Manfred P.

Kage / OKAPIA / ISM

Gastro-Entrologie

Cancer gastrique : haro sur Helicobacter ?

Le risque relatif de cancer gastrique distal est

multipli par 3 en cas dinfection par H. pylori.
Linfection par H. pylori est pidmiologiquement lie au cancer gastrique de type intestinal ou diffus, mais la gastrite atrophique est
absente dans le type diffus.
Latrophie muqueuse svre, latrophie pangastrique et la mtaplasie intestinale associes
linfection H. pylori sont des cofacteurs du cancer gastrique.

Faut-il radiquer Helicobacter pylori

pour prvenir le cancer gastrique ?
Un rcent dbat sur ce sujet dactualit a t
organis lors de la 2e Runion dEchanges
en Gastro-Entrologie AstraZeneca :
arguments pour le dpistage
et lradication systmatiques,
arguments contre, puis synthse
proposant une action cible.

e cancer gastrique demeure un

problme de sant publique
majeur au niveau mondial. En
France, cest le deuxime cancer digestif, bien que son incidence diminue depuis plusieurs dcennies
(entre 1985 et 1995, elle a baiss de
27 % chez les femmes et de 22 %
chez les hommes). En 2000, 7 987
cancers gastriques (soit 3,1 % de lensemble des cancers) taient diagnostiqus en France, et la mortalit par
cancer gastrique slevait 6300 cas,
soit 4,2 % de lensemble des dcs
par cancer.

H. pylori multiplie-t-il
le risque de cancer ?
Limportance de limplication
dH. pylori dans la physiopathologie du cancer gastrique apparat de
plus en plus vidente.
Lensemble des tudes pidmiologiques rcentes montre que le
risque de cancer gastrique est multipli par un facteur allant de 8
30 en cas dinfection par H. pylori.
La mta-analyse de ces tudes
montre que le risque relatif est significatif pour le cancer gastrique

Source :
Daprs les interventions
des Pr Jean-Charles Delchier
(CHU Henri-Mondor, Crteil),
Jean-Franois Bretagne
(CHU Pontchaillou, Rennes)
et Marc-Andr Bigard (Nancy)
lors des 2mes Avances
en Gastro-Entrologie
(runion parraine par
AstraZeneca et organise
en dcembre 2002 Paris).

14

distal, mais non pour le cancer du cardia. Cependant, il

est important de savoir que
ces tudes peuvent tre biaises par des faux ngatifs
lorsque la recherche de linfection est faite par une srologie de type Elisa (celleci peut sous-estimer la
prvalence de linfection par
H. pylori en raison de la diminution de la densit gastrique de la bactrie en cas
datrophie muqueuse, qui
fait le lit du cancer gastrique). Avec les tests les
plus sensibles, en particulier
de type Immunoblot, dtectant les
anticorps demi-vie prolonge (antiCag A), le risque relatif est de 1,8
(0,8-4,3) pour les cancers du cardia et de 27,7 (11,0-69,7) et 41,0
(8,9-188,3) pour les cancers gastriques distaux de type intestinal
ou diffus.
A ct de ces tudes cas-tmoins, une tude de cohorte chez
1 526 patients japonais atteints de
dyspepsie et suivis en moyenne
8 ans a montr que les patients non
porteurs de la bactrie ne dveloppaient pas de cancer gastrique,
alors que 7 % des patients hbergeant H. pylori dveloppaient un
cancer gastrique.
Cette tude a permis didentifier
certains cofacteurs augmentant le
risque relatif de cancer gastrique lors
dune infection H. pylori :
le degr datrophie muqueuse :
le risque relatif est multipli par
4,9 en cas datrophie svre par rapport labsence datrophie ;
la topographie de la gastrite
atrophique : le risque relatif est multipli par 15,6 lorsque cette atrophie
atteint lensemble de lestomac et par
34,5 lorsquelle atteint le fundus, par
rapport une gastrite atrophique antrale isole ;

Eradication dHelicobacter pylori et cancer gastrique : en pratique

Lradication dH. pylori diminue le risque

datrophie gastrique et de mtaplasie intestinale.
A ct des situations classiques indiquant
lradication dH. pylori (maladie ulcreuse gastro-

la prsence dune mtaplasie intestinale : le risque relatif est multipli par 6,4.
Ces cofacteurs pourraient tre
neutraliss par lradication dH.
pylori, comme la montr une tude
contrle randomise comparant
lvolution chez 292 patients traits
par une trithrapie 295 patients
traits par placebo (lradication de
la bactrie tait obtenue dans respectivement 75 et 10 % des cas).
Aprs 5 ans de suivi, ces deux
groupes ont dvelopp respectivement 5 et 9 cancers. Mais surtout,
le risque relatif datrophie gastrique
et de mtaplasie intestinale tait significativement diminu dans le
groupe chez lequel H. pylori avait
t radiqu.
Des expriences ralises sur
des modles animaux (gerbille de
Mongolie), chez lesquels la frquence
du cancer gastrique passe de 7 %
65 % en cas dinfection par H. pylori
et diminue 21 % en cas dradication tardive de la bactrie, sajoutent
aux arguments pidmiologiques cidessus pour souligner le lien entre
linfection par H. pylori et le cancer
gastrique et permettre une meilleure
comprhension de la carcinognse
gastrique.

Il parat donc difficile de

continuer de limiter lradication
de linfection H. pylori, comme le
proposait la confrence de consensus
de 1995 rvise en 1999, aux patients
ayant une maladie ulcreuse gastroduodnale avre et aux patients traits pour ulcre volutif survenu au
cours dun traitement par anti-inflammatoire non strodien. Ces recommandations excluaient lradication de la bactrie en cas de reflux
gastro-sophagien, titre prventif
lors dune prescription danti-inflammatoire non strodien ou en cas
de dyspepsie, situation dans laquelle
la recherche dH. pylori ntait pas
recommande.
Lhypochlorhydrie et latrophie
gastrique sont observes respectivement chez 50 % et 40 % des parents
au premier degr de patients atteints de cancer gastrique. Cette prvalence leve plaide pour la ncessit dun traitement dradication chez
ces sujets, sils sont Hp +.
Enfin, les donnes actuelles amnent discuter la recommandation de
pratiquer des biopsies systmatiques antrales et fundiques lors de
toute endoscopie digestive (quel
quen soit le motif) et posent la question du dpistage et de lradication gnraliss dH. pylori.

A.I.M. 85 - 2003

Les donnes des tudes

dintervention sont absentes.
En particulier, aucune tude
contrle randomise na
prouv lefficacit de la
stratgie dradication
dH. pylori pour rduire la
Ces Helicobacter pylori, pris ici sur
le fait au niveau dun ulcre gastrique,
mortalit par cancer gassont-ils galement les principaux
trique. Ainsi, selon une
responsables du cancer de lestomac ?
tude en Colombie (o le
risque de cancer gastrique est
lev), les gastrites atrophiques multifocales et les
mtaplasies intestinales
taient significativement rduites au bout de six ans de
suivi aprs radication
dH.
pylori,
mais dans une proportion
Lradication
comparable celle obtenue par la supsystmatique na prouv plmentation de lalimentation en
acide ascorbique ou en bta-carotne.
ni son efficacit

ni sa faisabilit
Selon dautres arguments, qui ne
rfutent pas le lien entre linfection par
H. pylori et le cancer gastrique, toutes
les conditions ne sont pas runies en
France pour proposer le dpistage
et lradication systmatiques dHp.
Avec 6 300 dcs durant lanne 2000, le cancer gastrique nest
chez nous qu la sixime place chez
lhomme et la septime chez la
femme pour les dcs par cancer. Son
incidence, de 10/100 000 habitants,
est sept fois infrieure celle rencontre au Japon ; ainsi le risque individuel de cancer gastrique nest
en France que de 1 % chez les patients infects par H. pylori.

Enfin, une stratgie dradication et donc de dpistage systmatique dH. pylori nest pas sans
contraintes, dautant que lon peut
supposer que, sur 40 millions
dadultes en France, un traitement serait ncessaire chez 12 millions et un
traitement de seconde ligne chez
25 % de ces derniers.
Parmi les effets secondaires potentiels, il faut citer les risques de complications de lantibiothrapie et les modifications de lcologie bactrienne,
sans oublier la possible augmentation
de lincidence du reflux gastro-sophagien autant dinterrogations.
Le cot des traitements serait
considrable, et il faudrait y ajouter
celui des tests respiratoires de
contrle de lradication aprs le premier et le second traitement.

Dautres facteurs environne-

mentaux ont t isols chez les patients infects par H. pylori. Dans une
tude cas-tmoins chez des sujets
Hp +, le tabac multiplie le risque de
cancer gastrique par 2,3 et un apport
lev en nutriments anti-oxydants rduit ce risque de 40 %.
2003 - A.I.M. 85

Comment cibler
la prise en charge ?
Il reste dfinir sil existe une
place pour un dpistage de linfec-

duodnale, ulcre volutif sous AINS), dautres situations pourraient rapidement motiver le dpistage et lradication de cette bactrie :
sujets apparents au premier degr dun
patient avec cancer gastrique, chez lesquels la
frquence de latrophie gastrique et de lhypochorhydrie est plus leve ;
sujet avec antcdent personnel de cancer
gastrique trait par gastrectomie partielle ou mucosectomie endoscopique ;
sujet bnficiant pour un autre motif dune fibroscopie gastrique avec ralisation systmatique
de biopsies antrales et fundiques.
Plutt quun dpistage de masse, on parviendrait ainsi dfinir des situations cibles ou il faut
rechercher linfection gastrique par H. pylori.

tion par H. pylori pour une population cible risque de cancer gastrique.
Certains critres de ciblage, intressants en thorie, ne sont pas utilisables en pratique.
Ainsi, la virulence pro-inflammatoire des souches dites Cag A+ de
la bactrie a t dmontre. Mais la
faible prvalence de ces souches en
France ne permet pas dutiliser ce critre pour slectionner une population
risque de cancer gastrique.
Il existe un gnotype spcifique
de lhote infect, codant pour des cytokines pro-inflammatoires (IL-1 ,
TNF ). Mais la prvalence leve
de ces gnotypes dans la population
europenne permet difficilement
dutiliser ce critre de slection dans
la population.
Le dpistage de latrophie gastrique par un test non invasif comme
le dosage du pepsinogne I srique
pourrait tre envisag, mais la persistance de la bactrie ce stade volutif de linfection est inconstante et
il nexiste pas dtude dintervention
humaine prouvant la prvention du
cancer gastrique par son radication
ce stade. En outre, les cancers gastriques de type diffus, eux aussi pidmiologiquement lis linfection
par H. pylori, sont rarement associs
une atrophie et chapperaient cette
stratgie de prvention.
En revanche, dautres critres
sont plus utilisables, mais ne concernent quune petite partie de la population.
Les antcdents familiaux de
cancer gastrique chez un parent du
premier degr sont associs un
risque relatif de cancer gastrique multipli par 1,5 3. En cas dinfection par
H. pylori, ce risque est encore multipli par 4, ce qui constitue une indication lgitime au traitement dradication. Cependant, les cas familiaux

de cancer gastrique ne reprsentent que

15 % des cancers gastriques.
De mme, un antcdent personnel de cancer gastrique trait par
gastrectomie partielle ou (pour les
cancers superficiels) par rsection
muqueuse endoscopique constitue
une indication formelle au traitement dradication en cas dinfection persistante.
La dcouverte endoscopique
fortuite dune gastrite atrophique
(mme si linfection est alors souvent
paucibactrienne, donc de diagnostic
plus difficile) constitue une situation
o le traitement dradication doit tre
galement propos.
Enfin, se pose la question de la
dyspepsie, dont lexploration repose
en France sur lendoscopie : en premire intention chez les sujets gs
de plus de 45 ans, aprs chec dun
traitement empirique ou demble en
cas de signes dalarme chez les sujets de moins de 45 ans.
Aprs 45 ans, la dyspepsie pourrait constituer une cible dradication
dHp aprs exploration endoscopique
et biopsies, mais il faut savoir que
lefficacit des traitements dradication sur les symptmes de la
dyspepsie fonctionnelle est faible
(10 %).
Par ailleurs, cette dernire stratgie cible repose la question de la
pratique systmatique de biopsies
antrale et fundique, y compris devant une muqueuse macroscopiquement normale, lors de toute endoscopie digestive.

Pr Denis Heresbach
(Service des Maladies de lAppareil
Digestif, CHU Pontchaillou, Rennes)

Les produits cits dans cet article peuvent

ltre dans un cadre exprimental ne correspondant pas aux indications de lAMM.
Se reporter au Vidal.

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Gastro-Entrologie

Diverses tudes cas-tmoins ont suggr quun traitement

au long cours par anti-inflammatoires non strodiens (AINS)
pouvait permettre une prvention des cancers coliques.
Pour la pratique, o en est-on aujourdhui ?

Laspirine
Lensemble des tudes cas-tmoins ou de cohorte montre que la
consommation rgulire daspirine
(pour une raison cardiovasculaire par
exemple) est associe une diminution globale de 30 40 % du risque
de cancer et de polype rectocolique.
En revanche, dans un essai
contrl randomis concernant 22071
mdecins amricains volontaires traits par aspirine la dose de 325 mg/j
en vue de prvenir des accidents cardiovasculaires, lincidence des cancers ou des polypes rectocoliques
ntait pas modifie aprs 5 et 12 ans
de traitement. Cependant, le nombre
dadnomes observs tait de cent
fois infrieur celui que lon aurait
pu attendre dans cette population.
Un essai nord-amricain, sadressant des patients prsentant des adnomes coliques faible risque de rcidive (adnomes de toute taille), a
valu leffet de laspirine aux doses
de 80 et 325 mg/jour. Au bout de trois
ans, la posologie de 80 mg/j confre
une protection de lordre de 20 %,
mais paradoxalement, la dose de
325 mg/j nest pas efficace.
Une tude franaise a suivi 291
patients ayant des adnomes coliques
fort risque de rcidive (plus de 3
adnomes, ou adnomes de plus de

Source :
Daprs lintervention du Pr Robert Benamouzig (Hpital Avicenne, Bobigny) lors
des 2mes Avances en Gastro-Entrologie (runion parraine par AstraZeneca
et organise en dcembre 2002 Paris).

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1 cm). Ces patients ont reu 160 ou

300 mg dactyl-salicylate de lysine
ou un placebo pendant quatre ans. Actuellement, seuls les rsultats de la coloscopie de contrle un an sont disponibles. Le traitement par aspirine
est effectivement un des facteurs associ une diminution de la rcidive un an (pour les adnomes de
plus de 5 mm).
Si les rsultats quatre ans dans
ltude franaise confirment ceux enregistrs aprs un an de traitement, le
positionnement de cette stratgie
en prvention de la rcidive dadnomes chez des sujets risque lev
antcdent familial de cancer colorectal, antcdent personnel de polypes avancs voire risque trs
lev de cancer colorectal antcdent personnel ou familial de cancer
colorectal gntiquement gouvern
nest pas facile dfinir. En effet,
une modlisation montre que la mortalit totale par cancer colorectal, par
infarctus du myocarde, par accident
vasculaire crbral, mais aussi par hmorragie digestive ou autre accident
iatrogne li laspirine, slverait
41 291 pour 100 000 habitants en
cas de stratgie placebo et 39 891
en cas de prescription dacide actylsalicylique.

Les AINS anti-Cox 2,

slectifs et classiques
Les inhibiteurs slectifs de la cyclo-oxygnase 2 (anti-Cox 2) sont capables, exprimentalement, de diminuer la prolifration cellulaire et
dinduire lapoptose. Ils ont t utiliss au cours du syndrome de polypose
adnomateuse familiale (PAF).
Un essai contrl et randomis a
port sur 77 patients atteints de PAF,
et traits par un placebo ou par clcoxib (200 ou 800 mg/jour) pendant
six mois. Le nombre et le diamtre
des polypes de plus de 2 mm taient
mesurs sur deux aires, une rectale
et une colique, linclusion et au
sixime mois, la lecture se faisant sur
lenregistrement et/ou la photographie coloscopique, indpendamment
de la connaissance du traitement en

D m nu on en % des va eu s basa es

C cox b
400 mg x 2 ou

Cancer colique : quesprer

de la chimioprvention
par AINS ?
a chimioprvention vise utiliser des composs chimiques
pour prvenir (prvention primaire) ou inhiber (prvention secondaire) le dveloppement du processus
de carcinognse. Elle trouve une application potentielle dans les cancers
sur endobrachy-sophage et dans les
polypes ou cancers coliques. Dans ce
dernier cas, elle est base soit sur laspirine et les anti-inflammatoires non
strodiens (AINS) classiques, soit sur
des inhibiteurs plus spcifiques de la
cyclo-oxygnase de type II (Cox-2).

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C cox b
100 mg x 2 ou

P acebo

4 5 %4 9 %

11 9 %

14 6 %

28 %

31 %

Nomb e moyen de po ypes

Masse des po ypes
somme des d am es
des po ypes

Un essai contrl et randomis sur 77 patients atteints

de polypose adnomateuse familiale et traits par placebo
ou par clcoxib (100 mg x 2/jour ou 400 mg x 2/jour)
pendant six mois a donn des rsultats trs encourageants.

cours. Une diminution significative

du nombre et de la masse (somme
des diamtres) des polypes a t observe chez les patients traits par
800 mg/jour de clcoxib par rapport ceux ayant reu le placebo, le
groupe trait par 200 mg/jour ayant
un rsultat intermdiaire (voir histogramme). Lextension de la polypose
sur les diffrents segments coliques
tait galement diminue sous clcoxib. Cependant, 57 % des patients
sous 800 mg/j ont prsent des effets
secondaires (diarrhe : 13 %, douleurs abdominales : 7 %).
Leffet de ces traitements a galement t valu au niveau duodnal
sur le nombre de polypes, leur masse
et leur extension. Il existait une diminution de 30 % de la surface duodnale atteinte par les polypes aprs six
mois de traitement par 800 mg/jour de
clcoxib (et de 26 % aprs traitement
par 200 mg/jour).
Ce rsultat attribu leffet
slectif anti-cox 2 parat bien dpasser leffet des AINS classiques
(inhibant la fois les cox 1 et 2).
Une tude de prophylaxie secondaire par sulindac chez 12 patients
ayant une anastomose ilorectale
aprs colectomie pour polypose adnomateuse familiale a donn un rsultat mitig. De plus, aucun effet na
t observ en situation de prophylaxie primaire dans un essai contrl
randomis contre placebo de 41 patients recevant 150 ou 300 mg/jour
de sulindac pendant 48 mois. Ces pa-

tients taient porteurs de la mutation

responsable de la polypose adnomateuse familiale (pntrance de plus
de 80 %), mais nexprimaient pas le
phnotype lors de linclusion. A la fin
du suivi, 43 % des 21 patients dans
le groupe sulindac ont dvelopp des
adnomes rectocoliques contre 55 %
des 21 patients sous placebo, la totalit de ces polypes tant de type tubuleux. Dans le sous-groupe de patients traits au moins 40 mois (18 et
16), le nombre et la taille moyens de
polypes ntaient pas diffrents.
Ces rsultats constituent des arguments pour une utilisation privilgie des inhibiteurs slectifs de la cyclo-oxygnase de type 2 dans la
polypose familiale.
Le positionnement des anti-cox 2
chez des sujets porteurs dadnomes
sporadiques dpendra des rsultats
attendus des essais de phase III, visant valuer contre placebo lefficacit du clcoxib la dose de 400
ou 800 mg/jour, ventuellement associ aux supplmentations nutritionnelles (slnium 200 g/j), ainsi
que du rofcoxib dans la rduction de
la rcurrence des adnomes un an
et trois ans.
Pr Denis Heresbach
(Service des Maladies de lAppareil
Digestif, CHU Pontchaillou, Rennes)
Les produits cits dans cet article peuvent
ltre dans un cadre exprimental ne correspondant pas aux indications de lAMM.
Se reporter au Vidal.

Chimioprvention des cancers coliques et AINS :

en pratique
La chimioprvention des noplasies digestives (adnome ou carcinome), coliques
en particulier, nest pas actuellement de pratique clinique.
Cependant, les essais contrls et randomiss actuellement disponibles montrent
que :
la prise dactylsalicylate de lysine pendant un an la dose de 150 ou 300 mg/jour
est statistiquement lie un moindre risque de rcidive des adnomes coliques et rduirait de 20 % le risque de rcidive des adnomes tubuleux ;
un anti-cox 2 slectif (clcoxib) pendant 6 mois la dose de 800 mg/j (deux quatre
fois la dose utilise en rhumatologie) entrane une diminution du nombre et de la masse de
polypes chez les patients atteints de polypose adnomateuse familiale (PAF) ;
un AINS classique (sulindac) chez des sujets atteints de PAF traits 12 mois a
une efficacit partielle sur les polypes rectaux rsiduels et est inefficace en prvention primaire , c'est--dire chez des enfants porteurs de la mutation et traits pendant 48 mois
avant lexpression phnotypique de la maladie.

A.I.M. 85 - 2003