Excretion

Absorption, Distribution, Metabolism and

Excretion (ADME):
Les substances sont eliminees du corps a
travers differentes voies:
1. La voie renale est la voie la plus importante
(urines).

2. Les feces (excretion biliaire)

3. Les gaz (poumons)

La plupsrt des xenobiotiques sont transformes en

produits plus hydrosolubles avant qu’ils ne puissent
etre elimines.
Excretion Urinaire
Les composes toxiques sont excretes de la meme
facon que sont excretes les produits finaux des
metabolismes :
1. Filtration Glomerulaire
2. Secretion Tubulaire
3. ReabsorptionTubulaire
 Filtration Glomerulaire

Les reins recoivent environ 25% du flux sanguin

cardiaque et environ 20% est filtre a travers le
glomerule. 25 g de uree est filtre et excrete par
jour.
 Les capillaires glomerulaires ont de tres
larges pores (70nm) et permettent la
filtration de composes de masse 60 kDa
(< albumine)
 Transport passif
 Secretion and Reabsorption Tubulaire
Secretion Tubulaire
• transport actif pour les acides, bases, les composes neutres
dans les tubules renaux. OCT: organic cation transporter
• OAT: organic anion transporter
• MDR/MRP: multidrug resistant transporters
ReabsorptionTubulaire:
• Passif: depend de l’ionisation des xenobiotiques; les
substances lipiphiles seront reabsorbees au niveau des tubules
plus que les substances hydrophiles.
• A fort pH urinaire, l’excretion des acides est augmentee
• A faible pH urinaire, l’excretion des bases est augmentee
•Active: OCT’s, peptide transporters (PEP), MRPs
Excretion et Reabsorption Renale a travers les
Transporteurs
 Examples

amphetamine
cocaine
PCP
• Amphetamines—causes euphoria, aggression, grandiosity, paranoia,
anxiety through increasing the activity of dopamine and norepinephrine
• Phenylcyclidine (PCP)—formerly used as anesthetic agent—causes
hallucinogenic effects
• Cocaine—stimulant that causes euphoria, increased motor activity, anxiety,
paranoia
• PCP, amphetamine, cocaine excretion can be accelerated by acidosis
through forced acid diuresis with ascorbic acid (vitamin C) or ammonium
chloride
• Salicylate—anti-inflammatory agent and active
metabolite of aspirin—acceleration of salicylate
loss can be achieved through alkalosis by
furosemide or sodium bicarbonate
 Excretion Fecale
Excretion biliaire est la source la plus importante de l’excretion
fecale des xenobiotiques et elle est tres importante pour
l’excretion de leur metabolites.
 ORGANISATION GENERALE

veine hépatique

artère hépatique
(sang oxygéné)
veine porte hépatique
(sang désoxygéné)
 Liver
(conjugated) Cycle Enterohepatique
portal blood
bile

small intestine
(deconjugation by bacteria)
(beta-glucuronidase)

Le cycle Enterohepatique cause une augmentation de la retension

des xenobiotiques conjugues par l’acide glucuronide par ce qu’ils
sont qu’ils sont deconjugues dans lintestine et reabsorbes.
 Circulation entero-hepatique
La circulation entero-hepatique ou cycle entero-hepatique est la circulation
en boucle des acides biliiaires a partir du foie ou ils sont produits et secretes
dans la bile, jusqu’a l’intestin grele ou lils permettent la digestion des graises
et d’autres substances, avec retour vers le foie.

Les xenobiotiques qui entrent dans le foie via la veine porte (de l’l’intestin)
ou via la veine hepatique (de la circulation generale) peuvent etre
glucuronides.

Les metabolites glucuronides revenant l’intestin par l’intermediaires de la

voie biliaire, sont destines a etre excretes dans les feces.

Les beta glucuronidase presentes dans la microflore intestinale

enlevent la partie glucuronide et reforme le xenobiotique original qui
rentre encore dans le foie via la veine porte pour redemarrer le
processus.
L’excrétion biliaire

sang foie bile

xénobiotique xénobiotique 1 xénobiotique
2
métabolite
3 métabolite

1 : clairance biliaire du xénobiotique

2 : clairance métabolique du xénobiotique
3 : clairance biliaire du métabolite
 Le cycle entero-hépatique

Veine porte

X X X
excrétion
M M M
Foie Bile Intestin
L’excrétion biliaire
 La clairance biliaire

C bile
Cl biliaire  Débit biliaire 
C plasma

(10 kg)
Débit biliaire(ml/min) 0.05-0.33 0.5-0.8
La clairance hépatique
 Un modèle de clairance hépatique


ClH  Q H  E H • mécanisme enzymatique
(métabolisme)

• débit sanguin hépatique

• liaison aux protéines

• débit sanguin
plasmatiques
hépatique
 Un modèle de clairance hépatique
• In vitro
analyte
- Clairance intrinsèque E
E
E : enzymes E
Vitesse de métabolisation
Diffusion libre
Vmax

Vmax
Vmax / 2 V= XC
KM + C

KM concentration
Vmax : relatif à la quantité d’enzymes
KM : relatif à l’affinité entre l’enzyme et l’analyte
  Un modèle de clairance hépatique
• In vitro
analyte
- Clairance intrinsèque E
E
E : enzymes E

• In vivo Diffusion
analyte
- Clairance intrinsèque E
E
E : enzymes
E
Débit (Q)°
- Approvisionnement en analyte Diffusion
Q° : débit sanguin hépatique
: protéines plasmatiques


ClH  Q H  E H
 Transporteurs sur les cellules hepatiques parenchymateuses
Beaucoup de transporteurs aident a l’excretion des acides, des bases des
composes neutres et des peptides. Substances de masse comprise entre 350-
740 sont preferentiellement excretes dans la bile in bile, de meme que les
thiol (glutathione, conjugues du mercur, plomb, cuivre.
Blood Ntcp Hepatocyte

Oatp1

Oatp2 Bsep
Mdr1 Bile
Lst
Mrp2
Oct1

Mrp3
Mrp6

Ntcp: Na dependent taurocholate peptide, oatp: organic anion transporting peptide; Lst: liver specific transporter;
oct: organic cation transporter, bsep: bile salt excretory protein; mdr: multi-drug resistant protein; mrp: multi-
resistant drug protein
La biodisponibilité par voie orale

ABSORPTION
Veine porte
Paroi
intestinale

foie

Circulati
générale

intestinal hépatique
fèces METABOLISME