Cours DEA NeurosciencesEcole Doctorale NMICUniversit Claude Bernard Lyon I

Module Organisation sensorimotrice 11 au 16 mars 2004

Jeudi 11 mars 2004 : Contrle sous-cortical : I

Noyaux gris centraux

Maladie de Parkinson : symptmes, neuropharmacologie et traitements

Pr. Emmanuel Broussolle
Service de Neurologie D, CERMEP et INSERM U 534
Hpital Neurologique Pierre Wertheimer, Lyon

Introduction
La comprhension des mcanismes biologiques la base des activits cognitivo-motrices est
l'un des dfis scientifiques actuels de nombreux chercheurs des neurosciences mais galement
de cliniciens amens prendre en charge des patients prsentant des troubles moteurs
notamment des patients parkinsoniens. La maladie de Parkinson est une affection
neurodgnrative frquente, handicapante, dvolution progressive traduisant une atteinte
des noyaux gris centraux (ganglions de la base) dont la neuro-anatomie est rappele cidessous (Lang et Lozano, 1998). Sur le plan clinique, la maladie de Parkinson comporte une
triade associant akinsie-bradykinsie (lenteur linitiation et lexcution du mouvement),
tremblement de repos et hypertonie plastique. La lsion responsable est un processus
dgnratif affectant les neurones dopaminergiques msencephaliques de la substance noire
compacte (SNc), projetant sur le striatum. Lorigine de la maladie est multifactorielle,
impliquant des facteurs gntiques et environnementaux.

4
6
3
2

1: substance noire
2: pallidum
3: putamen
4: noyau caud
5: noyau sous thalamique
6 : thalamus

Schma : Organisation anatomique des noyaux gris

centraux

Maladie de Parkinson et dysfonctionnement des circuits moteurs

Les tudes chez l'animal notamment grce au modle MPTP, une substance neurotoxique
slective des neurones dopaminergiques, ont permis de mieux comprendre le rle des circuits
des ganglions de la base dans la physiopathologie de cette affection (DeLong, 1990). Ces
circuits sont organiss en 5 boucles parallles prenant en charge les fonctions oculomotrice,
motrice, associative et limbique. Le circuit moteur est le mieux connu et comporte deux voies
de sortie principales. Lune est directe, dont les neurones striataux, GABAergiques, portent
des rcepteurs dopaminergiques D1, expriment la substance P et la dynorphine et projettent
sur le pallidum interne et la substance noire rticule (SNr). Lautre voie appele voie
indirecte comporte des neurones striataux, GABAergiques qui portent des rcepteurs
dopaminergiques D2, expriment lenkphaline et projettent sur le pallidum interne et la SNr
via le pallidum externe et le noyau sous-thalamique (NST). La projection du pallidum externe
sur le NST est GABAergique, inhibitrice tandis que la projection du NST sur le pallidum
interne est glutamatergique, excitatrice. La voie directe serait inhibitrice et la voie indirecte
excitatrice pour le pallidum interne / SNr. Ces deux voies ont donc des effets opposs sur la
sortie des ganglions de la base (DeLong et al, 1990).

Physiopathologie de la maladie de Parkinson : rle des ganglions de la base

Les ganglions de la base jouent un rle important dans la prparation de laction. Ainsi,
lhypomtrie observe chez les patients parkinsoniens est lie des anomalies du pattern
EMG traduisant la difficult optimiser lactivit musculaire initiale ncessaire atteindre un
but (Hallet et Khosbin, 1980). Ceci est dailleurs en accord avec lenregistrement dactivits
lectrophysiologiques prcdant le mouvement, notamment dans le striatum (Marsden, 1982).
Les tudes de potentiels prmoteurs chez des patients parkinsoniens apportent dautres
arguments en faveur dune perturbation non seulement de laction mais aussi de la prparation
de laction dans la maladie de Parkinson (Dick et al, 1989). De faon intressante, ces
anomalies sont nettement plus marques lorsque le mouvement est ralis en labsence de
guidage externe (Cunnington et al, 1995 et 1997). Lors de lexcution de tches squentielles
complexes, les patients parkinsoniens ont, de plus, des difficults passer dun programme
moteur un autre ce qui peut signifier notamment que la tche est effectue moins
automatiquement (Brown et Marsden, 1991). Enfin, des tudes rcentes ont dmontr un rle
majeur des ganglions de la base dans la synchronisation de lactivit EEG. Ainsi, les
ganglions de la base reoivent des influx corticaux basse frquence et activent en retour le
cortex moteur en produisant une activit haute frquence ce qui facilite le mouvement
(Williams et al, 2002). Ceci nest possible dans la maladie de Parkinson que sous leffet de la
L-dopa (Williams et al, 2002).
Les ganglions de la base interviennent dans la dtermination de lamplitude du mouvement
beaucoup plus que dans la dtermination de la direction avec notamment de plus grandes
difficults utiliser, pour planifier le mouvement, des indices intervenant dans lamplitude par
rapport ceux intervenant pour la direction

(Desmurget et al, 2003). De faon trs

schmatique et simpliste, les ganglions de la base permettraient, en supprimant les

mouvements involontaires, dobtenir un mouvement prcis, non parasit.
Les ganglions de la base jouent un rle important dans lautomatisation et lapprentissage des
squences motrices. Ainsi lactivit pallidale augmente lors de lapprentissage dune tche
motrice (Brotchie et al, 1991). Au sein des circuits des ganglions de la base, la dopamine
permettrait de rguler les phnomnes de neuroplasticit corticostriatale (Long term
Potentiation et Long Term Depression) et participerait par ce biais lapprentissage de
squences motrices ainsi qu la mmorisation (Kimura et al, 1984 ; Apicella et al, 1991 ;
Graybiel et al, 1994 ; Calabresi et al, 1996).

Apport de limagerie fonctionnelle dans la comprhension des troubles moteurs

de la maladie de Parkinson
Les donnes dimagerie fonctionnelle (tomographie par mission de positons (TEP) ou
imagerie par rsonance magntique (IRMf)) permettent une meilleure comprhension de la
bradykinsie parkinsonienne. Les premires tudes dactivation ralises chez le patient
parkinsonien lors de la ralisation dune tche motrice simple unilatrale ont clairement
montr une hypoactivation (i.e rduction du dbit sanguin crbral rgional) au niveau des
rgions recevant des affrences fortes issues des ganglions de la base, soit lAMS (aire
motrice supplmentaire), le cortex prfrontal dorsolatral (DLPFC) et le gyrus cingulaire
antrieur (Playford et al, 1992). A linverse, le cortex sensorimoteur primaire, parital et
prmoteur latral apparaissaient normalement activs (Playford et al, 1992). Ladministration
dun traitement dopaminergique tel que lapomorphine entrane la fois une amlioration de
lakinsie du patient mais permet galement de normaliser lactivation de lAMS, preuve de
limportance la stimulation dopaminergique dans le recrutement des aires corticales (Jenkins
et al, 1992). Le concept de dactivation corticale dans la maladie de Parkinson, sil reste
globalement valide, a t nuanc rcemment par un certain nombre dtudes dactivation. En
effet, les patients parkinsoniens dveloppent et recrutent des voies motrices accessoires afin
de compenser le dysfonctionnement li la dgnrescence dopaminergique. Il sagit
essentiellement de circuits latraux , crebello-parito-prmoteur opposer au circuit
msial passant notamment par lAMS et le gyrus cingulaire antrieur. Ceci a t soulign
rcemment en PET par Samuel et al (1997). Ces circuits accessoires sont plus impliqus dans
la gnration de mouvements aprs stimulus externe (Jahanshahi et al, 1995). Un travail
ralis dans notre quipe a par ailleurs soulign que ces mcanismes compensateurs existent
ds les stades initiaux de la maladie de Parkinson et intressent galement le cortex moteur
primaire ispilatrale laction (Thobois et al, 2000). Ltude de Sabatini et al (2000) est
particulirement intressante puisquelle montre que, si lAMS rostrale est bien hypoactive
chez le patient parkinsonien pendant la ralisation dune tche complexe, il existe une
hyperactivation de lAMS caudale. Dailleurs, lhypoactivation de lAMS y compris rostrale
nest pas constamment retrouve (Samuel et al, 2001). De plus, Sabatini et al (2000) notent
que le cortex sensorimoteur primaire de faon bilatrale et le gyrus cingulaire antrieur sont
eux aussi hyperactivs. La levodopa permet dailleurs la fois de normaliser lhypoactivation
de lAMS rostrale mais galement lhyperactivation compensatrice du cortex moteur primaire,
prmoteur latral et parital (Haslinger et al, 2001). Tous les lments dmontrent que le

schma classique tendant rsumer les donnes dactivation chez le patient parkinsonien en
terme dhypoactivation, doit tre profondment nuanc. Il faut par ailleurs souligner le fait
que ces patients sont capables de recruter lAMS lors de la ralisation de tches motrices
squentielles complexes (Catalan et al, 1999) montrant donc quil existe principalement un
niveau de recrutement suprieur (mais nanmoins possible) chez ces patients.

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