Vasculite 3

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Autoanticorps anticytoplasme des polynuclaires neutrophiles (ANCA) et vascularites : diagnostic et physiopathologie

C. Beauvillain, P. Jeannin, Y. Delneste, G. Renier, J.-F. Subra, A. Chevailler
Les autoanticorps anticytoplasme des polynuclaires neutrophiles ou anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) sont dirigs contre des enzymes leucocytaires intragranulaires. titre lev et avec une spcicit identie (antiprotinase 3 [anti-PR3] ou antimyloperoxydase [anti-MPO]), les ANCA sont de bons marqueurs diagnostiques et volutifs des vascularites ncrosantes primitives : cANCA de spcicit anti-PR3 et granulomatose de Wegener, pANCA de spcicit anti-MPO et micropolyangite. titre faible, parfois de spcicit anti-MPO, mais le plus souvent dirigs contre des antignes mineurs ou de spcicit indtermine, ils se rencontrent dans un ventail beaucoup plus large de maladies, avec ou sans signe de vascularite. La preuve du rle pathogne des ANCA nest apporte dans un modle exprimental et par transfert transplacentaire que pour les ANCA anti-MPO. Chez des individus prdisposs avec des dfauts de rgulation de la rponse immunitaire, certaines sous-populations de lymphocytes T, les polynuclaires neutrophiles, les cellules endothliales et certains facteurs denvironnement (infections, silice, mdicaments) pourraient, des degrs divers, participer galement la rupture de tolrance vis--vis des antignes PR3 ou MPO.
2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.
Mots cls : Anticorps anticytoplasme des polynuclaires neutrophiles ; Anticorps antiprotinase 3 ; Anticorps antimyloperoxidase ; Vascularites ncrosantes primitives
Plan

Introduction Vascularites associes aux ANCA Classication valuation de lactivit Description des pathologies Physiopathologie des vascularites associes aux ANCA Introduction Rle pathogne des ANCA Rle de limmunit cellulaire Rle du complment Facteurs environnementaux Facteurs gntiques Conclusion
1 2 2 2 2 6 6 7 7 9 9 10 11
Introduction
Les vascularites primitives sont un groupe de maladies systmiques caractrises par linammation et/ou la ncrose de la paroi des vaisseaux. Elles peuvent tre localises un seul organe, avec une gravit clinique variable, mais sont souvent
EMC - Biologie mdicale
Volume 7 > n 2 > juin 2012 http://dx.doi.org/10.1016/S2211-9698(12)59382-9
systmiques, pouvant mettre en jeu le pronostic fonctionnel de certains organes (rein par exemple), et le pronostic vital. La dcouverte des anticorps anticytoplasme des polynuclaires neutrophiles ou antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) a suscit un regain dintrt pour ces maladies et a abouti la classication de Chappel Hill, en 1994, qui fait actuellement consensus [1] . Les ANCA sont des autoanticorps dirigs contre des constituants antigniques prsents principalement dans les granules primaires, azurophiles (encore appels alpha) des polynuclaires neutrophiles (PNN) et dans les lysosomes des monocytes. Ce sont de bons marqueurs srologiques des vascularites systmiques ncrosantes primitives, notamment de la granulomatose de Wegener [2] et de la micropolyangite quand les cibles auto-antigniques sont respectivement la protinase 3 (PR3) ou la myloperoxydase (MPO) [3] . La positivit des ANCA et lidentication de leur cible sont une aide prcieuse au diagnostic des vascularites [3] , dont la classication reste clinico-pathologique, mme si le dpistage des ANCA a permis de lamliorer comme en tmoigne la confrence de consensus de Chapell Hill en 1994 [4] . Leur apport au diagnostic des vascularites systmiques justie un intrt que lon peut mesurer au nombre croissant de publications (4 594 publications depuis 1988) et au rythme soutenu des congrs internationaux quils suscitent depuis le premier, tenu en 1988 jusquau quatorzime en juin 2009 [5] .
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Tableau 1. Sensibilit et spcicit des critres de classication des vascularites de lAmerican College of Rheumatologists (ACR) (daprs [1] ).
Vascularite Priartrite noueuse Syndrome de Churg et Strauss Maladie de Wegener Vascularite dhypersensibilit Purpura rhumatode ou maladie de Schnlein-Henoch Horton Takayasu Sensibilit (%) 82,2 85,0 88,2 71,0 87,1 Spcicit (%) 86,6 99,7 92,0 83,9 87,7
et Strauss qui ont t valids. La Figure 1 rsume la dmarche. Aux tapes 3 et 4, la prsence dANCA permet de distinguer la micropolyangite (ANCA-positive) de la priartrite noueuse classique (ANCA-ngative). Une approche similaire a t faite par le groupe franc ais dtude des vascularites avec une sensibilit de 70,6 % et une spcicit de 92,3 % dans une cohorte de 949 patients pour la distinction micropolyangite/priartrite noueuse [18] .
valuation de lactivit
Les vascularites systmiques sont des maladies qui touchent plusieurs organes, voluant par pousses et pour lesquelles existent dsormais des traitements efcaces non dnus cependant deffets secondaires. Une fois rsolu le problme de constitution de cohortes homognes de patients grce aux critres de classication, se pose, dans les essais cliniques, celui de lvaluation de lactivit de la maladie et de lintensit des effets secondaires lis la maladie ou au traitement. Les vascularites voluent par pousses et les indicateurs capables de renseigner sur lactivit de la maladie sont les paramtres susceptibles de rgresser avec un traitement efcace. Malheureusement, le retour la rmission peut ne pas se faire avec une restitution ad integrum, que les squelles dnitives soient la consquence de la maladie ou de la thrapeutique immunosuppressive. Le plus souvent, les dommages prcoces sont imputables la maladie, alors que les tardifs relvent plus dune morbidit iatrogne [19] . Ainsi, dans un essai multicentrique europen (Wegeners Granulomatosis Etanercept Trial [WGET]), les squelles lies la maladie les plus frquentes taient les suivantes : surdit (25,6 %), rhinite croteuse et hmorragique (18,9 %), perforation septale nasale (17,8 %), insufsance rnale (17,8 %) et stnose subglottique (17,8 %). Les plus couramment observs des effets secondaires iatrognes taient : le diabte (7,2 %), latrophie musculaire (7,2 %), la cataracte (5 %), lostoporose (5 %) et linsufsance gonadique (5 %) [20] . Le plus couramment utilis des scores dactivit pour les vascularites associes aux ANCA (VAA) est le score Birmingham vasculitis activity score (BVAS) [21] , qui regroupe 66 critres rpartis en neuf atteintes dorganes, avec pondration. Pour lvaluation des dommages, deux scores sont utiliss : un score gnral, le vascular damage index (VDI) [22] et l ANCAassociated vasculitis index damage (AVID) [23] , spcique des VAA, qui regroupent une soixantaine de critres rpartis en onze atteintes dorganes sans pondration. Le VDI un an a une valeur prdictive : pour un VDI de 0, on enregistre 0,47 pousse et 0,57 effet secondaire dans lanne alors que avec un VDI de 4 on passe respectivement 1,48 pousse et 3,24 effets secondaires [20] . La probabilit de dvelopper des effets secondaires irrversibles est donc proportionnelle au VDI ds le dbut de lhistoire clinique [19] . La critique faite au VDI et lAVID porte sur leur manque de pondration alors quintuitivement on perc oit que certaines squelles ont un retentissement plus important sur la qualit de vie des patients [19] . Il est par ailleurs reconnu que lapprciation du patient diffre de celle du mdecin qui le prend en charge : dans une tude portant sur 135 patients souffrant de VAA, Herlyn et al. [24] notent que ce dont se plaignent les patients, ce sont la fatigue, les douleurs gnralises, la faiblesse musculaire, la prise de poids, la rhinite et lanxit, alors que certains indicateurs plus forte valeur prdictive de morbidit tels que linsufsance rnale ou la ncessit dune oxygnothrapie sont des paramtres seulement relevs par les mdecins.
93,5 90,5
91,2 97,8
Depuis leur dcouverte, il y a 27 ans [6] , lventail des maladies qui leur sont associes ainsi que le spectre des spcicits auto-antigniques quils reconnaissent se sont considrablement largis [3] . La recherche des ANCA est le plus souvent effectue pour conrmer ou non le diagnostic de vascularite ncrosante primitive, mais elle peut galement permettre le suivi sous traitement puisque ds la publication initiale [2] , au moins pour la maladie de Wegener, ces auteurs montraient que leur titre est le plus souvent corrl lactivit clinique. Lobjectif de cet article est de prsenter les hypothses physiopathologiques et les maladies qui sont associes aux ANCA, lexclusion de la thrapeutique. Les donnes valides sur les cibles reconnues des ANCA, avec leurs implications sur la stratgie diagnostique font lobjet dun deuxime article.
Vascularites associes aux ANCA

Classification
La premire description de vascularite, par Kssmaul et Maier, remonte 1866, pour ce qui allait tre appel priartrite noueuse, et est rest longtemps le seul cadre nosographique regroupant des pathologies diverses. Par la suite, la multiplicit des classications proposes a t le reet de lignorance de ltiopathognie des vascularites. Progressivement un consensus sest tabli pour utiliser la taille des vaisseaux comme le critre majeur de classication. En 1990., lAmerican College of Rheumatology (ACR) a propos une classication sur la base de donnes cliniques et pidmiologiques [79] pour sept vascularites : lartrite temporale [10] , la maladie de Takayasu [11] , la maladie de Wegener [12] , le syndrome de Churg et Strauss [13] la priartrite noueuse [14] , le purpura rhumatode [15] et la vascularite dhypersensibilit [16] . Le Tableau 1 rsume les sensibilits et spcicits des critres de classication de lACR. Ces critres souffrent de deux inconvnients majeurs : le premier est le prrequis de la preuve de la vascularite qui nest pas toujours obtenu et qui peut conduire des diagnostics errons de vascularite sils sont utiliss par excs comme critres diagnostiques sans documentation anatomopathologique ; le second est la difcult sparer les diffrentes entits [1] . Ce premier travail t suivi par celui de la confrence de consensus de Chapell Hill [4] . Ce consensus dexperts de multiples spcialits, dont des anatomopathologistes, introduisait la micropolyangite, qui restait mconnue des critres de lACR, et tenait compte de la gnralisation de lutilisation des ANCA pour mieux individualiser les diffrentes vascularites sans toutefois faire des ANCA un critre obligatoire ou pathognomonique (Tableau 2). Depuis, sous limpulsion de lAgence europenne de mdecine, un algorithme dcisionnel reposant sur les critres valids des deux approches et introduisant les ANCA a t propos [17] . La priorit est donne aux critres diagnostiques du syndrome de Churg
Description des pathologies

Vascularites primitives associes aux ANCA
Trois principales vascularites primitives sont associes aux ANCA : la micropolyangite ou polyangite microscopique, la granulomatose de Wegener et langite de Churg et Strauss. Polyangite microscopique ou micropolyangite La polyangite microscopique a t dcrite ds 1923 par on plus dtaille par Davson en 1948 [25] . Wohlwill, puis de fac
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Tableau 2. Noms et dnitions des vascularites adopts par la confrence de consensus pour la nomenclature des vascularites systmiques Chapel Hill, Caroline du Nord, tats-Unis, 1993 (daprs [4] ). Le terme vaisseaux de gros calibre correspond laorte et ses plus grosses branches de division. Les vaisseaux de moyen calibre sont les principales artres viscrales (rnales, hpatiques, coronaires et msentriques). Les vaisseaux de petit calibre correspondent aux veinules, capillaires, artrioles et aux artres intraparenchymateuses distales qui se connectent avec les artrioles. Certaines vascularites des gros et petits vaisseaux peuvent atteindre les vaisseaux de moyen calibre mais les vascularites des vaisseaux de moyen calibre ne doivent pas atteindre de vaisseaux plus petits que les artres.
Vascularites des vaisseaux de gros calibre Artrite cellules gantes (artrite temporale) Artrite granulomateuse de laorte et de ses principales branches de division atteignant avec prdilection les branches de la carotide externe. Atteinte frquente de lartre temporale. Survenue habituelle chez des patients gs de plus de 50 ans ; souvent associe une pseudopolyarthrite rhizomlique Artrite granulomateuse de laorte et de ses principales branches de division. Survient habituellement chez des patients gs de moins de 50 ans
Artrite de Takayasu Vascularites des vaisseaux de moyen calibre Priartrite noueuse Maladie de Kawasaki
Vascularite ncrosante des artres de moyen et petit calibres sans glomrulonphrite, ni vascularite des artrioles, capillaires et veinules Vascularite intressant les vaisseaux de gros, moyen et petit calibres associe un syndrome lymphocutanomuqueux. Atteinte frquente des artres coronaires. Aorte et veines peuvent tre atteintes. Survient habituellement chez lenfant
Vascularites des vaisseaux de petit calibre Granulomatose de Wegener a Syndrome de Churg et Strauss a Polyangite microscopique a Granulomatose de lappareil respiratoire associe une vascularite ncrosante des vaisseaux de petit et moyen calibres (capillaires, veinules artrioles, artres). Glomrulonphrite ncrosante frquente Granulomatose et inltration osinophilique de lappareil respiratoire associe une vascularite des vaisseaux de petit et moyen calibres. Asthme et hyperosinophilie Vascularite ncrosante avec peu ou sans dpts immuns affectant les petits vaisseaux (capillaires, veinules, artrioles). Peut atteindre les artres de petit et moyen calibres. Glomrulonphrite ncrosante trs frquente. Capillarite pulmonaire frquemment observe Vascularite avec dpts dIgA affectant les petits vaisseaux (capillaires, veinules, artrioles). Atteint typiquement la peau, le tube digestif et le rein (glomrules). Arthralgies et arthrites frquentes Vascularite avec dpts dimmunoglobulines affectant les petits vaisseaux (capillaires, veinules, artrioles). Prsence dune cryoglobulinmie. La peau et le rein (glomrules) sont souvent atteints Vascularites cutanes leucocytoclasiques isoles sans vascularite systmique ni glomrulonphrite
Purpura rhumatode de Henoch-Schnlein Cryoglobulinmie mixte essentielle Vascularites cutanes leucocytoclasiques

a
Association frquente aux autoanticorps anticytoplasme des polynuclaires neutrophiles (ANCA). IgA : immunoglobulines A.
Rapidement aprs lindividualisation des ANCA, des auteurs rapportaient leur prsence chez des patients atteints de micropolyangite [3] . Cependant, ce nest quen 1994 que la nomenclature de Chapel Hill a rellement individualise cette entit [4] . Il sagit dune vascularite des petits vaisseaux, artrioles, capillaires et veinules, sans granulome extravasculaire. La capillarite est responsable dune glomrulonphrite ncrosante avec une prolifration extracapillaire ; elle est parfois pulmonaire, et lhmorragie alvolaire peut faire partie dun syndrome pneumornal. Sy associent dautres atteintes viscrales touchant surtout les nerfs priphriques, la peau, les muscles, les articulations et lappareil digestif alors que les atteintes ORL et les vascularites crbrales sont peu frquentes [25] . Une certaine confusion a longtemps rgn entre priartrite noueuse et polyangite microscopique, alors que ces maladies sont distinctes et ont des mcanismes pathogniques diffrents, la seule micropolyangite tant associe aux ANCA [4] . La micropolyangite prsente un taux de mortalit lev et dans 15 % des cas, les patients dveloppent, au cours de lvolution de la maladie, une brose pulmonaire [25] . Le dlai diagnostique, selon Jayne, serait plus long que dans la maladie de Wegener, expliquant la plus grande frquence de lsions chroniques dans les tissus, comme la glomrulosclrose, latrophie tubulaire et les inltrats interstitiels dans le rein [25] . Plus rarement, une micropolyangite anti-MPO (myloperoxydase) positive, peut se voir associe une infection chronique, une noplasie ou une prise mdicamenteuse, toutes conditions quil faudra toujours mticuleusement rechercher [25] . La micropolyangite touche des sujets gs en moyenne de plus de 50 ans, dorigine caucasienne. Peu dtudes pidmiologiques sont disponibles cependant. Ces tudes retrouvent un gradient Nord-Sud en Europe, inverse de celui de la maladie de Wegener, puisque la polyangite microscopique est plus frquente dans le Sud [26] .
De nombreuses tudes conrment la prsence de pANCA dans la micropolyangite. La micropolyangite sassocie gnralement des ANCA qui sont plus frquemment daspect pANCA dirig contre la MPO, plutt que contre la PR3 [27] . Le pourcentage de pANCA anti-MPO va de 54 % pour Ronco et al. [28] 82 % pour Gross et al. [29] . Les micropolyangites associes aux ANCA antiPR3 sont plus frquentes (de 20 % 50 %) en Europe et aux tatsUnis quen Asie [25] . Granulomatose de Wegener Initialement dcrite par Wegener en 1936, il sagit dune vascularite systmique dont les lsions sigent prfrentiellement au niveau des voies ariennes suprieures, du poumon et des reins. La triade histologique classique de la granulomatose de Wegener associe des granulomes des voies ariennes suprieures et/ou infrieures, une vascularite ncrosante et granulomateuse des artres de petit calibre, des capillaires et des veinules, et une glomrulonphrite extracapillaire (GNEC) [30] . Un ge avanc et un taux de cratininmie lev au moment du diagnostic sont deux facteurs de mauvais pronostic pour la fonction rnale (survie 10 ans sans dialyse de 89 % pour une cratininmie infrieure 1,7 mg/dL et de seulement 24 % si la cratininmie est suprieure). linverse, le pourcentage de glomrules normaux la biopsie est un facteur de bon pronostic [19] . La granulomatose de Wegener se manifeste cliniquement par une altration de ltat gnral avec vre et amaigrissement. ceux-ci sont associes des manifestations ORL souvent inaugurales incluant sinusite, otite sreuse, rhinite, ainsi que des troubles pulmonaires type de toux non productive, dyspne modre, hmoptysie ou douleurs thoraciques. Les hmorragies intra-alvolaires sont rares mais dune grande gravit clinique ralisant un tableau dinsufsance respiratoire aigu avec anmie. Des manifestations rnales sont observes, hmaturie, protinurie
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Figure 1. Arbre dcisionnel. Conduite tenir devant un tableau clinique suspect de vascularite systmique (daprs [17] ). ACR : American College of Rheumatology ; ANCA : autoanticorps anticytoplasme des polynuclaires neutrophiles ; CSS : syndrome de Churg et Strauss ; MPO : myloperoxydase ; PAN : priartrite noueuse ; PR3 : protinase 3 ; VAA : vascularite associe aux ANCA ; WG : maladie de Wegener ; MPA : micropolyangite.
avec insufsance rnale caractrisant la glomrulonphrite rapidement progressive. Enn, dautres manifestations peuvent tre observes : articulaires (67 % 76 % des cas sous la forme darthralgies ou darthrites), cutanes (40 % 50 % des cas : purpura, ulcrations cutanes, nodules, papules), oculaires (40 % des cas), neurologiques (22 % 43 % des cas sous forme de
multinvrites, ou datteinte du systme nerveux central) ; moins frquemment, peuvent aussi tre observes des manifestations digestives, cardiaques ou urognitales. Il existe des formes isoles, pulmonaires ou ORL en particulier [30] . Daprs les critres de classication de lACR, chez un sujet atteint de vascularite, la prsence de 2 des 4 critres suivants
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permet le classement comme granulomatose de Wegener avec une sensibilit de 88,2 % et une spcicit de 92 % (Tableau 1) : inammation nasale ou orale (pistaxis, ulcrations douloureuses buccales ou faciales) ; anomalies de la radiographie pulmonaire (nodules, cavernes, inltrats xes) ; sdiment urinaire anormal (hmaturie microscopique ou cylindres) ; inammation granulomateuse la biopsie (dans la paroi ou autour des artres ou artrioles) [12] . Lge mdian des patients au diagnostic se situe dans la cinquime dcennie. Des formes ont toutefois t dcrites chez lenfant et le sujet g. Les deux sexes sont concerns avec une mme frquence. Les sujets caucasiens reprsentent plus de 90 % des cas publis [31] . Le taux dincidence de la maladie de Wegener est estim entre 2 et 12 cas/an/million dhabitants et sa prvalence entre 24 et 157 cas/million dhabitants [31] . Il existe un gradient Nord-Sud, du moins en Europe o le taux dincidence est plus lev dans les pays nordiques [31] , mais aussi une augmentation de lincidence globale de la maladie de Wegener ces dernires annes, explique, en partie seulement, par une meilleure connaissance de la maladie, notamment depuis la dcouverte des ANCA. Les ANCA sont prsents dans plus de 90 % des formes actives de la maladie [30] . Ils donnent une uorescence daspect cANCA et sont en majorit dirigs contre la PR3 [30] . Toutefois, un certain nombre dauthentiques maladies de Wegener saccompagnent danticorps daspect pANCA avec une spcicit antignique de type MPO. Leur pourcentage varie autour de 10 % [32] . Syndrome de Churg et Strauss Il sagit dune angite granulomateuse allergique, individualise en 1951 par Churg et Strauss. Il se caractrise par lexistence dun asthme grave, dune hyperosinophilie sanguine et dune angite ncrosante, touchant les artres et les veinules de petit calibre [33] . Des inltrats osinophiles et des granulomes gigantocellulaires, privasculaires, et surtout extravasculaires sassocient aux lsions vasculaires. Les trois lments histologiques (ncrose brinode de la paroi des vaisseaux de petit calibre, inltrats tissulaires osinophiles et granulomes extravasculaires), caractristiques de laffection, ne coexistent pas toujours sur le mme site biopsique. Trois phases successives sont dcrites : une premire phase asthmatique ou atopique de type rhinite par exemple, suivie, dans un dlai de plusieurs mois parfois plusieurs annes, par des manifestations cliniques secondaires une inltration osinophilique pulmonaire ou digestive, et enn par une troisime phase marque par des signes de vascularite [33] . Cliniquement, cette dernire se manifeste en moyenne 3 ans aprs le dbut de la maladie asthmatique. Elle sinstalle rapidement, dans un contexte daltration importante de ltat gnral avec vre, un tableau associant lasthme des inltrats pulmonaires, une insufsance respiratoire aigu, ou, plus souvent, des manifestations cardiaques, digestives ou nerveuses, trs vite proccupantes. Le pronostic est conditionn par les atteintes coronariennes et myocardiques. Le syndrome de Churg et Strauss peut affecter des sujets de tous ges, avec une frquence maximale entre 30 et 50 ans, et une lgre prdominance masculine. Cest une des vascularites systmiques les plus rares, et sa prvalence en France [34] a t estime 10,7 par million dadultes dans la population gnrale. Son incidence est estime entre 1,3 et 6,8 cas par million dhabitants [33] . Elle est nettement plus leve, de lordre de 64,4 par million, dans des populations de patients asthmatiques traits, quelles que soient les mdications utilises [35] , ce qui tmoigne du terrain particulier sur lequel cette affection se dveloppe. Au niveau pulmonaire, plus de la moiti des patients ont des manifestations type dinltrats transitoires, exceptionnellement cavitaires, de pleursies prdominance osinophilique chez un cinquime des patients, et jusqu 7 % dhmorragies intra-alvolaires. Latteinte cardiaque est documente dans 16 % 50 % des cas sous forme de myocardite, coronarite, valvulopathie et insufsance cardiaque. Elle est la principale cause de mortalit. Latteinte digestive par inltration osinophile est observe dans un quart des cas, responsable de douleurs abdominales, ascite et diarrhe parfois hmorragique. Environ un quart des patients
souffrent datteinte rnale qui se prsente le plus souvent sous la forme dune glomrulonphrite pauci immune ANCA positive. Latteinte du systme nerveux priphrique ralise des multinvrites. Celle du systme nerveux central sous la forme de paralysie des nerfs crniens, dhmorragie ou dinfarctus est peu frquente mais grave. Lhyperosinophilie nest pas toujours retrouve chez u une corticothrapie prolonles patients asthmatiques ayant rec ge [33] . Selon les critres de lACR, chez un sujet atteint de vascularite [13] la prsence de quatre des six critres suivants permet le classement comme syndrome de Churg et Strauss avec une sensibilit de 85 % et une spcicit de 99,7 % (Tableau 1) : asthme ; osinophilie sanguine suprieure 1 500/L ; antcdent dallergie ; inltrats pulmonaires labiles ; douleur ou opacit sinusienne ; prsence dosinophiles extravasculaires la biopsie. Ces critres sont les plus frquemment utiliss. Ils nont pas t modis par la confrence de consensus de Chapell Hill. Ils ne prennent toute leur valeur quassocis une conrmation anatomopathologique. Pour preuve, les patients souffrant daspergillose bronhopulmonaire allergique ou de pneumonie chronique osinophiles peuvent se prsenter avec un asthme, une sinusite, des inltrats pulmonaires et une hyperosinophilie sanguine, quatre des critres du syndrome de Churg et Strauss [33] . Daprs Sinico [33] , le syndrome de Churg et Strauss est habituellement associ des ANCA daspect pANCA ayant pour spcicit antignique la MPO ; ils sont retrouvs avec une frquence de 60 %. Les anticorps anti-PR3 daspect cANCA sont prsents dans 10 % des cas [34] . Le statut srologique, savoir la positivit des ANCA, semble distinguer deux groupes de patients. Les patients ANCA positifs ont plus frquemment des atteintes rnales, nerveuses et cutanes et des hmorragies intra-alvolaires, alors que ceux qui sont ANCA ngatifs souffrent plus datteinte cardiaque, digestive ou pulmonaire [36] . Dans le premier groupe, ce sont les consquences de la vascularite due aux ANCA qui prdominent, alors que dans le second, cest linltration tissulaire osinophilique qui est au premier plan [33] . Chez un patient suspect davoir un syndrome de Churg et Strauss, les cliniciens cherchent exclure les autres causes dhyperosinophilie et faire la preuve de lexistence dune vascularite primitive. Outre les deux pathologies cites prcdemment, la diagnostic diffrentiel comporte les autres VAA (maladie de Wegener et micropolyangite) et le syndrome hyperosinophilique idiopathique avec ses mutations caractristiques. Atteinte glomrulaire des VAA et Glomrulonphrite ncrosante extra-capillaire primitive faible composant immunitaire Le tableau est celui de glomrulonphrite rapidement progressive (GNRP) associant protinurie glomrulaire de rang nphrotique ou non, hmaturie et insufsance rnale rapidement progressive. La ponction biopsie rnale met en vidence la lsion typique de ncrose avec prolifration extra-capillaire (glomrulopathie croissant). Ltude en immunouorescence directe (IFD) ne met pas en vidence de dpts signicatifs dimmunoglobulines ou de complment [37] . Ce tableau est retrouv au cours des VAA [38] , mais il existe des formes sans atteinte extraglomrulaire : les GNEC primitives. Falk et Jennette [39] ont tabli lintrt diagnostique et volutif des ANCA au cours des GNEC primitives. La recherche des ANCA a t effectue chez 117 patients dont 35 ayant une glomrulonphrite ncrosante extracapillaire pauci-immune. Les ANCA ont t retrouvs chez 71 % des patients avec une glomrulonphrite extracapillaire isole, chez 75 % des patients ayant des signes extrarnaux de vascularite, et chez 90 % des patients de maladie de Wegener ou de micropolyangite. Les ANCA associs sont principalement du type pANCA avec une spcicit antignique de type MPO ; les anticorps de type cANCA ayant pour cible la PR3 sont prsents dans 20 % des cas, et la recherche dANCA est ngative dans 10 % des cas.
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Syndrome pneumornal Le syndrome pneumornal a t dcrit pour la premire fois en 1919 par Goodpasture chez un jeune patient prsentant une hmorragie pulmonaire fatale associe une glomrulonphrite svre. Il sagit dun syndrome aigu associant une GNRP une vascularite pulmonaire responsable dhmoptysie par capillarite alvolaire. Lvolution peut tre fatale par hmorragie intrapulmonaire massive [40] , ce qui justie la recherche en urgence des ANCA et des anticorps anti-MBG. Toutes tiologies confondues, le syndrome pneumornal reprsente un motif dadmission frquent en unit de ranimation mdicale, avec une mortalit estime de 25 % 50 % des patients [41] . Les lsions pulmonaires sont conscutives, dans la majorit des cas, une vascularite des petits vaisseaux conduisant une capillarite ncrotique. La rupture de la continuit du lit endothlial conduit lirruption du sang dans les alvoles, expliquant hmoptysies et hmorragies intra-alvolaires. Dans ltude de Saxena et al. [41] , 40 patients ont t slectionns, prsentant tous un syndrome pneumornal dont le diagnostic a t retenu sur des critres cliniques, histologiques et radiologiques. La majorit des patients (75 %) avait une vascularite systmique, sept patients une maladie de Wegener, neuf une micropolyangite, alors que 15 patients ont t classs comme ayant une vascularite non spcique. Neuf patients (17,5 %) avaient un syndrome de Goodpasture avec prsence danticorps antimembrane basale glomrulaire (MBG). Dans cette srie, les auteurs ont dtect chez 90 % des patients un ou plusieurs types dautoanticorps circulants : ANCA anti-PR3 dans 45 % des cas, ANCA anti-MPO dans 20 % des cas, anti-MBG dans 15 % des cas, anti-MBG associs des ANCA anti-MPO dans 7,5 % des cas et enn ANCA anti-PR3associs des ANCA anti-MPO dans 2,5 % des cas. Il ny a pas de ractivit croise entre les cibles des anticorps anti-MBG et des ANCA. Lhypothse serait que les ANCA prexisteraient, provoquant, par les lsions de vascularites induites, un dmasquage du domaine non collagne de la chane 3 du collagne de type IV (NC1 3 IV), cible des anticorps anti-MBG. Ils rempliraient le mme rle que les vapeurs dhydrocarbures que les tudes pidmiologiques ont clairement identies comme facteurs de risque pour le syndrome de Goodpasture [40] . En labsence dhmoptysie, ce qui peut se voir dans 30 % 35 % des cas, un tableau associant vre et inltrats pulmonaires ressemblant une pneumonie, doit faire voquer un syndrome pneumornal si est prsent lun des signes suivants : chute de lhmoglobine, insufsance rnale, sinusite, multinvrite, polyarthralgies, asthme, pricardite, purpura, insufsance cardiaque [40] . Limagerie pulmonaire (radiographie, tomodensitomtrie) visualise lhmorragie intra-alvolaire sous forme dinltrats avec cependant 22 % de radiographies considres comme normales. Si ncessaire, et si la fonction respiratoire le permet, lexamen du liquide de lavage bronchoalvolaire retrouvera des sidrophages. Lhmaturie et la protinurie, le plus souvent sans syndrome nphrotique, sont les deux signes datteinte rnale les plus frquents. Ds lors quil existe une atteinte rnale, la ponction biopsie rnale avec tude par IFD est lexamen diagnostique de rfrence. Il en rsulte deux groupes distincts : lun avec seulement des ANCA (anti-PR3, anti-MPO ou les deux associs) correspondant dans les deux tiers des cas des patients avec vascularite des petits vaisseaux, lautre avec autoanticorps anti-MBG associs ou non des ANCA, la plupart des patients de ce groupe prsentant des dpts linaires dimmunoglobulines le long des membranes basales glomrulaires. Le syndrome pneumornal est plus frquemment d aux vascularites ANCA quau syndrome de Goodpasture avec anticorps anti-MBG [41] . Les patients ayant les deux types dautoanticorps semblent avoir un plus mauvais pronostic en raison des rechutes possibles que ceux qui nont que des anticorps anti-MBG, le syndrome de Goodpasture voluant en rgle gnrale pour lui-mme en une seule pousse [38] . Vascularites ncrosantes primitives ANCA ngatives La frquence des vascularites ncrosantes primitives ANCA ngatives est estimes entre 10 % et 33 % selon les sries [42, 43] , qui pour certaines [43] objectivent des diffrences avec les VAA
(ge plus jeune, moins bon pronostic rnal mais moindre frquence des atteintes extrarnales) la diffrence dautres [42] qui nen trouvent pas.
Autres vascularites
Nous ne ferons que citer les autres vascularites, qui sont en rgle gnrale dpourvues dANCA et qui interviennent donc ltape du diagnostic diffrentiel des VAA [4] . Priartrite noueuse La priartrite noueuse (PAN) classique est distingue de la micropolyangite dans la classication de Chapell Hill [4] (Tableau 2) par la taille des vaisseaux atteints (moyen calibre pour la premire, cest--dire natteignant pas les vaisseaux de taille infrieure aux artres, contrairement la seconde), et par labsence dANCA. Son incidence annuelle se situe entre 2 et 9 par million dindividus [44] . Le tableau clinique typique associe une altration de ltat gnral (vre, asthnie, amaigrissement) des atteintes dorganes diversement associes. Le diagnostic repose sur lassociation de signes gnraux, dun syndrome inammatoire biologique, de la prsence de microanvrysmes principalements sur les axes rnaux et digestifs [14] . Le risque de rupture danvrysme est une contre-indication la ralisation de biopsie. Ces patients sont le plus souvent infects par le virus de lhpatite virale B, mais aussi ceux de lhpatite virale C ou du virus de limmunodcience humaine (VIH) [44] . Lincidence de cette maladie a diminu depuis linstauration de la vaccination contre le virus de lhpatite virale B. Maladie de Kawasaki Il sagit dune artrite qui touche les artres de moyen calibre et qui associe un syndrome mucocutan et des adnopathies. Cette affection atteint avec prdilection les artres coronaires et peut produire des anvrysmes avec thrombose et infarctus du myocarde. Elle survient plus spciquement chez lenfant [4] . Le tableau clinique typique associe une vre suivie dans les trois jours dune injection conjonctivale, dun rash cutan voluant vers la desquamation, et dadnopathies cervicales dans environ trois quarts des cas [45] . Latteinte cardiaque en fait toute la gravit, avec des anvrysmes coronariens, retrouvs dans 15 % 25 % des cas et rgressant sous traitement (aspirine et immunoglobulines intraveineuses) pour 50 % 67 % des cas dans les 2 ans [45] . Dans cette pathologie, la recherche dANCA est classiquement ngative. Toutefois leur prsence a t rapporte notamment par Savage et al. chez 10 patients sur 11 atteints de la maladie de Kawasaki [46] . Dans ltude de Soppi et al., les ANCA sont retrouvs dans 36 % des cas de syndrome de Kawasaki, et la rpartition de uorescence en immunouorescence indirecte (IFI) est plus souvent de type cANCA que pANCA [47] . Purpura rhumatode Le purpura rhumatode, ou syndrome de Henoch-Schnlein (HSP) est une vascularite systmique dpts dIgA plus frquente chez lenfant, associant une ruption purpurique des manifestations articulaires, gastro-intestinales et rnales. Des ANCA ont t dcrits chez des patients souffrant de purpura rhumatode, toutefois dautres auteurs nont pas conrm ces rsultats. Dans une tude [48] portant sur 100 patients ayant une nphropathie IgA et 30 enfants avec un purpura rhumatode, seulement deux des 100 patients avec une nphropathie IgA avaient des ANCA disotype immunoglobuline G (IgG) et de spcicit anti-MPO, et il na pas t dcel dANCA disotype immunoglobuline A (IgA). Chez les 30 enfants atteints de purpura rhumatode, la recherche dANCA a t ngative.
Physiopathologie des vascularites associes aux ANCA

Introduction
Depuis leur dcouverte il y a 27 ans par Davies [6] , les ANCA ont non seulement boulevers la prise en charge diagnostique et thrapeutique des patients atteints de vascularites primitives
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ncrosantes mais aussi amlior la classication des vascularites [4] et leur prise en charge thrapeutique [49] , et de plus permis de dmler la pelote du l de la pathognie des vascularites des petits vaisseaux. La dmonstration est dsormais faite que ces maladies, caractrises par linammation de la paroi vasculaire, sont bien des maladies auto-immunes (MAI) puisquelles remplissent les critres noncs par Witebsky et Rose la n des annes 1950 : il existe bien des autoanticorps spciques (ANCA antiprotinase 3 [PR3] et anti-myloperoxydase [MPO]) et des lymphocytes T spciques de ces mmes autoantignes [50] ; ces autoantignes sont bien dnis [51, 52] ; il existe des modles animaux de vascularites ANCA [53] ; dans ces modles le transfert des effecteurs un animal sain confre la maladie, et il existe deux cas humains rapports de vascularite associe des ANCA (VAA) anti-MPO par transfert maternoftal [54, 55] . Comme pour toute MAI, lexpression clinique des vascularites associes aux ANCA dpend de linteraction entre des facteurs gntiques, des facteurs environnementaux et le systme immunitaire dfaillant chez lindividu concern. Lobjet de ce dernier chapitre est de prsenter les arguments disponibles ce jour pour construire le puzzle pathognique des vascularites primitives en identiant les zones dombre restantes. Il traitera du rle pathogne des ANCA, qui a t le plus tudi, de celui de limmunit cellulaire dsormais bien document, mais aussi de celui du complment qui commence merger, puis des facteurs environnementaux et gntiques.
que les ANCA sont capables de se lier la PR3 exprime la membrane des PNN aprs activation de ceux-ci par des facteurs pro-inammatoires tels que le facteur de ncrose des tumeurs (TNF) ou les lipopolysaccharides. Il sensuit une dgranulation et une explosion oxydative pourvu que lanticorps se xe aussi par son fragment Fc un rcepteur spcique [62] . Cette expression membranaire est minime ltat basal et varie selon les individus [63] avec un plus grand pourcentage dexpression sur les PNN de patients atteints de WG [64] .
Modles exprimentaux
Pour mieux apprhender la pathognie, et pour tester de nouvelles armes thrapeutiques, de nombreux modles animaux ont t dvelopps [53, 65] . Le premier modle oprationnel a t celui dcrit par Brouwer et al. [66] . Les lsions rnales de GNEC y taient obtenues chez des rats Brown Norway, immuniss par de la MPO humaine, par perfusion de lartre rnale avec le contenu des lysosomes des PNN. En 2002, Xiao et al. ont dvelopp un modle murin de GNEC en immunisant des souris dcientes MPO/ par de la MPO murine : le transfert des anticorps anti-MPO obtenus chez ces souris, ou de leurs splnocytes de la ligne B des congnres indemnes provoque une GNEC pouvant saccompagner de vascularite dautres petits vaisseaux. Dans ce modle, la dpltion en PNN par un anticorps monoclonal de rat anti-PNN murins a un effet protecteur, alors que linjection de lipopolysaccharides a un effet aggravant par lactivation des PNN [67] . La critique faite ce modle est de ntre quun modle de maladie aigu [53] , puisque conscutive une seule injection danticorps anti-MPO. La mme quipe a repris le protocole en irradiant dose subltale les souris receveuses dcientes MPO/ et en les reconstituant par une greffe de moelle osseuse de souris donneuses, soit MPO/ , soit MPO+/+ . Le transfert de cellules souches mdullaires MPO+/+ ninuence pas la survenue de la GNEC alors que celui de cellules souches mdullaires MPO/ la prvient, prouvant quil faut des cellules cibles exprimant la MPO pour que les ANCA anti-MPO soient pathognes [68] . Un autre modle a t dvelopp par Little et al. [69] chez le rat Wistar Kyoto. Limmunisation par de la MPO humaine provoque, au bout de huit jours, une GNEC et une capillarite pulmonaire. Dans ce modle les ANCA anti-MPO, induits par limmunisation, provoquent une adhrence des PNN aux cellules endothliales via la chimiokine CXCL1. Suivant le schma de Xiao, Pster et al. [70] ont essay sans succs de dvelopper un modle de vascularite associe aux ANCA antiPR3. Linjection de PR3 murine des souris double dcientes PR3/ lastase/ , si elle induit bien des anticorps anti-PR3, nentrane pas de GNEC aprs transfert de ces ANCA une congnre indemne. Cette impossibilit gnrer un modle animal de vascularite associe aux ANCA anti-PR3 plaide pour distinguer, sur le plan pathognique, celle-ci de celles associes aux ANCA antiMPO, en plus des diffrences cliniques dj listes. Il est noter que la PR3 est beaucoup moins cationique que la MPO (point isolectrique [pI] respectivement de 7,7 pour la PR3 humaine et 6,7 pour la PR3 murine) et a donc moins dopportunit dinteractions de charge que cette dernire.
Rle pathogne des ANCA

De nombreux arguments, tant cliniques quexprimentaux, plaident pour une participation active de ces autoanticorps dans la survenue des VAA, tout le moins dans les processus physiopathologiques qui conduisent aux lsions tissulaires, si ce nest dans la rupture initiale de tolrance aux antignes contenus dans les granules des PNN [38] .
Arguments cliniques
Contrairement de nombreux autres autoanticorps, tels que les anticorps antinuclaires (AAN), antiphospholipides, antimitochondries, aucune tude pidmiologique na fait la preuve de la prexistence des ANCA sur les signes cliniques de VAA [56] . Toutefois lanalyse ne des donnes exprimentales semble en faveur dune distinction entre les VAA avec des anticorps anti-PR3, et principalement la maladie de Wegener, et celles associes aux ANCA anti-MPO, essentiellement reprsentes par la micropolyangite, et, dans une moindre mesure, le syndrome de Churg et Strauss [50, 57] . Sur le plan anatomoclinique, les premires sont responsables dune atteinte plurisystmique plus diversie, dune dtrioration plus rapide de la fonction rnale, dune plus grande frquence des rechutes et dune atteinte inammatoire granulomateuse spcique des voies ariennes [58] . Pour la maladie de Wegener, ds la publication initiale [2] tait mise en avant une forte corrlation entre le titre des autoanticorps et lactivit clinique de la maladie dans les formes gnralises, dsormais mieux apprhendes par des scores internationalement reconnus, comme le score BVAS [21] . Malgr tous les efforts de classication des patients, de standardisation de lvaluation de lactivit clinique, la littrature sur le caractre prdictif de rechutes dune rapparition ou dune rascension du titre des ANCA reste cependant discordante [59, 60] . Lefcacit des traitements immunosuppresseurs et des changes plasmatiques est un argument indirect en faveur du rle pathogne des ANCA [61] . Largument le plus convaincant reste cependant les deux cas de transmission maternoftale de vascularite par transfert transplacentaire des ANCA maternels [54, 55] .
Rle de limmunit cellulaire

Aprs lexplosion des travaux objectivant la responsabilit du versant humoral de la rponse immunitaire suite la dcouverte des ANCA, lintrt est revenu progressivement son versant cellulaire [71] .
Donnes cliniques
Deux des VAA se caractrisent sur le plan anatomopathologique par un granulome associ linammation de la paroi des petits vaisseaux : la maladie de Wegener et le syndrome de Churg et Strauss. Initialement, cette atteinte granulomateuse est conne le plus souvent la sphre ORL, pouvant cependant parfois voluer jusqu de svres mutilations avec destructions osseuses et cartilagineuses.
Arguments in vitro
De nombreuses tudes in vitro plaident pour la participation des ANCA dans la pathognie des vascularites, peut-tre dans linitiation du processus, ou du moins dans la perptuation et lamplication des lsions tissulaires. Il est dsormais bien tabli
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Rle des lymphocytes T

La prdominance parmi les ANCA des sous-classes IgG1 et IgG4 est en faveur dune rponse immunitaire une stimulation (auto)antignique chronique T dpendante [72] qui entrane un dsquilibre dans le sang des sous-populations lymphocytaires T : les lymphocytes T nafs CD45RO- sont diminus au prot dune expansion des lymphocytes T effecteurs mmoire CD45RO + CCR7- dont lcotaxie est limite aux seuls sites inammatoires, lexclusion donc des organes lymphodes secondaires. Cette sous-population de lymphocytes T CD4+ effecteurs mmoire exprime CD2 qui lui permet dadhrer aux cellules endothliales via LFA3 [73] . Elle nexprime pas le facteur Foxp3, et na donc pas de fonction rgulatrice. Elle possde un phnotype proche des cellules natural killer (NK), en exprimant le rcepteur NKG2D et en possdant dans ses granulations de la perforine et du granzyme B. Elle a donc des potentialits cytotoxiques qui pourraient participer aux lsions tissulaires des vascularites. En phase active des VAA, ces cellules se retrouvent prfrentiellement dans les tissus atteints, tels que lpithlium nasal ou lendothlium rnal, qui expriment fortement la molcule MICA, ligand de NKG2D [72] . Plusieurs explications possibles sont avances pour expliquer cette activation persistante : le portage nasal chronique de Staphylococcus aureus, certains polymorphismes gntiques et un dfaut de la fonction suppressive des lymphocytes T rgulateurs [72] . Dans la maladie de Wegener, on observe le plus souvent une lymphopnie T CD4+, qui nest certainement pas univoque et qui peut comporter, selon les cohortes tudies, une part thrapeutique [73] . Il y est associe une augmentation du pourcentage des lymphocytes T CD8+ qui pour beaucoup nexpriment pas la molcule de costimulation CD28. Ceci pourrait expliquer lexpansion des lymphocytes T effecteurs mmoires peu dpendants de cette costimulation. Une corrlation entre la svrit clinique et la faible expression de CD28 a t note [73] . La caractrisation de sous-populations lymphocytaires T CD4+ en fonction de leur prol de scrtion cytokinique et dexpression membranaire retrouve une prdominance Th1 dans les formes localises de maladie de Wegener (IFN, CD26 et CCR5) opposer la prdominance Th2 dans les formes gnralises (IL-4 et CCR3) [72] . Pour expliquer la prsence dun granulome dans la maladie de Wegener, une hypothse rcente a t avance [50] . Elle tient compte de la liaison dmontre de la PR3 un rcepteur membranaire des cellules dendritiques, PAR2 (protease-activated receptor 2). Sur des cellules dendritiques immatures, le clivage protolytique de ce rcepteur par son ligand, la PR3 relargue par les PNN activs, aboutirait la maturation des cellules dendritiques qui stimuleraient les lymphocytes T CD4+ spciques de la PR3, orientant vers la voie Th1 favorable la formation dun granulome [74] . La PR3 fonctionnerait comme une alarmine dans lobjectif de participer au processus de cicatrisation tissulaire dans ce modle de rcepteur sentinelle [75] . La fonction de la PR3 nest cependant pas univoque, puisque il a t montr quelle pouvait interagir, avec des effets opposs, avec une interleukine (IL) pro-inammatoire, lIL-32, soit en la clivant et lactivant, soit en sy liant seulement et linhibant. Sur la cellule dendritique, la liaison de la PR3 PAR2 aboutit la production dinterfron gamma par les lymphocytes T CD4+ qui augmente la production dIL-32 par les cellules dendritiques. Dans un premier temps la PR3 favoriserait lactivation de cette dernire, puis, pour des raisons inexpliques, par simple liaison, agirait comme un mcanisme de rtrocontrle ngatif [74] . Plus rcemment, une expansion de la sous-population de lymphocytes T CD4+ Th17 a t mise en vidence [76] . Son origine pourrait tre rapprocher dun stimulus infectieux, tout le moins de linammation puisque lIL-1 engage les lymphocytes T mmoires dans la voie Th17.
Rle des polynuclaires

Linltration tissulaire par les PNN est la premire tape dune rponse immunitaire contre un pathogne. Ces cellules sont des
lments cls de la rponse immunitaire naturelle. Leur mission est de phagocyter les particules trangres et les micro-organismes avant mme linitiation de la rponse spcique adaptative. Aprs avoir franchi lendothlium, le PNN dans les tissus peut orienter la rponse immunitaire par les cytokines quil libre dans le foyer inammatoire notamment en modulant la chimiotaxie des lymphocytes au foyer inammatoire. Pour accomplir leur rle de cellules phagocytaires, les PNN sont quips dun arsenal de molcules contenues dans les diffrents granules, tels que des peptides bactricides, des protases et sont capables de produire des radicaux libres doxygne [3] . Certaines dentre-elles peuvent tre des cibles autoantigniques pour les ANCA si la tolrance immunitaire est rompue dans un contexte inammatoire particulier. En condition basale, les constituants des granules sont isols dans ces compartiments intracellulaires. Aprs avoir t activ et en rponse une cascade de substances chimiotactiques, le PNN quiescent dans le lit vasculaire, passe dans les tissus tout en librant de manire squentielle le contenu ant par les vsicules de ses diffrents granules, en commenc scrtoires lors de la diapdse pour nir par les granules primaires dont le contenu en molcules toxiques ne doit tre libr quau sein du foyer inammatoire o doit sexercer leur pouvoir pathogne [3] . Laccumulation tissulaire des PNN dans les VAA est initie par lactivation des PNN circulants quiescents par de faibles concentrations de cytokines libres au foyer inammatoire. Il en rsulte une translocation des enzymes intragranulaires (PR3, MPO) la membrane plasmique des PNN. Les cibles des ANCA sont alors accessibles ces derniers. Si la liaison se fait la fois par le site anticorps (fragment Fab), mais aussi par la portion Fc diffrents rcepteurs spciques (FcRIIa et FcRIIIb), lactivation provoque lexplosion oxydative et la dgranulation des PNN, conduisant aux lsions endothliales de vascularite. Des tudes rcentes par microarrays montrent que cette activation se traduit par lactivation de plus de 200 gnes, tels ceux de lannexine 3, de larginase I, des rcepteurs de lIL-1 et du LTB4 (leucotrine B4) dont le niveau dexpression est en corrlation avec lactivit clinique [77] . Parmi les cibles des ANCA, seule la PR3 est retrouve dans les vsicules scrtoires. La fusion de ces dernires avec la membrane plasmique explique une expression membranaire basale gntiquement dtermine selon un schma bimodal [63] . Chez les patients atteints de maladie de Wegener, ce taux basal dexpression est plus lev, et est en corrlation avec lactivit clinique de la maladie [64] . Plusieurs molcules peuvent jouer le rle de rcepteur membranaire de la PR3 : CD177 ou NB1, CD16 ou rcepteur FcRIII, lintgrine CD18, ou la phospholipide scramblase I. Cette dernire molcule est implique dans les mouvements des phospholipides membranaires lors de lapoptose, mais cest surtout la molcule CD177 ou NB1 qui serait implique, sans compter des interactions avec des protoglycanes contenant de lhparane sulfate ou de la chondrotine sulfate ou de simples interactions hydrophobes [78] . linverse, il existe peu de donnes exprimentales pour le mme type dexpression membranaire de la MPO [77] . Lapoptose des PNN est un mcanisme cl de contrle de la rponse inammatoire. Leur clairance fait intervenir les macrophages, se fait sur un mode immunologiquement silencieux et initie la restitution ad integrum du tissu ls. Un dfaut dapoptose ou un dfaut dlimination des cellules apoptotiques peut ainsi aboutir une rupture de tolrance par une exposition prolonge dantignes du soi, dans un contexte cytokinique inammatoire. La PR3 membranaire fonctionnerait comme un signal inhibiteur de la phagocytose des PNN en dbut dapoptose par les macrophages, do sa qualication de molcule dont eat me, potentialisant linammation et donc lauto-immunit [50, 77] . Kessenbrock et al. ont montr rcemment [79] une plus forte proportion de neutrophil extracellular traps (NET) autour des PNN apoptotiques des inltrats glomrulaires dans les biopsies rnales des patients souffrant de VAA en priode de pousses. Les facteurs qui conduisent au relargage des NET sont dpendant de lexplosion oxydative [80] , dont on sait que la liaison des ANCA leurs cibles exprimes la membrane des PNN est un des stimuli [58] .
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Rappelons que dans le modle murin de vascularite par antiMPO de Xiao [67] , la dpltion en PNN prvient lapparition des signes cliniques de vascularites.
de vascularite ds aux lsions des cellules endothliales, secondaires la libration des radicaux libres doxygne et du contenu des granules des PNN activs par les ANCA.
Rle des cellules endothliales

Lendothlium constitue la couche unicellulaire tapissant la paroi des vaisseaux. Les cellules endothliales ont de nombreuses fonctions : contrle du tonus vasomoteur, rgulation du trac des lments gurs du sang, rgulation de la coagulation, rgulation de la rponse immunitaire. Leur phnotype varie selon leur tat dactivation et leur localisation tissulaire. Ainsi, les cellules endothliales glomrulaires, qui sont baignes par 20 % du dbit cardiaque, nexpriment pas comme les autres cellules endothliales les molcules dadhrence de la famille des slectines, ce qui serait un mcanisme protecteur contre une activation indue par les PNN. En effet, les interactions entre PNN et cellules endothliales sont nombreuses. Perturbes par la prsence des ANCA, ces interactions peuvent conduire des altrations de la paroi vasculaire qui font le lit des VAA. Linteraction PNN/cellule endothliale se fait en quatre temps : attachement, roulement, arrt et diapdse. Les slectines interviennent dans les deux premires tapes, les facteurs chimiotactiques et les intgrines de la famille 2 dans la troisime. In vitro, des PNN activs par le TNF, en prsence dANCA, entranent, par dgranulation, une lyse des cellules endothliales. Le blocage des intgrines (CD18, CD11b) par des anticorps monoclonaux qui empchent le contact entre les deux partenaires cellulaires, prvient ces lsions. Il en va de mme dans le modle du rat Wistar Kyoto o lutilisation danticorps anti-TNF prvient linduction de lexpression des molcules dadhrence du PNN [81] .
Facteurs environnementaux
Infections
La variabilit saisonnire et la prcession frquente des pousses de vascularites par des pisodes infectieux ainsi que la plus grande frquence dun portage nasal chronique de Staphylococcus aureus chez les sujets souffrant de maladie de Wegener sont de bons arguments pour une participation infectieuse dans la pathognie des VAA [53, 85] . Certaines toxines bactriennes telles que la toxine 1 du choc endotoxinique (TSST-1) sont capables dactiver les lymphocytes T. Le risque relatif de rechute chez les sujets atteints de maladie de Wegener par ailleurs porteurs chroniques de Staphylococcus aureus producteur de TSST-1 a t valu 13,3 [86] . Des peptidoglycanes ou des superantignes bactriens ont un effet modulateur sur les cellules dendritiques conduisant une polarisation Th17 et un relargage de chimiokines par les lymphocytes T CD4+ Th17 ainsi gnrs, et donc un afux de PNN au site inammatoire, ainsi que de cytokines pro-inammatoires (IL-1 et TNF) capables dentraner la translocation membranaire de la PR3, cible potentielle dactivation par les ANCA [72] . On peut en rapprocher les donnes rcentes de ractivit croise concernant une des cibles des ANCA, h-lamp-2 (human lysosomal membrane protein 2) [87] et un modle dimmunisation de souris par le peptide complmentaire de la PR3 [88] . La premire observation supporte lhypothse du mimtisme molculaire comme facteur de rupture de tolrance. Le mme groupe, qui avait prcdemment identi la h-lamp-2 comme nouvelle cible des ANCA [89] , a dmontr une reconnaissance croise entre celle-ci et la protine FimH1, protine mbriaire des bactries Gram ngatif. La squence dacides amins 72 80 de la protine FimH1, indispensable la liaison des bactries Gram ngatif aux cellules pithliales, prsente une homologie de 100 % avec la squence 41 49 de la protine h-lamp-2. Limmunisation de rats par FimH-1 gnre non seulement des anticorps anti-FimH1, mais aussi des ANCA antih-lamp-2, capables de reconnatre lpitope 41-49. Elle dclenche une vascularite rnale avec des croissants dans 15 % 30 % des glomrules ; de plus deux rats ont prsent une hmorragie intraalvolaire par capillarite pulmonaire [87] . Pendergraft et al. [88] ont observ lexistence chez les patients atteints de maladie de Wegener danticorps dirigs contre le peptide complmentaire de la PR3 (obtenu par lecture anti-sens du cDNA de la PR3). Ces derniers forment avec les ANCA anti-PR3 des complexes idiotypes/anti-idiotypes. Limmunisation de souris par ce peptide complmentaire non seulement induit des anticorps contre lantigne immunisant, mais aussi des ANCA anti-PR3 et provoquent des lsions de vascularites. Linterrogation des bases de squences protiques a permis de retrouver des peptides homologues de ce peptide complmentaire dans les parois ou membranes de nombreux pathognes ubiquitaires, tels que Staphylococcus aureus et Mycobacteruium avium, confortant ainsi lhypothse du lien entre infection et vascularite [86] . Le dernier argument en faveur dune participation infectieuse la pathognie ou du moins lexpression clinique des VAA est un argument thrapeutique, savoir lefcacit du trimthoprimesulfamthoxazole comme seul traitement des formes localises de maladie de Wegener ou comme traitement de maintien de formes gnralises mises en rmission par le traitement immunosuppresseur conventionnel [86] . Si, par les diffrents mcanismes infectieux sus-cits, les ANCA peuvent tre lorigine des VAA, il faut cependant garder aussi prsent lesprit que les ANCA peuvent ntre que de simples tmoins dun processus infectieux sans vascularite associe. Il sagit le plus souvent dinfections chroniques, telles que des endocardites, qui peuvent saccompagner dauthentiques cANCA anti-PR3, lesquels disparaissent avec le traitement antibiotique adapt [90] . Lhypothse est alors que la stimulation prolonge des PNN conduit un relargage chronique du contenu des granules dans un contexte cytokinique proinammatoire favorisant une
Rle du complment
Jusqu il y a peu, il tait habituel dopposer les atteintes rnales des VAA celles des maladies associes aux complexes immuns comme le lupus rythmateux systmique ou celles associes aux anticorps anti-membrane basale glomrulaire sur la base des dpts dimmunoglobulines et de complment associs ces deux dernires. Les VAA sont dites pauci-immunes eu gard la raret de ce type de dpt. Cependant, diffrentes tudes, portant soit sur des VAA, soit sur des maladies de Wegener, soit sur des syndromes de Churg et Strauss, retrouvent des dpts de complment, principalement de C3, dans les biopsies rnales jusqu hauteur de 57,9 % [56] . Labsence dhypocomplmentmie srique nest pas un argument rdhibitoire contre une intervention du complment puisquil ne sagit pas dun indicateur sensible : lhypocomplmentmie nest en effet pas systmatiquement retrouve dans des pathologies fortement associes avec lactivation du complment comme le purpura rhumatode. Dans les modles dactivation in vitro par les ANCA des PNN sensibiliss par le TNF, parmi les produits librs par ces derniers gurent des facteurs, non identis ce jour, capables dactiver le complment, activation qui se traduit par la gnration de C3a [82] . In vivo, dans le modle murin de GNEC induite par des anticorps anti-MPO, la dcomplmentation par le venin de cobra pralable linjection des anticorps anti-MPO ou au transfert des splnocytes immuns anti-MPO prvient latteinte rnale. Pour identier la voie dactivation en cause, plusieurs types de souris receveuses ont t tests : alors que les souris C4/ dveloppent comme attendu cette atteinte rnale aprs immunisation, leurs congnres C5/ ou facteur B/ ne le font pas, arguments en faveur de la responsabilit de la voie alterne [83] ; ceci est aussi en accord avec leffet protecteur dun anticorps anti-C5 dans le mme modle [84] . Le PNN est capable de synthtiser et de stocker dans ces granules du C3, du facteur B, mais aussi de la properdine, seule molcule de rgulation positive de la C3 convertase alterne. Llastase et la kallikrine, aussi synthtises par le PNN, prsentent par ailleurs des homologies structurales avec le facteur D indispensable lactivation du facteur B. Toute activation des PNN par les ANCA peut donc conduire la libration de ces composants et la mise en place dune boucle dautoamplication de la voie alterne [56] . Cette activation du complment amplierait les signes
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rupture de la tolrance. On explique ainsi la plus grande frquence dANCA dirigs contres des cibles autres que la PR3 ou la MPO, tels que les ANCA anti-BPI retrouvs chez les patients souffrant de mucoviscidose, losque leurs poumons sont coloniss par le bacille pyocyanique, ou celle des ANCA multispciques dans de telles situations [3] . Ces ANCA pourraient driver dautoanticorps naturels et tre diffrents de ceux associs aux vascularites [91] . Quoi quil en soit, le clinicien ne doit pas avoir un mode de raisonnement univoque qui lui fasse associer tout coup ANCA et vascularite avec, comme consquence, linstauration systmatique dun traitement immunosuppresseur devant un tableau datteinte plurisystmique qui peut tre aussi celui dune endocardite ; celle-ci ne pourrait que ptir dangeureusement dune telle erreur diagnostique et thrapeutique [90] .
Tableau 3. Mdicaments associs avec les vascularites ANCA iatrognes (daprs [98] ).
Antibiotiques Antithyrodiens Cphotaxime Minocycline Benzylthiouracile Carbimazole Mthimazole Propylthiouracile Adalimumab tanercept Iniximab Clozapine Thioridazine Allopurinol D-pnicillamine Hydralazine Lvamisole Phnytone Sulfasalazine
Biothrapies anti-TNF
Psychotropes Divers
Silice
Parmi les facteurs environnementaux, la silice est le plus tudi pour son implication dans la pathognie des vascularites. Les liens onns ds le dbut du vingtime entre silice et MAI ont t soupc sicle, puisque cest en 1914 que Bramwell rapporte les premiers ons cossais. De nombreuses procas de sclrodermie chez des mac fessions exposent, de manire ouverte ou non, la silice, et le nombre des salaris exposs est estim 250 000 en France, et 3 millions aux tats-Unis [92] . Aprs loxygne (49 %), le silicium (Si) est le deuxime lment de lcorce terrestre (26 %) [92] . La silice est le dioxyde de Si, SiO2 . On la retrouve dans la nature sous forme de silicates, de silice amorphe telle que la terre de diatomes et sous forme cristalline : quartz, cristobalite et tridymite. Ce sont ces formes cristallines qui sont les plus agressives. Nanmoins, les plantes cultives (riz, canne sucre, gramines) accumulent de la silice dans leurs tissus et constituent des sources dexposition parfois mconnues [92] . Nous avons t les premiers rapporter une association [93] , conrme par dautres auteurs [94] , entre exposition la silice et vascularite ANCA, plus volontiers de spcicit anti-MPO. Depuis, des enqutes pidmiologiques ont conrm le lien entre exposition la silice et GNEC ANCA avec des pourcentages de sujets exposs allant de 22 % 46 % [95] , diffrence qui peut la fois sexpliquer par la plus ou moins grande difcult mettre en vidence une exposition mconnue, mais aussi par des variations climatiques qui inuencent lexposition aux formes atmosphriques [96] . Les hypothses physiopathologiques liant exposition la silice et MAI sappuient sur celles, connues, de la survenue de la silicose pulmonaire. La plaque tournante en est le macrophage alvolaire qui phagocyte les particules de silice inhales. Lactivation qui en rsulte libre de nombreux mdiateurs (radicaux libres doxygne, enzymes lysosomiales, cytokines pro-inammatoires et probrosantes) responsables de la survenue dun granulome inammatoire puis dune brose cicatricielle. La silice, dont le potentiel apoptotique est tabli, pourrait expliquer la lymphopnie que nous avons observe chez des sujets exposs [97] . Latteinte lective de lymphocytes T rgulateurs, conjugue la libration dautoantignes conscutive linammation dclenche par lactivation des macrophages, expliquerait la rupture de tolrance.
des vascularites iatrognes est meilleur avec une absence de rechutes qui est la rgle aprs arrt de lexposition et une moindre mortalit comparativement aux vascularites primitives [99] . Le propylthio-uracile est le plus souvent cit, avec une frquence de positivit des ANCA pour 22,6 % des sujets traits et 6,5 % de sujets prsentant des signes cliniques alors que les ANCA ne sont pas retrouvs dans lhistoire naturelle de la maladie de Basedow [96] . Pour la minocycline, donne au long cours pour le traitement de lacn, 7 % des patients possdent des ANCA, souvent associs des anticorps antinuclaires. Les ANCA des vascularites iatrognes sont exceptionnellement dirigs contre la PR3 et sont plus volontiers de type pANCA anti-MPO ou multispciques dirigs notamment contre llastase et/ou la lactoferrine, avec des titres levs [98] . En terme de physiopathologie les mdicaments incrimins ou leurs mtabolites provoquent la rupture de tolrance en se complexant aux enzymes des granules des PNN, en leur servant de substrat, ou en provoquant leur expression membranaire aprs induction de lapoptose des PNN [99] . Pour les vascularites associes aux biothrapies anti-TNF, lhypothse dune infection bactrienne dans un contexte de rponse immunitaire roriente vers la voie Th2 serait une possibilit [99] .
Facteurs gntiques
Les VAA sont des maladies rares, avec des incidences annuelles par million dhabitants values respectivement 9 pour la maladie de Wegener, 3 pour la micropolyangite et 1 pour le syndrome de Churg et Strauss. Pour ce qui est des associations avec les allles du complexe majeur dhistocompatibilit, lallle HLA-DPB1*0401 est prfrentiellement associ la maladie de Wegener alors que pour le syndrome de Churg et Strauss cest HLA DRB1*07 qui est retrouv, ce qui pourrait faire de ces allles, ou de gnes troitement associs, des facteurs favorisant linammation composante granulomateuse [30] . Deux autre gnes polymorphes prsentent une association avec la maladie de Wegener : RING-1 (ring nger protein-1) et RXRB (retinoid X receptor) [71, 72] . Plus intressants sont les gnes dont le polymorphisme pourrait expliquer la prennit de lactivation des lymphocytes T : PTPN22 (protein tyrosine kinase non-receptor 22) qui abaisse le seuil de ractivit des lymphocytes T et B, CTLA-4 et PD-1 qui codent pour des signaux inhibiteurs des lymphocytes T dont lexpression membranaire accrue pourrait expliquer une rsistance lapoptose [30] . Le polymorphisme de PTPN22 se retrouve aussi dans dautres maladies auto-immunes (lupus rythmateux systmique, polyarthrite rhumatode), ce qui est en faveur de facteurs prdisposant communs aux maladies auto-immunes [50] .
Mdicaments
De mme quil existe dauthentiques lupus iatrognes, trs rapidement ont t identies des vascularites mdicamenteuses associes des ANCA, imputables des drogues identiques ou appartenant aux mmes classes pharmacologiques [98] . Les mdicaments les plus souvent incrimins sont reports dans oivent ce type de le Tableau 3. Le suivi des patients qui rec mdicaments doit tre particulirement orient vers la dtection prcoce de signes cliniques de vascularites qui sont identiques ceux des vascularites spontanes. Le traitement repose sur larrt de la prise mdicamenteuse qui, le plus souvent, suft au retour la normale. Ce nest que dans les quelques cas avec atteinte organique et menace fonctionnelle ou vitale quon peut tre amen utiliser le mme traitement immunosuppresseur que celui des vascularites primitives. Globalement, le pronostic
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Point important
Compte tenu du dlai depuis lacceptation de cet article, deux lments sont signaler : le 15e congrs international sur les ANCA a eu lieu en juin 2011 Chapel Hill, Caroline du Nord ; une rvision de la nomenclature a entrin la nouvelle appellation granulomatose avec polyangite la place de maladie de Wegener [101] .
Conclusion
Les VAA sont donc vraisemblablement un groupe htrogne dentits cliniques aux pathognies varies : le granulome ne se voit que dans la maladie de Wegener et le syndrome de Churg et Strauss alors que la micropolyangite est une vascularite qui, contrairement aux deux autres, na pas de formes localises autres que rnales, est moins agressive et plus volontiers srongative [100] . La maladie de Wegener, qui dbute par une forme localise forte composante cellulaire pour se gnraliser aprs lapparition des ANCA [72] , est plus volontiers associe aux cANCA anti-PR3. La micropolyangite lest plus aux pANCA anti-MPO : les atteintes rnale et neurologique sont plus frquemment associes aux micropolyangites ANCA positives quaux formes de micropolyangite ANCA ngatives. La difcult obtenir des modles de VAA avec les cANCA anti-PR3 conforte cette dichotomie. Malgr les progrs raliss ces dernires annes, des interrogations subsistent. Pourquoi seules certaines vascularites, en fonction de la taille des vaisseaux et peut-tre du phnotype de leurs cellules endothliales, saccompagnent-elles dANCA ? Pourquoi le granulome nest-il pas toujours prsent ? Ce sont les objectifs des travaux des recherches des prochaines annes. Les progrs attendus dans les prochaines annes passent par une meilleure comprhension de la physiopathologie de ces maladies permettant une approche plus rationnelle de la prise en charge des patients, dj mieux apprhende grce aux progrs des classications qui ne pourront que bncier de linclusion des ANCA dans leurs critres.
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C. Beauvillain. P. Jeannin. UMR S 892, Universit dAngers, Angers, France. Inserm U892, Centre de recherche en cancrologie Nantes Angers, Institut de biologie en sant PBH-IRIS, Alle du Pont, Centre hospitalier universitaire dAngers, 4, rue Larrey, 49933 Angers cedex 9, France. Laboratoire dimmunologie et dallergologie, Centre hospitalier universitaire dAngers, 4, rue Larrey, 49933 Angers cedex 9, France. Y. Delneste. UMR S 892, Universit dAngers, Angers, France. Inserm U892, Centre de recherche en cancrologie Nantes Angers, Institut de biologie en sant PBH-IRIS, Alle du Pont, Centre hospitalier universitaire dAngers, 4, rue Larrey, 49933 Angers cedex 9, France. G. Renier. Laboratoire dimmunologie et dallergologie, Centre hospitalier universitaire dAngers, 4, rue Larrey, 49933 Angers cedex 9, France. J.-F. Subra. UMR S 892, Universit dAngers, Angers, France. Service de nphrologie, Centre hospitalier universitaire dAngers, 4, rue Larrey, 49933 Angers cedex 9, France. A. Chevailler (alchevailler@chu-angers.fr). UMR S 892, Universit dAngers, Angers, France. Laboratoire dimmunologie et dallergologie, Centre hospitalier universitaire dAngers, 4, rue Larrey, 49933 Angers cedex 9, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : Beauvillain C, Jeannin P, Delneste Y, Renier G, Subra JF, Chevailler A. Autoanticorps anticytoplasme des polynuclaires neutrophiles (ANCA) et vascularites : diagnostic et physiopathologie. EMC - Biologie mdicale 2012;7(2):1-13 [Article 90-30-0005-B].
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