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Discipline (sous-thme)
Mdecine
LINTOLRANCE AU
Alessio Fasano
70] Mdecine
L E S S E N T I E L
Les symptmes
de la maladie cliaque
apparaissent lors
de labsorption de gluten,
une protine contenue
dans le bl, ou de protines
similaires prsentes
dans dautres crales.
Lassociation du gluten,
dune prdisposition
gntique, et dune
permabilit anormale
de la paroi intestinale
favorise lapparition
des symptmes.
Cette association
tant en cause dans
dautres maladies
auto-immunes,
les traitements
de la maladie cliaque
pourraient tre appliqus
diverses pathologies.
lirement, elles ont dabord accru progressivement la sensibilit de nombreux individus. Incapables dassimiler correctement
les nutriments vitaux, ils enduraient douleurs abdominales et diarrhes rcurrentes.
Amaigris et le ventre gonfl, ils souffraient
de nombreuses complications, et leur esprance de vie tait rduite.
Jusqu ces 20 dernires annes, ils mouraient inluctablement. Aujourdhui, on
sait que la maladie cliaque est une maladie auto-immune: le systme immunitaire
attaque les propres tissus de la personne
malade. Par ailleurs, elle se manifeste non
seulement lors dune exposition au gluten et aux protines apparentes, mais aussi
quand plusieurs facteurs se combinent: des
gnes de prdisposition et des anomalies
structurales de lintestin grle.
Nous examinerons comment le trio
lment dclencheur de nature environnementale, gnes dhypersensibilit
immunitaire et anomalie de lintestin
joue un rle essentiel dans la maladie
cliaque, voire dans dautres maladies
auto-immunes. Grce aux connaissances
accumules, de nouveaux traitements sont
envisageables la fois pour cette maladie,
mais aussi pour dautres maladies autoimmunes, telles que le diabte de type I
(ou diabte juvnile), la sclrose en plaques
et la polyarthrite rhumatode.
Aprs lavnement de lagriculture, des
milliers dannes se sont coules avant que
lon dcrive des cas denfants apparemment
bien nourris, mais qui taient en fait sousaliments. La maladie cliaque a t nom-
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Une enzyme
en cause
Chez malades, le gluten provoque une
inflammation de lintestin en stimulant
lactivit de certaines cellules du systme immunitaire, qui endommagent
les tissus sains en tentant de les dtruire,
les confondant avec un agent infectieux.
Nous ne comprenons pas encore parfaitement comment le gluten perturbe
le systme immunitaire. Nous avons
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L A U T E U R
L A DIGESTION NORMALE
Muqueuse
intestinale normale
Muqueuse intestinale
dune personne atteinte
de la maladie cliaque
a
Villosit
Enzyme
Intestin
grle
Estomac
Gros
intestin
Intestin
grle
Aliment venant
de lestomac
Microvillosit
Nutriments
Vers les tissus
Entrocyte
Sang
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Getty Images, Jen Christiansen, Kim Moss/Electronic Publishing Services Inc., Center for celiac research, University of Maryland school of medecine
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estims. Celle du fer, par exemple, peut causer une anmie. Une mauvaise fixation
des folates ou vitamine B9 occasionne
divers troubles neurologiques. En privant
lorganisme de ces nutriments, la maladie
cliaque entrane ostoporose, douleurs
articulaires, fatigue chronique, petite taille,
lsions cutanes, voire pilepsie, dmence,
et schizophrnie. Les symptmes tant souvent atypiques, lidal serait didentifier la
maladie un stade prcoce. Un rgime sans
gluten chez les sujets atteints est une premire tape pour viter les complications.
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UN TRIO DE CAUSES
Trois facteurs sous-tendent la maladie cliaque : un lment dclencheur environnemental, une hypersensibilit gntique et une permabilit inhabituelle de lintestin. Selon lauteur, la mme triade est
lorigine dautres maladies auto-immunes, bien que chaque pathologie
ait ses propres lments dclencheurs et composantes gntiques.
Grain de bl
Gluten
Getty Images, Jen Christiansen, Kim Moss/Electronic Publishing Services Inc., Center for celiac research, University of Maryland school of medecine
Le drglement
immunitaire
La maladie cliaque offre un modle pour
comprendre les pathologies auto-immunes.
Elle est lunique exemple o lajout ou la
suppression dun simple composant, le gluten, peut dclencher ou stopper la maladie. Cela na pas t observ avec les autres
maladies auto-immunes.
Les effets du gluten sur lorganisme
peuvent tre dvastateurs. Pour y voir plus
clair, observons comment un organisme
sain ragit au gluten. Le systme immunitaire est activ uniquement quand il
dtecte de grandes quantits de protines
trangres, lesquelles trahissent la prsence de micro-organismes pathognes en
train dattaquer lorganisme.
Les aliments reprsentent une autre
source notable de protines trangres.
Ces dernires sont surveilles par les cellules immunitaires qui se trouvent sous
les cellules pithliales bordant lintestin,
les entrocytes, prtes ragir toute
menace et appeler des renforts. Les dfenseurs de limmunit ne sont gnralement
pas alerts, car le systme gastro-intestinal dcompose la plupart des protines
ingres en acides amins les briques lmentaires constitutives des protines.
Ainsi, le systme immunitaire dun sujet
sain ne ragit pas linvasion de protines
absorbes chaque repas.
Le gluten est trs riche en deux acides
amins : la glutamine et la proline. Les
peptides qui en sont issus, et qui nont pas
t pris en charge par le systme digestif,
se retrouvent frquemment dans lorganisme. Chez les sujets en bonne sant, la
plupart dentre eux sont retenus lintrieur
du tube digestif et sont excrts avant mme
que le systme immunitaire ne les ait reprs. La quantit de gluten qui se faufile
travers la muqueuse gastro-intestinale est
Endosperme
Son
Germe
Prdisposition gntique
Presque tous les sujets ont
un gne codant la protine
HLA-DQ2 ou la protine
HLA-DQ8, ou les deux.
Ces molcules HLA
prsentent les fragments
de gluten aux cellules
du systme immunitaire,
qui attaquent alors
la muqueuse intestinale.
Dautres gnes sont
probablement aussi
impliqus, mais ces autres
coupables seraient diffrents
dune personne lautre.
Fragment de gluten
non digr
Jonction
occlusive
Entrocyte
lment dclencheur
Le gluten, une protine abondante
dans lendosperme (le tissu de rserve)
des grains de bl, dclenche une raction
immunitaire anormale. Les protines
apparentes de lorge et du seigle
(lhordine et la scaline) font de mme.
Fragment
de gluten
Molcule
HLA-DQ2
ou HLA-DQ8
Cellule du systme
immunitaire
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BIBLIOGRAPHIE
HISTOIRE INTRIEURE
Comment le systme immunitaire endommage-t-il la muqueuse intestinale des personnes
souffrant de la maladie cliaque ? Quelques mcanismes plausibles ont t identifis.
Les flches en couleur indiquent les vnements qui pourraient tre bloqus
par des thrapies actuellement ltude (voir le tableau page ci-contre).
1 Des fragments de gluten
non digrs induisent
la libration par les entrocytes
dune protine, la zonuline,
qui dtruit les jonctions
occlusives.
Fragment
de gluten
non digr
Zonuline
Zone
endommage
Jonction
rompue
Interleukine 15
Jonction
occlusive
Entrocyte
Scrtions
du lymphocyte T
(chimiokines
Lymphocyte
et cytokines)
intrapithlial
4 La transglutaminase
tissulaire (TTG),
une enzyme libre
Enzyme TTG
par les cellules
endommages,
modifie le gluten.
Cellule
Gluten
prsentatrice
modifi
dantignes
2 Les fragments
de gluten traversent
la muqueuse intestinale
en grand nombre
et saccumulent sous
les cellules pithliales
(les entrocytes).
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HLA-DQ2 ou
HLA-DQ8
7 Les lymphocytes T
auxiliaires stimulent
les lymphocytes T
tueurs pour attaquer
directement
les entrocytes.
Lymphocyte T
tueur
Lymphocyte T
auxiliaire
Lymphocyte B
mature
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Chez les sujets souffrant de la maladie cliaque, la transglutaminase tissulaire, libre par les cellules pithliales
intestinales, se fixe dabord sur le gluten
non digr, ce qui modifie ses peptides.
Ces derniers peuvent alors se lier fortement aux protines HLA-DQ2 et HLA-DQ8
la surface des cellules prsentatrices dantigne, situes sous les cellules pithliales
de lintestin grle.
Un lymphocyte T auxiliaire se lie ce
complexe par lintermdiaire dun rcepteur de surface, ce qui libre des cytokines
et des chimiokines, des substances chimiques stimulant lactivit immunitaire.
Chez ces individus, laccroissement des
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Une association
de malfaiteurs
TRAITEMENTS ENVISAGEABLES
9 Les diverses attaques
finissent par dtruire
les entrocytes.
Anticorps
contre
le gluten
Anticorps
contre la TTG
Lymphocyte B
mature
8 Les lymphocytes B
nt
t
r
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Plusieurs maladies
auto-immunes ont
un dnominateur commun :
une permabilit
intestinale anormale.
sives. Nous avons aussi compris que le systme de contrle qui permet ce dsassemblage est trop compliqu pour avoir
volu simplement afin de causer un dommage biologique lhte. Vibrio cholerae doit
certainement causer la diarrhe en exploitant une autre voie de rgulation de la
permabilit intestinale.
Cinq ans plus tard, nous dcouvrions
la zonuline, la protine qui, chez lhomme
et dautres animaux suprieurs, accrot
la permabilit intestinale par le mme
mcanisme que la toxine Zot dorigine bactrienne. Restait tablir la fonction de
la zonuline. Elle est scrte par le tissu
pithlial de lintestin et assure plusieurs
fonctions : elle rgule le mouvement des
fluides, des grosses molcules et des cellules immunitaires entre les diffrents compartiments de lorganisme humain.
La dcouverte de la zonuline nous a
incits rechercher les affections caractrises par une augmentation de la per-
U n a u tr e m ca n i s m e d e tra n s f e r t
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Ce transport seffectue sous forme de complexes constitus de ces peptides lis aux anticorps IgA produits par les patients. Ces complexes
se fixent sur le rcepteur de la transferrine (CD71).
Ce rcepteur principalement connu pour son rle
dans labsorption du fer peut aussi lier les anticorps IgA produits dans lintestin et il est exprim
de faon anormale la surface de lpithlium
en cas de maladie cliaque.
La fixation des complexes IgA-gluten sur ce
rcepteur leur permet de traverser rapidement
les cellules pithliales. Ainsi, alors quen situation normale les peptides de la gliadine restent
confins dans lintestin, ou sont totalement dsac-
Martine Heyman,
INSERM U 793 Universit Ren Descartes, Paris
SUJET MALADE
SUJET SAIN
Peptides
gliadine
Anticorps IgA
CD71
Cellule pithliale
plgR
En situation normale, la gliadine toxique, issue du gluten, est dgrade dans les cellules pithliales en acides amins (points de couleur). Au contraire, chez les personnes atteintes de
la maladie cliaque, le rcepteur des immunoglobulines polymriques, CD71, permet aux
complexes forms par les anticorps IgA associs la gliadine de traverser les entrocytes. La
gliadine se retrouve ainsi du ct de la muqueuse o elle ne devrait pas tre prsente et suractive les cellules du systme immunitaire.
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Le r l e d e la f l o r e ba c t r i e n n e
es personnes souffrant de
la maladie cliaque ont
des prdispositions gntiques.
Alors pourquoi les symptmes
apparaissent-ils tardivement
chez certains individus ?
On a dabord pens que
les mcanismes pathologiques
se mettaient en place trop discrtement au dbut de la vie
pour provoquer des symptmes. Mais il semble aujourdhui que des bactries du tube
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