1913-1916. b) Nakanishi, M.;
Mori, M. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2002, 41, 1934-1936. c) Mori, M.; Nakanishi, M.; Kajishima, D.;
Sato, Y. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 9801-9807.
- 11 -
________________________________Introduction________________________________

Les quelques exemples de synthèses d’alcaloïdes indoliques citées précédemment

permettent de mettre en évidence l’intérêt qu’ont suscité ces structures au cours de ces
cinquantes dernières années.11 Force est de constater que la synthèse totale de ces
alcaloïdes, comportant à la fois une structure polycyclique complexe et un nombre important
de centres stéréogènes, reste un défi synthétique pour les chimistes.
Notre stratégie de synthèse du tétracycle ABCE reposant sur une cycloaddition de
Diels-Alder à demande électronique normale sur un noyau aromatique, l’étude de cette
réaction a fait l’objet de la partie bibliographique suivante afin de rendre compte du contexte
dans lequel elle a été développée.

B. La réaction de Diels-Alder :

La réaction de Diels-Alder constitue une réaction importante en synthèse organique.

Elle permet la création, en une étape, de liaisons carbone – carbone, carbone – hétéroatome
ou hétéroatome – hétéroatome et potentiellement de quatre centres stéréogènes controlés.
Depuis sa découverte en 1928 par Otto Diels et Kurt Alder,21,22 elle a fait l’objet de
nombreuses études tant mecanistiques que théoriques qui ont mis en lumière les différents
principes de son déroulement. Cependant certains points mécanistiques, généralement
admis, sont encore sujets à polémique (nous en ferons état au cours de ce chapitre).
Cette réaction de cycloaddition [π4s + π2s] fait intervenir les 4 électrons π d’un diène
1,3 conjugué et les 2 électrons π d’un diénophile (composé insaturé de type alcène ou
alcyne) dans un réarrangement électronique. Les s, en indice, indiquent l’intervention
suprafaciale de chaque composante électronique. Cette cycloaddition peut être menée de
manière inter- ou intramoléculaire sous diverses conditions d’activation.
La réaction de Diels-Alder est, au sens strict du terme, une cycloaddition péricyclique
qui met en jeu un état de transition à six centres dans lequel la formation et la rupture des
liaisons sont concertées. Cependant, selon les conditions expérimentales et/ou la nature des
réactifs, un état de transition synchrone23 ou asynchrone24 (impliquant la formation des deux
nouvelles liaisons simultanément mais pas à la même vitesse) est envisageable.25 De
manière générale, un mécanisme concerté synchrone n’intervient que dans le cas de réactifs
symétriques et non polarisés, alors que la cycloaddition d’un diène et/ou d’un diénophile non
symétrique conduit à un état de transition non symétrique et donc à une réaction concertée
asynchrone26 voire même, dans certains cas, à un mécanisme non concerté.

21
Diels, O.; Alder, K. Liebigs Ann. Chem. 1928, 460, 98-122.
22
Prix Nobel de chimie en 1950.
23
Dewar, M. J. S.; Olivella, S.; Stewart, J. J. P. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 5771-5779.
24
Dewar, M. J. S.; Pierini, A. B. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 203-208.
25
a) Sauer, J.; Sustmann, R. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1980, 19, 773-801. b) Beno, B. R.; Houk, K.
N.; Singleton, D. A. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9984-9985. c) Singleton, D. A.; Schulmeier, B. E.;
Hang, C.; Thomas, A. A.; Leung, S. W.; Merrigan, S. R. Tetrahedron 2001, 57, 5149-5160 et
references citées.
26
Acevedo, O.; Evanseck, J. D. Org. Lett. 2003, 5, 649-652.
- 12 -
________________________________Introduction________________________________

1. Théorie des Orbitales Moléculaires Frontières :

La théorie des Orbitales Moléculaires Frontières permet d’expliquer de nombreux

aspects de la réaction de Diels-Alder tels que sa régio- et sa stéréosélectivité. Ainsi,
l’intéraction énergétiquement favorisée, entre l’orbitale moléculaire occupée de plus haute
énergie : HOMO (Highest Occupied Molecular Orbital) de l’un des partenaires et l’orbitale
vide de plus basse énergie : LUMO (Lowest Unoccupied Molecular Orbital) de l’autre permet
de définir les différents types de cycloadditions, à savoir à demande électronique normale,
inverse ou neutre.
Ainsi, la réaction est dite à demande électronique normale lorsque les interactions
orbitalaires dominantes mettent en jeu, lors du recouvrement orbitalaire, la HOMO du diène
et la LUMO du diénophile. La réaction à demande électronique inverse est, quant à elle,
dirigée par l’interaction dominante entre la LUMO du diène et la HOMO du diénophile. Dans
le cas d’une demande électronique neutre, aucune interaction orbitalaire n’est dominante
(Figure 4).

Energie
Diène Diénophile Diène Diénophile Diène Diénophile

LUMO

HOMO

normale inverse neutre

: Interaction orbitalaire dominante

Figure 4

La faisabilité d’une réaction de Diels-Alder dépend directement de la différence

d’énergie HOMO – LUMO des réactifs, celle-ci étant d’autant plus favorisée que la différence
est faible. La présence d’un groupement électroattracteur sur un réactif a pour effet de
diminuer l’énergie de ses obitales HOMO et LUMO, alors que celle d’un groupement
électrodonneur, au contraire, augmente leur niveau énergétique. Par conséquent, dans une
cycloaddition [4+2] à demande électronique normale, l’emploi d’un diénophile appauvri et
d’un diène enrichi en électrons permet de favoriser la réaction. a contrario, une cycloaddition
[4+2] à demande électronique inverse implique généralement un diénophile enrichi et un
diène appauvri en électrons.

- 13 -
________________________________Introduction________________________________

a) Régiosélectivité :

Lors de l’emploi d’un diène et d’un diénophile non symétriques, la nature du

cycloadduit est directement liée à la régiosélectivité de la réaction de cycloaddition. La
théorie des orbitales moléculaires frontières permet d’expliquer et de prévoir cette dernière.
L’interaction favorisée lors de cette réaction met en jeu les sites réactionnels possédant les
coefficients orbitalaires les plus importants en valeur absolue. De ce fait, plus la différence
entre les coefficients des centres potentiellement réactifs du diène et du diénophile est
importante, meilleure est la régiosélectivité de la cycloaddition.
L’utilisation d’un acide de Lewis dans une réaction de ce type peut entraîner un
changement important en termes de cinétique réactionnelle et de régiosélectivité. Si le
diénophile possède un hétéroatome, l’acide de Lewis peut complexer celui-ci, renforçant
son propre pouvoir électroattracteur et induisant un changement important du niveau
énergétique de sa LUMO (abaissement). La différence d’amplitude des coefficients
orbitalaires des deux carbones de la double liaison est également augmentée et la
régiosélection améliorée (Figure 5).27,28

O BF3
O

Energie
-0.541 0.697

3.68 eV -0.667 0.669 1 2

LUMO 0.529 -0.482
F3B
1.05 eV
0.492 -0.332 F3B

0.134 -0.566 GED GED

-11.18 eV
-0.006 0.534
Régiosélectivité: 2 >> 1
HOMO 0.435 -0.555
F3B
-13.08 eV
-0.404 0.601

Figure 5

Cependant quelques exemples vont à l’encontre de cette règle. Alston et

Motoyoshiya expliquent ce phénomène par une faible différence des coefficients orbitalaires
des atomes réactifs, alors que celle des coefficients orbitalaires des atomes adjacents est
bien plus grande. Cela entraîne alors la prépondérance des recouvrements orbitalaires
secondaires par rapport aux interactions orbitalaires primaires et influe directement sur la
régiosélectivité de la réaction.29,30

27
Houk, K. N.; Strozier, R. W. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 4094-4096.
28
Guner, O. F.; Ottenbrite, R. M.; Shillady, D. D.; Alston, P. V. J. Org. Chem. 1987, 52, 391-394.
29
a) Trost, B. M.; Ippen, J.; Vladuchick, W. C. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 8116-8118. b)
Motoyoshiya, J.; Kameda, T.; Asari, M.; Miyamoto, M.; Narita, S.; Aoyama, H.; Hayashi, S. J. Chem.
Soc., Perkin Trans. 2 1997, 1845-1850.
30
a) Alston, P. V.; Ottenbrite, R. M.; Shillady, D. D. J. Org. Chem. 1973, 38, 4075-4077. b) Alston, P.
V.; Ottenbrite, R. M. J. Org. Chem. 1975, 40, 1111-1116. c) Alston, P. V.; Ottenbrite, R. M.; Cohen, T.
J. Org. Chem. 1978, 43, 1864-1867. d) Cohen, T.; Ruffner, R. J.; Shull, D. W.; Daniewski, W. M.;
- 14 -
________________________________Introduction________________________________

Les interactions orbitalaires secondaires sont plus souvent invoquées pour justifier la
stéréosélectivité de la réaction de Diels-Alder en faveur de l’état de transition endo que pour
expliquer la régiosélectivité spécifique de quelques cycloadditions.

b) Stéréospécificité et stéréosélectivité :

La réaction de Diels-Alder est une réaction d’addition syn, l’approche suprafaciale du

diène et du diénophile entraîne la rétention de la configuration relative des réactifs au sein de
l’adduit.
Les deux partenaires de la réaction approchant sur deux plans parallèles, deux
orientations sont envisageables : endo et exo (Figure 6). La règle d’Alder définit l’état de
transition endo comme étant favorisé par le « maximum d’accumulation de doubles
liaisons ».31 Woodward et Hoffmann ont rationalisé ce phénomène grâce à la théorie des
orbitales moléculaires frontières, en se basant sur un état de transition plus compact pour
lequel un maximum de recouvrements orbitalaires entre le diène et le diénophile est
possible.32 En effet, l’état de transition endo présente des interactions orbitalaires
secondaires stabilisantes qui permettent de favoriser cette approche au détriment de
l’approche exo (Figure 6).

1 2 3

O F3B O
O

Me Me Me

approche exo approche endo

Stéréosélectivité: 3 >> 2
Figure 6

Plus ces interactions orbitalaires secondaires sont importantes, plus la réaction est
endosélective. Ainsi la complexation d’un acide de Lewis sur le diénophile permet de
favoriser l’état de transition endo par des interactions orbitalaires secondaires plus marquées
(Figure 6).
Bien que la théorie de Woodward-Hoffmann soit généralement admise pour expliquer
la sélectivité endo de la réaction de Diels-Alder,33 différents groupes la remettent en cause.
Pour Salvatella et Fujimoto, les interactions orbitalaires secondaires représenteraient une
stabilisation négligeable et ces auteurs invoquent plutôt la conjonction de différents facteurs
comme les effets de solvants, les interactions stériques, les liaisons hydrogène et les forces

Ottenbrite, R. M.; Alston, P. V. J. Org. Chem. 1978, 43, 4052-4057. e) Alston, P. V.; Gordon, M. D.;
Ottenbrite, R. M.; Cohen, T. J. Org. Chem. 1983, 48, 5051-5054.
31
Alder, K.; Stein, G. Angew. Chem. 1937, 50, 510-519.
32
Hoffmann, R.; Woodward, R. B. J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 4388-4389.
33
a) Ginsburg, D. Tetrahedron 1983, 39, 2095-2135. b) Apeloig, Y.; Matzner, E. J. Am. Chem. Soc.
1995, 117, 5375-5376. c) Jursic, B. S. J. Org. Chem. 1997, 62, 3046-3048.
- 15 -
________________________________Introduction________________________________

électrostatiques directement liés à la nature des substrats.34,35 Gajewski justifie, quant à lui,
la sélectivité de cette cycloaddition par le volume d’activation différentiel de l’état de
transition de type endo qui serait plus compact que l’exo.36 Cependant, jusqu’à maintenant,
aucune preuve irréfutable n’a permis d’évincer la théorie de Woodward-Hoffmann qui reste
l’explication de référence pour justifier de la sélectivité endo de la réaction de Diels-Alder.

2. Activation de la réaction de Diels-Alder par voie chimique :

Le chauffage fut, pendant de nombreuses années, le seul mode d’activation employé

pour réaliser des réactions de cycloaddition [4+2]. Depuis 1960, de nombreuses méthodes
alternatives ont été développées afin de déplacer l’équilibre réactionnel vers la formation des
produits dans des conditions les plus douces possibles.

a) Activation par un acide :

Un acide de Lewis est une molécule ou un ion capable d’accepter un doublet

d’électrons. Son acidité de Lewis dépend directement de son état d’oxydation et de la nature
de son contre-ion. Elle peut être exaltée par des contre-ions fortement électroattracteurs
(triflate ou halogénure par exemple) ou au contraire atténuée par des contre-ions
électrodonneurs (alkoxyle ou alkyle par exemple).
Dès 1942, Wassermann37 a observé l’accélération de la réaction de Diels-Alder en
milieu acide; cependant, ce n’a été qu’en 1960 que Yates et Eaton ont mis en évidence
l’intérêt de l’utilisation d’un acide de Lewis pour cette réaction (Schéma 15).38 En complexant
le centre basique du diénophile, l’acide de Lewis entraîne, en général, une augmentation de
la réactivité du diénophile, de la régiosélectivité et de la stéréosélectivité de la cycloaddition
comme nous l’avons vu précédemment (Figure 5, Figure 6). C’est pourquoi, la catalyse de la
réaction de Diels-Alder par un acide de Lewis a reçu une attention croissante au cours des
ans, conduisant au développement de catalyseurs plus efficaces et sélectifs. Le champ
d’application de la réaction en est ainsi accru, permettant d’obtenir des produits complexes
tant au niveau du squelette que du contrôle des centres stéréogènes.

Historiquement, les sels d’aluminium ont été les premiers à être utilisés.38 En 1960,
Yates et Eaton ont montré que l’utilisation de chlorure d’aluminium en quantité
stoechiométrique dans la cycloaddition de l’anthracène avec l’anhydride maléique était
accélérée d’un facteur 192000 (Schéma 15).

34
a) Garcia, J. I.; Martinez-Merino, V.; Mayoral, J. A.; Salvatella, L. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120,
2415-2420. b) Garcia, J. I.; Mayoral, J. A.; Salvatella, L. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 658-664.
35
a) Imade, M.; Hirao, H.; Omoto, K.; Fujimoto, H. J. Org. Chem. 1999, 64, 6697-6701. b) Ogawa, A.;
Fujimoto, H. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2055-2057.
36
Gajewski, J. J. J. Org. Chem. 1992, 57, 5500-5506.
37
Wassermann, A. J. Chem. Soc. 1942, 618, 623-626.
38
Yates, P.; Eaton, P. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 4436-4437.
- 16 -
________________________________Introduction________________________________

O
O O
AlCl3
O O
+
CH2 Cl2, 25°C,
O 1.5 min.

67 68 100% 69
Schéma 15

Moins acides que les halogénures correspondants, les organoaluminiums sont

désormais largement employés. A titre d’exemple, Fallis a récemment employé, le chlorure
de diéthyle aluminium afin de réaliser la cycloaddition [4+2] intramoléculaire menant au cycle
C des taxanes. La coordination de l’aluminium avec le carbonyle et l’éther méthylique a ainsi
favorisé l’approche endo et a conduit à une diastéréosélectivité totale en faveur du composé
72 (Schéma 16).39

OMe
OMe H
Et2AlCl H
[4+2]
MeO
CH2Cl2, 5 min H MeO
-78°C à 0°C Al+Et2 H
O H
O O O
Et2AlCl2-
72%

70 71 72
Schéma 16

Yamomoto a décrit, en 1994, l’utilisation d’un nouvel acide de Lewis, l’ATPH

(Aluminium tris-(2,6-diphénylphénoxyde)). L’encombrement stérique induit par sa structure
en forme de cage lui confère des propriétés intéressantes permettant par exemple d’inverser
la sélectivité endo/exo d’une réaction de Diels-Alder (Schéma 17, Tableau 1)40 ou de
discriminer deux aldéhydes suivant leur encombrement.41

39
Smil, D. V.; Laurent, A.; Spassova, N. S.; Fallis, A. G. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 5129-5132.
40
Maruoka, K.; Imoto, H.; Yamamoto, H. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 12115-12116.
41
a) Maruoka, K.; Saito, S.; Yamamoto, H. Synlett. 1994, 439-440. b) Saito, S.; Yamamoto, H. Chem.
Commun. 1997, 1585-1592.
- 17 -
________________________________Introduction________________________________

Ph

Al O

Ph 3 R2
O Al
ATPH
COR2
R1
R1
75
+ isomère exo
R1 COR2

73 74
R1
AlMe3
R1
R2 O
Me3Al COR2
76
isomère endo
Schéma 17

Rdt. endo / exo endo / exo

Entrée R1 R2
(%) AlMe 3 ATPH
1 Me Ph 81 37 : 63 4 : 96
2 H Ph 72 98 : 2 27 : 73
3 Me Me 87 66 : 34 13 : 87
4 Me Me 80 nd 18 : 82
5 Br Me 84 51 : 49 9 : 91
6 H SiMe3 55 99 : 1 28 : 72
Tableau 1

La réaction du cyclopentadiène 73 sur la vinylcétone 74 catalysée par le

triméthylaluminium, conduit généralement (hormis pour l’entrée 1) à la formation majoritaire
du cycloadduit endo 76, alors que l’emploi de l’ATPH (1.1 éq. à -78°C) conduit soit à une
augmentation (Entrée 1), soit à une inversion de la stéréosélectivité en faveur du composé
exo (Entrées 2, 3, 5, 6). L’utilisation d’une quantité catalytique d’ATPH (0.3 éq.) ne fait pas
chuter l’exosélectivité mais entraîne une légère baisse de rendement (entrée 4). Une version
supportée sur polymère, de ce catalyseur a également été développée.42

Bien que généralement moins efficaces que les acides de Lewis à base d’aluminium,
tant en terme de sélectivité que de rendement, les sels d’étain peuvent dans certains cas,
s’avérer utiles et conduire à des réactions spécifiques. Piancatelli a ainsi synthétisé, en
2004, un composé odorant 82, utilisé industriellement, par l’intermédiaire d’une réaction
cascade mettant en œuvre une réaction de Diels-Alder catalysée par du tétrachlorure d’étain
suivie d’une cyclisation intramoléculaire (Schéma 18).43

42
Saito, S.; Murase, M.; Yamamoto, H. Synlett 1999, 57-58.
43
Bella, M.; Cianflone, M.; Montemurro, G.; Passacantilli, P.; Piancatelli, G. Tetrahedron 2004, 60,
4821-4827.
- 18 -
________________________________Introduction________________________________

O
Br
BF3.OEt2
+
25°C, 25%
O Br
79 4:1 80 O
Br
+
CH2Cl2 O O
Br
SnCl4
77 78
-78°C, 85%

81 82
Georgywood
Schéma 18

Lorsque la réaction est menée avec du BF3.OEt2, les auteurs obtiennent un mélange
de régioisomères 79 et 80 non cyclisés dans un rapport de 4 : 1 et un rendement médiocre
alors qu’en présence de SnCl4, un seul régioisomère est formé puis cyclisé pour conduire au
produit clé 81.44

Les halogénures de bore sont souvent employés pour catalyser des réactions de
Diels-Alder inter- ou intramoléculaires. Contrairement aux acides de Lewis possédant deux
sites libres de coordination comme le SnCl4, TiCl4 ou AlR3, le bore dispose d’un site unique
de coordination et se complexe donc préférentiellement avec le centre le plus basique de la
molécule. Varela a récemment montré l’importance du choix de l’acide de Lewis dans les
réactions de cycloaddition [4+2] sur des dérivés de sucres de type alkoxydihydropyranone 84
(Schéma 19).45

OBn OBn
H OBn
AL (1 éq.) O
O H O
+ +
Toluène, -18°C O
O 15 min. H
α H O
83 84 85 86
Schéma 19

Acide de Rdt. α/β

Lewis (%) 85 / 86
BF3.OEt2 81 98 : 2
SnCl4 79 24 : 76
Tableau 2

L’utilisation d’éthérate de trifluoroborane (BF3.OEt2) conduit à l’approche majoritaire

de la déhydropyranone 84 par la face α alors que l’emploi de SnCl4 induit une

44
Mécanisme supposé : a) Saito, A.; Matsushita, H.; Tsujino, Y.; Kaneko, H. Chem. Lett. 1981, 757-
760. b) Saito, A.; Matsushita, H.; Kaneko, H. Chem. Lett. 1983, 729-732.
45
a) Iriarte Capaccio, C. A.; Varela, O. J. Org. Chem. 2002, 67, 7839-7846. b) Iriarte Capaccio, C. A.;
Varela, O. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 4023-4026. c) Iriarte Capaccio, C. A.; Varela, O. Tetrahedron:
Asymmetry 2004, 15, 3023-3028.

- 19 -
________________________________Introduction________________________________

diastéréosélection beaucoup moins élevée en faveur de l’attaque par la face β. L’importante

diastéréosélectivité observée avec BF3.OEt2 est liée à sa monocoordination avec la cétone
et surtout à la position axiale du groupement benzyloxyle qui encombre fortement la face β et
entraîne l’approche du diène par la face α. Par contre, la coordination de type 88 par le
SnCl4 entraîne un changement conformationnel déterminant qui laisse une plus grande
liberté lors de l’approche du diène sur la double liaison (Figure 7).

OBn
O Bn
O OCl
Sn Cl
O BF O
3 Cl Cl
87 88
Figure 7

Les sels de titane (IV) sont également utilisés en catalyse des réactions de
cycloaddition [4+2]. Ces cations présentent généralement un environnement octaédrique et
possèdent une acidité de Lewis importante comparable à celle de l’aluminium et du bore.
Tsirk a, par exemple, employé le tétrachlorotitane afin d’augmenter la stéréosélectivité de la
réaction de Diels-Alder intramoléculaire du composé 89 (Schéma 20, Tableau 3).46

COOCH3
H COOCH3 H COOCH3
N + N
N 100%
H H
Br Br
Br
89 90 91
endo exo
Schéma 20

endo / exo
Conditions
90 / 91
100°C, toluène, 22h 70 : 30
0°C, CH2Cl2, TiCl4 ( 2 éq.), 21h 92 : 8
Tableau 3

D’une acidité inférieure aux sels d’aluminium, d’étain, de bore ou de titane, les
halogénures de magnésium et de zinc constituent une alternative dans les cas où des
composés sensibles aux conditions trop fortement acides sont employés. Ils disposent de
deux sites de coordination et conduisent à des complexes dans lesquels ils adoptent un
environnement tétraédrique ou octaédrique.

Barriault a décrit récemment l’emploi du dibromure de magnésium comme catalyseur

et lien temporaire dans une réaction de Diels-Alder. Il transforme, par ce biais, une réaction
intermoléculaire en réaction intramoléculaire en reliant le diène et le diénophile grâce à leur

46
Tsirk, A.; Gronowitz, S.; Hornfeldt, A.-B. Tetrahedron 1998, 54, 9529-9558.
- 20 -
________________________________Introduction________________________________

coordination simultanée par l’acide de Lewis.47 Cette double chélation permet d’augmenter
significativement la régio- et la stéréosélectivité de la cycloaddition et a été appliquée à la
synthèse d’un précurseur polycyclique 94 de la Pénostatine F (Schéma 21).47b

R O MgBr2.OEt2 (2 éq.)
Et3N (4 éq.) H OR O NPh
O + NPh O
CH2Cl2, 25°C O
OH
O 24h H
H
92 93 80% 94
R = OEt
Br
Mg
OR O
NPh
O O
H
H
Schéma 21

Fukuyama a, quant à lui, réalisé en 2000, la première synthèse permettant l’accès à

la Phomoidride B énantiomériquement pure. L’étape clé repose sur une réaction de Diels-
Alder diastéréosélective, induite vraisemblablement par le stéréocentre en α de la fonction
cétone et de la fonction amide, en présence du complexe ZnCl2.OEt2 (Schéma 22).48

O O O O
C5H9 O O C5H9 O SEt O
O O O
N ZnCl2.OEt2 (1.4 éq.) N
SEt
pyridine (0.14 éq.)
C8H15 O Bn C8H15 Bn
CH2Cl2, 25°C, 1h COOCH3
COOCH3
COOCH3 COOCH3
53%
95 96
Schéma 22

L’activation de la réaction de Diels-Alder par un acide de Lewis chiral représente un

des seuls moyens, avec l’organocatalyse (vide infra) de rendre la réaction de cycloaddition
énantiosélective. A cet effet, de nombreux acides de Lewis chiraux ont été développés, et les
sels de cuivre se sont révélés être, en combinaison avec des ligands de type bisoxazoline,
d’excellents inducteurs.

La géométrie adoptée par le cuivre (II) est de type plan-carré, pyramidal à base
carrée ou bipyramidal à base triangulaire. La prépondérance d’une de ces géométries
dépend de la nature du contre-ion et/ou des ligands qui l’entourent. Grâce à l’acidité

47
a) Barriault, L.; Thomas, J. D. O.; Clement, R. J. Org. Chem. 2003, 68, 2317-2323. b) Barriault, L.;
Ang, P. J. A.; Lavigne, R. M. A. Org. Lett. 2004, 6, 1317-1319.
48
Waizumi, N.; Itoh, T.; Fukuyama, T. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 7825-7826.
- 21 -
________________________________Introduction________________________________

modérée, à la stabilité des complexes et à la géométrie facilement prévisible de ce métal,

l’utilisation de complexes chiraux à base de cuivre a, au cours des années, pris une place de
choix dans la catalyse des réactions de Diels-Alder asymétriques. Le groupe d’Evans a
montré l’intérêt des ligands chiraux de type bisoxazoline de symétrie C2 et a amplement
participé à leur développement (Schéma 23). 49

O O
N N
t Cu t
Bu
Bu
F6Sb SbF6
O O Me
(0.1 éq.)
+ H
Me N H
O CH2Cl2, 25°C
O N
98%, 96% ee O
O
97 73 98
Schéma 23

Au cours des 20 dernières années, l’utilisation des lanthanides en synthèse

organique s’est particulièrement développée50 et ils sont désormais très fréquemment utilisés
comme acides de Lewis dans les réactions de cycloaddition. Leur état d’oxydation varie
entre II et IV. Cependant, les Ln(II) sont des réducteurs puissants et la plupart des acides de
Lewis de lanthanides employés sont trivalents. Ces cations possèdent une sous-couche
électronique interne 4f non remplie alors que les couches électroniques externes 5s25p6 sont
complètes, ce qui leur donne des caractéristiques bien spécifiques par rapport aux acides de
Lewis classiques. Ils possèdent une acidité de Lewis moyenne qui leur confère une tolérance
fonctionnelle importante. Contrairement aux autres éléments, leurs rayons atomiques
diminue de façon linéaire avec l’augmentation du numéro atomique (phénomène de
contraction des lanthanides). Par ailleurs, les triflates de Lanthanides sont stables en milieu
aqueux et peuvent être coordinés à de nombreux ligands (6 à 12), tout en gardant leur
caractère acide. Du fait de leur réactivité similaire, le scandium et l’yttrium sont souvent
rattachés au groupe des Lanthanides. Ils constituent alors le groupe des terres rares.
Kobayashi a montré l’important pouvoir activant du Sc(OTf)3 qui dispose de la plus
forte acidité des terres rares51 sur la réaction de Diels-Alder ainsi que sa compatibilité avec le
milieu aqueux (Schéma 24).52

49
a) Evans, D. A.; Miller, S. J.; Lectka, T. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 6460-6461. b) Evans, D. A.;
Miller, S. J.; Lectka, T.; von Matt, P. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 7559-7573. c) Johnson, J. S.;
Evans, D. A. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 325-335.
50
a) Molander, G. A. Chem. Rev. 1992, 92, 29-68. b) Mikami, K.; Terada, M.; Matsuzawa, H. Angew.
Chem., Int. Ed. 2002, 41, 3554-3571. c) Kobayashi, S.; Sugiura, M.; Kitagawa, H.; Lam, W. W. L.
Chem. Rev. 2002, 102, 2227-2302. d) Shibasaki, M.; Yoshikawa, N. Chem. Rev. 2002, 102, 2187-
2209. e) Inanaga, J.; Furuno, H.; Hayano, T. Chem. Rev. 2002, 102, 2211-2225.
51
Tsuruta, H.; Yamaguchi, K.; Imamoto, T. Chem. Commun. 1999, 1703-1704. b) Tsuruta, H.;
Yamaguchi, K.; Imamoto, T. Tetrahedron 2003, 59, 10419-10438.
52
Kobayashi, S.; Hachiya, I.; Araki, M.; Ishitani, H. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3755-3758.
- 22 -
________________________________Introduction________________________________

O H O
Sc(OTf)3
+
(0.1 éq.) H
O O
73 99 100

CH2Cl2: 83%, endo/exo : 100/0

THF/H2O (9/1): 93%, endo/exo : 100/0
Schéma 24

Inokuchi a récemment employé le triflate d’ytterbium afin de catalyser la réaction de

cycloaddition du diène 102 avec le diénophile 101. L’activation par cet acide de Lewis à 0°C
lui a permis d’éviter l’isomérisation Z / E du diénophile thermosensible, ainsi que la
destruction du diène de Danishefsky, sensible aux conditions acides (Schéma 25).53

H Me OTMS Me O Me O
+ Ac +
Toluène Ac
Ac CO2tBu t
CO2 Bu CO2tBu
OMe

101 102 103 104

100°C, 40h puis Yb(OTf)3: 87%, 103 / 104 : 4.1/1

0°C, 12h, Yb(OTf)3 (0.1 éq.): 86%, 103 / 104 : 44/1
Schéma 25

Des acides de Lewis comportant un ligand chiral de type BINAP ou bisoxazoline et un

lanthanide sont actuellement développés par différents groupes.50b,c Nakagawa a, par
exemple, réalisé la réaction de Diels-Alder pour conduire au cycloadduit 106 avec un
rendement et une énantiosélectivité élevés grâce au complexe 105 formé à base d’Yb(OTf)3,
de binamide chiral et de diisopropyléthylamine (Schéma 26).54

53
Inokuchi, T.; Okano, M.; Miyamoto, T. J. Org. Chem. 2001, 66, 8059-8063.
54
Nishida, A.; Yamanaka, M.; Nakagawa, M. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1555-1558.
- 23 -
________________________________Introduction________________________________

O
Ph
N H N(iPr)2Et
Yb(OTf)3
N H N(iPr)2Et
Ph
O 105
O O (0.25 éq.) H
Me N + Me
O CH2Cl2, 0°C O
4h H N
O
95%, >98% ee O
97 73 endo/exo 106
91/9 endo
Schéma 26

Les acides de Lewis favorisent donc la réaction de Diels-Alder et permettent ainsi de

réaliser la cycloaddition dans des conditions beaucoup plus douces afin de préserver au
maximum l’intégrité des réactifs et des produits. Ils améliorent généralement la régio- et la
stéréosélectivité de la réaction. Néanmoins, certaines limitations sont à prendre en
considération. En effet, la catalyse par un acide de Lewis n’est pas applicable dans les cas
où le diène et/ou le diénophile sont sensibles aux conditions acides. De plus, la
polymérisation du diène peut être favorisée dans ces conditions, surtout s’il est
électroenrichi.

La catalyse par les acides de Lewis représente certainement le moyen d’activation

chimique le plus utilisé pour promouvoir les réactions de cycloaddition [4+2]. Cependant, des
modes d’activation alternatifs ont été développés afin de répondre à des besoins, des
substrats ou des applications spécifiques.

Chronologiquement antérieure à la catalyse par les acides de Lewis, l’utilisation des

acides de Brönstedt pour activer les réactions de cycloaddition [4+2] constitue une
alternative intéressante lorsque les diène et diénophile ne sont pas sensibles aux conditions
acides.55 Cependant, l’utilisation d’une résine perfluorée comportant des fonctions acides
sulfoniques, le Nafion-H, est souvent préférée pour ses capacités catalytiques d’une part, et
pour des raisons pratiques de récupération et de recyclage par simple filtration, d’autre
part.56
La fragilité du diénophile vis-à-vis de conditions spécifiques peut également être mise
à profit afin d’activer la réaction de cycloaddition. En effet, l’action d’un acide ou d’un
électrophile oxophile puissant comme le triflate de triméthylsilyle sur un diénophile
comportant une fonction acétale vinylique tel que 107 conduit à la formation d’un ion
vinyloxycarbénium 108, fortement électroattracteur, qui exalte sa réactivité (Schéma 27).57

55
Mubofu, E. B.; Engberts, J. B. F. N. J. Phys. Org. Chem. 2004, 17, 180-186 et références citées.
56
a) Kumareswaran, R.; Vankar, P. S.; Reddy, M. V. R.; Pitre, S. V.; Roy, R.; Vankar, Y. D.
Tetrahedron 1999, 55, 1099-1110. b) Kumareswaran, R.; Reddy, B. G.; Vankar, Y. D. Tetrahedron
Lett. 2001, 42, 7493-7495.
57
a) Grieco, P. A.; Collins, J. L.; Handy, S. T. Synlett 1995, 1155-1157. b) Harmata, M.;
Rashatasakhon, P. Tetrahedron 2003, 59, 2371-2395.
- 24 -
________________________________Introduction________________________________

O+
O O 4M LiClO4 / Et2O 109 MeO O MeO O
Me Me OH +
CSA (0.01%)

107 108 110 111

86% 7%
Schéma 27

Les substrats n’étant pas toujours compatibles avec les conditions acides employées,
de nouvelles méthodes d’activation ont été ajoutées à l’arsenal synthétique.

b) Activation par organocatalyse :

L’usage de molécules organiques pour catalyser les réactions de Diels-Alder connaît

un essor croissant. L’activation du diénophile par des liaisons hydrogène établies entre un
catalyseur organique et le diénophile a été explorée (Schéma 28). 58

NO2 NO2
n-Pr n-Pr
NO2 NO2
n-Pr n-Pr
O
OH OH
113 73 R1
R2
O O
CD2Cl2
R1 H
O
H R2
O
112 114
R2

R1

Schéma 28

Rdt. (%)
R1 R2 T(°C) T (h)
avec 113 sans 113
Me H 25 0.16 90 3
H H 25 0.5 76 10
H Me 55 45 95 21
H Ph 55 73 74 13
Me Me 55 3 83 25
Tableau 4

un version asymétrique utilisant le TADDOL 117 comme donneur d’hydrogène a

récemment été décrite par Rawal et Braddock (Schéma 29).59

58
a) Kelly, T. R.; Meghani, P.; Ekkundi, V. S. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 3381-3384. b) Schreiner, P.
R. Chem. Soc. Rev. 2003, 32, 289-296.
59
a) Thadani, A. N.; Stankovic, A. R.; Rawal, V. H. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 5846-5850.
b) Braddock, D. C.; MacGilp, I. D.; Perry, B. G. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1117-1130. c) Unni, A.
K.; Takenaka, N.; Yamamoto, H.; Rawal, V. H. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 1336-1337.
- 25 -
________________________________Introduction________________________________

Ar Ar
O OH
1°) (0.2 éq.)
O OH
N O O
Ar Ar TBDMSO
117 1°) LAH
+ H CHO
TBDMSO toluene, -80°C, 48h 2°) HF
N OH
115 116 118 119
83%, 91%ee
Schéma 29

Göbel a, quant à lui, montré l’intérêt d’un amidinium 121 pour accélérer les réactions
de Diels-Alder. Il a observé ainsi une réaction exclusivement endosélective et a obtenu le
composé 123, précurseur clé dans la synthèse de l’estrone (Schéma 30).60,61

122
Me
Me O H

O O 1°) [4+2] H OH H OH
+ +
H H CH2Cl2, 7°C H Me O
MeO
N N MeO MeO
2°) Enolisation
Ph
120 121 123 124
Schéma 30

Cat. 121 rapport Rdt.

Accélération
(éq.) 123 : 124 (%)
aucun <0.1 : 1 1 <3
0.25 3.5 : 1 125 93
0.50 3.3 : 1 300 100
1.00 3.3 : 1 450 100
Tableau 5

Cette forme d’activation a permis, d’une part, d’obtenir une augmentation significative
de la régiosélectivité en faveur du régioisomère souhaité et d’autre part, d’accélérer la
cinétique de la réaction par un facteur allant de 125 à 450, proportionnel au nombre
d’équivalent de catalyseur engagé (Tableau 5).

MacMillan a développé une autre forme d’organocatalyse de la réaction de

cycloaddition [4+2] grâce à la formation d’un iminium intermédiaire 127. A partir du
diénophile carbonylé 125 et d’une amine secondaire encombrée énantiopure 126, il obtient
des cycloadduits énantiomériquement enrichis (Schéma 31).62

60
Schuster, T.; Kurz, M.; Goebel, M. W. J. Org. Chem. 2000, 65, 1697-1701.
61
a) Schuster, T.; Bauch, M.; Duerner, G.; Goebel, M. W. Org. Lett. 2000, 2, 179-181. b) Tsogoeva, S.
B.; Durner, G.; Bolte, M.; Gobel, M. W. Eur. J. Org. Chem. 2003, 1661-1664.
62
a) Ahrendt, K. A.; Borths, C. J.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4243-4244. b)
Northrup, A. B.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 2458-2460.
- 26 -
________________________________Introduction________________________________

Me
O
N
126
N O O Me
H Me N
O Ph • HClO4 73
(0.2 éq.) N+ Me
Et Ph O
H2O, 0°C Me Et
Et O
Me
125 Me 127 128
89%, 90% ee
(endo / exo 25:1)
Schéma 31

Une autre forme d’activation par voie organique a également été utilisée. En effet, les
cavités moléculaires comme les cyclodextrines, porphyrines et autres cyclophanes peuvent
former des complexes d’inclusion supramoléculaires avec le diène et le diénophile pour
mener à un rapprochement des deux partenaires et à une augmentation de la cinétique de
réaction (Schéma 32).63,64 Sternbach a montré, par exemple, l’intérêt des β-cyclodextrines
dans la cycloaddition [4+2] intramoléculaire du substrat 129. En effet, l’ajout d’un équivalent
de cyclodextrine a permis aux auteurs d’améliorer le rendement jusqu’à 91% avec une
sélectivité comparable.

O O

OH HO
[4+2]
O S
+
89°C, 6h S HO S
S S S

129 130 131

Conditions : H2O, 20%, 130 / 131 (1 : 2)

H2O, β-CD (1.0 éq.), 91%, 130 / 131 (1 : 1.5)
Schéma 32

Les biocatalyseurs comme les enzymes,65 les protéines ou les anticorps66 ont
également été employés. Ils permettent de réaliser des réactions de Diels-Alder dans des
conditions très douces, mais sont souvent dépendants du substrat et onéreux, ce qui limite
leurs applications.

63
Sternbach, D. D.; Rossana, D. M. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 5853-5854.
64
a) Rideout, D. C.; Breslow, R. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7816-7817. b) Alvira, E.; Cativiela, C.;
Garcia, J. I.; Mayoral, J. A. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2129-2132. c) Kang, J.; Hilmersson, G.;
Santamaria, J.; Rebek, J., Jr. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 3650-3656. d) Kim, S. P.; Leach, A. G.;
Houk, K. N. J. Org. Chem. 2002, 67, 4250-4260 et références citées. e) Li, W.-S.; Chung, W.-S.;
Chao, I. Chem. Eur. J. 2003, 9, 951-962.
65
a) Otto, S.; Engberts, J. B. F. N.; Kwak, J. C. T. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9517-9525. b)
Rispens, T.; Engberts, J. B. F. N. J. Org. Chem. 2002, 67, 7369-7377.
66
a) Tremblay, M. R.; Dickerson, T. J.; Janda, K. D. Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 577-585. b) Zhang,
X.; Deng, Q.; Yoo, S. H.; Houk, K. N. J. Org. Chem. 2002, 67, 9043-9053. c) Stocking, E. M.; Williams,
R. M. Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 3078-3115. d) Oikawa, H.; Tokiwano, T. Nat. Prod. Rep. 2004,
21, 321-352.
- 27 -
________________________________Introduction________________________________

c) Activation par effets spécifiques de solvants :

D’autres stratégies ont été développées pour activer les réactions de cycloadditions
par voie chimique et certains groupes se sont plus particulièrement intéressés aux solvants
et aux propriétés spécifiques exercées par un petit nombre d’entre eux.
Longtemps considérée comme néfaste pour les réactions organiques, l’utilisation de
l’eau comme solvant est maintenant envisagée en synthèse.67 Dans les années 1980,
Breslow et Grieco ont montré l’effet positif de l’eau sur la vitesse et la sélectivité des
réactions de Diels-Alder.68,69
L’augmentation de la vitesse de réaction des cycloadditions en milieu aqueux a été
expliquée par deux facteurs : l’augmentation des interactions hydrophobes et la formation de
liaisons hydrogène. Ainsi, l’hydrophobie des partenaires (diène et diénophile) se traduit par
un effet de contraction de l’état de transition, et donc une forte accélération de la réaction
(Tableau 6).70 D’autre part, les liaisons hydrogène accentuent le pouvoir électroattracteur du
groupement activant du diénophile permettant un meilleur recouvrement orbitalaire
secondaire au niveau de l’état de transition et favorisant la stéréosélectivité endo et la
réaction. L’utilisation d’acides de Lewis en milieu aqueux est largement étudiée afin
d’améliorer encore l’activation de la réaction de Diels-Alder.71

O N O +
Et

Solvant

n-Hexane 1 1 -
Acétonitrile 2.4 2.4 -
krelatif dans

Ethanol 6.7 7.0 1

1-Propanol 7.8 8.0 1.3
1,1,1-Trifluoroéthanol 95.3 75.7 18.6
Eau 408 1447 326
O O O

Cycloadduits NEt NEt NEt

O O O
Tableau 6

L’utilisation de l’eau comme solvant a de nombreux avantages : peu coûteux,

ininflammable, non toxique et non polluant. Cependant, le manque de solubilité des réactifs

67
Lindstrom Ulf, M. Chem. Rev. 2002, 102, 2751-2772.
68
a) Rideout, D. C.; Breslow, R. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7816-7817. b) Breslow, R.; Maitra, U.;
Rideout, D. C. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 1901-1904. c) Breslow, R.; Maitra, U. Tetrahedron Lett.
1984, 25, 1239-1240.
69
a) Grieco, P. A.; Garner, P.; He, Z. Tetrahedron Lett. 1983, 25, 1897-1900. b) Grieco, P. A.;
Yoshida, K.; Garner, P. J. Org. Chem. 1983, 48, 3137-3139.
70
Meijer, A.; Otto, S.; Engberts, J. B. F. N. J. Org. Chem. 1998, 63, 8989-8994.
71
Fringuelli, F.; Piermatti, O.; Pizzo, F.; Vaccaro, L. Eur. J. Org. Chem. 2001, 439-455.
- 28 -
________________________________Introduction________________________________

organiques en milieu aqueux reste un inconvénient majeur. Afin d’y pallier, de nouveaux
milieux réactionnels polaires organiques ont été développés.

En 1990, Grieco a observé la forte influence d’une solution de perchlorate de lithium

(5M) dans l’éther diéthylique sur la cinétique et la stéréosélectivité de la réaction de Diels-
Alder (Schéma 33, Tableau 7).57a,72 Initialement, cette accélération de la réaction a été
expliquée par la forte pression interne générée par la dissolution d’un sel dans l’éther. Une
autre explication a également été invoquée, faisant appel au caractère acide de Lewis du
cation lithium. Pour le moment, la contribution de ces deux facteurs dans l’activation de la
réaction de Diels-Alder en milieu LiClO4.Et2O n’a pas encore été clairement établie.73

EtO 2C 5h, 25°C

+
CO2Et

73 132 133
endo
Schéma 33

Rdt.
Milieu endo / exo
(%)
H2O 73 80 : 20
LiClO4.Et2O (5.0M) 93 89 : 11
Tableau 7

Les liquides ioniques représentent une alternative intéressante aux différents milieux
réactionnels cités précédemments.74 En effet, ils sont stables à l’air, ininflammables, non
volatils, non explosifs, ils bénéficient d’une large gamme de température d’utilisation (-40°C –
200°C). Ils permettent également, dans certains cas, d’augmenter la cinétique de réaction
des cycloadditions et peuvent être utilisés en combinaison avec des acides de Lewis.
L’équipe de Choi a, par exemple, réalisé une étude sur le rôle des liquides ioniques dans
différentes réactions de Diels-Alder et a montré leur impact tant sur les rendements que sur
la stéréosélectivité (Schéma 34).75

72
a) Grieco, P. A.; Nunes, J. J.; Gaul, M. D. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4595-4596. b) Grieco, P.
A.; Dai, Y. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 5128-5129. c) Grieco, P. A.; Kaufman, M. D. J. Org. Chem.
1999, 64, 6041-6048.
73
a) Jenner, G.; Salem, R. B. Tetrahedron 1997, 53, 4637-4648. b) Shtyrlin, Y. G.; Murzin, D. G.;
Luzanova, N. A.; Iskhakova, G. G.; Kiselev, V. D.; Konovalov, A. I. Tetrahedron 1998, 54, 2631-2646.
c) Kumar, A.; Pawar, S. S. J. Org. Chem. 2001, 66, 7646-7652. d) Heydari, A. Tetrahedron 2002, 58,
6777-6793.
74
a) Fan, Q.-H.; Li, Y.-M.; Chan, A. S. C. Chem. Rev. 2002, 102, 3385-3465. b) Hemeon, I.;
DeAmicis, C.; Jenkins, H.; Scammells, P.; Singer, R. D. Synlett 2002, 1815-1818. c) Meracz, I.; Oh, T.
Tetrahedron Lett. 2003, 44, 6465-6468. d) Kumar, A.; Pawar, S. S. J. Org. Chem. 2004, 69, 1419-
1420. e) Chen, I. H.; Young, J.-N.; Yu, S. J. Tetrahedron 2004, 60, 11903-11909.
75
Song, C. E.; Roh, E. J.; Lee, S.-g.; Shim, W. H.; Choi, J. H. Chem. Commun. 2001, 1122-1123.
- 29 -
________________________________Introduction________________________________

O O
Sc(OTf)3 (0.002 éq.)
+
solvant, 25°C, 2h
O O
99 83 135

Solvant : CH2Cl2 22%

N N 99%
134
-
PF6
Schéma 34

3. Activation de la réaction de Diels-Alder par voie physique :

Ces différentes méthodes d’activation chimique nécessitent néanmoins, l’ajout dans

le milieu d’une espèce organique, métallique ou ionique, qu’il est, par la suite, nécessaire de
séparer des produits. Afin de s’affranchir de cette étape de séparation, des méthodes
d’activation physique de la réaction de Diels-Alder ont été développées.

a) Activation sous ultrasons :

Des ondes acoustiques (20–850 kHz) tels que les ultrasons peuvent être employées
afin d’activer la réaction de Diels-Alder.76 La théorie des « points chauds » explique
l’effet des ultrasons en proposant un phénomène de cavitation acoustique où les bulles de
gaz (solvant et/ou réactifs) en arrivant près d’une surface solide se disloquent et induisent
une forte élévation locale de température et de pression, activant ainsi la réaction de
cycloaddition. Li a mis à profit dernièrement ce moyen d’activation afin d’obtenir les
cycloadduits thermosensibles 138 (Schéma 35).77 La faible réactivité du furanne a nécessité
l’utilisation de conditions opératoires particulières. Cependant les conditions thermiques ou la
présence d’un acide de Lewis n’ont fourni que des mélanges de produits de dégradation. Par
contre, sous ultrasons, la réaction a conduit aux cycloadduits 138 avec d’excellents
rendements isolés, supérieurs à 94%.

76
a) Nebois, P.; Bouaziz, Z.; Fillion, H.; Moeini, L.; Piquer, M. J. A.; Luche, J.-L.; Riera, A.; Moyano,
A.; Pericas, M. A. Ultrason. Sonochem. 1996, 3, 7-13. b) Caulier, T. P.; Reisse, J. J. Org. Chem. 1996,
61, 2547-2548. c) Luche, J.-L. Synthetic Organic Sonochemistry, 1998, Edition Plenum Press, New
York. d) Margulis, M. A.; Margulis, I. M. Ultrason. Sonochem. 2002, 9, 1-10. e) Avalos, M.; Babiano,
R.; Cabello, N.; Cintas, P.; Hursthouse, M. B.; Jimenez, J. L.; Light, M. E.; Palacios, J. C. J. Org.
Chem. 2003, 68, 7193-7203.
77
Wei, K.; Gao, H.-T.; Li, W.-D. Z. J. Org. Chem. 2004, 69, 5763-5765.
- 30 -
________________________________Introduction________________________________

R CO 2Me O R
US CO2Me
O +
25°C, 15h MeO
CO 2Me CO 2Me

MeO
136 137 138
aR=H a R = H, 95%
b R = Me b R = Me, 94%
Schéma 35

b) Activation sous micro-ondes :

Même si dans certains cas spécifiques, les ultrasons fournissent de bons résultats,
l’irradiation micro-ondes est bien plus souvent utilisée pour activer les réactions de
cycloaddition [4+2]. Un diène et/ou un diénophile fonctionnalisé étant généralement
polarisés, l’irradiation micro-ondes s’avère être un moyen efficace pour activer les réactions
de Diels-Alder. Loupy a montré récemment un important facteur d’accélération et de
meilleurs rendements dans une réaction sans solvant entre la 3-carbométhoxy-2-pyrone 139
et le propiolate d’éthyle 140.78 Cette réaction, après extrusion de CO2, conduit aux composés
aromatiques disubstitués 141 et 142 (Schéma 36).

O O CO2Me
CO2Me CO2Me
O CO2Me CO2Me CO2Et
O CO2Et O
+ + +
O - CO2
EtO2C CO2Et
CO2Et
139 140 141 142
Schéma 36

Rdt.
Conditions 141 : 142
(%)
120°C, 24h 19 42 : 58
µ-ondes, 120°C, 2h 75 31 : 69
Tableau 8

Deux composantes majeures permettent d’expliquer l’effet positif de l’irradiation

électromagnétique par micro-ondes : la polarisation dipolaire et la conduction.79 Le premier
phénomène entraîne l’alignement de tous les dipôles du milieu avec le champ électrique
oscillant et créent ainsi des frictions intermoléculaires, un échauffement rapide et donc une
accélération de la cinétique de réaction. Le second, la conduction, liée au déplacement des
espèces chargées dans le milieu contribue également à l’agitation moléculaire.

78
Loupy, A.; Maurel, F.; Sabatie-Gogova, A. Tetrahedron 2004, 60, 1683-1691.
79
a) Perreux, L.; Loupy, A. Tetrahedron 2001, 57, 9199-9223. b) Lidstrom, P.; Tierney, J.; Wathey, B.;
Westman, J. Tetrahedron 2001, 57, 9225-9283. c) Loupy, A. Microwaves in Organic Synthesis, 2002,
Editions John Wiley & Sons Ltd. d) Larhed, M.; Moberg, C.; Hallberg, A. Acc. Chem. Res. 2002, 35,
717-727.
- 31 -
________________________________Introduction________________________________

Différentes hypothèses ont été proposées afin d’expliquer le phénomène d’activation

par les micro-ondes. Pour certains, seul un effet lié à la température est à prendre en
considération (gradient de montée en température élevé, homogénéité du chauffage et
augmentation de la température d’ébullition du liquide). Pour d’autres, l’irradiation micro-
ondes implique un effet spécifique qui influerait sur les grandeurs thermodynamiques de la
réaction (sur l’enthalpie libre d’activation et le facteur A de l’équation d’Arrhénius : K = A.e-
∆G/RT 80
).
Comme toute activation impliquant un effet thermique, l’irradiation micro-ondes peut
induire, en plus de la réaction désirée, une dégradation des réactifs et/ou des produits et un
phénomène accru de rétro Diels-Alder. D’autres modes d’activation ne faisant pas appel
directement à une hausse de température ont été développés.

c) Activation par voie photochimique :

L’irradiation photochimique du diène et du diénophile ou d’un catalyseur

photosensible peut activer la réaction de Diels-Alder. L’irradiation produit un intermédiaire
électroniquement excité ou un radical (cationique ou neutre) qui réagit pour former le
cycloadduit. Dans ce cas, la réaction de Diels-Alder n’est pas péricyclique et se caractérise
par un mécanisme en plusieurs étapes. La stéréosélectivité peut ainsi être totalement
renversée comme le montre l’exemple de cycloaddition décrit ci-dessous entre le
cyclopentadiène 73 et l’anhydride maléique 68. Sous conditions thermiques, la réaction est
exclusivement endosélective et elle devient totalement exosélective sous activation
photochimique (Schéma 37).81

O
O
H
+ O H + O
O H O
O H
O
O
73 68 143 144
Schéma 37

endo / exo
Conditions
143 / 144
Et2O, 25°C, 0.5h 98 / 2
EtOH, Et3N, hν (300 nm), 25°C, 6h 2 / 98
Tableau 9

80
Panunzio, M.; Campana, E.; Martelli, G.; Vicennati, P.; Tamanini, E. Materials Research Innovations
2004, 8, 27-31.
81
Pandey, B.; Dalvi, P. V. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1993, 32, 1612-1613.
- 32 -
________________________________Introduction________________________________

d) Activation hyperbare de la réaction de Diels-Alder :

(1) Théorie :
Les effets positifs des hautes pressions en chimie organique sont connus depuis les
années 40 avec, notamment, la dimérisation du cyclopentadiène sous conditions
hyperbares.82 Cependant, les contraintes techniques inhérentes à cette forme d’activation
(appareillages, coût…) ont longtemps limité son utilisation. Néanmoins, dans les 20
dernières années, le développement commercial de l’appareillage a permis d’élargir le
champ d’application de cette technique en synthèse organique afin de rendre possible des
réactions difficiles ou impossibles à réaliser à pression atmosphérique.

1 1
A B A B A B
2 2
Schéma 38

Toute réaction chimique (Schéma 38, cas d’une réaction bimoléculaire) est
caractérisée par un volume d’activation ∆V≠ qui se définit comme la différence de volume
occupé entre l’état de transition et l’état initial (Equations 1a). Il est constitué de deux
composantes principales : le volume intrinsèque lié à l’espace occupé par les sphères de
Van Der Waals des différents atomes et une composante liée à l’environnement moléculaire,
incluant les interactions substrats – solvant de différentes natures telles que les forces
électrostatiques, d’électrostriction ou les liaisons hydrogène.83
D’un point de vue thermodynamique et selon la théorie de l’état de transition d’Eyring,
cette grandeur est directement liée à l’enthalpie libre d’activation ∆G≠ (Equations 1b).
D’après cette relation, quand la pression augmente, la réaction est d’autant plus favorisée
que ∆G≠ est négatif et que le volume d’activation ∆V≠ est négatif. L’équation d’Evans-Polanyi
permet, alors, de relier la constante de vitesse kP et le volume d’activation ∆V≠ en fonction de
la pression (Equations 1c).

ΔV =/ = V ≠ − (VA + VB ) (a)
 - δlnk p   δG ≠ 
ΔV =/ =   .RT =   (b)
 δP  T  δP T
 δlnk P  - ΔV =/
Equation d' Evans - Polanyi :   = (c)
 δP  T RT
Equations 1

L’intégration simplifiée de cette équation permet d’évaluer le volume d’activation

d’une réaction en observant la dépendance à la pression du rapport logarythmique de kp/katm

82
Weak, K. E. Chemical Reactions at High Pressure 1967, Editions E. And F.N. Spon, London.
83
a) Klarner, F.-G.; Wurche, F. J. Prakt. Chem. 2000, 342, 609-636. b) Jenner, G. J. Phys. Org.
Chem. 2002, 15, 1-13.
- 33 -
________________________________Introduction________________________________

dans un solvant considéré (Equation 2).84 Ainsi, si l’on considère que le volume d’activation
est indépendant de la pression, hypothèse généralement vérifiée à de faibles pressions, on
a:

 δlnk P  - ΔV =/
  =
 δP  T RT
− ΔV =/ - ΔV =/
⇔ ln k P = ∫ δP = P + cste
P
RT RT
kP - ΔV =/
⇒ ln k P − ln k atm = ln = (P − 1)
k atm RT
Equation 2

La pression est donc un facteur déterminant de la vitesse et de l’équilibre pour de

nombreuses transformations chimiques. Ainsi, les réactions qui s’accompagnent d’une
diminution de volume (∆V≠ < 0) sont accélérées par une augmentation de pression et
l’équilibre est déplacé vers la formation des produits (sens 1, Schéma 38). Inversement, si la
réaction s’accompagne d’une augmentation de volume (∆V≠ > 0, sens 2, Schéma 38), elle
est inhibée. Les processus impliqués dans la réaction chimique permettent d’évaluer la
nature, négative ou positive, du volume d’activation (Tableau 10).

Volume d’activation Volume d’activation

négatif : positif :
• Formation de liaison σ • Rupture de liaison σ
• Ionisation de • Neutralisation de
l’état de transition l’état de transition
• Concentration • Dispersion
de charges de charges
Tableau 10

Les réactions de cycloaddition, de Michael, de solvolyse ou bien encore de Wittig

sont donc des exemples de transformations chimiques favorisées sous haute pression.84 a
contrario, les réactions d’élimination sont généralement inhibées dans ces conditions.
La mise en œuvre de réactions sous pression impose un choix judicieux du
solvant.85c En effet, une augmentation de pression se traduit par une augmentation de leur
température de fusion, hormis pour l’eau (Tableau 11).85 Pour une réaction de synthèse
organique classique, en milieu homogène, il est donc non seulement nécessaire de choisir
un solvant qui permet la solubilisation des composés mais aussi de s’assurer de sa fluidité

84
a) Walling, C.; Schugar, H. J. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 607-612. b) Asano, T.; Le Noble, W. J.
Chem. Rev. 1978, 78, 407-489. c) Van Eldik, R.; Asano, T.; Le Noble, W. J. Chem. Rev. 1989, 89,
549-688. d) Drljaca, A.; Hubbard, C. D.; Van Eldik, R.; Asano, T.; Basilevsky, M. V.; Le Noble, W. J.
Chem. Rev. 1998, 98, 2167-2289.
85
a) Matsumoto, K.; Sera, A.; Uchida, T. Synthesis 1985, 1-26. b) Jurczak, J.; Gryko, D. T. Chemistry
under Extreme or Non-Classical Conditions 1997, Van Eldik, R.; Hubbard, C. D.; chapitre 4, 163-188.
c) Jenner, G. Mini-Reviews in Organic Chemistry 2004, 1, 9-26.
- 34 -
________________________________Introduction________________________________

sous haute pression. L’équation de Simon et Glatzel donne accès à une estimation du point
de solidification des solvants en fonction de la température et de la pression (Equation 3).86

β
P  TP 
=   −1
α  TC 
α,β : constantes
TC : températur e critique
Equation 3

T°fusion
Pression P
Solvants (°Celsius)
(kbar)
Sous 1 bar Sous P kbar
Acétate d’éthyle -83.6 25 12.1
Acétone -94.8 20 8
Benzène 5.5 33.4 1
Chloroforme -63.5 12.5 5
Dichlorométhane -96.7 25 13
Diéthyléther -116.3 35 12
Eau 0 -9 1
Tétrachlorure
-22.6 128.1 5
de carbone
Toluène -95.1 30 9.6
Tableau 11

Par ailleurs, au cours de la compression, la viscosité du milieu réactionnel augmente

de façon exponentielle avec la pression (Equation 4). Dans certains cas, la réaction est alors
placée sous contrôle de diffusion.87

η = η 0 .exp(γP )
γ : coefficient de pression
Equation 4

Ainsi, à très hautes pressions, la viscosité augmentant, le mécanisme de diffusion

devient le facteur limitant de la réaction et la constante de réaction qui devrait augmenter
avec la pression, tend à stagner puis à diminuer (Figure 8).

86
Babb, S. Rev. Mod. Phys. 1963, 35, 400-414.
87
Kiselev, V. D.; Kashaeva, E. A.; Shihab, M. S.; Potapova, L. N.; Iskhakova, G. G. Russ. Chem. Bull.
2004, 53, 45-50.
- 35 -
________________________________Introduction________________________________

Figure 8

(2) Applications des conditions hyperbares à la réaction

de Diels-Alder :
Les hautes pressions constituent un mode d’activation particulièrement adapté aux
réactions de Diels-Alder. En effet, celles-ci possèdent généralement un volume d’activation
largement négatif, compris entre -20 et -45 cm3.mol-1 pour les réactions intermoléculaires et
de -15 à -30 cm3.mol-1 pour les intramoléculaires.84
D’un point de vue mécanistique, les conditions hyperbares favorisent les mécanismes
péricycliques par rapport aux mécanismes par étapes. En effet, un état de transition
péricyclique s’avère généralement plus compact, impliquant un volume d’activation plus
négatif qui favorise d’autant plus ce chemin réactionnel (Tableau 12).83a,88

Volume molaire Volume d’activation

Composé
(cm3.mol-1) ∆V≠ (cm3.mol-1)
59.9 -

83.2 -

≠
109.1 109.1-(59.9+83.2)=-34.0

≠
•
δ δ• 120.4 120.4-(59.9+83.2)=-22.7

101.4 -

Tableau 12

La réaction de rétro Diels-Alder (∆V≠ > 0), qui est possible sous conditions
thermiques, est fortement défavorisée sous haute pression. Cependant, dans de rares cas,
elle peut survenir et est caractéristique d’un état de transition plus compact que l’état final
(Équation 5, Schéma 39).89,90

88
Klarner, F. G.; Krawczyk, B.; Ruster, V.; Deiters, U. K. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 7646-7657.
89
a) Jenner, G.; Papadopoulos, M.; Rimmelin, J. J. Org. Chem. 1983, 48, 748-749. b) George, A. V.;
Isaacs, N. S. J. Chem. Soc., Perkin Trans 2 1985, 1845-1847. c) Klarner, F. G.; Breitkopf, V. Eur. J.
Org. Chem. 1999, 2757-2762.
90
Firestone réfute totalement l’idée que l’état de transition puisse être plus compact que l’état final.
Pour lui, les valeurs de volume d’activation décrites dans la bibliographie sont surévaluées; elles
- 36 -
________________________________Introduction________________________________

ΔV ≠
Φ= >1
ΔV
Équation 5

1 O
O +
CN 2
CH2Cl2 CN
145 146 147

1: ∆V≠ = -30.3 cm3.mol-1; ∆V = -28.7 cm3.mol-1; Φ = 1.06

2: ∆V≠ = -2.0 cm3.mol-1
Schéma 39

Plusieurs hypothèses ont été formulées pour rendre compte de ce phénomène

observé uniquement avec des diènes et/ou diénophiles fortement polarisés. L’une fait
intervenir un moment dipolaire plus important au cours de l’état de transition et l’autre les
interactions orbitalaires secondaires, mais ces explications ne permettent pas à elles seules
d’expliquer ce fait. Klärner propose, quant à lui, un effet de contraction de l’état de transition
dû à des interactions dipoles – dipoles importantes entre les deux partenaires.83a

Les conditions hyperbares peuvent influencer et accroître, dans certains cas, la

régiosélectivité de la réaction de Diels-Alder (Schéma 40).91 Ainsi, la cycloaddition du diène
148 avec l’acétate 149 a conduit, en présence d’un acide de Lewis, aux cycloadduits 150 et
151 sans aucune régiosélectivité, alors que, sous 10 kbar, les auteurs ont constaté une
régiosélectivité largement augmentée de 6 : 1, en faveur du composé 150.

149 H H O

OAc
+
HH O HH

148 150 151

Schéma 40

Rdt.
Conditions 150 / 151
(%)
EtAlCl2, 0°C 75 1:1
10 kbar, 35°C 68 6:1
Tableau 13

prennent en compte une « activation fantôme » liée à l’augmentation de viscosité du milieu au cours
de l’élévation de la pression. Voir : Swiss, K. A.; Firestone, R. A. J. Phys. Chem. A 2000, 104, 3057-
3063.
91
Gacs-Baitz, E.; Minuti, L.; Taticchi, A. Tetrahedron 1994, 50, 10359-10366.
- 37 -
________________________________Introduction________________________________

Les hautes pressions peuvent également avoir un effet sur la diastéréosélectivité de

la réaction de Diels-Alder. En effet, l’état de transition endo est généralement plus compact
de l’ordre de 1 à 3 cm3.mol-1 et s’avère donc favorisé sous conditions hyperbares (Schéma
41).92,93

O
Yb(OTf)3.2H2O (0.1 éq.)
+ Me
COMe

152 153 154

endo

Conditions Rendements Excès Dia. (154)

180-195°C, tube scellé, 72h 58% 18%

13 kbar, 25°C, CH2Cl2, 168h 68% 87%

Schéma 41

Les conditions hyperbares se montrent donc particulièrement adaptées à l’activation

de la réaction de Diels-Alder. Elles rendent possibles, dans des conditions thermiquement
douces, des réactions interdites à pression atmosphérique et diminuent les réactions
secondaires tels que les réactions de dégradation ou la rétro Diels-Alder. De plus, elles
augmentent souvent la régio- et la stéréosélectivité des cycloadditions [4+2].

C. Conclusions :

Comme nous avons pu le constater au cours de cette partie introductive, les

alcaloïdes représentent une famille de composés naturels très importante tant en terme de
nombre que de propriétés thérapeutiques. La synthèse d’alcaloïdes indoliques
monoterpéniques a d’ailleurs suscité l’intérêt de nombreux groupes de chercheurs pendant
les 50 dernières années. La réaction de Diels-Alder entre un diénophile indolique et un diène
carboné, nous est donc apparue comme un moyen rapide et efficace de construction du
noyau polycyclique de ces alcaloïdes. En 1988, Wenkert et Piettre ont montré la faisabilité
de la réaction de Diels-Alder à demande électronique normale sur différents noyaux
aromatiques substitués de manière adéquate.126,125 Les cycloadduits obtenus disposent d’un
squelette polycyclique comportant en leur centre un noyau de type indoline accolé à un cycle
à 6 chaînons avec une jonction de cycle cis. Cependant, les conditions opératoires
particulièrement drastiques nécessaires pour réaliser ces cycloadditions en restreignaient le
champ d’application. Les récents développements touchant la réaction de Diels-Alder
permettent d’envisager des solutions alternatives d’activation en les appliquant de façon
séparée ou combinée afin de réaliser ces cycloadditions dans des conditions plus douces,
tout en respectant l’intégrité de substrats multifonctionnels.

92
a) Harwood, L. M.; Leeming, S. A.; Isaacs, N. S.; Jones, G.; Pickard, J.; Thomas, R. M.; Watkin, D.
Tetrahedron Lett. 1988, 29, 5017-5020. b) Jenner, G. Tetrahedron 1997, 53, 2669-2695.
93
Kinsman, A. C.; Kerr, M. A. Org. Lett. 2000, 2, 3517-3520.
- 38 -
________________________________Introduction________________________________

Dans les chapitres suivants, nous étudierons le comportement de différents

hétérocycles aromatiques azotés à 5 chaînons dans la réaction de Diels-Alder à demande
électronique normale (Schéma 42).

GEA GEA
[4+2] GED
+ GED
Activation N
N
GEA GEA

1 2 3
Schéma 42

Tout d’abord, l’étude portera sur la réactivité des dérivés du pyrrole dans les
réactions de cycloaddition [4+2], puis un approfondissement des travaux menés au
laboratoire sur la diénophilie des systèmes indoliques en version inter- puis intramoléculaires
sera discutée.

- 39 -
_____________________________Diénophilie du pyrrole____________________________

II. Diénophilie du pyrrole dans les réactions de

cycloaddition [4+2] à demande électronique normale :
Le pyrrole est un hétérocycle aromatique rencontré au sein de nombreux composés
naturels des règnes animal et végétal. Il entre dans la composition des hèmes sous forme de
porphyrines présents par exemple, dans l’hémoglobine, la myoglobine, les chlorophylles, les
pigments bilaires ou encore la vitamine B12.

A. Généralités :

Le pyrrole a été découvert en 1834 par Runge et isolé pur, une vingtaine d’années
plus tard; c’est Baeyer qui fut le premier à suggérer sa structure en 1870. Il se présente
comme un liquide incolore avec un point d’ébullition de 131°C et qui brunit une fois exposé à
l’air ou à la lumière. Il possède une énergie d’ionisation de 8.23 eV et un moment dipolaire
de 1.58 D. Sa géométrie est plane et forme un pentagone régulier (Schéma 43).94 Il est
obtenu industriellement soit par réaction du furanne et de l’ammoniac,95 soit par
déshydrogénation de la pyrrolidine.96

141.7 pm

107.4°
138.2 pm

107.7°
109.8°
137.0 pm

N
H
Schéma 43

Le pKa du pyrrole dans l’eau est de 17.51. Sa faible basicité comparativement aux
autres amines secondaires s’explique par l’engagement du doublet non liant de l’azote dans
l’aromaticité de l’hétérocycle. Son pKa chute très rapidement en présence de groupements
électroattracteurs sur le noyau aromatique (2-nitropyrrole : 10.6, 2,4-dinitropyrrole : 6.15).
Son énergie de résonance est plus faible que celle du benzène et du thiophène mais plus
grande que celle du furanne (Schéma 44).94

< < <

S N O
H
Energie de
résonance (kJ.mol-1): 150 120 100 80
Schéma 44

De nombreuses synthèses de pyrrole ont été développées, permettant d’accéder à

des dérivés diversement substitués. On peut par exemple citer la synthèse de Knorr (voie

94
Eicher, T.; Hauptmann, S.; Speicher, A. The chemistry of heterocycles (second edition) 2003,
Edition Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA.
95
Kubo, M. Japan Kokai Patent 1975, 75-112361.
96
Benzie, J. R. GB Patent 1975, 1393086.
- 40 -
_____________________________Diénophilie du pyrrole____________________________

a)97, de Paal-Knorr (voie b),98 de Hantzsch (voie c),99 de Kenner (voie d)100, de Barton-Zard
(voie e)101 ou de Boger (voie f)102 (Figure 9).

R3 R4
R3 R4
NO2 +
+ N N
R2 CH2 R2 R5
N
N N
f
R4 e
R3 R4
O R3 O COOEt
a
+ +
d R2 R5
HN N R2 NH2 O R5
Ts COOR R1
b
c
X COOEt
+ R2 R5
R2 O O R5 O O
+
R1NH2 R1NH2
Figure 9

Le pyrrole, hétérocycle aromatique très enrichi d’un point de vue électronique,

s’avère, par conséquent, très réactif dans les réactions de substitution électrophile
aromatique telles que les réactions de Friedel-Crafts ou de Vilsmeier-Haack. La SEAr est
particulièrement favorisée en α de l’azote, ou en position β’ si la position α est bloquée. Cette
préférence est facilement explicable par la délocalisation plus importante de la charge
positive au niveau de l’iminium intermédiaire, délocalisation qui lui confère une plus grande
stabilité (Figure 10). Il est à noter également qu’en présence d’une base, la substitution
électrophile est favorisée sur l’atome d’azote plutôt que sur la chaîne carbonée. Une autre
conséquence de son caractère π-excédentaire est sa propension à polymériser sous
conditions acides.

97
Fabiano, E.; Golding, B. T. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1991, 3371-3375.
98
Ferreira, V. F.; De Souza, M. C. B. V.; Cunha, A. C.; Pereira, L. O. R.; Ferreira, M. L. G. Org. Prep.
Proced. Int. 2001, 33, 411-454.
99
Hantzsch, A. Ber. 1890, 23, 1474.
100
Lash, T. D.; Hoehner, M. C. J. Het. Chem. 1991, 28, 1671-1676.
101
Ten Have, R.; Leusink, F. R.; Van Leusen, A. M. Synthesis 1996, 871-876.
102
a) Boger, D. L.; Patel, M. J. Org. Chem. 1988, 53, 1405-1415. b) Boger, D. L.; Boyce, C. W.;
Labroli, M. A.; Sehon, C. A.; Jin, Q. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 54-62. c) Boger, D. L.; Hong, J. J.
Am. Chem. Soc. 2001, 123, 8515-8519.
- 41 -
_____________________________Diénophilie du pyrrole____________________________

H H H
E+
+
N E N E E E
N N N
H - H+ H
H H H

H E H E E
+
E
N N
H N+ N - H+ H
H H

Figure 10

Son caractère π-excédentaire et sa configuration s-cis bloquée font également du

pyrrole un partenaire diénique potentiellement intéressant dans les réactions de Diels-Alder.

B. Les pyrroles comme diènes dans les réactions de Diels-

Alder :

1. Le pyrrole comme diène :

La réactivité du pyrrole comme diène dans les réactions de cycloaddition [4+2] est
étudiée depuis longtemps, Diels et Alder en font déjà mention en 1931.103 Son caractère
diénique reste néanmoins faible puisqu’avec les diénophiles classiques, comme les
acrylates, une réaction compétitive d’addition de Michael du pyrrole se produit. Cependant,
une fois l’azote substitué par un groupement électroattracteur, sa réactivité en cycloaddition
est exaltée. La localisation de la paire électronique libre sur l’azote entraîne à la fois une
baisse significative de la polarisation du substrat et une diminution de son aromaticité.
Bien que peu réactif, le pyrrole N-substitué constitue donc un diène intéressant dans
les réactions de Diels-Alder à demande électronique normale.104 Acheson et Gabel ont
montré que l’accès à des pyrroles pentasubstitués 157 sous conditions thermiques était
possible par l’intermédiaire d’une séquence Diels-Alder / rétro Diels-Alder (Schéma 45).105

Me CO2Me MeO2C CO2Me

CO2Me H
160°C N
N CO2Me + CO2Me +
Me N Me
51%
Me CO2Me Me CO2Me H
Me CO2Me
155 137 156 157 158
Schéma 45

Les cycloadduits obtenus sont souvent instables thermiquement (rétro Diels-Alder ou

rétro Michael). Dans ce cas, l’activation par un acide de Lewis ou les hautes pressions

103
Diels, O.; Adler, K.; (I. G. Farbenindustrie AG). DE, 1931.
104
Chen, Z.; Trudell, M. L. Chem. Rev. 1996, 96, 1179-1193 et references citées.
105
a) Acheson, R. M.; Vernon, J. M. J. Chem. Soc. 1961, 457-459. b) Gabel, N. W. J. Org. Chem.
1962, 27, 301-303.
- 42 -
_____________________________Diénophilie du pyrrole____________________________

constitue un moyen efficace pour réaliser la réaction de cycloaddition tout en conservant

l’intégrité des adduits (Schéma 46).106,107

Ts
COPh BF3.OEt2 N
N Ts + COPh
PhOC C6H6, 50°C

COPh
159 160 80% 161

CO2Bn
O N
14 kbar
N CO2Bn + NPh
CH2Cl2, 30°C, 48h O

O NPh
O
162 93 90% 163
endo
Schéma 46

La découverte en 1992 par Daly de l’(-)-épibatidine (Figure 11), alcaloïde aux

propriétés analgésiques isolé du poison d’une grenouille tropicale,108 a suscité un regain
d’intérêt pour l’utilisation du pyrrole comme diène (Schéma 47).109,110,111

H
N Cl
N
H
(-)-épibatidine
Figure 11

Différentes stratégies ont été étudiées pour accéder efficacement au système

bicyclique ponté. Ainsi, Scheeren et Caroll ont décrit la cycloaddition de pyrroles protégés
sous forme de carbamates, avec des sulfones conjuguées 165 et 168. Plus récemment,
Node a montré que la réaction du pyrrole avec un allène chiral 170 permettait d’obtenir
stéréosélectivement le cycloadduit attendu avec un bon rendement (Schéma 47).

106
Rajakumar, P.; Kannan, A. Ind. J. Chem. 1993, 32B, 1275-1277.
107
Drew, M. G. B.; George, A. V.; Isaacs, N. S.; Rzepa, H. S. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1985,
1277-1284.
108
Spande, T. F.; Garraffo, H. M.; Edwards, M. W.; Yeh, H. J. C.; Pannell, L.; Daly, J. W. J. Am.
Chem. Soc. 1992, 114, 3475-3478.
109
Aben, R. W. M.; Keijsers, J.; Hams, B.; Kruse, C. G.; Scheeren, H. W. Tetrahedron Lett. 1994, 35,
1299-1300.
110
Kotian, P. L.; Carroll, F. I. Synth. Commun. 1995, 25, 63-71.
111
a) Node, M.; Nishide, K.; Fujiwara, T.; Ichihashi, S. Chem. Commun. 1998, 2363-2364. b) Nishide,
K.; Ichihashi, S.; Kimura, H.; Katoh, T.; Node, M. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 9237-9240.
- 43 -
_____________________________Diénophilie du pyrrole____________________________

CO2Me
N
SO2Ph SO2Ph
N CO2Me +
12 kbar, 50°C
PhS PhS

164 165 80% 166

Cl
Boc
N Cl
N
N
N Boc +
85°C, 24h
Ts
167 Ts 78% 169
168

Boc
H CO2R N H
AlCl3
N Boc + CO2R
CH2Cl2, -78°C H
RO2C H 13h CO2R
167 170 86% 171
R = (-)-L-menthyl
Schéma 47

Takayama a utilisé, quant à lui, des dérivés de pyrrolesulfolène. L’extrusion rapide de

SO2 ayant lieu après la première cycloaddition permet de déplacer de façon irréversible
l’équilibre Diels-Alder / rétro Diels-Alder vers la formation des cyloadduits (Schéma 48).112 Il
a d’ailleurs employé cette stratégie dans des réactions de cycloaddition [4+2]
intramoléculaires engageant le pyrrole comme diène (Schéma 48).113b Il est à signaler que
les réactions de Diels-Alder intramoléculaires n’ont été que peu décrite dans la littérature.113

112
a) Ando, K.; Kankake, M.; Suzuki, T.; Takayama, H. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1992, 1100-
1102. b) Ando, K.; Kankake, M.; Suzuki, T.; Takayama, H. Synlett 1994, 741-742. c) Ando, K.;
Kankake, M.; Suzuki, T.; Takayama, H. Tetrahedron 1995, 51, 129-138. d) Suzuki, T.; Ohyabu, H.;
Takayama, H. Heterocycles 1997, 46, 199-202. e) Ohmori, O.; Takayama, H.; Aimi, N. Tetrahedron
Lett. 1999, 40, 5039-5042.
113
a) Jung, M. E.; Rohloff, J. C. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, 630-632. b) Suzuki, T.;
Takayama, H. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995, 807-808. c) Paulvannan, K. J. Org. Chem.
2004, 69, 1207-1214.
- 44 -
_____________________________Diénophilie du pyrrole____________________________

CO2Me

2× 137
O MeO2C CO2Me
CO2Me
O2S N NR
Ph benzène, 170°C MeO2C CO2Me
8h

172 99% 173

O O

N N
12 kbar
O2S N O2S
O CH2Cl2, 72h - SO2

174 175 69% 176

Schéma 48

2. Les vinylpyrroles comme diènes :

La substitution en position 2 ou 3 par un groupement vinyle du noyau pyrrolique

conduit à la formation d’un nouveau type de diène, utilisé essentiellement pour la synthèse
de dérivés indoliques substitués (Schéma 49).114,115

EtO2C EtO2C
CO2Et H
Ph 140°C Ph
S +
N S
O xylène, 24h
N O N
Si(i-Pr)3 H H
Si(i-Pr)3
177 140 91% 178 179
Schéma 49

Plus récemment, Harman a décrit l’utilisation d’un complexe pyrrole -

pentaamminosmium(II) afin d’augmenter la réactivité du diène enrichi vis-à-vis du diénophile
grâce à l’effet π-donneur du métal et à la localisation de la densité de charge π-électronique
entre C2 et C3 (Schéma 50).116

114
Trofimov, B. A.; Sobenina, L. N.; Demenev, A. P.; Mikhaleva, A. b. I. Chem. Rev. 2004, 104, 2481-
2506 et références citées.
115
a) Hosmane, R. S.; Hiremath, S. P.; Schneller, S. W. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1973, 2450-
2453. b) Jones, R. A.; Marriott, M. T. P.; Rosenthal, W. P.; Sepulveda Arques, J. J. Org. Chem. 1980,
45, 4515-4519. c) Noland, W. E.; Lee, C. K.; Bae, S. K.; Chung, B. Y.; Hahn, C. S.; Kim, K. J. J. Org.
Chem. 1983, 48, 2488-2491. d) Muchowski, J. M.; Scheller, M. E. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3453-
3456.
116
a) Hodges, L. M.; Moody, M. W.; Harman, W. D. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 7931-7932. b)
Gonzalez, J.; Koontz, J. I.; Hodges, L. M.; Nilsson, K. R.; Neely, L. K.; Myers, W. H.; Sabat, M.;
Harman, W. D. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 3405-3421. c) Hodges, L. M.; Spera, M. L.; Moody, M.
W.; Harman, W. D. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7117-7127.
- 45 -
_____________________________Diénophilie du pyrrole____________________________

Ph Ph Ph
MeO2C H
Os Os
+ CO2Me CO2Me
N CO2Me CH3CN, 25°C N H H N
CO2Me CO2Me

180 181 84% 182 183

Schéma 50

C. Les pyrroles comme diénophiles dans les réactions de

Diels-Alder :

Longtemps, les dérivés du pyrrole ont été uniquement utilisés en tant que diènes
dans les réactions de Diels-Alder. La nécessité d’un moyen d’activation pour déplacer la
réaction et les risques de réactions secondaires en ont limité l’utilisation. Quelques exemples
ont également décrit l’emploi du pyrrole en tant que diénophile dans des réactions de
cyloadditions [4+2].

Le pyrrole étant un hétérocycle fortement π-excédentaire, il a été employé plus

particulièrement comme diénophile dans des réactions de Diels-Alder à demande
électronique inverse. Les premiers exemples de cycloaddition [4+2] impliquant une des
doubles liaisons du pyrrole comme diénophile ont été décrits à la fin des années 70 par
Cobb et Seitz, le premier faisant réagir le N-méthylpyrrole 184 avec le 1,3-butadiène-2,3-
dicarbonitrile 185 et le second employant une 1,2,4,5-tétrazine 187 comme diène (Schéma
51).117,118

CN
185
NC CN
CN
NC CN
benzène, 80°C, 19jrs.
N
16%
186

N CO2Me CO2Me

N N N N
187 187
184 N N CO2Me N N
CO2Me
CO2Me
CO2Me N N CO2Me N
N N
CH2Cl2, 40°, 2h N N N N
- 2 N2
MeO2C MeO2C
CO2Me
39%
188 189
Schéma 51

117
Cobb, R. L.; Vives, V. C.; Mahan, J. E. J. Org. Chem. 1978, 43, 931-936.
118
a) Seitz, G.; Kaempchen, T. Chem.-Ztg. 1975, 99, 292. b) Seitz, G.; Kaempchen, T. Arch. Pharm.
1978, 311, 728-735.
- 46 -
_____________________________Diénophilie du pyrrole____________________________

Après une première cycloaddition intermoléculaire entre le N-méthylpyrrole 184 et la

tétrazine 187, une élimination irréversible de diazote a lieu, suivie d’une ouverture de
l’hétérocycle qui mène à l’intermédiaire 191. Celui-ci subit, alors, une seconde cycloaddition
et une élimination de méthylamine et de N2 (Schéma 52).

CO2Me
CO2Me CO2Me CO2Me CO2Me
N N H H - N2 N
N N N
N N N N
N - N2 N N - MeNH2 N
N
CO2Me MeO2C MeO2C
CO2Me CO2Me
188 190 191 189
Schéma 52

Des travaux postérieurs menés par Snyder ont conduit à la mise au point de
réactions de Diels-Alder intramoléculaire entre une partie diénique 1,2,4-triazinique et le
pyrrole (Schéma 53).119

CO2Et
EtO2C
CO2Et CO2Et
N rétro - Diels-Alder
EuFOD (1 éq.) N CO2Et réaromatisation
N N N N
N CO2Et
dioxane, 100°C, 9h N - N2 N
N - H2
84%
192 193 194
Schéma 53

Dang a, quant à lui, utilisé des 1,3,5-triazines 196 afin de réaliser la synthèse de
pyrrolo[2,3-d]-pyrimidines 198 à partir du 2-amino-4-cyanopyrrole 195 dans des conditions
douces.120 Des calculs menés par les auteurs ont permis de mettre en évidence le rôle clé du
groupement amino sur la réactivité de l’hétérocycle.120a Enrichissant le noyau aromatique, il
diminue, l’énergie d’activation de la réaction tout en contrôlant la régiosélectivité du
processus. L’équilibre est ainsi déplacé vers la formation des produits par une étape
irréversible d’extrusion d’ammoniac et de nitrile qui induit la réaromatisation (Schéma 54).

CO2Et

N N

EtO2C N CO2Et EtO2C EtO2C

NC NC N NC
196 CO2Et - Et2OCCN N
N CO2Et
NH2 DMSO, 25°C, 2h BnN N - NH3 N
N N
Bn NH2 CO2Et Bn
96%

195 197 198

Schéma 54

119
a) Li, J. H.; Snyder, J. K. J. Org. Chem. 1993, 58, 516-519. b) Lahue, B. R.; Lo, S.-M.; Wan, Z.-K.;
Woo, G. H. C.; Snyder, J. K. J. Org. Chem. 2004, 69, 7171-7182.
120
a) Yu, Z.-X.; Dang, Q.; Wu, Y.-D. J. Org. Chem. 2001, 66, 6029-6036. b) Dang, Q.; Gomez-Galeno,
J. E. J. Org. Chem. 2002, 67, 8703-8705.
- 47 -
_____________________________Diénophilie du pyrrole____________________________

Giomi a montré que la 4,5-dicyanopyridazine 199 réagissait avec le N-méthylpyrrole

184 pour conduire à l’indole 202 correspondant. Néanmoins, malgré l’emploi de conditions
relativement dures, un faible rendement en cycloadduit est obtenu (Schéma 55).121

NC
N
199 N NC H NC
N NC - N2 - H2
NC N H
NC NC
N xylène, 150°C, 48h H
NC N N
N H
17% Me
184 200 201 202
Schéma 55

Outre les diènes aziniques, des hétérodiènes appauvris, dérivés d’o-quinones, ont
été également utilisés. Heine et Nair ont ainsi montré une réactivité intéressante des o-
quinones 204 et 207 vis-à-vis des pyrroles (Schéma 56).122,123

O Cl
204
ArOCN Cl
Cl O
Ar = C6H4 p-NO2
+
N CH2Cl2, 25°C, 48h N
N Cl
SO2Ph COAr
SO2Ph
88%
203 205

O
207 O O
t
O Bu t
Bu t
Bu
Me N Me
CH2Cl2, 25°C Me O Me N O
H N
2h H Me Me

60% 209
206 208
Schéma 56

En série carbonée, les o-benzoquinones masquées sous forme acétalique constituent

des diènes très réactifs à l’égard des pyrroles N-benzoylés (Schéma 57).124

O
O
MeO 211 MeO
CO2Me OMe
MeO H
Me H
N MeOH, 0°C, 1h
Bz N CO2Me
92% Bz
Me
210 212
Schéma 57

121
Giomi, D.; Cecchi, M. Tetrahedron 2002, 58, 8067-8071.
122
Heine, H. W.; LaPorte, M. G.; Overbaugh, R. H.; Williams, E. A. Heterocycles 1995, 40, 743-752.
123
Nair, V.; Kumar, S. Synth. Commun. 1996, 26, 217-224.
124
a) Hsieh, M. F.; Peddinti, R. K.; Liao, C. C. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 5481-5484. b) Liao, C.-C.;
Peddinti, R. K. Acc. Chem. Res. 2002, 35, 856-866.
- 48 -
_____________________________Diénophilie du pyrrole____________________________

La rareté des exemples d’utilisation du pyrrole comme diénophile dans les réactions
de cycloaddition [4+2] est due principalement à sa forte aromaticité. Son caractère π-
excédentaire en fait néanmoins un diénophile potentiel en cycloaddition à demande
électronique inverse. a contrario, cette richesse électronique défavorise l’emploi des dérivés
du pyrrole dans les réactions de Diels-Alder à demande électronique normale. A notre
connaissance, un seul exemple de cycloaddition [4+2] à demande électronique normale sur
le pyrrole a été relaté par Wenkert et Piettre. 125

R1 = COCH3 Me

17% N
SO2Ph
R1 109 214
(1 : 1)

N 195°C, 72h
SO2Ph C6H6

213 Me Me
R1 = NO2
+
49% N N
SO2Ph SO2Ph

215 216
(6 : 2) (3 : 1)

Schéma 58

Malgré l’emploi de conditions opératoires dures, les rendements en produits de

cycloaddition [4+2] sont faibles. Le pyrrole substitué en position 3 par un groupement acétyle
213 a conduit à l’adduit 214 avec un rendement de 17% et une régiosélectivité de 1 : 1 alors
que la substitution par un groupement nitro beaucoup plus électroattracteur, l’élève à hauteur
de 49%. Une réaromatisation partielle ou totale conduit alors respectivement aux
cycloadduits 215 et 216.

L’intérêt synthétique de ces réactions de Diels-Alder sur des noyaux aromatiques

repose sur l’accès rapide à des structures bicycliques comportant à la fois un centre
quaternaire, interdisant la réaromatisation du cycloadduit, et une stéréochimie cis en jonction
de cycle, couramment rencontrés au sein des composés naturels (Figure 12).

125
Wenkert, E.; Moeller, P. D. R.; Piettre, S. R. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 7188-7194.
- 49 -
_____________________________Diénophilie du pyrrole____________________________

O O O
O O O

HO HO
O
HO
HO OMe OMe OMe
N N N
H H H

tazettine haemanthidine crinamine

Figure 12

Wenkert et al. ont montré, en 1988, le caractère diénophile de différents hétérocycles

aromatiques comme les furannes, benzofurannes, thiophènes, pyrroles et indoles (vide infra)
dans des cycloadditions [4+2] à demande électronique normale (Schéma 59).125,126

GEA GEA
[4+2] R
+ R
X Mode X
d'activation
217 2 X = O, S, N-GEA 218
Schéma 59

La réalisation de ce type de réaction requiert différentes conditions, notamment en

terme de substitution. L’hétérocycle doit, ainsi, comporter un ou plusieurs groupements
électroattracteurs afin d’appauvrir électroniquement le cycle aromatique et exalter sa
diénophilie. La position du groupe attracteur s’avère également primordiale pour la réactivité.
Les dérivés substitués en position β de l’hétéroatome sont beaucoup plus réactifs que leurs
analogues α substitués. Ainsi, le 3-méthoxycarbonylindole 219 réagit avec l’isoprène alors
que son isomère, le 2-méthoxycarbonylindole 221 reste inerte dans les mêmes conditions
(Schéma 60).125

109 CO2Me
CO2Me
Me

N 195°C, 72h N
C6H6
SO2Ph SO2Ph
219 41% 220

109

N CO2Me
×
195°C, 72h N
Me

C6H6 CO2Me
SO2Ph SO2Ph
221 222
Schéma 60

126
Wenkert, E.; Piettre, S. R. J. Org. Chem. 1988, 53, 5850-5853.
- 50 -
_____________________________Diénophilie du pyrrole____________________________

Ce phénomène est également illustré par les exemples décrits sur le Schéma 61
impliquant des dérivés appauvris du furanne dans les cycloadditions à demande électronique
normale.125,126

109 CO2Me
CO2Me

195°C, 72h O
O
C6H6
223 224
64% (2 : 1)

109 H H

CO2Me +
O 195°C, 72h CO2Me
O O
C6H6 H H CO2Me
225 226 227
3% 3%
(2 : 1) (2 : 1)
Schéma 61

Dans ce cas, la sélectivité de la cycloaddition varie en fonction de la position du

substituant. Pour le dérivé 223, β substitué, la double liaison C2 – C3 s’avère être la plus
réactive alors que le composé 225, α substitué, réagit préférentiellement du côté opposé, en
faisant intervenir la double liaison C4 – C5 dans la cycloaddition. Cette sélectivité a pu être
mise a profit avec le substrat disubstitué 228, le plus réactif de la série (Schéma 62).

MeO2C 109 CO2Me CO2Me

CO2Me +
O 195°C, 72h CO2Me
O O
C6H6 H H CO2Me
228 229 230
73% 25%
(1 : 1) (1 : 1)
Schéma 62

Dans ce cas, la double liaison possédant le groupe attracteur en position β possède

le caractère diénophile le plus marqué et conduit au cycloadduit primaire 229, qui n’est plus
aromatique et peut réagir avec un second équivalent de diène pour mener à 230.
La rupture de l’aromaticité du cycle requise dans ce processus, nécessite l’apport
d’une énergie importante et impose des conditions thermiques particulièrement dures
(typiquement de 195°C pendant 72h) afin d’obtenir les cycloadduits.

D. Stratégie envisagée :

Depuis 1988, la réactivité particulière du pyrrole en cycloaddition [4+2] à demande

électronique normale n’a pas fait l’objet d’études complémentaires. Il nous est donc apparu
- 51 -
_____________________________Diénophilie du pyrrole____________________________

intéressant de reprendre et d’approfondir ce travail afin de comprendre les facteurs influant

sur la réactivité de ces dérivés et ainsi rendre ces réactions de Diels-Alder synthétiquement
utilisables dans des conditions les plus douces possibles.
Considérant les différents paramètres liés à ces cycloadditions particulières et à la
faible réactivité des dérivés du pyrrole (Schéma 58), nous avons envisagé, dans un premier
temps, d’étudier la diénophilie des pyrroles substitués par deux groupements
électroattracteurs sur le cycle carboné en sus d’une fonction sulfonamide sur l’azote. Trois
différents types de substitution peuvent alors être considérés (Figure 13).

GEA GEA GEA GEA

N GEA N N GEA
GEA GEA GEA

Type 1 Type 2 Type 3

Figure 13

Les résultats de cycloaddition obtenus avec le furanne disubstitué 228 ainsi que la
facilité d’accès des différents types de pyrroles, nous ont amenés à retenir les dérivés de
type 2 pour l’étude préliminaire. L’influence du mode d’activation (thermique, hyperbare et/ou
catalysé par un acide de Lewis) ainsi que la nature des substituants sur le noyau pyrrolique
ont donc été examinés dans le but d’obtenir des rendements et des sélectivités satisfaisants.
Afin de mener à bien l’étude de la réactivité des pyrroles dans les réactions de Diels-
Alder à demande électronique normale, différents diènes électroenrichis couramment utilisés
dans la bibliographie ont été choisis :

- le 2,3-diméthyl-1,3-butadiène 83
- le trans-1-méthoxy-3-(triméthylsilyloxy)-1,3-butadiène 102127
- le 1,3-cyclohexadiène 152

Ceux-ci nous permettront d’observer la réactivité de nos diénophiles vis-à-vis de

diènes plus ou moins réactifs, cycliques ou non, polarisés ou non.

E. Synthèse et réactivité des dérivés du pyrrole trisubstitués :

Le choix des substituants en position 1, 2 et 4 a été effectué en fonction de leur

pouvoir électroattracteur et de leur stabilité.

127
Communément appelé diène de Danishefsky. a) Danishefsky, S.; Kitahara, T. J. Am. Chem. Soc.
1974, 96, 7807. b) Danishefsky, S.; Yan, C.-F.; Singh, R. K.; Gammill, R. B.; McCurry, P. M., Jr.;
Fritsch, N.; Clardy, J. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 7001-8.
- 52 -
_____________________________Diénophilie du pyrrole____________________________

1. Synthèse et diénophilie du 2-(5-formyl-1-tosyl-1H-pyrrol-3-

yl)-2-oxoacétate de méthyle 233 dans les réactions de Diels-
Alder :

Dans un premier temps, des groupements électroattracteurs puissants comme le

formyle et le glyoxylate de méthyle ont été successivement introduits sur le noyau
pyrrolique.128 La première substitution électrophile est réalisée sur le pyrrole 231 en position
2 grâce au sel d’iminium de Vilsmeier-Haack formé par l’action du chlorure d’oxalyle sur le
diméthylformamide. Puis, la seconde substitution en position 4 est effectuée, dans le même
ballon, avec le chlorooxoacétate de méthyle en présence de trichlorure d’aluminium avec un
rendement global de 79%. Le composé 232 est ensuite tosylé pour conduire au dérivé 233
(Schéma 63). 129

O O O O
1°) DMF, (COCl)2, CH2Cl2, 0°C (iPr)2EtN, DMAP (Cat.), TsCl
O O
H H
N 2°) AlCl3, ClCOCO2CH3, CH2Cl2, 25°C, 2h
H N N
CH2Cl2, 25°C, 20h H O Ts O

231 232 233

79% 84%
Schéma 63

Les premiers essais de cycloaddition menés sur ce pyrrole 233 en présence de 2,3-
diméthylbutadiène 83 n’ont pas conduit à la formation du cycloadduit attendu et une réaction
compétitive a eu lieu de manière prépondérante. En effet, seul le produit 235 issu de
l’hétérocycloaddition du diméthylbutadiène sur la cétone du groupement glyoxylate a été
observé et ce quelles que soient les conditions opératoires (Schéma 64, Tableau 14).

O
O
O

× H

O
N
Ts
O O
234
O
H +
N
O Ts
O
233 83 O
H O
N
O Ts
235
Schéma 64

128
Anderson, H. J.; Loader, C. E.; Foster, A. Can. J. Chem. 1980, 58, 2527-2530.
129
Masquelin, T.; Broger, E.; Mueller, K.; Schmid, R.; Obrecht, D. Helv. Chim. Acta 1994, 77, 1395-
1411.
- 53 -
_____________________________Diénophilie du pyrrole____________________________

Eq. de Pression Temp. Cat. Tps Conv. Rdt.

Entrée
diène (kbar) (°C) (0.1 éq.) (h) (%) 235 (%)
1 12 10-3 100 ZnCl2 72 85 21
2 12 16 25 - 24 14 -
3 12 16 25 ZnCl2 24 36 -
4 4 12 25 ZnCl2 72 52 28
5 4 12 50 ZnCl2 72 45 -
6 6 12 50 ZnCl2 72 29 -
Tableau 14

Sous conditions acido-catalysées, un taux de conversion correct est observé, mais le

rendement s’avère faible du fait de la quantité importante de polymère se formant dans le
milieu réactionnel (Entrée 1). La température importante associée à un acide de Lewis
favorisent la formation de sous-produits issus de la polymérisation du diène, ce qui entraîne
une perte importante de cycloadduit 235 lors de sa purification sur gel de silice, celui-ci
restant piégé dans le polymère.
Sous conditions hyperbares (Entrées 2 et 3), l’ajout du catalyseur augmente
significativement les taux de conversion. L’utilisation d’un large excès de diène entraîne
cependant des problèmes de solubilité du diénophile auxquels viennent s’ajouter une
augmentation du phénomène de polymérisation. La diffusion au sein du mélange réactionnel
s’en trouve alors amoindrie et le taux de conversion abaissé.
Le nombre d’équivalents de diène a donc été diminué afin de réduire ces problèmes.
Les résultats sont alors améliorés (Entrée 4) et une conversion de 52% en 72h est observée
en présence de 4 équivalents de diène. Le cycloadduit 235 est alors isolé avec un
rendement de 28%. L’augmentation de la température favorise la polymérisation du diène et
limite à nouveau la réaction de cycloaddition (Entrées 5 et 6).
Les rendements obtenus lors de cette cycloaddition avec le diméthylbutadiène 83
restent assez faibles même après optimisation. Néanmoins, cette réaction est totalement
chimiosélective et la fonction aldéhyde, susceptible de réagir dans une réaction d’hétéro
Diels-Alder, reste ici totalement inerte.

L’utilisation d’un diène plus réactif et fortement polarisé comme le diène de

Danishefsky 102 a ensuite été testée. Avec ce diène, la réactivité supérieure de la fonction
cétone est confirmée et seule la formation des produits d’hétéro Diels-Alder est observée.
Deux produits d’hétérocycloaddition ont alors été isolés, après traitement à l’acide
trifluoroacétique dilué. Les adduits 236 et 237 issus respectivement d’une mono- et d’une
bishétérocycloaddition sur la fonction cétone du cétoester et sur l’aldéhyde, suivie d’une
désilylation et d’une élimination de méthanol durant le traitement acide, sont ainsi obtenus
(Schéma 65, Tableau 15).

- 54 -
_____________________________Diénophilie du pyrrole____________________________

OMe
O O
O O
1°) 102
O O
O OTMS O O
H + O
CH2Cl2 H O O
N
O Ts 2°) TFA, CH2Cl2 N N
O Ts O Ts

233 236 237

Schéma 65

Rdt.
Eq. de P Temp. Cat. Tps Conv. Conv.
Entrée 236 / 237
diène (kbar) (°C) (0.1 éq.) (h) (%) 236 / 237
(%)
7 1.5 10-3 45 - 20 95 75 / 25 -
8 1.5 10-3 25 EuFOD 20 100 92 / 8 90 / 5
9 1.5 12 25 - 72 70 100 / 0 57 / 0
10 1.5 12 25 - 90 95 90 / 10 80 / 6
11 2 12 25 - 72 100 76 / 24 66 / 18
Tableau 15

Différents paramètres influent sur la réaction d’hétéro Diels-Alder. Tout d’abord, le

mode d’activation agit directement sur sa sélectivité. Un léger chauffage s’avère moins
efficace (Entrée 7) qu’une catalyse par un acide de Lewis (Entrée 8), ou une activation
hyperbare avec laquelle la chimiosélectivité est totale (Entrée 9). Le nombre d’équivalents de
diène agit à la fois sur la sélectivité et la cinétique de réaction (Entrées 10 et 11).130 La
diffusion devient le facteur limitant de la cinétique réactionnelle quand la concentration en
diène décroît (Entrées 9 et 10). En utilisant 1,5 équivalents de diène, une sélectivité totale
est atteinte sous conditions hyperbares mais un rendement moyen de 57% est alors obtenu
(Entrée 9). L’augmentation du temps de réaction entraîne une hausse de ce dernier au
détriment de la sélectivité (Entrée 10). De même, une légère augmentation du nombre
d’équivalents de diène induit une conversion totale au détriment de la sélectivité (Entrée 11).
La formation majoritaire du monohétérocyloadduit confirme donc la réactivité
supérieure de la fonction carbonyle du cétoester par rapport à la fonction aldéhydique et
surtout à celle de la double liaison C4 – C5 . Le cycloadduit 236 est ainsi isolé avec un bon
rendement de 90% dans des conditions thermiques douces. Un tel adduit pourrait d’ailleurs
être intéressant en tant que précurseur de pyranoses substitués par un pyrrole en position 5
(Schéma 66).

130
Les essais sous pression ont été réalisés à volume constant.
- 55 -
_____________________________Diénophilie du pyrrole____________________________

O HO
HO OH

O CO2Me O OH

R N OH
Ts R N
Ts
236 238
Schéma 66

2. Synthèse et diénophilie des N-sulfonyl-2,4-diacétyl

pyrroles 241 dans les réactions de Diels-Alder :

A la vue de ces résultats, nous avons envisagé d’introduire, sur le pyrrole, des
groupements électroattracteurs peu réactifs vis-à-vis des diènes utilisés. Le dérivé diacétylé
241 a donc été choisi pour poursuivre cette étude. Sa synthèse a d’abord été envisagée à
partir du pyrrole 231 par deux acylations successives sur le noyau aromatique en présence
de trichlorure d’aluminium et de chlorure d’acétyle.131 Cependant, des problèmes d’isolement
du produit 240 dûs à la polymérisation du pyrrole dans ces conditions ont été rencontrés. Les
rendements médiocres (<40%) obtenus nous ont donc conduit à envisager une voie de
synthèse séquentielle. Celle-ci met en jeu une première substitution électrophile de type
Vilsmeier-Haack,132 réalisée sur le pyrrole en présence de diméthylacétamide et d’oxyde de
trichlorophosphine. Le dérivé 239 est ainsi obtenu avec un rendement de 77%. La seconde
substitution nécessite des conditions d’acylation plus vigoureuses et est réalisée avec du
chlorure d’acétyle en présence de trichlorure d’aluminium pour conduire au 2,4-
diacétylpyrrole 240 avec un rendement de 90% (Schéma 67).
O
CH3CON(CH3)2, POCl3 CH3COCl, AlCl3

N toluène, 25°C, 12h N CH2Cl2, 25°C, 4h

H H O N
H O
231 77% 239 240
90%
Schéma 67

Le produit 240 est ensuite tosylé en présence de diisopropyléthylamine et d’une

quantité catalytique de diméthylaminopyridine pour mener au composé 241a avec un
rendement de 93% (Schéma 68).

131
Cadamuro, S.; Degani, L.; Dughera, S.; Fochi, R.; Gatti, A.; Piscopo, L. J. Chem. Soc., Perkin
Trans. 1 1993, 273-283.
132
Garrido, D. O. A.; Buldain, G.; Frydman, B. J. Org. Chem. 1984, 49, 2619-2622.
- 56 -
_____________________________Diénophilie du pyrrole____________________________

O O

(i-Pr)2EtN, DMAP (Cat.), TsCl

N CH2Cl2, 25°C, 4h N
H O Ts O
240 93% 241a
Schéma 68

Afin d’évaluer la réactivité de ces composés, la réaction de cycloaddition [4+2] avec

le diméthylbutadiène sous conditions acido-catalysées a été effectuée, en présence d’une
quantité catalytique de chlorure de zinc (Schéma 69).

O
O
83 (6 éq.)

N toluène, ZnCl2 (0.1éq.) N

O Ts 130°C, 7j. O Ts

241a 242a
18%
Schéma 69

Après 7 jours de contact en tube scellé à 130°C dans le toluène, le cycloadduit 242a
est obtenu avec une conversion de 38% et isolé avec un rendement de 18%. L’activation
hyperbare en présence d’un acide de Lewis a donc été testée afin d’améliorer ces résultats.
Des travaux préliminaires menés au sein du laboratoire sur les dérivés de l’indole
avaient montré que le chlorure de zinc constituait le meilleur compromis sous hautes
pressions entre activation du diénophile et polymérisation du diène. Afin de vérifier ces
observations en série pyrrolique, l’activité catalytique de différents acides de Lewis a été
testée dans la réaction de cycloaddition mettant en jeu 241a et 83 (Schéma 70, Tableau 16).

O
(6 éq.), AL (0.1 éq.) O

N 12 kbar, CH2Cl2 N
O Ts O Ts

241a 242a
Schéma 70

- 57 -
_____________________________Diénophilie du pyrrole____________________________

T Tps. Conv. Rdt.

Entrée Acide de Lewis
(°C) (h) (%) (%)
12 AlMe3 25 72 Traces -
13 ClAlMe2 25 72 Traces -
14 Cl2AlMe 25 72 Traces -
15 ZnCl2 50 72 47 40
16 EuFOD 50 72 32 -
17 ClAlMe2 50 24 6 -
18 Cl2AlMe 50 24 3 -
Tableau 16

Comme précédemment observé au laboratoire, le chlorure de zinc donne de

meilleurs résultats que les autres acides de Lewis (Entrée 15). Après purification, le
cycloadduit 242a est cependant obtenu avec un rendement modeste de 40%.
Afin d’augmenter ce rendement, une quantité stoechiométrique de ZnCl2 a été utilisée
(Schéma 71).

O
(6 éq.), ZnCl2 (1 éq.) O

N 12 kbar, 50°C N
O Ts CH2Cl2, 72h O Ts

241a 48% 242a

Schéma 71

L’augmentation de la quantité de ZnCl2 n’a permis qu’une légère hausse de la

conversion et du rendement à 48%. La biactivation sous conditions hyperbares en présence
d’un acide de Lewis entraîne donc une amélioration significative du rendement isolé puisque
celui-ci est alors plus que doublé par rapport à celui obtenu sous conditions thermiques
(Schéma 69 et Schéma 71). Cependant, les résultats restent moyens et ne permettent pas
d’envisager l’utilisation synthétique de cette stratégie.
Pour y remédier, l’influence du groupement sulfonylé positionné sur l’azote pyrrolique
a ensuite été évaluée. Des travaux menés au laboratoire sur des dérivés indoliques avaient
montré l’influence positive de l’introduction d’un groupement trifluorométhanesulfonyle
(triflyle) sur la diénophilie des indoles. Nous avons donc envisagé d’introduire ce même
groupe, au pouvoir attracteur puissant, sur le pyrrole 240. Pour ce faire, l’analogue 241b a
été synthétisé par triflation de l’azote à l’aide de N-phénylbis(trifluorométhyl)sulfonimide dans
le dichlorométhane pendant 4 jours avec un rendement de 78% (Schéma 72).133

133
Hendrickson, J. B.; Bergeron, R. Tetrahedron Lett. 1973, 46, 4607-4610.
- 58 -
_____________________________Diénophilie du pyrrole____________________________

O O

(i-Pr)2EtN, DMAP (Cat.), PhNTf2

N CH2Cl2, 25°C, 4j. N

H O Tf O
240 78% 241b
Schéma 72

Le diénophile triflé 241b a, tout d’abord, été engagé sous conditions thermiques dans
une réaction de cycloaddition avec le diène 83. Cependant après 24h, le composé 241b,
plus sensible sous ces conditions que son analogue tosylé, a été totalement dégradé
(Schéma 73).

O
83 (6 éq.) O

O
N
Tf
×
toluène, ZnCl2 (0.1 éq.)
N
Tf
O
130°C, 24h
241b 242b
Schéma 73

Afin d’éviter cette dégradation thermique de 241b, l’activation de la cycloaddition par

les hautes pressions en présence de ZnCl2 a été envisagée (Schéma 74, Tableau 17).

O
O
(6 éq.)

N ZnCl2, 12 kbar N
O Tf O Tf
50°C, CH2Cl2
241b 242b
Schéma 74

ZnCl2 Temps Conv. Rdt.

Entrée
(éq.) (h) (%) (%)
19 1 72 96 64
20 0.1 72 100 79
21 0.1 36 100 80
Tableau 17

L’utilisation de conditions opératoires similaires à celles employées avec le diénophile

tosylé 241a a conduit, cette fois-ci, à une conversion quasi-totale de 96%. Néanmoins, la
polymérisation du diène n’a permis d’isoler que 64% de cycloadduit 242b (Entrée 19).
L’utilisation d’une quantité catalytique de chlorure de zinc a permis dans ce cas de maintenir
un bon taux de conversion, tout en facilitant la purification (Entrées 20 et 21). Le cycloadduit
242b a été alors isolé avec un rendement de 79% (Entrée 20). Finalement, une diminution
du temps de réaction à 36h a conduit à un rendement analogue de 80% (Entrée 21).

- 59 -
_____________________________Diénophilie du pyrrole____________________________

L’utilisation de différents autres diènes comme le cyclohexadiène 152 a ensuite été étudiée
(Schéma 75, Tableau 18).

O
O O
(6 éq.), ZnCl2 (0.1 éq.)

+
N 12-16 kbar, 50°C N N
O R CH 2Cl2, 36h O O
R R
241 243 244
a R = Ts a R = Ts a R = Ts
b R = Tf b R = Tf b R = Tf
Schéma 75

P Conv. Rdt. endo / exo

Entrée R
(kbar) (%) (%) 243 / 244
22 Tf 12 76 - 31 / 69
23 Tf 16 100 70 35 / 65
24 Ts 16 44 31 7 / 93
Tableau 18

Avec le cyclohexadiène, il apparait qu’une pression de 12 kbar n’est pas suffisante

pour obtenir une conversion totale (Entrée 22). La cycloaddition, réalisée sous une pression
de 16 kbar, permet ainsi d’isoler les diastéréomères 243b et 244b avec un rendement
nettement supérieur (Entrée 23). A titre de comparaison, le pyrrole N-tosylé 241a ne conduit
qu’à un rendement de 31% dans les mêmes conditions mais avec une stéréosélection plus
élevée de 7 / 93 en faveur de l’adduit exo (Entrée 24).
La stéréochimie des cycloadduits majoritaires a été déterminée par l’intermédiaire
d’expériences de spectrométrie de RMN NOESY, qui montrent les corrélations représentées
ci-dessous (Figure 14)134 :

H H H
H
H 11 H H 11 H
Ac

×
7 7
1 2 1 2
H N Ac
H H Ac R
N H
R
Ac

243 244
endo exo
Figure 14

Pour chaque diastéréomère, une corrélation entre les hydrogènes H1 et H2 en tête de

pont est observée et ne permet donc pas de les discriminer. En revanche, la corrélation
entre le proton H2 en α de l’azote pyrrolique et l’un des protons H11 du pont éthylène n’est

134
Les modélisations des structures 243 et 244 sont disponibles sur le CD-ROM annexe (fichiers
Chem3D).
- 60 -
_____________________________Diénophilie du pyrrole____________________________

observée que sur le diastéréomère minoritaire et indique donc la formation majoritaire du

diastéréomère exo lors de la cycloaddition (Figure 15).

O
AL
N
R O
S
O O

Approche exo majoritaire

Figure 15

La différence de stéréosélectivité, plus importante dans le cas d’une substitution par

un groupement tosyle que triflyle, pourrait être expliquée par des effets électroniques. En
effet, des calculs théoriques AM1 réalisés sous MOPAC sur les diénophiles 241
sembleraient indiquer une augmentation du coefficient orbitalaire en C3 lors de la substitution
du groupement tosyle par un groupement triflyle. Les interactions orbitalaires secondaires,
observées dans l’état de transition endo lors de la cycloaddition, seraient alors d’autant plus
stabilisantes dans le cas du diénophile 241b (Entrée 23) que 241a (Entrée 24) ce qui se
traduit par une endosélectivité plus élevée.

La réactivité des composés 241 a ensuite été étudiée vis-à-vis du diène de

Danishefsky 102 (Schéma 76, Tableau 19).

OMe
O O OMe
102 (6 éq.)
O
OTMS O
+
N EuFOD (0.1 éq.) N N
O O O Tf
R 12-16 kbar, 50°C R O
CH2Cl2
241 245 246
a R = Ts a R = Ts
b R = Tf b R = Tf
Schéma 76

P Tps. Conv. Rdt. Rdt.

Entrée R endo / exo
(kbar) (h) (%) 245 (%) 246 (%)
25 Ts 12 24 0 - - -
26 Ts 16 72 23 16 - -
27 Tf 16 36 69 15 48 58 / 42
28 Tf 16 72 80 18 61 60 / 40
Tableau 19

Deux réactivités différentes sont alors observées. En effet, le diénophile N-tosylé

241a conduit à la formation sous 16 kbar de l’hétérocycloadduit 245a impliquant une des

- 61 -
_____________________________Diénophilie du pyrrole____________________________

deux fonctions cétones avec un rendement de 16% (Entrée 26) alors que le composé 241b
mène aux cycloadduits 245b et 246 (Entrée 27).
Une étude RMN des corrélations proton – carbone à longue distance (HMBC) permet
de mettre en évidence la formation de la dihydropyran-4-one en position 2 de l’hétérocycle.
Le noyau aromatique semble se comporter, dans ce cas, comme un groupement
électroattracteur et active le groupement carbonyle pour mener à la réaction d’hétéro Diels-
Alder. La double liaison aromatique C4 – C5 est donc moins réactive à l’égard du diène de
Danishefsky que la cétone en position 2. Ce résultat est d’autant plus surprenant que très
peu d’exemples relatent une hétérocycloaddition sur une fonction cétone non liée à un autre
groupement électroattracteur dans la bibliographie.135
L’introduction du groupement triflyle sur l’azote affecte profondément la
chimiosélectivité de la cycloaddition. La réaction de Diels-Alder sur le noyau aromatique
devient alors prépondérante face à l’hétérocycloaddition (Entrées 27 et 28) et sous 16 kbar
après 72h, le cycloadduit 246 est isolé avec un rendement de 61%, alors que
l’hétérocycloadduit 245b est isolé avec un rendement ne dépassant pas 18% (Entrée 28).
En résumé, outre l’augmentation de la réactivité des hétérocycles pyrroliques, la
substitution sur l’azote par un groupement triflyle peut induire une modification de la
chimiosélectivité de la réaction de cycloaddition [4+2] avec le diène de Danishefsky 102, ce
qui est intéressant d’un point de vue synthétique. En effet, ce cycloadduit bicyclique est
hautement fonctionnalisée et est très proche du squelette d’alcaloïdes naturels de la famille
des amaryllidaceae comme la mésembrine, la prétazettine et leurs dérivés (Figure 16).136

MeO O
OMe
HO O

O OMe
N N
H H

(-)-mésembrine (+)-prétazettine
Figure 16

En conclusion, la substitution de l’azote pyrrolique par un groupement triflyle entraîne

une hausse significative des rendements, allant jusqu’à 70% et 80% avec le cyclohexadiène
et le diméthylbutadiène (Entrées 23 et 21), qui sont nettement supérieurs à ceux observés
avec les dérivés tosylés. Avec le diène de Danishefsky, il permet même de renverser la
chimiosélectivité et d’obtenir le cycloadduit de façon prépondérante face à
l’hétérocycloadduit (Entrée 28).
Au vu de l’impact du groupement triflyle sur la diénophilie des pyrroles diacétylés,
nous avons souhaité poursuivre cette étude en examinant le comportement des dérivés du
pyrrole comportant un seul groupement électroattracteur sur la chaîne carbonée de
l’hétérocycle (analogues triflés des diénophiles employés par Wenkert).125

135
Huang, Y.; Rawal, V. H. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 9662-9663 et references citées.
136
a) Mori, M.; Kuroda, S.; Zhang, C.-S.; Sato, Y. J. Org. Chem. 1997, 62, 3263-3270. b) Rigby, J. H.;
Cavezza, A.; Heeg, M. J. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 3664-3670. c) Yamada, O.; Ogasawara, K.
Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7747-7750. d) Baldwin, S. W.; Debenham, J. S. Org. Lett. 2000, 2, 99-
102. e) Nishimata, T.; Sato, Y.; Mori, M. J. Org. Chem. 2004, 69, 1837-1843.
- 62 -
_____________________________Diénophilie du pyrrole____________________________

3. Synthèse et diénophilie des N-sulfonyl-3-acétylpyrroles

dans les réactions de Diels-Alder :

Les dérivés du pyrrole substitués par un groupement acétyle en position 3 et par un

groupement p-toluènesulfonyle ou trifluorométhanesulfonyle sur l’azote ont donc été
synthétisés.
O

TsCl, n-Bu4NHSO4 (cat) Ac2O, AlCl3

N CH2Cl2 / NaOH (aq. 50%) N CH2Cl2, 25°C, 2h N

H Ts Ts

231 60% 247 85% 248a

Schéma 77

Selon la stratégie décrite par Kakushima, la régiosélectivité totale de l’acylation en

position 3 sur des dérivés N-benzènesulfonylés est expliquée par une densité électronique
plus importante en β qu’en α dans ce cas et un encombrement stérique du groupement
sulfonylé vis-à-vis des positions α et α’ de l’hétérocycle (Schéma 77).137
Le pyrrole 231 est protégé sous forme de N-tosylpyrrole 247 en présence de chlorure
de tosyle grâce à une réaction en transfert de phase, catalysée par l’hydrogénosulfate de
tétrabutylammonium.138 Le 1-tosyl-3-acétylpyrrole 248a est ensuite obtenu par acylation du
composé 247, à température ambiante, avec un rendement de 85%.
L’analogue triflé 248b est, quant à lui, synthétisé après déprotection du pyrrole 248a
avec une solution alcaline de soude dans le dioxane. La protection de l’azote du substrat 249
sous forme de triflamide est ensuite effectuée par action de l’anhydride triflique en présence
de base de Hünig à basse température.139 Il est à signaler que lors de la triflation, la cétone
est énolisée et piégée par l’excès d’anhydride triflique ce qui contraint à un traitement acide
afin de récupérer le diénophile 248b (Schéma 78).140

O O O
1°) i-Pr2EtN, Tf2O
NaOH (5N) CH2Cl2, -78°C, 30'

N dioxane, 25°C, 16h N 2°) HCl (6N) N

Ts H Tf

248a 98% 249 79% 248b

Schéma 78

Les deux diénophiles 248 sont ainsi obtenus facilement et avec de bons rendements
globaux de 51% et 40% respectivement à partir du pyrrole 231.

137
Kakushima, M.; Hamel, P.; Frenette, R.; Rokach, J. J. Org. Chem. 1983, 48, 3214-3219.
138
Settambolo, R.; Lazzaroni, R.; Messeri, T.; Mazzetti, M.; Salvadori, P. J. Org. Chem. 1993, 58,
7899-7902.
139
Abell, A. D.; Nabbs, B. K.; Battersby, A. R. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 1741-1746.
140
Stang, P. J.; Treptow, W. Synthesis 1980, 283-284.
- 63 -
_____________________________Diénophilie du pyrrole____________________________

L’activation sous conditions hyperbares de la réaction de cycloaddition [4+2] a été

étudiée sur les diénophiles 248. La température de réaction a été fixée à 50°C afin de
diminuer la viscosité du milieu et d’augmenter la diffusion des réactifs en solution. Le
chlorure de zinc a été employé à hauteur de 10% molaire afin de catalyser la réaction.
L’utilisation du diméthylbutadiène a ainsi conduit à la réaction de cycloaddition sur le noyau
aromatique (Schéma 79, Tableau 20).

O
O
(6 éq.), ZnCl2 (0.1 éq.)

N 12-16 kbar, CH2Cl2 N

R 50°C, 36h R
248 250
a R = Ts a R = Ts
b R = Tf b R = Tf
Schéma 79

P Conv. Rdt.
Entrée R
(kbar) (%) (%)
29 Ts 12 Traces -
30 Tf 12 31 24
31 Tf 16 91 80
Tableau 20

Une pression de 12 kbar n’est pas suffisante pour effectuer la réaction puisque le
composé N-tosylé 248a ne réagit pas sous cette pression (Entrée 29) alors que le dérivé
248b ne mène qu’à un rendement modeste de 24% (Entrée 30). L’augmentation de la
pression à 16 kbar s’avère décisive et conduit à la formation du cycloadduit 250b avec un
bon rendement de 80% (Entrée 31).
Une fois ces conditions optimisées, elles ont été appliquées au cyclohexadiène
(Schéma 80, Tableau 21).

O
O O
(6 éq.), ZnCl2 (0.1 éq.)

+
N 16 kbar, CH2Cl2 N N
R R
R 50°C, 36h
endo exo
248 251 252
a R = Ts a R = Ts a R = Ts
b R = Tf b R = Tf b R = Tf
Schéma 80

Conv. Rdt.
Entrée R endo / exo
(%) (%)
32 Ts 50 25 5 / 95
33 Tf 97 49 13 / 87
Tableau 21

- 64 -
_____________________________Diénophilie du pyrrole____________________________

Le constat est alors identique : le composé N-triflé est beaucoup plus réactif que son
analogue tosylé (Entrées 32 et 33), le rendement isolé passant de 25 à 49%. Il est important
de signaler que ces rendements moyens par rapport aux taux de conversion (de 50 et 97%
respectivement) sont dûs à la forte polymérisation du diène sous ces conditions, qui entrave
la purification des produits et induit une chute du rendement isolé. La sélectivité observée est
en faveur du diastéréomère exo (expérience de spectrométrie de RMN NOESY, Figure 17),
comme précédemment observé avec les diénophiles N-sulfonyl-2,4-diacétylpyrrole 241.

H H
H H

H
H
NR
Ac
×
Figure 17

La réactivité avec le diène de Danishefsky a ensuite été testée (Schéma 81, Tableau
22). Dans ce cas, les pyrroles 248 n’ont pas conduit aux adduits provenant de la
cycloaddition sur la liaison C2 – C3 du pyrrole. Avec ce diène fortement polarisé, les produits
d’hétérocycloaddition 253 ont été observés avec de faibles conversions (Entrées 34 et 35).

OMe O
O
(6 éq.) O
OTMS
N EuFOD (0.1 éq.), 16 kbar N
R CH2Cl2, 50°C, 72h R

248 253
a R = Ts a R = Ts
b R = Tf b R = Tf
Schéma 81

Conv. Rdt.
Entrée R
(%) (%)
34 Ts 7 -
35 Tf 23 15
Tableau 22

Ces résultats mettent en évidence la forte influence de la nature du groupement

sulfonylé sur la réactivité des différents diénophiles. En effet, le triflyle possède un pouvoir
électroattracteur beaucoup plus important que le groupement tosyle ce qui lui permet de
diminuer l’aromaticité de l’hétérocycle, d’appauvrir électroniquement le pyrrole et d’exalter
ainsi la diénophilie de la double liaison aromatique C2 – C3. Le cycloadduit 250b a ainsi été
obtenu par l’intermédiaire d’une biactivation combinant les hautes pressions et un acide de
Lewis, avec un bon rendement de 80% (Entrée 31). La polymérisation du cyclohexadiène a,
quant à elle, limité les rendements isolés en cycloadduits 251 et 252 à 49% (Entrée 33). En

- 65 -
_____________________________Diénophilie du pyrrole____________________________

ce qui concerne le diène de Danishefsky, seule l’hétérocycloaddition sur la fonction cétone a

été observée avec des rendements modestes (Entrées 34 et 35).

F. Déprotection du 1-(2-acetyl-5,6-dimethyl-1-triflyl-1,4,7,7a-
tetrahydro-indol-3a-yl)-ethanone 242b :

Afin de valoriser cette stratégie synthétique, la déprotection de l’azote hétérocyclique

a été envisagée sur le cycloadduit modèle 242b. Les méthodes de déprotection des
fonctions sulfonamides décrites dans la bibliographie sont essentiellement de deux types :
réductrices ou nucléophiles.141 Dans le cas des triflamides, les réactifs employés sont
souvent fortement réducteurs comme LiAlH4,133,142 Na,143 BH316b ou le Red-Al144; ces
conditions ne sont donc pas compatibles avec des composés comportant des fonctions
carbonyles. La déprotection de phénols triflés a été relatée dans des conditions nucléophiles
en présence d’hydroxydes alcalins145 ou d’Et4NOH.146 Le triflamide 242b a donc été mis en
contact avec 3 équivalents de méthanolate de sodium (Schéma 82). L’anion méthanolate
s’additionne alors sur la cétone-α,β-insaturée permettant l’élimination du groupement triflyle
pour conduire au composé 254 avec un rendement de 61%. Il est important de signaler que
l’addition conjuguée se fait diastéréosélectivement.

O
O O
NaOMe (3 éq.)

MeOH, 36h, 25°C

N N
O 61% O
Tf

242b 254
Schéma 82

La détermination de la configuration relative du diastéréomère isolé a été effectuée à

partir des Effets Overhauser Nucléaires observés sur 254 (Figure 18).

141
Greene, T. W.; Wuts P. G. M. Protective groups in organic synthesis, Third edition. 1999, Edition
John Wiley & Sons.
142
Rashatasakhon, P.; Padwa, A. Org. Lett. 2003, 5, 189-191.
143
Taber, D. F.; Wang, Y. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 22-26.
144
Bergeron, R. J.; Mueller, R.; Huang, G.; McManis, J. S.; Algee, S. E.; Yao, H.; Weimar, W. R.;
Wiegand, J. J. Med. Chem. 2001, 44, 2451-2459.
145
Kerrigan, N. J.; Dunne, E. C.; Cunningham, D.; McArdle, P.; Gilligan, K.; Gilheany, D. G.
Tetrahedron Lett. 2003, 44, 8461-8465.
146
Ohgiya, T.; Nishiyama, S. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 6317-6320.
- 66 -
_____________________________Diénophilie du pyrrole____________________________

H
H
H H

Ac
O
H Ac
N

254

Figure 18

La modélisation de la molécule sous Chem3D, après minimisation de l’énergie (en

utilisant la version d’AM1 disponible dans MOPAC) confirme la proximité dans l’espace des
différents atomes d’hydrogène pour cette stéréochimie, fait qui n’est pas vérifié pour l’autre
diastéréoisomère.147 La conformation pseudo-bateau adoptée par le cycle cyclohexénique
serait également plus stable. Ceci avait été précédemment observé sur les cycloadduits
indoliques.174

La conformation du cycloadduit 242b permet d’expliquer la diastéréosélection de

cette réaction d’addition conjuguée du nucléophile. En effet, les deux atomes d’hydrogène et
la partie cyclohéxénique limitent l’accessibilité d’une face de la cétone-α,β-insaturée (Figure
19).148

Nu-
H Tf
Ac N

H O
HH
Nu-

242b
Figure 19

G. Conclusions et perspectives :

L’étude de la réactivité des pyrroles di- et trisubstitués par des groupements

électroattracteurs a montré l’intérêt de la biactivation sous conditions hyperbares en
présence d’un acide de Lewis. En effet, elle permet l’obtention de cycloadduits avec de bons
rendements dans des conditions thermiques douces (25 – 50°C), compatibles avec des
substrats thermosensibles.

147
Les deux modélisations des structures 254 cis et trans sont contenus dans le CD-ROM annexe.
148
La modélisation du cycloadduit 242b est disponible sur le CD-ROM annexe.
- 67 -
_____________________________Diénophilie du pyrrole____________________________

Lors de l’utilisation de groupements électroattracteurs comme les substituants

glyoxylate et formyle sur le noyau aromatique, seules les réactions d’hétéro Diels-Alder ont
été observées et la cétone du groupement glyoxylate s’est révélée être la plus réactive des
deux fonctions carbonyles. La monohétérocycloaddition a pu être obtenue de façon sélective
sous conditions hyperbares avec le diméthylbutadiène 83 et avec le diène de Danishefsky
102.
Les pyrroles acétylés N-tosylés disposent d’une réactivité moyenne vis-à-vis des
différents diènes étudiés. Ils conduisent selon la nature du diène à une réaction de Diels-
Alder ou d’hétéro Diels-Alder. Les meilleurs résultats obtenus lors de cette étude sont
rappelés dans le schéma ci-dessous (Schéma 83).

R N
Ts
241a R = Ac
248a R = H OMe

83 152 102
OTMS

12 kbar, 50°C 12 kbar, 50°C 16 kbar, 50°C 16 kbar, 50°C

ZnCl2 (1 éq.) ZnCl2 (0.1 éq.) ZnCl2 (0.1 éq.) EuFOD (0.1 éq.)
CH2Cl2, 72h CH2Cl2, 36h CH2Cl2, 36h CH2Cl2, 72h

O
O
O O O O O

N
N N N N O O Ts N
O Ts Ts O Ts Ts Ts
242a 250a 243a / 244a 251a / 252a 245a 253a
48% Traces 31% 25% 16% (23%) (7%)
endo / exo endo / exo
7 / 93 5 / 95
Schéma 83

Le diénophile pyrrolique le plus appauvri, à savoir le N-tosyl-2,4-diacétylpyrrole 241a,

donne logiquement de meilleurs résultats que son analogue monoacétylé 248a. La réaction
de Diels-Alder avec le cyclohexadiène 152 mène aux cycloadduits correspondants avec une
diastéréosélectivité en faveur des adduits exo. La cycloaddition avec le diène de
Danishefsky 102 conduit, quant à elle, à l’isolement d’une faible quantité
d’hétérocycloadduits.

Les diénophiles N-triflés acétylés 241b et 248b disposent, quant à eux, d’une
réactivité beaucoup plus importante vis-à-vis des diènes électroenrichis. La réaction de
cycloaddition [4+2] sur le noyau aromatique est unique ou prépondérante selon la nature du
diène (Schéma 84).

- 68 -
_____________________________Diénophilie du pyrrole____________________________

R N
Tf
241b R = Ac
248b R = H OMe

83 152 102
OTMS

12 kbar, 50°C 16 kbar, 50°C 16 kbar, 50°C 16 kbar, 50°C

ZnCl2 (0.1 éq.) ZnCl2 (0.1 éq.) ZnCl2 (0.1 éq.) EuFOD (0.1 éq.)
CH2Cl2, 36h CH2Cl2, 36h CH2Cl2, 36h CH2Cl2, 72h

O
OMe
O O O O O
O
O
N N N N N N
O Tf Tf O Tf Tf O Tf Tf
242b 250b 243b / 244b 251b / 252b 246 253b
80% 80% 70% 49% 61% 15%
endo / exo endo / exo endo / exo
35 / 65 13 / 87 60 / 40
Schéma 84

Comme dans le cas des diénophiles N-tosylés, le dérivé diacétylé 241b est plus
réactif que le monoacétylé 248b. L’utilisation du cyclohexadiène 152 induit dans ce cas
également une cycloaddition en faveur de l’état de transition exo. La substitution du pyrrole
248b par un groupement acétyle supplémentaire entraîne avec le diène de Danishefsky 102
un renversement de chimiosélectivité menant au cycloadduit 246 désiré de manière
prépondérante.
Cette étude de la réactivité des pyrroles N-sulfonylés montre donc l’intérêt de
l’utilisation de ces diénophiles dans les réactions de cycloaddition [4+2] à demande
électronique normale. Nous sommes parvenus grâce à la substitution de l’azote par un
groupement triflyle fortement attracteur associée à une biactivation adéquate combinant les
conditions hyperbares (12 – 16 kbar) et la catalyse par un acide de Lewis, à obtenir des
rendements s’élevant jusqu’à 80%.149 Cette méthode constitue donc un moyen intéressant
pour accéder rapidement à des molécules polycycliques applicables à la synthèse
d’analogues de molécules naturelles, de ligands ou de scaffolds.

D’un point de vue méthodologique, ces premiers travaux réalisés sur la diénophilie
des N-triflylpyrroles pourraient être complétés, par la suite, par une étude portant sur
l’influence du groupement électroattracteur en position β de l’azote avec des groupements
esters 255 ou glyoxamides 257, par exemple (Schéma 85).

149
Chretien, A.; Chataigner, I.; Piettre, S. R. Chem. Commun. 2005, 1351-1353.

- 69 -
_____________________________Diénophilie du pyrrole____________________________

R2
O R2 O
O O
[4+2] GED
+ GED
R1 N R1 N
Tf Tf

255 2 256

R3
2
R R2 N
O N R3 O
O
[4+2] GED
O
+ GED
R1 N R1 N
Tf Tf

257 2 258
Schéma 85

Dans le but d’accéder à de nouveaux squelettes hétérocycliques azotés, il serait

également intéressant d’étudier le caractère diénophile des N-triflylpyrroles diversement
substitués (Type 1 et Type 3) dans les cycloadditions [4+2] à demande électronique normale
(Figure 20).

GEA GEA GEA

N N GEA
Tf Tf

Type 1 Type 3
Figure 20

Des cycloadditions [4+2] intramoléculaires sur des noyaux pyrroliques différemment

substitués peuvent être également envisagées en greffant, par exemple, une partie diénique
sur le groupement attracteur ou en substituant sur l’une des trois positions libres du noyau
aromatique une chaîne latérale comportant une partie diénique susceptible de réaliser la
réaction de Diels-Alder sur la double liaison appauvrie en position C2 – C3 (Schéma 86).

- 70 -
_____________________________Diénophilie du pyrrole____________________________

O n( )
( )n
O
[4+2]

N N
Tf Tf
259 260

R1
O
O
n( )
( )n R1 [4+2]

N N
Tf Tf
261 262
Schéma 86

- 71 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intermoléculaire_________________

III.Diénophilie des N-tosyl-3-glyoxamide indoles dans les

réactions de cycloaddition [4+2] intermoléculaires à
demande électronique normale :
L’unité indolique est présente au sein des acides aminés sous forme de tryptophane.
Il constitue le noyau central de plusieurs milliers d’alcaloïdes, de protéines, et de
neurotransmetteurs comme la sérotonine. Le nom d’indole dérive de l’indigo, un pigment
végétal importé par l’Europe pendant de nombreux siècles, en provenance d’Inde.

A. Généralités :

L’indole a été préparé pour la première fois en 1866 par Adolf Von Baeyer à partir de
l’oxindole, produit de dégradation de l’indigo. Il se présente sous la forme d’un solide blanc
avec un point de fusion de 52°C et une odeur caractéristique persistante.
Le pKa de l’indole, dans l’eau, est de 16.97, très proche de celui du pyrrole. Cette
acidité relative de l’hydrogène pour une amine secondaire est liée, comme pour le pyrrole, à
l’engagement du doublet non liant de l’azote dans l’aromaticité.
Un classement de l’aromaticité des hétérocycles bicycliques révèle un ordre similaire
à celui observé avec les hétérocycles monocycliques (Figure 21).

< < <

S N O
H
Figure 21

De nombreuses synthèses d’indoles ont été élaborées afin de substituer les

différentes positions de l’hétérocycle. Les plus utilisées sont les synthèses de Fischer (a)150,
de Bischler (b)151, de Madelung (c)152, de Reissert (d)153, de Nenitzescu (e)154 ou bien encore
de Sonogashira (f)155 (Schéma 87).

150
a) Robinson, R. Chem. Rev. 1963, 63, 373-401. b) Robinson, R. Chem. Rev. 1969, 69, 227-250. b)
Wagaw, S.; Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 10251-10263.
151
a) Julian, P. L.; Meyer, E. W.; Printy, H. C. Heterocyclic Chemistry 1953, Edition Wiley New York.
b) Remers, W. A. Heterocyclic compounds 1972, Edition Wiley-Interscience, New York.
152
Augustine, R. L.; Gustavsen, A. J.; Wanat, S. F.; Pattison, I. C.; Houghton, K. S.; Koletar, G. J. Org.
Chem. 1973, 38, 3004-3011.
153
a) Baxter, I.; Swan, G. A. J. Chem. Soc. C 1968, 468-470. b) Mulligan, P. J.; La Berge, S. J. Med.
Chem. 1970, 13, 1248-1249.
154
Ketcha, D. M.; Wilson, L. J.; Portlock, D. E. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 6253-6257.
155
Yasuhara, A.; Kanamori, Y.; Kaneko, M.; Numata, A.; Kondo, Y.; Sakamoto, T. J. Chem. Soc.,
Perkin Trans. 1 1999, 529-534.
- 72 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intermoléculaire_________________

O R4
H
R3 R5 X
+ +
1 2 6 R1
R HN R R N
H R2
O
f R7
e

R4 R4
R5 R4
5 R3
R COOR 5
R R3
a
R6 +
O R2
R 6
NO2 d N 6
R N NH2 O R2
R7 H
R7 R1 R7

b
c
4
R R4
5
R R5 O R3
R3
+
R6 NH R 6
NH2 Br R2
7 7
R R
O R2
Schéma 87

Comme dans le cas du pyrrole, l’indole est particulièrement sensible aux réactions de
substitution électrophile. Cependant, il réagit généralement moins vite, et la substitution
s’effectue préférentiellement en position 3 plutôt qu’en 2. En effet, l’attaque en position 3 se
traduit par la formation d’un iminium intermédiaire A de plus basse énergie que B (Figure
22). De plus, le coefficient de la HOMO est plus important sur C3 que sur C2.

H
E
E
+ +
N N H
H H
A B
Figure 22

Le grand nombre de structures comportant un motif polycyclique indolique ou dérivé

de l’indole, tels que les alcaloïdes indoliques monoterpéniques, lui ont valu un grand intérêt
en synthèse. Différents exemples impliquant l’indole dans des cycloadditions [4+2]
intermoléculaires vont être présentés au cours de ce chapitre; la version intramoléculaire
sera, quant à elle, développée dans le chapitre suivant.

B. Les dérivés de l’indole comme diènes dans les réactions de

Diels-Alder intermoléculaires:

Connu depuis la fin des années 1950, la réactivité des indoles substitués en position
2 ou 3 par un groupement vinyle, peuvent constituer des diènes intéressants dans les
réactions de Diels-Alder à demande électronique normale.161a

- 73 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intermoléculaire_________________

Pindur a notamment extensivement étudié le comportement des 2-vinylindoles en

cycloaddition, dans le but de synthétiser des squelettes de carbazoles substitués.156,157 La
substitution du groupement vinyle influe sur le mécanisme de la réaction [4+2]. La réaction
peut alors être concertée ou bien se déroulée par étapes, impliquant alors un intermédiaire
zwittérionique. La cycloaddition est généralement suivie de la réaromatisation de l’indole par
migration sigmatropique [1,3] d’hydrogène (Schéma 88).

O
Ph Ph
NPh 93 O N O N
O O
O [1,3]

N Tamis 4Å, toluène,

H Me 110°C, 40h N N
H Me H Me
73%
263 264 265
Schéma 88

Ishikura a utilisé, quant à lui, un 2-allènylindole 266, sous activation hyperbare ou

thermique, pour conduire aux carbazoles 267 et 268 (Schéma 89).158

EtO2C EtO2C
CO2Et CO2Et
EtO2C CO2Et
+
N toluène, 20h N N
H Me Me
OMe Me HOCH2

266 267 268

150°C 64%

25°C, 9.8 kbar 50% 36%

Schéma 89

Sapi a montré récemment que le 3-cyanométhyl-2-vinylindole 269 était un précurseur

de l’indole-2,3-quinodiméthane 270. En effet, un chauffage poussé du substrats 269 conduit
au diène après une migration sigmatropique [1,5]. Après réaction avec un diénophile
appauvri, la formation du 1,2,3,4-tétrahydrocarbazoles 271 est observée avec un bon
rendement global (Schéma 90).159 La présence concomitante des groupements attracteur et
donneur sur l’indole est requise afin d’abaisser la barrière énergétique de la migration
sigmatropique [1,5].

156
a) Eitel, M.; Pindur, U. J. Org. Chem. 1990, 55, 5368-5374. b) Pindur, U.; Eitel, M. J. Het. Chem.
1991, 28, 951-954.
157
a) Kleinschroth, J.; Hartenstein, J.; Schaechtele, C.; Rudolph, C.; Dooley, D. J.; Weinheimer, G.
U.S. Patent 1990, 4912107. b) Levy, J.; Sapi, J.; Laronze, J. Y.; Royer, D.; Toupet, L. Synlett 1992,
601-602. c) Broka, C. A. European Patent 1996, 695755. d) McCort, G.; Duclos, O.; Cadilhac, C.;
Guilpain, E. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 6211-6215. e) Hudkins, R. L.; Park, C. H. J. Het. Chem. 2003,
40, 135-142.
158
Ishikura, M.; Uchiyama, H.; Hino, A.; Katagiri, N. J. Het. Chem. 2001, 38, 675-678.
159
a) Laronze, J.-Y.; Sapi, J. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 7925-7928. b) Auge, F.; Sapi, J.; Laronze, J.-
Y. Tetrahedron 2004, 60, 6005-6014.
- 74 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intermoléculaire_________________

NC NC NMe (2 éq.) O
NC

[1,5] O NMe

N 165°C N toluène, 165°C, 72h O

N
SEM SEM SEM Me
79%
269 270 271
3 diastéréomères:
86/11/3
Schéma 90

Les indole-2,3-quinodiméthanes et leurs analogues cycliques 272 et 273 (Figure 23)

représentent une autre classe importante de dérivés d’indoles utilisés comme diènes dans
les réactions de Diels-Alder.160

O
X
O
N N
R R

272 273
X = O, N, S, Se
Figure 23

La synthèse des indole[b]annulés et des carbazoles est également réalisable par

l’intermédiaire des 3-vinylindoles. En effet, Noland a montré, en 1959, leur intérêt dans les
réactions de Diels-Alder à demande électronique normale (Schéma 91).161 La réaction est
réalisée à température ambiante et ne requiert pas la protection préalable de l’azote
indolique pour être mise en œuvre.

160
a) Pindur, U.; Erfanian-Abdoust, H. Chem. Rev. 1989, 89, 1681-1689. b) Pindur, U.; Haber, M.
Heterocycles 1991, 32, 1463-1470. c) Gribble, G. W.; Keavy, D. J.; Davis, D. A.; Saulnier, M. G.;
Pelcman, B.; Barden, T. C.; Sibi, M. P.; Olson, E. R.; BelBruno, J. J. J. Org. Chem. 1992, 57, 5878-
5891. d) Sha, C. K.; Yang, J. F. Tetrahedron 1992, 48, 10645-10654. e) Miki, Y.; Hachiken, H. Synlett
1993, 333-334. f) Kuroda, T.; Takahashi, M.; Ogiku, T.; Ohmizu, H.; Nishitani, T.; Kondo, K.; Iwasaki,
T. J. Org. Chem. 1994, 59, 7353-7357. g) Jeevanandam, A.; Srinivasan, P. C. J. Chem. Soc., Perkin
Trans. 1 1995, 2663-2665. h) Daly, K.; Nomak, R.; Snyder, J. K. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8611-
8614. i) Pindur, U.; Gonzalez, E.; Mehrabani, F. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997, 1861-1867. j)
Diker, K.; De Maindreville, M. D.; Royer, D.; Le Provost, F.; Levy, J. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7463-
7467.
161
a) Noland, W. E.; Kuryla, W. C.; Lange, R. F. J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 6010-6017. b) Noland,
W. E.; Sundberg, R. J. J. Org. Chem. 1963, 28, 884-885. c) Noland, W. E.; Wann, S. R. J. Org. Chem.
1979, 44, 4402-4410. d) Noland, W. E.; Konkel, M. J.; Tempesta, M. S.; Cink, R. D.; Powers, D. M.;
Schlemper, E. O.; Barnes, C. L. J. Het. Chem. 1993, 30, 183-192. e) Noland, W. E.; Walhstrom, M. J.;
Konkel, M. J.; Brigham, M. E.; Trowbridge, A. G.; Konkel, L. M. C.; Gourneau, R. P.; Scholten, C. A.;
Lee, N. H.; et al. J. Het. Chem. 1993, 30, 81-91. f) Noland, W. E.; Xia, G.-M.; Gee, K. R.; Konkel, M.
J.; Wahlstrom, M. J.; Condoluci, J. J.; Rieger, D. L. Tetrahedron 1996, 52, 4555-4572.
- 75 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intermoléculaire_________________

99
O O
O
N N
N 25°C H -2 H2 H
H O O
91%
274 275 276
Schéma 91

Par la suite, Pindur a développé la synthèse de différents 3-vinylindoles substitués à

la fois sur le vinyle et sur l’azote indolique par un groupement attracteur afin de diminuer la
délocalisation du doublet non liant de l’azote et donc l’aromaticité de l’hétérocycle qui voit
ainsi sa réactivité exaltée.162 En 1996, Beccalli a repris ces différents travaux afin de
synthétiser, à son tour, un précurseur du Carbazomycin B (Schéma 92).163

EtO2CO OMe EtO2CO

OMe
MeO2C CO2Me
CO2Me
N OCO2Et 125°C, 48h
N
CO2Me
CO2Et 90% CO2Et
277 278
Schéma 92

Les 3-indolylquinones 279 ont également été engagés comme diènes dans des
réactions de cycloaddition [4+2] (Schéma 93).164

O O
O
Me Me
NH NH
NMe
O O
O O
O
H
EtCl2, reflux, 18h O
N N NMe
Me 74% Me H
O

279 280
Schéma 93

162
a) Pindur, U.; Pfeuffer, L. Heterocycles 1987, 26, 325-327. b) Pindur, U.; Otto, C. Tetrahedron
1992, 48, 3515-3526. c) Pindur, U.; Kim, M. H.; Rogge, M.; Massa, W.; Molinier, M. J. Org. Chem.
1992, 57, 910-915. d) Pindur, U.; Rogge, M. Heterocycles 1995, 41, 2785-2793. e) Gonzalez, E.;
Pindur, U.; Schollmeyer, D. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1996, 1767-1771.
163
Beccalli, E. M.; Marchesini, A.; Pilati, T. Tetrahedron 1996, 52, 3029-3036.
164
a) Lopez-Alvarado, P.; Alonso, M. A.; Avendano, C.; Menendez, J. C. Tetrahedron Lett. 2001, 42,
7971-7974. b) Alonso, M. A.; Lopez-Alvarado, P.; Avendano, C.; Carlos Menendez, J. Tetrahedron
2003, 59, 2821-2830.
- 76 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intermoléculaire_________________

Les dérivés de l’indole comportant, en position 2 ou 3, un groupement vinyle ou

analogue, ont été largement utilisés comme diènes dans les réactions de Diels-Alder à
demande électronique normale. Ces réactifs permettent d’atteindre des structures
polycycliques intéressantes, souvent rencontrées au sein des produits naturels.
Une stratégie complémentaire, visant à employer l’indole comme diénophile dans une
réaction de cycloaddition [4+2], permet également de conduire à l’introduction du motif
indolique au sein d’une structure polycyclique.

C. Les dérivés de l’indole comme diénophiles dans les

réactions de Diels-Alder intermoléculaires :

Cette stratégie a néanmoins été beaucoup moins développée, du fait de l’aromaticité

de l’hétérocycle qui réduit de façon importante sa réactivité. Cependant, différentes voies ont
été testées afin de rendre la double liaison C2 – C3 réactive et de réaliser la cycloaddition
[4+2].

1. L’indole dans les réactions de Diels-Alder à demande

électronique inverse :

De par son caractère électroenrichi, l’indole a été plus volontiers engagé dans des
réactions de Diels-Alder à demande électronique inverse. Kohmoto et Takahashi ont été les
premiers en 1976 à observer la réaction de cycloaddition de l’indole 281 avec un diène
fortement électroappauvri, la 1,2,4,5-tétrazines 282. Ils ont, ainsi recueilli, après
réaromatisation, le composé 284 avec un rendement de 35%.165

N N N
- N2 H N - H2 N
N N
+ N N
N N toluene, 110°C, 3h
N N N
H H H H
35%
N N N

281 282 283 284

Schéma 94

Les polyazines ont, par la suite, été largement utilisées comme partenaires diéniques
avec des indoles diversement substitués. Snyder a developpé nombre de ces réactions sur
les noyaux indoliques (Schéma 95).166

165
Takahashi, M.; Ishida, H.; Kohmoto, M. Bull. Chem. Soc. Jpn 1976, 49, 1725-1726.
166
a) Benson, S. C.; Palabrica, C. A.; Snyder, J. K. J. Org. Chem. 1987, 52, 4610-4614. b) Benson, S.
C.; Gross, J. L.; Snyder, J. K. J. Org. Chem. 1990, 55, 3257-3269. c) Lee, L.; Snyder, J. K. Adv.
Cycloaddit. 1999, 6, 119-171.
- 77 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intermoléculaire_________________

CO2Me MeO2C
- N2 N
N N
+ N
N N toluène, 110°C, 16h
N
COPh N
CO2Me 80% COPh CO2Me

285 187 286

CO2Me
CO2Et EtO2C
CO2Me
- N2 N
N N
+ CO2Me + N
N diglyme, 120°C, 16h
N MeO2C N
H H CO2Me N O
CO2Me
H
281 287 288 289
89% 6%
Schéma 95

Les auteurs expliquent la formation de 289 par un réarrangement se produisant avant

la réaromatisation de l’intermédiaire 290 en 288 (Schéma 96).166b

CO2Me
EtO2C EtO2C
H H CO2Me
N N - EtOH
N
CO2Me CO2Me
N N
H H CO2Me H H CO2Me N O
H
290 291 289
Schéma 96

Les 1,2-diazines ont été également utilisées. Cependant dans ce cas, seul le produit
de réarrangement, analogue carboné de 289, a été obtenu avec un rendement maximal de
41%.166b Une étude ultérieure menée par Haider sur la 1,4-bis(trifluorométhyl)-pyrido[3,4-
d]pyridazine 293 a montré que le cycloadduit attendu pouvait être obtenu mais sans
régiosélectivité (294 / 295 1 : 1) et avec un rendement faible.167

CF3 F3C F3C

H N H
- N2
N N
+ +
N N 140°C, 3h
N N N
Me Me H CF3 Me H CF3
CF3 37%
292 293 294 295
Schéma 97

Le composé 294 constitue d’ailleurs un analogue fluoré de l’ellipticine, alcaloïde

possédant une activité antitumorale. Cette molécule a été l’objet de nombreuses synthèses
totales, notamment par le biais de réaction de Diels-Alder sur un dérivé indolique.160c-d Le
pouvoir électroattracteur du groupement sulfonyle a ainsi été mis à profit dans le diène 297
qui réagit avec le sel de magnésium de l’indole 296 dans une réaction de cycloaddition à

167
Haider, N.; Mereiter, K.; Wanko, R. Heterocycles 1995, 41, 1445-1459.
- 78 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intermoléculaire_________________

demande électronique inverse donnant accès à un précurseur 298 de l’ellipticine 299

(Schéma 98).168

Me Me Me
SO2Ph N
SO2Ph H
+
N toluène
MgI 25°C, 24h N N
Me H H Me H Me
73%
296 297 298 299
2 diastéréomères: ellipticine
7:1
Schéma 98

Les diènes soufrés fortement appauvris ont également été utilisés dans d’autres buts.
Raash, a ainsi employé le 1,1-dioxyde de tétrachlorothiophène 300 afin de réaliser la
cycloaddition [4+2] sur l’indole 281 (Schéma 99). Les atomes de chlore du diène permettent
alors, de stabiliser le composé, le dioxyde de thiophène étant instable, et d’accroître sa
réactivité.169

Cl Cl
Cl
Cl
+ O2S Cl
Cl benzène, 23°C, 15h
N N
H Cl H Cl
77%

281 300 301

Schéma 99

Les composés soufrés ont servi, par ailleurs, de précurseurs de diènes réactifs dans
les réactions de cycloaddition [4+2]. Après extrusion de dioxyde de soufre, le 2,2-dioxyde de
1,3-dihydrobenzo[c]thiophène 302 a conduit au diène 303 réactif vis-à-vis du N-méthylindole
292 (Schéma 100).170

292
N
- SO2 Me - 2 H2
O2S
∆ 280°C, 2h N
N
Me Me

302 303 304 305

Schéma 100

Liao a récemment développé un nouveau type de diène appauvri, l’o-benzoquinone

masquée 211 qui cycloadditionne avec l’indole de façon diastéréosélective, puisque seul
l’adduit 306 est obtenu (Schéma 101).171

168
Baeckvall, J. E.; Plobeck, N. A. J. Org. Chem. 1990, 55, 4528-4531.
169
Raasch, M. S. J. Org. Chem. 1980, 45, 856-867.
170
Markgraft, J. H.; Patterson, D. E. J. Het. Chem. 1996, 33, 109-111.
171
Hsieh, M.-F.; Rao, P. D.; Liao, C.-C. Chem. Commun. 1999, 1441-1442.
- 79 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intermoléculaire_________________

O H
+ HN H
OMe MeOH, 25°C, 1h O
N MeO2C
H OMe OMe
65% MeO 2C
OMe
281 211 306
Schéma 101

2. L’indole dans les réactions de Diels-Alder activées par

voie photochimique :

L’emploi de l’indole comme diénophile dans les réactions de cycloaddition [4+2] à

demande électronique inverse représente la majorité des exemples relatés dans la
bibliographie. Cependant, quelques exemples de cycloaddition de Diels-Alder par voie
photochimique ont été également rapportés.
En 1990, Wiest et Stechhan ont décrit une cycloaddition par voie photochimique via
un médiateur, le sel de triarylpyrilium 307. Il permet d’activer la réaction de cycloaddition
[4+2] de l’indole avec un diène enrichi 152 (Schéma 102).172 Perez-Prieto a récemment
utilisé comme photocatalyseur le 2-benzoyl thiophène en lieu et place du composé 307.173

Ph

(0.05 éq.), hν
Ph O+ Ph
BF4- H H
307
+ +
N CH3COCl / NaHCO3 N H N H
H CH2Cl2, 15°C, 6h Ac Ac
281 152 70% 310 311
endo/exo
3.3/1

307 hν

N
H N
H
308 309
Schéma 102

172
a) Gieseler, A.; Steckhan, E.; Wiest, O. Synlett 1990, 275-277. b) Gieseler, A.; Steckhan, E.; Wiest,
O.; Knoch, F. J. Org. Chem. 1991, 56, 1405-1411. c) Wiest, O.; Steckhan, E.; Grein, F. J. Org. Chem.
1992, 57, 4034-4037. d) Wiest, O.; Steckhan, E. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 6391-6394. e) Haberl, U.;
Steckhan, E.; Blechert, S.; Wiest, O. Chem. Eur. J. 1999, 5, 2859-2865. f) Haberl, U.; Wiest, O.;
Steckhan, E. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6730-6736. g) Saettel, N. J.; Wiest, O.; Singleton, D. A.;
Meyer, M. P. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11552-11559.
173
Perez-Prieto, J.; Stiriba, S.-E.; Gonzalez-Bejar, M.; Domingo, L. R.; Miranda, M. A. Org. Lett. 2004,
6, 3905-3908.
- 80 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intermoléculaire_________________

Dans ce cas, la cycloaddition n’est pas péricyclique et s’effectue par étapes, par
l’intermédiaire d’un radical cation 308 engendré par photosensibilisation du médiateur 307.

3. L’indole dans les réactions de Diels-Alder à demande

électronique normale :

En 1988, la réaction de dérivés indoliques appauvris avec des diènes électroenrichis

a été publiée par Wenkert et Piettre.125 Ils ont ainsi montré la nécessité d’une substitution
appropriée en position 1 et 3 de l’indole par des groupements électroattracteurs, afin
d’obtenir les cycloadduits avec de bons rendements (vide supra) (Schéma 103, Tableau 23).
Des conditions thermiques drastiques (typiquement à 195°C pendant 72h) se sont
néanmoins avérées nécessaires pour réaliser ces cycloadditions.

R1 R2 (12 éq.) R1
109, 313 R2
benzène, 195°C, 72h
N N
SO2Ph SO2Ph

312a, b, c, d, e 314 - 316

a R1 = COCONEt2; b R1 = COCO2Et; c R1 = COMe;

d R1 = CHO; e R1 = CO2Me
Schéma 103

Produits
Diène Diénophile Rdt. (%) Produits
(rapport)
R1
312a 314a, 315a (3 : 1) 87

312b 314b, 315b (3 : 1) 67 N

SO 2Ph
314a, b, c, d, e
109 312c 314c, 315c (2 : 1) 63
R1
312d 314d, 315d (2 : 1) 61
N
SO2Ph
312e 314e, 315e (2 : 1) 41
315a, b, c, d, e

312a 316a 44 R1

313 312c 316c 20

N
SO2Ph
312d 316d 20 316a, c, d

Tableau 23

- 81 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intermoléculaire_________________

L’adjonction d’un acide de Lewis tel que le trichlorure d’aluminium, pour la réaction de
312c avec l’isoprène 109, permet de diminuer la température et d’augmenter fortement la
régiosélectivité de la réaction jusqu’à 24 : 1 (Schéma 104).

O
O O
109 (12 éq.), AlCl3 (0.3 éq.)

+
N benzène, 70°C, 4h N N
SO2Ph SO2Ph SO2Ph
38%

312c 314c 315c

24 : 1
Schéma 104

Afin de réaliser ces cycloadditions [4+2] dans des conditions plus douces
thermiquement, une activation par les hautes pressions a été envisagée au sein de notre
laboratoire (Schéma 105).174

O
OHC
H ZnCl2 (0.1 éq.)

N 16 kbar, 25°C, 48h N H

Ts 62% Ts
(endo / exo : >98 / 2)
317 318
Schéma 105

Les résultats obtenus montrent qu’une biactivation, associant un acide de Lewis et

les hautes pressions, permet de réaliser la cycloaddition avec une conversion totale et de
bons excès diastéréomériques. Néanmoins, la polymérisation du cyclohexadiène entraîne un
rendement isolé en cycloadduit 318 de 62% (Schéma 105).
En réaction avec le diméthylbutadiène 83, le 3-carboxaldéhyde indole 317 et le 3-
glyoxylate indole 319 ont conduit, selon les conditions utilisées à des mono- ou bisadduits
320 – 323 (Schéma 106, Tableau 24).175

O R
O O R
R
+ +
N N N
Ts Ts Ts
317 R = H 83 320 R = H 321 R = H
319 R = CO2Me 322 R = CO2Me 323 R = CO2Me
Schéma 106

174
Chataigner, I.; Hess, E.; Toupet, L.; Piettre, S. R. Org. Lett. 2001, 3, 515-518.
175
Chretien, A.; Chataigner, I.; L'Helias, N.; Piettre, S. R. J. Org. Chem. 2003, 68, 7990-8002.
- 82 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intermoléculaire_________________

Conv. (%) Rdt. (%)

320 / 321 320 / 321
Diénophile Conditions
ou ou
322 / 323 322 / 323
195°C, 80h, toluène 100 / 0 83 / 0
317
16 kbar, ZnCl2, 25°C, 24h, CH2Cl2 2 / 98 0 / 90

195°C, 72h, toluène 100 / 0 91 / 0

319
16 kbar, ZnCl2, 25°C, 24h, CH2Cl2 0 / 100 0 / 82
Tableau 24

La mono- ou la biscycloaddition dépendent alors directement des conditions

employées. Sous activation thermique, seuls les cycloadduits 320 et 322 sont obtenus avec
de bons rendements de 83% et 91%. Par contre, sous condititons hyperbares acido-
catalysées, les cycloadduits primaires 320 et 322 réagissent avec un second équivalent de
diène, dans une réaction d’hétérocycloaddition faisant intervenir la fonction carbonyle du
groupement attracteur, pour conduire, avec une sélectivité totale, aux bisadduits 321 et 323
isolés avec des rendements de 90 % et 82%.
Dans l’exemple du Schéma 107, l’utilisation d’un acide de Lewis plus doux comme un
dérivé de l’Europium permet de préserver l’intégrité du diène de Danishefsky, sensible aux
conditions acides et au chauffage prolongé, et de réaliser la cycloaddition de manière
quantitative à température ambiante.

OMe
O MeO
NEt2
1°) Et2NOCOC
OTMS
O
O
N 12 kbar, EuFOD (10% mol) N
Ts 25°C, 38h Ts H
2°) SiO2 / MeOH
324 325
99%
endo / exo
4/1
Schéma 107

Différents groupes ont, par la suite, étudié ce type de diénophiles indoliques en

cycloaddition. Les 3-nitro-N-sulfonyl-indoles et N,N-diéthyle-1-sulfonyl-3-indolglyoxamide
312a, introduits par Wenkert et Piettre en 1988, ont d’ailleurs reçu un intérêt particulier que
ce soient sous conditions thermiques176 ou hyperbares.177
Gribble a présenté récemment le seul exemple décrit, à notre connaissance, de
réaction de cycloaddition [4+2] sur un indole substitué en position 2 par un groupement
electroattracteur (Schéma 108).178

176
Biolatto, B.; Kneeteman, M.; Mancini, P. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3343-3346.
177
a) Biolatto, B.; Kneeteman, M.; Mancini, P. M. Molecules 2000, 5, 393-395. b) Biolatto, B.;
Kneeteman, M.; Paredes, E.; Mancini, P. M. E. J. Org. Chem. 2001, 66, 3906-3912.
178
Kishbaugh, T. L. S.; Gribble, G. W. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4783-4785.
- 83 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intermoléculaire_________________

OH
OTMS
1°) ∆, toluène
+
N NO2 2°) HCl, THF N
CO2Et OMe CO2Et
73%
326 102 327
Schéma 108

Après cycloaddition sous conditions thermiques et traitement acide, les auteurs

observent la réaromatisation des cycloadduits pour conduire au 3-hydroxycarbazole 327
correspondant.

Les structures polycycliques engendrées par ces cycloadditions désaromatisantes

sont particulièrement intéressantes d’un point de vue synthétique, lorsque le groupement
électroattracteur en position 3 est de type carboné. En effet, un carbone quaternaire et une
stéréochimie cis en jonction de cycle sont alors créés, ces motifs étant couramment
observés dans les produits naturels (Schéma 109 et chapitre I). La substitution de l’indole
par un groupement de type cétoamide en position 3 présente le double avantage d’introduire
un groupe fortement électroattracteur favorisant la réaction de cycloaddition, tout en donnant
facilement accès, après réduction des deux fonctions carbonyles, à la chaîne azotée
possédant le nombre de carbones requis pour la construction du cycle C. Les cycloadduits
330 représentent donc potentiellement des précurseurs d’alcaloïdes monoterpéniques
indoliques de types aspidosperma et strychnos.

N D
C
Et
A E
B
N
H H
GEA GEA
R 58
[4+2]
+ R A E aspidospermidine
B (aspidosperma)
N Mode N H
GEA d'activation GEA N
328 329 330 C D H
A E
B
N
57
tubifoline
(strychnos)
Schéma 109

La poursuite de ces travaux implique naturellement le développement d’une version

asymétrique de ces cycloadditions. Des essais de catalyse asymétrique préliminaires
s’étaient révélés peu prometteurs, conduisant soit à une induction très faible, soit à la
destruction du diène dans les conditions opératoires requises. Nous nous sommes donc

- 84 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intermoléculaire_________________

orientés vers le développement d’une version diastéréosélective de ces réactions en

introduisant un groupement de type cétoamide chiral sur le diénophile indolique.179

D. Réactivité des N-tosyl-3-glyoxamide indoles secondaires et

tertiaires dans les réactions de Diels-Alder à demande
électronique normale intermoléculaires :

1. Synthèse et réactivité des N-sulfonyl-3-glyoxamide-

indoles secondaires dans les réactions de Diels-Alder :

Différents indoles substitués 333 ont été synthétisés en deux étapes de Friedel-Crafts
et de tosylation.

R
O Cl O HN
H2N R
(COCl)2 O O
N Et2O, 0°C, 1h N Et2O, 25°C, 16h N
H H H
281 331 332
a R = Ph 83%
b R = Naph 69%
Schéma 110

En raison du caractère électrophile fortement marqué du chlorure d’oxalyle, la

réaction de substitution électrophile aromatique ne nécessite ni l’ajout d’un acide de Lewis ni
de chauffage pour former l’ion acylium. L’acylation en position 3 de l’indole 281 conduit au
chlorure de cétoacyle 331 correspondant sur lequel est directement additionné la (R)-1-
phényléthylamine ou la (R)-1-naphtyléthylamine afin de former les glyoxamides chiraux 332
(Schéma 110).180 Ceux-ci sont ensuite tosylés de façon quantitative avec du chlorure de
tosyle en présence d’une quantité catalytique de DMAP pour conduire aux diénophiles 333
(Schéma 111).

R R
O HN O HN

O TsCl, DMAP (cat.) O

N i-Pr2EtN, CH2Cl2, N
H 25°C, 1h Ts
332 333
a R = Ph a R = Ph 100%
b R = Naph b R = Naph 98%
Schéma 111

179
Ruck-Braun, K.; Kunz, H. Chiral Auxiliaries in Cycloadditions, 1998, Editions Wiley.
180
a) Zylber, J.; Tubul, A.; Brun, P.Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 377-380. b) Bell, A. S.; Fishwick,
C. W. G.; Reed, J. E. Tetrahedron 1998, 54, 3219-3234. c) Lo Galbo, F.; Occhiato, E. G.; Guarna, A.;
Faggi, C. J. Org. Chem. 2003, 68, 6360-6368.
- 85 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intermoléculaire_________________

Les diénophiles 333 ont été mis en réaction avec le diène de Danishefsky 102
(Schéma 112, Tableau 25).

HN
O
O OMe

R
× O
334
a R = Ph
b R = Naph
O N
HN OMe Ts
O
O +
O
N OTMS O
Ts OMe
O H R2
333 102 1°) [4+2] N
a R = Ph (6 éq.) R1 +
O O
b R = Naph 2°) TFA (2%) N N
0°C, 30' Ts Ts
335 336
a R1 = Ph a R2 = (R)-CONHCH(Me)Ph
b R1 = Naph b R2 = (R)-CONHCH(Me)Naph
Schéma 112

Conv. Rdt. Rdt.

Entrée Réactif Conditionsa
(%) 335 (ed)b (%) 336 (%)
1 180°C, 48h 100c -d -d
2 110°C, EuFODe, 36h 0 -d -d
333a
3 12 kbar, EuFODe, 25°C,36h 100 76 (33) 8
4 12 kbar, 25°C, 36h 100 92 (33) -d

5 333b 12 kbar, EuFODe, 25°C, 36h 100 86 (33) 7

a
Les réactions sous conditions thermiques sont réalisées dans le toluène, sous conditions
hyperbares dans le CH2Cl2. b Excès diastéréoisomérique. c Dégradation des réactifs. d Non
observés. e (0.1 éq.).
Tableau 25

Un chauffage intense conduit à la dégradation des réactifs (Entrée 1) alors que

l’activation de la réaction par un acide de Lewis au reflux du toluène n’est pas suffisante pour
conduire au cycloadduit (Entrée 2). Les conditions hyperbares s’avèrent, quant à elles, plus
adaptées puisqu’une consommation totale de l’indole est alors observée (Entrées 3 – 5).
L’analyse des composés obtenus montre qu’il ne s’agit pas des cycloadduits attendus
334. En présence d’un quantité catalytique d’EuFOD, l’adduit 335a provenant de
l’hétérocycloaddition du diène sur la fonction cétone du glyoxamide, est isolé avec un
rendement de 76%.181 On note également la formation du produit 336a isolé avec un
rendement de 8%, résultant de 2 cycloadditions successives, la première sur l’hétérocycle
indolique suivie d’une hétérocycloaddition sur la fonction carbonyle (Entrée 3). La
chimiosélectivité et le rendement ont ensuite pu être augmentés en absence d’EuFOD pour

181
Les cycloadduits sont isolés après hydrolyse de l’éther d’énol silylé et l’élimination de méthanol en
milieu acide.
- 86 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intermoléculaire_________________

mener à l’hétérocycloadduit avec un rendement de 92% (Entrée 4). Dans des conditions
opératoires similaires à celle de l’entrée 3, le diénophile 333b conduit exactement au même
constat avec un produit d’hétérocycloaddition 335b largement prépondérant à hauteur de
86% et une faible quantité de bisadduit 336b (Entrée 5). L’excès diastéréomérique constant
de 33%, sous conditions hyperbares, reflète la faible induction chirale permise par le
groupement CH(Me)-Ar.
Quelles que soient les conditions utilisées (thermiques, hyperbares et/ou catalysées),
les cycloadduits 334 n’ont pas été observés, et seuls les hétérocycloadduits et les bisadduits
ont été isolés. Ce résultat est d’autant plus surprenant que la bibliographie relate peu
d’exemples d’hétérocycloaddition impliquant la fonction carbonyle d’un groupement
cétoamide. A notre connaissance, un seul exemple a été décrit.182
En 1992, Tsuda a réalisé la réaction de cycloaddition [4+2] entre la 3-
oxopyrrolidinone 337 et le diène de Danishefsky 102. Il a ainsi isolé, à la fois le cycloadduit
338 attendus mais également l’hétérocycloaduit 339 avec des rendements de 20 à 72 %.

OMe
OMe COOMe
MeOOC O O MeOOC O O
+ O +
O 10 kbar ou thermique O O
TMSO N N N

102 337 338 339

Schéma 113

Par ailleurs, les exemples de diénophiles indoliques substitués en position 3 par un

groupement glyoxamide décrits dans la bibliographie font uniquement état d’une réaction de
Diels-Alder impliquant la double liaison aromatique entre les carbones 2 et 3. Cette inversion
totale ou quasi-totale de chimiosélectivité, nous a donc conduit à proposer différentes
hypothèses permettant d’expliquer ces différences.

(i) La substitution de l’azote amidique étant différente dans les deux cas, on peut
penser que la formation d’une liaison hydrogène intramoléculaire avec l’hydrogène amidique
activerait la cétone faisant alors basculer la chimiosélectivité en faveur de
l’hétérocycloaddition (Figure 24).

H R
O N

O
N
Ts
Figure 24

(ii) La présence sur la chaîne latérale d’un groupement aromatique tel qu’un phényle
ou un naphtyle pourrait également favoriser une conformation permettant des interactions de

182
a) Tsuda, Y.; Hosoi, S.; Katagiri, N.; Kaneko, C.; Sano, T. Heterocycles 1992, 33, 497-502. b)
Tsuda, Y.; Hosoi, S.; Katagiri, N.; Kaneko, C.; Sano, T. Chem. Pharm. Bull. 1993, 41, 2087-2095.
- 87 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intermoléculaire_________________

types CH – π ou π – π entre les différents cycles aromatiques,183 et provoquer la

déconjugaison du groupement cétoamide et du noyau indolique, désactivant ainsi la double
liaison 2 – 3 de l’hétérocycle. La diénophilie résultante de la double liaison C=C serait donc
plus faible que celle de la fonction carbonyle (Figure 25).

O H
O H
N Me

N
S
O O

333a
conformation avec π-stacking
Figure 25

Afin d’essayer de comprendre quel est le moteur de cette inversion totale de

chimiosélectivité, d’autres diénophiles indoliques ont été synthétisés puis engagés dans des
réactions de cycloadditions avec le diène de Danishefsky. Dans un premier temps, les
diénophiles 333c, analogue secondaire de 324, et 333d analogue saturé de 333a ont été
synthétisés (Schéma 114).

O HN O HN
1°) (COCl)2, Et2O, 0°C, 1h TsCl, DMAP (cat.)
O O
N 2°) EtNH2.HCl, iPr2EtN N iPr2EtN, CH2Cl2, N
H THF, 16h H 25°C, 1h Ts
281 332c 333c
95% 62%

Cy Cy
O HN O HN

1°) (COCl)2, Et2O, 0°C, 1h O TsCl, DMAP (cat.) O

N H2N Cy N iPr2EtN, CH2Cl2, N

H 2°) , Et2O, 25°C, 16h H Ts
25°C, 1h
281 332d 333d
87% 100%
Schéma 114

La mise en réaction de ces diénophiles avec le diène de Danishefsky 102 dans les
conditions optimisées a conduit aux résultats suivants (Schéma 115, Tableau 26).

183
a) Hobza, P.; Selzle, H. L.; Schlag, E. W. Chem. Rev. 1994, 94, 1767-1785.b) Jennings, W. B.;
Farrell, B. M.; Malone, J. F. Acc. Chem. Res. 2001, 34, 885-894.
- 88 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intermoléculaire_________________

OMe
O
O HN R1
1°) 102 (6 éq.), DCM O
H
O OTMS N
R1
N 2°) TFA (2%), DCM, O
Ts 0°C, 30' N
Ts
333c-d 335
c R1 = Et
d R1 = (R)-CH(Me)Cy
Schéma 115

Conv. Rdt.
Entrée Diénophile Conditions Produit
(%) (ed) (%)
6 12 kbar, 25°C, 36h 15 -a
333c 335c
7 12 kbar, EuFODb, 25°C, 36h 100 88

8 12 kbar, 25°C, 36h 80 -a

333d 335d
9 12 kbar, EuFODb, 25°C, 36h 100 72 (33)
a b
Non isolé. (0.1 éq.)
Tableau 26

Les diénophiles 333c-d semblent moins réactifs que l’indole 333a. Dans les mêmes
conditions opératoires, ils donnent respectivement accès aux hétérocycloadduits 335 avec
des conversions respectives de 15 et 80%, alors que 333a conduisait à une conversion
totale (Entrées 4, 6 et 8). La présence d’EuFOD est, dans ce cas, requise pour observer des
conversions totales (Entrées 7 et 9). Sous ces conditions catalysées, la formation de
bisadduits n’a jamais pu être observée, contrairement aux observations réalisées avec les
diénophiles 333a-b.
Le comportement des N-tosyl-3-glyoxamide indoles 333c-d dans les réactions de
cycloaddition [4+2] infirme donc l’hypothèse des interactions π – π et CH – π (ii) puisque la
nature du substituant sur l’amide secondaire n’influence pas la chimiosélectivité de la
réaction et n’a qu’un léger impact sur la réactivité du diénophile. De plus, la comparaison des
résultats obtenus avec les diénophiles 324 et 333c confirme l’importance de la substitution
de l’amide sur la chimiosélectivité de la réaction de Diels-Alder (Schéma 116).

- 89 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intermoléculaire_________________

OMe
Et2NOCOC
R1 = Et
O
99% N
OMe
Ts H
R1
O N 1°) 102 (6 éq.), DCM 325
OTMS
O
12 kbar, EuFOD (0.1 éq.)
N 25°C, 36 - 38h O
Ts +
2°) H
O
324 R1 = Et R1 = H H
N
333c R1 = H
88% O
N
Ts
335c
Schéma 116

2. Synthèse et réactivité des N-sulfonyl-3-glyoxamide indoles

tertiaires dans les réactions de Diels-Alder :

Afin de confirmer, le rôle majeur de la substitution de la fonction amide sur la

chimiosélectivité de la cycloaddition, les diénophiles 333a-d ont été méthylés sur l’azote
(Schéma 117).

R1 R1
O HN O N
1°) NaH, DMF, 0°C, 15'
O O
2°) MeI, DMF, 0°C, 1h30
N N
Ts Ts

333 340
a R 1 = Ph a R 1 = Ph 66%
d R1 = Cy d R 1 = Cy 34%
Schéma 117

Après déprotonation de l’azote par l’hydrure de sodium, l’iodure de méthyle est ajouté
pour réaliser la substitution nucléophile. Cependant, si les rendements sont convenables
avec le dérivé 340a, celui du composé 340d est faible. Afin d’optimiser cette réaction, le
KHMDS a donc été utilisé comme base de substitution.
Dans ce cas, une réaction secondaire de détosylation – méthylation de l’azote
indolique se produit pour mener à l’indole 343. Nous proposons le mécanisme suivant pour
expliquer ce phénomène (Schéma 118).184

184
Mécanisme intra- ou intermoléculaire envisageable.
- 90 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intermoléculaire_________________

Cy H Cy
O HN O N
1°) KHMDS, THF,
-78°C à -50°C, 2h
O O
2°) MeI, DMF,
N 25°C, 16h N
Ts
Me
62%
333d 343

KHMDS MeI - TsI

Cy Cy
O N O N

O O Ts
N N
O S O
Tol
341 342
Schéma 118

La déprotonation de l’amide conduirait à la détosylation de l’azote indolique pour

mener à l’imidate 342 qui après reprotection et élimination d’iodure de tosyle donnerait le
dérivé N-méthylé 343 avec un rendement de 62%.
Afin de contourner ce problème de méthylation de l’amide, une autre voie
synthétique, par formation directe de l’amide tertiaire, a été envisagée (Schéma 119).

ClCO2Me, Et3N LAH, THF

NH2 NHCO2Me N
DCM, 25°C, 2h 0°C à reflux H
58% 82%
344 345 346

Cy Cy
O N O N
1°) (COCl)2, Et2O, 0°C, 1h TsCl, DMAP (cat.)
O O
H
iPr2EtN, CH2Cl2,
N 2°) N Cy, Et O, 25°C, 16h N N
H 2 H 25°C, 1h Ts
281 347 340d
79% 84%
Schéma 119

Une fois les deux diénophiles 340a-d obtenus en quantité suffisante, différents essais
de cycloaddition [4+2] avec le diène de Danishefsky ont été réalisés (Schéma 120, Tableau
27).

- 91 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intermoléculaire_________________

R1

OMe N
R1 O
O N O OMe
1°) 233 (6 éq.), EuFOD (0.1 éq.),
OTMS DCM, 36h
O
2°) TFA (2%), DCM, O
N 0°C, 30' N
Ts Ts H
340 348
a R1 = Ph a R1 = Ph
d R1 = Cy d R1 = Cy
Schéma 120

Conv. Rdt.
Entrée Diénophile Conditions Produit
(%) (ed)(%)
10 12 kbar, 25°C 55 -a
340a 348a
11 16 kbar, 50°C 100 57 (33)

12 340d 16 kbar, 50°C 100 348d 82 (0)

a
Non isolé.
Tableau 27

Avec les cétoamides tertiaires, les cycloadduits obtenus sont ceux issus de la
réaction de Diels-Alder du diène de Danishefsky sur la double liaison en position 2 – 3 du
noyau aromatique. L’obtention d’une conversion totale nécessite la présence d’un acide de
Lewis, d’une activation hyperbare sous 16 kbar et d’un chauffage à 50°C (Entrées 11 et 12).
Les cycloadduits 348a-d sont obtenus sous forme de mélanges diastéréomériques avec des
rendements respectifs de 57% et 82%.

L’absence d’hétérocycloadduit dans le mélange réactionnel brut confirme

l’importance de la substitution de la fonction amide sur la réactivité et la chimiosélectivité des
réactions de Diels-Alder à demande électronique normale sur le noyau indolique.

Stewart et Siddall ont montré, par une étude de spectrométrie RMN, que la
conformation privilégiée des amides secondaires était s-trans.185 Dans notre cas, les
spectres 1H et 13C révèlent la présence d’un seul conformère en solution pour les cétoamides
secondaires, ce qui pourrait confirmer la présence d’interaction(s) stabilisante(s) de type
liaison H comme on peut le supposer dans les conformations suivantes (Figure 26). 186

185
Stewart, W. E.; Siddall, T. H. Chem. Rev. 1970, 70, 517-551.
186
Sigalov, M.; Vashchenko, A.; Khodorkovsky, V. J. Org. Chem 2005, 70, 92-100 et references
citées.
- 92 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intermoléculaire_________________

H O R
O N R N
H
O O
H H
N N
O S O O S O
Tol Tol
A B
Figure 26

Le déplacement chimique de l’hydrogène en α de l’azote, fortement déblindé pour un

proton aromatique, pourrait confirmer ces conformères. Une étude de mécanique
moléculaire des 2 modèles ci-dessus, nous laisserait penser à la prépondérance du
conformère A dans les réactions de cycloaddition non catalysées.

E. Conclusions et perspectives :

Dans la continuité des travaux réalisés au laboratoire, le comportement de dérivés

d’indoles substitués en position 3 par un groupement cétoamide secondaire a été étudié
dans les réactions de Diels-Alder à demande électronique normale. Dès les premiers essais,
il est apparu que la réactivité de ces diénophiles était différente de celle observée jusqu’à
maintenant sur leurs analogues tertiaires. En effet, les adduits prépondérants isolés avec les
N-tosyl-3-glyoxamide indoles secondaires 333 se sont révélés être issus de
l’hétérocycloaddition du diène de Danishefsky sur la cétone du groupement cétoamide.

Différentes hypothèses ont alors été proposées afin d’expliquer ce phénomène. C’est
ainsi que l’importance de l’hydrogène amidique a été confirmée par le biais de la synthèse et
de l’étude du comportement des diénophiles N-méthylés 340 dans les cycloadditions [4+2].
Ces derniers ont en effet, montré une réactivité similaire à celle précédemment rencontrée
dans le cas des cétoamides tertiaires. Ce résultat lie, par conséquent, de façon indiscutable
l’hydrogène amidique à l’hétérocycloaddition observée sur la fonction cétone.

L’atome d’hydrogène de l’amide secondaire de nos diénophiles constitue donc la clé

de la compréhension de cette inversion totale de chimiosélectivité entre les indoles
cétoamides secondaires et tertiaires. Des études théoriques et spectrométriques
complémentaires, engagées au sein du laboratoire, devraient permettre de comprendre de
façon plus précise ce phénomène.

L’étude du comportement des différents indoles N-tosyl-3-glyoxamide secondaires

synthétisés avec des diènes non polarisés ou cycliques comme le diméthylbutadiène 83 ou
le cyclohexadiène 152 serait également intéressante afin d’observer la chimiosélectivité
obtenue lors de la cycloaddition.
L’influence de la substitution de l’azote indolique par un groupement triflyle serait
également intéressante à réaliser au vu de son impact sur la réactivité des pyrroles (vide
supra). Les observations faites sur l’inversion de la chimiosélectivité entre les indoles

- 93 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intermoléculaire_________________

substitués par un glyoxamide secondaire et tertiaire pourraient alors être totalement

modifiées entre les deux espèces 349 et 350 (Figure 27).

R2
O HN R1 O N R1

O O
N N
Tf Tf
349 350
R1, R2 ≠H
Figure 27

Les cycloadditions [4+2] intermoléculaires comportant un diénophile indolique ont été

relativement peu développées. Cependant, la voie intramoléculaire a connu un essor plus
important grâce à l’intérêt suscité par les molécules polycycliques à noyaux indoliques
comme les alcaloïdes. En effet, la version intramoléculaire permet la transformation, en une
étape, d’un indole substitué, en un squelette carboné tétracyclique complexe fonctionnalisé.
Les essais réalisés dans ce sens font l’objet du chapitre suivant.

- 94 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intramoléculaire_________________

IV. Les dérivés de l’indole dans les réactions de

cycloaddition [4+2] intramoléculaires à demande
électronique normale :
Les réactions intramoléculaires disposent d’avantages intéressants en synthèse
organique. La réactivité des substrats est, en effet, souvent supérieure à celle observée en
version intermoléculaire grâce à la proximité des partenaires réactionnels et aux facteurs
entropiques. Ainsi, les cycloadditions [4+2] sur les noyaux indoliques, parfois difficiles à
réaliser en version intermoléculaire, ont rapidement été développées en version
intramoléculaire.

A. Les dérivés de l’indole comme diènes dans les réactions de

Diels-Alder intramoléculaires :

L’emploi des 2-vinylindoles dans les réactions de cycloaddition [4+2]

intramoléculaires a été largement étudié pour la synthèse d’alcaloïdes monoterpéniques
indoliques. En 1978, Kuehne s’est inspiré de la biosynthèse des alcaloïdes de type
aspidosperma et iboga, pour accéder à des analogues de la déhydrosécodine 23, décrit par
Wenkert et Scott comme étant le précurseur commun de ces deux types d’alcaloïdes
(Schéma 121).7a,7d,187

O I
N N
AcO OAc
N H I

N I toluène, reflux, 2h OAc 93%

H CO2Me N N
H CO2Me H CO2Me

351 352 353

Schéma 121

La pyrolyse de l’indoloazépine 351 en présence du 2-acétoxyacétaldéhyde conduit à

l’intermédiaire 352 qui réagit dans une réaction de cycloaddition de Diels-Alder pour conduire
au tétracycle 353 avec un excellent rendement de 93%. Les indoloazépines furent
également utilisées par Das afin de réaliser la synthèse énantiospécifique de
l’ibophyllidine.188
Eberle et Saito ont montré, quant à eux, la réactivité du 3-vinylindoles 354 dans les
réactions de cycloaddititon [4+2] intramoléculaires (Schéma 122).189,190

187
a) Kuehne, M. E.; Roland, D. M.; Hafter, R. J. Org. Chem. 1978, 43, 3705-3710. b) Kuehne, M. E.;
Podhorez, D. E. J. Org. Chem. 1985, 50, 924-929. c) Kuehne, M. E.; Matson, P. A.; Bornmann, W. G.
J. Org. Chem. 1991, 56, 513-528. d) Kuehne, M. E.; Brook, C. S.; Frasier, D. A.; Xu, F. J. Org. Chem.
1994, 59, 5977-5982. e) Kuehne, M. E.; Brook, C. S.; Frasier, D. A.; Xu, F. J. Org. Chem. 1995, 60,
1864-1867. f) Kuehne, M. E.; Wang, T.; Seaton, P. J. J. Org. Chem. 1996, 61, 6001-6008. g) Kuehne,
M. E.; Wang, T.; Seraphin, D. J. Org. Chem. 1996, 61, 7873-7881.
188
Jegham, S.; Fourrey, J. L.; Das, B. C. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1959-1962.
189
Eberle, M. K.; Shapiro, M. J.; Stucki, R. J. Org. Chem. 1987, 52, 4661-4665.
190
a) Simoji, Y.; Saito, F.; Tomita, K.; Morisawa, Y. Heterocycles 1991, 32, 2389-2397. b) Shimoji, Y.;
Tomita, K.; Hashimoto, T.; Saito, F.; Morisawa, Y.; Mizuno, H.; Yorikane, R.; Koike, H. J. Med. Chem.
1992, 35, 816-822.
- 95 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intramoléculaire_________________

O O
BnO O BnO
O
H
H
N 1,3,5-triméthylbenzène N
170°C, 12h
O O Et
Et 88%
354 355
Schéma 122

En 1990, Kraus décrit l’utilisation d’acétylindole 356 comme précurseur du diène

silylé 357. Il obtient par ce biais le cycloadduit 358 après 48h de chauffage à 270°C avec un
rendement de 50% sur les deux étapes (Schéma 123).191

O TMSO TMSO

TMSOTf, i-Pr2EtN H
N CH2Cl2, 0°C à 25°C N toluène, 270°C, 48h N H
20h
O O O
50%
356 357 358
Schéma 123

Des réactions d’hétérocycloaddition intramoléculaires ont également été développées

en vue de la synthèse de divers alcaloïdes.192 Grieco a ainsi réalisé la synthèse de la (±)-
éburnamonine de façon rapide et diastéréosélective. Ainsi, la déprotection du carbamate 359
en présence d’ions fluorures permet d’obtenir l’imine 360 qui réagit dans une réaction de
cycloaddition [4+2], catalysée par 10% d’acide camphorsulfonique dans une solution éthérée
de perchlorate de lithium, pour mener au cycloadduit 361 avec un excellent rendement de
96% (Schéma 124).193

SiMe3
O O BnMe3NF/THF CSA (0.1 éq.) H N
N
N H N N
N Tamis, 45°C LiClO4.Et2O (5 M) H
O O 25°C, 60h O
Et Et
Et 81% 96%
359 360 361
Schéma 124

Les vinylindoles représentent donc des diènes intéressants en synthèse de produits

naturels. Lors de leur utilisation dans les cycloadditions intramoléculaires, ils permettent

191
Kraus, G. A.; Thomas, P. J.; Bougie, D.; Chen, L. J. Org. Chem. 1990, 55, 1624-1627.
192
Snyder, S. A.; Vosburg, D. A.; Jarvis, M. G.; Markgraf, J. H. Tetrahedron 2000, 56, 5329-5335.
193
a) Kaufman, M. D.; Grieco, P. A. J. Org. Chem. 1994, 59, 7197-7198. b) Grieco, P. A.; Kaufman, M.
D. J. Org. Chem. 1999, 64, 7586-7593.
- 96 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intramoléculaire_________________

d’atteindre rapidement des composés polycycliques difficiles d’accès par d’autres voies de
synthèse.

B. Les dérivés de l’indole comme diénophiles dans les

réactions de Diels-Alder intramoléculaires :

1. Cycloadditions [4+2] à demande électronique inverse :

La majorité des cycloadditions [4+2] intramoléculaires à demande électronique

inverse impliquant l’indole comme diénophile, décrive l’emploi d’un diène réactif présentant
un motif polyazinique.194-196
En 1992, Snyder a décrit la cycloaddition intramoléculaire d’un indole substitué par
une chaîne 1,2,4-triazinique.195 Par la suite, son groupe contribua grandement au
développement de cette méthodologie (Schéma 125).196

Ph Ph

N
N
N N triisoprylbenzène
N N
232°C, 1h30

93%
362 363

NAc
NH
Ac2O N
N N CO2Me
N reflux, 1h
N N
Bn CO2Me Bn CO2Me
95%
CO2Me

364 365
Schéma 125

L’indole peut être relié à la partie diénique soit en position 1 pour 362, soit en position
3 pour 364. La première de ces cycloadditions donne accès, après réaromatisation, au
squelette 363 des β-carbolines alors que la seconde permet d’atteindre l’analogue azoté des
cycles ABCE des alcaloïdes de type aspidosperma. L’utilisation du triisopropylbenzène
comme solvant permet aux auteurs de réaliser la réaction, mais dans des conditions
thermiquement drastiques. Dans le second cas, l’anhydride acétique permet d’acyler la
chaîne latérale de 364 afin d’obtenir la cycloaddition souhaitée.

194
a) Lindsley, C. W.; Wisnoski, D. D.; Wang, Y.; Leister, W. H.; Zhao, Z. Tetrahedron Lett. 2003, 44,
4495-4498. b) Haider, N.; Kaeferboeck, J. Tetrahedron 2004, 60, 6495-6507.
195
Benson, S. C.; Li, J. H.; Snyder, J. K. J. Org. Chem. 1992, 57, 5285-5287.
196
a) Fan, W.-H.; Parikh, M.; Snyder, J. K. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6591-6594. b) Wan, Z.-K.;
Snyder, K. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2487-2490. c) Benson, S. C.; Lee, L.; Yang, L.; Snyder, J. K.
Tetrahedron 2000, 56, 1165-1180.
- 97 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intramoléculaire_________________

Bodwell utilise, quant à lui, un diène moins réactif, une pyridazine. L’avantage
principal de ce diène repose sur l’accès direct au squelette polycyclique entièrement carboné
de divers alcaloïdes. A partir du cyclophane 366, il obtient, après extrusion de N2, les
cycloadduits 367 avec d’excellents rendements, grâce aux deux points d’attache entre
l’indole et la pyridazine (Schéma 126).197 La cycloaddition transannulaire de l’indolophane
366b réalisée en une heure à 220°C avec un rendement quantitatif lui permet de proposer
une nouvelle voie intéressante pour la synthèse de la strychnine.197b

X X

N
N N,N-diéthylaniline
N 220°C, 1-48h N
H

366 367
a X = -CH2- a X = -CH2- 90%
b X = NCO2Me b X = NCO2Me 100%
Schéma 126

Comme nous avons pu le voir durant ce paragraphe, les exemples de réactions de

Diels-Alder intramoléculaires à demande électronique inverse sur l’indole restent
relativement peu nombreux.

2. Cycloadditions [4+2] à demande électronique normale :

Les publications répertoriant l’implication de l’indole dans des réactions de

cycloaddition [4+2] intramoléculaire à demande électronique normale sont encore plus rares.
A notre connaissance, seuls deux groupes ont décrits ce genre de réaction.
Kraus, en 1988, a montré pour la première fois que la double liaison indolique en C2 –
3
C pouvait réagir en tant que diénophile dans une réaction de cycloaddition [4+2]
intramoléculaire. Les auteurs ont ainsi accédé à des adduits tétracycliques avec d’excellents
rendements (Schéma 127).198

197
a) Bodwell, G. J.; Li, J. Org. Lett. 2002, 4, 127-130. b) Bodwell, G. J.; Li, J. Angew. Chem., Int.Ed.
2002, 41, 3261-3262.
198
a) Kraus, G. A.; Raggon, J.; Thomas, P. J.; Bougie, D. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 5605-5608. b)
Kraus, G. A.; Bougie, D.; Jacobson, R. A.; Su, Y. J. Org. Chem. 1989, 54, 2425-2428.
- 98 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intramoléculaire_________________

1 R1
MeO2C R MeO2C
toluène
R2
N 2 200-210°C N H H
R 24h
O O
369a 92% (endo/exo : 6/1)
369b 93% (endo/exo : 7/1)
368 369
a R1 = CH3, R2 = H a R1 = CH3, R2 = H
b R1 = H, R2 = CH3 b R1 = H, R2 = CH3

Me
OHC Me OHC

N toluène, 240°C
N H H
12h
O N O N
93%
Ph (endo/exo : 6/1) Ph
370 371
Schéma 127

Kraus a d’abord étudié le comportement des composés 368 où les deux partenaires
sont reliés par une fonction amide. Les indoles 370 présentant un lien de type urée ont
ensuite été développés. La réaction de cycloaddition de Diels-Alder intramoléculaire est
préférentiellement endosélective. Elle n’est possible que si le noyau aromatique est appauvri
par deux groupements électroattracteurs en positions 1 et 3.
En 1998, Padwa a réalisé une réaction de Diels-Alder à l’aide d’un dérivé indolique
substitué par un unique groupement électroattracteur en position 1 de l’hétérocycle (Schéma
128).199 A partir du substrat 372 comportant une partie diénique furannique, la réaction de
cycloaddition [4+2] à demande électronique normale a lieu et est suivie d’un réarrangement
passant par les intermédiaires 373 puis 374 pour conduire au tétracycle final 375 avec un
rendement de 32%.200 Malgré le faible rendement, cette réaction met en évidence la
faisabilité de la cycloaddition en présence d’un seul groupement attracteur sur l’azote
indolique.

199
a) Padwa, A.; Brodney, M. A.; Dimitroff, M. J. Org. Chem. 1998, 63, 5304-5305. b) Lynch, S. M.;
Bur, S. K.; Padwa, A. Org. Lett. 2002, 4, 4643-4645. c) Padwa, A.; Brodney, M. A.; Lynch, S. M.;
Rashatasakhon, P.; Wang, Q.; Zhang, H. J. Org. Chem. 2004, 69, 3735-3745.
200
62% basé sur la récupération du réactif intial, voir référence 196b.
- 99 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intramoléculaire_________________

CO2Et
CO2Et N
N
toluène
O 240°C, 18h
N N
O
30%
O 372 O 375
[4+2]

CO2Et CO2Et
N N+

O
N ∆
N - H
O
O O
373 374
Schéma 128

Quelques années plus tard et simultanément à nos travaux, une étude plus
approfondie de ce type de réactifs a amené l’équipe de Padwa à considérer un lien
amidique, en position 3, entre les parties indolique et furannique pour réaliser efficacement
les cycloadditions intramoléculaires.199b,c

O
O
N
N
toluène
O 200°C, 2h
N N
O
R1 R1

376 377
a R1 = COMe a R1 = COMe 77%
b R1 = CO2Me b R1 = CO2Me 91%
Schéma 129

La substitution de l’amide 376 s’est alors avérée déterminante pour sa réactivité

(Schéma 129). En effet, avec un amide secondaire (R = H) ou méthylé (R = Me), les auteurs
n’ont observé aucun cycloadduit alors qu’une fois substitué par un groupement allyle, la
cycloaddition du réactif 376 a conduit à 377 avec de bons rendements.

- 100 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intramoléculaire_________________

O O
R
N N O
R
O
N N

O O
s-trans s-cis
favorisé si R encombré favorisé si R petit
Réactif Inerte
Schéma 130

Les auteurs expliquent cette réactivité différente en fonction de la substitution de

l’amide, par la conformation adoptée au niveau de la chaîne latérale (Schéma 130). Lorsque
le groupement R est encombrant, le réactif adopte une conformation réactive s-trans où les
parties diéniques et diénophiliques sont proches l’une de l’autre, alors qu’en présence d’un
substituant peu encombrant, les deux systèmes sont trop éloignés (conformation s-cis) pour
qu’il y ait recouvrement.
Les deux groupes précédents ont donc élaboré deux nouvelles méthodologies
d’accès à un précurseur tétracyclique du squelette des alcaloïdes indoliques
monoterpéniques par cycloaddition [4+2] intramoléculaire. La synthèse décrite par Kraus
découlant de cette stratégie, permet d’ailleurs, d’accéder à un système fonctionalisé
hexacyclique, précurseur de la strychnine.191,201
La voie envisagée par Padwa conduit efficacement au système tétracyclique
caractéristique de ces alcaloïdes. Cependant, la fonctionnalisation du cycle E n’est pas
optimale et rend l’aménagement fonctionnel ultérieur délicat.199c

C. Stratégie envisagée :

Comme nous l’avons montré lors de l’introduction, Mori a récemment élaboré une
nouvelle voie d’accès aux alcaloïdes indoliques tels que la tubifoline, l’aspidospermine et la
strychnine.20 Au cours de ce travail, nous avons étudié une voie alternative permettant
d’accéder à l’intermédiaire clé 59 et faisant appel à la cycloaddition intramoléculaire d’un
indole 378 (Schéma 131).

Y R2
2
NR N
X
[4+2]
O
N intramoléculaire OR3
H N
R1 R1

59 378
X = H2, O, (OMe)2
Y = H2, O, (Me)2
Schéma 131

201
Kraus, G. A.; Bougie, D. Synlett. 1992, 279-280.
- 101 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intramoléculaire_________________

Les précurseurs 378 pourraient permettre, après une cycloaddition [4+2]

intramoléculaire à demande électronique normale sur le noyau indolique, d’obtenir le
squelette tétracyclique de l’intermédiaire 59 en une seule étape. La partie diénique serait
constituée d’un aminodiène qui pourrait présenter une réactivité supérieure aux furannes
utilisés par Padwa.
En effet, Rawal a montré récemment que l’équivalent azoté du diène de Danishefsky
115 était particulièrement réactif dans les réactions de Diels-Alder (Schéma 132).19c,202 Ainsi
un mélange équimolaire de diènes 102, 115 et de méthacroléine 116, a conduit au seul
cycloadduit endo 118 résultant de la cycloaddition du diène 115 avec le diénophile 116.

OMe NMe 2 NMe2

CHO
OHC
+ +
TMSO C 6D 6, 25°C, 4h TBDMSO
TBDMSO

102 115 116 118

Schéma 132

Par la suite, il a développé une version asymétrique efficace de cette réaction de

Diels-Alder à l’aide d’aminodiènes chiraux,203 ou grâce à l’utilisation d’acides de Lewis
chiraux sur le carbamate diénique 51 (éma 133).19a-b,204

H H
N N
Cr
tBu O O tBu
SbF6
CO2Me tBu tBu CO2Me
N N
53
CHO (0.05 éq.) CHO
+
TBDMSO Tamis 4Å, CH2Cl2 , -40°C, 48h TBDMSO
94%, ee = 93%
51 116 379
Schéma 133

L’utilisation du Cr(III)-Salen 53 a permis d’obtenir le cycloadduit 379 avec un

rendement de 94% et un excès énantiomérique élevé de 93%. Cette version asymétrique
pourrait nous permettre d’envisager des cycloadditions énantiosélectives intramoléculaires
sur nos substrats 378 par activation combinée d’un acide de Lewis et des hautes pressions.

202
a) Kozmin, S. A.; Rawal, V. H. J. Org. Chem. 1997, 62, 5252-5253. b) Kozmin, S. A.; Janey, J. M.;
Rawal, V. H. J. Org. Chem. 1999, 64, 3039-3052. c) Huang, Y.; Rawal, V. H. Org. Lett. 2000, 2, 3321-
3323.
203
a) Kozmin, S. A.; Rawal, V. H. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7165-7166. b) Kozmin, S. A.; Rawal,
V. H. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 9562-9573. c) Janey, J. M.; Iwama, T.; Kozmin, S. A.; Rawal, V.
H. J. Org. Chem. 2000, 65, 9059-9068.
204
Huang, Y.; Iwama, T.; Rawal, V. H. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 5950-5951.
- 102 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intramoléculaire_________________

Afin de mener à bien cette étude, nous avons synthétisé différents substrats
comportant sur la chaîne latérale, en position 3, divers substituants attracteurs ou non, puis
étudié leur réactivité dans les réactions de cycloaddition [4+2] sous conditions thermiques,
hyperbares et/ou catalysées par un acide de Lewis. Avec ce type de substrats, nous
espérons atteindre notamment l’intermédiaire clé 59 employé par Mori dans ses synthèses
d’alcaloïdes monoterpéniques indoliques.

D. Synthèse et réactivité des carbamates méthyliques de 2-(1-

sulfonyl-1H-indol-3-yle)éthyl(3-(silyloxy)buta-1,3-diényle) :

Nous nous sommes concentrés, dans un premier temps, sur le substrat 380,
précurseur direct du tétracycle ABCE mais ne comportant pas de groupement activant en
position 3 de l’indole (Schéma 134).

CO2Me
CO2Me N
N [4+2]

N O
N
O S O OR2
O S O
R1
R1
380 59
Schéma 134

Une cycloaddition exosélective conduirait ainsi directement, après déprotection de

l’éther d’énol, au précurseur 59 développé par Mori.20

1. Synthèse et diénophilie du carbamate de 2-(1-tosyl-1H-

indol-3-yl)éthyl(3-(silyloxy)buta-1,3-diényl) méthyle 385 :

Dans un premier temps, les fonctions azotées de la tryptamine 16 ont été protégées
successivement et sélectivement pour conduire à 382.

NH2 NHCO2Me NHCO2Me

ClCO2Me, Et3N TsCl, NaOH

N CH2Cl2, 25°C, 2h N CH2Cl2, 25°C, 1h30 N

H H Ts
99% 86% 382
16 381
Schéma 135

La fonction amine primaire de la tryptamine 16, ayant un caractère nucléophile

beaucoup plus prononcé que l’azote indolique, l’action de chloroformiate de méthyle dans le
dichlorométhane en présence de triéthylamine conduit sélectivement au dérivé 381. Le choix
de cette protection a été effectué afin, d’une part, d’atténuer la nucléophilie de l’azote dans
l’étape suivante et de tosyler sélectivement l’azote hétérocyclique et, d’autre part, de
stabiliser l’amide vinylogue 384 dans les étapes ultérieures de la synthèse.

- 103 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intramoléculaire_________________

La méthode utilisée précédemment pour la tosylation des indoles (DMAP (cat.), i-

Pr2EtN, TsCl) ne donne, sur 381, que des résultats modestes (<50%). En l’absence d’un
groupement électroattracteur en position 3 de l’hétérocycle, la tosylation s’avère plus difficile
à réaliser. Dans ce cas, elle est préférentiellement conduite en milieu hétérogène, en
présence d’hydroxyde de sodium et de chlorure de tosyle, pour conduire au composé 382
avec un rendement de 86%.205 Le substrat 382 est ensuite soumis à une réaction de
substitution avec l’acétal 383 afin de former le précurseur 384 (Schéma 136).18c

NHCO2Me O OMe CO2Me

383, CSA (cat.) N
OMe

N CHCl3, ∆, 72h N
Ts Ts O
382 55 - 90% 384
Schéma 136

La dernière étape repose sur l’obtention de l’éther d’énol à partir de la cétone-α,β-

insaturée pour former la partie diénique du substrat. Dans un premier temps, les
groupements silylés ont été privilégiés. En effet, ils permettent d’augmenter la réactivité du
diène en augmentant sa densité électronique. De plus, la modulation des substituants sur le
silicium donne accès à des éthers d’énol silylés plus ou moins stables et donc plus ou moins
résistants aux conditions d’activation de la réaction de cycloaddition [4+2].
Afin d’obtenir l’éther d’énol silylé possédant un groupement tert-butyldiméthylsilyle,
diverses méthodes ont été testées (KHMDS / TBDMS-Cl,18c NaI, TBDMS-Cl, Et3N,
acétonitrile,206 ou encore NaH / TBDMS-Cl), mais sans succès. En revanche, l’emploi de
triflate de tert-butyldiméthylsilyle a permis d’accéder aux composés 385 désirés avec des
rendements quantitatifs (Schéma 137).

CO2Me CO2Me
N N
1
R OTf, Et3N

N CH2Cl2, 25°C, 1-2h N

Ts O Ts OR1

384 385
a R1 = TBDMS 100%
b R1 = TIPS 100%
c R1 = TBDPS 99%
Schéma 137

Cependant, même protégé sous forme d’énol de tert-butyldiphénylsilyle, le dérivé

385c s’avère instable et est totalement déprotègé en une nuit à -30°C. Il est indispensable,
pour obtenir de bons rendements lors de la silylation de purifier les produits obtenus sur
florisil et de proscrire toutes traces acides lors du traitement du milieu réactionnel. Il est à
noter qu’en solution dans le THF et en présence de traces de triéthylamine, les éthers d’énol

205
Wang, X.; Porco, J. A., Jr. J. Org. Chem. 2001, 66, 8215-8221.
206
a) Cazeau, P.; Duboudin, F.; Moulines, F.; Babot, O.; Dunogues, J. Tetrahedron 1987, 43, 2075-
2088. b) Cazeau, P.; Duboudin, F.; Moulines, F.; Babot, O.; Dunogues, J. Tetrahedron 1987, 43,
2089-2100.
- 104 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intramoléculaire_________________

silylés sont beaucoup plus stables et peuvent même, dans certains cas, être stockés
pendant plusieurs mois à température ambiante.
Une fois les trois dérivés 385 obtenus, ceux-ci ont été engagés dans des réactions de
cycloadditions intramoléculaires sous conditions thermiques ou hyperbares (Schéma 138,
Tableau 28).

CO2Me

×
N
[4+2]

OR1
Activation
thermique ou hyperbare N
Ts
CO2Me
N 386
a R1 = TBDMS
b R1 = TIPS
N
Ts OR1 c R1 = TBDPS

385
a R1 = TBDMS
b R1 = TIPS
CO2Me
c R1 = TBDPS N

N
Ts O

384
Schéma 138

Entrée Réactif Conditions Conv. (%)

1 16 kbar, 50°C, 24h, CH2Cl2 100a
2 385a 16 kbar, 50°C, 36h, THF 30
3 200°C, 24h, toluène 60

4 385b 16 kbar, 50°C, 72h, THF 70

5 16 kbar, 50°C, 36h, THF traces

385c
6 200°C, 24h, toluène 10
a
dégradation totale de 374a.
Tableau 28

Malgré les nombreuses conditions opératoires testées, aucune réaction de

cycloaddition n’a été observée et seul le produit de déprotection 384 a été récupéré. Le
premier essai, réalisé sous conditions hyperbares dans le dichlorométhane, a conduit à de
nombreux produits de dégradation (Entrée 1). La légère acidité du solvant chloré utilisé
pourrait expliquer la dégradation de 385a. Par conséquent, tous les autres essais ont été,
par la suite, menés dans le THF afin de préserver au maximum l’intégrité des réactifs et des
produits.
La substitution de l’éther d’énol silylé influe de façon importante sur la conversion en
produit 384. Comme attendu, la déprotection de 385c est beaucoup moins prononcée que

- 105 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intramoléculaire_________________

celle de 385a que ce soit sous conditions hyperbares ou thermiques (Entrées 2, 3 et 5, 6).
En revanche, la protection par un groupement triisopropylsilyle 385b ne paraît pas apporter
une stabilité supérieure de l’éther d’énol par rapport aux résultats observés avec le
groupement tert-butyldiméthylsilyle (Entrées 2 et 4). Par conséquent, pour la suite de l’étude,
seuls les groupements protecteurs silylés de type tert-butyldiméthylsilyle et tert-
butyldiphénylsilyle seront employés.
Afin de résoudre les problèmes de stabilité de la partie diénique, la protection de la
cétone-α,β-insaturée sous forme d’acétate, théoriquement plus stable, a été également
envisagée (Schéma 139).

CO2Me CO2Me
N N
1°) LiHMDS, -78°C, THF

N 2°) Ac2O, -78°C à 25°C, THF N

Ts O Ts OAc
62%
384 385d
Schéma 139

L’énolate lithié est formé par déprotonation de la cétone au LiHMDS puis l’ajout
d’anhydride acétique permet l’obtention du composé 385d avec un rendement de 62%. Ce
substrat est ensuite soumis à la réaction de Diels-Alder sur le noyau indolique (Schéma
140).

CO2Me
CO2Me CO2Me N

×
N N

OAc
N N N
Ts O Ts OAc Ts

384 385d 386d

Schéma 140

Entrée Conditions Conv. (%)

7 16 kbar, 25°C, 36h, THF 0
8 16 kbar, 50°C, 72h, THF 100
9 µ-ondes, 180°C, 1h, toluène 25
10 215°C, 5h, toluène 100
Tableau 29

Malgré l’emploi de différents types d’activation comme les hautes pressions, les
micro-ondes ou les conditions thermiques, la réaction de déprotection reste prépondérante et
aucune trace de cycloadduit 386d n’est observée. A la vue de ces différents résultats, le
substrat 385d semble plus stable que l’éther 385a mais moins que 385c. Le changement de
groupement protecteur n’a pas permis d’obtenir la cycloaddition escomptée, les substrats
385 ne sont donc pas suffisamment réactifs et semblent surtout trop fragiles dans les
conditions de cycloaddition pour conduire à l’adduit 386.

- 106 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intramoléculaire_________________

2. Synthèse et diénophilie du 2-(1-triflyl-1H-indol-3-yl)

éthyl(3-(silyloxy)buta-1,3-diényl) carbamate de méthyle 390:

Sur la base des résultats obtenus en série pyrrolique (vide supra), nous avons
envisagé de remplacer le groupement sulfonyle en position 1 de l’indole par un groupement
triflyle. La voie synthétique, mise au point précédemment, a donc été exploitée pour conduire
au substrat 389 (Schéma 141).

O OMe
H 1°) LDA, THF, H 383 CO2Me
N N N
CO2Me -78°C, 0.5h CO2Me OMe
2°) PhNTf2, THF, CSA (cat.)
N N N
H -78°C, 3h Tf toluène, ∆, 6h Tf O
381 388 66% 389
72%

Schéma 141

La déprotonation de l’hydrogène de l’azote indolique (pKa = 17), plus acide que

l’hydrogène du carbamate (pKa = 22 – 25) est réalisée à l’aide de diisopropylamidure de
lithium. La triflation est ensuite effectuée dans des conditions douces grâce au N-phényl-
bis(trifluorométhanesulfonimide) pour obtenir le composé 388 avec un bon rendement de
72%. La condensation de l’acétal 383 mène ensuite au précurseur 389. Une optimisation des
conditions opératoires a conduit à changer le solvant afin d’écourter le temps de contact
(Schéma 136). La substitution du chloroforme par un solvant à plus haut point d’ébullition
comme le toluène, s’est révélée plus efficace (Schéma 141). La transformation de la cétone
en éther d’énol silylé 390 a, ensuite, été réalisée selon la méthode précédemment mise au
point avec les dérivés N-tosylés et les produits ainsi obtenus ont été directement engagés
dans la réaction de cycloaddition [4+2] (Schéma 142, Tableau 30).

CO2Me CO2Me NCO2 Me

N N

×
R1 OTf, Et3N
OR1
N CH2 Cl2, 25°C, 1-2h N
Tf Tf OR 1 N
O Tf
389 390 391
a R1 = TBDMS 90%
b R1 = TBDPS 96%
Schéma 142

Entrée Réactif Conditions Conv. (%)

11 16 kbar, 50°C, 36h, THF 10
12 150°C, 24h, toluène 68
390a
13 200°C, 24h, toluène 100
14 µ-ondes, 200°C, 1h, toluène 55

15 16 kbar, 50°C, 36h, THF 18

16 390b 200°C, 24h, toluène 35
17 250°C, 24h, toluène 100
Tableau 30

- 107 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intramoléculaire_________________

Là encore, quelles que soient les conditions opératoires, le seul produit isolé est le
composé 389, issu de la déprotection des éthers d’énol silylé 390. Bien qu’aucune
dégradation des substrats 390 n’ait lieu sous hautes pressions (Entrées 11 et 15), ceux-ci se
révèlent plus sensibles que leurs analogues tosylés 374 sous conditions thermiques et une
légère dégradation est constatée dans tous les essais où la température dépasse 50°C
(Entrées 12, 13, 14, 16 et 17). Cette thermosensibilité avait déjà été observée lors des
réactions de Diels-Alder conduites sous conditions thermiques avec les pyrroles triflés.
Au vu des résultats obtenus avec les substrats dérivés de la tryptamine 385 et 390,
qu’ils soient N-tosylés ou N-triflés, il est clair que ces composés ne sont pas suffisamment
réactifs pour conduire à la réaction de cycloaddition [4+2] intramoléculaire à demande
électronique normale sur le noyau aromatique. La présence d’un groupement attracteur sur
la chaîne latérale en position 3 a ensuite été envisagé, afin d’augmenter la diénophilie de
l’hétérocycle.

E. Synthèse et réactivité des acétamides de N-allyl-2-oxo-2-(1-

sulfonyl-1H-indol-3-yl)-N-(3-(silyloxy)buta-1,3-dienyl) :

Les composés comportant à la fois un groupement sulfonyle en position 1, et un lien

de type glyoxamide tertiaire en position 3, entre l’indole et la partie aminodiénique
représentent des candidats intéressants pour la suite de notre étude. Les substrats 392 ont
donc constitué nos nouvelles cibles (Schéma 143).

O O
O N
N [4+2] O
O
N N
O S O OR2 O S O
R1 R1
392 393
Schéma 143

Même si la réactivité d’un cétoamide indolique en cycloaddition [4+2] a été démontrée

en version intermoléculaire, différents paramètres peuvent venir contrarier la réaction
intramoléculaire. En effet, les neuf atomes d’hybridation sp2 doivent se placer de façon
adéquate pour permettre de réaliser la réaction de cycloaddition [4 + 2].
La réaction sera favorisée si la double liaison en position C2 – C3 et la fonction
carbonyle en position 3 sont conjuguées c’est à dire coplanaires (Figure 28).

Figure 28

- 108 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intramoléculaire_________________

De plus, un recouvrement orbitalaire entre les parties diéniques et diénophiliques doit

être réalisé. Ceci implique une conformation s-cis des deux groupements carbonyles et leur
déconjugaison. En effet dans ce seul cas, l’approche de la partie diénique se fera dans un
plan parallèle à celui de la double liaison C2 – C3 diénophilique (Figure 29).

O O
N
N
OR2

Figure 29

De surcroît, la cycloaddition intramoléculaire ne sera envisageable que si la partie

diénique peut adopter une conformation s-cis. Un encombrement stérique maximal du
groupement R2 devrait favoriser cette conformation.
La flexibilité restreinte de la chaîne latérale en position 3 de l’hétérocycle peut
également entraîner un éloignement des deux partenaires et donc l’impossibilité des
recouvrements orbitalaires nécessaires à la réaction.
Malgré ces différentes contraintes, les substrats 392 ont été synthétisés en utilisant la
voie rétrosynthétique suivante :

O O
O O O Cl
N N
O N
+
N N H
N O
O S O OR2 O S O O H
R1 R1
392 394 331 395
Schéma 144

1. Synthèse et diénophilie de l’acétamide de N-allyl-2-oxo-2-

(1-tosyl-1H-indol-3-yl)-N-(3-(silyloxy)buta-1,3-diényl) 399 :

La synthèse proposée nécessite l’obtention préalable des deux intermédiaires 331207

et 395. Une réaction de substitution nucléophile entre la méthoxybuténone 396 et l’allylamine
397 permet l’obtention de 395.202d

O
THF, 25°C, 4h N
OMe + H2N H
95%
O
396 397 395
Schéma 145

207
Cet intermédiaire est obtenu par acylation de l’indole avec le chlorure d’oxalyle avec un rendement
de 90% (Chapitre 3, Schéma 110).
- 109 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intramoléculaire_________________

D’abord obtenu sous forme des 2 isomères E et Z, le composé 395 s’isomérise

spontanément en isomère Z.
La mise en contact de 331 et de l’anion dérivé de 395 conduit ensuite à la réaction
d’acylation (Schéma 146).
O
O
1°) NaH, THF, 0°C, 1h
2°) 331, 25°C, 2h N
N
H 3°) TsCl, DMAP (Cat.),
O N
i-Pr2EtN, CH2Cl2, 1h Ts
O
32 - 38%
395 398
Schéma 146

Les deux étapes d’acylation – tosylation fournissent le composé 398 avec un

rendement global de 30 à 40%. De nombreux essais ont été réalisés afin d’optimiser cette
réaction tant au niveau du temps de contact (2h à 16h) que de la nature du solvant employé
(THF, DMF, acétonitrile), de la température ou de la base (NaH, n-BuLi) utilisée, mais n’ont
pas permis d’amélioration.
Le composé 398 a ensuite été protégé sous forme d’éther d’énol dans les conditions
précédemment employées, puis engagé dans la réaction de cycloaddition [4+2]
intramoléculaire (Schéma 147).

O O
O O O
N
N 1
R -OTf, Et3N N [4+2]
O
N CH2Cl2, 25°C, 2h N OR1
Ts Ts N
O OR1 Ts
398 399 400
a R1 = TBDMS 100% 1
a R = TBDMS
b R1 = TBDPS 97% b R1 = TBDPS
Schéma 147

Entrée Réactifs Conditions Rdt (%) Produits

18 110°C, 24h, toluène -
19 110°C, EuFODa, 24h, toluène traces
20 399a 230°C, 36h, toluène traces 400a
21 16 kbar, 50°C, 36h, THF 30
22 16 kbar, EuFODa, 50°C, 36h, THF 29

23 200°C, 24h, toluène traces

24 200°C, 24h, EuFODa, toluène traces
25 399b 250°C, 24h, toluène traces 400b
26 16 kbar, 50°C, 36h, THF 12
27 16 kbar, EuFODa, 50°C, 36h, THF 24
a
(0.1 éq.).
Tableau 31

- 110 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intramoléculaire_________________

Bien que des conditions thermiques particulièrement dures aient été utilisées, elles
n’ont pas permis d’observer de conversions significatives (Entrées 18 – 20 et 23 – 25).
L’énergie apportée par ce mode d’activation n’est donc pas suffisante pour permettre au
système d’évoluer vers la cycloaddition [4+2] en dépassant les différentes contraintes
conformationnelles présentées auparavant.

Ces résultats sont d’ailleurs en total accord avec ceux publiés récemment par
Padwa.199c En effet, dans l’exemple décrit ci-dessous, le glyoxamide 401 ne conduit pas à la
réaction de cycloaddition sous activation thermique (Schéma 148) alors que ses différents
analogues, amidiques et tryptaminiques, le permettent.

O CO2Et
O O
N

×
N CO2Et
O
O
N 300°C N
O
SO2Ph SO2Ph

401 402
Schéma 148

Par conséquent, les conditions hyperbares sont apparues comme le seul moyen
d’activer le processus et de permettre le rapprochement de la partie diénique et du
diénophile dans une conformation réactive. Sous ce mode d’activation, les substrats 399 ont
permis de réaliser la réaction de cycloaddition [4+2] souhaitée (Entrées 21, 22, 26 et 27). Les
mélanges réactionnels bruts permettent d’identifier, les cycloadduits 400 et le composé 398,
mais la présence d’un grand nombre de produits de dégradation rend difficile le calcul des
taux de conversion. Les cycloadduits 400 sont obtenus sous forme de mélanges
diastéréomériques complexes qui ne peuvent être séparés par chromatographie, ce qui
complique leur caractérisation. Dans le cas de 399a, l’ajout d’EuFOD ne permet pas de faire
évoluer le rendement qui reste aux alentours de 30% (Entrées 21 et 22). En revanche, dans
le cas du diénophile 399b, l’acide de Lewis améliore très nettement les résultats en doublant
le rendement par rapport à la réaction non catalysée (Entrées 26 et 27).

La nature du mécanisme de cette cycloaddition peut être discutée. En effet, un

mécanisme par étape lors de la réaction de Diels-Alder pourrait, dans ce cas précis,
impliquer, par exemple, la formation d’un intermédiaire de type 403 (Schéma 149). Cette
diminution du nombre d’atomes hybridés sp2 (de 9 à 7) pourrait ainsi permettre l’obtention du
cycloadduit 400.

- 111 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intramoléculaire_________________

O
O O
N
N [4+2]
O
OR1
N N
Ts Ts
OR1
399 400

O
-O
N

+
N OR1
Ts
403
Schéma 149

Les conditions hyperbares sont donc adaptées pour réaliser la cycloaddition

intramoléculaire sur les dérivés 399 et obtenir le motif tétracyclique ABCE des alcaloïdes
indoliques monoterpéniques. Elles permettent de réaliser la réaction en outrepassant la
rigidité de la chaîne latérale et la tension générée lors de la cycloaddition.

2. Synthèse et diénophilie de l’acétamide de N-allyl-2-oxo-2-

(1-triflyl-1H-indol-3-yl)-N-(3-(silyloxy)buta-1,3-diényl) 405 :

Afin d’accroître la réactivité de la partie diénophilique, la substitution du groupement

tosyle par un triflyle a été réalisée. La synthèse de 404 a été menée de la manière
suivante (Schéma 150).

1°) 331, DMAP (Cat.) O

O
pyridine, CH3CN,
25°C, 16h N
N
H 2°) PhNTf2, DMAP (Cat.),
O N
Et3N, CH3CN, 72h Tf
O
49%
395 404
Schéma 150

L’énaminone 395 est mise en réaction avec 331 puis l’intermédiaire est directement
triflé pour conduire au dérivé 404 avec un rendement global de 49%. Celui-ci est ensuite
protégé sous forme d’éther d’énol silylé, puis engagé dans la cycloaddition [4+2]
intramoléculaire (Schéma 151, Tableau 32).

- 112 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intramoléculaire_________________

O O
O O O
N

×
N TBDPS-OTf, Et3N N [4+2]
O
N CH2Cl2, 25°C, 2h N OTBDPS
Tf Tf N
O OTBDPS Tf
404 405 406
Schéma 151

Entrée Conditions
28 200°C, 24h, toluène
29 200°C, EuFODa, 24h, toluène
30 12 kbar, 50°C, 36h, THF
31 12 kbar, EuFODa, 50°C, 36h, THF
32 16 kbar, 50°C, 36h, THF
33 16 kbar, EuFODa, 50°C, 36h, THF
a
(0.1 éq.).
Tableau 32

Quelles que soient les conditions utilisées (thermiques ou hautes pressions), le

composé 406 n’a pu être isolé et seul, le silanol TBDPS-OH, le dérivé déprotégé 404 et un
mélange de nombreux produits de dégradation ont été observés malgré une conversion
totale ce qui démontre la fragilité du substrat par rapport à son analogue tosylé.

La faisabilité de la cycloaddition intramoléculaire a donc pu être établie sur un

substrat indolique présentant un lien glyoxamide. La diénophilie de la double liaison
indolique est alors suffisamment activée pour réagir en tant que diénophile sous conditions
hyperbares. Néanmoins, les contraintes conformationnelles conduisent à des rendements
modestes de l’ordre de 30% et sans diastéréosélection. La substitution du groupement tosyle
par un triflyle n’apporte pas d’amélioration et fragilise la molécule plus qu’elle ne l’active.

F. Synthèse et réactivité de l’acétamide de N-allyl-2-(1-tosyl-

1H-indol-3-yl)-N-(3-(silyloxy)buta-1,3-diényl) 407 :

Parallèlement à ces travaux, Padwa a publié en 2002 des réactions de cycloaddition

[4+2] à demande électronique normale sur le noyau indolique utilisant un lien en position 3
de type amidique (Schéma 129 et Schéma 130).199b Ce lien lui permet alors de réaliser la
cycloaddition avec de bons rendements en rapprochant le diène furannique du diénophile
(vide supra). Au vu de ces résultats, nous avons donc envisagé la synthèse et l’étude de la
diénophilie du composé 407 (Schéma 152).

- 113 -
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N
Ts OTBDPS
407
Schéma 152

La voie rétrosynthétique utilisée repose, là encore, sur une réaction clé d’acylation
entre l’énaminone 395 et le chlorure d’acyle 409 (Schéma 153).

O O O

N N Cl
N
+
H
N N N O
Ts OTBDPS Ts O Ts
407 408 409 395
Schéma 153

Le substrat 409 est obtenu à partir de l’acide 3-indolyl acétique 410 qui est, dans un
premier temps, protégé sous forme d’ester 411 dans des conditions douces en présence de
DMF et de chlorure d’oxalyle. Puis, la tosylation de 411 est réalisée en condition de transfert
de phase, en présence d’une quantité catalytique d’hydrogénosulfate de
tétrabutylammonium, pour mener au composé 412 qui est ensuite saponifié pour conduire à
l’indole 413 (Schéma 154).

O O O
1°) DMF, (COCl)2 TsCl, KOH (50% aq.)
CH2Cl2, 1h n-Bu4NHSO4 (Cat.)
OH OMe OMe
N 2°) MeOH, 2h N CH2Cl2, 1h N
H H Ts
100% 76%
410 411 412
O
NaOH
OH
EtOH / H2O
N (3 / 1)
Ts
0°C, 4h
413
96%
Schéma 154

La formation de l’amide 408 est réalisée en deux étapes successives dans le même
ballon réactionnel (Schéma 155).208 Le chlorure d’acyle 414 est formé en présence de
chlorure d’oxalyle et d’une quantité catalytique de DMF, puis mis directement en réaction
avec l’énaminocétone 395 dans l’acétonitrile pour mener à 408 avec un rendement de 39%
sur les deux étapes (Schéma 155).

208
a) Hiemstra, H. C.; Bieraeugel, H.; Pandit, U. K. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 3301-4. b) Pandit, U.
K.; Bieraugel, H.; Stoit, A. R. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 1513-6.
- 114 -
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O O
O O H
395 N
DMF (Cat.), (COCl)2 N
OH Cl

N CH2Cl2, 0°C, 1h N pyridine, DMAP (Cat.) N

Ts Ts CH3CN, 25°C, 18h Ts O

413 414 39% 408

Schéma 155

Le précurseur 408 est protégé dans des conditions douces à -40°C et par addition
lente du triflate de tert-butyldiphénylsilyle afin d’éviter la formation de produits secondaires.
Le composé est ensuite engagé dans la réaction de cycloaddition [4+2] (Schéma 156).

O O O
N
N TBDPS-OTf, Et3N N
[4+2]
OTBDPS
THF, -40°C, 2h
N N N
Ts O Ts OTBDPS Ts
83%
408 407 415
Schéma 156

Entrée Conditions Conv. (%) Rdt. (%)

34 12 kbar, 50°C, 36h, THF 91 -

35 200°C, 24h, toluène traces -

36 250°C, 6h, toluène 80 18
37 250°C, 12h, toluène 100 20
Tableau 33

Dans ce cas, l’activation par les hautes pressions ne permet pas la cycloaddition, et
seul le produit de déprotection 408 est observé avec une conversion de 91% (Entrée 34).
a contrario, le chauffage du précurseur à 200°C permet d’observer la formation de
traces de cycloadduit 415 (Entrée 35). L’augmentation de la température à 250°C permet
d’améliorer la conversion, qui devient totale en 12 h. Cependant, la réaction concurrente de
déprotection de 407 en 408 et l’apparition de produits de dégradation font chuter le
rendement isolé en cycloadduit 415 à 20% (Entrées 36 et 37).
Un des aspects intéressants de cette réaction de Diels-Alder est sa
diastéréosélectivité puisque, dans ce cas, la formation d’un seul diastéréomère est observée.
Afin de déterminer la stéréochimie du tétracycle 415, la déprotection de l’éther d’énol silylé a
été réalisée (Schéma 157).

- 115 -
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O O
N N
4 11a
3
n-Bu4NF
OTBDPS 8a O
THF, reflux, 2h
N N
Ts H Ts H
415 416
Schéma 157

Les modélisations sous Chem3D des diastéréomères endo et exo de 416, suivies de
minimisations de l’énergie par la méthode semi-empirique AM1,209 ont permis de corréler les
conformations obtenues avec les données RMN, notamment les données issues du spectre
de RMN NOESY du composé 416.
L’analyse des différentes données spectrométriques permet d’identifier le
diastéréomère exo comme étant le plus probable (Figure 30). Le spectre NOESY de 416
révèle les corrélations suivantes (les groupements tolyle et allyle ont été retirés par soucis de
clarté):

3 11a
11a
3 4

×
4
11 11

8a 8a 9
9

416 416
exo endo
Figure 30

La proximité dans l’espace des hydrogènes 11a et 4, observée sur le spectre NOESY
du composé isolé est caractéristique de la configuration exo. Sur le diastéréomère endo, H11a
n’est pas suffisamment proche de H4 pour conduire à une corrélation sur le spectre NOESY.
On note également que H8a ne corrèle pas avec H11a ce qui aurait été le cas si le cycloadduit
avait été de configuration endo.
La diastéréosélectivité de la réaction de cycloaddition à demande électronique
normale est donc totale et en faveur de l’adduit exo. Cette conclusion est déterminante. En
effet, elle valide notre voie d’accès aux alcaloïdes de type strychnos et aspidosperma.

209
Les modélisations des structures 416exo et 416endo sont disponibles dans le CD-ROM annexe.
- 116 -
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Comme nous avons pu le présenter au cours de l’introduction les alcaloïdes indoliques

monoterpéniques disposent de squelettes polycycliques de ce type :

N N
Et
H
N H N
MeO H CO2Me
COMe
aspidospermine akuammicine
Figure 31

Par conséquent, 416 comporte la stéréochimie relative requise pour la synthèse de

composés comme l’aspidospermine ou l’akuammicine (Figure 31). Ces premiers résultats
sont donc particulièrement encourageants. Néanmoins les rendements de cycloaddition
[4+2] restent modestes dans l’optique d’une synthèse totale.

G. Synthèse et réactivité de l’acétamide de N-(2-oxo-2-(1-tosyl-

1H-indol-3-yl)ethyl)-N-(3-(silyloxy)buta-1,3-dienyl) 426 :

Afin d’accroître le rendement de la cycloaddition, tout en gardant une chaîne latérale

suffisamment flexible pour permettre la réaction de Diels-Alder, la synthèse du dérivé 417 a
été envisagée (Figure 32).

O O

N
Ts
OR

417
Figure 32

En plus de la partie diénique réactive, l’indole 417 dispose en position 1 et 3 de

groupements électroattracteurs activant la diénophilie de la double liaison C2 – C3. Afin de
réaliser la synthèse du composé 417, la rétrosynthèse suivante a été proposée :

O O MeO O O
N3
MeO
N NH O

N N N N
Ts Ts Ts H
OTBDPS

417 418 419 420

Schéma 158

Le substrat désiré 417 pourrait être obtenu par protection et déprotection du composé
418, lui même synthétisé à partir de l’azoture 419. La synthèse de ce dernier est
- 117 -
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envisageable par l’intermédiaire de l’acétylindole 420. Cette voie synthétique a donc été
suivie pour, dans un premier temps, conduire à l’indole 419 (Schéma 159).

O O O Br O N3
TsCl, DMAP (cat) Br2 NaN3

N DIPEA, DCM N THF/MeOH N DMF N

H Ts Ts Ts
100% 99% 94%
420 421 422 419
Schéma 159

La bromation directe du composé 420 puis la tosylation du produit obtenu, de façon

identique aux conditions décrites dans la bibliographie,210 n’a pas conduit aux rendements
espérés. Par contre, l’inversion de ces 2 étapes a permis d’obtenir le composé 422 avec un
rendement quasi-quantitatif. L’α-bromocétone 422 a ensuite subit une réaction de
substitution nucléophile avec l’azoture de sodium pour conduire à 419 (Schéma 159).

O N3 OMe OMe
MeO N3 MeO NH2
HC(OMe)3 Pd/C, H2

N APTS (Cat.) N MeOH / THF N

Ts MeOH Ts Ts
419 423 424
95% 94%
Schéma 160

Le composé 419 est ensuite protégé sous forme d’acétal en présence d’orthoformiate
de méthyle et d’une quantité catalytique d’acide para-toluènesulfonique dans le méthanol
pour atteindre l’acétal diméthylique 423. L’azoture est enfin réduit par hydrogénation sur
palladium dans des conditions douces pour obtenir l’amine correspondante 424 (Schéma
160).
L’indole 424 est alors engagé dans une réaction d’addition conjuguée – élimination
avec la méthoxybuténone 396. Après quelques heures, l’énamine 418 est recueillie pure
après concentration du milieu réactionnel. Il est intéressant de noter que le spectre de RMN
proton révèle un couplage de 7.4 Hz entre les 2 protons de la double liaison caractéristique
d’une configuration Z (vide supra).

O
OMe OMe OMe
MeO NH2 MeO MeO
OMe O
396 AcCl, NaH N
N
THF, 25°C H
N N DMF, 0°C à 25°C N
Ts Ts O 3h Ts
424 97% 418 48% 425 O

Schéma 161

210
a) Guella, G.; Mancini, I.; N'Diaye, I.; Pietra, F. Helv. Chim. Acta 1994, 77, 1999-2006. b) Suzuki,
H.; Shinpo, K.; Yamazaki, T.; Niwa, S.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y. Heterocycles 1996, 42, 83-86.
- 118 -
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L’acétylation sélective de l’énamine 418 constitue une étape délicate de la

synthèse.211 En effet, les conditions opératoires (solvant, température et temps de contact)
ont été optimisées de manière à effectuer la N-acylation sélectivement, au détriment de la O-
acylation.212 En réalisant la réaction dans le DMF à 0°C, le seul produit identifiable au sein du
mélange réactionnel brut par spectroscopie RMN est le composé 425. Néanmoins, des
problèmes de dégradation et de purification font chuter le rendement en produit isolé. La
substitution de l’azote entraîne également une inversion complète de la configuration au
niveau de la double liaison conjuguée. La valeur de la constante de couplage observée est
alors de 13.7 Hz, caractéristique d’une configuration E.

La cétone est ensuite protégée sous forme d’éther d’énol silylé 426 avec de bons
rendements. Le diénophile 426a s’avère instable et une déprotection spontanée dans le
chloroforme deutéré (neutralisé sur Na2CO3) est observée. Les tentatives de déprotection
sélective de l’acétal ont ensuite été réalisées sur l’indole 426b mais quelles que soient les
conditions et les réactifs employés (APTS, montmorillonite K10,213 TMSI,214 CAN,215
Bi(OTf)3216), aucun n’a permis de déprotéger sélectivement la fonction acétale. Les seuls
composés obenus ont été la cétone 425 et/ou des produits de dégradation. En effet, une fois
les 2 fonctions cétones libérées, le composé est instable et se dégrade (Schéma 162).

OMe OMe O O
MeO MeO

×
N O R1-OTf, Et3N O N
N

N THF, -40°C
N N
Ts Ts Ts
O OR1 OR1

425 426 417

a R1 = TBDMS 94%
b R1 = TBDPS 91%
Schéma 162

La déprotection sélective de l’acétal se révélant délicate, nous avons donc décidé

d’engager, le composé 426b dans des réactions de cycloaddition (Schéma 163, Tableau 34).

211
Ando, M.; Buechi, G.; Ohnuma, T. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 6880-6881.
212
Kozerski, L. Tetrahedron 1976, 32, 1299-1302.
213
Gautier, E. C. L.; Graham, A. E.; McKillop, A.; Standen, S. P.; Taylor, R. J. K. Tetrahedron Lett.
1997, 38, 1881-1884.
214
a) Jung, M. E.; Andrus, W. A.; Ornstein, P. L. Tetrahedron Lett. 1977, 4175-4178. b) Heck, M. P.;
Monthiller, S.; Mioskowski, C.; Guidot, J. P.; Le Gall, T. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 5445-5448.
215
a) Marko, I. E.; Ates, A.; Gautier, A.; Leroy, B.; Plancher, J.-M.; Quesnel, Y.; Vanherck, J.-C.
Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38, 3207-3209. b) Ates, A.; Gautier, A.; Leroy, B.; Plancher, J.-M.;
Quesnel, Y.; Vanherck, J.-C.; Marko, I. E. Tetrahedron 2003, 59, 8989-8999.
216
Carrigan, M. D.; Sarapa, D.; Smith, R. C.; Wieland, L. C.; Mohan, R. S. J. Org. Chem. 2002, 67,
1027-1030.
- 119 -
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O
OMe OMe
N MeO MeO

×
O N O
MeO N
MeO
OTBDPS
N N
N Ts Ts
Ts
OTBDPS O
427 426b 425
Schéma 163

Entrée Conditions Conv. (%)

38 12 kbar, 50°C, 36h, THF traces
39 12 kbar, EuFODa, 50°C, 36h, THF traces

40 110°C, EuFODa, 24h, toluène traces

41 200°C, 24h, toluène traces
a
42 200°C, EuFOD , 12h, toluène 40
b
43 200°C, CSA , 12h, toluène 100c
44 250°C, 6h, toluène 31
45 250°C, 12h, toluène 100c
46 250°C, EuFODa, 8h, toluène 100c
47 250°C, 24h, toluène 100c
a
(0.1 éq.). b (0.2 éq). c 391 + dégradation.
Tableau 34

Sous conditions hyperbares, des traces de produits de déprotection 425 ont été
observées que ce soit avec ou sans acide de Lewis (Entrées 38 et 39). De même, dans les
conditions thermiques, en présence ou non d’un acide de Lewis, le composé 426b reste
inerte et seul le dérivé déprotégé 425 est observé (Entrées 40 – 42). La combinaison de
l’activation thermique et d’un acide de Brönstedt (tels que le CSA) ne nous a pas permis de
réaliser la réaction de Diels-Alder sur le noyau indolique par l’intermédiaire de la formation
d’un cation oxonium très électroattracteur mais a conduit à la décomposition du réactif
(Entrée 43).57 Dans des conditions thermiquement plus drastiques (≥ 200°C), la déprotection
et la dégradation de 426b sont plus importantes, voire totales (Entrées 42 à 47).

La synthèse de 426b a donc été effectuée avec un rendement global correct de 35%
pour 8 étapes. Cependant, la déprotection sélective de l’acétal du substrat 426 n’a pas pu
être réalisée. L’indole 426b a donc été directement engagé dans les réactions de
cycloaddition sur le noyau indolique mais quelles que soient les conditions d’activation
aucune ne s’est révélée efficace pour atteindre le cycloadduit 427.

- 120 -
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H. Synthèse et réactivité de l’acétamide de (2-méthyl-1-oxo-1-

(1-tosyl-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)-N-(3-(silyloxy)buta-1,3-
diényl) :

Afin de s’affranchir des problèmes de protection / déprotection rencontrés lors de la

synthèse de 417, un analogue disposant d’une cétone non énolisable en position 3 de
l’indole a été synthétisé (Schéma 164).

O O
N

N
Ts
OTBDMS
428
Schéma 164

L’emploi d’une fonction carbonyle non-énolisable dispose de différents avantages.

Elle permet à la fois d’éviter l’étape de protection ainsi que la tautomérie cétoénolique qui
conduirait à un composé conjugué ne possédant plus de groupement électroattracteur en
position 3.
Un autre phénomène déterminant imposé par la nature de cette molécule est
directement lié à l’effet du substituant gem-diméthyle. Deux composantes sont alors à
considérer. La première est liée à la contraction angulaire au niveau du carbone gem-
diméthylé, souvent appelé effet Thorpe-Ingold. Elle aura, dans notre cas, pour effet de
rapprocher la partie diénique du diénophile.217 Dans le cas des alcanes ou de l’acide
malonique, on observe les contractions angulaires suivantes (Figure 33):

H H Me H Me Me H H Me Me

Me Me Me Me Me Me HO2C CO2H HO2C CO2H

propane isobutane isopentane acide malonique acide 2,2-diméthyle

112.4° 111.15° 109.5° 110° malonique
106.2°
Figure 33

La seconde composante vient de la déstabilisation de la conformation de l’état initial,

avec les substituants les plus encombrants positionnés de manière antipériplanaire, vers les
conformères réactifs en cycloaddition (Schéma 165).218 En effet, la présence d’un gem-
diméthyle induit une augmentation de la population de rotamères réactifs B permettant alors
les recouvrements orbitalaires et donc la cycloaddition [4+2]. Le conformère A va être
légèrement déstabilisé à cause des interactions stériques entre les groupements méthyles et

217
Beesley, R. M.; Ingold, C. K.; Thorpe, J. F. J. Chem. Soc. 1915, 107, 1080-1106.
218
Bruice, T. C.; Pandit, U. K. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 5858-5865.
- 121 -
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la partie diénique ce qui devrait entraîner une rotation plus aisée et augmenter la population
des conformères B.

OTBDMS OTBDMS
O O
O O
O N O N
N
H
H
N
N N Ts
OTBDMS
Ts Ts
417a 428 (Conformère A) 428 (Conformère B)

H Me Me
H3COC CHCHC(OTBDMS)CH2 H3COC CHCHC(OTBDMS)CH2 H3COC CHCHC(OTBDMS)CH2
Ind.CO Ind.CO Me
H Me COInd.

Interaction stérique faible Interactions stériques Augmentation de la population

⇒ conformère favorisé ⇒ conformère déstabilisé des conformères réactifs
Schéma 165

La prépondérance de « l’effet des rotamères réactifs » par rapport à l’effet Thorpe-

Ingold a d’ailleurs été démontrée expérimentalement par Jung et Gervay dans des
cycloadditions [4+2] intramoléculaires à demande électronique normale sur des
furfurylfumarates de méthyle (Schéma 166, Tableau 35).219

R2
R2 R1
O O O
R1 O [4+2] O

O toluène, 25°C
CO2Me
CO2Me
429a-e 430a-e
Schéma 166

Constante relative
429 R1 R2
de vitesse
a H H 1
b H Me 30
c -(CH2)2- 250
d -(CH2)3- 3400
e Me Me 13000
Tableau 35

En effet, lorsque le dérivé 429d, comportant un substituant cyclobutyle est mis en

réaction, la compression angulaire liée à l’effet Thorpe-Ingold est nulle.220 Néanmoins, la
cycloaddition voit sa cinétique accélérée d’un facteur de 3400, ce qui met en exergue la

219
a) Jung, M. E.; Gervay, J. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2429-2432. b) Jung, M. E.; Gervay, J. J. Am.
Chem. Soc. 1991, 113, 224-232. c) Giessner-Prettre, C.; Hueckel, S.; Maddaluno, J.; Jung, M. E. J.
Org. Chem. 1997, 62, 1439-1448. d) Jung, M. E.; Kiankarimi, M. J. Org. Chem. 1998, 63, 2968-2974.
e) Jung, M. E. Synlett 1999, 843-846.
220
Goldish, E. J. Chem. Ed. 1959, 36, 408-16.
- 122 -
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prépondérance de l’effet des rotamères réactifs sur l’effet Thorpe Ingold. L’utilisation du
dérivé gem-diméthylé 429e induit, quant à lui, une accélération importante de 13000 fois
grâce à la synergie de l’effet Thorpe-Ingold et de la hausse de la population en rotamères
réactifs.

Le composé 428 a donc été synthétisé afin d’étudier sa réactivité dans les réactions
de cycloaddition [4+2] à demande électronique normale sur le noyau indolique et d’observer
l’effet espéré du gem-diméthyle sur sa réactivité. La rétrosynthèse adoptée a été la
suivante (Schéma 167) :

O O O O

N NH2

N N N N
Ts Ts Ts H
OTBDMS
428 431 432 281
Schéma 167

Dans un premier temps, l’acylation de l’indole 281 est réalisée grâce à du chlorure
d’isobutyryle afin d’obtenir le composé 433 avec un rendement de 70%.221 Puis, le substrat
433 est tosylé selon la méthode classique pour conduire à l’hétérocycle 432 quantitativement
(Schéma 168).

O O
1°) Me2AlCl TsCl, (i-Pr)2EtN

2°) Me2CHCOCl DMAP (cat.), CH2Cl2

N N N
H H Ts
70% 100%
281 433 432
Schéma 168

Dans un second temps, la fonction amine est introduite en 3 étapes. l’α-bromation de

la cétone est réalisée par l’intermédiaire du sel de Jacques dans le THF pour mener à
434.222 Puis, une substitution nucléophile avec l’azoture de sodium permet d’atteindre le
composé 435, qui est par la suite réduit par hydrogénation en présence d’une quantité
catalytique de palladium sur charbon pour donner accès à l’intermédiaire clé 431.

O O O O
Br N3 NH2
PhMe3N+ -Br3 NaN3 H2/Pd-C

THF, 25°C DMSO, 50° MeOH

N N N N
Ts Ts Ts Ts
92% 96% 100%
432 434 435 431
Schéma 169

221
Okauchi, T.; Itonaga, M.; Minami, T.; Owa, T.; Kitoh, K.; Yoshino, H. Org. Lett. 2000, 2, 1485-7.
222
a) Marquet, A.; Jacques, J. Tetrahedron Lett. 1959, 24-6. b) Bergman, J.; Baeckvall, J. E.
Tetrahedron 1975, 31, 2063-73. c) Sanchez, J. P.; Parcell, R. F. J. Het. Chem. 1988, 25, 469-74.
- 123 -
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Le produit 431 est ensuite engagé dans une réaction d’hétéro Michael / élimination
afin de réaliser la condensation de la méthoxybuténone 396 sur la fonction amine (Schéma
170). Cependant, l’encombrement stérique important de l’amine figurant sur un carbone
quaternaire nécessite l’emploi d’une activation particulière. L’utilisation des conditions
hyperbares ou micro-ondes permet de réaliser efficacement cette réaction et mène avec de
bons rendements au produit 436. L’activation par les micro-ondes conduisant à une réaction
plus rapide, ces conditions opératoires ont été retenues pour la suite de la synthèse.
L’acylation de l’énaminone 436 est conduite dans le DMF à 0°C en présence de chlorure
d’acétyle pour conduire à l’indole 437 avec un bon rendement.

O
O O O O
NH2 OMe H
396 N O AcCl, NaH N

THF, µ-ondes DMF, 0°C

N 150°C, 0.5h N N
Ts Ts Ts
94% O
431 79% 436 437
Schéma 170

Le précurseur 437 est enfin protégé sous forme d’éther d’énol silylé 428 dans des
conditions douces, à -40°C, avec le triflate de tert-butyldiméthylsilyle dans le THF (Schéma
171).

O O O O
N TBDMS-OTf, Et3N N

N THF, -40°C N
Ts Ts
O 95% OTBDMS
437 428
Schéma 171

Le composé 428 a donc été synthétisé en 8 étapes avec un rendement global de

45% à partir de l’indole. Le substrat 428 a ensuite été engagé dans les conditions de
cycloaddition [4+2] intramoléculaire (Schéma 172, Tableau 36).

O O N
N
O
OTBDMS
N N
Ts Ts
OTBDMS
428 438

Schéma 172

- 124 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intramoléculaire_________________

Entrée Conditions Conv. (%) Rdt. (%)

48 16 kbar, 50°C, 36h, THF 16 -

49 µ-ondes, 160°C, 1h, THF 100 -

50 µ-ondes, EuFOD, 160°C, 1h, THF 53 -

51 110°C, 24h, toluène traces -

52 110°C, EuFOD, 24h, toluène traces -
53 150°C, 24h, toluène traces -
54 150°C, EuFOD, 24h, toluène traces -
55 200°C, 24h, toluène 100 75
Tableau 36

Les cycloadditions réalisées sous conditions hyperbares (Entrée 48) ou sous micro-
ondes (Entrées 49 et 50) n’ont mené qu’à une conversion faible de 16% ou totale en réactif
déprotégé 437. Les conditions thermiques jusqu’à 150°C ont permis d’observer la formation
de traces de cycloadduit 438 et de composé déprotégé 437 que ce soit en présence ou non
d’EuFOD (Entrées 51 – 54). Par conséquent, la température de réaction a été augmentée
jusqu’à 200°C. Dans ce cas, la réaction de cycloaddition a été observée avec une
conversion totale et un bon rendement, après purification, de 75% (Entrée 55). De plus, le
cycloadduit 438 est obtenu de façon totalement diastéréosélective.
Afin de déterminer la nature exacte du diastéréomère obtenu, la déprotection de la
cétone a été réalisée (Schéma 173).

O O

N N
n-Bu4NF
O O
OTBDMS THF, 0°C, 0.5h O
N N
Ts H Ts H
438 439
Schéma 173

Une fois le composé 439 purifié, sa recristallisation sous forme de monocristaux a

permis de réaliser son spectre de diffraction des rayons X et de déterminer sans ambiguité la
configuration relative du cycloadduit 439 (Figure 34).223

223
Cliché RX disponible sur le CD-ROM annexe (fichier .cif).
- 125 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intramoléculaire_________________

Figure 34

Ce cliché montre tout d’abord, qu’il s’agit du diastéréomère issu de l’état de transition
exo ce qui confirme l’intérêt de cette stratégie dans l’optique de la synthèse de précurseurs
alcaloïdes indoliques monoterpéniques (Figure 31). De plus, cette diastéréosélection
complète de la cycloaddition intramoléculaire de 428 vient corroborer les observations RMN
effectuées sur le dérivé 416 puisque dans les deux cas, la réaction de Diels-Alder
intramoléculaire donne accès exclusivement à la formation intramoléculaire du cycloadduit
exo. Comme précédemment observé en version intermoléculaire, ce cliché RX confirme
également la conformation pseudo-bateau du cycle E à 6 chaînons créé lors de la
cycloaddition [4+2] intramoléculaire.

Nous sommes donc parvenus, à l’aide des effets induits par le gem-diméthyle, à
réaliser une réaction de cycloaddition [4+2] intramoléculaire diastéréosélective sur le noyau
indolique avec un rendement global de 35%, à partir de l’indole, permettant l’accès au
précurseur 438 comportant les cycles ABCE et une fonctionnalisation élevée et adéquate
pour la réalisation des synthèses d’analogues d’alcaloïdes indoliques monoterpéniques.

I. Conclusions et perspectives :

Tout au long de ce chapitre, l’étude de la synthèse et de la réactivité de substrats

indoliques comportant une partie aminodiénique 378 a permis de mettre en évidence l’intérêt
de ce genre de dérivés dans les réactions de cycloaddition [4+2] intramoléculaires à
demande électronique normale (Schéma 174).

- 126 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intramoléculaire_________________

Y
X
R2
N

N
R1 OR3
378
X = H2, (OMe)2, O
Y = H2, O, Me2
Schéma 174

Cependant, l’inertie des composés 385 et 390 (X = H2, Y = H2, R1 = Ts ou Tf) a

montré la nécessité de la fonctionnalisation de la chaîne latérale en position 3 de l’indole
pour parvenir aux adduits désirés.
La réactivité des 3-glyoxamide indoles 399 et 405 (X = O, Y = O, R1 = Ts ou Tf) dans
les cycloadditions intramoléculaires a donc été étudiée. La diénophilie de la double liaison C2
– C3 de l’indole ne constituait alors plus le facteur limitant de la réaction mais la rigidité de la
chaîne latérale, comportant alors 9 atomes sp2, devenait déterminante dans l’optique de la
cycloaddition. Malgré ces importantes contraintes, les cycloadduits 400 ont pu être obtenus
par l’intermédiaire d’une activation hyperbare.
Afin d’augmenter la flexibilité de la chaine latérale en position 3 de l’indole, le substrat
407 (X = H2, Y = O, R1 = Ts) comportant un lien amidique entre la partie diénique et
diénophilique a été envisagé. Ce dérivé a ainsi été synthétisé et a montré une réactivité
intéressante dans la réaction de Diels-Alder. Malgré des rendements encore modestes, le
cycloadduit 415 a été obtenu exosélectivement ce qui s’avère déterminant dans la
perspective de la synthèse d’alcaloïdes indoliques.
La synthèse du substrat 417 (X = O, Y = H2, R1 = Ts) n’a pu aboutir face aux
problèmes rencontrés lors de la déprotection sélective des acétals 426. La réactivité de ce
dernier a, cependant, été testé sous différentes conditions de cycloaddition, mais sans
succès.
Afin de résoudre ces problèmes de rendements et de sélectivité, le dérivé 428 (X = O,
Y = Me2, R1 = Ts) a été synthétisé. La présence combinée d’une fonction cétone, pour
activer la diénophilie de la double liaison C2 – C3, et du gem-diméthyle, afin de permettre une
compression angulaire par effet Thorpe-Ingold et une augmentation de la population en
rotamères réactifs, s’est avéré déterminante et a permis d’obtenir la réaction de cycloaddition
[4+2] intramoléculaire désirée avec un rendement élevé de 75% et surtout une exosélectivité
totale.

Ces différents résultats nous permettent d’envisager le développement de cette

méthodologie. En effet, l’optimisation du rendement obtenu lors de la cycloaddition du
composé 407 pourrait nous permettre de développer une nouvelle voie d’accès vers le
précurseur de Mori 59 après amménagement fonctionnel du cycloadduit 415 (Schéma 175).

- 127 -
_________________Les indoles en cycloaddition [4+2] intramoléculaire_________________

O NR' NR'
NR'
réduction n-Bu4NF
OSiR3 THF O
OSiR3
N N
N Ts Ts
Ts
415 440 59
Schéma 175

Pour parvenir à l’optimisation de la réaction de cycloaddition du substrat 407, l’étude

de la cycloaddition du substrats 441 (son analogue N-triflé) serait intéressante (Figure 35).

N
Tf OTBDPS
441
Figure 35

La substitution du gem-diméthyle par un groupement susceptible d’être retiré par la

suite serait également envisageable afin de former le tétracycle ABCE ou d’atteindre
l’intermédiare clé 59. Différentes possibilités sont dès lors envisageables, parmi lesquelles
on peut citer les suivantes :

R 1O 2C CO2R 1
O S S O
NR 1 NR 2

N N
Ts 2
Ts
OR OR 3
442 443
Figure 36

Enfin, un développement de cette méthodologie de cycloaddition [4+2]

intramoléculaire vis-à-vis d’autres hétérocycles aromatiques à cinq chaînons et notamment
des dérivés oxygénés tels que les benzofurannes pourrait être intéressant en vue de
l’obtention de la galanthamine (Figure 37).

Y H 3CN
X Y 1
NR
1
NR
X
O OH
O O O
H H 3CO H
444 OR 2
X, Y = O, H2, R2 galanthamine
Figure 37

- 128 -
________________________________Conclusion_________________________________

V. Conclusion générale :
L’étude de la diénophilie des pyrroles et des indoles dans les réactions de
cycloaddition [4+2] à demande électronique normale a constitué l’objectif premier de ce
travail.

Bien que les pyrroles ne soient pas très réactifs du faits de leur forte aromaticité,
cette étude a permis de mettre en évidence leur diénophilie une fois substitués de manière
adéquate. La substitution de l’azote pyrrolique par un groupement triflyle et la présence d’un
groupement électroattracteur en β de l’azote constituent les points déterminants de leur
réactivité. Le choix de la méthode d’activation est également primordial. En effet, seule la
combinaison des conditions hyperbares et d’un acide de Lewis a permis d’obtenir des
rendements satisfaisants en limitant la dégradation des réactifs et des produits. Ainsi, ces
différents éléments ont permis l’accès à des structures désaromatisées et fonctionnalisées
intérressantes en une étape (Schéma 176).

O OMe
OMe
16 kbar, 50°C O
EuFOD (0.1 éq.)
+ O
N CH2Cl2, 72h N
OTMS Tf
O Tf O
228 233 61% 253, 254

O
16 kbar, 50°C O
ZnCl2 (0.1 éq.)
+
N CH2Cl2, 36h N
O Tf O Tf
232 70%
228 249, 251

16 kbar, 50°C O
ZnCl2 (0.1 éq.)

O CH2Cl2, 36h N
80% Tf
239
+
R N
Tf 12 kbar, 50°C O
ZnCl2 (0.1 éq.)
224 R = H
228 R = Ac 231
CH2Cl2, 36h N
80% O Tf
247
Schéma 176

La seconde thématique développée lors de ce travail a permis d’étudier la réactivité

des N-tosyl-3-glyoxamide indoles dans les réactions de cycloaddition [4+2] avec le diène de
Danishefsky. De manière inattendue, la chimiosélectivité observée s’est avérée dépendre de
la substitution de l’amide cétoindolique. En effet, la cycloaddition conduit aux cycloadduits

- 129 -
________________________________Conclusion_________________________________

attendus avec les cétoamides tertiaires alors que les produits issus de l’hétérocycloaddition
sur la cétone du groupement cétoamide en position 3 de l’indole sont obtenus à partir des
cétoamides secondaires
Afin d’expliquer cette inversion de chimiosélectivité, différentes hypothèses ont été
formulées et testées afin de mettre en évidence le(s) facteur(s) déterminant(s) pour ces
réactions. Cette étude a ainsi permis de mettre en évidence le rôle prépondérant de
l’hydrogène amidique sur la chimiosélectivité de cette réaction (Schéma 177).

12 kbar, O H
EuFOD (0.1 éq.) N
Cy
CH2Cl2, 25°C, 36h O
N
72% Ts
R
O N 324b
OMe
Cy
O
+
N OTMS Me N
Ts
O
233 O OMe
323 R=H
325b R = Me 16 kbar,
EuFOD (0.1 éq.)
O
CH2Cl2, 50°C, 36h N
81% Ts H

333b
Schéma 177

Dans une troisième partie, la diénophilie des indoles dans les réactions de Diels-
Alder intramoléculaires à demande électronique normale a été étudiée. Pour ce faire,
différentes possibilités de fonctionnalisation de la chaîne latérale, reliant les parties
diénophilique et diénique, ont été expérimentées. Les liens de type –CH2CH2–, –
C(OCH3)2CH2–, –COCO–, –CH2CO–, –COC(CH3)2– ont été envisagés. Les trois dernières
substitutions ont permis d’atteindre les cycloadduits tétracycliques souhaités.

O
O O
N N N

O O
OTBDMS OTBDPS OTBDMS
N N N
Ts Ts Ts

401a 415 427

30% (ed = 0%) 20% (ed > 95%) 75% (ed > 95%)
Schéma 178

Le spectre de diffraction des Rayons X du cycloadduit déprotégé 427 a permis de

confirmer la diastéréosélection de la cycloaddition en faveur de l’isomère exo. Ce type de
cycloadduit tétracyclique nous permet désormais d’envisager les synthèses d’alcaloïdes
indoliques monoterpéniques.

- 130 -
________________________________Conclusion_________________________________

Bien qu’un travail conséquent reste encore à effectuer afin de comprendre et/ou
d’optimiser ces différents résultats, il est indéniable qu’ils nous permettent d’envisager de
nombreuses perspectives de développement tant au sein des hétérocycles azotés
qu’oxygénés.

- 131 -
______________________________Experimental Part_____________________________

VI. Experimental Part

Unless otherwise stated, 19F NMR (282 MHz), 1H NMR (300 MHz) and 13C NMR (75
MHz) spectra were recorded in deuterated chloroform relative to TMS and CDCl3 on
BRUKER Avance 300 apparatus. Chemical Shifts are expressed in parts per million (ppm).
The next abbreviations were used in spectral description :
s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quadruplet), dd (doublet of doublet), td (triplet of doublet),
m (multiplet).
IR spectra were recorded on Perkin-Elmer 16PC FT-IR spectrometers on NaCl
crystals or in KBr powder. Melting points are uncorrected.

Low-resolution and high-resolution mass spectra were recorded on Unicam ATI

Automass and JEOL 500 spectrometers, respectively. The fragmentation was obtained by
Electronic Impact (EI) at 70 eV, by Chemical Ionisation (CI) with methane (CH4) or isobutane
(i-butane) or by positive FAB with 3-nitrobenzylalcohol as matrix (FAB+).

The hyperbaric reactions were realised with Unipress apparatus for pressure between
1 and 12 kbar, and with Psika Pressure Systems Ltd. apparatus for 16 kbar experiments.

The flash chromatography were performed on silica MERCK kieselgel 60 (230 – 400
mesh) or on Florisil ACROS (60 – 100 mesh). Thin layer chromatography (TLC) was
performed on MERCK aluminium sheets silica gel 60 F254. It as revealed by UV (254 nm),
alcoholic solution of phosphomolybdic acid or potassium permanganate solution.

THF, Et2O and toluene were distilled from sodium / benzophenone. CH2Cl2, DMF,
CH3CN were dried and distilled over calcium hydride. Cyclohexane, heptane and EtOAc
were distilled before use for flash chromatography.

- 132 -
______________________________Experimental Part_____________________________

A. General procedures :

General Procedure A for the Tosylation of Pyrrole and Indole. A mixture of the pyrrole
derivative (1 eq.), DMAP (cat), (i-Pr)2EtN (1.3 eq.), and TsCl (1 – 1.3 eq.) was stirred at room
temperature for 1 h under argon. After quenching with a 1N HCl solution, the reaction mixture
was extracted with CH2Cl2. The combined organic layers were dried and concentrated under
reduced pressure.

General procedure B for the acylation of indole. To a solution of indole (1 eq.) in distilled
Et2O, was added, dropwise, at 0°C, oxalyl chloride (1.1 – 1.25 eq.). The reaction mixture was
warmed to room temperature and stirred for 1 h. The solvent was concentrated and the
resulting yellow solid was washed twice with anhydrous Et2O. Et2O was added and the
suspension was cooled to 0°C. Amine (1 – 2 eq.) was added and the resulting mixture was
stirred for 16 h at room temperature. The reaction was quenched with water and extracted
with CH2Cl2. The combined organic layers were dried over MgSO4 and the solvents were
concentrated under reduced pressure to afford the crude product.

General procedure C for the N-methylation of indol-3-glyoxamide.To a suspension of

NaH (1.2 eq.) in dry DMF, stirred under argon at 0°C, was added the indole glyoxamide. The
mixture was stirred for 15 min. MeI (1.5 eq) was added dropwise and the reaction mixture
was stirred under argon for 75 min. at 0°C. The reaction was quenched with water, extracted
with EtOAc. The organic phases were combined, dried over MgSO4, filtered, and
concentrated in vacuo. The crude product was purified by flash chromatography on silica.

General procedure D for the silylation of the enaminoketone moiety. To a stirred

solution of the requisite indole derivative (1 eq.) and triethylamine (1.2 – 2 eq.) in dry CH2Cl2
(2 – 3 mL) was added dropwise the silyltriflate (1.05 – 1.2 eq.) at room temperature under
argon. The mixture was stirred for 1 – 2 h until disappearance of the enaminoketone
compound was noticed (TLC plate). Then, the solvent was concentrated under vacuum and
the crude mixture was purified by flash chromatography on Florisil.

General procedure E for the silylation of the enaminoketone moiety. To a stirred

solution of the requisite indole derivative (1 eq.) and triethylamine (1.2 – 2 eq.) in dry THF
under argon, was added dropwise, very slowly, the silyltriflate (1.05 – 1.2 eq.) at - 40°C. The
mixture was stirred for 1 – 2 h until disappearance of the enaminoketone compound. Then,
the solvent was concentrated under vacuum and the crude mixture was purified by flash
chromatography on Florisil.
The ketones resulting from the hydrolysis of the silyl enol ether in the case of
cycloadducts derived from Danishefsky diene were obtained in the following manner : After
reaction, removal of the excess diene was achieved by bulb-to-bulb distillation under reduced
pressure (50°C / 0.1 bar). The residue (0.3 mmol scale) was then stirred overnight in
methanol (2 mL) in the presence of silica. Filtration and purification as above delivered the
desired products.

Noncatalyzed high-pressure reactions. To a solution of the requisite pyrrole or indole, in

dry dichloromethane (0.2 mol.L-1) at room temperature under argon, were added the distilled

- 133 -
______________________________Experimental Part_____________________________

diene. The resulting mixture was transferred into a high-pressure vessel and compressed at
the desired pressure and temperature. After the decompression, the solvent and excess
diene were concentrated under reduced pressure. Chromatography of the residue on silica
led to the isolation of the cycloadduct(s).

Catalyzed high-pressure reactions. To a stirred solution of the requisite pyrrole or indole

derivative (0.2 mol.L-1) in dry dichloromethane was added the Lewis acid at room
temperature. The mixture was stirred for 30 min. Distilled diene were then added, and the
resulting mixture was transferred into a high-pressure vessel and compressed at the desired
pressure and temperature. After decompression, the mixture was concentrated under
reduced pressure. Chromatography of the residue on silica led to the isolation of the
cycloadduct(s).

Thermal cycloaddition reactions. A vessel containing the requisite heterocycle and diene
in dry degassed toluene was sealed under argon and then heated in a sand bath at the
desired temperature. After cooling, the solvents and excess diene were removed under
reduced pressure and the residue was chromatographied.

Hydrolysis of hetero Diels-Alder cycloadducts derived from Danishefsky’s diene. After

the reaction, the excess diene was removed by bulb-to-bulb distillation under reduced
pressure (60°C / 0.2 mmHg). A solution of trifluoroacetic acid (2%) in CH2Cl2 was added to
the residue at 0°C and the solution was stirred for 15-30 min. An aqueous saturated solution
of NaHCO3 was added and the reaction mixture was extracted with CH2Cl2. After
concentration of the organic phases under reduced pressure, the residue was purified by
flash chromatography on silica.

- 134 -
___________________Experimental Part : Dienophilicity of pyrroles___________________

B. Dienophilicity of pyrroles :

Methyl 2-(5-formyl-1H-pyrrol-3-yl)-2-oxoacetate 232 :

To a solution of DMF (4.65 mL, 60 mmol) in CH2Cl2 (32 mL) under argon, was added
dropwise oxalyl chloride (5.16 mL, 60 mmol) at 0°C. The reaction mixture was warmed to
room temperature. After 20 min., the mixture was cooled to 0°C and a solution of pyrrole
(3.48 mL, 50 mmol) in CH2Cl2 (27 mL) was slowly added. After 1 h at 0°C, AlCl3 (20.00 g,
150 mmol), nitromethane (8.93 mL, 166 mmol) and methyl 2-chloro-2-oxoacetate (6.92 mL,
75 mmol) were added and the reaction mixture was warmed to room temperature. After 16h,
the mixture was poured into an ice bath (1 L) and stirring was continued for 4 h. The
precipitate of methyl 2-(5-formyl-1H-pyrrol-3-yl)-2-oxoacetate 232 was then filtered and the
aqueous phase was extracted with CH2Cl2. The combined organic layers were dried and the
solvent was concentrated under reduced pressure to give compound 232 as a pale yellow
solid (7.17 g, yield : 79%, mp : 168 – 169°C).

O O

O Molecular formula : C8H7NO4

H
Molecular weight : 181.15 g.mol-1
N
O H
232

2 rotamers :
RMN 1H δ 3.89 (s, 3H, OCH3), 7.55 and 7.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H, NCCHC), 8.07–8.10 (m, 1H,
NCHC), 9.57 and 9.58 (s, 1H, CHO), 9.84 (s, 1H, NH).
RMN 13C ((CD3)2CO) δ 53.4 (COOCH3), 121.3 (CHar), 124.0 (Cq), 134.1 (CHar), 135.7 (Cq),
164.4 (COOCH3), 179.8 (CO), 181.4 (CHO).
IR (KBr, cm-1): 3268, 1732, 1652, 1558, 1494, 1446, 1368, 1164.
MS (EI) m/z (relative intensity) 181 [M+•] (10), 122 (100), 94 (13), 66 (19).

(5-formyl-1-tosyl-1H-pyrrol-3-yl)-oxo-acetic acid methyl ester 233 :

Prepared according to the general procedure A using (5-formyl-1H-pyrrol-3-yl)-oxo-

acetic acid methyl ester 232 (1.81 g, 10 mmol), DMAP (20 mg), (i-Pr)2EtN (2.26 mL, 13
mmol), and TsCl (1.91 g, 10 mmol) in CH2Cl2 (20 mL). The residue was purified by
crystallization in CH2Cl2 / heptane to give 233 as a white solid (2.80 g, 84 %, mp : 149 °C).

- 135 -
___________________Experimental Part : Dienophilicity of pyrroles___________________

O O
Molecular formula : C15H13NO6S
H O Molecular weight : 335.33 g.mol-1
N
O Ts
233

1
H NMR δ 2.44 (s, 3H, CH3 of Ts), 3.98 (s, 3H, COOCH3), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar
of Ts), 7.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H, CHar), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 8.64 (d , J =
1.9 Hz, 1H, CHar), 9.90 (s, 1H, CHO).
13
C NMR δ 21.8 (CH3 of Ts), 53.3 (COOCH3), 122.2 (Cq), 124.2 (CHar), 128.3 (2 × CHar of
Ts), 130.3 (2 × CHar of Ts), 133.7 (Cq of Ts), 135.3 (CHar), 147.0 (Cq of Ts and Cq), 161.3
(COOCH3), 176.9 (CO), 178.4 (CHO).
IR (NaCl) ν : 3360, 3154, 1728, 1682, 1548, 1380, 1180, 1146, 1052 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 335 [M+•] (5), 276 (100), 155 (78), 91 (94), 65 (29).
HRMS Calculated for C15H13NO6S: (M+•) 335.0464. Found: 335.0451.

2-(5-formyl-1-tosyl-1H-pyrrol-3-yl)-4,5-dimethyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-carboxylic
acid methyl ester 235 :

The crude product was purified by flash chromatography on silica (heptane / EtOAc 4
: 1) to give compound 235.

O
Molecular formula : C21H23NO6S
COOCH3
H Molecular weight : 417.48 g.mol-1
N
O Ts
235

1
H NMR δ 1.42 (s, 3H, CH3CCCH3), 1.62 (s, 3H, CH3CCCH3), 2.34 (d, J = 17 Hz, 1H,
CCHH’C), 2.33 (s, 3H, CH3 of Ts), 2.70 (d, J = 17.0 Hz, 1H, CCHH’C), 3.64 (s, 3H,
COOCH3), 3.91 (d, J = 15.1 Hz, 1H, OCHH’C), 4.19 (d, J = 15.1 Hz, 1H, OCHH’C), 7.09 (d,
J = 2.1 Hz, 1H, CHar), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H,
CHar), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 9.83 (s, 1H, CHO).
13
C NMR δ 13.6 (CH3CCCH3), 18.3 (CH3CCCH3), 21.6 (CH3 of Ts), 37.6 (CCH2C), 52.6
(COOCH3), 66.7 (OCH2C), 75.6 (CC(O)COOCH3), 121.4 (Cq), 121.9 (CHar), 123.6 (Cq),
126.2 (CHar), 127.5 (2 × CHar of Ts), 128.1 (Cq), 130.0 (2 × CHar of Ts), 133.2 (Cq of Ts),
134.8 (Cq), 146.0 (Cq of Ts), 171.8 (COOCH3), 178.7 (CHO).
IR (NaCl) ν 2922, 1738, 1674, 1378, 1178, 1092 cm-1.
MS (CI, i-butane) m/z (relative intensity) 418 [MH+] (100), 264 (14), 157 (11).

- 136 -
___________________Experimental Part : Dienophilicity of pyrroles___________________

HRMS Calculated for C21H24NO6S: (MH+) 418.1324. Found: 418.1327.

2-[5-formyl-1-tosyl-1H-pyrrol-3-yl]-4-oxo-3,4-dihydro-2H-pyran-2-carboxylic acid
methyl ester 236 :

The crude product was purified by flash chromatography on silica (heptane / EtOAc 3
: 2) to give compound 236.

O
COOCH3 Molecular formula : C19H17NO7S
H Molecular weight : 403.41 g.mol-1
N
O Ts
236

1
H NMR δ 2.37 (s, 3H, CH3 of Ts), 2.93 (d, J = 16.8 Hz, 1H, CCHH’CO), 3.25 (d, J = 16.8
Hz, 1H, CCHH’CO), 3.71 (s, 3H, COOCH3), 5.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H, OCHCHCO), 7.10 (d, J =
1.9 Hz, 1H, CHar), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.35 (d, J = 6.0 Hz, 1H,
OCHCHCO), 7.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H, CHar), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 9.87 (s,
1H, CHO).
13
C NMR δ 21.7 (CH3 of Ts), 43.9 (CCH2CO), 53.8 (COOCH3), 81.9 (C(O)COOCH3), 108.2
(OCHCHCO), 120.9 (CHar), 124.3 (Cq), 126.1 (CHar), 127.7 (2 × CHar of Ts), 130.3 (2 ×
CHar of Ts), 133.6 (Cq of Ts), 134.5 (Cq), 146.5 (Cq of Ts), 160.9 (OCHCHCO), 169.0
(COOCH3), 178.6 (CHO), 188.6 (CCH2CO).
IR (NaCl) ν 2956, 1740, 1682, 1596, 1460, 1378, 1224, 1178, 1090 cm-1.
MS (CI, i-butane) m/z (relative intensity) 404 [MH+] (100).
HRMS Calculated for C19H18NO7S: (MH+) 404.0804. Found: 404.0806.

4-oxo-2-[5-(4-oxo-3,4-dihydro-2H-pyran-2-yl)-1-tosyl-1H-pyrrol-3-yl]-3,4-dihydro-2H-
pyran-2-carboxylic acid methyl ester 237 :

The crude product was purified by flash chromatography on silica (heptane / EtOAc 1
: 1) to give 237.

- 137 -
___________________Experimental Part : Dienophilicity of pyrroles___________________

O
4
H COOCH3 Molecular formula : C23H21NO8S
O 2 N Molecular weight : 471.48 g.mol-1
Ts

O
237

2 diastereomers :
1
H NMR δ 2.37 and 2.37 (s, 3H, CH3 of Ts), 2.62 and 2.65 (dd, J = 4.1, 17.0 Hz, 1H,
C2CHCHH’CO), 2.83 (dd, J = 12.8, 17.0 Hz, 1H, C2CHCHH’CO), 2.93 (d, J = 16.6 Hz, 1/2H,
C4CCHH’CO), 2.94 (d, J = 16.9 Hz, 1/2H, C4CCHH’CO), 3.21 (d, J = 16.6 Hz, 1/2H,
C4CCHH’CO), 3.22 (d, J = 16.9 Hz, 1/2H, C4CCHH’CO), 3.71 (s, 3H, COOCH3), 5.38–5.43
(m, 2H, 2 × OCHCHCO), 5.86 and 5.87 (dd, J = 4.1, 12.8 Hz, 1H, C2CHCH2CO), 6.40 (m,
1H, C2CHC4), 6.99 and 7.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H, OCHCHCO), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 ×
CHar of Ts), 7.32 and 7.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H, OCHCHCO), 7.43 and 7.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H,
NCHC4), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts).
13
C NMR δ 21.6 (CH3 of Ts), 40.4 and 40.4 (C2CHCH2CO), 43.6 and 43.7 (C4CCH2CO), 53.6
(COOCH3), 71.7 (C2CHCH2CO), 82.0 (C4CCH2CO), 107.5 (OCHCHCO), 108.0 (OCHCHCO),
112.4 (C2CHC4), 122.1 and 122.2 (NCHC4), 123.2 and 123.2 (Cq), 127.1 and 127.2 (2 ×
CHar of Ts), 129.9 and 130.0 (2 × CHar of Ts), 131.4 (Cq), 135.3 (Cq), 145.8 and 145.8
(Cq), 161.0 and 161.0 (OCHCHCO), 161.5 and 161.7 (OCHCHCO), 169.2 and 169.3
(COOCH3), 188.9 and 188.9 (OCHCHCO), 190.9 (OCHCHCO).
IR (NaCl) ν 3060, 1682, 1596, 1400, 1374, 1224, 1174, 1092, 1038 cm-1.
MS (CI, i-butane) m/z (relative intensity) 472 [MH+] (100), 318 (8), 157 (13).
HRMS Calculated for C23H22NO8S: (MH+) 472.1066. Found: 472.1046.

1-(1H-pyrrol-2-yl)ethanone 239 :

To a solution of N,N-dimethylacetamide (5.23 mL, 60 mmol) in toluene (10 mL) under

argon, was added dropwise a solution of phosphorus oxychloride (9.20 g, 60 mmol) in
toluene (10 mL) at 0°C. The reaction mixture was warmed to room temperature. After 30
min., the mixture was cooled to 0°C and a solution of pyrrole 231 (3.36 g, 50 mmol) in
toluene (20 mL) was added. After 18 h, the resulting solution was poured into an ice bath (50
mL) and the aqueous phase was neutralised with K2CO3. It was then extracted with CH2Cl2
and the combined organic layers were dried over MgSO4 and the solvents were concentrated
under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography on silica
(heptane / EtOAc 4 : 1) to obtained 1-(1H-pyrrol-2-yl)ethanone 239 as white solid (4.20 g,
yield : 77%, mp : 90°C).

- 138 -
___________________Experimental Part : Dienophilicity of pyrroles___________________

N
Molecular formula : C6H7NO
H O Molecular weight : 109.13 g.mol-1
239

RMN 1H δ 2.37 (s, 3H, COCH3), 6.16–6.20 (m, 1H, CHar), 6.84–6.87 (m, 1H, CHar), 6.96–
7.00 (m, 1H, CHar), 10.48 (bs, 1H, NH).
RMN 13C δ 25.3 (CH3CO), 110.4 (CHar), 117.3 (CHar), 125.3 (CHar), 132.0 (Cq), 188.3
(COCH3).
IR (KBr) : 3264, 1634, 1538, 1428, 1140, 1046, 842 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 109 [M+•] (85), 94 (100), 84 (40), 66 (45).

1-[5-acetyl-1-1H-pyrrol-3-yl]-ethanone 240 :

To a suspension of AlCl3 (3.20 g, 24 mmol) in CH2Cl2 (15 mL), was added acetyl
chloride (0.85 mL, 12 mmol) at room temperature. After 30 min., a solution of 1-(1H-pyrrol-2-
yl)ethanone 239 (1.09 g, 10 mmol) in CH2Cl2 (10 mL) was added and the resulting mixture
was stirred for 8 h. It was then poured into water and extracted with CH2Cl2. The combined
organic layers were dried over MgSO4 and the solvent was concentrated under reduced
pressure. The crude product was purified by flash chromatography on silica (heptane /
EtOAc 1 : 1) to give compound 240 as a white solid (1.36 g, yield : 90%, mp : 138°C).

Molecular formula : C8H9NO2

N Molecular weight : 151.16 g.mol-1
H O
240

RMN 1H δ 2.40 (s, 3H, CH3CO), 2.42 (s, 3H, CH3CO), 7.26–7.29 (m, 1H, CHar), 7.59–7.61
(m, 1H, CHar), 10.91 (bs, 1H, NH).
RMN 13C δ 25.5 (CH3CO), 27.2 (CH3CO), 116.3 (NCCHC), 127.2 (Cq), 128.6 (NCHC), 132.8
(Cq), 189.2 (COCH3), 193.4 (COCH3).
IR (KBr) : 3176, 1658, 1556, 1440, 1380, 1216, 1156 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 151 [M+•] (53), 136 (100), 118 (44), 94 (19).

1-[5-acetyl-1-(toluene-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-ethanone 241a :

Prepared according to the general procedure A using 1-(5-acetyl-1H-pyrrol-3-yl)-

ethanone (0.76 g, 5 mmol), DMAP (10 mg), (i-Pr)2EtN (1.13 mL, 6.5 mmol), and TsCl (1.24 g,
6.5 mmol) in CH2Cl2 (10 mL). The residue was purified by flash chromatography on silica
(heptane / EtOAc 3 : 2) to give 241a as a white solid (1.42 g, 93 %, mp : 170 °C).

- 139 -
___________________Experimental Part : Dienophilicity of pyrroles___________________

Molecular formula : C15H15NO4S

N Molecular weight : 305.35 g.mol-1
Ts O
241a

1
H NMR δ 2.38 (s, 3H, CH3CO), 2.44 (s, 3H, CH3 of Ts), 2.51 (s, 3H, CH3CO), 7.35 (d, J =
8.3 Hz, 2H, 2 × CH of Ts), 7.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H, CHar), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CH of
Ts), 8.33 (d, J = 1.9 Hz, 1H, CHar).
13
C NMR δ 21.5 (CH3 of Ts), 26.8 (CH3CO), 27.0 (CH3CO), 121.6 (CHar), 125.3 (Cq), 128.5
(2 × CH of Ts), 129.3 (2 × CH of Ts), 132.6 (CHar), 133.8 (Cq of Ts), 134.5 (Cq), 145.4 (Cq
of Ts), 186.1 (CH3CO), 191.9 (CH3CO).
IR (NaCl) ν 3334, 3144, 1682, 1552, 1470, 1362, 1126 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 305 [M+•] (6), 241 (28), 226 (20), 155 (48), 91 (100), 65 (21).

1-(2-acetyl-5,6-dimethyl-1-tosyl-1,4,7,7a-tetrahydro-indol-3a-yl)-ethanone 242a :

The crude product was purified by flash chromatography on silica (heptane / EtOAc 7
: 3) to give 242a.

Molecular formula : C21H25NO4S

N Molecular weight : 387.49 g.mol-1
O Ts H
242a

1
H NMR δ 1.53 (s, 3H, CH3CCCH3), 1.58 (s, 3H, COCH3), 1.77 (s, 3H, CH3CCCH3), 1.96 (m,
2H, NCHCCH2), 2.14–2.24 (m, 1H, NCHCHH’), 2.32–2.46 (m, 1H, NCHCHH’), 2.35 (s, 3H,
CH3 of Ts), 2.39 (s, 3H, COCH3), 4.33 (dd (~t), J = 4.1, 4.1 Hz, 1H, NCHCH2), 5.40 (s, 1H,
NCCHC), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H, 2 × CH of Ts), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 2H, 2 × CH of Ts).
13
C NMR δ 19.4 (CH3CCCH3), 19.5 (CH3CCCH3), 21.6 (CH3 of Ts), 25.8 (CH3CO), 28.7
(CH3CO), 37.0 (NCHCH2), 37.6 (NCHCCH2), 64.0 (NCHCH2), 64.7 (NCHCCH2), 123.2
(NCCHC), 125.1 (Cq), 127.6 (Cq), 128.5 (2 × CHar of Ts), 129.6 (2 × CHar of Ts), 130.8 (Cq
of Ts), 144.6 (Cq of Ts), 147.4 (Cq), 194.9 (CH3CO), 206.0 (CH3CO).
IR (NaCl) ν 2926, 1702, 1354, 1166, 1090, 814, 660 cm-1.
MS (CI, i-butane) m/z (relative intensity) 388 [MH+] (100), 344 (15), 234 (13).
HRMS Calculated for C21H26NO4S: (MH+) 388.1583. Found: 388.1584.

- 140 -
___________________Experimental Part : Dienophilicity of pyrroles___________________

1-(5-acetyl-1-triflyl-1H-pyrrol-3-yl)-ethanone 241b :

A mixture of pyrrole 1-(5-acetyl-1H-pyrrol-3-yl)-ethanone 240 (0.61 g, 4 mmol), DMAP

(20 mg), (i-Pr)2EtN (1.39 mL, 8 mmol), and PhNTf2 (1.79 g, 5 mmol) in CH2Cl2 (10 mL) was
stirred at room temperature for 4 days under argon. After quenching with saturated aqueous
NaHCO3, the reaction mixture was extracted with CH2Cl2. The combined organic layers were
washed with a 1N HCl solution, dried and concentrated under reduced pressure. The residue
was purified by flash chromatography on silica (cyclohexane / EtOAc 9 : 1) to give 241b as a
white solid (0.88 g, 78 %, mp : 78 °C).

Molecular formula : C9H8F3NO4S

N Molecular weight : 335.33 g.mol-1
Tf O
241b

19
F NMR δ -67.4.
1
H NMR δ 2.51 (s, 3H, CH3CO), 2.54 (s, 3H, CH3CO), 7.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H, CHar), 8.01 (d,
J = 1.7 Hz, 1H, CHar).
13
C NMR δ 26.8 (CH3CO), 27.2 (CH3CO), 119.3 (q, J = 325 Hz, CF3), 122.5 (CHar), 127.7
(NCHC), 133.2 (CHar), 135.8 (NCCHC), 185.9 (CH3CO), 191.2 (CH3CO).
IR (NaCl) ν 3132, 1686, 1416, 1212, 1132 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 283 [M+•] (85), 268 (100), 118 (67), 69 (92).
Elemental analysis calculated for C9H8F3NO4S: C, 38.17; H, 2.85; N, 4.95; S, 11.32. Found:
C, 38.19; H, 2.74; N, 4.88; S, 11.41.

1-(2-acetyl-5,6-dimethyl-1-triflyl-1,4,7,7a-tetrahydro-indol-3a-yl)-ethanone 242b :

The crude product was purified by flash chromatography on silica (cyclohexane /

EtOAc 85 : 15) to give 242b as a colourless oil.

Molecular formula : C15H18F3NO4S

N Molecular weight : 365.37 g.mol-1
O Tf
242b

19
F NMR δ -71.7.
1
H NMR δ 1.65 (s, 3H, CH3CCCH3), 1.76 (s, 3H, CH3CCCH3), 2.17–2.41 (m, 4H, NCHCH2
and NCHCCH2), 2.26 (s, 3H, COCH3), 2.33 (s, 3H, COCH3), 5.11 (dd (~t), J = 4.9, 4.9 Hz,
1H, NCHCH2), 5.81 (s, 1H, NCCHC).

- 141 -
___________________Experimental Part : Dienophilicity of pyrroles___________________

13
C NMR δ 19.1 (CH3CCCH3), 19.4 (CH3CCCH3), 26.4 (COCH3), 28.1 (COCH3), 36.2 (CH2),
36.9 (CH2), 64.8 (NCHCCO), 65.4 (NCHCH2), 119.6 (q, J = 326 Hz, CF3), 125.4 (NCCHC),
125.8 (CH3CCCH3), 126.6 (CH3CCCH3), 144.0 (NCCHC), 190.3 (COCH3), 204.7 (COCH3).
IR (NaCl) ν 2921, 1707, 1625, 1389, 1200, 1153 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 366 [M+•] (15), 278 (63), 189 (50), 174 (45), 146 (100), 131
(36), 91 (40).
Elemental analysis calculated for C15H18F3NO4S: C, 49.31; H, 4.97; N, 3.83; S, 8.78. Found:
C, 49.24; H, 5.04; N, 3.79; S, 8.52.

1-(6-acetyl-3-tosyl-3-aza-tricyclo[5.2.2.02,6]undeca-4,8-dien-6-yl)-ethanone 244a :

The crude product was purified by flash chromatography on silica (cyclohexane /

EtOH 95 : 5) to give 244a as a white solid (mp : 180 – 182°C).

Molecular formula : C21H23NO4S

N Molecular weight : 385.48 g.mol-1
O Ts H
244a

Major diastereomer exo :

1
H NMR δ 1.17–1.25 (m, 2H, CHCHH’CHH’CH), 1.61–1.70 (m, 1H, CHCHH’CHH’CH), 1.70
(s, 3H, NCHCCOCH3), 1.83–1.93 (m, 1H, CHCHH’CHH’CH), 2.40 (s, 3H, CH3 of Ts), 2.58 (s,
3H, NCCOCH3), 2.73–2.75 (m, 1H, NCHCCH), 3.03–3.04 (m, 1H, NCHCH), 4.17 (d, J = 3.0
Hz, 1H, NCHCH), 5.65 (s, 1H, NCCHC), 6.05 (dd (~t), J = 7.3 Hz, 1H, NCHCCHCH), 6.24
(dd (~t), J = 7.3, 7.3 Hz, 1H, NCHCHCH), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.55 (d, J
= 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts).
13
C NMR δ 16.8 (CHCH2CH2CH), 21.6 (CH3 of Ts), 21.8 (CHCH2CH2CH), 25.1
(NCHCCOCH3), 28.4 (NCCOCH3), 34.5 (NCHCCH), 34.7 (NCHCH), 64.3 (NCHCH), 66.5
(NCHCCOCH3), 121.8 (NCCHC), 128.3 (2 × CHar of Ts), 129.6 (2 × CHar of Ts), 131.2 (Cq
of Ts), 132.8 (NCHCHCH), 132.9 (NCHCCHCH), 144.5 (Cq of Ts), 146.0 (NCCOCH3), 195.1
(NCCOCH3), 202.9 (NCHCCOCH3).
IR (NaCl) ν 2946, 1701, 1615, 1597, 1354, 1164 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 385 [M+•] (4), 264 (17), 187 (18), 155 (31), 91 (100).
HRMS Calculated for C21H24NO4S: (MH+) 386.1426. Found: 386.1410.

1-(4-acetyl-3-triflyl-3-aza-tricyclo[5.2.2.02,6]undeca-4,8-dien-6-yl)-ethanone 244b :

The crude product was purified by flash chromatography on silica (heptane / EtOAc 3
: 1) to give 244b as a colourless oil.

- 142 -
___________________Experimental Part : Dienophilicity of pyrroles___________________

Molecular formula : C15H16F3NO4S

N Molecular weight : 363.35 g.mol-1
O Tf H
244b

Major diastereomer exo :

19
F NMR δ -71.09.
1
H NMR δ 1.30-1.80 (m, 4H, CHCH2CH2CH), 2.21 (s, 3H, NCHCCOCH3), 2.43 (s, 3H,
NCCOCH3), 2.98-3.02 (m, 2H, CHCH2CH2CH), 4.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H, NCHCH), 5.90 (s,
1H, NCCHC), 6.17-6.30 (m, 2H, CH=CH).
13
C NMR δ 15.8 (CHCH2CH2CH), 21.9 (CHCH2CH2CH), 25.9 (NCHCCOCH3), 28.0
(NCCOCH3), 34.4 (CHCH2CH2CH), 66.1 (NCHCCOCH3), 66.9 (NCHCCOCH3), 120.0 (q, J =
325 Hz, CF3), 123.9 (NCCHC), 132.2 (CH=CH), 133.7 (CH=CH), 143.3 (NCCHC), 190.6
(NCCOCH3), 202.6 (NCHCCOCH3).
IR (NaCl) ν 2953, 1707, 1617, 1390, 1199 cm-1.
MS (CI, i-butane) m/z (relative intensity) 364 [MH+] (100).
HRMS Calculated for C15H17F3NO4S: (MH+) 364.0831. Found: 364.0826.

2-(4-acetyl-1-tosyl-1H-pyrrol-2-yl)-2-methyl-2,3-dihydro-pyran-4-one 245a :

The crude product was purified by flash chromatography on silica (cyclohexane /

EtOAc 7 : 3) to give 245a as yellow oil.

O
O
Molecular formula : C19H19NO5S
N Molecular weight : 373.42 g.mol-1
O Ts
245a

1
H NMR δ 1.74 (s, 3H, C(O)CH3), 2.35 (s, 3H, COCH3), 2.42 (s, 3H, CH3 of Ts), 2.82 (d, J =
16.6 Hz, 1H, COCHH’C), 2.94 (d, J = 16.6 Hz, 1H, COCHH’C), 5.43 (d, J = 6.2 Hz, 1H,
OCHCHCO), 6.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H, CHar), 7.25 (d, J = 6.2 Hz, 1H, OCHCHCO), 7.32 (d, J
= 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H, CHar), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 ×
CHar of Ts).
13
C NMR δ 21.9 (CH3 of Ts), 27.2 (COCH3), 27.9 (C(O)CH3), 47.3 (COCH2C), 80.5
(COCH2C), 106.8 (OCHCHCO), 121.2 (CHar), 126.7 (CHar), 127.8 (NCCHC)), 128.7 (2 ×
CH of Ts), 129.6 (2 × CH of Ts), 133.8 (NCHC), 135.5 (Cq of Ts), 145.3 (Cq of Ts), 161.2
(OCHCHCO), 186.2 (COCH3), 191.4 (OCHCHCO).
IR (NaCl) ν 2920, 1733, 1676, 1595, 1173 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 373 [M+•] (21), 239 (16), 155 (30), 148 (32), 91 (100), 65 (31).
HRMS Calculated for C19H20NO5S: (MH+) 374.1062. Found: 374.1059.
- 143 -
___________________Experimental Part : Dienophilicity of pyrroles___________________

2-(4-acetyl-1-triflyl-1H-pyrrol-2-yl)-2-methyl-2,3-dihydro-pyran-4-one 245b :

The crude product was purified by flash chromatography on silica (cyclohexane /

EtOAc 7 : 3 to 3 : 7) to give 245b as a pale yellow oil.

O
O
Molecular formula : C13H12F3NO5S
N Molecular weight : 351.30 g.mol-1
O Tf
245b

19
F NMR δ -68.2.
1
H NMR δ 1.73 (s, 3H, C(O)CH3), 2.50 (s, 3H, COCH3), 2.83 (d, J = 16.6 Hz, 1H, COCHH’C),
2.92 (d, J = 16.6 Hz, 1H, COCHH’C), 5.46 (d, J = 6.0 Hz, 1H, OCHCHCO), 7.11 (d, J = 1.9
Hz, 1H, CHar), 7.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H, OCHCHCO), 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H, CHar).
13
C NMR δ 26.9 (COCH3), 27.3 (C(O)CH3), 46.9 (COCH2C), 79.9 (COCH2C), 106.8
(OCHCHCO), 119.5 (q, J = 325 Hz, CF3), 122.2 (CHar), 126.8 (CHar), 130.5 (NCCHC),
135.6 (NCHC), 160.6 (OCHCHCO), 185.5 (COCH3), 190.5 (OCHCHCO).
IR (NaCl) ν 2925, 1688, 1681, 1598, 1415, 1223 cm-1.
MS (CI, i-butane) m/z (relative intensity) 352 [MH+] (100), 251 (18), 220 (42).
HRMS Calculated for C13H13F3NO5S: (MH+) 352.0466. Found: 352.0469.

2,3a-diacetyl-4-methoxy-1-triflyl-1,3a,4,5,7,7a-hexahydro-indol-6-one 246 :

The crude product was purified by flash chromatography on silica (cyclohexane /

EtOAc 7 : 3 to 3 : 7) to give 246 as yellow oil.

O O

Molecular formula : C14H16F3NO6S

O
Molecular weight : 383.34 g.mol-1
N
O Tf H
246

Major diastereomer endo :

19
F NMR δ -72.2.
1
H NMR δ 2.32 (dd, J = 9.8, 18.1 Hz, 1H, CCHCHH’CO), 2.35 (s, 3H, COCH3), 2.39 (s, 3H,
COCH3), 2.70 (dd, J = 5.7, 16.0 Hz, 1H, NCHCHH’CO), 2.74 (dd, J = 4.5, 18.1 Hz, 1H,
CCHCHH’CO), 2.78 (dd, J = 4.9, 16.0 Hz, 1H, NCHCHH’CO), 3.32 (s, 3H, CHOCH3), 4.08

- 144 -
___________________Experimental Part : Dienophilicity of pyrroles___________________

(dd, J = 4.5, 9.8 Hz, 1H, CHOCH3), 5.17 (dd, J = 4.9, 5.7 Hz, 1H, NCHCH2), 6.26 (s, 1H,
NCCHC).
13
C NMR δ 28.2 (COCH3), 29.4 (COCH3), 40.0 (CCHCH2CO), 43.4 (NCHCH2CO), 57.3
(CHOCH3), 63.7 (NCHCH2CO), 66.2 (NCHCCOCH3), 77.4 (CHOCH3), 119.4 (q, J = 325 Hz,
CF3), 121.8 (NCCHC), 144.6 (NCCHC), 189.9 (COCH3), 203.6 (CH2COCH2), 206.8 (COCH3).
IR (NaCl) ν 2925, 1712, 1624, 1602, 1391, 1211 cm-1.
MS (CI, i-butane) m/z (relative intensity) 384 [MH+] (100), 352 (32), 252 (82), 220 (11).
HRMS Calculated for C14H17F3NO6S : (MH+) 384.0729. Found: 384.0732.

Minor diastereomer exo :

19
F NMR δ -72.1.
1
H NMR δ 2.28 (dd, J = 2.8, 18.5 Hz, 1H, CCHCHH’CO), 2.33 (s, 3H, NCHCCOCH3), 2.36 (s,
3H, NCCOCH3), 2.82 (dd, J = 3.8, 18.5 Hz, 1H, CCHCHH’CO), 2.88 (d, J = 4.1 Hz, 2H,
NCHCH2CO), 3.31 (s, 3H, CHOCH3), 4.15 (dd, J = 2.8, 3.8 Hz, 1H, CHOCH3), 5.75 (dd (~t),
J = 4.1, 4.1 Hz, 1H, NCHCH2CO), 5.85 (s, 1H, NCCHC).
13
C NMR δ 25.9 (NCHCCOCH3), 28.4 (NCCOCH3), 37.5 (CCHCH2CO), 41.6 (NCHCH2CO),
57.2 (CHOCH3), 61.2 (NCHCH2), 66.4 (NCHCCOCH3), 78.8 (CHOCH3), 118.8 (NCCHC),
119.3 (q, J = 326 Hz, CF3), 144.9 (NCCOCH3), 190.1 (NCCOCH3), 199.7 (NCHCCOCH3),
204.2 (CH2COCH2).
IR (NaCl) ν 2925, 1712, 1624, 1602, 1391, 1211 cm-1.
MS (CI, i-butane) m/z (relative intensity) 384 [MH+] (31), 352 (100), 252 (88), 220 (22).
HRMS Calculated for C14H17F3NO6S: (MH+) 384.0729. Found: 384.0724.

1-tosyl-1H-pyrrole 247 :

To a biphasic solution of aqueous NaOH (50% w/w, 50 mL), CH2Cl2 (50 mL), were
successively added pyrrole 231 (3.5 g, 50 mmol), a catalytic amount of n-Bu4NHSO4 (50 mg)
and tosyl chloride (14.3 g, 75 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room
temperature. The crude mixture was filtered through a pad of celite and the aqueous phase
was extracted with CH2Cl2. The combined organic layers were dried over MgSO4 and the
solvent was concentrated under reduced pressure. The crude product was crystallised in
MeOH to give compound 247 as a white solid (6.58 g, yield : 60%).

N Molecular formula : C11H11NO2S

Ts Molecular weight : 221.28 g.mol-1
247

RMN 1H δ 2.40 (s, 3H, CH3 of Ts), 6.27–6.29 (m, 2H, CHCH), 7.13–7.16 (m, 2H, CHNCH),
7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts).
RMN 13C δ 21.6 (CH3 of Ts), 113.5 (2 × CHar), 120.7 (2 × CHar), 126.8 (2 × CHar of Ts),
129.9 (2 × CHar of Ts), 136.0 (Cq), 144.9 (Cq).

- 145 -
___________________Experimental Part : Dienophilicity of pyrroles___________________

1-(1-tosyl-1H-pyrrol-3-yl)ethanone 248a :

To a suspension of AlCl3 (24.00 g, 180 mmol) in CH2Cl2, acetic anhydride (8.51 mL,
90 mmol) was slowly added. After 10 min., a solution of pyrrole (6.64 g, 30 mmol) in CH2Cl2
was added and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 h. The reaction
was quenched with ice and water and the crude product was extracted with CH2Cl2. The
combined organic layers were dried over MgSO4 and the solvent was concentrated under
reduced pressure. The crude product was purified by recrystallisation in MeOH to afford the
compound 248a as a white solid (6.68 g, yield : 85%).

Molecular formula : C13H13NO3S

N Molecular weight : 263.06 g.mol-1
Ts
248a

RMN 1H δ 2.41 (s, 3H, CH3 of Ts), 2.43 (s, 3H, COCH3), 6.67 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H,
NCHCH), 7.13 (dd, J = 2.2, 3.3 Hz, 1H, NCHCH), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts),
7.70–7.73 (m, 1H, NCHC), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts).
RMN 13C δ 21.6 (CH3 of Ts), 27.2 (CH3CO), 112.3 (CHar), 112.5 (CHar), 124.5 (CHar), 127.2
(2 × CHar of Ts), 129.2 (Cq), 130.3 (2 × CHar of Ts), 134.9 (Cq of Ts), 146.0 (Cq of Ts),
192.9 (CH3CO).

1-(1-triflyl-1H-pyrrol-3-yl)-ethanone 248b :

A solution of 1-(1H-Pyrrol-3-yl)-ethanone 249 (436 mg, 4 mmol) and (i-Pr)2EtN (1394

µL, 8 mmol) in CH2Cl2 (20 mL), was cooled to -78 °C under argon. Tf2O (845 µL, 5 mmol)
was added dropwise. After 30 min., the resulting solution was poured into a 2N NaOH
solution and extracted with CH2Cl2. The combined organic layers were then poured into a 6N
HCl solution and stirred vigorously at room temperature for 15 min. They were extracted with
CH2Cl2, dried and concentrated under reduced pressure. The crude product was immediately
purified by bulb-to-bulb distillation (0.05 mmHg, 80 – 90 °C) to give an oil (761 mg, 79 %, mp
: 34°C) which crystallises at room temperature.

Molecular formula : C7H6F3NO3S

N Molecular weight : 241.19 g.mol-1
Tf
248b

19
F NMR δ -76.3.

- 146 -
___________________Experimental Part : Dienophilicity of pyrroles___________________

1
H NMR δ 2.48 (s, 3H, CH3CO), 6.86–6.91 (m, 1H, CHar), 7.14–7.17 (m, 1H, CHar), 7.68 (s,
1H, CHar).
13
C NMR δ 27.4 (CH3CO), 114.3 (CHar), 118.9 (q, J = 322 Hz, CF3), 123.3 (CHar), 125.8
(CHar), 131.2 (NCHC), 192.0 (CH3CO).
IR (NaCl) ν 3129, 1687, 1235, 1210, 1153, 1060 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 241 [M+•] (50), 226 (100), 142 (6), 93 (81), 69 (75).
Elemental analysis calculated for C7H6F3NO3S : C, 34.86; H, 2.51; N, 5.81; S, 13.29. Found :
C, 34.82; H, 2.55; N, 5.69; S, 13.26.

1-(5,6-dimethyl-1-triflyl-1,4,7,7a-tetrahydro-indol-3a-yl)-ethanone 250b :

The crude product was purified by flash chromatography on silica (cyclohexane /

CH2Cl2 65 : 35) to give 250b as a colourless oil.

Molecular formula : C13H16F3NO3S

N Molecular weight : 323.33 g.mol-1
Tf H
250b

19
F NMR δ -73.8.
1
H NMR δ 1.68 (s, 3H, C(CH3)=C(CH3)), 1.74 (s, 3H, C(CH3)=C(CH3)), 2.15–2.33 (m, 3H,
CCH2C and NCHCHH’C), 2.23 (s, 3H, COCH3), 2.50 (dd, J = 4.7, 14.9 Hz, 1H, NCHCHH’C),
4.97–5.03 (m, 1H, NCHCH2C), 5.15 (d, J = 4.3 Hz, 1H, NCHCHC), 6.28 (d, J = 4.3 Hz, 1H,
NCHCHC).
13
C NMR δ 19.4 (C(CH3)=C(CH3)), 19.7 (C(CH3)=C(CH3)), 26.0 (COCH3), 36.0 (CH2), 37.2
(CH2), 62.9 (NCHCH2C), 66.8 (NCHC), 114.4 (NCHCHC), 120.1 (q, J = 326 Hz, CF3), 126.1
(C(CH3)=C(CH3)), 126.6 ((C(CH3)=C(CH3)), 130.6 (NCHCHC), 205.9 (COCH3).
IR (NaCl) ν 2916, 1712, 1398, 1227, 1192 cm-1.
MS (FAB+) m/z (relative intensity) 324 [MH+] (20), 307 (100), 289 (65), 280 (72).
HRMS Calculated for C13H17F3NO3S : (MH+) 324.0894. Found : 324.0881.

- 147 -
___________________Experimental Part : Dienophilicity of pyrroles___________________

1-(3-tosyl-3-aza-tricyclo[5.2.2.02,6]undeca-4,8-dien-6-yl)-ethanone 252a :

The crude product was purified by flash chromatography on silica (cyclohexane /

CH2Cl2 3 : 2) to give 252a as a colourless oil.

Molecular formula : C19H21NO3S

N Molecular weight : 343.44 g.mol-1
Ts H
252a

Major diastereomer exo :

1
H NMR δ 1.03–1.30 (m, 2H, CHCHH’CHH’CH), 1.66–1.82 (m, 1H, CHCHH’CHH’CH), 1.70
(s, 3H, COCH3), 1.92–2.04 (m, 1H, CHCHH’CHH’CH), 2.39 (s, 3H, CH3 of Ts), 2.78 (ddd
(~dt), J = 2.6, 5.2, 5.2 Hz, 1H, NCHCCH), 3.05–3.10 (m, 1H, NCHCHCH), 4.13 (dd, J = 1.1,
3.8 Hz, 1H, NCHCHCH), 4.89 (d, J = 4.1 Hz, 1H, NCHCHC), 6.10–6.20 (m, 2H,
CHCHCHCH), 6.45 (d, J = 4.1 Hz, 1H, NCHCHC), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts),
7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts).
13
C NMR δ 17.5 (CHCH2CH2CH), 21.6 (CHCH2CH2CH), 21.7 (CH3 of Ts), 25.1 (COCH3),
34.2 (NCHCCH), 34.6 (NCHCHCH), 63.0 (NCHCHCH), 69.6 (NCHCCH), 111.6 (NCHCHC),
127.6 (2 × CHar of Ts), 129.8 (2 × CHar of Ts), 132.7 (NCHCHC), 132.9 (CHCH=CHCH),
133.7 (Cq of Ts), 133.8 (CHCH=CHCH), 144.1 (Cq of Ts), 205.2 (COCH3).
IR (NaCl) ν 2941, 1706, 1594, 1351, 1163 cm-1.
MS (FAB+) m/z (relative intensity) 344 [MH+] (68), 264 (100), 154 (95), 136 (70), 91 (46).
HRMS Calculated for C19H22NO3S : (MH+) 344.1320. Found: 344.1328.

1-(3-triflyl-3-aza-tricyclo[5.2.2.02,6]undeca-4,8-dien-6-yl)-ethanone 252b :

The crude product was purified by flash chromatography on silica (cyclohexane /

EtOAc 92 : 8) to give 252b as a colourless oil.

Molecular formula : C13H14F3NO3S

N Molecular weight : 321.32 g.mol-1
Tf H
252b

Major diastereomer exo :

19
F NMR δ -74.2.
1
H NMR δ 1.09–1.36 (m, 2H, CHCHH’CHH’CH), 1.76–1.82 (m, 2H, CHCHH’CHH’CH), 2.17
(s, 3H, COCH3), 2.95 (ddd (~dt), J = 2.6, 5.1, 5.1 Hz, 1H, NCHCCH), 3.06–3.13 (m, 1H,

- 148 -
___________________Experimental Part : Dienophilicity of pyrroles___________________

NCHCHCH), 4.77 (dd, J = 1.1, 2.6 Hz, 1H, NCHCHCH), 5.20 (d, J = 4.1 Hz, 1H, NCHCHC),
6.15–6.26 (m, 2H, CHCHCHCH), 6.34 (d, J = 4.1 Hz, 1H, NCHCHC).
13
C NMR δ 16.6 (CHCH2CH2CH), 22.0 (CHCH2CH2CH), 25.5 (COCH3), 34.3
(CHCH2CH2CH), 64.4 (NCHCHCH), 69.6 (NCHCCH), 113.3 (NCHCHC), 120.0 (q, J = 325
Hz, CF3), 130.4 (NCHCHC), 132.4 (CHCH=CHCH), 133.8 (CHCH=CHCH), 204.0 (COCH3).
IR (NaCl) ν 2950, 1713, 1398, 1225, 1195 cm-1.
MS (FAB+) m/z (relative intensity) 322 [MH+] (19), 278 (43), 242 (100), 80 (82), 43 (78).
HRMS Calculated for C13H14F3NO3S: (M+•) 321.0643. Found: 321.0646.

2-methyl-2-(1-triflyl-1H-pyrrol-3-yl)-2,3-dihydro-pyran-4-one 253b :

The crude product was purified by flash chromatography on silica (cyclohexane /

EtOAc 4 : 1) to give 253b as a colourless oil.

O
Molecular formula : C11H10F3NO4S
Molecular weight : 309.26 g.mol-1
N
Tf
253b

19
F NMR δ -76.52.
1
H NMR δ 1.74 (s, 3H, CCH3), 2.90 (d, J = 16.6 Hz, 1H, CCHH’CO), 3.00 (d, J = 16.6 Hz, 1H,
CCHH’CO), 5.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H, OCHCHCO), 6.50 (dd, J = 3.4, 1.5 Hz, 1H, CHar), 7.07-
7.10 (m, 1H, CHar), 7.10-7.15 (m, 1H, CHar), 7.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H, OCHCHCO).
13
C NMR δ 27.3 (CCH3), 47.1 (CCH2CO), 80.3 (CCH2CO), 106.6 (OCHCHCO), 113.7 (CHar),
118.7 (CHar), 119.0 (q, J = 323 Hz, CF3), 123.2 (CHar), 133.5 (NCHC), 160.9 (OCHCHCO),
191.3 (OCHCHCO).
IR (NaCl) ν 3142, 2982, 1677, 1597, 1419, 1233, 1209, 1147 cm-1.
MS (FAB+) m/z (relative intensity) 310 [MH+] (100), 226 (32), 136 (50), 73 (42).
HRMS Calculated for C11H11F3NO4S : (MH+) 310.0361. Found : 310.0355.

1-(3a,4,7,7a-tetrahydro-2-acetyl-3-methoxy-5,6-dimethyl-3H-indol-3a-yl)ethanone
254 :

To a solution of NaOMe (4 mg, 0.075 mmol) in MeOH (1 mL) at room temperature,

was added a solution of cycloadduct 242b (9 mg, 0.025 mmol) in MeOH (0.5 mL). The
reaction mixture was stirred at room temperature for 36 h. The resulting solution was then
poured into a saturated aqueous solution of NaHCO3 and the aqueous phase was extracted
with EtOAc. The combined organic layers were dried over MgSO4 and the solvents were
concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash

- 149 -
___________________Experimental Part : Dienophilicity of pyrroles___________________

chromatography on silica (cyclohexane / EtOAc / Et3N 84 : 14 : 2) to give compound 254 as a

colourless oil (4 mg, yield : 61%).

O
O
Molecular formula : C15H21NO3
Molecular weight : 263.33 g.mol-1
N
O 254

1
H NMR δ 1.62 (s, 6H, CH3C=CCH3), 1.85 (d, J = 15.9 Hz, 1H, CCHH’C), 2.18 (s, 3H,
CCOCH3), 2.27 (d, J = 15.9 Hz, 1H, CCHH’C), 2.34–2.63 (m, 2H, NCHCH2C), 2.51 (s, 3H,
NCCOCH3), 3.40 (s, 3H, CHOCH3), 4.37 (s, 1H, CHOCH3), 4.94 (ddd, J = 0.7, 3.0, 7.2 Hz,
1H, NCHCH2C).
13
C NMR δ 19.2 (CH3C=CCH3), 19.5 (CH3C=CCH3), 26.5 (NCCOCH3), 27.6 (CHCCOCH3),
34.0 (NCHCH2C), 34.9 (CCH2C), 60.1 (CHOCH3), 62.0 (CHCCOCH3), 71.4 (NCHCH2C),
90.3 (CHOCH3), 122.8 (CH3C=CCH3), 126.6 (CH3C=CCH3), 170.2 (NCCOCH3), 198.4
(NCCOCH3), 206.6 (CHCCOCH3).
IR (NaCl) ν 2921, 1697, 1359 cm-1.
MS (CI, i-butane) m/z (relative intensity) 264 [MH+] (100), 188 (30).
HRMS Calculated for C15H22NO3 : (MH+) 264.1600. Found: 264.1602.

- 150 -
______________Experimental Part : Intermolecular Diels-Alder on indoles______________

C. Intermolecular Diels-Alder on indoles :

(R)-2-(1H-indol-3-yl)-2-oxo-N-(1-phenylethyl)acetamide 332a :

Prepared according to the general procedure B using indole 281 (235 mg, 2.0 mmol),
oxalyl chloride (215 µL, 2.5 mmol) and (R)-1-phenylethylamine (510 µL, 4.0 mmol) in Et2O (2
× 4 mL). The crude product was purified by flash chromatography on silica (heptane / EtOAc
65 : 35) to give compound 332a as a white solid (484 mg, yield : 83%, mp : 213°C).

O HN
Molecular formula : C18H16N2O2
O Molecular weight : 292.34 g.mol-1

N
H 332a

1
H NMR ((CD3)2CO) δ 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 3H, NCH(CH3)Ph), 5.12–5.25 (m, 1H,
NCH(CH3)Ph), 7.20–7.40 (m, 5H, 5 × CHar), 7.44–7.52 (m, 2H, 2 × CHar), 7.52–7.60 (m, 1H,
CHar), 8.25–8.40 (m, 2H, CHar and NH), 9.00 (d, J = 3.3 Hz, 1H, NCHC), 11.25 (bs, 1H, NH
of indole).
13
C NMR ((CD3)2CO) δ 22.4 (NCH(CH3)Ph), 49.5 (NCH(CH3)Ph), 113.1 (CHar), 115.2 (Cq),
122.7 (CHar), 123.5 (CHar), 124.4 (CHar), 127.1 (2 × CHar), 127.7 (Cq), 127.8 (CHar), 129.3
(2 × CHar), 137.3 (Cq), 139.5 (NCHC), 144.9 (Cq), 162.8 (COCON), 182.2 (COCON).
IR (KBr) ν 3335, 3272, 1659, 1601 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 292 [M+•] (1), 144 (100).
Elemental analysis calculated for C18H16N2O2: C, 73.96; H, 5.52; N, 9.58. Found: C, 73.97; H,
5.57; N, 9.47.

(R)-2-(1H-indol-3-yl)-N-(1-(naphthalen-1-yl)ethyl)-2-oxoacetamide 332b :

Prepared according to the general procedure B using indole 281 (235 mg, 2.0 mmol),
oxalyl chloride (215 µL, 2.5 mmol) and (R)-1-naphtylethylamine (404 µL, 2.5 mmol) in Et2O (2
× 4 mL). The crude product was purified by flash chromatography on silica (heptane / EtOAc
7 : 3 to 1 : 1) to give compound 332b as a white solid (471 mg, yield : 69%, mp : 189°C).

- 151 -
______________Experimental Part : Intermolecular Diels-Alder on indoles______________

O HN Molecular formula : C22H18N2O2

Molecular weight : 342.40 g.mol-1
O
N
H
332b

1
H NMR ((CD3)2CO) δ 1.76 (d, J = 6.9 Hz, 3H, NCH(CH3)Ph), 5.94–6.08 (m, 1H,
NCH(CH3)Ph), 7.22–7.30 (m, 2H, 2 × CHar), 7.46–7.62 (m, 4H, 4 × CHar), 7.73 (d, J = 7.2
Hz, 1H, CHar), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H, CHar), 7.92–7.96 (m, 1H, CHar), 8.29 (d, J = 8.4 Hz,
1H, CHar), 8.33–8.38 (m, 1H, CHar), 8.40–8.50 (m, 1H, CONH), 9.02 (d, J = 3.3 Hz, 1H,
NCHC), 11.27 (bs, 1H, NH of indole).
13
C NMR ((CD3)2CO) δ 21.7 (NCH(CH3)Ph), 45.5 (NCH(CH3)Ph), 113.1 (CHar), 113.7 (Cq),
122.7 (CHar), 123.5 (CHar), 123.6 (CHar), 124.0 (CHar), 124.4 (CHar), 126.3 (CHar), 126.5
(CHar), 127.1 (CHar), 127.7 (Cq), 128.6 (CHar), 129.7 (CHar), 131.8 (Cq), 134.9 (Cq), 137.3
(Cq), 139.5 (NCHC), 140.3 (Cq), 162.8 (COCON), 182.1 (COCON).
IR (KBr) ν 3330, 3262, 2973, 1658, 1604 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 342 [M+•] (1), 170 (37), 144 (100).
Elemental analysis calculated for C22H18N2O2: C, 77.17; H, 5.30; N, 8.18. Found: C, 77.25; H,
5.39; N, 8.53.

2-oxo-N-(1-phenyl-ethyl)-2-(1-tosyl-1H-indol-3-yl)-acetamide 333a :

Prepared according to the general procedure A using 332a (292 mg, 1 mmol), DMAP (10
mg), (i-Pr)2EtN (226 µL, 1.3 mmol), and TsCl (190 mg, 1 mmol) in CH2Cl2 (3 mL). The
reaction was stirred for 1 h and the product purified by flash chromatography (heptane /
EtOAc 4:1) to give 333a as a white solid (439 mg, yield : 98%, mp : 169–170°C).

O HN
Molecular formula : C25H22N2O4S
O Molecular weight : 446.53 g.mol-1

N
Ts 333a

[α]20D = +57.3 (c 1, CHCl3).

1
H NMR δ 1.54 (d, J = 7.1 Hz, 3H, NCH(CH3)Ph), 2.29 (s, 3H, CH3 of Ts), 5.04-5.14 (m, 1H,
NCH(CH3)Ph), 7.19-7.33 (m, 9H, 5 × CHar and 2 × CHar of Ts and 2 × CHar), 7.56 (d, J =
7.9 Hz, 1H, NH), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.90-7.93 (m, 1H, CHar), 8.24-8.27
(m, 1H, CHar), 9.36 (s, 1H, NCHC).

- 152 -
______________Experimental Part : Intermolecular Diels-Alder on indoles______________

13
C NMR δ 21.5 (CH3 of Ts), 21.8 (NCH(CH3)Ph), 49.1 (NCH(CH3)Ph), 113.2 (CHar), 115.9
(Cq), 122.7 (CHar), 125.0 (CHar), 125.8 (CHar), 126.0 (2 × CHar), 127.3 (2 × CHar), 127.6
(CHar), 128.1 (Cq), 128.8 (2 × CHar), 130.2 (2 × CHar of Ts), 134.1 (Cq), 134.3 (Cq), 138.5
(NCHC), 142.3 (Cq), 145.9 (Cq of Ts), 160.1 (COCON), 181.7 (COCON).
IR (KBr) ν 3354, 1654, 1646, 1374, 1297, 1171 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 446 [M+•] (12), 298 (28), 155 (41), 91 (100).
Elemental analysis calculated for C25H22N2O4S: C, 67.25; H, 4.97; N, 6.27; S, 7.18. Found: C,
67.29; H, 4.98; N, 6.28; S, 7.19.

N-(1-naphthalen-1-yl-ethyl)-2-oxo-2-(1-tosyl-1H-indol-3-yl)-acetamide 333b :

Prepared according to the general procedure A using 332b (342 mg, 1 mmol), DMAP,
(i-Pr)2EtN (226 µL, 1.3 mmol), and TsCl (200 mg, 1.05 mmol) in CH2Cl2 (4 mL). The reaction
was stirred for 1 h and the product purified by flash chromatography (heptane / EtOAc 85 :
15) to give 333b as a white solid (479 mg, yield : 97%, mp : 71°C).

O HN Molecular formula : C29H24N2O4S

Molecular weight : 496.59 g.mol-1
O
N
Ts 333b

[α]20D = +14.3 (c 1, CHCl3).

1
H NMR δ 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H, NCH(CH3)Naph), 2.36 (s, 3H, CH3 of Ts), 5.93-6.04 (m,
1H, NCH(CH3)Naph), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.33-7.62 (m, 7H, 7 × CHar),
7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H, NH), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CHar), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 ×
CHar of Ts), 7.97-8.01 (m, 1H, CHar), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CHar), 8.29-8.33 (m, 1H,
CHar), 9.47 (s, 1H, NCHC).
13
C NMR δ 21.0 (NCH(CH3)Naph), 21.5 (CH3 of Ts), 45.0 (NCH(CH3)Naph), 113.1 (CHar),
115.9 (Cq), 122.5 (CHar), 122.7 (CHar), 122.8 (CHar), 125.0 (CHar), 125.2 (CHar), 125.8 (2
× CHar), 126.6 (CHar), 127.3 (2 × CHar of Ts), 128.1 (Cq), 128.4 (CHar), 128.9 (CHar),
130.1 (2 × CHar of Ts), 130.7 (Cq), 133.8 (Cq), 134.1 (Cq), 134.3 (Cq), 137.6 (Cq), 138.5
(NCHC), 145.9 (Cq of Ts), 160.0 (COCON), 181.6 (COCON).
IR (KBr) ν 3373, 1681, 1648, 1380, 1177 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 496 [M+•] (17), 298 (27), 170 (89), 155 (87), 144 (11), 91
(100).
Elemental analysis calculated for C29H24N2O4S: C, 70.14; H, 4.87; N, 5.64; S, 6.46. Found: C,
70.25; H, 5.25; N, 5.77; S, 6.18.

- 153 -
______________Experimental Part : Intermolecular Diels-Alder on indoles______________

4-oxo-2-(1-tosyl-1H-indol-3-yl)-3,4-dihydro-2H-pyran-2-carboxylic acid (1-

phenylethyl)-amide 335a :

The crude product was purified by flash chromatography on silica (heptane / EtOAc 1
: 1) to give compound 335a as a yellow oil.

O H Molecular formula : C29H26N2O5S

N
Molecular weight : 514.60 g.mol-1
O
N
Ts 335a

Major diastereomer :
1
H NMR δ 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H, NCH(CH3)Ph), 2.25 (s, 3H, CH3 of Ts), 3.17 (d, J = 17.0
Hz, 1H, CCHH’CO), 3.25 (d, J = 17.0 Hz, 1H, CCHH’CO), 5.00–5.10 (m, 1H, NCH(CH3)Ph),
5.40 (d, J = 6.0 Hz, 1H, OCHCHCO), 6.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H, NH), 7.01–7.25 (m, 10H, 7 ×
CHar and 2 × CHar of Ts and OCHCHCO), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H, CHar), 7.53 (s, 1H,
NCHC), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H, CHar).
13
C NMR δ 21.2 (NCH(CH3)Ph), 21.5 (CH3 of Ts), 43.1 (CCH2CO), 49.1 (NCH(CH3)Ph), 84.0
(CCH2CO), 108.5 (OCHCHCO), 113.6 (CHar), 118.3 (Cq), 120.9 (CHar), 123.5 (CHar), 125.2
(CHar), 125.8 (CHar), 126.0 (2 × CHar), 126.8 (2 × CHar), 127.0 (Cq), 127.5 (NCHC), 128.6
(2 × CHar of Ts), 129.9 (2 × CHar of Ts), 134.5 (Cq), 135.2 (Cq), 141.9 (Cq), 145.3 (Cq),
158.7 (OCHCHCO), 167.5 (CCON), 189.7 (OCHCHCO).
IR (KBr) ν 3413, 1732, 1670, 1372, 1175 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 514 [M+•] (7), 393 (17), 366 (90), 296 (12), 212 (57), 155 (29),
91 (100).
HRMS Calculated for C29H26N2O5S [M+•]: 514.1563. Found: 514.1558.

Minor diastereomer :
1
H NMR δ 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H, NCH(CH3)Ph), 2.26 (s, 3H, CH3 of Ts), 3.12 (d, J = 17.0
Hz, 1H, CCHH’CO), 3.20 (d, J = 17.0 Hz, 1H, CCHH’CO), 4.98–5.08 (m, 1H, NCH(CH3)Ph),
5.34 (d, J = 6.4 Hz, 1H, OCHCHCO), 6.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H, NH), 7.00–7.29 (m, 10H, 7 ×
CHar and 2 × CHar of Ts and OCHCHCO), 7.59 (s, 1H, NCHC), 7.59–7.61 (m, 1H, CHar),
7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CHar).
13
C NMR δ 21.2 (NCH(CH3)Ph), 21.5 (CH3 of Ts), 43.2 (CCH2CO), 49.1 (NCH(CH3)Ph), 84.1
(CCH2CO), 108.6 (OCHCHCO), 113.8 (CHar), 118.4 (Cq), 120.9 (CHar), 123.7 (CHar), 125.3
(CHar), 125.9 (CHar), 126.0 (2 × CHar), 126.9 (2 × CHar), 127.2 (Cq), 127.7 (CHar), 128.8 (2
× CHar of Ts), 130.0 (2 × CHar of Ts), 134.6 (Cq), 135.4 (Cq), 142.1 (Cq), 145.3 (Cq of Ts),
158.6 (OCHCHCO), 167.4 (CCON), 189.5 (OCHCHCO).
IR (KBr) ν 3413, 1732, 1670, 1372, 1175 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 514 [M+•] (3), 366 (50), 212 (35), 155 (24), 91 (100).
HRMS Calculated for C29H26N2O5S [M+•]: 514.1563. Found: 514.1553.

- 154 -
______________Experimental Part : Intermolecular Diels-Alder on indoles______________

2-(4-methoxy-2-oxo-9-tosyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-carbazol-4a-yl)-4-oxo-3,4-
dihydro-2H-pyran-2-carboxylic acid (1-phenyl-ethyl) amide 336a :

The crude product was purified by flash chromatography on silica (heptane / EtOAc 1
: 1) to give compound 336a as a white solid (mp : 72°C). Two of the eight diastereomers
could be separated during the chromatography to give analytic data.

O
OMe
R
Molecular formula : C34H34N2O7S
O Molecular weight : 614.72 g.mol-1
N
Ts
336a
R = (R)-CONHCH(Me)Ph

1
H NMR δ 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H, NCH(CH3)Ph), 2.33 (s, 3H, CH3 of Ts), 2.25–2.40 (m, 1H,
NCHCHH’), 2.51 (dd, J = 3.4, 15.0 Hz, 1H, CH(OCH3)CHH’), 2.78 (ddd, J = 1.7, 5.1, 15.0 Hz,
1H, CH(OCH3)CHH’), 2.87–2.98 (m, 1H, NCHCHH’), 3.20–3.38 (m, 2H, CCH2CO), 3.27 and
3.35 (s, 3H, CH(OCH3)), 4.03 (td, J = 3.4, 5.1 Hz, 1H, CH(OCH3)), 3.99–4.10 (m, 1H,
NCHCH2), 5.06–5.17 (m, 1H, NCH(CH3)Ph), 5.47 (d, J = 6.4 Hz, 1H, OCHCHCO), 6.70 (d, J
= 8.3 Hz, 1H, NH), 7.08–7.32 (m, 9H, 6 × CHar and 2 × CHar of Ts and OCHCHCO), 7.46 (d,
J = 7.9 Hz, 1H, CHar), 7.57–7.62 (m, 1H, CHar), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts),
7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H, CHar).
13
C NMR δ 21.2 (NCH(CH3)Ph), 21.5 (CH3 of Ts), 43.0 (CH2), 43.2 (CH2), 44.3 (CH2), 49.0
(NCH(CH3)Ph), 56.4 (NCH), 56.7 (NCH), 58.1 (CH(OCH3)), 74.9 (CCH(OCH3)), 76.8
(CH(OCH3)), 84.1 (CCH2CO), 108.6 (OCHCHCO), 113.7 (CHar), 118.4 (Cq), 120.9 (CHar),
123.5 (CHar), 125.2 (CHar), 125.8 (CHar), 126.0 (2 × CHar), 126.9 (2 × CHar), 127.1 (Cq),
127.5 (CHar), 128.6 (2 × CHar of Ts), 129.9 (2 × CHar of Ts), 134.6 and 135.3 (Cq), 141.9
(Cq), 145.2 (Cq of Ts), 158.5 (OCHCHCO), 167.3 (CCON), 189.5 (CO), 206.1 and 207.7
(CO).
IR (NaCl) ν 3364, 2929, 1715, 1681, 1600, 1172 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 514 [M+•- C5H8O2] (8), 393 (19), 366 (95), 212 (43), 155 (22),
91 (100).
Elemental analysis calculated for C34H34N2O7S: C, 66.43; H, 5.58; N, 4.56; S, 5.22. Found: C,
66.37; H, 5.94; N, 4.55; S, 5.26.

4-oxo-2-(1-tosyl-1H-indol-3-yl)-3,4-dihy-dro-2H-pyran-2-carboxylic acid (1-

naphthalen-1-yl-ethyl)-amide 335b :

The crude product was purified by flash chromatography on silica (cyclohexane /

EtOAc 65 : 35) to give compound 335b.

- 155 -
______________Experimental Part : Intermolecular Diels-Alder on indoles______________

O
H Molecular formula : C33H28N2O5S
N
Molecular weight : 564.67 g.mol-1
O
N
Ts 335b

Major diastereomer (yellow oil) :

1
H NMR δ 1.71 (d, J = 6.8 Hz, 3H, NCH(CH3)Naph), 2.31 (s, 3H, CH3 of Ts), 3.24 (d, J = 17.0
Hz, 1H, CCHH’CO), 3.37 (d, J = 17.0 Hz, 1H, CCHH’CO), 5.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H,
OCHCHCO), 5.83–5.92 (m, 1H, NCH(CH3)Naph), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H, NH), 6.94–7.06
(m, 2H, 2 × CHar), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.18 (d, J = 6.0 Hz, 1H,
OCHCHCO), 7.23–7.29 (m, 1H, CHar), 7.32–7.43 (m, 4H, 4 × CHar), 7.59 (s, 1H, NCHC),
7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CHar), 7.76–7.82 (m, 2H, 2
× CHar), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CHar).
13
C NMR δ 20.0 (NCH(CH3)Naph), 21.6 (CH3 of Ts), 43.3 (CCH2CO), 45.1 (NCH(CH3)Naph),
81.2 (CCH2CO), 108.7 (OCHCHCO), 113.6 (CHar), 118.3 (Cq), 121.1 (CHar), 122.6 (CHar),
122.9 (CHar), 123.5 (CHar), 124.9 (CHar), 125.1 (CHar), 125.8 (CHar), 126.0 (CHar), 126.6
(CHar), 126.8 (2 × CHar of Ts), 127.0 (Cq), 128.6 (CHar), 128.7 (CHar), 129.9 (2 × CHar of
Ts), 130.9 (Cq), 133.7 (Cq), 134.6 (Cq), 135.2 (Cq), 136.7 (Cq), 145.2 (Cq of Ts), 158.5
(OCHCHCO), 167.2 (CCON), 189.5 (OCHCHCO).
IR (KBr) ν 3367, 2922, 1675, 1372, 1174 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 564 [M+•] (5), 393 (18), 366 (16), 296 (12), 210 (12), 155 (92),
91 (100).
HRMS Calculated for C33H28N2O5S [M+•]: 564.1719. Found: 544.1704

Minor diastereomer (a white solid, mp : 206°C) :

1
H NMR δ 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H, NCH(CH3)Naph), 2.35 (s, 3H, CH3 of Ts), 3.20 (d, J = 16.6
Hz, 1H, CCHH’CO), 3.27 (d, J = 16.6 Hz, 1H, CCHH’CO), 5.34 (d, J = 6.2 Hz, 1H,
OCHCHCO), 5.86–5.96 (m, 1H, NCH(CH3)Naph), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H, NH), 7.01 (d, J =
6.2 Hz, 1H, OCHCHCO), 7.22–7.37 (m, 2H, 2 × CHar) 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of
Ts), 7.43–7.56 (m, 4H, 4 × CHar), 7.66 (s, 1H, NCHC), 7.67 (d, J = 6.8 Hz, 1H, CHar), 7.75
(d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H, CHar), 7.87–7.91 (m, 1H, CHar),
7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2 × CHar).
13
C NMR δ 19.9 (NCH(CH3)Naph), 21.6 (CH3 of Ts), 43.4 (CCH2CO), 45.0 (NCH(CH3)Naph),
84.1 (CCH2CO), 108.6 (OCHCHCO), 113.9 (CHar), 118.5 (Cq), 120.8 (CHar), 122.7 (CHar),
123.2 (CHar), 123.6 (CHar), 125.1 (CHar), 125.3 (CHar), 125.7 (CHar), 126.1 (CHar), 126.8
(CHar), 127.0 (2 × CHar of Ts), 127.2 (Cq), 128.8 (CHar), 128.9 (CHar), 130.0 (2 × CHar of
Ts), 131.0 (Cq), 133.9 (Cq), 134.7 (Cq), 135.4 (Cq), 137.0 (Cq), 145.3 (Cq of Ts), 158.5
(OCHCHCO), 167.2 (CCON), 189.4 (OCHCHCO).
IR (NaCl) ν 3319, 2921, 1674, 1597, 1174 cm-1.
MS (CI, i-butane) m/z (relative intensity) 565 [MH+] (20), 394 (6), 290 (12), 155 (38), 137
(100).
HRMS Calculated for C33H29N2O5S: (MH+) 565.1797. Found: 565.1783.

- 156 -
______________Experimental Part : Intermolecular Diels-Alder on indoles______________

2-(4-methoxy-2-oxo-9-tosyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-carbazol-4a-yl)-4-oxo-3,4-
dihydro-2H-pyran-2-carboxylic acid (1-naphtyl-ethyl)-amide 336b :

The crude product was purified by flash chromatography on silica (cyclohexane /

EtOAc 65 : 35) to give compound 336b as a yellow oil. Two of the eight diastereomers could
be separated during the chromatography to give analytic data.

O
OMe
R
Molecular formula : C29H26N2O5S
O Molecular weight : 514.60 g.mol-1
N
Ts
336b
R = (R)-CONHCH(Me)Naph

1
H NMR δ 1.71 (d, J = 6.8 Hz, 3H, NCH(CH3)Ph), 2.29 (s, 3H, CH3 of Ts), 2.28–2.43 (m, 1H,
NCHCHH’), 2.44 (dd, J = 3.4, 15.0 Hz, 1H, CH(OCH3)CHH’), 2.78 (ddd, J = 1.5, 5.0, 15.0 Hz,
1H, CH(OCH3)CHH’), 2.92–3.04 (m, 1H, NCHCHH’), 3.27 and 3.35 (s, 3H, CH(OCH3)), 3.20–
3.40 (m, 2H, CCH2CO), 3.96 (td, J = 3.4, 5.0 Hz, 1H, CH(OCH3)), 4.05–4.14 (m, 1H,
NCHCH2), 5.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H, OCHCHCO), 5.79–5.97 (m, 1H, NCH(CH3)Ph), 6.70 (d, J
= 8.3Hz, 1H, NH), 6.94–7.06 (m, 2H, 2 × CHar), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts),
7.19 (d, J = 6.0 Hz, 1H, OCHCHCO), 7.10–7.55 (m, 4H, 4 × CHar), 7.57–7.59 (m, 1H, CHar),
7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H, CHar), 7.76–7.82 (m, 2H, 2
× CHar), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H, CHar).
13
C NMR δ 20.0 (NCH(CH3)Naph), 21.5 (CH3 of Ts), 43.1 (CH2), 43.4 (CH2), 44.4 (CH2), 45.1
(NCH(CH3)Naph), 56.4 (NCH), 56.8 (NCH), 58.2 (CH(OCH3)), 75.0 (CCH(OCH3)), 76.9
(CH(OCH3)), 84.2 (CCH2CO), 108.7 (OCHCHCO), 113.6 (CHar), 118.3 (Cq), 121.1 (CHar),
122.6 (CHar), 122.9 (CHar), 123.5 (CHar), 124.9 (CHar), 125.1 (CHar), 125.8 (CHar), 126.0
(CHar), 126.6 (CHar), 126.8 (2 × CHar of Ts), 127.0 (Cq), 128.6 (CHar),128.7 (CHar), 129.9
(2 × CHar of Ts), 130.9 (Cq), 133.7 (Cq), 134.6 and 135.2 (Cq), 136.8 (Cq), 145.2 (Cq of Ts),
158.5 (OCHCHCO), 167.2 (CCON), 189.4 (CO), 206.2 and 207.7(CO).
IR (NaCl) ν 3368, 2925, 1719, 1690, 1598, 1175 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 664 [M+•] (1), 393 (8), 298 (30), 155 (100), 91 (38).

N-ethyl-2-(1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamide 332c :

The ketoacyl chloride was prepared according to the general procedure B using
indole 281 (0.59 g, 5 mmol) and oxalyl chloride (0.52 mL, 6 mmol) in Et2O (10 mL). Then, a
solution of ethylamine hydrochloride (0.65 g, 8 mmol) in THF (15 mL) was added to the
yellow solid and the reaction mixture was cooled to 0°C. (i-Pr)2EtN (1.39 mL, 8 mmol) was
slowly added and the resulting mixture was stirred overnight at room temperature. The

- 157 -
______________Experimental Part : Intermolecular Diels-Alder on indoles______________

reaction was quenched with water and the aqueous phase was extracted with CH2Cl2. The
combined organic layers were dried over MgSO4 and the solvents were concentrated under
reduced pressure to afford 332c as a white solid (1.02 g, yield : 95%, mp : 196°C).

O HN

O Molecular formula : C12H12N2O2

Molecular weight : 216.24 g.mol-1
N
H
332c

1
H NMR δ 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H, NCH2CH3), 3.38–3.49 (m, 2H, NCH2CH3), 7.28–7.36 (m,
2H, 2 × CHar), 7.42–7.47 (m, 1H, CHar), 7.51 (bs, 1H, CONH), 8.40–8.45 (m, 1H, CHar),
9.02 (bs, 1H, NH of indole), 9.1 (d, J = 3.1 Hz, 1H, NCHC).
13
C NMR ((CD3)2CO) δ 14.9 (NCH2CH3), 34.5 (NCH2CH3), 113.0 (CHar), 113.7 (Cq), 122.7
(CHar), 123.4 (CHar), 124.3 (CHar), 127.7 (Cq), 137.3 (Cq), 139.5 (NCHC), 163.5 (COCON),
182.3 (COCON).

N-ethyl-2-oxo-2-(1-tosyl-1H-indol-3-yl)-acetamide 333c :

Prepared according to the general procedure A using 332c (0.65 g, 3 mmol), DMAP
(15 mg), (i-Pr)2EtN (0.70 mL, 4 mmol), and TsCl (0.61 g, 3.2 mmol) in CH2Cl2 (10 mL). The
reaction was stirred for 1 h and the mixture purified by flash chromatography (cyclohexane /
EtOAc 85:15) to give 333c as a white solid (0.69 g, yield : 62%, mp : 54°C).

O HN

O Molecular formula : C19H18N2O4S

Molecular weight : 370.42 g.mol-1
N
Ts
333c

1
H NMR δ 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H, NCH2CH3), 2.30 (s, 3H, CH3 of Ts), 3.33-3.43 (m, 2H,
NCH2CH3), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.18-7.36 (m, 3H, 2 × CHar and NH),
7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.89-7.98 (m, 1H, CHar), 8.23-8.31 (m, 1H, CHar),
9.37 (s, 1H, NCHC).
13
C NMR δ 14.4 (NCH2CH3), 21.5 (CH3 of Ts), 34.2 (NCH2CH3), 113.1 (CHar), 115.9 (Cq),
122.7 (CHar), 125.0 (CHar), 125.8 (CHar), 127.2 (2 × CHar of Ts), 128.1 (Cq), 130.2 (2 ×
CHar of Ts), 134.1 (Cq), 134.3 (Cq), 138.4 (NCHC), 145.9 (Cq of Ts), 161.0 (COCON), 181.9
(COCON).
IR (KBr) ν 3385, 1684, 1654, 1381, 1291, 1178 cm-1.
MS (CI, CH4) m/z (relative intensity) 371 [MH+] (86), 217 (50), 144 (100).
Elemental analysis calculated for C19H18N2O4S: C, 61.61; H, 4.90; N, 7.56; S, 8.65. Found: C,
61.64; H, 4.96; N, 7.51; S, 8.54.

- 158 -
______________Experimental Part : Intermolecular Diels-Alder on indoles______________

N-(1-cyclohexyl-ethyl)-2-(1H-indol-3-yl)-2-oxo-acetamide 332d :

Prepared according to the general procedure B using indole 281 (0.59 mg, 5 mmol),
oxalyl chloride (0.52 mL, 6 mmol) and (R)-1-cyclohexylethylamine (1.12 mL, 7.5 mmol) in
Et2O (2 × 10 mL). The crude product was dissolved in hot EtOAc and filtrated through a pad
of SiO2 to give 332d as a pale yellow solid ( 1.30 g, yield : 87%, mp : 192°C).

O HN Molecular formula : C18H22N2O2

Molecular weight : 298.39 g.mol-1
O
N
H 332d

[α]20D = -21.0 (c 1, CHCl3).

1
H NMR δ 0.99-1.77 (m, 11H, NCH(CH3)Cy), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H, NCH(CH3)Cy), 3.84-
3.97 (m, 1H, NCH(CH3)Cy), 7.25-7.50 (m, 4H, 3 × CHar and CONH), 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H,
CHar), 9.10 (d, J = 3.0 Hz, 1H, CHar), 9.26 (bs, 1H, NH of indole).
13
C NMR δ 17.8 (NCH(CH3)Cy), 26.1 (2 × CH2 of Cy), 26.3 (CH2 of Cy), 28.9 (CH2 of Cy),
29.2 (CH2 of Cy), 43.1 (CH of Cy), 49.7 (NCH(CH3)Cy), 111.6 (CHar), 113.4 (Cq), 122.4
(CHar), 123.4 (CHar), 124.1 (CHar), 126.7 (Cq), 135.7 (Cq), 138.3 (NCHC), 161.7 (COCON),
181.0 (COCON).
IR (KBr) ν 3333, 3273, 1654, 1602, 1232 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 299 [M+•] (2), 144 (100), 116 (9), 89 (9).
Elemental analysis calculated for C18H22N2O2 : C, 72.46; H, 7.43; N, 9.39. Found : C, 72.18;
H, 7.44; N, 9.13; S, 6.78.

N-(1-cyclohexyl-ethyl)-2-oxo-2-(1-tosyl-1H-indol-3-yl)-acetamide 333d :

Prepared according to the general procedure A using 332d (1.20 g, 4.0 mmol),
DMAP, (i-Pr)2EtN (1.05 mL, 6.0 mmol), and TsCl (0.84 g, 4.4 mmol) in CH2Cl2 (20 mL). The
reaction was stirred for 2 h, and the product purified by flash chromatography (cyclohexane /
EtOAc 9:1) to give 333d as a white solid ( 1.62 g, 90%, mp : 51°C).

- 159 -
______________Experimental Part : Intermolecular Diels-Alder on indoles______________

O HN
Molecular formula : C25H28N2O4S
O Molecular weight : 452.58 g.mol-1

N
Ts 333d

[α]20D = +6.3 (c 1, CHCl3).

1
H NMR δ 1.00-1.80 (m, 11H, NCH(CH3)Cy); 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H, NCH(CH3)Cy), 2.37 (s,
3H, CH3 of Ts), 3.84-3.98 (m, 1H, NCH(CH3)Cy), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts),
7.20-7.43 (m, 3H, 2 × CHar and NH), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.97-8.02 (m,
1H, CHar), 8.31-8.38 (m, 1H, CHar), 9.45 (s, 1H, NCHC).
13
C NMR δ 17.4 (NCH(CH3)Cy), 21.3 (CH3 of Ts), 25.8 (2 × CH2 of Cy), 26.1 (CH2 of Cy),
28.8 (CH2 of Cy), 28.9 (CH2 of Cy), 42.7 (CH of Cy), 49.6 (NCH(CH3)Cy), 113.0 (CHar),
115.8 (Cq), 122.5 (CHar), 124.8 (CHar), 125.6 (CHar), 127.0 (2 × CHar of Ts), 128.0 (Cq),
129.9 (2 × CHar of Ts), 133.9 (Cq), 134.2 (Cq), 138.2 (NCHC), 145.7 (Cq of Ts), 160.3
(COCON), 181.9 (COCON).
IR (KBr) ν 3366, 1684, 1648, 1595, 1382 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 452 [M+•] (5), 298 (37), 155 (55), 115 (12), 91 (100).
Elemental analysis calculated for C25H28N2O4S : C, 66.35; H, 6.24; N, 6.19; S, 7.08. Found :
C, 66.38; H, 6.17; N, 5.99; S, 6.78.

4-oxo-2-(1-tosyl-1H-indol-3-yl)-3,4-dihydro-2H-pyran-2-carboxylic acid ethylamide

335c :

The crude product was purified by flash chromatography on silica (cyclohexane /

EtOAc 55 : 45) to give compound 335c as a white solid (mp : 71°C).

O
H
N Molecular formula : C23H22N2O5S
O
Molecular weight : 438.51 g.mol-1
N
Ts
335c

1
H NMR δ 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H, NCH2CH3), 2.26 (s, 3H, CH3 of Ts), 3.15–3.33 (m, 4H,
CCH2CO and NCH2CH3), 5.37 (d, J = 6.2 Hz, 1H, OCHCHCO), 6.9 (bs, 1H, NH), 7.16 (d, J =
8.7 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.22 (d, J = 6.2 Hz, 1H, OCHCHCO), 7.15–7.30 (m, 2H, 2 ×
CHar), 7.63 (s, 1H, NCHC), 7.63–7.72 (m, 1H, CHar), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2 × CHar of
Ts), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CHar).

- 160 -
______________Experimental Part : Intermolecular Diels-Alder on indoles______________

13
C NMR δ 14.4 (NCH2CH3), 21.3 (CH3 of Ts), 34.6 (NCH2CH3), 43.2 (CCH2CO), 83.9
(CCH2CO), 108.2 (OCHCHCO), 113.5 (CHar), 118.6 (Cq), 120.9 (CHar), 123.5 (CHar), 125.1
(CHar), 125.6 (CHar), 126.7 (2 × CHar of Ts), 127.1 (Cq), 129.9 (2 × CHar of Ts), 134.3 (Cq),
135.1 (Cq), 145.3 (Cq of Ts), 158.9 (OCHCHCO), 168.0 (CCON), 189.7 (OCHCHCO).
IR (KBr) ν 3350, 1683, 1602, 1271, 1173 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 438 [M+•] (17), 366 (100), 296 (78), 212 (28), 155 (26), 91
(34).
HRMS Calculated for C23H22N2O5S : (M+•) 438.1249. Found : 438.1248.

4-oxo-2-(1-tosyl-1H-indol-3-yl)-3,4-dihydro-2H-pyran-2-carboxylic acid (1-cyclohexyl-

ethyl)-amide 335d :

The crude product was purified by flash chromatography on silica (cyclohexane /

EtOAc 7 : 3) to give compound 335d as a yellow oil.

O
H Molecular formula : C29H32N2O5S
N
Molecular weight : 520.64 g.mol-1
O
N
Ts 335d

Major diastereomer :
1
H NMR δ 0.68–1.70 (m, 11H, NCH(CH3)Cy), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H, NCH(CH3)Cy), 2.33 (s,
3H, CH3 of Ts), 3.21 (d, J = 16.8 Hz, 1H, CCHH’CO), 3.32 (d, J = 16.8 Hz, 1H, CCHH’CO),
3.77–3.90 (m, 1H, NCH(CH3)Cy), 5.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H, OCHCHCO), 6.32 (d, J = 8.7 Hz,
1H, NH), 7.19–7.35 (m, 2H, 2 × CHar), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.27 (d, J =
6.0 Hz, 1H, OCHCHCO), 7.63–7.67 (m, 1H, CHar), 7.66 (s, 1H, NCHC), 7.73 (d, J = 8.3 Hz,
2H, 2 × CHar of Ts), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CHar).
13
C NMR δ 17.6 (NCH(CH3)Cy), 21.4 (CH3 of Ts), 25.7 (2 × CH2 of Cy), 26.0 (CH2 of Cy),
28.5 (CH2 of Cy), 28.8 (CH2 of Cy), 42.7 (CH of Cy), 43.2 (CCH2CO), 49.8 (NCH(CH3)Cy),
84.2 (CCH2CO), 108.5 (OCHCHCO), 113.7 (CHar), 118.7 (Cq), 120.9 (CHar), 123.5 (CHar),
125.2 (CHar), 125.7 (CHar), 126.8 (2 × CHar of Ts), 127.0 (Cq), 129.9 (2 × CHar of Ts),
134.5 (Cq), 135.2 (Cq), 145.2 (Cq of Ts), 158.6 (OCHCHCO), 167.3 (CCON), 189.7
(OCHCHCO).
IR (NaCl) ν 3422, 2927, 1684, 1604, 1265, 1176 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 520 [M+•] (11), 366 (95), 296 (58), 212 (100), 155 (40), 91
(85).
HRMS Calculated for C29H32N2O5S [M+•] : 520.2032. Found : 520.2015.

Minor diastereomer :
1
H NMR δ 0.82–1.75 (m, 11H, NCH(CH3)Cy), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H, NCH(CH3)Cy), 2.34 (s,
3H, CH3 of Ts), 3.20 (d, J = 17.0 Hz, 1H, CCHH’CO), 3.33 (d, J = 17.0 Hz, 1H, CCHH’CO),

- 161 -
______________Experimental Part : Intermolecular Diels-Alder on indoles______________

3.77–3.90 (m, 1H, NCH(CH3)Cy), 5.47 (d, J = 6.2 Hz, 1H, OCHCHCO), 6.29 (d, J = 9.0 Hz,
1H, NH), 7.20–7.35 (m, 2H, 2 × CHar), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.28 (d, J =
6.2 Hz, 1H, OCHCHCO), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H, CHar), 7.64 (s, 1H, NCHC), 7.74 (d, J = 8.3
Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CHar).
13
C NMR δ 17.8 (NCH(CH3)Cy), 21.5 (CH3 of Ts), 26.0 (2 × CH2 of Cy), 26.2 (CH2 of Cy),
28.8 (CH2 of Cy), 29.1 (CH2 of Cy), 42.9 (CH of Cy), 43.4 (CCH2CO), 49.9 (NCH(CH3)Cy),
84.3 (CCH2CO), 108.6 (OCHCHCO), 113.8 (CHar), 118.7 (Cq), 120.9 (CHar), 123.6 (CHar),
125.3 (CHar), 125.7 (CHar), 126.9 (2 × CHar of Ts), 127.2 (Cq), 130.0 (2 × CHar of Ts),
134.6 (Cq), 135.3 (Cq), 145.3 (Cq of Ts), 158.8 (OCHCHCO), 167.4 (CCON), 189.6
(OCHCHCO).
IR (NaCl) ν 3420, 2927, 1684, 1265, 1176 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 520 [M+•] (2), 366 (23), 312 (15), 212 (20), 158 (100), 91 (29).
HRMS Calculated for C29H32N2O5S [M+•] : 520.2032. Found : 520.2040.

N-methyl-2-oxo-N-(1-phenyl-ethyl)-2-(1-tosyl-1H-indol-3-yl)-acetamide 340a :

Prepared according to the general procedure C using 333a (223 mg, 0.5 mmol) and
NaH (24 mg of a 60% suspension in oil, 0.6 mmol); after 15 min at 0°C, MeI (47 µL, 0.75
mmol) was added and the mixture was stirred for 75 min. at 0°C. It was quenched with brine
and extracted with EtOAc. The product purified by flash chromatography (cyclohexane /
EtOAc 4:1) to give 340a as a white solid (151 mg, yield : 66%, mp : 140°C).

O N
Molecular formula : C26H24N2O4S
O Molecular weight : 460.56 g.mol-1

N
Ts 340a

2 rotamers :
[α]20D = +34.5 (c 1, CHCl3).
1
H NMR δ 1.56 and 1.59 (d, J = 7.0 Hz, 3H, CH(CH3)Ph), 2.30 (s, 3H, CH3 of Ts), 2.62 and
2.74 (s, 3H, NCH3), 5.04 and 6.04 (q, J = 7.0 Hz, 1H, CH(CH3)Ph), 7.18-7.37 (m, 9H, 5 ×
CHar and 2 × CHar of Ts and 2 × CHar), 7.76 and 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts),
7.85-7.92 (m, 1H, CHar), 8.19-8.25 (m, 1H, CHar), 8.27 and 8.34 (s, 1H, NCHC).
13
C NMR δ 15.09 and 16.7 (CH(CH3)Ph), 21.3 (CH3 of Ts), 26.6 and 29.4 (NCH3), 50.3 and
55.2 (CH(CH3)Ph), 113.0 (CHar), 117.4 and 117.7 (Cq), 122.4 and 122.5 (CHar), 124.9 and
124.9 (CHar), 125.9 and 126.0 (CHar), 126.8 and 127.0 (2 × CHar), 126.8 (Cq), 127.0 (2 ×
CHar), 127.6 and 127.7 (CHar), 128.4 and 128.5 (2 × CHar of Ts), 130.1 (2 × CHar of Ts),
133.8 (Cq), 134.6 and 134.7 (Cq), 135.2 and 135.4 (CHar), 138.3 and 138.9 (Cq), 146.0 and
146.0 (Cq of Ts), 166.0 and 166.4 (COCON), 186.2 and 186.5 (COCON).
IR (KBr) ν 2929, 1655, 1633, 1385, 1172 cm-1.

- 162 -
______________Experimental Part : Intermolecular Diels-Alder on indoles______________

MS (EI) m/z (relative intensity) 460 [M+•] (15), 298 (7), 155 (34), 134 (44), 105 (62), 91 (100).
Elemental analysis calculated for C26H24N2O4S : C, 67.81; H, 5.25; N, 6.08; S, 6.96. Found :
C, 67.98; H, 5.22; N, 6.03; S, 6.82.

N-(1-cyclohexyl-ethyl)-N-methyl-2-oxo-2-(1-tosyl-1H-indol-3-yl)-acetamide 340d :

Prepared according to the general procedure C using 333d (223 mg, 0.5 mmol) and
NaH (24 mg of a 60% suspension in oil, 0.6 mmol); after 15 min. at 0°C, MeI (47 µL, 0.75
mmol) was added and the mixture was stirred for 2 h at 0°C. It was quenched with brine and
extracted EtOAc. The product purified by flash chromatography (cyclohexane / EtOAc 85:15)
to give 340d as a white solid (80 mg, yield : 34%, mp : 61 – 63°C).

O N
Molecular formula : C26H30N2O4S
O Molecular weight : 466.59 g.mol-1

N
Ts 340d

2 rotamers :
[α]20D = +29.3 (c 1, CHCl3).
1
H NMR (200MHz) δ 0.64-1.81 (m, 11H, NCH(CH3)Cy), 1.23 and 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H,
NCH(CH3)Cy), 2.37 (s, 3H, CH3 of Ts), 2.82 and 2.94 (s, 3H, NCH3), 3.26-3.42 and 4.40-4.53
(m, 1H, NCH(CH3)Cy), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.22-7.46 (m, 2H, 2 × CHar),
7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.93–8.00 (m, 1H, CHar), 8.27–8.35 (m, 1H, CHar),
8.27 and 8.30 (s, 1H, NCHC).
13
C NMR (50MHz) δ 15.2 and 16.2 (NCH(CH3)Cy), 21.2 (CH3 of Ts), 25.5 and 25.6 (2 × CH2
of Cy), 25.6 and 29.0 (CH of Cy), 25.8 (CH2 of Cy), 29.4 and 29.6 (CH2 of Cy), 29.9 (CH2 of
Cy), 39.4 and 39.9 (NCH3), 52.8 and 58.6 (NCH(CH3)Cy), 112.9 (CHar), 117.3 and 117.6
(Cq), 122.3 and 122.4 (CHar), 124.7 (CHar), 125.8 (CHar), 126.7 (Cq), 126.9 (2 × CHar of
Ts), 129.9 (2 × CHar of Ts), 133.7 (Cq), 134.5 (Cq), 135.2 and 135.2 (NCHC), 145.9 (Cq of
Ts), 166.2 and 166.6 (COCON), 186.4 and 186.6 (COCON).
IR (KBr) ν 2926, 1653, 1636, 1383, 1173 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 466 [M+•] (7), 383 (7), 298 (66), 155 (50), 140 (46), 111 (29),
91 (100).
Elemental analysis calculated for C26H30N2O4S: C, 66.93; H, 6.48; N, 6.00; S, 6.87. Found: C,
66.99; H, 6.12; N, 5.97; S, 6.56.

- 163 -
______________Experimental Part : Intermolecular Diels-Alder on indoles______________

(R)-N-(1-cyclohexylethyl)-2-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamide 343 :

To a solution of compound 333d (226 mg, 0.5 mmol) in THF (5 mL), was added,
dropwise, at -78°C, a solution of KHMDS (2.0 mL of a 0.5M solution in toluene, 1.0 mmol).
The reaction mixture was warmed to -50°C and the stirring was continued for 2 h. Methyl
iodide (125 µL, 2.0 mmol) was then added and the resulting solution was warmed to room
temperature for 16 h. The reaction was quenched with water and extracted with CH2Cl2. The
combined organic layers were dried over MgSO4 and the solvents were concentrated under
reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography on silica
(cyclohexane / EtOAc 9 : 1) to give compound 343 as a pale yellow oil (96 mg, yield : 62%).

O HN
Molecular formula : C19H24N2O2
O Molecular weight : 312.42 g.mol-1

N
343

1
H NMR δ 0.80–1.82 (m, 11H, NCH(CH3)Cy), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H, NCH(CH3)Cy), 3.86 (s,
3H, NCH3), 3.82–3.98 (m, 1H, NCH(CH3)Cy)), 7.30–7.50 (m, 4H, 3 × CHar and CONH),
8.39–8.46 (m, 1H, CHar), 9.01 (s, 1H, NCHC).
13
C NMR δ 17.7 (NCH(CH3)Cy), 26.0 (2 × CH2 of Cy), 26.2 (CH2 of Cy), 28.8 (CH2 of Cy),
29.1 (CH2 of Cy), 33.6 (NCH3), 43.0 (CH of Cy), 49.5 (NCH(CH3)Cy), 109.8 (CHar), 111.8
(Cq), 122.4 (CHar), 123.3 (CHar),123.7 (CHar), 127.6 (Cq), 136.9 (Cq), 142.1 (NCHC), 161.8
(COCON), 180.2 (COCON).
IR (NaCl) ν 3383, 2925, 1675, 1623,1504, 1371 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 312 [M+•] (20), 158 (100).
HRMS Calculated for C19H24N2O2 : (M+•) 312.1838. Found : 312.1838.

2-(4-methoxy-2-oxo-9-tosyl-1,2,3,4,9,9a-hexa-hydro-carbazol-4a-yl)-N-methyl-2-oxo-
N-(1-phenylethyl)-acetamide 348a :

The crude product was purified by flash chromatography on silica (cyclohexane /

EtOAc 7 : 3) to give compound 348a. A recrystallisation of the residue in EtOAc / heptane
afforded a mixture of the 2 major diastereomers as a white solid.

- 164 -
______________Experimental Part : Intermolecular Diels-Alder on indoles______________

Ph

N
O
O OMe Molecular formula : C31H32N2O6S
Molecular weight : 560.67 g.mol-1
O
N
Ts H
348a

1
H NMR δ 1.25 and 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H, NCH(CH3)Ph), 2.04 and 2.20 (s, 3H, NCH3),
2.31–2.45 (m, 1H, CCH(OCH3)CHH’), 2.36 (s, 3H, CH3 of Ts), 2.54 and 2.69 (dd, J = 3.4,
18.3 Hz and 4.9, 18.1 Hz, 1H, CCH(OCH3)CHH’), 3.00–3.33 (m, 2H, NCHCH2CO), 3.25 and
3.29 (s, 3H, OCH3), 4.94 and 5.26 (dd, J = 3.4, 7.5 Hz and 2.3, 4.9 Hz, 1H, CH(OCH3)),
5.27–5.35 (m, 1H, NCHCH2CO), 5.74 (q, J = 7.0 Hz, 1H, NCH(CH3)Ph), 6.07 (d, J = 7.1 Hz,
1H, CHar), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CHar), 6.95–7.37 (m, 7H, 7 × CHar), 7.43–7.51 (m, 1H,
CHar), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CHar of Ts), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CHar of Ts), 7.69 and
7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H, CHar).
13
C NMR δ 14.9 and 15.8 (NCH(CH3)Ph), 21.3 and 21.4 (CH3 of Ts), 26.9 and 27.9 (NCH3),
39.4 and 39.6 (CH2COCH2), 44.4 and 44.8 (CH2COCH2), 50.2 and 55.5 (NCH(CH3)Ph), 57.4
and 57.9 (OCH3), 60.0 and 60.9 (NCHCH2), 64.9 and 66.3 (CCH(OCH3)), 77.9 (CCH(OCH3)),
115.8 and 116.0 (CHar), 124.3 and 124.6 (CHar), 126.4 and 126.6 (Cq), 127.1 (CHar), 127.2
and 127.3 (2 × CHar), 127.5 and 127.7 (CHar), 127.6 (CHar), 127.8 and 127.9 (CHar), 128.2
and 128.6 (2 × CHar of Ts), 129.6 (2 × CHar of Ts), 130.0 and 130.2 (CHar), 134.1 (Cq),
137.2 and 138.3 (Cq), 142.6 and 143.8 (Cq), 144.4 (Cq of Ts), 165.3 and 165.9 (COCON),
197.7 and 198.1 (COCON), 205.5 and 205.8 (CH2COCH2).
IR (KBr) ν 3395, 1724, 1636, 1597, 1165 cm-1.
MS (CI, CH4) m/z (relative intensity) 561 [MH+] (91), 405 (100), 357 (51), 185 (45), 157 (52),
105 (82).
Elemental analysis calculated for C31H32N2O6S : C, 66.41; H, 5.75; N, 5.00; S, 5.72. Found :
C, 66.35; H, 5.71; N, 5.11; S, 5.66.

N-(1-cyclohexyl-ethyl)-2-(4-methoxy-2-oxo-9-tosyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydrocarbazol-
4a-yl)-N-methyl-2-oxo-acetamide 348d :

The crude product was purified by flash chromatography on silica (cyclohexane /

EtOAc 4 : 1) to give compound 348d (mixture of 4 diastereomers). A recrystallisation of the
residue in CH2Cl2 / heptane afforded one diastereomer as a colorless oil.

- 165 -
______________Experimental Part : Intermolecular Diels-Alder on indoles______________

Cy

N
O
O OMe Molecular formula : C31H38N2O6S
Molecular weight : 566.71 g.mol-1
O
N
Ts H
348d

1
H NMR δ 0.78–1.72 (m, 11H, NCH(CH3)Cy), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H, NCH(CH3)Cy), 1.88 (s,
3H, NCH3), 2.30–2.38 (m, 1H, CCH(OCH3)CHH’), 2.32 (s, 3H, CH3 of Ts), 2.49–2.57 (m, 1H,
CCH(OCH3)CHH’), 3.01 (dd, J = 6.4, 16.2 Hz, 1H, NCHCHH’), 3.11 (dd, J = 6.4, 16.2 Hz, 1H,
NCHCHH’), 3.26 (s, 3H, CH(OCH3)), 4.12–4.26 (m, 1H, NCH(CH3)Cy), 4.88 (dd, J = 3.4, 7.9
Hz, 1H, CCH(OCH3)CH2), 5.33 (dd (~t), J = 6.4, 6.4 Hz, 1H, NCHCH2), 7.05 (dd (~t), J = 7.5,
7.5 Hz, 1H, CHar), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.20–7.36 (m, 1H, CHar), 7.63
(d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.60–7.75 (m, 2H, 2 × CHar).
13
C NMR δ 15.1 (NCH(CH3)Cy), 21.4 (CH3 of Ts), 25.7 (CH2 of Cy), 25.8 (CH2 of Cy), 26.0
(CH2 of Cy), 27.6 (CH of Cy), 29.2 (CH2 of Cy), 29.7 (CH2 of Cy), 39.5 (CH(OCH3)CH2), 39.8
(NCH3), 44.5 (NCHCH2), 52.7 (NCH(CH3)Cy), 57.3 (CH(OCH3)), 61.0 (NCHCH2), 64.8
(CCH(OCH3)), 76.5 (CCH(OCH3)), 115.9 (CHar), 124.4 (CHar), 126.9 (Cq), 127.5 (CHar),
127.6 (2 × CHar of Ts), 129.5 (2 × CHar of Ts), 130.1 (CHar), 134.0 (Cq), 142.5 (Cq), 144.3
(Cq of Ts), 166.2 (COCON), 197.8 (COCON), 205.7 (CH2COCH2).
IR (NaCl) ν 2925, 1718, 1630, 1597, 1356, 1168 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 566 [M+•] (3), 411 (50), 298 (38), 284 (45), 220 (48), 184 (52),
155 (50), 111 (55), 91 (100).
HRMS Calculated for C31H38N2O6S : (M+•) 566.2451. Found : 566.2445.

- 166 -
______________Experimental Part : Intramolecular Diels-Alder on indoles______________

D. Intramolecular Diels-Alder on indoles :

N-carbomethoxytryptamine 381 :

To a solution of tryptamine 16 (0.80 g, 5 mmol) and triethylamine (0.98 mL, 7 mmol) in

CH2Cl2 (10 mL) was added methylchloroformate (0.43 mL, 5.50 mmol). The resulting solution
was stirred under argon for 2 h at room temperature. The reaction mixture was washed with
NH4Cl and dried over MgSO4. The crude N-carbomethoxytryptamine 381 was purified by
filtration on silica using EtOAc as solvent to give a pale yellow oil which crystallises as a
white solid (1.08 g, yield : 99%).

NHCO2Me

Molecular formula : C12H14N2O2

N Molecular weight : 218.25 g.mol-1
H
381

1
H NMR δ 2.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H, CCH2CH2N), 3.47–3.58 (m, 2H, CCH2CH2N), 3.66 (s, 3H,
NHCOOCH3), 4.74 ( bs, 1H, NHCOOCH3), 7.04 (s, 1H, NCHC), 7.08–7.26 (m, 2H, 2 × CHar),
7.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H, CHar), 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H, CHar), 8.03 (bs, 1H, NH ind.).

Methyl 2-(1-tosyl-1H-indol-3-yl)ethylcarbamate 382 :

To a solution of 381 (0.44 mg, 2 mmol) in CH2Cl2 (10 mL) was added NaOH (0.16 mg,
4 mmol) and the resulting mixture was stirred for 15 min. Tosyl chloride (0.76 mg, 4 mmol)
was then added. The reaction mixture was stirred for 1h30. The resulting mixture was
washed with water, dried with MgSO4 and the solvent was concentrated under vacuum.
Purification by flash chromatography on silica (cyclohexane / EtOAc 7 : 3) gives methyl 2-(1-
tosyl-1H-indol-3-yl)ethylcarbamate 382 as a white solid (0.64 g, yield : 86%, mp : 104 –
105°C).

NHCO2Me
Molecular formula : C19H20N2O4S
Molecular weight : 372.45 g.mol-1
N
Ts
382

1
H NMR δ 2.34 (s, 3H, CH3 of Ts), 2.81 (~t, J = 6.9, 6.9 Hz, 2H, CCH2CH2N), 3.43–3.50 (m,
2H, CCH2CH2N), 3.68 (s, 3H, NHCOOCH3), 4.69 (bs, 1H, NHCOOCH3), 7.21 (d, J = 8.3 Hz,

- 167 -
______________Experimental Part : Intramolecular Diels-Alder on indoles______________

2H, 2 × CHar of Ts), 7.20–7.36 (m, 2H, 2 × CHar), 7.37 (s, 1H, NCHC), 7.50 (d, J = 7.5 Hz,
1H, CHar), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H, CHar).
13
C NMR δ 21.7 (CH3 of Ts), 25.7 (CCH2CH2N), 40.5 (CCH2CH2N), 52.2 (NHCOOCH3),
113.9 (CHar), 119.5 (CHar), 119.8 (CCH2CH2N), 123.3 (CHar), 123.5 (CHar), 125.0 (CHar),
126.9 (2 × CHar of Ts), 130.0 (2 × CHar of Ts), 130.8 (Cq), 135.3 (Cq), 135.4 (Cq), 145.0
(Cq), 157.1 (NHCOOCH3).
IR (KBr) ν 3328, 1684, 1544, 1362, 1172 cm-1.
MS (CI, i-butane) m/z (relative intensity) 373 [MH+] (28), 219 (100), 157 (17).
Elemental analysis calculated for C19H20N2O4S : C, 61.27; H, 5.41; N, 7.52; S, 8.61. Found :
C, 61.34; H, 5.43; N, 7.54; S, 8.52.

(E)-methyl-3-oxobut-1-enyl-2-(1-tosyl-1H-indol-3-yl)ethyl) carbamate 384 :

A solution of methyl 2-(1-tosyl-1H-indol-3-yl)ethylcarbamate 382 (0.56 g, 1.5 mmol)

and acetylacetaldehyde dimethylacetal 383 (0.40 mL, 3 mmol) in 3 mL of distilled CHCl3
containing a catalytic amount of CSA (20 mg) was heated at reflux for 72 h. Concentration of
the reaction mixture followed by flash chromatography on alumina (cyclohexane / EtOAc 85 :
15 to 1 : 1) and a crystallisation in Et2O afforded 384 as a white solid (0.60 g, yield : 90%, mp
: 127 – 128°C ).

CO2Me
N
Molecular formula : C23H24N2O5S
N Molecular weight : 440.52 g.mol-1
Ts O
384

1
H NMR δ 2.20 (s, 3H, COCH3), 2.35 (s, 3H, CH3 of Ts), 2.90–2.97 (m, 2H, CCH2CH2N), 3.73
(bs, 3H, NCOOCH3), 3.82–3.89 (m, 2H, CCH2CH2N), 5.59 (d, J = 14.5 Hz, 1H, NCHCHCO),
7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.26–7.37 (m, 2H, 2 × CHar), 7.39 (s, 1H, NCHC),
7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H, CHar), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.98 (d, J = 8.1 Hz,
1H, CHar), 8.12 (d, J = 14.5 Hz, 1H, NCHCHCO).
13
C NMR δ 21.6 (CH3 of Ts), 22.6 (CCH2CH2N), 27.6 (COCH3), 44.1 (CCH2CH2N), 54.1
(NCOOCH3), 108.6 (NCHCHCO), 113.8 (CHar), 118.6 (Cq), 119.2 (CHar), 123.3 (CHar),
123.5 (CHar), 125.0 (CHar), 126.8 (2 × CHar of Ts), 130.0 (2 × CHar of Ts), 130.5 (Cq),
135.1 (Cq), 135.2 (Cq), 141.7 (NCHCHCO), 145.0 (Cq), 153.9 (NCOOCH3), 197.1 (COCH3).
IR (KBr) ν 2956, 1731, 1685, 1621, 1369, 1173 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 440 [M+•] (18), 284 (15), 155 (37), 91 (100).
Elemental analysis calculated for C23H24N2O5S : C, 62.71; H, 5.49; N, 6.36; S, 7.28. Found :
C, 62.77; H, 5.65; N, 6.27; S, 7.06.

- 168 -
______________Experimental Part : Intramolecular Diels-Alder on indoles______________

(E)-methyl-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)buta-1,3-dienyl(2-(1-tosyl-1H-indol-3-yl)ethyl)
carbamate 385a :

Prepared according to the general procedure D using indole 384 (0.44 g, 1 mmol),
Et3N (0.28 mL, 2 mmol) and TBDMS-OTf (0.28 mL, 1.2 mmol). The reaction mixture was
stirred for 1h30 and purified by flash chromatography on Florisil (cyclohexane / EtOAc 95 :
5). The product 385a was obtained as pale yellow oil (0.55 g, yield : 100%).

CO2Me
N
Molecular formula : C29H38N2O5SSi
N Molecular weight : 554.79 g.mol-1
Ts OTBDMS
385a

1
H NMR δ 0.21 (s, 6H, Si(CH3)2), 1.01 (s, 9H, SiC(CH3)3), 2.34 (s, 3H, CH3 of Ts), 2.83–2.97
(m, 2H, CCH2CH2N), 3.32–3.84 (m, 5H, NCOOCH3 and CCH2CH2N), 4.17 (s, 1H,
C(OTBDMS)=CHH’), 4.20 (s, 1H, C(OTBDMS)=CHH’), 5.43 (d, J = 14.0 Hz, 1H,
NCHCHCO), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.40 (s, 1H, NCHC), 7.21–7.64 (m, 4H,
3 × CHar and NCHCHCO), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H,
CHar).
13
C NMR δ -4.5 (Si(CH3)2), 18.4 (SiC(CH3)3), 21.7 (CH3 of Ts), 22.7 (CCH2CH2N), 25.9
(SiC(CH3)3), 43.9 (CCH2CH2N), 53.4 (NCOOCH3), 92.8 (C(OTBDMS)=CH2), 107.2
(NCHCHC(OTBDMS)), 113.8 (CHar), 119.5 (Cq), 119.8 (CHar), 123.3 (CHar), 123.4
(NCHCHC(OTBDMS)), 124.9 (CHar), 126.9 (2 × CHar of Ts), 128.3 (CHar), 130.0 (2 × CHar
of Ts), 130.9 (Cq), 135.3 (Cq), 135.4 (Cq), 145.0 (Cq), 147.1 (C(OTBDMS)=CH2), 154.5
(NCOOCH3).
IR (NaCl) ν 2952, 1710, 1650, 1170 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 554 [M+•] (2), 498 (8), 399 (6), 213 (36), 155 (15), 91 (100).

(E)-methyl-3-(tert-butyldiphenylsilyloxy)buta-1,3-dienyl-(2-(1-tosyl-1H-indol-3-yl)ethyl)
carbamate 385c :

Prepared according to the general procedure D using indole 384 (44 mg, 0.10 mmol),
Et3N (28 µL, 0.20 mmol) and TBDPS-OTf (43 µl, 0.11 mmol). The reaction mixture was
stirred for 1h30 and purified by flash chromatography on Florisil (cyclohexane / EtOAc 9 : 1).
The product 385c was obtained as colourless oil (67 mg, yield : 99%).

- 169 -
______________Experimental Part : Intramolecular Diels-Alder on indoles______________

CO2Me
N
Molecular formula : C39H42N2O5SSi
N Molecular weight : 678.91 g.mol-1
Ts OTBDPS
385c

1
H NMR δ 1.13 (s, 9H, SiC(CH3)3), 2.31 (s, 3H, CH3 of Ts), 2.95–3.01 (m, 2H, CCH2CH2N),
3.53–3.87 (m, 6H, CCH2CH2N and NCOOCH3 and C(OTBDPS)=CHH’), 4.06 (s, 1H,
C(OTBDPS)=CHH’), 5.48 (d, J = 13.5 Hz, 1H, NCHCHC(OTBDPS)), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H,
2 × CHar of Ts), 7.20–7.91 (m, 17H, 10 × CHar of TBDPS and 4 × CHar and 2 × CHar of Ts
and NCHCHC(OTBDPS)), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CHar).
13
C NMR δ 19.6 (SiC(CH3)3), 21.6 (CH3 of Ts), 22.7 (CCH2CH2N), 26.7 (SiC(CH3)3), 43.9
(CCH2CH2N), 53.6 (NCOOCH3), 94.1 (C(OTBDPS)=CH2), 106.8 (NCHCHC(OTBDPS)),
113.8 (CHar), 119.5 (Cq), 119.6 (CHar), 123.3 (CHar), 123.4 (NCHCHC(OTBDPS)),124.9
(CHar), 126.9 (2 × CHar of Ts), 127.8 (4 × CHar of TBDPS and CHar), 129.7 (CHar), 130.0
(2 × CHar of Ts),130.8 (Cq), 132.6 (2 × Cq), 134.9 (CHar), 135.2 (Cq), 135.3 (Cq), 135.5 (4 ×
CHar of TBDPS), 144.9 (Cq of Ts), 153.8 (C(OTBDPS)=CH2), 154.5 (NCOOCH3).
IR (NaCl) ν 2955, 1715, 1650, 1369, 1173 cm-1.
MS (CI, i-butane) m/z (relative intensity) 679 [MH+] (100), 525 (46), 441 (88), 373 (42), 287
(28), 157 (18).

(E)-methyl 3-acetatebuta-1,3-dienyl (2-(1-tosyl-1H-indol-3-yl)ethyl)carbamate 385d :

To a solution of freshly distilled HMDS (81 µL, 0.38 mmol) in THF at -78°C was added
dropwise n-BuLi (150 µL of a 2.4M solution in hexane, 0.36 mmol).The mixture was stirred
for 15 min. Then, 384 (132 mg, 0.3 mmol) was added to the amide solution and stirred for
1h30 at -78°C. Distilled acetic anhydride (68 µL, 0.72 mmol) was next added at -78°C and
the reaction mixture was warmed to room temperature in 1 h. The crude reaction mixture
was poured into a saturated aqueous solution of NaHCO3 and extracted with CH2Cl2. The
combined organic phases were dried over MgSO4 and concentrated under reduced pressure.
The crude product was purified by flash chromatography on Florisil (cyclohexane / EtOAc 4 :
1) and 385d was obtained as a colourless oil (90 mg, yield : 62%).

CO2CH3
N

O Molecular formula : C25H26N2O6S

N Molecular weight : 482.55 g.mol-1
Ts O
385d

1
H NMR δ 2.27 (s, 3H, COCH3), 2.35 (s, 3H, CH3 of Ts), 2.90–2.97 (m, 2H, CCH2CH2N),
3.44–3.94 (m, 5H, CCH2CH2N and NCOOCH3), 4.72 (d, J = 1.6 Hz, 1 H, C(OAc)=CHH’),
4.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H, C(OAc)=CHH’), 5.47 (d, J = 14.5 Hz, 1H, NCHCHC(OAc)), 6.90–7.65
- 170 -
______________Experimental Part : Intramolecular Diels-Alder on indoles______________

(m, 5H, 4 × CHar and NCHCHC(OAc)), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.76 (d, J =
8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CHar).
13
C NMR δ 21.1 (COCH3), 21.7 (CH3 of Ts), 22.9 (CCH2CH2N), 43.9 (CCH2CH2N), 53.7
(NCOOCH3), 102.4 (C(OAc)=CH2), 103.7 (NCHCHC(OAc)), 113.8 (CHar), 119.1 (Cq), 119.4
(CHar), 123.3 (CHar), 123.4 (NCHCHC(OAc)), 125.0 (CHar), 126.9 (2 × CHar of Ts), 128.2
(CHar), 130.0 (2 × CHar of Ts), 130.7 (Cq), 135.2 (Cq), 135.3 (Cq), 145.0 (Cq of Ts), 151.0
(NCOOCH3), 154.4 (C(OAc)=CH2), 169.0 (COCH3).
IR (NaCl) ν 2923, 1759, 1717, 1653, 1187, 1172 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 482 [M+•] (34), 440 (9), 285 (20), 155 (25), 91 (100).
HRMS Calculated for C25H27N2O6S [MH+] 483.1590. Found : 483.1593.

Methyl 2-(1-(triflyl)-1H-indol-3-yl)ethyl carbamate 388 :

To a solution of distillated diisopropylamine (0.59 mL, 4.20 mmol) in THF (30 mL) at -
78°C was added dropwise n-BuLi (1.63 mL of a 2.3M solution in hexane, 3.75 mmol) and
stirred for 10 min. Then, 381 (0.66 g, 3 mmol) was added to the LDA solution and the mixture
was stirred for 30 min at -78°C. N-phenylbis-(trifluoromethanesulfonimide) (1.34 g, 3.75
mmol) was next added at -78°C. After 3 h of stirring at the same temperature, the reaction
mixture was warmed to room temperature and concentrated in vacuo. The crude reaction
was poured into a saturated aqueous solution of NaHCO3 and extracted with EtOAc. The
combined organic layers were dried over MgSO4 and the solvent was concentrated under
reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography on silica
(cyclohexane / EtOAc 3 : 1) and was crystallised in Et2O. Methyl 2-(1-
(trifluoromethylsulfonyl)-1H-indol-3-yl)ethyl carbamate 388 was obtained as a white solid
(0.76 g, yield : 72%, mp : 106°C).

H
N
CO2CH3
Molecular formula : C13H13F3N2O4S
N Molecular weight : 350.31 g.mol-1
Tf
388

19
F NMR δ -75.7
1
H NMR δ 2.95 (~t, J = 7.0 Hz, 2H, CCH2CH2N), 3.48–3.56 (m, 2H, CCH2CH2N), 3.68 (s, 3H,
NHCOOCH3), 4.84 (bs, 1H, NHCOOCH3), 7.20 (s, 1H, NCHC), 7.35–7.46 (m, 2H, 2 × CHar),
7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H, CHar), 7.86–7.94 (m, 1H, CHar).
13
C NMR δ 25.7 (CCH2CH2N), 40.2 (CCH2CH2N), 52.3 (NHCOOCH3), 114.0 (CHar), 119.7
(q, J = 324 Hz, CF3), 120.0 (CHar), 122.4 (Cq), 123.1 (NCHC), 125.0 (CHar), 126.2 (CHar),
130.9 (Cq), 135.8 (Cq), 157.1 (NHCOOCH3).
IR (KBr) ν 3328, 2945, 1701, 1230, 1202 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 350 [M+•] (2), 275 (52), 217 (17), 130 (49), 88(100).

- 171 -
______________Experimental Part : Intramolecular Diels-Alder on indoles______________

Elemental analysis calculated for C13H13F3N2O4S : C, 44.57; H, 3.74; N, 8.00; S, 9.15. Found
: C, 44.55; H, 3.77; N, 7.94; S, 8.98.

(E)-methyl-3-oxobut-1-enyl(2-(1-(triflyl)-1H-indol-3-yl)ethyl) carbamate 389 :

A solution of Methyl 2-(1-(trifluoromethylsulfonyl)-1H-indol-3-yl)ethyl carbamate 388

(1.05 g, 3.00 mmol) and acetylacetaldehyde dimethylacetal (1.99 mL, 15.00 mmol) in 30 mL
of distilled toluene containing a catalytic amount of CSA (70 mg) was heated at reflux for 6 h.
The reaction mixture was then quenched with a saturated aqueous solution of NaHCO3 and
extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over MgSO4 and the solvents
were concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash
chromatography on Florisil (cyclohexane / EtOAc 4 : 1) and a crystallisation in cyclohexane
afforded 389 as a white solid (0.82 g, yield : 66%, mp : 105°C ).

CO2Me
N
Molecular formula : C17H17F3N2O5S
N Molecular weight : 418.39 g.mol-1
Tf O
389

19
F NMR δ -75.8.
1
H NMR δ 2.23 (s, 3H, COCH3), 2.97–3.03 (m, 2H, CCH2CH2N), 3.78 (bs, 3H, NCOOCH3),
3.89–3.95 (m, 2H, CCH2CH2N), 5.61 (d, J = 14.5 Hz, 1H, NCHCHCO), 7.21 (s, 1H, NCHC),
7.39–7.48 (m, 2H, 2 × CHar), 7.60–7.69 (m, 1H, CHar), 7.86–7.97 (m, 1H, CHar), 8.14 (d, J =
14.5, 1H, NCHCHCO).
13
C NMR δ 22.5 (CCH2CH2N), 27.0 (COCH3), 43.7 (CCH2CH2N), 54.3 (NCOOCH3), 108.7
(NCHCHCO), 114.0 (CHar), 119.6 (q, J = 324 Hz, CF3), 119.8 (CHar), 121.4 (Cq), 123.2
(NCHC), 125.1 (CHar), 126.3 (CHar), 130.7 (Cq), 135.6 (Cq), 141.6 (NCHCHCO), 153.9
(NCOOCH3), 197.1 (COCH3).
IR (KBr) ν 2956, 1730, 1687, 1623, 1590, 1229, 1199 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 418 [M+•] (2), 275 (100), 156 (30).
Elemental analysis calculated for C17H17F3N2O5S : C, 48.80; H, 4.10; N, 6.70; S, 7.66. Found
: C, 48.71; H, 4.08; N, 6.82; S, 7.50.

(E)-methyl 3-(tert-butyldimethylsilyloxy)buta-1,3-dienyl (2-(1-triflyl-1H-indol-3-yl)ethyl)

carbamate 390a :

Prepared according to the general procedure D using indole 389 (0.34 g, 0.80 mmol),
Et3N (0.17 mL, 1.20 mmol) and TBDMS-OTf (0.22 mL, 0.96 mmol). The reaction mixture was
stirred for 1h30 and purified by flash chromatography on Florisil (cyclohexane / EtOAc 9 : 1).
The product 390a was obtained as pale yellow solid (0.39 g, yield : 90%, mp : 109°C).

- 172 -
______________Experimental Part : Intramolecular Diels-Alder on indoles______________

CO2Me
N
Molecular formula : C23H31F3N2O5SSi.
N Molecular weight : 532.65 g.mol-1.
Tf OTBDMS
390a

2 isomers (s-cis and s-trans) :

19
F NMR δ -75.74.
1
H NMR δ 0.20 (s, 6H, OSi(CH3)2), 1.00 (s, 9H, OSiC(CH3)3), 2.97–3.03 (m, 2H,
CCH2CH2N), 3.58–3.95 (m, 5H, NCOOCH3 and CCH2CH2N), 4.14 (s, 1H,
C(OTBDMS)=CHH’), 4.19 (s, 1H, C(OTBDMS)=CHH’), 5.30–5.49 (m, 1H,
NCHCHC(OTBDMS)), 7.21 (s, 1H, NCHC), 7.37–7.73 (m, 4H, 3 × CHar and
NCHCHC(OTBDMS)), 7.88–7.92 (m, 1H, CHar).
13
C NMR δ -4.6 (OSi(CH3)2), 18.3 (OSiC(CH3)3), 22.6 and 23.0 (CCH2CH2N), 25.9
(OSiC(CH3)3), 43.4 and 43.8 (CCH2CH2N), 53.4 and 53.6 (NCOOCH3), 92.9
(C(OTBDMS)=CH2), 107.1 and 107.4 (NCHCHC(OTBDMS)), 114.0 (CHar), 119.7 (q, J = 324
Hz, CF3), 119.8 and 120.1 (CHar), 122.2 (Cq), 123.1 (NCHCHC(OTBDMS)), 125.0 (CHar),
126.2 (CHar), 128.1 and 128.6 (CHar), 131.0 (Cq), 135.7 (Cq), 154.4 (C(OTBDMS)=CH2 and
NCOOCH3).
IR (KBr) ν 2956, 1718, 1651, 1230, 1202, 1150, 1111 cm-1.

(E)-methyl 3-(tert-butyldiphenylsilyloxy)buta-1,3-dienyl (2-(1-triflyl-1H-indol-3-

yl)ethyl)carbamate 390b :

Prepared according to the general procedure D using indole 389 (126 mg, 0.30
mmol), Et3N (84 µL, 0.60 mmol) and TBDPS-OTf (155 mg, 0.40 mmol). The reaction mixture
was stirred for 2 h and purified by flash chromatography on Florisil (cyclohexane / EtOAc 95 :
5). The product 390b was obtained as pale yellow oil (190 mg, yield : 96%).

CO2Me
N
Molecular formula : C33H35F3N2O5SSi.
N Molecular weight : 656.79 g.mol-1.
Tf OTBDPS
390b

2 isomers (s-cis and s-trans) :

19
F NMR δ -75.64.
1
H NMR δ 1.02–1.09 (m, 9H, OSiC(CH3)3), 2.90–3.02 (m, 2H, CCH2CH2N), 3.54–3.90 (m,
6H, CCH2CH2N and NCOOCH3 and C(OTBDPS)=CHH’), 3.98 (s, 1H, C(OTBDPS)=CHH’),
5.32–5.45 (m, 1H, NCHCHC(OTBDPS)), 7.17–7.89 (m, 16H, 15 × CHar and
NCHCHC(OTBDPS)).
- 173 -
______________Experimental Part : Intramolecular Diels-Alder on indoles______________

13
C NMR δ 19.6 (OSiC(CH3)3), 22.5 and 22.6 (CCH2CH2N), 26.7 (OSiC(CH3)3), 43.5 and 43.8
(CCH2CH2N), 53.7 and 54.3 (NCOOCH3), 94.2 (C(OTBDPS)=CH2), 107.0 and 107.4
(NCHCHC(OTBDPS)), 114.0 (CHar), 119.8 and 120.1 (CHar), 119.9 (q, J = 324 Hz, CF3),
122.2 (Cq), 123.1 (NCHCHC(OTBDPS)), 125.0 (CHar), 126.2 (CHar), 127.8 (4 × CHar of
TBDPS), 128.0 and 128.4 (CHar), 129.7 and 130.0 (CHar), 131.0 (Cq), 132.6 (2 × Cq of
TBDPS), 134.9 (4 × CHar of TBDPS), 135.5 (CHar), 135.7 (Cq), 153.7 (C(OTBDPS)=CH2),
154.5 (NCOOCH3).
IR (NaCl) ν 2930, 1715, 1648, 1416, 1230, 1111 cm-1.
MS (CI, i-butane) m/z (relative intensity) 657 [MH+] (100), 523 (35).
HRMS Calculated for C33H36F3N2O5SSi [MH+] 657.2067. Found : 657.2072.

(Z)-4-(allylamino)but-3-en-2-one 395 :

To a solution of 4-methoxybut-3-en-2-one 396 (2.04 mL, 20 mmol) in THF (30 mL)

was added allylamine 397 (1.50 mL, 20 mmol). The resulting mixture was stirred at room
temperature for 4 h. The solvent was then concentrated and the crude product was purified
by bulb-to-bulb distillation under reduced pressure (0.05 mmHg). 4-(allylamino)but-3-en-2-
one 395 was obtained as colourless liquid (2.36 g, yield : 95%).

N
Molecular formula : C7H11NO.
H
O Molecular weight : 656.79 g.mol-1.
395

1
H NMR δ 2.04 (s, 3H, COCH3), 3.69–3.81 (m, 2H, NCH2CHCH2), 5.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H,
NHCHCHCO), 5.12–5.28 (m, 2H, NCH2CHCH2), 5.85 (ddd, J = 5.3, 10.4, 22.2 Hz, 1H,
NCH2CHCH2), 6.62 (dd, J = 7.4, 12.8 Hz, 1H, NHCHCHCO), 9.78 (bs, 1H, NHCHCHCO).
13
C NMR δ 28.9 (COCH3), 50.6 (NCH2CHCH2), 94.1 (NHCHCHCO), 116.6 (NCH2CHCH2),
134.3 (NCH2CHCH2), 152.3 (NHCHCHCO), 197.4 (COCH3).
IR (NaCl) ν 3263, 2919, 1636, 909, 734 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 125 [M+•] (44), 110 (36), 82 (100).
Elemental analysis calculated for C7H11NO : C, 67.17; H, 8.86; N, 11.19. Found : C, 67.17; H,
8.92; N, 11.08.

(E)-N-allyl-2-oxo-N-(3-oxobut-1-enyl)-2-(1-tosyl-1H-indol-3-yl)acetamide 398 :

To a solution of 4-(allylamino)but-3-en-2-one 395 (250 mg, 2 mmol) in THF (15 mL),

NaH (88 mg, 2.2 mmol) was added portionwise at 0°C. After 45 min., the 2-(1H-indol-3-yl)-2-
oxoacetyl chloride 331 (499 mg, 2.4 mmol) was added and the reaction mixture was warmed
to room temperature and stirred for an additional 2 h. THF was then concentrated under
reduced pressure and 10 mL of CH2Cl2 were added. DMAP (20 mg), (i-Pr)2EtN (523 µL, 3
mmol) and tosyl chloride (458 mg, 2.4 mmol) were successively added to the mixture which

- 174 -
______________Experimental Part : Intramolecular Diels-Alder on indoles______________

was stirred for 1 h. The resulting solution was poured into water, extracted with CH2Cl2 and
the combined organic layers were dried over MgSO4. The solvent was concentrated and the
crude product was purified by flash chromatography on Florisil (cyclohexane / EtOAc 8 : 2 to
7 : 3). The resulting oil was crystallised in Et2O to give 398 as a white crystals (338 mg, yield
: 38%, mp : 151°C).

O
O
N
Molecular formula : C24H22N2O5S.
N Molecular weight : 450.51 g.mol-1.
Ts
O
398

2 isomers :
1
H NMR δ 2.16 (bs, 3H, COCH3), 2.36 (s, 3H, CH3 of Ts), 4.17–4.56 (m, 2H, NCH2CHCH2),
5.11–5.36 (m, 2H, NCH2CHCH2), 5.74–5.93 (m, 2H, NCH2CHCH2 and NCHCHCO), 7.29 (d,
J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.35–7.46 (m, 2H, 2 × CHar), 7.82–7.88 (m, 1H,
NCHCHCO), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.92–7.96 (m, 1H, CHar), 8.23–8.44
(m, 1H, CHar), 8.36 (s, 1H, NCHC).
13
C NMR δ 21.6 (CH3 of Ts), 27.1 and 28.1 (COCH3), 45.3 and 48.5 (NCH2CHCH2), 111.5
(NCHCHCO), 113.2 and 114.0 (CHar), 117.3 (NCH2CHCH2), 118.0 and 118.8 (Cq), 122.7
(CHar), 125.4 (CHar), 126.4 (CHar), 126.8 (Cq), 127.3 (2 × CHar of Ts), 129.6 (CHar), 130.3
(2 × CHar of Ts), 133.8 (Cq), 134.7 (Cq), 136.3 (NCH2CHCH2), 138.3 and 140.5
(NCHCHCO), 146.4 (Cq), 165.7 (COCON), 183.2 (COCON), 196.4 (COCH3).
IR (KBr) ν 3087, 2923, 1654, 1618, 1382, 1177, 964 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 450 [M+•] (9), 407 (8), 298 (16), 155 (42), 91 (100).
Elemental analysis calculated for C24H22N2O5S : C, 63.98; H, 4.92; N, 6.22; S, 7.12. Found :
C, 63.96; H, 4.76; N, 6.17; S, 6.83.

(E)-N-allyl-N-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)buta-1,3-dienyl)-2-oxo-2-(1-tosyl-1H-indol-
3-yl) acetamide 399a :

Prepared according to the general procedure D using indole 398 (270 mg, 0.60
mmol), Et3N (168 µL, 1.20 mmol) and TBDMS-OTf (166 µL, 0.72 mmol). The reaction
mixture was stirred for 3 h and purified by flash chromatography on Florisil (cyclohexane /
EtOAc 9 : 1). The product 399a was obtained as pale yellow oil (339 mg, yield : 100%).

- 175 -
______________Experimental Part : Intramolecular Diels-Alder on indoles______________

O
O

N
Molecular formula : C30H36N2O5SSi.
N Molecular weight : 564.77 g.mol-1.
Ts
OTBDMS
399a

2 isomers (s-cis and s-trans) :

Major isomer :
1
H NMR δ 0.04 (s, 6H, OSi(CH3)2), 0.61 (s, 9H, OSiC(CH3)3), 2.37 (s, 3H, CH3 of Ts), 4.19
(s, 1H, C(OTBDMS)=CHH’), 4.20 (s, 1H, C(OTBDMS)=CHH’), 4.46–4.49 (m, 2H,
NCH2CHCH2), 5.28–5.35 (m, 2H, NCH2CHCH2), 5.65 (d, J = 13.5 Hz, 1H,
NCHCHC(OTBDMS)), 5.91 (ddd, J = 5.0, 10.0, 22.8 Hz, 1H, NCH2CHCH2), 7.08 (d, J = 13.5
Hz, 1H, NCHCHC(OTBDMS)), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.34–7.45 (m, 2H, 2
× CHar), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.91–7.95 (m, 1H, CHar), 8.26 (s, 1H,
NCHC), 8.28–8.33 (m, 1H, CHar).
13
C NMR δ -4.8 (OSi(CH3)2), 17.8 (OSiC(CH3)3), 21.8 (CH3 of Ts), 25.5 (OSiC(CH3)3), 45.0
(NCH2CHCH2), 94.4 (C(OTBDMS)=CH2), 111.7 (NCHCHC(OTBDMS)), 113.2 (CH), 117.6
(NCH2CHCH2 and Cq), 123.2 (CH), 125.2 (CH), 126.4 (CH), 127.0 (Cq), 127.3 (CH), 127.4 (2
× CHar of Ts), 130.4 (2 × CHar of Ts), 130.9 (CH), 134.1 (Cq), 134.9 (Cq), 135.9 (NCHC),
146.3 (Cq), 153.4 (C(OTBDMS)=CH2), 165.8 (COCON), 185.1 (COCON).

Minor isomer :
1
H NMR δ 0.25 (s, 6H, OSi(CH3)2), 1.05 (s, 9H, OSiC(CH3)3), 2.37 (s, 3H, CH3 of Ts), 4.30 (s,
1H, C(OTBDMS)=CHH’), 4.32 (s, 1H, C(OTBDMS)=CHH’), 4.46–4.49 (m, 2H, NCH2CHCH2),
5.13–5.22 (m, 2H, NCH2CHCH2), 5.79 (d, J = 14.3 Hz, 1H, NCHCHC(OTBDMS)), 5.74–5.98
(m, 1H, NCH2CHCH2), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.34–7.45 (m, 2H, 2 × CHar),
7.76 (d, J = 14.3 Hz, NCHCHC(OTBDMS)), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.90–
7.95 (m, 1H, CHar), 8.28–8.33 (m, 1H, CHar), 8.35 (s, 1H, NCHC).
13
C NMR δ -4.5 (OSi(CH3)2), 18.4 (OSiC(CH3)3), 21.8 (CH3 of Ts), 26.0 (OSiC(CH3)3), 48.6
(NCH2CHCH2), 95.1 (C(OTBDMS)=CH2), 113.3 (NCHCHC(OTBDMS)), 113.4 (CH), 118.1
(NCH2CHCH2 and Cq), 122.8 (CH), 125.7 (CH), 126.3 (CH), 127.1 (Cq), 127.3 (CH), 127.5 (2
× CHar of Ts), 130.4 (2 × CHar of Ts), 132.0 (CH), 134.1 (Cq), 134.9 (Cq), 136.2 (NCHC),
146.3 (Cq of Ts), 154.1 (C(OTBDMS)=CH2), 164.8 (COCON), 184.9 (COCON).
MS (CI, i-butane) m/z (relative intensity) 565 [MH+] (100), 451 (20), 271 (52).
IR (NaCl) ν 2930, 1639, 1178, 966 cm-1.
HRMS Calculated for C30H37N2O5SSi [MH+] 565.2192. Found : 565.2200.

- 176 -
______________Experimental Part : Intramolecular Diels-Alder on indoles______________

(E)-N-allyl-N-(3-(tert-butyldiphenylsilyloxy) buta-1,3-dienyl)-2-oxo-2-(1-tosyl-1H-indol-
3-yl) acetamide 399b :

Prepared according to the general procedure D using indole 398 (135 mg, 0.30
mmol), Et3N (84 µL, 0.60 mmol) and TBDPS-OTf (128 mg, 0.33 mmol). The reaction mixture
was stirred for 1 h and purified by flash chromatography on Florisil (cyclohexane / EtOAc 9 :
1). The product 399b was obtained as pale yellow oil (200 mg, yield : 97%).

O
O

N
Molecular formula : C40H40N2O5SSi.
N Molecular weight : 688.91 g.mol-1.
Ts
OTBDPS
399b

2 isomers (s-cis and s-trans) :

Major isomer :
1
H NMR δ 0.66 (s, 9H, OSiC(CH3)3), 2.31 (s, 3H, CH3 of Ts), 3.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H,
C(OTBDPS)=CHH’), 4.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H, C(OTBDPS)=CHH’), 4.48–4.55 (m, 2H,
NCH2CHCH2), 5.32–5.39 (m, 2H, NCH2CHCH2), 5.67 (d, J = 13.5 Hz, 1H,
NCHCHC(OTBDPS)), 5.94 (ddd, J = 5.1, 10.2, 22.4 Hz, 1H, NCH2CHCH2), 7.24 (d, J = 8.3
Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.28–7.46 (m, 8H, 7 × CHar and NCHCHC(OTBDPS)), 7.60–7.64
(m, 4H, 4 × CHar), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.77–7.96 (m, 2H, 2 × CHar),
8.28–8.36 (m, 1H, CHar), 8.33 (s, 1H, NCHC).
13
C NMR δ 19.0 (OSiC(CH3)3), 21.6 (CH3 of Ts), 26.1 (OSiC(CH3)3), 45.1 (NCH2CHCH2),
96.0 (C(OTBDPS)=CH2), 111.4 (NCHCHC(OTBDPS)), 113.1 (CH), 117.6 (NCH2CHCH2 and
Cq ), 123.2 (CH), 125.2 (CH), 126.3 (CH), 126.9 (Cq), 127.1 (CH), 127.3 (2 × CHar of Ts),
127.7 (4 × CHar of TBDPS), 129.9 (CH), 130.3 (2 × CHar of Ts), 130.9 (CH), 132.0 (2 × Cq),
133.9 (Cq), 134.8 (Cq), 135.3 (4 × CHar of TBDPS), 135.5 (CH), 135.8 (NCHC), 146.3 (Cq of
Ts), 152.7 (NCHCHC(OTBDPS)), 165.8 (COCON), 185.1 (COCON).

Minor isomer :
1
H NMR δ 1.15 (s, 9H, OSiC(CH3)3), 2.37 (s, 3H, CH3 of Ts), 3.91–3.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H,
C(OTBDPS)=CHH’), 4.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H, C(OTBDPS)=CHH’), 4.22–4.26 (m, 2H,
NCH2CHCH2), 5.14–5.23 (m, 2H, NCH2CHCH2), 5.80 (d, J = 14.4 Hz, 1H,
NCHCHC(OTBDPS)), 5.76–6.02 (m, 1H, NCH2CHCH2), 7.20–7.46 (m, 9H, 2 × CHar of Ts
and 7 × CHar), 7.60–7.64 (m, 4H, 4 × CHar), 7.76–7.96 (m, 4H, 2 × CHar of Ts and 2 ×
CHar), 8.05 (d, J = 14.4 Hz, 1H, NCHCHC(OTBDPS)), 8.29–8.34 (m, 1H, CHar), 8.40 (s, 1H,
NCHC).
13
C NMR δ 19.5 (OSiC(CH3)3), 21.6 (CH3 of Ts), 26.7 (OSiC(CH3)3), 48.6 (NCH2CHCH2),
96.5 (C(OTBDPS)=CH2), 111.4 (NCHCHC(OTBDPS)), 113.3 (CH), 118.1 (NCH2CHCH2 and
Cq ), 122.7 (CH), 125.5 (CH), 126.3 (CH), 127.0 (Cq), 127.1 (CH), 127.4 (2 × CHar of Ts),
127.8 (4 × CHar of TBDPS), 129.9 (CH), 130.3 (2 × CHar of Ts), 130.9 (CH), 132.4 (2 × Cq),

- 177 -
______________Experimental Part : Intramolecular Diels-Alder on indoles______________

133.9 (Cq), 134.8 (Cq), 135.3 (4 × CHar of TBDPS), 135.5 (CH), 136.2 (NCHC), 146.3 (Cq of
Ts), 153.3 (NCHCHC(OTBDPS)), 164.8 (COCON), 184.9 (COCON).
IR (NaCl) ν 2929, 1653, 1636, 1178, 967 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 688 [M+•] (1), 605 (8), 533 (8), 450 (8), 155 (24), 91 (100).
Analysis calculated for C40H40N2O5SSi : C, 69.74; H, 5.85; N, 4.07; S, 4.65. Found : C, 69.75;
H, 5.92; N, 4.01; S, 4.83.

1-allyl-10-(tert-butyldimethylsilyloxy)-8-tosyl-8a,9-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-d]carbazole-
2,3(8H,11aH)dione 400a :

Prepared according to the general procedure using indole 399a (139 mg, 0.25 mmol)
under a pressure of 16 kbar at 50°C for 36 h. The reaction mixture was purified by flash
chromatography on Florisil (cyclohexane / EtOAc 85 : 15). The product 400a was crystallised
in Et2O and obtained as pale yellow solid (41 mg, yield : 30%).

O
N
Molecular formula : C30H36N2O5SSi.
O Molecular weight : 564.77 g.mol-1.
OTBDMS
N
Ts
400a

2 diastereomer :
1
H NMR δ -0.33 (s, 3/2H, OSi(CH3)(CH3)), -0.24 (s, 3/2H, OSi(CH3)(CH3)), -0.17 (s, 3/2H,
OSi(CH3)(CH3)), -0.07 (s, 3/2H, OSi(CH3)(CH3)), 0.75 (s, 9/2H, OSiC(CH3)3), 1.00 (s, 9/2H,
OSiC(CH3)3), 2.31 (s, 3/2H, CH3 of Ts), 2.42 (s, 3/2H, CH3 of Ts), 3.30–4.32 (m, 4H,
NCHCH2C(OTBDMS) and NCH2CHCH2), 4.76–4.82 (m, 1/2H, NCHCHC(OTBDMS)), 5.11–
5.16 (m, 1/2H, NCHCHC(OTBDMS)), 5.16–5.32 (m, 2H, NCH2CHCH2), 5.36 (d, J = 7.8 Hz,
NCHCH2), 5.43 (d, J = 8.1 Hz, NCHCH2), 5.48 (dd, J = 1.6, 2.9 Hz, 1/2H, NCHCH), 5.59 (dd,
J = 1.4, 3.3 Hz, 1/2H, NCHCH), 5.60–5.92 (m, 1H, NCH2CHCH2), 7.00–7.92 (m, 8H, 4 ×
CHar and 4 × CHar of Ts).
IR (NaCl) ν 2928, 1707, 1634, 1167 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 564 [M+•] (4), 507 (6), 409 (7), 298 (14), 266 (41), 238 (26),
155 (31), 91 (100).

(E)-N-allyl-2-oxo-N-(3-oxobut-1-enyl)-2-(1-triflyl-1H-indol-3-yl) acetamide 404 :

To a solution of 4-(allylamino)but-3-en-2-one 395 (0.38 g, 3.0 mmol) in CH3CN (15

mL), distilled pyridine (0.29 mL, 3.6 mmol), DMAP (30 mg) and 2-(1H-indol-3-yl)-2-oxoacetyl

- 178 -
______________Experimental Part : Intramolecular Diels-Alder on indoles______________

chloride 331 (0.62 g, 3.0 mmol) were added at room temperature. After 16 h, DMAP (30 mg),
Et3N (0.50 mL, 3.6 mmol) and N-phenylbis(trifluoromethanesulfonimide) (1.07 g, 3.0 mmol)
were successively added to the mixture which was stirred for 72 h at 25°C. The resulting
mixture was poured into an aqueous saturated solution of NaHCO3, extracted with EtOAc
and the combined organic layers were dried over MgSO4. The solvent was concentrated
under reduced pressure and the crude product was purified by flash chromatography on
Florisil (cyclohexane / EtOAc 8 : 2). The product 404 was obtained as a yellow oil (0.63 g,
yield : 49%).

O
O
N
Molecular formula : C18H15F3N2O5S.
Molecular weight : 428.38 g.mol-1.
N
Tf O
404

19
F NMR δ -75.2 ppm.
1
H NMR δ 2.11–2.43 (m, 3H, COCH3), 4.23–4.55 (m, 2H, NCH2CHCH2), 5.11–5.39 (m, 2H,
NCH2CHCH2), 5.73–5.97 (m, 2H, NCH2CHCH2 and NCHCHCO), 7.52–7.58 (m, 2H, 2 ×
CHar), 7.82–8.00 (m, 2H, CHar and NCHCHCO), 8.11–8.54 (m, 2H, 2 × CHar).
MS (CI, i-butane) m/z (relative intensity) 429 [MH+] (100), 361 (16), 297 (68).
HRMS Calculated for C18H16F3N2O5S : [MH+] 429.0732. Found : 429.0753.

(E)-N-allyl-N-(3-(tert-butyldiphenylsilyloxy)buta-1,3-dienyl)-2-oxo-2-(1-(triflyl)-1H-
indol-3-yl) acetamide 405 :

Prepared according to the general procedure D using indole 404 (0.34 g, 0.80 mmol),
Et3N (0.22 µL, 1.60 mmol) and TBDPS-OTf (0.34 g, 0.88 mmol). The reaction mixture was
stirred for 1 h and purified by flash chromatography on Florisil (cyclohexane / EtOAc 98 : 2).
The product 405 was obtained as pale yellow oil (0.30 g, yield : 55%).

O
O

N
Molecular formula : C34H33F3N2O5SSi.
Molecular weight : 666.78 g.mol-1.
N
Tf OTBDPS
405

2 isomers (s-cis and s-trans) :

19
F NMR δ -75.25 ppm.
1
H NMR δ 0.76 (s, 9H, OSiC(CH3)3), 3.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H, C(OTBDPS)=CHH’), 4.08 (d, J
= 1.5 Hz, 1H, C(OTBDPS)=CHH’), 4.52 (d, J = 5.1 Hz, 2H, NCH2CHCH2), 5.28–5.40 (m, 2H,
NCH2CHCH2), 5.71 (d, J = 13.5 Hz, 1H, NCHCHC(OTBDPS)), 5.94 (ddd, J = 5.1, 10.2, 22.6
- 179 -
______________Experimental Part : Intramolecular Diels-Alder on indoles______________

Hz, 1H, NCH2CHCH2), 7.07–7.98 (m, 14H, 13 × CHar and NCHCHC(OTBDPS)), 8.15 (s, 1H
NCHC), 8.41–8.47 (m, 1H, CHar).
13
C NMR δ 19.1 and 19.2 (OSiC(CH3)3), 26.7 (OSiC(CH3)3), 45.4 (NCH2CHCH2), 96.5 and
96.9 (C(OTBDPS)=CH2), 112.2 and 112.5 (NCHCHC(OTBDPS)), 113.5 and 113.7 (CH),
117.9 (NCH2CHCH2), 119.4 (q, J = 324 Hz, CF3), 120.3 (Cq), 123.7 (CH), 126.6 and 126.7
(CH), 127.0 (Cq), 127.8 (4 × CHar of TBDPS), 128.4 and 129.0 (CH), 129.7 (CH), 130.2
(CH), 132.0 (Cq), 132.5 (CH), 134.9 (4 × CHar of TBDPS), 135.4 (CH), 135.8 (Cq), 136.2
(NCHC), 137.6 (Cq), 152.6 and 153.3 (NCHCHC(OTBDPS)), 164.1 and 164.9 (COCON),
184.7 (COCON).
IR (NaCl) ν 2930, 1653, 1636, 1218, 1114 cm-1.

Methyl 2-(1-tosyl-1H-indol-3-yl)acetate 412 :

To a solution of DMF (1.94 mL, 25 mmol) in CH2Cl2 (50 mL), oxalyl chloride (1.89 mL,
22 mmol) was added dropwise at 0°C and the mixture was stirred for 30 min. The white
suspension was warmed to room temperature and 2-(1H-indol-3-yl) acetic acid 410 (3.50 g,
20 mmol) was then added portionwise. The reaction mixture was stirred for an additional 30
min. and MeOH (2.43 mL, 60 mmol) was added. After 30 min., the mixture was concentrated
to 10 – 20 mL. The crude residue was poured into a solution of saturated NaHCO3 and
extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed 3 times with water and
dried over MgSO4. The solvents were concentrated, affording pure methyl 2-(1H-indol-3-
yl)acetate 411 as an oil (3.78 g, yield : 100%).
To a solution of 411 (2.59 g, 13.6 mmol) in CH2Cl2 (25 mL), aqueous KOH (50%, 10
mL), a catalytic amount of n-Bu4NHSO4 (20 mg) and tosyl chloride (2.86 g, 15.0 mmol) were
added at room temperature. The biphasic mixture was stirred for 30 min. The organic layer
was recovered and the aqueous was extracted with CH2Cl2. The combined organic layers
were dried over MgSO4 and concentrated under reduced pressure. The crude product was
purified by flash chromatography on silica (cyclohexane / EtOAc 9 : 1) affording methyl 2-(1-
tosyl-1H-indol-3-yl)acetate 412 as a white solid (2.73 g, yield : 58%, mp : 88 – 90°C).

OMe Molecular formula : C18H17NO4S.

N Molecular weight : 343.40 g.mol-1.
Ts
412

1
H NMR δ 2.34 (s, 3H, CH3 of Ts), 3.71 (s, 5H, CCH2COOCH3), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2 ×
CHar of Ts), 7.15–7.36 (m, 2H, 2 × CHar), 7.46–7.52 (m, 1H, CHar), 7.58 (s, 1H, NCHC),
7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.96–8.05 (m, 1H, CHar).
13
C NMR δ 21.7 (CH3 of Ts), 30.9 (CCH2COOCH3), 52.3 (CCH2COOCH3), 113.7 (CHar),
115.1 (Cq), 119.6 (CHar),123.3 (CHar), 124.8 (CHar), 124.9 (CHar), 126.9 (2 × CHar of Ts),
130.0 (2 × CHar of Ts), 130.5 (Cq), 135.1 (Cq), 135.3 (Cq), 145.0 (Cq of Ts), 171.1
(CCH2COOCH3).

- 180 -
______________Experimental Part : Intramolecular Diels-Alder on indoles______________

IR (KBr) ν 2950, 1739, 1173 cm-1.

MS (EI) m/z (relative intensity) 343 [M+•] (3), 284 (54), 155 (35), 91 (100).
Elemental analysis calculated for C18H17NO4S : C, 62.96; H, 4.99; N, 4.08; S, 9.34. Found :
C, 62.98; H, 4.93; N, 4.11; S, 9.25.

2-(1-tosyl-1H-indol-3-yl)acetic acid 413 :

The ester 412 (2.73 g, 7.9 mmol) was dissolved in hot EtOH (60 mL) and the mixture
was cooled to 0°C. A solution of NaOH (1.28 g, 32 mmol) in water (20 mL) was then added
and the resulting solution was stirred for 4 h at 0°C. The crude reaction was concentrated to
20 – 30 mL. The residue was poured into a 1N HCl solution (40 mL), extracted with CH2Cl2
and the organic layers were dried over MgSO4. The solvents were concentrated affording
pure 2-(1-tosyl-1H-indol-3-yl)acetic acid 413 as a white solid (2.49 g, yield : 96%, mp :
168°C).

OH Molecular formula : C17H15NO4S.

N Molecular weight : 329.37 g.mol-1.
Ts
413

1
H NMR δ 2.33 (s, 3H, CH3 of Ts), 3.74 (s, 2H, CCH2COOH), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 ×
CHar of Ts), 7.19–7.36 (m, 2H, 2 × CHar), 7.45–7.52 (m, 1H, CHar), 7.59 (s, 1H, NCHC),
7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.94–8.01 (m, 1H, CHar).
13
C NMR δ 21.5 (CH3 of Ts), 30.7 (CCH2COOH), 113.6 (CHar), 114.2 (Cq), 119.5 (CHar),
123.3 (CHar), 124.9 (CHar), 126.8 (2 × CHar of Ts), 129.9 (2 × CHar of Ts and CHar),130.2
(Cq), 134.9 (Cq), 135.1 (Cq), 145.0 (Cq of Ts), 176.6 (CCH2COOH).
IR (KBr) ν 2923, 1717, 1173 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 329 [M+•] (3), 284 (32), 155 (31), 91 (100).
Elemental analysis calculated for C17H15NO4S : C, 61.99; H, 4.59; N, 4.25; S, 9.74. Found :
C, 61.62; H, 4.57; N, 4.17; S, 9.38.

(E)-N-allyl-N-(3-oxobut-1-enyl)-2-(1-tosyl-1H-indol-3-yl) acetamide 408 :

To a solution of DMF (10 µL, 0.13 mmol) and 2-(1-tosyl-1H-indol-3-yl)acetic acid 413
(164 mg, 0.50 mmol) in CH2Cl2 (5 mL), oxalyl chloride (46 µL, 0.53 mmol) was added
dropwise at 0°C and the reaction mixture was stirred for 1 h. After evaporation of the volatiles
under reduced pressure, 4-(allylamino)but-3-en-2-one 395 (63 mg, 0.50 mmol), pyridine (49
µL, 0.60 mmol) and a catalytic amount of DMAP (20 mg) in CH3CN (5 mL) were added to the
crude acyl chloride 414. The reaction mixture was then stirred for 18 h at room temperature.
The reaction was quenched with a saturated solution of NaHCO3, extracted with EtOAc and

- 181 -
______________Experimental Part : Intramolecular Diels-Alder on indoles______________

dried over MgSO4. The solvents were concentrated under reduced pressure and the crude
product was purified by flash chromatography on Florisil (cyclohexane / EtOAc 7 : 3)
affording (E)-N-allyl-N-(3-oxobut-1-enyl)-2-(1-tosyl-1H-indol-3-yl) acetamide 408 as a pale
yellow oil (85 mg, yield : 39%).

N
Molecular formula : C24H24N2O4S.
N Molecular weight : 436.52 g.mol-1.
Ts O
408

1
H NMR δ 2.33 (s, 3H, CH3 of Ts), 2.08–2.16 (bs, 3H, COCH3), 3.65–4.37 (m, 4H, CCH2CON
and NCH2CHCH2), 4.91–5.31 (m, 2H, NCH2CHCH2), 5.64 (d, J = 14.1 Hz, 1H, NCHCHCO),
5.54–5.90 (m, 1H, NCH2CHCH2), 7.15–7.39 (m, 3H, 2 × CHar and NCHCHCO), 7.19 (d, J =
8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H, CHar), 7.55 (s, 1H, NCHC), 7.75 (d, J =
8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H, CHar).
13
C NMR δ 22.0 (CH3 of Ts), 28.2 (COCH3), 31.3 (CCH2CON), 41.9 (NCH2CHCH2), 109.4
(NCHCHCO), 113.7 (CHar), 114.5 (Cq), 117.4 (NCH2CHCH2), 119.4 (CHar), 123.5 (CHar),
124.7 (NCHC), 125.2 (CHar), 126.8 (2 × CHar of Ts), 129.9 (2 × CHar of Ts), 130.1 (Cq),
130.4 (NCH2CHCH2), 134.9 (Cq), 135.0 (Cq), 140.5 (NCHCHCO), 145.1 (Cq of Ts), 169.7
(CH2CON), 198.4 (COCH3).
IR (NaCl) ν 3058, 2921, 1684, 1616, 1172, 974 cm-1.
MS (CI, i-butane) m/z (relative intensity) 437 [MH+] (100), 369 (34), 283 (30), 157 (40), 126
(41).
HRMS Calculated for C24H25N2O4S [MH+] 437.1535. Found : 437.1574.

(E)-N-allyl-N-(3-(tert-butyldiphenylsilyloxy)buta-1,3-dienyl)-2-(1-tosyl-1H-indol-3-yl)
acetamide 407 :

Prepared according to the general procedure E using indole 408 (175 mg, 0.4 mmol),
Et3N (112 µL, 0.8 mmol) and TBDPS-OTf (195 mg, 0.5 mmol). The reaction mixture was
stirred for 2 h and purified by flash chromatography on Florisil (cyclohexane / EtOAc 9 : 1).
The product 407 was obtained as a colourless oil (224 mg, yield : 83%).

N
Molecular formula : C40H42N2O4SSi.
N Molecular weight : 674.92 g.mol-1.
Ts OTBDPS
407

2 isomers (s-cis and s-trans) :

- 182 -
______________Experimental Part : Intramolecular Diels-Alder on indoles______________

Major isomer :
1
H NMR δ 0.95 (s, 9H, OSiC(CH3)3), 2.30 (s, 3H, CH3 of Ts), 3.92–3.98 (m, 3H, CCH2CON
and C(OTBDPS)=CHH’), 4.08–4.13 (m, 1H, C(OTBDPS)=CHH’), 4.40 (d, J = 5.1 Hz, 2H,
NCH2CHCH2), 5.02–5.27 (m, 2H, NCH2CHCH2), 5.61 (d, J = 13.5 Hz, 1H,
NCHCHC(OTBDPS)), 5.81 (ddd, J = 5.1, 10.3, 15.5 Hz, 1H, NCH2CHCH2), 7.15–7.56 (m,
12H, 10 × CHar and 2 × CHar of Ts), 7.52 (d, J = 13.5 Hz, 1H, NCHCHC(OTBDPS)), 7.68–
7.83 (m, 6H, 4 × CHar and 2 × CHar of Ts), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CHar).
13
C NMR δ 19.4 (OSiC(CH3)3), 21.6 (CH3 of Ts), 26.6 (OSiC(CH3)3), 31.0 (CCH2CON), 46.0
(NCH2CHCH2), 95.8 (C(OTBDPS)=CH2), 110.7 (NCHCHC(OTBDPS)), 113.7 (CHar), 115.3
(Cq), 116.9 (NCH2CHCH2 and Cq), 119.6 (CHar), 123.3 (CHar), 124.5 (CHar), 125.0 (CHar),
126.9 (2 × CHar of Ts), 127.8 (NCHCHC(OTBDPS)), 127.9 (4 × CHar of TBDPS), 130.0 (2 ×
CHar of Ts), 130.1 (CH), 130.6 (Cq), 132.0 (CH), 132.3 (Cq), 134.9 (CH), 135.0 (Cq), 135.3
(Cq), 135.4 (4 × CHar of TBDPS), 144.9 (Cq of Ts), 153.3 (C(OTBDPS)=CH2), 168.6
(CCH2CON).

Minor isomer :
1
H NMR δ 1.10 (s, 9H, OSiC(CH3)3), 2.34 (s, 3H, CH3 of Ts), 3.80–3.87 (m, 3H, CCH2CON
and C(OTBDPS)=CHH’), 4.02–4.07 (m, 1H, C(OTBDPS)=CHH’), 4.16–4.23 (m, 2H,
NCH2CHCH2), 5.02–5.27 (m, 2H, NCH2CHCH2), 5.50 (d, J = 14.4 Hz, 1H,
NCHCHC(OTBDPS)), 5.72–5.88 (m, 1H, NCH2CHCH2), 7.15–7.56 (m, 12H, 10 × CHar and 2
× CHar of Ts), 7.68–7.83 (m, 6H, 4 × CHar and 2 × CHar of Ts), 7.92–8.01 (m, 1H, CHar),
8.14 (d, J = 14.4 Hz, 1H, NCHCHC(OTBDPS)).
13
C NMR δ 19.4 (OSiC(CH3)3), 21.6 (CH3 of Ts), 26.6 (OSiC(CH3)3), 31.9 (CCH2CON), 48.0
(NCH2CHCH2), 95.1 (C(OTBDPS)=CH2), 110.0 (NCHCHC(OTBDPS)), 113.7 (CHar), 115.6
(Cq), 117.5 (NCH2CHCH2 and Cq), 120.2 (CHar), 123.4 (CHar), 124.5 (CHar), 125.0 (CHar),
126.9 (2 × CHar of Ts), 127.9 (4 × CHar of TBDPS), 128.4 (NCHCHC(OTBDPS)), 129.7
(CH), 129.9 (2 × CHar of Ts), 130.5 (Cq), 131.5 (CH), 132.6 (Cq), 134.9 (CH), 135.0 (Cq),
135.3 (Cq), 135.6 (4 × CHar of TBDPS), 145.1 (Cq of Ts), 153.9 (C(OTBDPS)=CH2), 169.8
(CCH2CON).
IR (NaCl) ν 3070, 2930, 1677, 1639, 1173 cm-1.
Elemental analysis calculated for C40H42N2O4SSi : C, 71.18; H, 6.27; N, 4.15; S, 4.75. Found
: C, 71.15; H, 6.34; N, 4.11; S, 4.72.

1-allyl-10-(tert-butyldiphenylsilyloxy)-8-tosyl-8a,9-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-d]carbazol-
2(3H,8H,11aH)-one 415 :

A solution of freshly synthesised 407 (142 mg, 0.21 mmol) was placed in distilled
toluene (1 mL) under argon and heated at 250°C for 12 h in a sealed tube (2 mL). The
reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified
by flash chromatography on Florisil (cyclohexane / EtOAc 85 : 15 to 7 : 3). The cycloadduct
415 was obtained as a colourless oil (28 mg, yield : 20%).

- 183 -
______________Experimental Part : Intramolecular Diels-Alder on indoles______________

O
N
Molecular formula : C40H42N2O4SSi.
Molecular weight : 674.92 g.mol-1.
OTBDPS
N
Ts
415

1
H NMR δ 1.05 (s, 9H, OSiC(CH3)3), 1.81 (s, 2H, CCH2CON), 2.36 (s, 3H, CH3 of Ts), 2.65
(dd, J = 7.1, 16.0 Hz, 1H, NCHCHH’C(OTBDPS)), 2.77 (dd, J = 5.9, 16.0 Hz, 1H,
NCHCHH’C(OTBDPS)), 2.98 (dd, J = 8.2, 14.8 Hz, 1H, NCHH’CHCH2), 3.87–3.95 (m, 2H,
CONCHCHC(OTBDPS) and NCHCHH’C(OTBDPS)), 4.08 (dd, J = 5.1, 14.8 Hz, 1H,
NCHH’CHCH2), 4.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H, CONCHCHC(OTBDPS)), 4.73 (d, J = 17.6 Hz, 1H,
NCH2CHCHH’), 4.94 (d, J = 9.9 Hz, 1H, NCH2CHCHH’), 5.46 (dddd, J = 5.1, 8.2, 9.9, 17.6
Hz, 1H, NCH2CHCH2), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H, CHar), 7.02 (dd (~t), J = 7.4, 7.4 Hz, 1H,
CHar), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2 × CHar of Ts), 7.27–
7.84 (m, 12H, 12 × CHar).
13
C NMR δ 19.3 (OSiC(CH3)3), 21.8 (CH3 of Ts), 26.5 (OSiC(CH3)3), 35.5
(NCHCH2C(OTBDPS)), 43.3 (NCH2CHCH2), 46.7 (CCH2CON), 48.8 (CCH2CON), 61.7
(CONCHCHC(OTBDPS)), 68.6 (NCHCH2C(OTBDPS)), 100.4 (CONCHCHC(OTBDPS)),
116.8 (CHar), 119.4 (NCH2CHCH2), 122.6 (CHar), 125.4 (CHar), 127.2 (2 × CHar of Ts),
127.9 (CHar), 128.1 (CHar), 128.4 (CHar), 129.3 (CHar), 129.9 (2 × CHar of Ts), 130.1
(CHar), 130.2 (CHar), 130.3 (CHar), 131.6 (NCH2CHCH2), 131.9 (Cq), 132.4 (Cq), 134.0
(Cq), 135.5 (4 × CHar of TBDPS), 136.4 (Cq), 141.0 (Cq), 144.7 (Cq), 152.4
(NCHCH2C(OTBDPS)), 170.8 (CCH2CON).
IR (NaCl) ν 3069, 2928, 1690, 1657, 1169 cm-1.

1-allyl-8-tosyl-8a,9,11,11a-tetrahydro-1H-pyrrolo[2,3-d]carbazole-2,10(3H,8H)-dione
416 :

To a solution of cycloadduct 415 (28 mg, 0.04 mmol) in THF (3 mL) was added a
solution of TBAF (a solution of 1M in THF) (50 µL, 0.05 mmol). The mixture was stirred at
reflux for 2 h. It was concentrated and purified by flash chromatography on silica
(cyclohexane / CH2Cl2 7 : 3). Compound 416 was obtained as a white solid (6 mg, yield :
35%).

- 184 -
______________Experimental Part : Intramolecular Diels-Alder on indoles______________

O
N
Molecular formula : C24H24N2O4S.
O Molecular weight : 436.52 g.mol-1.
N
Ts
416

1
H NMR δ 2.00 (d, J = 17.2 Hz, 1H, CCHH’CON), 2.18 (d, J = 17.2 Hz, 1H, CCHH’CON),
2.35 (dd, J = 8.8, 17.4 Hz, 1H, CONCHCHH’CO), 2.37 (s, 3H, CH3 of Ts), 2.69 (dd, J = 3.8,
17.4 Hz, 1H, CONCHCHH’CO), 2.85 (dd, J = 5.2, 17.8 Hz, 1H, CNCHCHH’CO), 2.93 (dd, J =
8.2, 17.8 Hz, 1H, CNCHCHH’CO), 3.48 (dd, J = 8.0, 15.0 Hz, 1H, NCHH’CHCH2), 3.90 (dd, J
= 3.8, 8.8 Hz, 1H, CONCHCH2CO), 4.19 (dd, J = 5.2, 8.2 Hz, 1H, CNCHCH2CO), 4.35 (dd, J
= 5.3, 15.0 Hz, 1H, NCHH’CHCH2), 5.22–5.31 (m, 2H, NCH2CHCH2), 5.73 (dddd, J = 5.3,
8.0, 9.9, 17.6 Hz, 1H, NCH2CHCH2), 7.06–7.17 (m, 2H, 2 × CHar), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2
× CHar of Ts), 7.33–7.40 (m, 1H, CHar), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.79 (d, J =
8.2 Hz, 1H, CHar).
13
C NMR δ 21.8 (CH3 of Ts), 40.5 (CONCHCH2CO), 43.0 (CNCHCH2CO), 43.8
(NCH2CHCH2), 44.8 (CCH2CON), 47.4 (CCH2CON), 61.0 (CONCHCH2CO), 66.7
(CNCHCH2CO), 117.4 (CHar), 120.4 (NCH2CHCH2), 122.7 (CHar), 126.0 (CHar), 127.3 (2 ×
CHar of Ts), 130.1 (2 × CHar of Ts and CHar), 131.5 (NCH2CHCH2), 133.6 (Cq), 135.4 (Cq),
140.4 (Cq), 145.3 (Cq), 171.1 (CCH2CON), 204.4 (CH2COCH2).
IR (NaCl) ν 2959, 1718, 1685, 1168 cm-1.
MS (CI, i-butane) m/z (relative intensity) 437 [MH+] (90), 391 (43), 293 (100), 157 (62).
HRMS Calculated for C24H25N2O4S [MH+] 437.1535. Found : 437.1555.

2-bromo-1-(1-tosyl-1H-indol-3-yl)ethanone 422 :

Prepared according to the general procedure A using indole 420 (3.18 g, 20 mmol),
(i-Pr)2EtN (5.23 mL, 30 mmol) and TsCl (3.81 g, 20 mmol) in CH2Cl2 (50 mL) in 30 min. The
crude product was triturated in MeOH and 1-(1-tosyl-1H-indol-3-yl)ethanone 421 was
obtained as a white solid (6.27 g, yield : 100%). To a solution of derivative 421 (4.70 g, 15.0
mmol) in THF / MeOH (30 / 50 mL), was added dropwise a solution of Br2 (0.80 mL, 15.6
mmol) in MeOH (20 mL) at 0°C. The resulting mixture stirred for 2 h and solvents were
concentrated. The crude residue was dissolved in CH2Cl2 and a 6N HCl solution was added.
The mixture was stirred vigorously for 30 min. The aqueous layer was then extracted with
CH2Cl2. The combined organic layers were dried over MgSO4 and concentrated under
reduced pressure. The crude product was recrystallised in EtOAc / heptane affording the 2-
bromo-1-(1-tosyl-1H-indol-3-yl)ethanone 422 as a white solid (4.63 g, 79%).

- 185 -
______________Experimental Part : Intramolecular Diels-Alder on indoles______________

O Br

Molecular formula : C17H14BrNO3S.

N Molecular weight : 390.99 g.mol-1.
Ts
422

1
H NMR δ 2.38 (s, 3H, CH3 of Ts), 4.35 (s, 2H, COCH2Br), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar
of Ts), 7.33–7.43 (m, 2H, 2 × CHar), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.90–7.97 (m,
1H, CHar), 8.27–8.33 (m, 1H, CHar), 8.34 (s, 1H, NCHC).
13
C NMR δ 21.8 (CH3 of Ts), 31.6 (COCH2Br), 113.2 (CHar), 118.1 (Cq), 123.1 (CHar), 125.2
(CHar), 126.2 (CHar), 127.3 (2 × CHar of Ts), 127.6 (Cq), 130.4 (2 × CHar of Ts), 132.9
(NCHC), 134.2 (Cq), 134.8 (Cq), 146.3 (Cq), 187.1 (COCH2Br).

2-azido-1-(1-tosyl-1H-indol-3-yl)ethanone 419 :

To a solution of compound 422 (3.92 g, 10 mmol) in DMF (50 mL), NaN3 (0.78 g, 12
mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1h30. It was
poured into water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed 3
times with water, dried over MgSO4 and concentrated under reduced pressure. The product
419 was recrystallised in EtOAc / heptane to give a pale yellow solid (3.32 g, Yield : 94%, mp
: 105°C).

O N3

Molecular formula : C17H14N4O3S.

N Molecular weight : 354.38 g.mol-1.
Ts
419

1
H NMR δ 2.37 (s, 3H, CH3 of Ts), 4.43 (s, 2H, COCH2N3), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar
of Ts), 7.32–7.44 (m, 2H, 2 × CHar), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.90–7.96 (m,
1H, CHar), 8.25 (s, 1H, NCHC), 8.28–8.33 (m, 1H, CHar),.
13
C NMR δ 21.4 (CH3 of Ts), 55.0 (COCH2N3), 112.9 (CHar), 118.1 (Cq), 122.7 (CHar), 124.9
(CHar), 126.0 (CHar), 127.0 (2 × CHar of Ts), 127.1 (Cq), 130.1 (2 × CHar of Ts), 131.7
(NCHC), 133.8 (Cq), 134.4 (Cq), 146.1 (Cq), 189.1 (COCH2N3).
IR (KBr) ν 3121, 2104, 1676, 1176, 1138 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 354 [M+•] (3), 298 (53), 155 (31), 91 (100).
Elemental analysis calculated for C17H14N4O3S : C, 57.62; H, 3.98; N, 15.81; S, 9.05. Found :
C, 57.66; H, 4.22; N, 15.61; S, 8.89.

- 186 -
______________Experimental Part : Intramolecular Diels-Alder on indoles______________

3-(2-azido-1,1-dimethoxyethyl)-1-tosyl-1H-indole 423 :

To a solution 2-azido-1-(1-tosyl-1H-indol-3-yl)ethanone 419 (0.71 g, 2.0 mmol) in

MeOH (10 mL), were added a catalytic amount of PTSA (20 mg) and trimethyl orthoformate
(0.27 g, 2.5 mmol). The reaction mixture was refluxed for 3 h, poured into a 0.1N solution
and extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over MgSO4 and
concentrated under reduced pressure affording the pure product 423 as a pale yellow oil
(0.76 g, yield : 95%)

OMe
MeO N3

Molecular formula : C19H20N4O4S.

N Molecular weight : 400.45 g.mol-1.
Ts
423

1
H NMR δ 2.33 (s, 3H, CH3 of Ts), 3.24 (s, 6H, C(OCH3)2), 3.59 (s, 2H, CH2N3), 7.21 (d, J =
8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.23–7.35 (m, 2H, 2 × CHar), 7.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H, CHar),
7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.79 (s, 1H, NCHC), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H, CHar).
13
C NMR δ 21.5 (CH3 of Ts), 49.0 (C(OCH3)2), 52.7 (CH2N3), 100.6 (C(OCH3)2), 113.8
(CHar), 120.4 (CHar), 120.5 (Cq), 123.7 (CHar), 124.8 (CHar), 126.9 (2 × CHar of Ts), 127.5
(CHar), 127.7 (Cq), 129.9 (2 × CHar of Ts), 135.0 (Cq), 135.3 (Cq), 145.1 (Cq).
IR (KBr) ν 2940, 2099, 1175, 1128 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 400 [M+•] (1), 369 (11), 344 (17), 189 (55), 91 (100).
Elemental analysis calculated for C19H20N4O4S : C, 56.99; H, 5.03; N, 13.99; S, 8.01. Found :
C, 56.76; H, 5.82; N, 13.90; S, 8.31.

2,2-dimethoxy-2-(1-tosyl-1H-indol-3-yl)ethanamine 424 :

H2 was bubbled in a suspension of indole 423 (0.76 g, 1.9 mmol) and Pd/C (0.04
mmol) in MeOH – THF (12 – 6 mL) for 4 h. The resulting mixture was filtered through a pad
of celite and the solvents were concentrated under reduced pressure affording the pure
product 424 as an yellow oil (0.67 g, yield : 94%).

OMe
MeO NH2

Molecular formula : C19H22N2O4S.

N Molecular weight : 374.45 g.mol-1.
Ts
424

- 187 -
______________Experimental Part : Intramolecular Diels-Alder on indoles______________

1
H NMR δ 1.09 (bs, 2H, CH2NH2), 2.31 (s, 3H, CH3 of Ts), 3.00 (s, 2H, CH2NH2), 3.18 (s,
6H, C(OCH3)2), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.20–7.35 (m, 2H, 2 × CHar), 7.63
(d, J = 7.8 Hz, 1H, CHar), 7.68 (s, 1H, NCHC), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.98
(d, J = 8.1 Hz, 1H, CHar).
13
C NMR δ 21.5 (CH3 of Ts), 44.5 (CH2NH2), 48.8 (C(OCH3)2), 102.4 (C(OCH3)2), 113.7
(CHar), 120.7 (CHar), 120.8 (Cq), 123.6 (CHar), 124.8 (CHar), 126.8 (2 × CHar of Ts), 127.2
(CHar), 127.7 (Cq), 129.9 (2 × CHar of Ts), 134.8 (Cq), 135.4 (Cq), 145.1 (Cq).
IR (KBr) ν 2940, 1447, 1371, 1174, 1129 cm-1.
Elemental analysis calculated for C19H22N2O4S : C, 60.94; H, 5.92; N, 7.48; S, 8.56. Found :
C, 60.79; H, 5.78; N, 7.32; S, 8.49.

(Z)-4-(2,2-dimethoxy-2-(1-tosyl-1H-indol-3-yl)ethylamino)but-3-en-2-one 418 :

To a solution of 4-methoxybut-3-en-2-one 396 (0.21 mL, 2.04 mmol) in THF (8 mL)

was added amine 424 (0.70 g, 1.86 mmol). The reaction mixture was stirred at room
temperature for 14 h. The solvent was then concentrated affording enaminoketone 418 as
yellow oil (0.80 g, yield : 97%).

OMe
MeO

N Molecular formula : C23H26N2O5S.

H Molecular weight : 442.53 g.mol-1.
N
Ts O
418

1
H NMR δ 2.00 (s, 3H, COCH3), 2.34 (s, 3H, CH3 of Ts), 3.24 (s, 6H, C(OCH3)2), 3.55 (d, J =
6.6 Hz, 2H, CH2NH), 4.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H, NHCHCHCO), 5.96 (dd, J = 7.4, 12.5 Hz, 1H,
NHCHCHCO), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.18–7.35 (m, 2H, 2 × CHar), 7.62
(d, J = 7.4 Hz, 1H, CHar), 7.69 (s, 1H, NCHC), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.91
(d, J = 8.2 Hz, 1H, CHar), 9.70 (bs, 1H, NHCHCHCO).
13
C NMR δ 21.5 (CH3 of Ts), 29.0 (COCH3), 49.0 (C(OCH3)2), 52.1 (CH2NH), 94.0
(NHCHCHCO), 100.7 (C(OCH3)2), 113.5 (CHar), 119.7 (Cq), 120.5 (CHar), 123.5 (CHar),
124.6 (CHar), 127.0 (2 × CHar of Ts), 127.4 (Cq), 127.5 (NCHC), 129.9 (2 × CHar of Ts),
135.0 (2 × Cq), 144.9 (Cq), 152.3 (NHCHCHCO), 197.1 (COCH3).
IR (KBr) ν 2940, 1643, 1175, 1129 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 442 [M+•] (1), 344 (100), 189 (29), 146 (17), 91 (25).
Elemental analysis calculated for C23H26N2O5S : C, 62.42; H, 5.92; N, 6.33; S, 7.25. Found :
C, 62.63; H, 5.81; N, 6.24; S, 7.17.

- 188 -
______________Experimental Part : Intramolecular Diels-Alder on indoles______________

(E)-N-(2,2-dimethoxy-2-(1-tosyl-1H-indol-3-yl)ethyl)-N-(3-oxobut-1-enyl)acetamide
425 :

To a solution of enaminoketone 418 (1.33 g, 3.0 mmol) in DMF (15 mL) at 0°C, were
successively added NaH (0.15 g of a 60% suspension in oil, 3.6 mmol) and acetyl chloride
(0.32 mL, 4.5 mmol). The reaction mixture was stirred at 0°C for 2 h. The mixture was poured
into water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed 3 times with
water, dried over MgSO4 and concentrated under reduced pressure. The crude product was
purified by flash chromatography on Florisil (cyclohexane / EtOAc 7 : 3) and (E)-N-(2,2-
dimethoxy-2-(1-tosyl-1H-indol-3-yl)ethyl)-N-(3-oxobut-1-enyl)acetamide 425 was obtained,
after crystallisation in Et2O, as a pale yellow solid (0.69 mg, yield : 48%, mp : 129°C).

OMe
MeO
N O
Molecular formula : C25H28N2O6S.
N Molecular weight : 484.56 g.mol-1.
Ts
425 O

1
H NMR δ 1.76 (s, 3H, CHCOCH3), 1.92 (s, 3H, NCOCH3), 2.37 (s, 3H, CH3 of Ts), 3.31 (s,
6H, C(OCH3)2), 4.13 (s, 2H, CH2NH), 5.42 (d, J = 13.7 Hz, 1H, NHCHCHCO), 7.26 (d, J = 8.3
Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.21–7.34 (m, 2H, 2 × CHar), 7.45–7.58 (m, 1H, NCHCHCO), 7.60
(s, 1H, NCHC), 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H, CHar), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.90
(d, J = 7.5 Hz, 1H, CHar).
13
C NMR δ 21.7 (CH3 of Ts), 22.1 (NCOCH3), 29.0 (CHCOCH3), 49.1 (CH2N), 49.7
(C(OCH3)2), 101.2 (C(OCH3)2), 108.7 (NHCHCHCO), 113.6 (CHar), 120.6 (Cq), 120.7
(CHar), 123.7 (CHar), 124.8 (CHar), 126.9 (2 × CHar of Ts and NCHC), 128.6 (Cq), 130.0 (2
× CHar of Ts), 134.8 (Cq), 135.2 (Cq), 141.4 (NHCHCHCO), 145.3 (Cq), 170.7 (NCOCH3),
196.7 (CHCOCH3).
IR (KBr) ν 2942, 1702, 1684, 1175, 1129 cm-1.
MS (CI, i-butane) m/z (relative intensity) 485 [MH+] (4), 453 (100), 299 (28).
Elemental analysis calculated for C25H28N2O6S : C, 61.97; H, 5.82; N, 5.78; S, 6.62. Found :
C, 62.02; H, 5.77; N, 5.77; S, 6.58.

(E)-N-(3-(tert-butyldiphenylsilyloxy)buta-1,3-dienyl)-N-(2,2-dimethoxy-2-(1-tosyl-1H-
indol-3-yl)ethyl)acetamide 426b :

Prepared according to the general procedure E using indole 425 (243 mg, 0.5 mmol),
Et3N (139 µL, 1.0 mmol) and TBDPS-OTf (233 mg, 0.6 mmol). The reaction mixture was
stirred for 2 h and purified by flash chromatography on Florisil (cyclohexane / EtOAc 9 : 1).
Product 426b was obtained as a colourless oil (327 mg, yield : 91%).

- 189 -
______________Experimental Part : Intramolecular Diels-Alder on indoles______________

OMe
MeO
N O
Molecular formula : C41H46N2O6SSi.
N Molecular weight : 722.96 g.mol-1.
Ts
OTBDPS
426b

1
H NMR δ 1.02 (s, 9H, OSiC(CH3)3), 1.74 (s, 3H, NCOCH3), 2.32 (s, 3H, CH3 of Ts), 3.32 (s,
6H, C(OCH3)2), 3.72 (s, 1H, C(OTBDPS)=CHH’), 3.79 (s, 1H, C(OTBDPS)=CHH’), 4.24 (s,
2H, CH2NH), 5.53 (d, J = 13.6 Hz, 1H, NHCHCHC(OTBDPS)), 7.01 (d, J = 13.6 Hz, 1H,
NHCHCHC(OTBDPS)), 7.14–7.28 (m, 4H, 2 × CHar and 2 × CHar of Ts), 7.35–7.50 (m, 6H,
6 × CHar), 7.66 (s, 1H, NCHC), 7.69–7.84 (m, 5H, 5 × CHar), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 ×
CHar of Ts), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H, CHar).
13
C NMR δ 19.5 (OSiC(CH3)3), 21.7 (CH3 of Ts), 22.2 (NCOCH3), 26.6 (OSiC(CH3)3), 48.3
(CH2N), 49.6 (C(OCH3)2), 94.9 (C(OTBDPS)=CH2), 101.6 (C(OCH3)2), 110.6 (NHCHCHCO),
113.6 (CHar), 121.1 (CHar), 121.4 (Cq), 123.2 (CHar), 124.5 (CHar), 126.9 (NCHC), 127.0 (2
× CHar of Ts), 127.8 (CHar), 127.8 (4 × CHar of TBDPS), 129.1 (NCHCHC(OTBDPS)), 129.9
(CHar of Ts), 130.0 (CHar of Ts), 132.5 (2 × Cq), 134.9 (CHar), 135.1 (2 × Cq), 135.4 (4 ×
CHar of TBDPS), 144.8 (Cq of Ts), 153.2 (C(OTBDPS)=CH2), 169.8 (NCOCH3).
IR (KBr) ν 2956, 1685, 1643, 1175, 1128 cm-1.

2-methyl-1-(1-tosyl-1H-indol-3-yl)propan-1-one 432 :

Me2AlCl (15 mL of a solution 1M in hexane, 15 mmol) was added to a CH2Cl2 solution

(40 mL) of indole 281 (1.17 g, 10 mmol) at 0°C. The mixture was stirred at 0°C for 45 min. To
this solution was added, dropwise, distilled isobutyryl chloride (1.05 mL, 10 mmol). The
resulting mixture was stirred at 0°C for 2 h. It was quenched with a saturated solution of
NH4Cl, extracted with CH2Cl2 and the combined organic layers were dried over MgSO4. The
solvent was concentrated under reduced pressure and the crude product was purified by
flash chromatography on silica (cyclohexane / EtOAc 4 : 1) to give the product 433 as a white
solid (1.30 g, yield : 70%).
The indole 432 was prepared according to the general procedure A using 1-(1H-indol-
3-yl)-2-methylpropan-1-one 433 (3.74 g, 20 mmol), tosyl chloride (3.81 g, 20 mmol), (i-
Pr)2EtN (4.18 mL, 24 mmol) and DMAP (20 mg). The reaction mixture was stirred for 1 h at
room temperature. The resulting solution was poured into a 1N HCl solution, extracted with
CH2Cl2 and dried over MgSO4. The solvent was concentrated under reduced pressure to give
the pure product 432 as a white solid (6.83 g, yield : 100%, mp : 119 – 120°C).

- 190 -
______________Experimental Part : Intramolecular Diels-Alder on indoles______________

Molecular formula : C19H19NO3S.

N Molecular weight : 341.42 g.mol-1.
Ts
432

1
H NMR δ 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 6H, COCH(CH3)2), 2.36 (s, 3H, CH3 of Ts), 3.35 (hept, J = 6.9
Hz, 1H, COCH(CH3)2), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.25–7.41 (m, 2H, 2 × CHar),
7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.88–7.97 (m, 1H, CHar), 8.24 (s, 1H, NCHC), 8.31–
8.39 (m, 1H, CHar).
13
C NMR δ 19.3 (COCH(CH3)2), 21.3 (CH3 of Ts), 37.4 (COCH(CH3)2), 112.8 (CHar), 119.8
(Cq), 123.0 (CHar), 124.6 (CHar), 125.5 (CHar), 126.9 (2 × CHar of Ts), 127.8 (Cq), 130.0 (2
× CHar of Ts), 131.3 (CHar), 134.2 (Cq), 134.7 (Cq), 145.7 (Cq of Ts), 200.4 (COCH(CH3)2).
IR (KBr) ν 3115, 2968, 1657, 1177, 1134 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 341 [M+•] (6), 298 (13), 155 (65), 91 (100).
Elemental analysis calculated for C19H19NO3S : C, 66.84; H, 5.61; N, 4.10; S, 9.39. Found :
C, 66.90; H, 5.78; N, 4.17; S, 9.02.

2-bromo-2-methyl-1-(1-tosyl-1H-indol-3-yl)propan-1-one 434 :

To a THF solution (30 mL) of substituted indole 432 (3.07 g, 9 mmol), was added,
portionwise, Me3PhNBr3 (3.38 g, 9 mmol) at 25°C. The reaction mixture was stirred at room
temperature for 20 h. The crude reaction mixture was filtered and THF was concentrated
under reduced pressure. The product was purified by flash chromatography on silica
(cyclohexane / CH2Cl2 3 : 2) to give 434 as a white solid (3.47 g, yield : 92%, mp : 119°C).

O
Br

Molecular formula : C19H18BrNO3S.

N Molecular weight : 420.32 g.mol-1.
Ts
434

1
H NMR δ 2.08 (s, 6H, CBr(CH3)2), 2.36 (s, 3H, CH3 of Ts), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar
of Ts), 7.25–7.40 (m, 2H, 2 × CHar), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.92–7.99 (m,
1H, CHar), 8.26–8.33 (m, 1H, CHar), 8.77 (s, 1H, NCHC).
13
C NMR δ 21.4 (CH3 of Ts), 31.8 (CBr(CH3)2), 61.7 (CBr(CH3)2), 112.9 (CHar), 115.3 (Cq),
123.0 (CHar), 124.7 (CHar), 125.5 (CHar), 127.0 (2 × CHar of Ts), 129.0 (Cq), 130.1 (2 ×
CHar of Ts), 133.0 (NCHC), 133.9 (Cq), 134.1 (Cq), 145.8 (Cq of Ts), 192.4 (CO).
IR (KBr) ν 3134, 2925, 1661, 1174, 1132, 983 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 421 [M+•] (5), 298 (22), 155 (54), 91 (100).

- 191 -
______________Experimental Part : Intramolecular Diels-Alder on indoles______________

Elemental analysis calculated for C19H18BrNO3S : C, 54.29; H, 4.32; N, 3.33; S, 7.63. Found :
C, 54.31; H, 4.34; N, 3.26; S, 7.41.

2-azido-2-methyl-1-(1-tosyl-1H-indol-3-yl)propan-1-one 435 :

To a solution of 434 (3.17 g, 7.50 mmol) in DMSO (25 mL), NaN3 (0.59 g, 9.00 mmol)
was added. The reaction mixture was stirred at 50°C for 2 h. It was poured into water and
extracted with Et2O. The combined organic layers were washed 3 times with water, dried
over MgSO4 and concentrated under reduced pressure to give the product 435 as a white
solid (2.74 g, Yield : 96%, mp : 103°C).

O
N3
Molecular formula : C19H18N4O3S.
N Molecular weight : 382.44 g.mol-1.
Ts
435

1
H NMR δ 1.62 (s, 6H, CN3(CH3)2), 2.36 (s, 3H, CH3 of Ts), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar
of Ts), 7.31–7.43 (m, 2H, 2 × CHar), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.88–7.99 (m,
1H, CHar), 8.32–8.39 (m, 1H, CHar), 8.79 (s, 1H, NCHC).
13
C NMR δ 21.4 (CH3 of Ts), 24.8 (CN3(CH3)2), 68.1 (CN3(CH3)2), 112.9 (CHar), 115.8 (Cq),
123.0 (CHar), 124.8 (CHar), 125.6 (CHar), 126.9 (2 × CHar of Ts), 128.7 (Cq), 130.1 (2 ×
CHar of Ts), 133.5 (NCHC), 134.0 (Cq), 134.1 (Cq), 145.8 (Cq of Ts), 195.0 (CO).
IR (KBr) ν 3157, 2986, 2106, 1666, 1178, 1129 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 382 [M+•] (4), 298 (26), 155 (56), 91 (100).
Elemental analysis calculated for C19H18N4O3S : C, 59.67; H, 4.74; N, 14.65; S, 8.38. Found :
C, 59.68; H, 4.65; N, 14.69; S, 8.27.

2-amino-2-methyl-1-(1-tosyl-1H-indol-3-yl)propan-1-one 431 :

H2 was bubbled in a suspension of indole 435 (2.60 g, 6.8 mmol) and Pd/C (0.14
mmol) in MeOH – EtOAc (40 – 10 mL) for 1 h. The reaction mixture was filtered through a
pad of celite and the solvents were concentrated under reduced pressure, affording 431 as a
white solid (2.42 g, yield : 100%, mp : 104 – 106°C).

- 192 -
______________Experimental Part : Intramolecular Diels-Alder on indoles______________

O
NH2
Molecular formula : C19H20N2O3S.
N Molecular weight : 356.44 g.mol-1.
Ts
431

1
H NMR δ 1.51 (s, 6H, CNH2(CH3)2), 1.65 (bs, 2H, CNH2(CH3)2), 2.36 (s, 3H, CH3 of Ts),
7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.27–7.39 (m, 2H, 2 × CHar), 7.82 (d, J = 8.3 Hz,
2H, 2 × CHar of Ts), 7.91–7.97 (m, 1H, CHar), 8.31–8.38 (m, 1H, CHar), 8.98 (s, 1H, NCHC).
13
C NMR δ 21.0 (CH3 of Ts), 29.5 (CNH2(CH3)2), 60.0 (CNH2(CH3)2), 112.5 (CHar), 116.5
(Cq), 122.8 (CHar), 124.2 (CHar), 124.9 (CHar), 126.5 (2 × CHar of Ts), 129.0 (Cq), 129.7 (2
× CHar of Ts), 133.5 (NCHC), 133.6 (Cq), 134.0 (Cq), 145.3 (Cq of Ts), 201.1 (CO).
IR (KBr) ν 3367, 3153, 2973, 1654, 1177, 1125 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 357 [M+•] (1), 201 (6), 144 (6), 91 (9), 58 (100).
Elemental analysis calculated for C19H20N2O3S : C, 64.02; H, 5.66; N, 7.86; S, 9.00. Found :
C, 63.88; H, 5.65; N, 7.89; S, 8.82.

(Z)-4-(2-methyl-1-oxo-1-(1-tosyl-1H-indol-3-yl)propan-2-yl-amino)but-3-en-2-one 436
:

To a solution of 4-methoxybut-3-en-2-one 396 (0.49 mL, 4.8 mmol) in THF (4 mL)

was added amine 431 (1.43 g, 4.0 mmol). The reaction mixture was then irradiated under
microwaves at 150°C for 25 min. After cooling of the resulting solution, the solvent was
concentrated under reduced pressure and the crude product was purified by flash
chromatography on Florisil (cyclohexane / EtOAc 4 : 1). The crystallisation of enaminone 436
in Et2O gives white crystals (1.33 g, yield : 79%, mp : 109 – 110°C).

O
H
N O Molecular formula : C23H24N2O4S.
Molecular weight : 424.51 g.mol-1.
N
Ts
436

1
H NMR δ 1.60 (s, 6H, COC(CH3)2), 2.21 (s, 3H, COCH3), 2.35 (s, 3H, CH3 of Ts), 5.22 (d, J
= 7.6 Hz, 1H, NCHCHCO), 6.67 (dd, J = 7.6, 12.9 Hz, 1H, NCHCHCO), 7.26 (d, J = 8.3 Hz,
2H, 2 × CHar of Ts), 7.28–7.39 (m, 2H, 2 × CHar), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts),
7.50–7.57 (m, 1H, CHar), 8.20 (s, 1H, NCHC), 8.30–8.36 (m, 1H, CHar), 10.60 (d, J = 12.9
Hz, 1H, NH).
13
C NMR δ 21.6 (CH3 of Ts), 26.8 (CO(CH3)2), 29.4 (COCH3), 63.7 (COC(CH3)2), 96.1
(NCHCHCO), 112.9 (CHar), 115.8 (Cq), 123.1 (CHar), 124.8 (CHar), 125.7 (CHar), 127.3 (2
× CHar of Ts), 129.1 (Cq), 130.1 (2 × CHar of Ts), 133.3 (NCHC), 134.0 (Cq), 134.4 (Cq),
145.8 (Cq of Ts), 148.4 (NCHCHCO), 197.8 (CO), 198.7 (CO).

- 193 -
______________Experimental Part : Intramolecular Diels-Alder on indoles______________

IR (KBr) ν 3159, 2973, 1659, 1633, 1174, 1130, 980 cm-1.

MS (EI) m/z (relative intensity) 424 [M+•] (11), 381 (14), 155 (7), 126 (100), 91 (43).
Elemental analysis calculated for C23H24N2O4S : C, 65.07; H, 5.70; N, 6.60; S, 7.55. Found :
C, 65.16; H, 5.78; N, 6.64; S, 7.28.

(E)-N-(2-methyl-1-oxo-1-(1-tosyl-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)-N-(3-oxobut-1-enyl)
acetamide 437 :

To a solution of enaminoketone 436 (0.85 g, 2.0 mmol) in DMF (10 mL) at 0°C, were
successively added acetyl chloride (0.21 mL, 3.0 mmol) and NaH (0.10 g of a 60%
suspension in oil, 2.4 mmol). The reaction mixture was stirred at 0°C for 2 h. The mixture
was poured into water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed
3 times with water, dried over MgSO4 and concentrated under reduced pressure. The crude
product was purified by trituration in Et2O to give enaminoketone 437 as a white solid (0.87 g,
yield : 94%, mp : 162 – 163°C).

O O
N
Molecular formula : C25H26N2O5S.
Molecular weight : 466.55 g.mol-1.
N
Ts
O
437

1
H NMR δ 1.66 (s, 6H, COC(CH3)2), 2.14 (s, 3H, NCOCH3), 2.37 (s, 3H, CH3 of Ts), 2.41 (s,
3H, CHCOCH3), 6.22 (d, J = 14.0 Hz, 1H, NCHCHCO), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of
Ts), 7.31–7.38 (m, 2H, 2 × CHar), 7.66 (d, J = 14.0 Hz, 1H, NCHCHCO), 7.74 (d, J = 8.3 Hz,
2H, 2 × CHar of Ts), 7.86–7.90 (m, 1H, CHar), 7.90 (s, 1H, NCHC), 8.36–8.41 (m, 1H, CHar).
13
C NMR δ 21.7 (CH3 of Ts), 24.2 (NCOCH3), 24.7 (CO(CH3)2), 29.8 (CHCOCH3), 67.7
(COC(CH3)2), 112.8 (CHar), 116.7 (Cq), 120.9 (NCHCHCO), 123.5 (CHar), 124.9 (CHar),
125.8 (CHar), 127.0 (2 × CHar of Ts), 127.7 (NCHC), 129.0 (Cq), 130.3 (2 × CHar of Ts),
134.3 (Cq), 134.6 (Cq), 139.5 (NCHCHCO), 146.1 (Cq of Ts), 170.9 (NCOCH3), 194.0
(COC(CH3)2), 196.3 (CHCOCH3).
IR (KBr) ν 2987, 1679, 1175, 1128, 987 cm-1.
MS (CI, i-butane) m/z (relative intensity) 467 [MH+] (100), 425 (16), 313 (22).
Elemental analysis calculated for C25H26N2O5S : C, 64.36; H, 5.62; N, 6.00; S, 6.87. Found :
C, 64.31; H, 5.64; N, 5.92; S, 6.76.

(E)-N-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)buta-1,3-dienyl)-N-(2-methyl-1-oxo-1-(1-tosyl-1H-
indol-3-yl)propan-2-yl) acetamide 428 :

Prepared according to the general procedure E using indole 437 (280 mg, 0.60
mmol), Et3N (167 µL, 1.20 mmol) and TBDMS-OTf (165 µL, 0.72 mmol). The reaction
- 194 -
______________Experimental Part : Intramolecular Diels-Alder on indoles______________

mixture was stirred for 2 h and purified by flash chromatography on Florisil (cyclohexane /
EtOAc 9 : 1). The product 428 was obtained as a colourless oil (331 mg, yield : 95%).

O O
N
Molecular formula : C31H40N2O5SSi.
Molecular weight : 580.81 g.mol-1.
N
Ts
428 OTBDMS

1
H NMR δ 0.29 (s, 6H, OSi(CH3)2), 1.05 (s, 9H, OSiC(CH3)3), 1.54 (s, 6H, COC(CH3)2), 1.98
(s, 3H, NCOCH3), 2.33 (s, 3H, CH3 of Ts), 4.52 (s, 1H, C(OTBDMS)=CHH’), 4.54 (s, 1H,
C(OTBDMS)=CHH’), 6.17 (d, J = 13.5 Hz, 1H, NCHCHC(OTBDMS)), 6.76 (d, J = 13.5 Hz,
1H, NCHCHC(OTBDMS)), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.27–7.35 (m, 2H, 2 ×
CHar), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.85–7.92 (m, 1H, CHar), 8.05 (s, 1H,
NCHC), 8.38–8.44 (m, 1H, CHar).
13
C NMR δ -4.4 (OSi(CH3)2), 18.4 (OSiC(CH3)3), 21.7 (CH3 of Ts), 23.8 (NCOCH3), 24.3
(CO(CH3)2), 25.9 (OSiC(CH3)3), 66.7 (COC(CH3)2), 98.3 (C(OTBDMS)=CH2), 112.8 (CHar),
116.9 (Cq),123.7 (CHar), 124.8 (CHar), 125.6 (CHar), 126.3 (NCHCHC(OTBDMS)), 126.9 (2
× CHar of Ts), 127.9 (NCHC), 129.3 (Cq), 130.3 (2 × CHar of Ts and NCHCHC(OTBDMS)),
134.3 (Cq), 134.8 (Cq), 145.9 (Cq of Ts), 152.7 (C(OTBDMS)=CH2), 170.5 (NCOCH3), 195.1
(COC(CH3)2).
IR (NaCl) ν 2928, 1676, 1640, 1376, 1175 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 580 [M+•] (10), 282 (35), 240 (100), 155 (7), 91 (56).
Elemental analysis calculated for C31H40N2O5SSi : C, 64.11; H, 6.94; N, 4.82; S, 5.52. Found
: C, 63.96; H, 7.07; N, 4.66; S, 5.97.

1-acetyl-10-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2,2-dimethyl-8-tosyl-1,2,8a,9-tetrahydro-8H-
pyrrolo[2,3-d]carbazol-3(11aH)-one 438 :

A solution of freshly synthesised 428 (117 mg, 0.2 mmol) in distilled toluene (1 mL)
was placed under argon and heated at 250°C for 12 h (sealed tube) (2 mL). The reaction
mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash
chromatography on Florisil (cyclohexane / EtOAc 85 : 15). The cycloadduct 438 was
obtained as a colourless oil (88 mg, yield : 75%).

N
Molecular formula : C31H40N2O5SSi.
O
OTBDMS Molecular weight : 580.81 g.mol-1.
N
Ts H
438

- 195 -
______________Experimental Part : Intramolecular Diels-Alder on indoles______________

1
H NMR δ 0.16 (s, 6H, OSi(CH3)2), 0.93 (s, 9H, OSiC(CH3)3), 1.43 (s, 3H, COC(CH3)(CH3)),
1.61 (s, 3H, COC(CH3)(CH3)), 2.19 (s, 3H, NCOCH3), 2.38 (s, 3H, CH3 of Ts), 2.49 (ddd, J =
2.3, 10.6, 15.1 Hz, 1H, NCHCHH’), 2.97 (dd, J = 6.4, 15.1 Hz, 1H, NCHCHH’), 4.64–4.74 (m,
3H, NCHCH2C(OTBDMS) and NCHCHC(OTBDMS) and NCHCHC(OTBDMS)), 6.99 (t, J =
7.4 Hz, 1H, CHar), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H, CHar), 7.20–7.30 (m, 1H, CHar), 7.27 (d, J = 8.3
Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H, CHar), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of
Ts).
13
C NMR δ -4.4 (OSi(CH3)(CH3)), -4.2 (OSi(CH3)(CH3)), 18.1 (OSiC(CH3)3), 21.8 (CH3 of Ts),
23.6 (NCOCH3), 24.1 (COC(CH3)(CH3)), 24.7 (COC(CH3)(CH3)), 25.6 (OSiC(CH3)3), 36.9
(NCHCH2C(OTBDMS)), 61.2 (NCHCHC(OTBDMS)), 61.4 (CCOC(CH3)2), 63.8
(NCHCH2C(OTBDMS)), 64.5 (CCOC(CH3)2), 104.9 (NCHCHC(OTBDMS)), 115.5 (CHar),
123.4 (CHar), 124.6 (CHar), 127.9 (2 × CHar of Ts), 129.7 (2 × CHar of Ts), 130.2 (CHar),
131.5 (Cq), 134.5 (Cq), 141.0 (Cq), 144.4 (Cq of Ts), 152.2 (NCHCH2C(OTBDMS)), 170.1
(NCOCH3), 212.2 (COC(CH3)2).
IR (NaCl) ν 2927, 1763, 1656, 1648, 1166 cm-1.
MS (EI) m/z (relative intensity) 580 [M+•] (18), 510 (52), 240 (33), 149 (35), 91 (100).

1-acetyl-2,2-dimethyl-8-tosyl-1,2,8a,9,11,11a-hexahydro-8H-pyrrolo[2,3-d]carbazole-
3,10-dione 439 :

To a solution of cycloadduct 438 (209 mg, 0.36 mmol) in THF (6 mL), was added a
solution of TBAF (360 µL of a solution of 1M, 0.36 mmol) at 0°C for 30 min. The reaction
mixture was poured into water and extracted with Et2O. The combined organic layers were
dried over MgSO4 and the solvents were concentrated under reduced pressure. The crude
product was purified by flash chromatography on silica (cyclohexane / EtOAc 3 : 2) to give,
after crystallisation in CH2Cl2, the polycyclic compound 439 as a white solid (50 mg, yield :
30%).

N
Molecular formula : C25H26N2O5S.
O
O Molecular weight : 466.55 g.mol-1.
N
Ts H
439

1
H NMR δ 1.50 (s, 3H, COC(CH3)(CH3)), 1.58 (s, 3H, COC(CH3)(CH3)), 2.23 (s, 3H,
NCOCH3), 2.16–2.44 (m, 1H, C(CH3)2NCHCHH’), 2.40 (s, 3H, CH3 of Ts), 2.57 (dd, J = 12.4,
17.5 Hz, 1H, CNCHCHH’), 2.76–2.94 (m, 1H, C(CH3)2NCHCHH’), 3.15–3.29 (m, 1H,
CNCHCHH’), 4.48 (m, 1H, C(CH3)2NCHCH2), 4.91 (dd, J = 4.9, 12.4 Hz, 1H, CNCHCH2),
7.01 (dd, ≈t, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H, CHar), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts), 7.18–7.32
(m, 2H, 2 × CHar), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H, CHar), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × CHar of Ts).

- 196 -
______________Experimental Part : Intramolecular Diels-Alder on indoles______________

13
C NMR δ 21.8 (CH3 of Ts), 23.1 (NCOCH3), 24.9 (COC(CH3)(CH3)), 25.4 (COC(CH3)(CH3)),
44.5 (CNCHCH2), 45.1 (C(CH3)2NCHCH2), 58.6 (C(CH3)2NCHCH2), 60.3 (CCOC(CH3)2), 61.3
(CNCHCH2), 64.4 (COC(CH3)2), 115.6 (CHar), 123.7 (CHar), 124.4 (CHar), 127.8 (2 × CHar
of Ts), 129.8 (2 × CHar of Ts), 130.7 (Cq), 130.8 (CHar), 135.0 (Cq), 139.9 (Cq), 144.6 (Cq
of Ts), 169.5 (NCOCH3), 202.9 (CH2COCH2) 211.0 (COC(CH3)2).
IR (NaCl) ν 2983, 1758, 1724, 1651, 1165 cm-1.
MS (IC, i-butane) m/z (relative intensity) 467 [MH+] (100), 313 (26), 157 (10).
Elemental analysis calculated for C25H26N2O5S : C, 64.36; H, 5.62; N, 6.00; S, 6.87. Found :
C, 63.89; H, 5.72; N, 5.83; S, 6.58.

- 197 -