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Principales vascularites ncrosantes systmiques

L. Guillevin, C. Pagnoux
Les vascularites ncrosantes systmiques primitives sont des affections rares mais potentiellement mortelles, dont les causes exactes ne sont pas connues, mais dont les mcanismes physiopathogniques sont de mieux en mieux compris. Elles sont dnies par une inammation et une ncrose des parois vasculaires, et sont classes en fonction du calibre des vaisseaux atteints, de certaines autres caractristiques histologiques, savoir la prsence ou non de granulomes, dinltrats osinophiles ou de dpts dimmunoglobulines, mais aussi de critres cliniques et biologiques, notamment la dtection, ou non, dautoanticorps sriques dirigs contre le cytoplasme des polynuclaires neutrophiles (ANCA). Leur prvalence en France varie de 11/million dhabitants pour le syndrome de Churg et Strauss 31/million dhabitants pour la priartrite noueuse. Tous les organes peuvent tre atteints, cependant ces vascularites se prsentent la plupart du temps par des tableaux cliniques assez diffrents. Les patients atteints de priartrite noueuse, par exemple, ont souvent une altration fbrile de ltat gnral, des douleurs abdominales, une multinvrite et une hypertension artrielle, voire une insuffisance rnale de type rnovasculaire. La granulomatose de Wegener a un tropisme particulier pour la sphre oto-rhinolaryngologique (sinusite, rhinite croteuse), les poumons (nodules, excavs ou non) et les reins (glomrulonphrite extracapillaire). Le syndrome de Churg et Strauss se rvle, quant lui, souvent par un asthme rsistant, avec une hyperosinophilie et ventuellement une multinvrite, des signes cutans et gnraux. Des causes infectieuses doivent tre recherches, notamment une infection par le virus de lhpatite B pour la priartrite noueuse, ou de lhpatite C pour les vascularites cryoglobulinmiques, dont le traitement fait appel en premier lieu aux antiviraux, defficacit bien dmontre dans ces cas. Le traitement de la granulomatose de Wegener, de la polyangite microscopique, et des autres vascularites non lies des infections virales, est maintenant bien codi, avec des associations de corticostrodes et dimmunosuppresseurs, dont lintensit est adapte en fonction de la svrit de la maladie et des caractristiques globales du malade. Le pronostic des patients sest nettement amlior au cours des 30 dernires annes, avec une survie avoisinant maintenant 80 % 10 ans, mais de nombreux points restent encore claircir, dun point de vue physiopathognique, mais aussi thrapeutique.
2006 Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots cls : Vascularites ncrosantes systmiques ; Priartrite noueuse ; Granulomatose de Wegener ; Syndrome de Churg-Strauss ; Polyangite microscopique ; Purpura rhumatode de Schnlein-Henoch ; Maladie de Kawasaki ; Cryoglobulinmie mixte

Plan
Dnition et classication des vascularites Dnition Classication Pathognie des vascularites Dpts de complexes immuns circulants Anticorps anticytoplasme des polynuclaires neutrophiles Activation lymphocytaire T 2 2 2 2 2 2 5

Priartrite noueuse Historique pidmiologie tiologie Anatomopathologie Manifestations cliniques Examens complmentaires Diagnostic Formes localises de priartrite noueuse Diagnostic diffrentiel Traitement Pronostic

6 6 6 6 6 6 8 8 8 9 9 10

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Maladie de Kawasaki Angite dhypersensibilit Syndrome de Churg et Strauss Historique Manifestations cliniques Circonstances dclenchantes Examens paracliniques Diagnostic Pronostic et traitement Granulomatose de Wegener Historique Anatomopathologie Manifestations cliniques Examens biologiques Pronostic et traitement Formes limites de la granulomatose de Wegener Polyangite microscopique Purpura rhumatode de Schnlein-Henoch Anatomopathologie Signes cliniques Examens biologiques volution Cryoglobulinmies Dnition Maladies associes Manifestations cliniques Traitement Formes pdiatriques des vascularites systmiques

10 10 11 11 11 11 12 12 12 12 12 12 12 13 13 15 15 16 16 16 16 16 16 16 17 17 17 18

prsence dune ncrose fibrinode de la paroi vasculaire et/ou dun granulome extravasculaire). La confrence internationale de consensus de Chapel Hill (Caroline du Nord, tats-Unis), [2] a propos une nomenclature standardise des vascularites systmiques (Tableau 1) (Fig. 1). Cette classification est la mieux adapte mais souffre de quelques rigidits et insuffisances. Elle ne permet pas de reconnatre des formes de chevauchement entre vascularites des vaisseaux de moyen et de petit calibre, considrant que cest la taille du vaisseau le plus petit qui classe la vascularite. Nous plaidons au contraire pour que ce soit la taille du vaisseau dont latteinte est la plus reprsente la biopsie ou langiographie qui classe la vascularite. Les artres, artrioles, capillaires, veinules et veines sont facilement distingus histologiquement, mais la taille permettant de distinguer les vaisseaux de petit ou de moyen calibre nest pas tablie de faon consensuelle. Aprs analyse de nombreuses biopsies neuromusculaires, nous avons propos, avec dautres auteurs, que ce seuil soit fix 70 m de diamtre. [6-8] La nomenclature de Chapel Hill ne permet galement pas de discriminer les vascularites lorsque le diagnostic est port sur certains prlvements o les vaisseaux sont, par dfinition, de petite taille comme la biopsie du nerf priphrique. Lun des avantages de la nomenclature de Chapel Hill est de faire merger la polyangite microscopique qui nest pas reconnue par les critres de classification de lAmerican College of Rheumatology (ACR) [3] (Tableaux 1, 2) (Fig. 1). Lensemble de ces vascularites sont dites primitives. Cependant, des tableaux cliniques comparables peuvent tre rencontrs, correspondant des vascularites secondaires dautres maladies de systme, des infections, ou encore des mdicaments, des expositions toxiques ou environnementales [9] (Tableau 5).

Dnition et classication des vascularites

Dnition
Sous le terme de vascularites systmiques, on dsigne un groupe daffections caractrises par une atteinte inflammatoire des vaisseaux sanguins artriels et veineux qui aboutit une altration de la paroi vasculaire, la constitution de stnoses ou locclusion des lumires vasculaires par une thrombose ou une prolifration intimale. Le polymorphisme clinique des vascularites dpend de la taille et de la distribution des vaisseaux atteints avec des implications pronostiques et thrapeutiques trs variables. Les vascularites systmiques engagent souvent le pronostic vital. Morbidit et mortalit sont le fait de manifestations multiviscrales, de localisations particulires ou de complications lies aux traitements. Une meilleure connaissance de ltiologie, des mcanismes immunopathologiques et de lhistoire naturelle de ces affections permet une approche thrapeutique mieux adapte chaque type de vascularite. Les vascularites observes au cours de maladies systmiques bien dfinies (lupus, polyarthrite rhumatode...) et les artrites cellules gantes (maladie de Horton et artrite de Takayasu) ne sont pas tudies dans ce chapitre.

Pathognie des vascularites

La pathognie des vascularites systmiques reste encore mal comprise. Le dveloppement dune lsion vasculaire inflammatoire et ncrosante semble tre un processus complexe incluant des ractions immunitaires non seulement humorales mais aussi mdiation cellulaire.

Dpts de complexes immuns circulants

Le dpt de complexes immuns circulants dans la paroi vasculaire a longtemps t considr comme le principal mcanisme physiopathologique des vascularites. [10] Aprs le dpt des complexes immuns dans la paroi vasculaire se produirait un afflux de polynuclaires neutrophiles (PNN), facilit par le pouvoir chimiotactique de certaines fractions du complment. Les polynuclaires activs libreraient leurs enzymes lysosomiales et induiraient la ncrose de la paroi. Ce mcanisme est retenu dans la priartrite noueuse, en particulier lorsquelle est lie une infection par le virus de lhpatite B (VHB), [11] le purpura rhumatode et les vascularites des cryoglobulinmies.

Classication
Lhtrognit des vascularites, les nombreux chevauchements cliniques et pathologiques observs entre ces diverses affections, la mconnaissance de leur tiopathognie constituent autant dobstacles ltablissement dune classification pertinente. La dcouverte des anticorps dirigs contre le cytoplasme des polynuclaires neutrophiles (ANCA) [1] permet de mieux comprendre aujourdhui la pathognie de certaines vascularites. La plupart des classifications (Tableaux 1 4) [2-5] prennent en compte des critres cliniques et histologiques. Les critres histologiques sont le type de vaisseaux atteints (gros vaisseaux : aorte et ses branches de division ; vaisseaux dits de petit calibre : capillaires et vaisseaux pr- et postcapillaires ; vaisseaux de moyen calibre occupant une position intermdiaire) et le type de latteinte vasculaire (nature de linfiltrat inflammatoire,

Anticorps anticytoplasme des polynuclaires neutrophiles

Les ANCA sont des autoanticorps dirigs contre des antignes du cytoplasme des PNN et des monocytes.

Dcouverte des ANCA

En 1985, van der Woude et al. [1] soulignaient la forte sensibilit diagnostique des ANCA qui avaient t dcouverts quelques annes plus tt et leur valeur en tant que marqueur de lactivit de la granulomatose de Wegener. Ultrieurement, les ANCA ont t dcrits comme tant galement des marqueurs de certaines vascularites touchant les vaisseaux de petit calibre comme la polyangite microscopique, [12] le syndrome de Churg et Strauss [13] et les glomrulonphrites rapidement progressives avec ncrose focale, sans dptdimmunoglobuline (Ig), et dites
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Tableau 1. Noms et dnitions des vascularites adopts par la confrence de consensus pour la nomenclature des vascularites systmiques Chapel Hill, Caroline du Nord, tats-Unis, 1993 [2]
Vascularites des vaisseaux de gros calibre Artrite cellules gantes (artrite temporale) Artrite granulomateuse de laorte et de ses principales branches de division atteignant avec prdilection les branches de la carotide externe Atteinte frquente de lartre temporale. Survient habituellement chez des patients gs de plus de 50 ans et est souvent associe une pseudopolyarthrite rhizomlique Artrite de Takayasu Vascularites des vaisseaux de moyen calibre Priartrite noueuse Maladie de Kawasaki Vascularite ncrosante des artres de moyen et petit calibre sans glomrulonphrite, ni vascularite des artrioles, capillaires et veinules Vascularite intressant les vaisseaux de gros, moyen et petit calibre associe un syndrome lympho-cutanomuqueux Atteinte frquente des artres coronaires. Aorte et veines peuvent tre atteintes. Survient habituellement chez lenfant Vascularites des vaisseaux de petit calibre Granulomatose de Wegener
a

Artrite granulomateuse de laorte et de ses principales branches de division Survient habituellement chez des patients gs de moins de 50 ans

Granulomatose de lappareil respiratoire associe une vascularite ncrosante des vaisseaux de petit et moyen calibre (capillaires, veinules, artrioles, artres) Glomrulonphrite ncrosante frquente
a

Syndrome de Churg et Strauss Polyangite microscopique

a

Granulomatose et infiltration osinophilique de lappareil respiratoire associe une vascularite des vaisseaux de petit et moyen calibre. Asthme et hyperosinophilie Vascularite ncrosante avec peu ou sans dpts immuns affectant les petits vaisseaux (capillaires, veinules, artrioles) Peut atteindre les artres de petit et moyen calibre. Glomrulonphrite ncrosante trs frquente. Capillarite pulmonaire frquemment observe

Purpura rhumatode de Henoch-Schnlein

Vascularite avec dpts dimmunoglobulines (Ig)A affectant les petits vaisseaux (capillaires, veinules, artrioles) Atteint typiquement la peau, le tube digestif et le rein (glomrules). Arthralgies et arthrites frquentes Vascularite avec dpts dIg affectant les petits vaisseaux (capillaires, veinules, artrioles). Prsence dune cryoglobulinmie La peau et le rein (glomrules) sont souvent atteints Vascularites cutanes leucocytoclasiques isoles sans vascularite systmique ni glomrulonphrite

Cryoglobulinmie mixte essentielle

Vascularites cutanes leucocytoclasiques

Le terme vaisseaux de gros calibre correspond laorte et ses plus grosses branches de division. Les vaisseaux de moyen calibre sont les principales artres viscrales (rnales, hpatique, coronaires et msentriques). Les vaisseaux de petit calibre correspondent aux veinules, capillaires, artrioles et aux artres intraparenchymateuses distales qui se connectent avec les artrioles. Certaines vascularites des gros et petits vaisseaux peuvent atteindre les vaisseaux de moyen calibre mais les vascularites des vaisseaux de moyen calibre ne doivent pas atteindre de vaisseaux plus petits que les artres
En italique les lments frquents mais non essentiels. a Association frquente aux ANCA.

Tableau 2. Priartrite noueuse. Critres de lAmerican College of Rheumatology (1990) [3]

Chez un sujet atteint de vascularite, la prsence de trois des dix critres suivants permet le classement comme priartrite noueuse avec une sensibilit de 82,2 % et une spcificit de 86 % Amaigrissement > 4 kg Livedo reticularis Douleur ou sensibilit testiculaire Myalgies diffuses, faiblesse musculaire ou sensibilit des membres infrieurs Mono- ou polyneuropathie Pression diastolique > 90 mmHg Insuffisance rnale (ure > 400 mg/l ou cratininmie > 15 mg/l) Marqueurs sriques de lhpatite B (antigne HBs ou anticorps anti-HBs) Anomalies artriographiques (anvrismes et/ou occlusions des artres viscrales) Biopsie dune artre de petit ou moyen calibre montrant la prsence de polynuclaires dans la paroi artrielle

Tableau 3. Syndrome de Churg et Strauss. Critres de lAmerican College of Rheumatology (1990) [4]
Chez un sujet atteint de vascularite, la prsence de quatre des six critres suivants permet le classement comme syndrome de Churg et Strauss avec une sensibilit de 85 % et une spcificit de 99,7 % Asthme osinophilie sanguine 10 % Antcdent dallergie Infiltrats pulmonaires labiles Douleur ou opacit sinusienne Prsence dosinophiles extravasculaires la biopsie

de type antiprotinase 3 (anti-PR3) et que la recherche est positive tant en immunofluorescence quen enzyme-linked immunosorbent assay (Elisa).

Dtection des ANCA

Dtection par immunofluorescence indirecte La mthode de rfrence pour la dtection des ANCA est un test dimmunofluorescence indirecte sur des polynuclaires fixs par lalcool. La positivit des ANCA en immunofluorescence indirecte est dtermine avec une dilution de dpart de 1/16, avec obtention du titre des ANCA par dilutions successives du srum test. Deux types de fluorescence cytoplasmique sont observs (Fig. 2) :

pauci-immunes. [14-16] Bien que des ANCA aient t dcrits au cours dautres affections (rectocolite ulcrohmorragique, maladie de Crohn, cholangite sclrosante primitive, cirrhose biliaire primitive), la spcificit des ANCA pour le groupe des vascularites ncrosantes systmiques et/ou des glomrulonphrites rapidement progressives pauci-immunes est trs leve, notamment lorsque la spcificit des ANCA est
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Tableau 4. Granulomatose de Wegener. Critres de lAmerican College of Rheumatology (1990) [5]

Chez un sujet atteint de vascularite, la prsence de deux des quatre critres suivants permet le classement comme granulomatose de Wegener avec une sensibilit de 88,2 % et une spcificit de 92 % Inflammation nasale ou orale (pistaxis, ulcrations buccales ou faciales douloureuses) Anomalies de la radiographie pulmonaire (nodules, cavernes, infiltrats fixes) Mono- ou polyneuropathie Sdiment urinaire anormal (hmaturie microscopique ou cylindres) Inflammation granulomateuse la biopsie (dans la paroi ou autour des artres ou artrioles)

Antignes reconnus par les ANCA

Les P-ANCA et C-ANCA ragissent avec les PNN et les monocytes mais pas avec les macrophages, les polynuclaires osinophiles et lymphocytes. Plusieurs enzymes lysosomiales contenues dans les granulations primaires et secondaires des PNN ont t identifies comme les cibles des ANCA. Les deux principaux antignes connus sont la protinase 3 (PR3) et la myloperoxydase (MPO), contenues dans les granulations primaires des PNN et des monocytes. La PR3 est lantigne reconnu par la majorit des C-ANCA. La MPO est lantigne reconnu par la majorit des P-ANCA (80 90 %). [19] Un faible pourcentage de P-ANCA peut ragir avec dautres constituants des granules primaires (lastase, cathepsine G) ou des granules secondaires (lactoferrine).

Rle pathogne des ANCA

une fluorescence cytoplasmique diffuse des PNN et des monocytes, appele C-ANCA ; une fluorescence renforcement prinuclaire des PNN, appele P-ANCA. Cet aspect prinuclaire de la fluorescence est d une redistribution des antignes solubles du cytoplasme durant la prparation des polynuclaires et la fixation lalcool. La distinction parfois difficile entre anticorps antinoyaux et P-ANCA est rendue possible grce la fixation des PNN dans le formol actate, laspect prinuclaire disparaissant pour laisser place un aspect cytoplasmique. Quand laspect en immunofluorescence ne correspond ni celui des C-ANCA, ni celui des P-ANCA, il est par convention dit atypique (X-ANCA pour certains auteurs). Dtection par tests en phase solide Paralllement lidentification des antignes cibles des ANCA, des tests en Elisa ont t dvelopps et sont aujourdhui standardiss. Il se peut que la technique dElisa-capture permette daugmenter la sensibilit de dtection des ANCA. [17] Certaines proprits des ANCA dmontres in vitro militent en faveur de leur rle pathogne (au cours des vascularites et des glomrulonphrites rapidement progressives) mais ces arguments restent surtout indirects. La plupart des proprits des ANCA sont amplifies lorsque les PNN et les cellules endothliales sont mis en prsence de tumor necrosis factor (TNF)a, qui est une cytokine au rle majeur dans le dveloppement dune vascularite ncrosante. Les ANCA activent les PNN, facilitent leur adhsion aux cellules endothliales puis la lyse de ces dernires. Les C-ANCA anti-PR3 diminuent lactivit des inhibiteurs naturels des antiprotases telles la2-macroglobuline et la1-antitrypsine. [20-22] Cet effet pourrait jouer un rle dans lintense ncrose tissulaire observe dans les lsions de la granulomatose de Wegener. Laction des ANCA anti-PR3 sur les monocytes immatures faciliterait le dveloppement de maladies granulomateuses. Les raisons de la rupture de tolrance vis--vis des enzymes contenues dans les granules de PNN normalement libres dans lespace extracellulaire et qui ne sont pas squestres ou masques au systme immunitaire restent inconnues. La prsence parmi les ANCA danticorps des sous-classes dIg, IgG1 et IgG4, serait en faveur dune rponse mdiation cellulaire avec une stimulation antignique rpte. [23] Une association significative entre le groupe human leukocyte antigen (HLA)DQw7 et une susceptibilit pour les vascularites lies aux ANCA a t dmontre.

Nature (isotypique) des ANCA

Le plus souvent, les ANCA sont des anticorps de classe IgG. Des IgM ANCA ont t dcrits et seraient associs une plus grande frquence dhmorragies alvolaires svres. [18]

Artres Grand calibre Moyen calibre

Artrioles

Capillaires

Veinules

Veines

Figure 1. Schma de la classication des vascularites systmiques primitives, selon la nomenclature de la confrence internationale de consensus de Chapel Hill [2].

Glomrulonphrite pauci-immune Polyangite microscopique Aorte Granulomatose de Wegener Syndrome de Churg et Strauss Priartrite noueuse Maladie de Horton Purpura rhumatode Cryoglobulinmie mixte

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Tableau 5. Vascularites systmiques primitives et secondaires.

Primitives Maladie de Horton Artrite de Takayasu Priartrite noueuse Maladie de Kawasaki Syndrome de Churg et Strauss Granulomatose de Wegener Polyangite microscopique Vascularite cryoglobulinmique Purpura rhumatode (Henoch-Schnlein) Maladie de Behet Secondaires Infectieuses Priartrite noueuse lie linfection par le VHB ou le VIH Cryoglobulinmie mixte lie linfection par le VHC Infections CMV (angite crbrale et rtinite), HSV, HTLV-1 (rtinite), parvovirus B19, lpre (multinvrite), maladie de Lyme (phase tertiaire), tuberculose Maladies de systme Polyarthrite rhumatode Syndrome de Sjgren Lupus Sclrodermie systmique Cancers Hmopathies (lymphomes, leucmies, mylodysplasies, gammapathies monoclonales) Raction du greffon contre lhte (aprs greffe de moelle) Mdicaments (liste non exhaustive) Antithyrodiens de synthse, amiodarone, allopurinol, almitrine Antibiotiques (macrolides, sulfamides, quinolones, pnicilline...) Antagonistes des rcepteurs des leucotrines (montlukast) Vaccins, dsensibilisation Antipileptiques, psychotropes, bosentan, anti-TNFa... Autres facteurs environnementaux (suspects) Silice, levages bovins, ovins et caprins Colles et solvants
VHB : virus de lhpatite B ; VHC : virus de lhpatite C ; VIH : virus de limmunodficience humaine ; HSV : herpes simplex virus ; CMV : cytomgalovirus ; HTLV : human T-cell lymphoma virus ; TNF : tumor necrosis factor.

modle murin : le transfert des splnocytes de souris knock-out pour la MPO, immunises par injection avec de la MPO murine, des souris Rag2 -/- (sans lymphocytes fonctionnels B ni T) entrane une glomrulonphrite granulomateuse et une vascularite ncrosante systmique, notamment pulmonaire. Il en est de mme aprs linjection des IgG anti-MPO des souris immunises des souris Rag2 -/-. [24, 25] La pathognicit des anti-PR3 a t plus difficile dmontrer et le reste encore. Pfister et al. [26] ont pu majorer la vascularite cutane, induite par injection locale de TNFa dans les coussinets plantaires de souris 129/SvEv sauvages, aprs injection dantiPR3 murine, obtenue par immunisation de souris knock-out en PR3/lastase. Toutefois, ces souris ne dveloppent pas de vascularite systmique. Lorigine des anti-PR3 est aussi sujette diverses hypothses : raction croise avec un antigne microbien ou environnemental, un superantigne, ou plus rcemment une surexpression anormale de la protine sous sa forme complmentaire. [27] En effet, limmunisation de souris BALB/c par de la PR3 dite complmentaire (correspondant au 2e bras de lacide dsoxyribonuclique [ADN], lu et traduit dans lantisens), plutt que par la PR3 normale native, entrane la formation dun rseau idio-anti-idiotypique avec production danticorps anti-cPR3 mais aussi danti-PR3 qui apparaissent pathognes et aboutissent une vascularite artrielle. [28]

ANCA en clinique
Habituellement, les patients atteints de vascularites ANCA+ ont soit des C-ANCA, soit des P-ANCA. Leur association peut assez exceptionnellement tre observe chez un mme sujet, notamment lors des priodes dactivit de la maladie. Les C-ANCA sont dtectables chez 6090 % des patients atteints de granulomatose de Wegener systmique et 5075 % de ceux prsentant une forme localise. [14, 15] Les P-ANCA sont plus caractristiques des glomrulonphrites pauci-immunes (80 % des patients sont P-ANCA+), de la polyangite microscopique (5075 % des patients) et du syndrome de Churg et Strauss (3447 % des patients). [6, 8] Un certain nombre dtudes ont suggr que le titre dANCA tait corrl lactivit clinique de la granulomatose de Wegener [29, 30] et quune ascension des taux danticorps prcdait la rechute clinique. [29, 31] Le paralllisme entre lactivit de la granulomatose de Wegener et le titre dANCA nest cependant pas total. [32] Dauthentiques granulomatoses de Wegener dissmines ne saccompagnent pas dANCA et des patients en rmission de leur maladie conservent des taux levs dANCA sans quaucune rechute ne soit observe. Les ANCA ont une bonne spcificit pour le diagnostic de vascularite mais le titre dANCA dtermin par Elisa nest pas corrl la svrit de la maladie. En revanche, la disparition des ANCA est habituellement associe une rmission de la vascularite. La persistance des ANCA, une fois la rmission clinique obtenue, est dans certaines tudes associe un risque plus lev de rechutes ultrieures. [33, 34] Toutefois, ces rsultats restent encore ce jour dbattus. [35, 36] Pour Kerr et al., [32] par exemple, une ascension du titre des ANCA ne prcde la rechute clinique de granulomatose de Wegener que chez 24 % des patients.

Activation lymphocytaire T
Il existe, au cours des vascularites associes aux ANCA, une activation lymphocytaire T dont tmoigne labondance du nombre des lymphocytes T activs (CD25+) [37] au sein des granulomes et des lsions rnales de granulomatose de Wegener ainsi que llvation des concentrations plasmatiques du rcepteur soluble linterleukine 2 (sIL2R). Une production in situ de TNFa, dIL1b et de IL2R a t dmontre au sein des lsions rnales des glomrulonphrites rapidement progressives pauci-immunes lies aux ANCA. [38] Au cours de la granulomatose de Wegener, certains auteurs plaident pour une rponse lymphocytaire TH1 ou TH2 selon la phase clinique de la maladie et son phnotype. [39-41] La mise en vidence rcente de phnotypes diffrents du syndrome de Churg et Strauss va aussi dans le sens de mcanismes cellulaires et humoraux diffrents au cours de la mme maladie. [42]

Figure 2. Aspect en immunouorescence indirecte des anticorps anticytoplasme des polynuclaires neutrophiles (ANCA), C-ANCA (image de gauche) et P-ANCA (image de droite).

Ainsi, la coexistence de PNN activs par des cytokines, dun endothlium et dANCA pourrait dclencher une cascade de ractions menant lapparition de lsions de vascularite. La pathognicit des anti-MPO a t rcemment confirme par les travaux du groupe de Chapel Hill raliss dans un
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Priartrite noueuse
Historique
La premire description de la priartrite noueuse est attribue Kussmaul et Maier [43] en 1866, qui ont rapport lobservation dun homme de 27 ans prsentant de la fivre, une faiblesse musculaire, des douleurs abdominales et une insuffisance rnale. La constatation lautopsie de lsions nodulaires sigeant prfrentiellement aux bifurcations des artres de moyen calibre fit attribuer cette nouvelle entit le nom de priartrite noueuse . En 1970, Trpo et Thivolet [44] ont signal lassociation de la priartrite noueuse la prsence de lantigne HBs dans le sang des malades. La dcouverte des ANCA a permis de diffrencier par la suite la priartrite noueuse des autres types de vascularites, notamment la polyangite microscopique, mme si elles partagent des signes cliniques communs.

Figure 3. Aspect histologique dun vaisseau de moyen calibre atteint au cours dune priartrite noueuse. Inltrat lymphocytaire (che noire) des parois vasculaires, paissies et dsorganises (che blanche), avec thrombose centrale (toile).

pidmiologie
La priartrite noueuse est une affection rare. Les taux dincidence annuelle et de prvalence taient, dans une tude [45] ne retenant que des observations documentes histologiquement, respectivement de 0,7 et 6,3 pour 100 000 habitants. Sa prvalence en France est de 30,7/million dhabitants. [46] Sa frquence a diminu ces dernires annes, notamment depuis que des mesures de scurit transfusionnelle et une large vaccination de la population ont permis dobtenir la diminution des cas de priartrite noueuse due au VHB. La priartrite noueuse peut toucher des sujets de tous les ges, avec une prdominance entre 40 et 60 ans, sans prdominance sexuelle. [47]

thrombose (Fig. 3). La raction inflammatoire privasculaire est modre et ne se trouve jamais distance du vaisseau. La phase de cicatrisation est caractrise par lapparition dune fibrose qui conduit loblitration artriolaire. La priartrite noueuse volue par pousses, et fait trs caractristique de cette affection, on observe dans le mme organe des lsions des stades volutifs diffrents. Dans la priartrite noueuse classique, seules les artres sont concernes, dans nimporte quel territoire de lorganisme, lexclusion des artres pulmonaires. La riche vascularisation du muscle par des artres de moyen calibre explique la frquente positivit des biopsies faites ce niveau.

Manifestations cliniques
Les lsions de vascularite pouvant siger dans nimporte quel viscre, la priartrite noueuse est une affection cliniquement trs polymorphe (Tableau 6).

tiologie
Mme si lassociation entre la priartrite noueuse et le VHB est clairement tablie, la cause de la priartrite noueuse reste inconnue dans la plupart des cas. En 1984, la frquence de cette association tait en France de 30 39 % chez des patients atteints de priartrite noueuse. [48] Nous assistons depuis une rarfaction des cas de priartrite noueuse due au VHB (moins de 10 % des cas de priartrite noueuse actuellement) mais galement une diminution des cas de priartrite noueuse non lie au VHB. Il se peut toutefois que parmi les cas rsiduels de priartrite noueuse dans les pays en voie de dveloppement, le VHB garde une place importante. Cliniquement, il est impossible dindividualiser une entit particulire rattache au VHB, bien quon ait constat une plus grande frquence de la nphropathie vasculaire, des atteintes testiculaires et digestives au cours des priartrites noueuses lies au VHB. [49] Plusieurs types de vascularite ont t rapports chez des patients infects par le virus de limmunodficience humaine (VIH). [50] Dautres virus ont t incrimins de faon anecdotique au cours des priartrites noueuses : le cytomgalovirus, [51] le parvovirus B19, [52, 53] le human t-cell lymphoma virus (HTLV) [54] et le virus de lhpatite C (VHC). [55, 56]

Symptmes initiaux
Les premiers symptmes sont extrmement variables et peuvent prcder de plusieurs semaines ou mois la phase plus bruyante de la maladie. [61] Les plus frquents sont la fatigue, les douleurs abdominales, les douleurs des jambes, les signes neurologiques et la fivre.

Signes gnraux et manifestations rhumatologiques

On note trs frquemment une altration de ltat gnral avec un amaigrissement souvent important, et des douleurs quasi constantes, musculaires (3573 %), diffuses ou localises certains segments de membre, ou articulaires (4663 %). Les arthrites sont souvent asymtriques et sigent avant tout aux membres infrieurs.

Manifestations neurologiques
Les neuropathies priphriques sont les plus frquentes des manifestations neurologiques (3872 %) [58, 62] de la priartrite noueuse et trs suggestives du diagnostic. Dans notre exprience, il sagit de la manifestation clinique la plus frquente de la priartrite noueuse, exception faite des signes gnraux. Souvent inaugurales, elles se prsentent principalement sous la forme dune multinvrite de topographie distale, dinstallation rapide, touchant les membres infrieurs et en particulier le nerf sciatique poplit externe et, un moindre degr, le nerf sciatique poplit interne. Aux membres suprieurs, il peut sagir dune paralysie ulnaire, radiale ou du nerf mdian. Le dficit est le plus souvent moteur, pouvant aller jusqu raliser un tableau de paraplgie ou de ttraplgie, et parfois sensitivomoteur. Les manifestations sensitives sont responsables de douleurs et dhypoesthsie dans les territoires atteints. Des douleurs peuvent galement prcder lapparition des signes objectifs et sont
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Anatomopathologie
La priartrite noueuse est une vascularite qui touche les vaisseaux de petit et moyen calibre avec des lsions segmentaires et transmurales sigeant volontiers aux bifurcations artrielles. Les zones pathologiques alternent avec les zones saines ce qui explique quune biopsie puisse tre ngative alors que lorgane est atteint. la phase aigu, linflammation de la paroi artrielle est caractrise par une ncrose fibrinode de la mdia et une infiltration cellulaire pliomorphe avec une prdominance de PNN associe un nombre variable de lymphocytes, macrophages, monocytes et polynuclaires osinophiles. Larchitecture normale de la paroi vasculaire, y compris la limitante lastique interne, est dtruite et la lsion peut tre le sige dune dilatation anvrismale ou dune

Principales vascularites ncrosantes systmiques 14-245-F-10

Tableau 6. Frquence (%) des principales manifestations cliniques et biologiques rencontres au cours de la priartrite noueuse (n = 1 284).
Rfrence Nombre de patients Fivre Amaigrissement Multinvrite Myalgies Signes cutans Arthralgies Atteinte rnale Hypertension artrielle Douleurs abdominales Manifestations pleuropulmonaires Atteinte cardiaque VS leve Hyperleucocytose VHB + Mowrey 1954 607 68 58 66 50 25 83 58 48 36 72
[57]

Frohnert 1967 130 75 71 72 30 46 58 67 56 14 38 8 82 45

[58]

Leib 1979 64 36 36 73 28 63 55 16 47 17 89 54 40

[59]

Guillevin 1985 126 80 70 55 52 63 45 38 24 28 20 85 74 30

[47]

Guillevin 1992 182 65 70 54 49 46 36 33 26 20 9

[60]

VS : vitesse de sdimentation ; VHB : virus de lhpatite B.

dinterprtation dlicate chez des patients prsentant simultanment des myalgies et des arthralgies. Le liquide cphalorachidien est en rgle gnrale normal. Traite, lvolution de la multinvrite peut se faire soit, et cest le cas le plus frquent, vers une gurison complte aprs quelques mois dvolution, soit vers une gurison avec squelles dfinitives. Dautres tableaux sont toutefois possibles, type de polyneuropathies sensitivomotrices ou sensitives distales pures. [63] Latteinte des nerfs crniens est peu frquente (< 2 %) [64] et accompagne les manifestations priphriques. Il sagit, soit de paralysie oculomotrice, soit dune paralysie faciale ou dune atteinte de la VIIIe paire crnienne. Les manifestations neurologiques centrales sont moins frquentes (328 %), [58, 62] et plus difficiles rattacher la priartrite noueuse si elles sont inaugurales. Elles sont la consquence dune vascularite du systme nerveux central. Aucun tableau nest caractristique et on peut observer un dficit moteur dorigine crbrale ischmique (hmiplgie, monoplgie), une comitialit avec parfois tat de mal convulsif, ou plus rarement une hmorragie mninge par rupture de microanvrisme(s).

Manifestations rnales
Latteinte rnale est, suivant les sries, prsente dans 8 83 % [57, 58] des cas de priartrite noueuse mais seulement chez 36 % de nos 182 patients tudis prospectivement. [60] Il ny a pas de nphropathies glomrulaires au cours de la PAN, qui appartiennent aux vascularites touchant les vaisseaux de petit calibre. Les nphropathies vasculaires sont les manifestations rnales les plus caractristiques de la priartrite noueuse, qui ont un redoutable pronostic. Elles se manifestent par une hypertension artrielle svre ou maligne, une protinurie en gnral minime, une hmaturie de degr variable et une insuffisance rnale dinstallation rapide et le plus souvent oligoanurique. Les lsions prdominent sur les artres de moyen calibre et les lsions rnales sont la consquence de lischmie. Ces formes sont souvent associes des anvrismes intraparenchymateux objectivables par un examen artriographique ainsi qu de nombreux infarctus rnaux. Des hmatomes rnaux ou prirnaux peuvent survenir aprs la rupture spontane dun microanvrisme. [66, 67]

Manifestations cutanes
Les diverses manifestations cutanes sobservent dans 2558 % [58, 59] des priartrites noueuses systmiques. On peut distinguer quatre types de lsions : le purpura vasculaire, qui tmoigne dune atteinte des petits vaisseaux (artrioles, capillaires et veinules) frquemment associe celle des moyens vaisseaux cutans au cours de la priartrite noueuse. Isol, il est donc plus en faveur dune vascularite des petits vaisseaux, et notamment dune polyangite microscopique. Il est papuloptchial, polymorphe, compos dlments de taille et dge diffrents. Linfiltration est inconstante, mais les lments infiltrs sont les plus typiques et doivent tre le sige de la biopsie. Le purpura peut tre vsiculeux ou bulleux ; les nodules sigent avec prdilection aux membres sur les trajets vasculaires. De petite taille (de 0,5 2 cm) et profondment enchsss dans lhypoderme, ils sont fugaces ; un livedo racemosa ou reticularis suspendu est frquemment constat ; les lsions ulcroncrotiques et/ou gangreneuses sont des lsions ischmiques artrielles qui sigent le plus souvent aux orteils leur partie distale. La biopsie des lsions cutanes est importante pour le diagnostic bien quassez peu spcifique. Elle doit tre suffisamment profonde pour pouvoir tudier le derme. [65]
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Manifestations cardiovasculaires
La priartrite noueuse lse essentiellement le myocarde, directement en occluant les artrioles coronaires ou indirectement par le biais de lhypertension artrielle. On peut valuer entre 10 et 67 % la frquence des anomalies cardiaques cliniques, lectriques et/ou radiographiques. [58, 68, 69] Latteinte myocardique est probablement assez frquente, si lon se rapporte la seule tude autopsique publie de patients atteints de priartrite noueuse. [70] Linsuffisance cardiaque est la traduction clinique la plus frquente, le plus souvent gauche, parfois globale, exceptionnellement droite, lie une cardiomyopathie spcifique, au retentissement de lhypertension artrielle et/ou une atteinte coronarienne (vascularite des artres coronaires et/ou des artrioles intramyocardiques, qui peuvent tre concernes dans la priartrite noueuse avec atteinte par chevauchement des vaisseaux de petit calibre). Les crises dangor authentiques sont cependant exceptionnelles (218 %). [58, 69] Une cardiomgalie est prsente dans 25 % des cas. La tachycardie, surtout supraventriculaire, est frquente, de causes multiples. Dautres anomalies lectriques sont frquentes type de troubles de repolarisation compatibles avec une insuffisance coronarienne ou de troubles de la conduction. Les pricardites sont rares (019 %). [71, 72] Il ny a pas datteinte valvulaire, ou de faon trs exceptionnelle. [69]

14-245-F-10 Principales vascularites ncrosantes systmiques

Lhypertension artrielle est observe chez 40 % des patients atteints de priartrite noueuse. Lhypertension artrielle maligne est rare (7/165 cas), [73] saccompagne dune nphropathie vasculaire et est plus frquemment observe au cours des cas de priartrite noueuse associs au VHB. Le pronostic de cette hypertension artrielle au cours de la priartrite noueuse nest pas ncessairement mauvais, mais dans la plupart des cas, elle persiste une fois la priartrite noueuse gurie.

lorsque le malade est infect par le VHB. La recherche de complexes immuns circulants na aujourdhui plus aucun intrt et ne se fait plus de faon courante de toute manire. La recherche dANCA par immunofluorescence indirecte et Elisa est ngative. Sils sont prsents, le diagnostic de priartrite noueuse doit tre, sauf exception, exclu.

Donnes angiographiques
En 1965, Bron et al. [82] ont dmontr que lartriographie permettait de mettre en vidence des microanvrismes et des stnoses tages des artres de moyen calibre dont lexistence anatomique tait connue depuis longtemps. La frquence des microanvrismes est estime 60 % au cours de la priartrite noueuse, notamment en cas datteinte digestive. [78, 83, 84] Ces lsions ne sont pas pathognomoniques mais vocatrices du diagnostic. Les anvrismes font de 1 5 mm, sont rarement volumineux et sont souvent localiss aux bifurcations vasculaires. Multiples, ils sigent principalement aux artres msentriques, rnales et hpatiques. On peut observer des microanvrismes intraparenchymateux, des irrgularits artrielles avec un aspect rigide, tir, des oblitrations artrielles et plus rarement des hmatomes. Ces images anvrismales peuvent rgresser aprs traitement. [79]

Manifestations digestives
Latteinte du tractus digestif est frquente au cours de la priartrite noueuse et peut tre lorigine de complications redoutables, qui reprsentent la premire cause de mortalit au cours de la priartrite noueuse. Dans notre exprience, environ un tiers des patients affects par une priartrite noueuse prsentent des douleurs abdominales, qui constituent le signe clinique le plus frquent tmoignant dune atteinte digestive. [74, 75] Dans la majorit des cas, ces douleurs disparaissent avec le traitement. La survenue dhmorragies ou la persistance de douleurs abdominales intenses malgr le traitement doivent alerter et faire craindre une complication chirurgicale. Les perforations digestives, une pritonite, une occlusion intestinale ou un infarctus intestinal sont des lments de mauvais pronostic. [76, 77] Les lsions prdominent au niveau du grle. Les localisations appendiculaires et vsiculaires sont classiques et peuvent rvler la maladie, le diagnostic de priartrite noueuse reposant alors sur ltude histologique. Une pancratite aigu hmorragique et/ou ncrotique est possible, associe en gnral des perforations digestives. La dcouverte de microanvrismes lartriographie msentrique et cliaque chez 6690 % des patients avec manifestations digestives (contre 4062 % des patients sans manifestation clinique digestive) peut aider au diagnostic, mais na pas de valeur pronostique. [66, 76, 78] Latteinte hpatique biologique est le plus souvent un tmoin de linfection par le VHB. Toutefois, il est habituel de constater leur rgression ou mme disparition sous traitement. [79, 80] Des hmatomes par rupture danvrisme ou des infarctus massifs du foie ont t rapports.

Diagnostic
Le diagnostic de priartrite noueuse est souvent difficile et retard. Les patients prsentent le plus souvent une fivre, des sueurs, un amaigrissement, une asthnie et une atteinte plurisystmique. Lexamen clinique recherche attentivement des lsions cutanes, une neuropathie priphrique ou une atteinte rnale. La constatation dune multinvrite dans un tel contexte est trs vocatrice du diagnostic. Bien que le diagnostic de priartrite noueuse puisse tre port sur la clinique et des examens biologiques non spcifiques, la dmonstration histologique de lexistence dune vascularite ncrosante des artres de moyen et petit calibre est un lment essentiel de la dmarche diagnostique. Les biopsies neuromusculaires, musculaires puis cutanes sont les prlvements les plus rentables par ordre de frquence. Cependant, les biopsies neuromusculaires ne sont pas anodines, car pourvoyeuses de squelles neurologiques souvent dfinitives, sensitives et/ou motrices. Quand elles sont ralises, elles doivent ltre dans un territoire distal, habituellement sur une des branches du nerf sciatique poplit externe. Les biopsies musculaires laveugle , dans le mollet ou dans la loge antroexterne de jambe, peuvent permettre le diagnostic, notamment chez les patients prsentant des signes gnraux marqus, mais les biopsies cutanes restent beaucoup plus simples effectuer et sont dnues de risque. Lidal reste toutefois de pouvoir biopsier un organe cliniquement atteint, plutt quun purpura o les lsions histologiques sont peu spcifiques. Lapport de langiographie est galement un lment important du diagnostic mais une angiographie ngative nlimine pas le diagnostic. En labsence de preuve histologique et/ou angiographique, la clinique conserve un rle dterminant. Les critres clinicobiologiques de la priartrite noueuse proposs par lACR [3] (Tableau 2) ne doivent pas tre utiliss des fins diagnostiques.

Manifestations pleuropulmonaires
Comme les atteintes glomrulaires rnales, latteinte pulmonaire observe au cours dune vascularite exclut le diagnostic de priartrite noueuse car elle est la consquence dune granulomatose ou dune capillarite qui, toutes deux, nexistent pas dans la priartrite noueuse.

Autres manifestations cliniques

La plupart des organes peuvent tre atteints, avec parfois des formes apparemment limites de priartrite noueuse. Une orchite [49, 60] est prsente chez 6 15 % de nos patients, plus volontiers au cours des priartrites noueuses lies au VHB. Latteinte de lil par la priartrite noueuse est rare et peut se traduire par un dcollement de rtine, des nodules dysoriques ou une atteinte du tractus uval. Des localisations mammaires et utrines [81] de la priartrite noueuse ont t rapportes.

Examens complmentaires
Donnes biologiques
Il existe habituellement un syndrome inflammatoire avec une lvation de la vitesse de sdimentation, augmentation du taux de fibrine, de protine C ractive, des a2- et gammaglobulines. lhmogramme, une anmie inflammatoire est souvent prsente, et la leucocytose est suprieure 10 000 lments/ mm3 dans la moiti des cas. Une hyperosinophilie peut tre constate. La dcouverte dune hypocomplmentmie, dun facteur rhumatode et/ou dune gammapathie monoclonale est en faveur dune cryoglobulinmie, diagnostic diffrentiel de la priartrite noueuse, mais qui peut parfois lui tre associe

Formes localises de priartrite noueuse

Priartrite noueuse limite un organe
La priartrite noueuse limite un organe est rare, sauf dans le cadre particulier des formes cutanes. Habituellement, dautres manifestations systmiques surviennent. On individualise toutefois quelques formes strictement localises dont le pronostic est habituellement favorable, parfois sans traitement autre que
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Principales vascularites ncrosantes systmiques 14-245-F-10

symptomatique ou local. Il sagit, entre autres, et par ordre de frquence, de lappendice, de la vsicule biliaire [76, 85] et de lutrus. [81] Une atteinte isole du systme nerveux priphrique sans signe systmique nest pas exceptionnelle. [86, 87]

Tableau 7. Score pronostique Five Factor Score (FFS) tabli partir de ltude de 342 patients atteints de priartrite noueuse ou de syndrome de Churg et Strauss, [93] valid galement pour les patients atteints de polyangite microscopique [92]
Protinurie > 1 g/24 h Cratininmie > 140 mol/l Atteinte gastro-intestinale spcifique Cardiomyopathie spcifique Atteinte neurologique centrale spcifique 0 1 2 FFS Survie 5 ans (%) 88,1 74,1* 54,1** Risque relatif 0,62 1,35 2,40

Priartrite noueuse cutane

Lexistence de formes de priartrite noueuse limites une atteinte cutane, et de bon pronostic, en labsence mme de traitement, est connue depuis de nombreuses annes. Ces formes cutanes de priartrites noueuses reprsenteraient environ 10 % des priartrites noueuses. [88] Les lsions cutanes prdominent aux membres infrieurs et se caractrisent par des nodules douloureux, volontiers entours dun livedo, et/ou des ulcrations dorigine artrielle. Lhistologie des nodules montre des aspects en tout point similaires celle des priartrites noueuses systmiques. Quelques manifestations systmiques a minima peuvent sassocier aux signes cutans : arthralgies (environ 50 %), asthnie. Lvolution est le plus souvent favorable et une rmission peut survenir, soit spontanment, soit aprs un traitement par corticodes. Les rechutes sont relativement frquentes, mais lvolution vers une priartrite noueuse systmique ne survient que trs rarement. On rapproche de ces priartrites noueuses cutanes les priartrites noueuses limites au muscle. Elles sont souvent rcidivantes et chroniques mais bnignes dans leur volution. Limagerie par rsonance magntique (IRM) musculaire est un examen intressant pour localiser latteinte musculaire et orienter la biopsie. [89]

1 point pour chacune de ces caractristiques si prsente(s). *p < 0,005 et **p < 0,0001 par comparaison avec les patients dont le FFS = 0.

510 mg/j au 12e mois. Cette dcroissance de dose doit tre interrompue en cas de nouvelle pousse de la maladie. La surveillance des effets secondaires et ladjonction de traitements adjuvants sont indispensables : supplmentation potassique, prvention de lostoporose cortisonique par lassociation vitamine D calcium et bisphosphonates ds les premires prises de corticodes.

Immunosuppresseurs
Les immunosuppresseurs et notamment le cyclophosphamide ont t introduits depuis plusieurs annes dans le traitement de la priartrite noueuse en association avec les corticodes. Les effets secondaires du cyclophosphamide sont des troubles digestifs, une mylotoxicit, une alopcie transitoire, une azoospermie et une amnorrhe. Les cystites hmorragiques induites par le cyclophosphamide peuvent tre prvenues par une diurse abondante et la prise de mesna (Uromitexan). plus long terme, le risque oncogne est certain avec une augmentation de frquence des cancers de la vessie, des mylodysplasies et des lymphomes, ce qui doit bien faire peser lindication de ce traitement. Le cyclophosphamide doit tre prescrit par voie injectable, [91] raison dune perfusion de 0,6 g/m2 toutes les 2 semaines pendant 4 semaines, puis toutes les 4 semaines. La dure du traitement par le cyclophosphamide va de 4 10 mois. Nous recommandons, une fois la rmission obtenue (soit aprs 3 6 mois de traitement), de relayer par un traitement dentretien par lazathioprine la dose de 2 mg/kg/j. Les indications du cyclophosphamide doivent tre adaptes la svrit de la maladie. Nous avons montr que la prescription systmatique de cyclophosphamide chez tous les patients namliorait pas la survie [92] et quil tait souhaitable de le rserver aux formes les plus svres. Cest pourquoi nous avons tabli un score pronostic, mesur lors de la prise en charge du patient, au moment du diagnostic, le Five Factor Score (FFS), [93] repris dans le Tableau 7, qui permet de ne donner le cyclophosphamide quaux patients avec un score FFS 1. Nous ne traitons initialement les malades dont le score est gal 0 que par corticodes, en rservant les immunosuppresseurs aux checs de corticodes. Le suivi des malades est clinique, laide notamment du score Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS). [94]

Diagnostic diffrentiel
Cliniquement, des embolies de cholestrol peuvent simuler une priartrite noueuse, mais elles surviennent chez des sujets athromateux et plus gs. [90] Les manifestations multiviscrales, le syndrome inflammatoire, lhyperosinophilie et linsuffisance rnale peuvent tre trompeurs. Lexistence dun syndrome des orteils pourpres est vocatrice du diagnostic qui repose sur la mise en vidence de circonstances dclenchantes ou aggravantes (cathtrisme, chirurgie vasculaire, traitements anticoagulants), et de cristaux de cholestrol, soit au fond dil, soit par la biopsie dun tissu cible (peau, muscle, voire rein). Les cristaux de cholestrol sont dissous par les techniques classiques de fixation de tissu, avec lesquelles ils prennent un aspect de lentilles biconvexes fantmes , en amas, au sein docclusions vasculaires. Le pronostic des embolies de cholestrol reste trs sombre. Des patients atteints de septicmie, dendocardite bactrienne, de cancer et de myxome de loreillette gauche peuvent prsenter un tableau clinique proche de la priartrite noueuse.

Traitement
La priartrite noueuse est une affection grave dont le pronostic a t considrablement amlior par lintroduction des corticodes et des immunosuppresseurs.

Corticodes
Lutilisation des corticostrodes depuis 1950 a considrablement modifi le pronostic de la priartrite noueuse et, exception faite des priartrites noueuses lies au VHB, reste la base du traitement des vascularites. Le mdicament de choix est la prednisone, une posologie leve en traitement dattaque, de lordre de 1 mg/kg/j, et peut tre prcde par trois bolus intraveineux de mthylprednisolone, la dose de 15 mg/kg/j durant 1 3 jours conscutifs, qui ont souvent un effet spectaculaire sur les signes gnraux. La dure du traitement dattaque est fonction de la rponse clinique. Trois 4 semaines de traitement pleine dose sont habituellement ncessaires. Aprs une phase de rduction rapide des doses, la diminution doit ensuite tre plus prudente et progressive dans le but datteindre une mi-dose de corticodes 3 mois de traitement puis
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changes plasmatiques
Les changes plasmatiques ont t trs largement utiliss dans le traitement de la priartrite noueuse. Dans notre exprience, [48, 49, 95] les changes plasmatiques ne permettent ni damliorer la survie, ni de prvenir les rechutes lorsquils sont utiliss en premire intention mme dans les formes svres de la maladie. Nous en rservons actuellement lindication aux formes lies au virus de lhpatite B. [48] La frquence et svrit de leurs effets secondaires, potentiellement graves, ont t trs nettement diminues par lamlioration des techniques. De rcents travaux (non publis) montrent toutefois que les changes plasmatiques sont susceptibles de rduire certaines

14-245-F-10 Principales vascularites ncrosantes systmiques

squelles de la maladie, notamment neurologiques. Ces rsultats pourraient confrer aux changes plasmatiques un regain dintrt.

Tableau 8. Maladie de Kawasaki. Critres de lAmerican Heart Association 1990

[106]

Stratgies thrapeutiques dans le traitement de la priartrite noueuse lie au VHB

Le traitement des priartrites noueuses lies au VHB doit tre considr diffremment tant donn le risque de la prennisation de linfection virale par les immunosuppresseurs et le dveloppement dune hpatopathie chronique. [48] Un traitement spcifique associant une courte corticothrapie, des changes plasmatiques et un antiviral, la vidarabine, a permis dobtenir un taux de gurison de 73 % des malades, un taux de survie 7 ans de 76 %. Une sroconversion AgHBe/Ac anti-HBe ou AgHBs/Ac anti-HBs sest produite dans 46 % des cas et la rplication virale a disparu chez 52 % des malades, mais au prix dune importante toxicit neurologique et hmatologique. Lantiviral que nous utilisons actuellement est linterfron (INF) alpha 2b ou, surtout, la lamivudine (100 mg/j) avec un succs comparable en terme de survie mais une meilleure rponse virologique, avec 66 % de sroconversion. [96]

La prsence de cinq des six critres suivants est ncessaire pour retenir le diagnostic, en labsence dautre tiologie Fivre > 5 jours Conjonctivite Oto-rhino-laryngologie : chilite, pharyngite, langue framboise rythme desquamatif palmoplantaire, lignes de Beau (ongles) Adnopathies cervicales > 1,5 cm Rash cutan polymorphe

Pronostic
Le pronostic de la priartrite noueuse a t transform au cours des 30 dernires annes. La survie 10 ans atteint globalement 80 %. [92] Les dcs restent le plus souvent lis la vascularite, principalement des perforations intestinales ou latteinte cardiaque, et surviennent prcocement au cours de lvolution. Une attention particulire doit tre porte ces formes svres demble dont le pronostic immdiat est alors conditionn par les possibilits thrapeutiques offertes en ranimation. [97] Les dcs prcoces sont parfois le tmoin de formes fulminantes de la maladie pour lesquelles les thrapeutiques disponibles restent sans effet. [98] Les autres causes de mortalit sont imputables aux effets indsirables du traitement, notamment infectieux, puis des causes indpendantes de la vascularite.

Maladie de Kawasaki
Dcrite au Japon o elle est frquente chez lenfant de moins de 5 ans, la maladie de Kawasaki ralise un syndrome adnocutano-muqueux fbrile. Plus de 100 000 cas ont t rpertoris au Japon et plus de 1 500 nouveaux cas sont diagnostiqus par an aux tats-Unis. [99] La maladie de Kawasaki est une vascularite des artres de gros et moyen calibre, dtiologie inconnue. La survenue de petites pidmies, la recrudescence saisonnire seraient en faveur dun agent infectieux. Plusieurs observations chez ladulte ont t rapportes. [100] Le diagnostic de la maladie repose sur la clinique. La fivre est constante, inaugurale, leve 3940 C, rsistante aux antibiotiques. Les signes muqueux sont prcoces : chilite, conjonctivite bulbaire, stomatite avec langue framboise. Les signes cutans apparaissent vers le 34e jour. Ils dbutent aux extrmits par un rythme palmoplantaire, avec dme inflammatoire et douloureux, puis se gnralisent. Des adnopathies cervicales parfois sensibles sont frquentes. On peut galement observer une diarrhe, des vomissements, des arthralgies (30 %). La tachycardie est constante et saccompagne de signes modrs dinsuffisance cardiaque dans 20 30 % des cas. [101] Latteinte cardiovasculaire est responsable de la presque totalit des cas mortels (0,5 1,7 %) qui sobservent surtout chez les garons. [102] Myocardite et pricardite sont frquentes mais habituellement modres ou latentes. La gravit est lie au dveloppement danvrismes coronaires. Ils apparaissent entre la 2e et la 3e semaine. Leur frquence, estime 20 % des cas, [101] a diminu depuis lutilisation des Ig polyvalentes intraveineuses. [103, 104] Les anvrismes coronaires peuvent tre diagnostiqus par lchographie cardiaque, raliser systmatiquement, lIRM, et bien sr par la coronarographie. Ils peuvent se

compliquer dinfarctus du myocarde, souvent asymptomatiques, et peuvent tre lorigine de mort subite. Dans plus de la moiti des cas, les anvrismes coronaires disparaissent compltement. Il est probable que latteinte coronaire de la maladie de Kawasaki constitue un facteur de risque de maladie coronaire lge adulte. [105] Sur le plan biologique, il existe un syndrome inflammatoire, totalement non spcifique. Une raction lymphocytaire mninge, une leucocyturie, une augmentation des transaminases et/ou une augmentation des IgE sont possibles. Lvolution spontane stend habituellement sur 10 15 jours. La gurison est annonce par lapparition dune desquamation fine des extrmits des doigts, la jonction de la pulpe et de longle. Le diagnostic de maladie de Kawasaki est un diagnostic dlimination. Le diagnostic diffrentiel se fait essentiellement avec les fivres ruptives. Une liste de six critres diagnostiques a t propose (Tableau 8). Lassociation de la fivre quatre des cinq autres critres permet de porter le diagnostic en labsence dautre tiologie. Quatre critres suffisent sil existe une atteinte cardiaque. [106, 107] Le traitement repose sur laspirine et les gammaglobulines intraveineuses. [104] la phase aigu, laspirine est prescrite doses anti-inflammatoires (100120 mg/kg/j) puis doses antiagrgantes (2030 mg/kg tous les 2 3 j en une prise) pendant la phase de convalescence. Les corticodes sont inefficaces et contre-indiqus. Lintrt des gammaglobulines intraveineuses est dmontr de faon indiscutable. La posologie est de 2 g/kg en une seule perfusion sur 10 heures plutt que 400 mg/kg/j pendant 4 jours. [104] Les effets secondaires sont rares et les rsultats rapides, tant sur le plan clinique que biologique, avec rgression des anvrismes coronaires notamment, mais aussi prvention de leur apparition dans plus de 90 % des cas. [108-112]

Angite dhypersensibilit
Le terme dangite dhypersensibilit est synonyme de vascularite allergique et/ou leucocytoclasique des petits vaisseaux, terme retenu dans la nomenclature de Chapel Hill, [2] et correspond un groupe vaste et htrogne de maladies. Ces affections ont en commun latteinte des vaisseaux artriels et veineux de petit calibre, veinules et artrioles qui ne sont pas habituellement atteints au cours de la priartrite noueuse. La constitution dune angite dhypersensibilit est lie lintroduction de divers antignes, quils soient bactriens ou mdicamenteux. Les manifestations cliniques sont la consquence de dpts de complexes immuns constitus partir de la substance antignique. De nombreux mdicaments ont t incrimins : pnicilline, sulfamides, chloramphnicol, phnylbutazone, hydantone, promazine, quinidine, drivs iods, grisofulvine, ttracyclines, rythromycine, sels dor, anti-inflammatoires non strodiens, thiazidiques, furosmide, lvamisole, cotrimoxazole, antithyrodiens de synthse, aspirine, coumarine, allopurinol et certains antimitotiques. Cliniquement, il sagit dune affection aigu touchant principalement la peau sous la forme dun purpura infiltr prdominant aux membres. Les lsions purpuriques peuvent tre trs
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Principales vascularites ncrosantes systmiques 14-245-F-10

Tableau 9. Frquence (%) des principales manifestations cliniques au cours du syndrome de Churg et Strauss (n = 234).
Rfrence Chumbley 1977 Nombre de patients Sexe H F ge moyen (annes) Asthme Signes gnraux Infiltrats pulmonaires Pleursie Manifestations oto-rhinolaryngologiques Multinvrite Manifestations digestives Manifestations cardiaques Manifestations articulaires Myalgies Signes cutans Purpura Nodules Atteinte rnale
a

[116]

Lanham 1984 16 12 4 38 100 72 29 70 66 59 47 51 68 48 30 49

[114]

Guillevin 1987 43 24 19 43,2 100 72 77 21 67 37 49 28 28 21 16

[117]

Gaskin 1991 21 14 7 46,5 100 43 70 58 15 43 50 80

a

[115]

Haas 1991 16 12 4 42,5 100 100 62 25 10 75 56 56 31 43 68 25 25 31

[118]

AbuShakra 1994 12 6 6 48 100 100 58 83 92 8 42 42 33 67 8

Guillevin
[119]

[13]

1999 96 45 51 48,2 100 70 38 47 78 33 30 41 54 51 31 19 16

30 21 9 47 100 27 70 63 17 16 20 66 27 20

srie de patients nphrologiques.

tendues. Les localisations vasculaires priphriques sont habituellement limites, mais peuvent tre graves et entraner des ncroses des extrmits justifiant des amputations plus ou moins tendues. Divers autres organes peuvent tre touchs, avec de possibles localisations musculaires, articulaires, pulmonaires, cardiaques, digestives et/ou rnales. Lvolution des angites dhypersensibilit est fonction de la gravit des atteintes initiales. Dans la majorit des cas, il sagit datteintes strictement cutanes dont lvolution est favorable. En revanche, les formes avec atteintes systmiques peuvent tre dvolution beaucoup plus grave, voire mortelle. Classiquement, il sagit dune volution dun seul tenant, comme le montre lhistologie o toutes les lsions sont de mme ge. Llimination de la substance antignique responsable de langite dhypersensibilit met dailleurs le patient labri de nouvelle pousse de la maladie. Le traitement de langite dhypersensibilit fait appel la corticothrapie. Les immunosuppresseurs ne sont habituellement pas indiqus, sauf dans les quelques formes avec atteinte viscrale svre.

lasthme prcde dans 95 % des cas les signes de langite systmique. Lanham et al. [114] insistent sur la frquence des rhinites allergiques associes lasthme. La maladie asthmatique dbute relativement tardivement, vers lge de 30 ans et est souvent svre, corticodpendante. Il est habituel que lasthme saggrave lors de lapparition des premires manifestations systmiques puis passe au second plan lorsque langite systmique devient floride. Des anomalies radiologiques pulmonaires sassocient lasthme dans 70 % des cas. Il sagit le plus souvent dinfiltrats labiles, rarement dopacits nodulaires ou dun aspect interstitiel. Les panchements pleuraux typiquement riches en osinophiles sont rares.

Manifestations systmiques
Les manifestations systmiques surviennent en moyenne 8 ans aprs le dbut de lasthme, [13] touchant ladulte de 30 45 ans, avec une frquence comparable dans les deux sexes. Les signes gnraux sont trs frquents et, associs un asthme, doivent faire voquer le diagnostic de syndrome de Churg et Strauss. Les manifestations extrarespiratoires sont superposables celles de la priartrite noueuse. Les plus frquentes sont les neuropathies priphriques type de multinvrite, les signes cutans, souvent prcoces, latteinte cardiaque, responsable dune cardiomyopathie dilate, et les manifestations digestives. Latteinte rnale est plus rare et se caractrise par une glomrulonphrite extracapillaire. [115] La frquence des principales manifestations cliniques est rsume dans le Tableau 9. [13, 73, 93, 114-116, 118-121]

Syndrome de Churg et Strauss

Historique
Langite granulomateuse allergique a t dcrite en 1951 par Churg et Strauss partir de 13 cas autopsiques. [113] Elle se caractrise cliniquement par lexistence dun asthme grave, dune hyperosinophilie sanguine et viscrale et datteintes systmiques cliniquement similaires celles observes au cours de la priartrite noueuse ou dautres vascularites ncrosantes. Histologiquement, les lsions dangite ncrosante touchent les artres de petit calibre, les veinules et les capillaires. Des infiltrats contenant des osinophiles et des granulomes gigantocellulaires privasculaires et extravasculaires sassocient ces lsions vasculaires. Latteinte des vaisseaux pulmonaires est constante la diffrence de la priartrite noueuse. Le syndrome de Churg et Strauss est une affection rare dont la prvalence est value 11/million dhabitants. [46]

Circonstances dclenchantes
Il a t possible dans certains cas de mettre en vidence une circonstance dclenchante du syndrome de Churg et Strauss. [117] Il peut sagir dune dsensibilisation spcifique, dune vaccination ou dun sevrage en corticodes chez un patient avec asthme svre. La majorit de ces observations ont comme dnominateur commun une stimulation antignique rpte, par voie gnrale ou arienne. Les antileucotrines ont t impliqus sans confirmation absolue pour linstant dans la survenue de la vascularite de Churg et Strauss [122, 123] ainsi que certains autres mdicaments de faon plus anecdotique, dont le propylthiouracile, la carbamazpine, [124] la quinine [125] et les macrolides. [126]

Manifestations cliniques
Asthme et atteinte respiratoire
Lasthme est au premier plan du syndrome de Churg et Strauss. Presque constant, et survenant sur un terrain atopique,
Appareil locomoteur

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14-245-F-10 Principales vascularites ncrosantes systmiques

Examens paracliniques
Lhyperosinophilie sanguine, llvation des IgE sriques et la prsence dANCA constituent les trois principales anomalies biologiques du syndrome de Churg et Strauss. Lhyperosinophilie sanguine est un des arguments diagnostiques majeurs. Fluctuante mais quasi constante, suprieure 1 500/mm3, elle peut atteindre des valeurs trs leves jusqu 50 000/mm3. Lhyperosinophilie sanguine peut parfois rgresser spontanment. Elle sefface rapidement sous corticodes mais peut rapparatre lors des rechutes. Llvation des IgE sriques totales est observe chez la plupart des patients. Les ANCA, recherchs en immunofluorescence indirecte, sont prsents chez un tiers des patients. Il sagit principalement danti-MPO bien que des anti-PR3 puissent tre observs. Un syndrome inflammatoire marqu est prsent dans la majorit des cas.

Anatomopathologie
La triade classique de la granulomatose de Wegener comporte : des granulomes des voies ariennes suprieures et/ou infrieures associs des plages de ncrose et/ou de liqufaction, massives, homognes et polycycliques ; une vascularite ncrosante et/ou granulomateuse des artres de petit calibre et des veines, presque constamment dans le poumon et plus rarement dans dautres organes ; une glomrulonphrite ncrosante segmentaire et focale, ellemme consquence de la vascularite des vaisseaux de petit calibre. Dans les poumons, la ncrose et les granulomes ralisent des masses plus ou moins arrondies de 5 mm 10 cm de diamtre, peu nombreuses, ramollies ou excaves en leur centre. Les larges zones de ncrose ont un aspect en carte de gographie . Une hmorragie alvolaire diffuse, lie une capillarite pulmonaire par contraste avec les nodules granulomateux, est observe dans certains cas. Latteinte rnale est trs frquente. Il sagit le plus souvent dune glomrulonphrite ncrosante segmentaire et focale, associe une prolifration extracapillaire. En immunofluorescence, il existe des dpts de fibrine dans les foyers de ncrose et les croissants, mais sans dpts dIg ni de complment, dfinissant le terme de glomrulonphrite pauci-immune.

Diagnostic
Lanham et al. [114] ont retenu lassociation de trois critres pour porter le diagnostic clinique de syndrome de Churg et Strauss : un asthme, une hyperosinophilie suprieure 1 500/ mm3 et une vascularite systmique comportant au minimum deux atteintes viscrales extrapulmonaires. Il est toujours prfrable dobtenir une confirmation histologique de la vascularite ncrosante mais les manifestations extrarespiratoires ne prtent pas toujours lieu effectuer une biopsie. Les trois lments histologiques (ncrose fibrinode de la paroi des vaisseaux de petit calibre, infiltrats tissulaires osinophiles et granulomes extravasculaires) caractristiques de laffection ne coexistent quoccasionnellement sur le mme site biopsique. [121, 127] Des critres clinicobiologiques de classification du syndrome de Churg et Strauss ont t proposs par lACR (Tableau 3), [4] qui sont principalement destins aider dans la distinction des diffrentes vascularites entre elles.

Manifestations cliniques
Les principales manifestations cliniques de la granulomatose de Wegener sont prsentes dans le Tableau 10. [131, 132, 135, 136] La granulomatose de Wegener sobserve un ge moyen de 50 ans et avec une frquence gale dans les deux sexes. Elle est exceptionnelle chez lenfant. Le dlai entre le dbut des signes et le diagnostic est long, en moyenne de 15 mois dans la srie de Hoffman. [133] Les manifestations initiales [133] les plus frquemment observes dans sa srie sont : latteinte oto-rhinolaryngologique (ORL) (73 %), les anomalies radiologiques pulmonaires (45 %), les arthralgies (30 %), la fivre (23 %), la toux (19 %), latteinte rnale (18 %), les manifestations oculaires (15 %) et les lsions cutanes (13 %).

Pronostic et traitement
Le pronostic et le traitement du syndrome de Churg et Strauss sont trs proches de ceux de la priartrite noueuse. La survie 10 ans est de lordre de 80 %. La principale cause de dcs est lie aux atteintes cardiaques. Les rechutes sont plus frquentes quau cours de la priartrite noueuse (25 %). [13, 92] Lasthme peut persister ou rapparatre aprs la gurison clinique de la vascularite systmique, restant souvent corticodpendant, et empchant le sevrage dfinitif de la corticothrapie.

Manifestations oto-rhino-laryngologiques
Latteinte des voies ariennes suprieures et des sinus est trs prcoce et prsente dans 70100 % des cas. Elle revt des aspects varis : obstruction nasale persistante, rhinorrhe srohmorragique, rhinite croteuse, pistaxis rptes, douleurs nasales, otite moyenne sreuse, hypoacousie. Plus tardivement, il peut sagir dune ensellure nasale (saddle nose des AngloSaxons) ou dune perforation de la cloison nasale. Les surinfections sont trs frquentes, qui pourraient jouer un rle dans la survenue de rechute de la maladie. Les radiographies de sinus montrent des lsions non spcifiques : hypertrophie muqueuse en cadre, opacification complte uni- ou bilatrale. Lexamen tomodensitomtrique permet dtudier lextension locorgionale et la destruction ostocartilagineuse. Les biopsies des lsions ORL doivent tre multiples afin de permettre dobtenir une confirmation histologique de la granulomatose de Wegener, dans un peu moins de la moiti des cas.

Granulomatose de Wegener
Historique
Individualise en 1936 par Wegener, [128] la granulomatose de Wegener est une vascularite systmique dont les lsions sigent prfrentiellement dans les voies ariennes suprieures, les poumons et les reins. Le pronostic spontan extrmement sombre de la granulomatose de Wegener, avec une dure de vie moyenne de 5 mois suivant le diagnostic en 1958, [129] a t considrablement amlior par lutilisation de traitements associant des corticodes et des immunosuppresseurs, le cyclophosphamide en premier lieu. Cependant, la granulomatose de Wegener reste associe une morbidit permanente leve et une grande frquence des rechutes. La dcouverte en 1985 [1] des ANCA a apport un nouvel outil pour le diagnostic et la surveillance de la granulomatose de Wegener ainsi quun argument supplmentaire pour situer cette affection dans le spectre des maladies auto-immunes. Les perspectives thrapeutiques actuelles cherchent limiter le poids du traitement immunosuppresseur, prolong et souvent rpt du fait des rechutes, lorigine de complications iatrognes parfois trs svres, en ladaptant au cas par cas, en fonction du terrain, de la gravit et de la forme de la maladie.

Atteinte pulmonaire
Latteinte pulmonaire est prsente dans 70100 % des cas. Elle peut tre asymptomatique (6 %) ou le plus souvent se manifester par une toux non productive (78 %), une dyspne modre (56 %), des hmoptysies (39 %) ou des douleurs thoraciques (32 %). Il ny a pas dasthme. Les stnoses sousglottiques, non exceptionnelles, posent de difficiles problmes thrapeutiques. Les hmorragies alvolaires sobservent avec une frquence variable, sont parfois massives et peuvent sintgrer un syndrome pneumornal, avec syndrome de dtresse respiratoire, ou de faible abondance, se traduisant par des crachats hmoptoques. Lexamen thoracique est pauvre. Les images
Appareil locomoteur

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Principales vascularites ncrosantes systmiques 14-245-F-10

Tableau 10. Frquence (%) des diffrentes manifestations cliniques au cours de la granulomatose de Wegener (n = 1 387).
Rfrence Nombre de patients 56 85 128 155 Atteinte oto-rhinilaryngologique 89/52/26 91 58 99 Atteinte rnale 25/67/78 85 38 70 Atteinte pulmonaire 48/81/78 94 26 66 Atteinte neurologique centrale /7/ 12 7 6/11 Atteinte neurologique priphrique 28,6//7,4 10.6 44 21/40 Atteinte cardiaque /11/28 12 11 12.9 Signes cutans /46/17 45 12 33 Manifestations digestives //24 4 6

Walton 1958 a Fauci

[129]

[130]

1983

de Groot 2001

[131]

ReinholdKeller [132] 2000 b Hoffman 1992 Lie

[134] [133]

158 216 265 324

92 87 75 73

72 48 60 58

85 69 63 71

8 8 10

15 16

6 3 <4

46 12 25

1997
[135]

Anderson 1992 Nishino 1993

a b

[136]

54 des 56 patients ont t autopsis. Les frquences indiques concernent : prsence de signes cliniques/de granulome/de vascularite histologique lexamen autopsique. Atteinte note lors du diagnostic/et au cours de la maladie.

radiologiques sont variables. [137] Les nodules sont frquents, multiples, bien limits, de 0,5 10 cm de diamtre et excavs pour la moiti dentre eux. Des infiltrats sont prsents chez 50 % des patients. Les panchements pleuraux sont rares. Les biopsies pulmonaires ont, dans lexprience de Hoffman et al., [133] une grande valeur diagnostique puisque les lsions caractristiques de granulomatose de Wegener sont prsentes dans 91 % des cas.

Atteinte rnale
Latteinte rnale nest pas constante, ce qui a permis de dcrire des formes limites de la granulomatose de Wegener, notamment aux poumons ou la sphre ORL. Une glomrulonphrite ncrosante segmentaire et focale, associe une prolifration extracapillaire, est latteinte rnale la plus frquente et la plus typique. Prsente chez 77 % des patients de Hoffman et al., [133] elle se traduit par une hmaturie et une protinurie puis une insuffisance rnale aigu sinstallant en quelques semaines quelques jours. Elle doit tre considre comme une vraie urgence thrapeutique, mettant en pril le pronostic fonctionnel rnal et vital. Dautres manifestations urologiques et rnales plus rares ont t rapportes : anvrismes des artres rnales intraparenchymateuses, stnoses urtrales, uni- ou bilatrales, uniques ou tages, dues des lsions fibrosantes dorigine ischmique, secondaires une artriolite urtrale ou pri-urtrale ou un infiltrat granulomateux.

de type multinvrite, est la plus frquente des manifestations neurologiques, prcdant dans la moiti des cas les autres signes de la maladie selon une tude. [131] Les autres manifestations neurologiques comportent une paralysie des nerfs crniens [136] et une atteinte du systme nerveux central chez 613 % des patients. [132, 140] Les prsentations cliniques de latteinte centrale sont varies, non spcifiques et parfois singulires, comme les tableaux de pachymningite aseptique [141-143] ou dinfiltrats granulomateux de lhypophyse responsables de diabte insipide. [144]

Manifestations cutanes
Leur frquence est estime entre 40 et 50 % des cas. Il sagit surtout de purpura ptchial, mais parfois aussi de papules ou dulcrations, ventuellement ncrotiques et extensives, ou de nodules sous-cutans. [145]

Autres manifestations cliniques

Dautres organes peuvent tre atteints : glandes parotides, seins, utrus, vagin, larynx, prostate. [134, 146] Les granulomatoses de Wegener de lenfant et de ladolescent ont une prsentation clinique et paraclinique trs proche des granulomatoses de Wegener de ladulte. La survenue de stnoses sous-glottiques et les dformations nasales sont plus frquentes, et les atteintes neurologiques le sont un peu moins. [147, 148]

Manifestations oculaires
Elles sont frquentes. Il peut sagir de conjonctivite, dulcrations cornennes, dpisclrites nodulaires ncrosantes, plus rarement de vascularite rtinienne. Latteinte orbitaire par contigut dune lsion granulomateuse ORL, ou plus rarement mninge, est responsable dune exophtalmie, signe le plus frquent.

Examens biologiques
Un syndrome inflammatoire intense est presque constant avec une augmentation de la vitesse de sdimentation dans 80100 % des cas. Anmie inflammatoire (73 %), hyperleucocytose, hyperplaquettose (65 %), hyperosinophilie et hypergammaglobulinmie sont frquentes. La recherche danticorps antinuclaires est habituellement ngative, mais un facteur rhumatode peut tre observ dans 31 61 % des cas. [149] Linsuffisance rnale est frquente, lie la svrit de la glomrulonphrite ou plus rarement une stnose urtrale mconnue. Les ANCA sont prsents dans environ 90 % des granulomatoses de Wegener actives. [41, 150, 151] Il sagit typiquement de C-ANCA. Cependant, dauthentiques granulomatoses de Wegener dissmines ne saccompagnent pas dANCA.

Manifestations articulaires
Il sagit plus souvent darthralgies que darthrites, associes des myalgies. Dans certains cas, la maladie peut tre rvle par une polyarthrite symtrique ressemblant une polyarthrite rhumatode. Le diagnostic de granulomatose de Wegener nest alors port que lors de lapparition des autres signes de la maladie.

Manifestations neurologiques
Elles sont prsentes chez 1164 % des patients, en moyenne un tiers des patients. [136] Une atteinte priphrique,
Appareil locomoteur
[138, 139]

Pronostic et traitement
La granulomatose de Wegener est une maladie svre, dont la survie moyenne est de 5 mois et la mortalit de 90 % 2 ans si

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14-245-F-10 Principales vascularites ncrosantes systmiques

elle nest pas traite. [129] Lintroduction du cyclophosphamide (Endoxan), [130] associ aux corticodes, est actuellement le traitement de rfrence, qui a considrablement modifi le pronostic. 10 ans, la survie globale des patients, toutes sries confondues, est maintenant denviron 80 %. [132, 133, 152] Le clinicien reste toutefois confront au problme de la prvention des rechutes qui sont encore extrmement frquentes et justifient des traitements dentretien prolongs, de 2 ans en moyenne, voire plus. Les squelles dfinitives sont elles aussi nombreuses : insuffisance rnale chronique, troubles sensoriels auditifs et visuels, dformation nasale et stnoses trachales. Les perspectives thrapeutiques actuelles cherchent limiter limportance du traitement immunosuppresseur lorigine de complications iatrognes parfois trs svres, tandis que les protocoles thrapeutiques en cours visent, entre autres, valuer la dure optimale de traitement, tout en cherchant identifier de faon prcoce les patients haut risque de rechute, et amliorer leur pronostic fonctionnel et leur qualit de vie.

Cyclophosphamide en traitement dattaque

Le cyclophosphamide peut tre administr, soit par voie orale la dose quotidienne de 2 3 mg/kg/j, soit par perfusion intraveineuse courte (bolus) de 0,5 0,7 g/m 2 , toutes les 2 semaines durant 1 mois puis toutes les 3 semaines jusqu rmission. Les cystites hmorragiques induites par le cyclophosphamide peuvent tre prvenues par une diurse abondante et le mesna (Uromitexan). plus long terme, le risque oncogne est certain avec une augmentation de frquence des cancers en gnral et en particulier des cancers de la vessie (risque multipli par 33), [133] des mylodysplasies, des cancers cutans et des lymphomes (risque multipli par 11). [133] Les doses totales de cyclophosphamide reues pour obtenir la rmission sont en gnral plus faibles chez les patients traits par bolus, en rduisant probablement les effets secondaires et le potentiel oncogne. [153, 154] Les bolus de cyclophosphamide sont ainsi en passe dtre adopts comme traitement initial de rfrence de la maladie de Wegener. Plusieurs tudes, dont un rcent essai prospectif du groupe europen des vascularites (CYCLOPS, sous presse), supportent cette opinion. [154, 155] Le cyclophosphamide per os garde toutefois sa place dans le traitement de la maladie, mais dans les formes rfractaires ou volutives sous cyclophosphamide intraveineux. [156]

Lassociation mthotrexate et corticodes a donn des rsultats encourageants chez des patients atteints de granulomatose de Wegener de gravit moyenne, [158] mais ce traitement nest pas dnu de complications, parfois mortelles. Toutefois, le mthotrexate reste possible en traitement dentretien de la maladie. [159, 160] En outre, prescrit dans des formes non rnales de la maladie, il est associ un nombre de rechutes plus lev que celui observ avec le cyclophosphamide (protocole du groupe europen des vascularites NORAM ; de Groot K, Rasmussen N, Bacon PA, Tervaert JW, Feighery C, Gregorini G, et al. Randomized trial of cyclophosphamide versus methotextrate for induction of remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibodyassociated vasculitis. Arthritis Rheum. 2005;52(8):2461-9). Certains auteurs [161] ont attir lattention sur lefficacit du cotrimoxazole (Bactrim) dans le traitement de la maladie de Wegener. Il doit de plus tre prescrit systmatiquement en prvention des pneumocystoses pulmonaires qui peuvent survenir sous immunosuppresseurs, notamment le cyclophosphamide [162] la dose de 400/80 mg chaque jour, mais il majore la toxicit hmatologique du mthotrexate. La posologie est de 2 comprims de cotrimoxazole 800/160 mg par jour pendant de trs longues priodes pouvant dpasser 10 ans. Le mcanisme daction du cotrimoxazole nest pas connu.

Autres traitements
Les changes plasmatiques peuvent tre indiqus lorsquil existe une insuffisance rnale progressive et notamment en cas de glomrulonphrite extracapillaire grave. Un des essais thrapeutiques conduit par le groupe europen (MEPEX) montre le bnfice des changes plasmatiques qui permettent de rduire le nombre de malades dialyss 3 et 12 mois, ce que les bolus de mthylprednisolone ne permettent pas dobtenir (donnes non publies). De mme, les changes plasmatiques peuvent tre prescrits en cas dhmorragie alvolaire, par analogie avec le syndrome de Goodpasture. [163] En cas de formes rfractaires, de rechutes de la maladie ou comme traitement dentretien, dautres molcules sont aujourdhui prescrites et/ou en cours dvaluation dans des essais prospectifs : Ig polyvalentes ; [164] mycophnolate moftil ; [165] anticorps monoclonaux anti-TNFa [166-168] ou anti-CD20. [169] Lessai prospectif rcemment publi montre une inefficacit de letanercept et un risque accru de maladies malignes. Pour notre part, nous avons valu linfliximab dans des formes rfractaires ou chez des patients en rechute avec une excellente tolrance et une bonne efficacit court terme. [168]

Corticothrapie
Le corticode de choix est la prednisone. La posologie est leve en traitement dattaque, de lordre de 1 mg/kg/j, et les rgles de prescription sont superposables celles nonces pour le traitement de la priartrite noueuse (cf. supra). On recommande aujourdhui de diminuer rapidement la posologie des corticodes au bout de 4 semaines de traitement initial. Le contrle long terme de la maladie est li aux immunosuppresseurs et non pas aux corticodes. linverse, une prolongation inutile de fortes doses de corticodes a pour effet de majorer le risque iatrogne et daccrotre le risque de dcs. La prednisone est interrompue dans un dlai moyen de 1 an. Limmunosuppression est alors maintenue en monothrapie.

Identication des patients haut risque de rechute et prvention

Les surinfections bactriennes sinusiennes et bronchopulmonaires sont frquentes au cours de la granulomatose de Wegener favorise par le traitement immunosuppresseur. Elles peuvent provoquer la rechute et doivent tre traites rapidement par antibiothrapie gnrale. En clinique, les premires tudes ont dmontr que le titre dANCA tait corrl lactivit clinique de la maladie [29, 170, 171] et quune ascension des taux danticorps prcdait la rechute clinique, soulignant lintrt de ce test dans la surveillance des granulomatoses de Wegener traites. Le paralllisme entre lactivit de la granulomatose de Wegener et le titre dANCA nest cependant pas total. [32] Dauthentiques granulomatoses de Wegener dissmines ne saccompagnent pas dANCA et des patients en rmission de leur maladie conservent des taux levs dANCA. Toutefois la disparition des ANCA au cours du traitement est habituellement associe une rmission de la vascularite et leur persistance est annonciatrice de la rechute plus ou moins long terme. En cas de persistance des ANCA, le clinicien comme le patient doivent prendre en considration le risque de rechute et rapprocher le rythme des consultations de surveillance. linverse, il est encore trop tt pour utiliser ce marqueur comme pouvant guider le maintien ou linstitution dun traitement.
Appareil locomoteur

Traitements dentretien
Les rechutes sont frquentes et touchent au moins 50 % des patients aprs une rmission complte, survenant dans les 2 premires annes du traitement. Nous avons montr [154] que les bolus taient un excellent traitement des pousses de la maladie mais quils taient trs mauvais en traitement dentretien. Ils doivent donc tre rservs aux premiers mois de traitement dattaque puis tre relays rapidement par un autre immunosuppresseur moins toxique. Lazathioprine se positionne aujourdhui comme un traitement de rfrence pour maintenir la rmission de la maladie de Wegener. Aprs un traitement de 3 6 mois de cyclophosphamide, il est maintenant dmontr que lazathioprine peut se substituer au cyclophosphamide. [157]

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Principales vascularites ncrosantes systmiques 14-245-F-10

Dautres marqueurs prdictifs de rechute sont activement recherchs, [40, 172] mais ils ncessitent dtre valids plus grande chelle, et doivent tre facilement ralisables en routine.

Formes limites de la granulomatose de Wegener

Des formes limites de granulomatose de Wegener ont t individualises. Elles sont essentiellement granulomateuses, pulmonaires et des voies ariennes suprieures. [152, 173] Le pronostic vital de ces formes est meilleur que celui de la forme gnralise mais les rechutes sont plus frquentes. Elles pourraient correspondre un phnotype diffrent de la maladie. La thrapeutique de ces formes limites rcidivantes est trs discute, doit tre adapte au cas par cas, et tre extrmement prolonge en tout cas. Le mthotrexate est apparu plus dcevant que le cyclophosphamide en traitement de premire intention dans ces formes, et son indication doit tre considre avec prudence. Le cotrimoxazole pourrait avoir sa place dans le traitement de ces formes localises, en premire intention ou en relais du traitement immunosuppresseur. [174, 175]

Polyangite microscopique
En 1923, Wohlwill [176] dcrit pour la premire fois une vascularite ncrosante dont les caractristiques sont prcises en 1948 par Davson et al. [177] Initialement appele priartrite noueuse microscopique, cette maladie est actuellement reconnue sous le nom de polyangite microscopique. [2] Cette vascularite des petits vaisseaux est caractrise par labsence de granulome extravasculaire et lexistence frquente dune glomrulonphrite ncrosante croissants. Dautres atteintes viscrales proches de celles observes au cours de la priartrite noueuse ou de la granulomatose de Wegener sy associent habituellement, [12, 178] touchant surtout la peau, les muscles, les articulations, le poumon et lappareil digestif. Lge mdian au diagnostic est de 50 ans, avec un sex-ratio H/F de 1 1,8. Latteinte rnale et latteinte pulmonaire (hmorragie alvolaire) sont les deux lments cliniques les plus distinctifs de la priartrite noueuse. Les principales manifestations cliniques de la maladie sont rsumes dans le Tableau 11. [12, 178-181] Latteinte rnale correspond une glomrulonphrite ncrosante rapidement progressive (RPGN

des Anglo-Saxons), avec une distribution segmentaire des lsions et la prsence de croissants glomrulaires, lis une prolifration extracapillaire, dans plus de 60 % des cas. [182, 183] Cette glomrulonphrite ncrosante est souvent dite pauci-immune, les dpts dIg et de fractions du complment tant absents ou trs modrs et pars, lors de ltude des biopsies rnales en immunofluorescence. Elle se traduit par une hmaturie, associe chez plus de 90 % des patients une protinurie et une insuffisance rnale, fonction de la svrit de latteinte. Lhmorragie intra-alvolaire est la manifestation pulmonaire la plus caractristique et svre. Elle se traduit par des crachats hmoptoques, parfois prsents depuis plusieurs semaines ou mois avant le diagnostic, ou par une vritable hmoptysie, et peut conduire jusqu un tableau de dtresse respiratoire. Elle correspond une authentique capillarite pulmonaire, proche de celle rencontre au cours du syndrome de Goodpasture. Des formes pulmonaires fibrosantes progressives ont t dcrites plusieurs reprises dans la littrature, parfois sans atteinte extrapulmonaire de polyangite microscopique. Les manifestations cutanes et/ou neurologiques priphriques sont frquentes (3562 % et 1358 %, respectivement) et peuvent tre isoles et/ou inaugurales. Des ANCA de type anti-MPO sont retrouvs dans le srum de 50 80 % des patients. [184] Dans certains cas, il peut sagir de C-ANCA de type anti-PR3, ou dassociation de C-ANCA et P-ANCA chez le mme patient. [12, 36] Le traitement de la polyangite microscopique est comparable celui de la priartrite noueuse pour les formes dont le FFS est nul, et superposable celui de la granulomatose de Wegener pour les formes prsentant des lments de mauvais pronostic (FFS gal ou > 1). Comme les autres vascularites avec ANCA, les rechutes sont frquentes, values un tiers des patients. Les changes plasmatiques pourraient en revanche avoir une place privilgie dans larsenal thrapeutique au cours des polyangites microscopiques avec atteinte rnale et/ou pulmonaire svre. De rcents travaux europens (certains encore non publis) ont montr que les changes plasmatiques taient en effet susceptibles damliorer la fonction rnale moyen terme et la survie sans dialyse, sans amliorer cependant la mortalit des patients (de lordre de 16 %, avec ou sans changes plasmatiques). [185-187] De faon analogue au traitement du syndrome de Goodpasture, les changes pourraient galement tre bnfiques chez les patients avec hmorragie alvolaire et dtresse respiratoire. [188]

Tableau 11. Frquence (%) des principales manifestations cliniques de la polyangite microscopique (n = 235).
Rfrence Nombre de patients ge moyen Ratio H/F Signes gnraux Hypertension artrielle Atteinte rnale Manifestations cutanes Purpura Manifestations pulmonaires Hmoptysie Infiltrat panchement pleural Manifestations digestives Manifestations oto-rhino-laryngologiques Sinusite Manifestations oculaires Manifestations neurologiques Atteinte priphrique Atteinte centrale Manifestations cardiaques Serra 1984 53 53 1,5 79 26 100 60 40 55 23 30 19 51 30 6 30 28 19 15 15
[179]

Savage 1985 34 50 1,8 76 29 100 44 32 15 9 18 18

[178]

DAgati 1986 20 50 1 35 100 35 55 15 40

[180]

Adu 43 1,7 21 100 53 34 56 20 28 14 0 9

[181]

Guillevin 1999 85 57 1,2 73 34 79 62 41 25 10 6 30 11 58 12

[12]

1987

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Purpura rhumatode de Schnlein-Henoch

Dcrit par Schnlein en 1837 [189] et Henoch en 1874, [190] le purpura rhumatode est une vascularite touchant essentiellement la peau, le tube digestif, les articulations et les reins. Le purpura rhumatode est frquent entre 6 mois et 16 ans avec un maximum de frquence entre 2 et 7 ans et une prdominance masculine. [191] Frquent chez lenfant, il peut toucher ladulte. La maladie survient frquemment en hiver, ce qui suggre le rle dinfections dans son dclenchement. Cependant, et bien que dans de nombreuses observations le purpura rhumatode ait t rattach un pisode infectieux pralable, notamment streptococcique, mais aussi staphylococcique, viral et tuberculeux, il ny a actuellement aucune preuve formelle en faveur de cette association. Dans certains cas, une prise mdicamenteuse semble avoir pu dclencher la maladie. [192-196] Ltiologie du purpura rhumatode reste finalement inconnue ce jour.

Tableau 12. Classication histologique de latteinte rnale au cours du purpura rhumatode de Schnlein-Henoch [201, 202]
Risque relatif dinsuffisance rnale svre a [IC 95 %] Classe I : GN msangiopathique Classe II : GN segmentaire et focale Classe III a : GN prolifrative endocapillaire diffuse modre Classe III b : GN prolifrative endocapillaire svre (croissants < 50 %) Classe IV : GN prolifrative endo- et extracapillaire Classe V : rein fibreux 1 9,02 [1,14 71,29] 6,52 [0,86 49,59] 11,7 [1,57 87,33] 11,99 [1,44 99,75] 64,48 [6,61 629]

GN : glomrulonphrite. a Dfinie par une clairance de la cratinine 30 ml/min.

Anatomopathologie
Ltude anatomopathologique au cours du purpura rhumatode montre une vascularite aigu des artrioles et des veinules du derme superficiel et de la muqueuse intestinale. En immunofluorescence, il existe des dpts dIgA dans la paroi des artrioles et les glomrules rnaux. La prsence dIgA dans la paroi des vaisseaux en peau lse et en peau saine est un argument important en faveur du diagnostic. Les lsions rnales observes au cours du purpura rhumatode sont trs proches de celles de la maladie de Berger.

Signes cliniques
Une fivre modre, un purpura, ou parfois des lsions urticariennes, sont habituellement les premiers signes de la maladie. Les signes cutans sont constants. Il sagit le plus souvent dun purpura vasculaire, infiltr, sigeant aux membres infrieurs, parfois aux mains et la face. Favoris par lorthostatisme, il peut rcidiver pendant plusieurs semaines. Latteinte articulaire est frquente (75 % des cas). Elle touche les grosses articulations (chevilles, genoux, coudes) situes au voisinage de lruption. Les arthralgies sont symtriques, avec parfois dauthentiques arthrites aseptiques. Cette atteinte articulaire dure quelques jours et disparat sans laisser de squelles. Mains et pieds peuvent tre le sige dun dme, qui peut aussi siger la face et/ou aux organes gnitaux. Les manifestations abdominales sont domines par les douleurs et les hmorragies. Elles sobservent dans 3766 % des cas. Elles peuvent prcder le purpura et faire discuter dautres affections chirurgicales. Les douleurs abdominales sont habituellement modres, continues ou paroxystiques, diffuses ou localises, mais parfois intenses. Des hmorragies intestinales accompagnent frquemment les douleurs et un mlna est frquent. Lorsque les douleurs abdominales persistent, elles doivent faire craindre une invagination intestinale aigu, le plus souvent ilo-ilale. Latteinte rnale [197, 198] est frquente (2075 % des cas) et prcoce. Elle doit tre systmatiquement recherche. Latteinte rnale est le facteur pronostique essentiel du purpura rhumatode. Le signe majeur est lhmaturie, constante, le plus souvent macroscopique associe une protinurie dans deux tiers des cas. Une insuffisance rnale initiale, et en rgle transitoire, peut survenir chez environ 10 % des patients. Un syndrome nphrotique, une hypertension artrielle menaante peuvent survenir. Dans quelques cas cependant, lvolution peut tre rapidement progressive vers linsuffisance rnale terminale (516 % des formes de lenfant). Ltude des biopsies rnales a permis dtablir trois faits importants. [199, 200] En microscopie optique, il nexiste pas daspect spcifique de la nphropathie du purpura rhumatode. Le plus souvent, il sagit de glomrulonphrite endocapillaire, puis de glomrulonphrite segmentaire et focale, et plus rarement de glomrulonphrite prolifrative endo- et extracapillaire. Les atteintes rnales

sont classes en diffrents stades histologiques repris dans le Tableau 12. [201] Contrastant avec lhtrognit des lsions glomrulaires, limmunofluorescence montre un aspect assez univoque caractris par la prsence de dpts dIgA (surtout IgA1) prdominance msangiale ralisant un aspect en branches darbre . Les dpts contiennent galement des Ig (IgG, IgM), du C3, de la properdine et du fibrinogne. Dautres manifestations plus rares du purpura rhumatode ont t rapportes : hmorragies alvolaires, urtrites stnosantes. Le purpura rhumatode de ladulte a une prsentation, des signes cliniques et un pronostic trs similaires la forme de celui de lenfant. Certains auteurs ont constat une plus grande svrit de latteinte rnale chez ladulte et un pronostic global plus pjoratif, incitant traiter les malades, et non pas uniquement les surveiller, comme cela est fait chez lenfant. [202]

Examens biologiques
Les examens biologiques ne sont pas spcifiques. lhmogramme, on peut retrouver une anmie en cas de saignements digestifs rpts, et une hyperleucocytose polynuclaires. Le taux des IgA est souvent au-dessus des valeurs normales. [203] Le complment est normal.

volution
Lvolution habituelle du purpura rhumatode se fait par pousses successives particulirement durant les trois premiers mois, le plus souvent cutanes. La nphropathie du purpura rhumatode est de bon pronostic. Lvolution vers linsuffisance rnale terminale est surtout craindre en cas de protinurie persistante suprieure 1 g/24 h et augmentant progressivement, de syndrome nphrotique persistant ou saccompagnant dinsuffisance rnale. Le pronostic de latteinte rnale est par ailleurs corrl la classe histologique de latteinte glomrulaire. [202] Le traitement des formes graves du purpura rhumatode repose sur les corticodes et les immunosuppresseurs, notamment le cyclophosphamide. Leur indication prcise est actuellement value de faon prospective (protocole CESAR de la Socit de nphrologie franaise).

Cryoglobulinmies
Dnition
Les cryoglobulines sont des Ig sriques qui prcipitent des tempratures infrieures 37 C. Les cryoglobulines peuvent tre classes en trois groupes suivant leur composition immunologique. Les cryoglobulines monoclonales (type I) constituent environ 25 % des cryoglobulinmies et sont composes dune Ig monoclonale, le plus souvent une IgM, plus rarement une IgG. Le taux de ce composant monoclonal est habituellement lev (> 5 g/l). Dans 75 % des cas, les cryoglobulines sont mixtes,
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Tableau 13. Frquence (%) des diffrentes manifestations cliniques au cours des vascularites cryoglobulinmiques (n = 222).
Rfrence Nombre de patients VHC + H/F ratio ge moyen Arthralgies Syndrome sec Atteinte cutane purpura ulcres Neuropathie Atteinte rnale Facteur rhumatode + Diminution de C4 (complment)
VHC : virus de lhpatite C.

Cacoub 2005 9 100 2 60,8 56 33 78 78 22 78 71

[210]

Cacoub 2002 27 100 1,1 59,5 59 19 70 26 74

[216]

Sene 2004 125 100 1 52 30 23 31 6 74 67

[217]

Lamprecht 2001 8 100 0,14 55,8 63 25 88 88 25 100 100

[214]

Misiani 1994 53 100 0,3 62,5 74 58 28 75

[213]

composes dau moins deux varits dIg, lun des composants agissant comme un facteur antigammaglobuline contre lautre. Les cryoglobulines mixtes avec un composant monoclonal (type II) sont le plus souvent de type IgM monoclonale et IgG polyclonales, lIgM possdant une activit anti-IgG. Les cryoglobulines mixtes de type III ne contiennent pas de constituant monoclonal et sont habituellement composes dIgM et dIgG polyclonales.

celle du cryoprcipit. Le syndrome de Raynaud est trs frquent. Rarement, il saccompagne dauthentiques ncroses cutanes (ce qui est le fait en gnral dune cryoglobulinmie monoclonale).

Signes articulaires
Il sagit le plus souvent darthralgies sigeant aux grosses articulations des membres infrieurs et accompagnant le purpura. Plus rarement, il sagit darthrites voluant par pousses successives et disparaissant sans squelles.

Maladies associes
Les hmopathies lymphodes, les maladies auto-immunes et les infections virales sont les principales affections pouvant sassocier la prsence dune cryoglobulinmie. Au cours des hmopathies lymphodes (maladie de Waldenstrm, mylome, plus rarement leucmie lymphode chronique, maladie chronique des agglutinines froides), la cryoglobuline est le plus souvent de type I ou II. Au cours des affections auto-immunes (lupus, polymyosite, priartrite noueuse), les cryoglobulinmies sont le plus souvent de type III. De nombreuses maladies bactriennes (syphilis, endocardite, lpre), parasitaires et virales (mononuclose infectieuse, infection cytomgalovirus, hpatite B) peuvent saccompagner de cryoglobulinmies souvent transitoires. Actuellement, cest linfection par le VHC qui rend compte de plus de 80 % des cryoglobulinmies mixtes de type II ou III. En labsence daffection associe, les cryoglobulinmies sont dites essentielles. Leur frquence a beaucoup diminu depuis la description de lassociation de linfection par le VHC aux cryoglobulinmies.

Signes rnaux
Latteinte rnale est la plupart du temps tardive. Elle se traduit par une hypertension, une protinurie, une hmaturie microscopique et une insuffisance rnale modre. Un syndrome nphrotique est possible. Latteinte rnale se rencontre essentiellement au cours des cryoglobulinmies de type II. Ltude histologique montre trois types de lsions : une glomrulonphrite membranoprolifrative ; des dpts endomembraneux ; et dans 30 % des cas une vascularite leucocytoclasique artriolaire.

Atteinte neurologique
Une neuropathie priphrique est observe dans 7 15 % des cas de cryoglobulinmies mixtes. Se traduisant cliniquement par des paresthsies des membres infrieurs, elle ralise un tableau de neuropathie sensitivomotrice prdominant aux membres infrieurs, prdominance distale, symtrique et dvolution subaigu.

Manifestations cliniques
Elles associent un purpura, une asthnie et des arthralgies avec plus rarement des manifestations rnales et/ou neurologiques [56, 204-217] avec des frquences selon les sries reprises dans le Tableau 13.

Traitement
Le traitement de fond des cryoglobulinmies de type I est celui de lhmopathie, du mylome ou de la maladie de Waldenstrm. Les changes plasmatiques peuvent tre adjoints en cas de syndrome dhyperviscosit. La dcouverte du lien entre le VHC et les cryoglobulinmies mixtes a amen utiliser lINF alpha 2b associ la ribavirine dont laction sur le VHC est connue. Lessai de Ferri [218] confirme lefficacit court terme de linterfron prescrit raison de 2 MU/j durant 1 mois puis 1 j/2 durant les 5 mois suivants. Avec ce traitement, les transaminases et le taux de cryoglobuline diminuent ainsi que les signes cliniques, en particulier le purpura. Malheureusement, une rechute survient habituellement la fin du traitement. Lassociation de deux antiviraux est toutefois efficace sur le cours volutif global de la maladie et le Peg-INFa la dose de 1,5 g/kg/semaine pendant au moins 6 mois semble entraner une rponse clinique et virologique encore meilleure. [210, 219-222] Les anticorps antiCD20 sont relativement efficaces galement, mais entranent

Signes cutans
Le purpura vasculaire papuleux est le symptme le plus frquent, prsent dans 60 100 % des cas. Il sige habituellement aux membres infrieurs et la partie basse de labdomen, voluant par pousses dclenches par lorthostatisme. Le purpura peut tre ncrotique et sassocier des ulcres de jambe, habituellement trs douloureux. La biopsie cutane montre une ncrose fibrinode de la paroi des petits vaisseaux avec un infiltrat inflammatoire prdominance de PNN dont certains peuvent tre pycnotiques (leucocytoclasiques). Fait particulier, il existe des dpts hyalins intravasculaires avec, en immunofluorescence, des dpts dIg dont la composition est
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souvent une augmentation de la charge virale du VHC, dont la signification et les consquences moyen terme imposent la prudence. Les cryoglobulinmies mixtes essentielles ne relvent en gnral daucun traitement lorsque les manifestations cliniques sont modres et leur volution est le plus souvent chronique sans aggravation. Lorsquil existe une atteinte rnale ou neurologique, un traitement gnral doit tre propos. Il repose sur les corticodes seuls ou associs aux immunosuppresseurs (cyclophosphamide). Au cours des formes rnales graves, des ncroses cutanes et des neuropathies sensitivomotrices svres, les changes plasmatiques ont dmontr leur efficacit, [223] mais leur effet est transitoire et ils doivent tre rpts rgulirement.

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Formes pdiatriques des vascularites systmiques

La maladie de Kawasaki et le purpura rhumatode, dcrits en dtails prcdemment, touchent prfrentiellement lenfant, voire quasi exclusivement pour la maladie de Kawasaki. Les autres vascularites systmiques peuvent aussi survenir chez lenfant, moins frquemment qu lge adulte. La granulomatose de Wegener est en effet rare chez lenfant, de mme que la polyangite microscopique. Le syndrome de Churg et Strauss est, quant lui, exceptionnel, avec seulement quelques cas rapports dans la littrature. La prsentation clinique de ces vascularites est superposable celle rencontre chez ladulte. En revanche, la priartrite noueuse est moins exceptionnelle en pdiatrie (priartrite noueuse juvnile ), avec quelques sries publies. [224, 225] Lge moyen de survenue est de 9 4 ans, avec un sex-ratio de 1. Latteinte cutane y est frquente (80 % des cas), et les formes cutanes pures de priartrite noueuse reprsentent jusqu un tiers des cas. Les formes lies au VHB sont rares, surtout depuis les campagnes vaccinales pdiatriques. En revanche, il a t retrouv plusieurs reprises une association entre la priartrite noueuse pdiatrique et les infections streptocoques, jusque dans 75 % des cas. [225, 226] Le pronostic des priartrites noueuses juvniles est meilleur (mortalit globale de 1 16 %) que celui des formes adultes, [224, 227] mais les rechutes, parfois favorises par des infections ORL, semblent plus frquentes, et ce pendant plusieurs annes. La recherche danticorps antistreptolysine O (ASLO) puis, le cas chant, le suivi de leur titre, mritent dtre effectus systmatiquement chez ces enfants, puisque le traitement par pnicilline peut aider obtenir la rmission et surtout semble efficace pour prvenir les rechutes. [228] La dure optimale de cette antibioprophylaxie secondaire nest, en revanche, pas dfinie, puisque des rechutes ont t dcrites jusqu 20 ans aprs les premires manifestations de priartrite noueuse. [226, 229] Le passage dune forme cutane rechutes vers une forme systmique est possible, mais cette ventualit reste heureusement assez rare. Les principes thrapeutiques et les indications des corticodes et immunosuppresseurs sont identiques ceux de la priartrite noueuse de ladulte. Les formes systmiques, avec atteinte rnale en particulier, imposent un traitement combin par corticodes et immunosuppresseurs ; dans les formes cutanes pures, des traitements plus lgers (colchicine, Disulone, antiinflammatoires non strodiens, avant de recourir la corticothrapie orale) sont possibles et souvent efficaces, dautant que la rmission peut survenir de faon spontane, sans traitement.
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Pour en savoir plus

http : //www.vascularite.com.

L. Guillevin, Professeur des Universits, praticien hospitalier (loic.guillevin@cch.aphp.fr). C. Pagnoux, Praticien hospitalier contractuel (christian.pagnoux@cch.aphp.fr). Service de mdecine interne, Hpital Cochin, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : Guillevin L., Pagnoux C. Principales vascularites ncrosantes systmiques. EMC (Elsevier SAS, Paris), Appareil locomoteur, 14-245-F-10, 2006.

Disponibles sur www.emc-consulte.com

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