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Discipline (sous-thme)

Mdecine

LINTOLRANCE AU

La maladie cliaque est due une intolrance au gluten,


une protine du bl. Cest une maladie auto-immune,
mais une anomalie de lintestin grle serait
galement en cause.

Alessio Fasano

l y a quelque 10 000 ans, lagriculture


naissait au Moyen-Orient, et bouleversait la vie de nos anctres. Auparavant, ils consommaient des fruits et des
racines quils cueillaient et la viande du
gibier quils chassaient. La qute permanente de nourriture les empchait de se
sdentariser. Progressivement, ils ont
appris cultiver de nouvelles plantes.
Ils ont slectionn diffrentes crales,
nutritives, stockables et quils pouvaient
commercialiser : le bl, le seigle et lorge.
Ainsi, lagriculture marqua la fin du nomadisme, faisant des premires rgions agricoles le berceau de la civilisation .
Cet avantage a eu une contrepartie: lapparition de la maladie cliaque. Elle est
dclenche par labsorption dune protine
contenue dans la farine de bl le gluten
ou par lingestion de protines similaires
contenues dans le seigle et lorge. Avant lre
de lagriculture, ces protines ntaient
pas (ou trs peu) consommes, mais elles
sont apparues dans lalimentation des
hommes sdentariss. Elles ont commenc
tuer les personnes souvent des enfants
qui ne les tolraient pas. Absorbes rgu-

70] Mdecine

L E S S E N T I E L
 Les symptmes
de la maladie cliaque
apparaissent lors
de labsorption de gluten,
une protine contenue
dans le bl, ou de protines
similaires prsentes
dans dautres crales.

 Lassociation du gluten,
dune prdisposition
gntique, et dune
permabilit anormale
de la paroi intestinale
favorise lapparition
des symptmes.
 Cette association
tant en cause dans
dautres maladies
auto-immunes,
les traitements
de la maladie cliaque
pourraient tre appliqus
diverses pathologies.

lirement, elles ont dabord accru progressivement la sensibilit de nombreux individus. Incapables dassimiler correctement
les nutriments vitaux, ils enduraient douleurs abdominales et diarrhes rcurrentes.
Amaigris et le ventre gonfl, ils souffraient
de nombreuses complications, et leur esprance de vie tait rduite.
Jusqu ces 20 dernires annes, ils mouraient inluctablement. Aujourdhui, on
sait que la maladie cliaque est une maladie auto-immune: le systme immunitaire
attaque les propres tissus de la personne
malade. Par ailleurs, elle se manifeste non
seulement lors dune exposition au gluten et aux protines apparentes, mais aussi
quand plusieurs facteurs se combinent: des
gnes de prdisposition et des anomalies
structurales de lintestin grle.
Nous examinerons comment le trio
lment dclencheur de nature environnementale, gnes dhypersensibilit
immunitaire et anomalie de lintestin
joue un rle essentiel dans la maladie
cliaque, voire dans dautres maladies
auto-immunes. Grce aux connaissances
accumules, de nouveaux traitements sont
envisageables la fois pour cette maladie,
mais aussi pour dautres maladies autoimmunes, telles que le diabte de type I
(ou diabte juvnile), la sclrose en plaques
et la polyarthrite rhumatode.
Aprs lavnement de lagriculture, des
milliers dannes se sont coules avant que
lon dcrive des cas denfants apparemment
bien nourris, mais qui taient en fait sousaliments. La maladie cliaque a t nom-

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me au Ier sicle de notre re par Arte de


Cappadoce, un mdecin grec, koiliakos (du
grec koelia, qui signifie abdomen ). Le
mdecin britannique Samuel Gee est considr comme le pre moderne de la maladie cliaque (on la nomme parfois maladie
de Gee). En 1887, lors dune confrence, il
la dcrivit comme une sorte dindigestion chronique qui affecte des personnes
de tous ges, et en particulier les enfants
entre un et cinq ans. Il supposa qu un
rgime alimentaire inappropri pourrait
tre lune des causes de la maladie . Malgr ses intuitions, il ne comprenait pas
ses mcanismes. Il suggrait de donner du
pain en tranches minces et grilles sur les
deux faces aux enfants atteints !
Le lien entre le gluten et la maladie
cliaque fut tabli aprs la Seconde
Guerre mondiale. Le pdiatre nerlandais
Willem-Karel Dicke nota que la pnurie

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de pain aux Pays-Bas pendant la guerre


avait entran une chute notable du taux
de mortalit des enfants de plus de
35 pour cent presque 0. Quand le bl fut
nouveau disponible, il nota que le taux
de mortalit remonta en flche, jusquaux
niveaux davant la guerre. la suite des
observations de W.-K. Dicke, dautres
scientifiques ont tudi les diffrents composants du bl et ont identifi le coupable:
le gluten, son constituant principal.
Ltude des effets biologiques du gluten chez les sujets touchs a montr quune
exposition rpte entrane une modification de la structure de lintestin grle.
Les villosits, structures en forme de doigt
de lintestin grle, sont enflammes et
endommages de faon chronique chez
les malades. Les aliments ne sont alors plus
dcomposs correctement et les nutriments
franchissent mal la paroi intestinale pour

aller rejoindre la circulation sanguine, qui


assure leur distribution dans tout lorganisme. Heureusement, si la maladie est
diagnostique suffisamment tt, et si les
patients suivent un rgime alimentaire
sans gluten, larchitecture de lintestin grle
se normalise peu prs et les symptmes
gastro-intestinaux disparaissent.

Une enzyme
en cause
Chez malades, le gluten provoque une
inflammation de lintestin en stimulant
lactivit de certaines cellules du systme immunitaire, qui endommagent
les tissus sains en tentant de les dtruire,
les confondant avec un agent infectieux.
Nous ne comprenons pas encore parfaitement comment le gluten perturbe
le systme immunitaire. Nous avons

1. LES ALIMENTS CONTENANT DU BL,

Jupiter Images, Jen Christiansen

du seigle ou de lorge dclenchent


une raction auto-immune contre
la propres tissus des personnes souffrant
de la maladie cliaque. Cette raction
endommage la muqueuse intestinale
et rduit labsorption des nutriments.
Une exposition chronique ces aliments
risque de dclencher un cancer
ou diverses maladies.

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Mdecine

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cependant identifi lun des mcanismes


en jeu. On sait que le systme immunitaire
se drgle en prsence de gluten, et
fabrique des anticorps dirigs tort contre
une enzyme : la transglutaminase tissulaire. En temps normal, cette enzyme quitte
les cellules endommages dans les zones
enflammes de lintestin grle et participe
la cicatrisation du tissu environnant.
Aujourdhui, on diagnostique la maladie en dtectant ces anticorps dans le sang
des malades. Auparavant, les mdecins ne
disposaient que de tests non spcifiques. La
faon la plus fiable de reprer la maladie
tait alors de passer en revue les symptmes
du patient, de confirmer linflammation
intestinale par une biopsie de lintestin, et
dvaluer si un rgime alimentaire sans gluten rduisait bien les symptmes. Notons
que le dpistage des anticorps contre le gluten est une indication prcieuse, mais non
suffisante, car ils apparaissent parfois chez
des individus en bonne sant.
Pendant des annes, on a considr que
seule lEurope tait touche. En Amrique du Nord, par exemple, les symptmes

L A U T E U R

Alessio FASANO, professeur de


pdiatrie, mdecine
et physiologie, dirige le Centre de
recherche sur la maladie
cliaque de lcole de mdecine
de lUniversit du Maryland,
aux tats-Unis.

classiques ont t identifis chez moins de


un individu sur 10000. En 2003, nous avons
publi les rsultats de notre tude la
plus vaste jamais mene en Amrique du
Nord, et impliquant plus de 13000 individus. Nous avons alors dcouvert quun
sujet sur 133 apparemment sains tait
touch, ce qui signifiait quelle tait presque
100 fois plus frquente que prvu. On a
confirm des proportions semblables dans
de nombreux pays, aucun continent ntant
pargn. Comment 99pour cent des cas ontils pu chapper la dtection pendant si
longtemps? Les signes extrieurs classiques
vomissements et diarrhe chronique
apparaissent seulement quand des zones
importantes et cruciales de lintestin sont
endommages. Si un petit segment de
lintestin prsente un dysfonctionnement,
ou si linflammation est relativement
bnigne, les symptmes peuvent tre moins
spectaculaires ou atypiques.
En outre, la maladie se manifeste souvent par un ventail de symptmes des
perturbations de labsorption de certains
nutriments par lintestin auparavant sous-

L A DIGESTION NORMALE
Muqueuse
intestinale normale

Muqueuse intestinale
dune personne atteinte
de la maladie cliaque

a
Villosit

Les aliments non digrs


scoulent vers le rectum
pour tre excrts

Enzyme

Intestin
grle

Estomac
Gros
intestin
Intestin
grle

Aliment venant
de lestomac
Microvillosit
Nutriments
Vers les tissus
Entrocyte
Sang

72] Mdecine

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Getty Images, Jen Christiansen, Kim Moss/Electronic Publishing Services Inc., Center for celiac research, University of Maryland school of medecine

Dans un tube digestif normal, les aliments (partiellement digrs) provenant de


lestomac pntrent dans lintestin grle. Celui-ci est tapiss de petites villosits (a). Les enzymes du pancras et celles situes la surface des cellules pithliales constitutives des villosits (les entrocytes) dcomposent la plus grande
partie des aliments en glucose et acides amins (b). Ces nutriments passent
dans la circulation sanguine pour alimenter tous les tissus. La maladie cliaque
perturbe labsorption des nutriments en endommageant les entrocytes et en
aplatissant les villosits, ce qui rduit la surface dabsorption des nutriments
(micrographies ci-contre).

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estims. Celle du fer, par exemple, peut causer une anmie. Une mauvaise fixation
des folates ou vitamine B9 occasionne
divers troubles neurologiques. En privant
lorganisme de ces nutriments, la maladie
cliaque entrane ostoporose, douleurs
articulaires, fatigue chronique, petite taille,
lsions cutanes, voire pilepsie, dmence,
et schizophrnie. Les symptmes tant souvent atypiques, lidal serait didentifier la
maladie un stade prcoce. Un rgime sans
gluten chez les sujets atteints est une premire tape pour viter les complications.

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UN TRIO DE CAUSES
Trois facteurs sous-tendent la maladie cliaque : un lment dclencheur environnemental, une hypersensibilit gntique et une permabilit inhabituelle de lintestin. Selon lauteur, la mme triade est
lorigine dautres maladies auto-immunes, bien que chaque pathologie
ait ses propres lments dclencheurs et composantes gntiques.

Grain de bl
Gluten

Getty Images, Jen Christiansen, Kim Moss/Electronic Publishing Services Inc., Center for celiac research, University of Maryland school of medecine

Le drglement
immunitaire
La maladie cliaque offre un modle pour
comprendre les pathologies auto-immunes.
Elle est lunique exemple o lajout ou la
suppression dun simple composant, le gluten, peut dclencher ou stopper la maladie. Cela na pas t observ avec les autres
maladies auto-immunes.
Les effets du gluten sur lorganisme
peuvent tre dvastateurs. Pour y voir plus
clair, observons comment un organisme
sain ragit au gluten. Le systme immunitaire est activ uniquement quand il
dtecte de grandes quantits de protines
trangres, lesquelles trahissent la prsence de micro-organismes pathognes en
train dattaquer lorganisme.
Les aliments reprsentent une autre
source notable de protines trangres.
Ces dernires sont surveilles par les cellules immunitaires qui se trouvent sous
les cellules pithliales bordant lintestin,
les entrocytes, prtes ragir toute
menace et appeler des renforts. Les dfenseurs de limmunit ne sont gnralement
pas alerts, car le systme gastro-intestinal dcompose la plupart des protines
ingres en acides amins les briques lmentaires constitutives des protines.
Ainsi, le systme immunitaire dun sujet
sain ne ragit pas linvasion de protines
absorbes chaque repas.
Le gluten est trs riche en deux acides
amins : la glutamine et la proline. Les
peptides qui en sont issus, et qui nont pas
t pris en charge par le systme digestif,
se retrouvent frquemment dans lorganisme. Chez les sujets en bonne sant, la
plupart dentre eux sont retenus lintrieur
du tube digestif et sont excrts avant mme
que le systme immunitaire ne les ait reprs. La quantit de gluten qui se faufile
travers la muqueuse gastro-intestinale est

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Endosperme

Son
Germe

Prdisposition gntique
Presque tous les sujets ont
un gne codant la protine
HLA-DQ2 ou la protine
HLA-DQ8, ou les deux.
Ces molcules HLA
prsentent les fragments
de gluten aux cellules
du systme immunitaire,
qui attaquent alors
la muqueuse intestinale.
Dautres gnes sont
probablement aussi
impliqus, mais ces autres
coupables seraient diffrents
dune personne lautre.

Fragment de gluten
non digr

Jonction
occlusive

Entrocyte

lment dclencheur
Le gluten, une protine abondante
dans lendosperme (le tissu de rserve)
des grains de bl, dclenche une raction
immunitaire anormale. Les protines
apparentes de lorge et du seigle
(lhordine et la scaline) font de mme.

Fragment
de gluten

Molcule
HLA-DQ2
ou HLA-DQ8

Cellule du systme
immunitaire

Intestin grle permable


Chez la plupart des individus,
des jonctions dites occlusives
collent les cellules intestinales
les unes aux autres. Chez
les personnes atteintes de la maladie
cliaque, ces jonctions se sparent,
permettant une grande quantit
de fragments de gluten non digrs
de sinfiltrer dans le tissu sous-jacent
et de stimuler les cellules du systme
immunitaire. Des traitements qui
rduiraient ces fuites pourraient
soigner non seulement la maladie
cliaque, mais aussi dautres
pathologies dorigine auto-immune
impliquant une permabilit
inhabituelle de lintestin.

Mdecine

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 BIBLIOGRAPHIE

gnralement trop faible pour stimuler le


systme immunitaire.
Examinons ce qui se passe chez les personnes malades. Elles ont hrit dun
ensemble de gnes qui leur confre une
sensibilit immunitaire exacerbe au gluten. Par exemple, certaines variantes de
gnes codant des antignes dhistocompatibilit, HLA (pour Human Leucocyte Antigen) jouent un rle important. Chez prs
de 95 pour cent des individus souffrant de
la maladie cliaque, on retrouve le variant
gnique HLA-DQ2 ou le variant HLA-DQ8,
contre 30 40 pour cent seulement dans
la population gnrale. Ainsi, ces deux
gnes nexpliquent pas eux seuls lhy-

L. Sollid et al., Diagnosis and


treatment of celiac disease,
Mucosal Immunology,
vol. 2, pp. 3-7, 2009.
Alessio Fasano
et Terez Schea-Donohue,
Mechanisms of disease :
the role of intestinal barrier
function in the pathogenesis of
gastrointestinal autoimmune
diseases, Nature Clinical Practice
Gastroenterology & Hepatology,
vol. 2, pp. 416-422, 2005.

perractivit immunitaire, mais ils jouent


un rle notable dans la maladie. Le rle
clef de ces gnes est en partie li aux fonctions des protines quils codent. Les protines HLA-DQ2 et HLA-DQ8 sont fabriques
par des cellules prsentatrices dantignes.
Ces sentinelles immunitaires absorbent les
protines et les micro-organismes trangers, puis les dcoupent en morceaux. Elles
placent ensuite ces fragments de protines
dans des prsentoirs ports par des protines HLA, et ces complexes sont exposs la surface des cellules prsentatrices
dantignes. Elles sont alors examines par
les lymphocytes T auxiliaires qui identifient le complexe et appellent les renforts.

HISTOIRE INTRIEURE
Comment le systme immunitaire endommage-t-il la muqueuse intestinale des personnes
souffrant de la maladie cliaque ? Quelques mcanismes plausibles ont t identifis.
Les flches en couleur indiquent les vnements qui pourraient tre bloqus
par des thrapies actuellement ltude (voir le tableau page ci-contre).
1 Des fragments de gluten
non digrs induisent
la libration par les entrocytes
dune protine, la zonuline,
qui dtruit les jonctions
occlusives.
Fragment
de gluten
non digr
Zonuline

Zone
endommage
Jonction
rompue

Interleukine 15
Jonction
occlusive
Entrocyte

Scrtions
du lymphocyte T
(chimiokines
Lymphocyte
et cytokines)
intrapithlial
4 La transglutaminase
tissulaire (TTG),
une enzyme libre
Enzyme TTG
par les cellules
endommages,
modifie le gluten.
Cellule
Gluten
prsentatrice
modifi
dantignes

3 Le gluten induit la scrtion,

2 Les fragments
de gluten traversent
la muqueuse intestinale
en grand nombre
et saccumulent sous
les cellules pithliales
(les entrocytes).

74] Mdecine

par les entrocytes,


dinterleukine-15,
qui active des cellules
immunitaires nommes
lymphocytes intrapithliaux
contre les entrocytes.

HLA-DQ2 ou
HLA-DQ8

5 Les cellules prsentatrices dantigne


du systme immunitaire assemblent
le gluten modifi et les molcules de HLA,
et prsentent les complexes rsultants
dautres cellules immunitaires :
les lymphocytes T auxiliaires.

7 Les lymphocytes T
auxiliaires stimulent
les lymphocytes T
tueurs pour attaquer
directement
les entrocytes.

Lymphocyte T
tueur

Lymphocyte T
auxiliaire

Lymphocyte B
mature

6 Les lymphocytes T auxiliaires


reconnaissant les complexes scrtent
des molcules qui attirent dautres
cellules immunitaires et qui peuvent
directement endommager
les entrocytes.

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Chez les sujets souffrant de la maladie cliaque, la transglutaminase tissulaire, libre par les cellules pithliales
intestinales, se fixe dabord sur le gluten
non digr, ce qui modifie ses peptides.
Ces derniers peuvent alors se lier fortement aux protines HLA-DQ2 et HLA-DQ8
la surface des cellules prsentatrices dantigne, situes sous les cellules pithliales
de lintestin grle.
Un lymphocyte T auxiliaire se lie ce
complexe par lintermdiaire dun rcepteur de surface, ce qui libre des cytokines
et des chimiokines, des substances chimiques stimulant lactivit immunitaire.
Chez ces individus, laccroissement des

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dfenses immunitaires endommage les


cellules intestinales charges dabsorber
les nutriments. La plupart des malades
ont des prdispositions gntiques. Ils produisent trop dinterleukine-15 qui stimule le systme immunitaire et ont des
cellules immunitaires hyperactives en prsence de gluten (voir lencadr ci-dessous).
Intressons-nous au rle jou par les
anticorps dirigs contre la transglutaminase tissulaire, en prsence de gluten.
Lorsque les entrocytes librent lenzyme,
les lymphocytes B du systme immunitaire labsorbent seule ou sous forme
de complexe avec le gluten. Ils librent
alors des anticorps dirigs contre len-

zyme. Sils visent de la transglutaminase tissulaire situe sur des entrocytes


ou proximit, ils pourraient les endommager, voire les dtruire.
Au cours des neuf dernires annes,
nous avons compris quune permabilit
inhabituelle de lintestin semble implique
dans la maladie cliaque et dans dautres
maladies auto-immunes. Il apparat de
plus en plus vraisemblable quun trio de
facteurs est lorigine de certaines maladies auto-immunes : labsorption dune
substance exogne, une prdisposition
gntique du systme immunitaire dy
ragir de faon excessive, et un intestin
anormalement permable.

Une association
de malfaiteurs

TRAITEMENTS ENVISAGEABLES
9 Les diverses attaques
finissent par dtruire
les entrocytes.

Anticorps
contre
le gluten

Anticorps
contre la TTG
Lymphocyte B
mature

8 Les lymphocytes B

nt

librent des molcules


danticorps diriges
contre le gluten et la TTG.
Ces anticorps pourraient
causer dautres dgts
quand ils frappent leurs
cibles sur les entrocytes
ou proximit, mais leur
rle reste prciser.

Pas de mdicament (Universit


du Maryland et Universit
polytechnique des Marches en
Italie/ en essais chez lhomme).
ALV003(Alvine et, sparment,
AN-PEP du Centre mdical
de lUniversit VU
aux Pays-Bas/ en essais
chez lhomme).
Empcher la zonuline de rendre Larazotide (Alba Therapeutics/
lintestin permable.
en essais chez lhomme).
Empcher la transglutaminase Pas de nom (Numerate
tissulaire de modifier le gluten et et Universit de Stanford/
que les fragments stimulent
en laboratoire).
le systme immunitaire.
Empcher le HLA-DQ2
quivalents du gluten
de sattacher aux peptides
(Universit de Leiden,
du gluten et de les prsenter
Pays-Bas et Universit
aux lymphocytes T auxiliaires. Stanford/ en laboratoire).
Vacciner avec des fragments
Nexvax2 (Nexpep, Australie/
de gluten slectionns pour que en essais chez lhomme)
les lymphocytes T auxiliaires
tolrent le gluten prsent par
les molcules de HLA-DQ2.
Bloquer la migration
CCX282-B (Chemocentryx/
des lymphocytes T tueurs
en essais chez lhomme)
dans la muqueuse intestinale.
Provoquer une infection par
Ankylostomes (Hpital
des ankylostomes (des parasites de la Princesse Alexandra,
freinant les ractions immunes Australie/ en essais
de lhte dans lintestin).
chez lhomme)

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Kim Moss/Electronic Publishing Services Inc.

viter le gluten dans le rgime


alimentaire des nourrissons
pendant leur premire anne
de vie.
Dgrader les fragments de gluten
non digrs, pour quils ne
puissent dclencher
une raction immunitaire.

t
r

Aujourdhui, les patients souffrant de la maladie cliaque nont


quune seule option thrapeutique: viter tous les aliments contenant du gluten. Mais comme suivre un rgime alimentaire
strict peut se rvler difficile, dautres options sont ltude,
telles celles dtailles ci-dessous. Aucun mdicament de ce
tableau na encore atteint les essais cliniques ncessaires
pour obtenir lautorisation de mise sur le march.
Nom du mdicament
Traitement
(responsable de
la recherche / statut)

Le rle de la permabilit de lintestin dans


le dclenchement des maladies autoimmunes a dabord t sous-estim, car la
plupart les biologistes avaient une vision
errone de la structure de lintestin. Quand
jtais tudiant en mdecine dans les
annes 1970, lintestin grle tait dcrit
comme un simple tuyau compos dune
couche unique de cellules lies comme des
tuiles par un ciment impermable, les
jonctions dites occlusives.
On pensait alors que ces jonctions
tenaient presque toutes les molcules loignes des composants du systme immunitaire. Ce modle simple, qui considrait
les jonctions occlusives comme une sorte
de mastic inerte impermable, ne nous
incitait gure en tudier la structure.
Je dois lun des moments les plus
dcevants de toute ma carrire davoir commenc mintresser aux jonctions occlusives. la fin des annes 1980, je travaillais
sur un vaccin contre le cholra. cette
poque, on pensait que la toxine cholrique
tait la cause unique des violentes diarrhes caractristiques de cette maladie.
Afin de vrifier cette hypothse, nous avons
limin de la bactrie Vibrio cholerae le gne
codant la toxine cholrique. En effet, on
admettait alors que des bactries ainsi
dsarmes seraient de bons agents vaccinaux : les protines portes par les bactries vivantes qui ne libraient plus de
toxine devaient provoquer une forte
rponse immunitaire contre la bactrie.
Mais ce vaccin, administr des volontaires, provoquait beaucoup trop deffets
secondaires notamment des diarrhes.
Fallait-il abandonner ou persvrer ? Une

Mdecine

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Plusieurs maladies
auto-immunes ont
un dnominateur commun :
une permabilit
intestinale anormale.

sives. Nous avons aussi compris que le systme de contrle qui permet ce dsassemblage est trop compliqu pour avoir
volu simplement afin de causer un dommage biologique lhte. Vibrio cholerae doit
certainement causer la diarrhe en exploitant une autre voie de rgulation de la
permabilit intestinale.
Cinq ans plus tard, nous dcouvrions
la zonuline, la protine qui, chez lhomme
et dautres animaux suprieurs, accrot
la permabilit intestinale par le mme
mcanisme que la toxine Zot dorigine bactrienne. Restait tablir la fonction de
la zonuline. Elle est scrte par le tissu
pithlial de lintestin et assure plusieurs
fonctions : elle rgule le mouvement des
fluides, des grosses molcules et des cellules immunitaires entre les diffrents compartiments de lorganisme humain.
La dcouverte de la zonuline nous a
incits rechercher les affections caractrises par une augmentation de la per-

intuition nous suggrant que cette affaire


ntait pas termine nous poussa choisir la seconde voie ; et cest ainsi que nous
avons dcouvert une nouvelle toxine qui
entranait des diarrhes par un mcanisme inconnu jusqualors. Il modifiait la
permabilit de lintestin grle en perturbant ces jonctions occlusives supposes
inertes. Un effet qui permet aux fluides de
sinfiltrer des tissus jusque dans lintestin.
De fait, peu prs la mme poque,
plusieurs dcouvertes ont clarifi la situation. Un rseau de protines constitutives
des jonctions occlusives fut mis au jour ;
cependant, nous disposions de peu dinformations sur la faon dont ces structures taient contrles. Aussi la dcouverte
de cette toxine, que nous avons nomme
zonula occludens toxin, ou Zot (du latin zonula
occludens, pour jonction occlusive ) fournissait-elle un outil prcieux pour lucider
le mcanisme de contrle. Nous avons montr quelle peut dfaire les jonctions occlu-

U n a u tr e m ca n i s m e d e tra n s f e r t

76] Mdecine

Ce transport seffectue sous forme de complexes constitus de ces peptides lis aux anticorps IgA produits par les patients. Ces complexes
se fixent sur le rcepteur de la transferrine (CD71).
Ce rcepteur principalement connu pour son rle
dans labsorption du fer peut aussi lier les anticorps IgA produits dans lintestin et il est exprim
de faon anormale la surface de lpithlium
en cas de maladie cliaque.
La fixation des complexes IgA-gluten sur ce
rcepteur leur permet de traverser rapidement
les cellules pithliales. Ainsi, alors quen situation normale les peptides de la gliadine restent
confins dans lintestin, ou sont totalement dsac-

tivs par dgradation enzymatique, chez les


malades, lexpression anormale du rcepteur CD71
sur la face des cellules pithliales en contact
avec la lumire intestinale permet des peptides
intacts dentrer dans lorganisme. Ils sont susceptibles de suractiver les ractions immunitaires,
qui deviennent dltres pour la muqueuse.
Plusieurs mcanismes pourraient favoriser
lexpression anormale de CD71 la surface de
lpithlium chez les malades, notamment la
carence en fer, habituelle chez ces patients.

Martine Heyman,
INSERM U 793 Universit Ren Descartes, Paris

SUJET MALADE

SUJET SAIN
Peptides
gliadine

Anticorps IgA

CD71

Cellule pithliale

plgR
En situation normale, la gliadine toxique, issue du gluten, est dgrade dans les cellules pithliales en acides amins (points de couleur). Au contraire, chez les personnes atteintes de
la maladie cliaque, le rcepteur des immunoglobulines polymriques, CD71, permet aux
complexes forms par les anticorps IgA associs la gliadine de traverser les entrocytes. La
gliadine se retrouve ainsi du ct de la muqueuse o elle ne devrait pas tre prsente et suractive les cellules du systme immunitaire.

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Kim Moss/Electronic Publishing Services Inc., Pour la Science

es travaux rcents ont montr que les lsions


intestinales de la maladie cliaque sont
dclenches par une rponse excessive du systme immunitaire intestinal aux peptides issus
de la digestion incomplte du gluten. Pour stimuler le systme immunitaire intestinal, ces peptides doivent franchir la barrire intestinale.
Plusieurs mcanismes ont t proposs pour
expliquer ce passage chez les personnes atteintes
de la maladie cliaque. Grce des traceurs
de petites molcules inertes tel le mannitol
lquipe dA. Fasano a observ une diminution
de ltanchit des jonctions entre les cellules
pithliales (cest le phnomne de permabilit paracellulaire).
Dans larticle, les rsultats concernant la
zonuline ont t rsums, mais A. Fasano a aussi
propos que les peptides toxiques et immunostimulants de la gliadine, issus du gluten, mais
plus de 20 fois plus gros que le mannitol, passent librement entre les cellules pithliales de
la barrire intestinale, comme le ferait nimporte
quelle molcule de mme taille. Toutefois, cette
hypothse na pas encore t dmontre.
Un autre mcanisme, plus spcifique, semble
impliqu dans lentre des peptides du gluten
dans la muqueuse intestinale. Ainsi, en collaboration avec lquipe de Renato Monteiro,
INSERM U 699, lUniversit Paris-Diderot, nous
avons montr que, chez les personnes atteintes
de la maladie cliaque, le transport des peptides du gluten au travers des cellules pithliales de lintestin est anormal.

pls_388_p000000_fasano.xp

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19:37

mabilit intestinale. Nous avons alors


constat que plusieurs maladies autoimmunes la maladie cliaque, le diabte
de type 1, la sclrose en plaques, la polyarthrite rhumatode, et des maladies intestinales inflammatoires (dont les deux
principaux types sont la rectocolite hmorragique et la maladie de Crohn) ont un
dnominateur commun: une permabilit
intestinale anormale. Laugmentation de
la permabilit est souvent provoque par
des concentrations de zonuline trop leves. Par ailleurs, on sait aujourdhui que
le gluten lui-mme entrane une scrtion
excessive de zonuline.

Multiplier les cibles


Forts de cette dcouverte, nous avons
alors propos que laugmentation de la permabilit intestinale chez les sujets souffrant de la maladie cliaque permette la
fuite du gluten hors de lintestin, o il peut
interagir avec le systme immunitaire ultrasensible en raison dune prdisposition gntique. Suffisait-il dliminer un seul des
coupables du trio le gluten pour stopper le dveloppement de la maladie?
Nous venons de voir quil suffit de
supprimer le gluten de lalimentation dun
sujet atteint de la maladie cliaque pour
que les lsions intestinales gurissent. Seule
difficult : il est prsent partout ! De surcrot, il est difficile de suivre la lettre un
rgime alimentaire sans gluten pendant
des annes. Cest pourquoi cette approche
nest pas satisfaisante.
On a donc envisag dautres stratgies
visant perturber au moins un lment de
la triade. La Socit Alvine Pharmaceuticals,
San Carlos, en Californie, a mis au point
un traitement administr par voie orale
contenant une enzyme qui dcompose
les peptides de gluten rsistant normalement la digestion. Dautres chercheurs
tudient comment inhiber la transglutaminase tissulaire, de sorte quelle ne puisse
pas modifier chimiquement les fragments
de gluten non digrs. Sous cette forme
non modifie, le gluten ne pourrait plus
se lier efficacement aux protines HLA-DQ2
et HLA-DQ8 situes la surface des cellules
prsentatrices dantigne.
Pour le moment, les thrapies gniques
qui permettraient de modifier les gnes
malades ne sont pas sans dangers et
soulvent des difficults thiques. Mais on
recherche des thrapies qui freineraient
certains facteurs contribuant lhyper-

Pour la Science - n 388 - Fvrier 2010

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Le r l e d e la f l o r e ba c t r i e n n e
es personnes souffrant de
la maladie cliaque ont
des prdispositions gntiques.
Alors pourquoi les symptmes
apparaissent-ils tardivement
chez certains individus ?
On a dabord pens que
les mcanismes pathologiques
se mettaient en place trop discrtement au dbut de la vie
pour provoquer des symptmes. Mais il semble aujourdhui que des bactries du tube

digestif interviennent. Ces


micro-organismes, collectivement appels la flore bactrienne, peuvent diffrer dune
personne lautre, dune population une autre, variant
mme chez le mme individu
au cours de sa vie. Apparemment, ils peuvent aussi dterminer quels gnes de leur hte
sont actifs un moment
donn. Ds lors, une personne
dont le systme immunitaire

sensibilit du systme immunitaire. Par


exemple, la Socit australienne Nexpep
travaille sur un vaccin qui exposerait le
systme immunitaire de petites quantits de formes de gluten fortement immunognes. Ces petites expositions rptes
devraient finalement induire une tolrance
du systme immunitaire au gluten.
En fixant la stratgie sur le traitement de la barrire intestinale, jai fond
la Socit Alba Therapeutics, afin dtudier un inhibiteur de la zonuline, le Larazotide. Le Larazotide a t test dans deux
essais thrapeutiques chez lhomme, afin
de vrifier quil est sans danger et bien
tolr, et dtudier lefficacit potentielle
chez des personnes malades consommant
du gluten. Ces deux essais nont rvl
aucun effet secondaire particulier, et la
premire tude, de plus petite taille, a
montr que le Larazotide rduit le dysfonctionnement de la barrire intestinale
d au gluten, la production de molcules
inflammatoires, ainsi que les troubles
gastro-intestinaux chez les sujets souffrant
de la maladie cliaque.
La seconde tude, de plus grande
ampleur, a rvl que les sujets atteints ayant
reu un placebo produisent des anticorps
contre la transglutaminase tissulaire, alors
que les sujets traits nen produisent plus.
ma connaissance, cest la premire fois
quun mdicament semble arrter un mcanisme auto-immun, en stoppant les effets
sur le systme immunitaire dune molcule
fabrique par lorganisme lui-mme.
Dautres mdicaments, qui inhibent galement lactivit immunitaire, agissent de
faon moins spcifique. Les essais sur le
Larazotide devraient tre tendus dautres
maladies auto-immunes, telles que le diabte de type 1 et la maladie de Crohn.

a tolr le gluten pendant de


nombreuses annes pourrait
perdre cette tolrance si sa
flore microbienne change soudain et se met activer des
gnes nagure silencieux.
Si cette hypothse est correcte, la maladie cliaque
pourrait un jour tre prvenue ou traite par lingestion
de micro-organismes utiles,
slectionns, rquilibrant la
flore bactrienne.

Ces nouvelles perspectives thrapeutiques ne signifient pas que les patients


souffrant de la maladie cliaque pourront
bientt abandonner leur rgime strict, mais
ce rgime pourrait tre repens. Nous
avons commenc une tude clinique long
terme pour vrifier si, chez des enfants
risques ne mangeant aucun aliment contenant du gluten jusqu lge de un an, la
maladie pourrait tre retarde ou, mieux
encore, supprime. On sait que des enfants
sont risques quand leurs plus proches
parents sont atteints de la maladie et quils
prsentent des gnes dhypersensibilit.
Cette approche pourrait fonctionner
parce que le systme immunitaire se dveloppe de faon spectaculaire pendant les
12 premiers mois de la vie, et parce que les
recherches sur les enfants sensibles ont
montr quviter le gluten pendant la
premire anne de la vie amliore la tolrance du systme immunitaire mature vis-vis du gluten. Jusqu prsent, nous avons
recrut plus de 700 enfants gntiquement
prdisposs, et les premiers rsultats indiquent que le fait de retarder lexposition
au gluten divise par quatre la probabilit
que la maladie se dveloppe. Mais il nous
faudra des dcennies avant dtre srs que
cette stratgie peut empcher dfinitivement lapparition de la maladie.
Les maladies auto-immunes ayant de
nombreux points communs, les chercheurs sont impatients de savoir si certaines stratgies thrapeutiques utilises
pour la maladie cliaque pourraient galement soulager dautres maladies autoimmunes que lon ne sait pas traiter
efficacement aujourdhui. Avec ces nouvelles approches, cette maladie qui svit
depuis laube de la civilisation sera-telle enfin vaincue ?
I

Mdecine

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