Efectul Nano Asupr Sanatatii Teza

TUDES ET
RECHERCHES
Les effets la sant

relis aux nanoparticules
Claude Ostiguy
Gilles Lapointe
Mylne Trottier
Luc Mnard
R-451
Yves Cloutier
Michel Boutin
Monty Antoun
Christian Normand
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RAPPORT
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Institut de recherche Robert-Sauv
en sant et en scurit du travail,
mars 2006
Claude Ostiguy, Direction des oprations, IRSST

Gilles Lapointe, Rpertoire toxicologique, CSST
Mylne Trottier, Proximeduc
Luc Mnard, Direction de la prvention inspection, CSST
Yves Cloutier, Hygine du travail, IRSST
Michel Boutin, Services et expertises de labotatoire, IRSST
Monty Antoun, Centre de documentation, CSST
Christian Normand, NanoQubec
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Cette tude a t finance par lIRSST. Les conclusions et recommandations sont celles des auteurs.
TUDES ET
RECHERCHES
Les effets la sant

relis aux nanoparticules
RAPPORT
CONFORMMENT AUX POLITIQUES DE LIRSST
Les rsultats des travaux de recherche publis dans ce document

ont fait lobjet dune valuation par des pairs.
IRSST- Les effets la sant relis aux nanoparticules
ii
RSUM
Le domaine des nanoparticules et de la nanotechnologie constitue un crneau de recherche
en pleine croissance1. La recherche a dj conduit des perces significatives et plusieurs
produits sont commercialement disponibles. Il est actuellement envisag que le nombre de
travailleurs qubcois exposs, aussi bien aux niveaux de lutilisation et de la transformation
quau niveau de la production, va saccentuer au cours des prochaines annes. La prsente
revue de littrature vise dterminer si les nanoparticules reprsentent des risques pour la
sant des travailleurs. Le format de prsentation retenu a lavantage de couvrir tous les
aspects qui doivent tre tenus en compte dans lvaluation dun risque toxique. Dans le cas
des nanoparticules o les donnes toxicologiques ne sont que trs partielles, ce format de
prsentation permet de prendre conscience de la porte et surtout des limites des
informations actuellement disponibles.
Les proprits toxicologiques relies aux nanoparticules ont nanmoins fait lobjet de
plusieurs tudes. Quoique celles-ci demeurent fragmentaires en ce qui concerne les divers
aspects toxicologiques et la diversit des nanomatriaux qui ont t valus, de nombreux
effets dltres ont t mesurs, notamment chez lanimal. Les nanoparticules insolubles ou
peu solubles sont les plus proccupantes et plusieurs tudes ont dmontr que certaines
peuvent franchir les diffrentes barrires de protection des organismes vivants. Ainsi, ces
nanoparticules inhales peuvent se retrouver dans le sang en ayant franchi tous les
mcanismes de protection respiratoire ou gastro-intestinale et se distribuer ainsi dans les
diffrents organes et saccumuler certains sites spcifiques. Elles peuvent voyager le long
des nerfs olfactifs et pntrer directement dans le cerveau tout comme elles russissent
franchir les barrires cellulaires. Ces proprits, trs tudies en pharmacologie, pourraient
permettre dutiliser des nanoparticules organiques comme vecteurs afin dacheminer des
mdicaments des sites cibls de lorganisme. Le corollaire, cest que des nanoparticules
indsirables pourraient se retrouver distribues un peu partout dans lorganisme des
travailleurs exposs. Or, plusieurs de ces nanoparticules ont dmontr dimportants effets
toxiques.
Une autre particularit des nanoparticules rside dans le fait que la toxicit semble relie
leur surface. Il sagit ici dune diffrence majeure par rapport aux situations usuelles o la
toxicit est normalement relie la masse de produit. Or, puisque les particules sont trs
petites, de faibles quantits, exprimes en masse, pourraient avoir des effets toxiques
importants, compte tenu de leur importante surface. Ainsi, plusieurs tudes dmontrent des
effets toxiques beaucoup plus importants pour une mme masse de nanoparticules que du
mme produit plus forte granulomtrie.
Les tudes disponibles ont dmontr plusieurs effets chez lanimal en fonction du type de
nanoparticules. Parmi ceux-ci, on a identifi des effets toxiques au niveau des reins, de la
reproduction et de la gnotoxicit. De plus, certaines particules causent des granulomes, de
1
Le rapport IRSST Les nanoparticules : connaissances actuelles sur les risques et les mesures de prvention
en sant et en scurit du travail fournit une revue de littrature sur le dveloppement des nanoparticules.
iii
la fibrose et des ractions tumorales au niveau pulmonaire. Cest ainsi quune substance
reconnue comme non toxique, le dioxyde de titane, dmontre une importante toxicit
pulmonaire lorsquelle est de dimension nanomtrique. Des effets cytotoxiques ont
galement t rapports.
Globalement, les donnes toxicologiques spcifiques aux nanoparticules demeurent
insuffisantes cause du faible nombre dtudes, de la courte priode dexposition, de la
composition diffrente des nanoparticules testes (diamtre, longueur et agglomration), de
la voie dexposition souvent non usuelle au milieu de travail, etc. Des tudes additionnelles
(labsorption, la translocation vers dautres tissus ou organes, la biopersistance, la
cancrognicit, etc.) sont ncessaires afin dvaluer le risque associ lexposition par
inhalation et lexposition percutane des travailleurs.
Les limitations des donnes actuellement disponibles sont dautant plus importantes que la
diversit, la quantit, la qualit, la production commerciale et lutilisation des nanomatriaux
disponibles augmenteront au fur et mesure que de nouvelles applications seront
dveloppes. Actuellement, la science ne dispose pas de mthodologies permettant dvaluer
la toxicit de lensemble de ces nouveaux produits dans de courts dlais et avec des cots
raisonnables.
Compte tenu des nombreuses inconnues relies aux nanoparticules, leurs effets potentiels
sur la sant et aux risques documents de toxicit des particules ultrafines chez lhomme,
linstauration de procdures strictes de prvention demeure la seule faon de prvenir tout
risque de dveloppement de maladies professionnelles. Ainsi, les populations
potentiellement exposes aux nanoparticules doivent tre prudentes et appliquer des mesures
scuritaires dlimination la source, de contrle de lexposition et de protection
individuelle, aussi bien au niveau de la production que de la mise en uvre et de lutilisation
de ces produits.
Le dveloppement dune expertise qubcoise en nanotoxicologie devrait tre encourag et
ax principalement sur ltude des produits dvelopps et imports au Qubec, afin de
conseiller et soutenir les divers intervenants en sant et en scurit du travail, les entreprises
ainsi que ceux concerns par la recherche et le dveloppement des produits issus de la
nanotechnologie.
iv
TABLE DES MATIRES

RSUM............................................................................................................................................. ii
1. INTRODUCTION............................................................................................................................1
2. OBJECTIFS .....................................................................................................................................6
3. MTHODOLOGIE..........................................................................................................................6
4. LES EFFETS DES FULLERNES SUR LA SANT ...................................................................7
4.1. La toxicocintique .....................................................................................................................7
4.2. Les effets selon les voies dexposition (administration) ...........................................................8
5. LES EFFETS DES NANOTUBES DE CARBONE SUR LA SANT.........................................12
5.1 La toxicocintique ....................................................................................................................12
5.2. Les effets selon les voies dexposition (administration) .........................................................13
6. LES EFFETS DES NANOPARTICULES INORGANIQUES SUR LA SANT.........................18
6.1. La toxicocintique ...................................................................................................................18
7. LES EFFETS DES NANOPARTICULES ORGANIQUES SUR LA SANT.............................25
8. LES EFFETS DES NANOCAPSULES, NANOSPHERES ET NANOCOQUILLES SUR LA
SANT..........................................................................................................................................28
9. LES EFFETS DES PUITS QUANTIQUES SUR LA SANT......................................................30
10. LES EFFETS DES AUTRES NANOMATRIAUX SUR LA SANT .....................................33
11. DISCUSSION ..............................................................................................................................34
12. CONCLUSION ............................................................................................................................40
13. BIBLIOGRAPHIE .......................................................................................................................41
1. INTRODUCTION
Un bilan de connaissances complet a t produit par notre quipe et porte sur les connaissances
actuelles relatives aux types de nanoparticules, leur synthse et leurs applications, aux risques
la sant et aux dfis de lvaluation de lexposition. Sont galement traits les aspects de
contrle et de prvention en sant et en scurit du travail associs aux nanoparticules (Ostiguy et
al., 2006). Le chapitre de ce bilan de connaissances portant sur les risques la sant se fonde en
grande partie sur le prsent document qui se concentre sur lintgration des donnes de la
littrature relatives la toxicit des nanoparticules. Les nanoparticules sont produites de faon
volontaire afin de dvelopper de nouveaux matriaux qui prsentent certaines proprits
spcifiques relies au moins une de leurs dimensions qui doit tre de moins de 100 nanomtres
(nm).
La littrature scientifique est relativement riche dinformations sur la toxicit des particules
ultrafines, qui sont dfinies comme ayant un diamtre arodynamique infrieur 100 nm, mais
qui, contrairement aux nanoparticules, sont plutt des produits indsirables. Ces particules
ultrafines sont souvent relies la pollution atmosphrique et proviennent alors principalement
des produits indsirables forms lors de procds de combustion, souvent travers des procds
industriels. Les missions de moteurs diesels, les fumes de soudage et les cendres volantes en
sont des exemples.
Les informations sur la toxicit de ces produits de combustion, de mmes dimensions que les
nanoparticules, sont beaucoup plus nombreuses que sur les nouvelles nanoparticules. Il convient
ici de rsumer une partie de linformation disponible sur ces produits afin davoir une vue
densemble des connaissances actuelles relatives la toxicit des particules de dimensions
nanomtriques.
Absorption et dposition pulmonaire des poussires ultrafines
Les poumons constituent la principale voie dentre des poussires dans lorganisme humain. Le
dpt des poussires le long de larbre pulmonaire varie considrablement en fonction de la
granulomtrie des poussires ultrafines et de leur comportement dans lair. Normalement, pour les
poussires plus grossires rencontres dans les milieux de travail, la proportion des poussires se
dposant dans les alvoles augmente avec la diminution du diamtre de la particule pour atteindre
une valeur maximale de lordre de 20 % pour des particules de 3 micromtres, puis ce
pourcentage diminue graduellement par la suite. Cette situation a amen les hyginistes et les
mdecins du travail dvelopper le rflexe que plus la particule est petite, plus elle se dpose
profondment dans les poumons. Attention ce vieux rflexe, la situation est tout fait diffrente
avec les nanoparticules !
La figure 1, tire de Witschger et Fabris (2005) et reproduite avec lautorisation de lInstitut
National de Recherche Scientifique en France (INRS), illustre le taux de dposition dans les
diffrentes rgions pulmonaires en fonction de la grosseur des particules. Cette figure illustre
clairement quaucune particule de 1 nm de diamtre arodynamique, soit 0,001 micromtre,
natteint les alvoles alors que 80 % se dposent au niveau du nez et du pharynx, les autres 20 %
se situant dans la rgion de la trache et des bronches. cette dimension, la rtention des
nanoparticules inhales est de prs de 100 %.
Figure 1 : Prdiction du dpt total et rgional des particules dans les voies respiratoires en
fonction de la taille des particules (41). Reproduit avec autorisation de lINRSFrance.
En accroissant la dimension des particules 5 nm (ligne verticale gauche de 0,01 micromtre),
90 % de lensemble des particules inhales sont retenues dans le poumon et celles-ci se dposent
alors de faon relativement uniforme dans les trois rgions. Labsorption pulmonaire totale de
particules de 20 nm (seconde ligne verticale, droite de 0,01) diminue 80 % mais plus de 50 %
des particules de lordre de 20 nm se dposent au niveau des alvoles. Cela signifie donc que 20
% des particules inhales pntrent dans le poumon mais ressortent de celui-ci lorsque lon
exhale. La granulomtrie des particules a donc un impact majeur sur le site de dpt pulmonaire
(Witschger et Fabris 2005 ; Oberdorster 2005b). Dans plusieurs procds de fabrication de
nanoparticules, la granulomtrie peut galement varier beaucoup en fonction de ltape o en est
rendue la production. Pour comprendre le comportement des poussires et les phnomnes
dagrgation, il est recommand de consulter le rapport IRSST (Ostiguy et al., 2006).
Les trois rgions pulmonaires reprsentent de trs importantes diffrences de surface o les
particules peuvent se dposer. Ainsi, mme si la masse de particules ultrafines de 20 nm qui se
dposent dans la rgion alvolaire reprsente plus de 50 % de la masse totale, la concentration de
poussires dposes, exprime par unit de surface dans le poumon, sera tout de mme plus de
100 fois suprieure dans la rgion nasale et plus de 10 fois suprieure dans la rgion de la trache
et des bronches (Oberdrster, 2005b). Ces diffrences au niveau de la distribution des poussires
dans les poumons pourront avoir des consquences importantes sur les effets la sant des
particules ultrafines inhales et sur les mcanismes dlimination impliqus (Kim et Jaques,
2000 ; Schiller et al., 1988 ; Jacques et Kim, 2000 ; Daigle et al., 2003 ; Oberdrster, 2005a,
2005b ; Zhang et al., 2005b).
Llimination des poussires dposes dans les poumons

Lorganisme humain dispose de diffrents mcanismes de dfense pour liminer ces corps
trangers indsirables. Deux procds sont impliqus : la dissolution chimique pour les particules
solubles et la translocation physique, cest--dire le transport dun endroit un autre, pour les
particules insolubles ou peu solubles. Les poussires ultrafines solubles agiront au site de la
solubilisation et ne seront pas traites ici, les effets tant trs variables en fonction de la
composition des poussires.
Par la translocation, les particules insolubles ou peu solubles dposes dans larbre pulmonaire
sont limines du systme respiratoire en les transportant ailleurs dans lorganisme. Les particules
les plus grosses qui se dposent normalement dans les parties suprieures des poumons,
principalement au niveau de la trache et des bronches, sont limines par le mcanisme
dascenseur mucociliaire o les muqueuses de la trache et des bronches sont recouvertes de
cellules cilies qui forment un ascenseur et repoussent le mucus contenant les particules vers le
systme digestif. Cest normalement un mcanisme efficace qui limine les particules en moins
de 24 heures, mme les particules ultrafines (Kreyling et al., 2002).
Au niveau alvolaire, les macrophages vont prendre charge des particules insolubles par un
mcanisme de phagocytose o les macrophages vont entourer les particules, les digrer si elles le
peuvent et se diriger lentement vers lascenseur mucociliaire pour leur limination. Ce processus
est relativement lent et dmontre une demi-vie denviron 700 jours chez lhomme (Oberdrster,
2005b). Lefficacit de la phagocytose est par contre fortement dpendante de la forme et de la
grosseur de la particule. Plusieurs tudes semblent dmontrer que les particules ultrafines non
agglomres dposes dans les alvoles ne sont pas phagocytes de faon efficace par les
macrophages, ceux-ci tant par contre trs efficaces dans le domaine de un trois micromtres,
donc pour des particules beaucoup plus grosses (Tabata et Ikada, 1988 ; Green et al., 1998).
La prise en charge peu efficace des poussires ultrafines par les macrophages peut conduire une
importante accumulation de particules si lexposition est poursuivie ainsi qu une plus grande
interaction de ces particules avec les cellules pithliales des alvoles. Des tudes ont dmontr
que certaines particules ultrafines peuvent traverser lpithlium et rejoindre les tissus interstitiels
(Oberdrster et al., 1992, 2000 ; Kreyling et Scheuch, 2000). Ce phnomne semble plus
important chez des espces suprieures tels le chien et le singe comparativement aux rongeurs
(Nikula et al., 1997 ; Kreyling et Scheuch, 2000). Une fois lpithlium franchi, une fraction des
particules pourra rejoindre les nodules lymphatiques.
Pour les particules ultrafines de dimensions nanomtriques, il est maintenant reconnu que deux
autres mcanismes contribuent diminuer la concentration de particules dans les poumons
(Oberdrster, 2005a, 2005b). Les particules ultrafines peuvent franchir les organes extrapulmonaires via la circulation sanguine. De plus, certaines particules peuvent tre transportes le
long des axones des nerfs sensitifs vers le systme nerveux central. Ces deux mcanismes
pourraient jouer un rle majeur dans le dveloppement de certaines maladies cardiaques ou du
systme nerveux central mais ces phnomnes demeurent tre clairement dmontrs chez
lhomme (Oberdrster, 2005a, 2005b). Katz et al. (1984) ont dcrit le transport neuronal du nez
vers le cerveau pour des microsphres de 20 200 nm. Linhalation de particules de carbone
radiomarques de 35 nm a conduit une accumulation significative dans le bulbe olfactif de rats
sept jours aprs exposition. Plusieurs tudes ont permis de dmontrer que dans le cas dexposition
de rats des poussires ou des fumes de soudage contenant du manganse, une fraction du
manganse pouvait franchir la barrire hmato-encphalique en circulant directement du nez au
cerveau par les nerfs olfactifs, permettant ainsi au manganse de saccumuler au cerveau. De
telles tudes ont galement t ralises sur divers mtaux solubles et ont conduit aux mmes
conclusions (Tjalve et Henriksson, 1999 ; Brenneman et al., 2000 ; Dorman et al., 2002 ; Ostiguy
et al., 2003, 2005; Salehi, 2005). Chez lhomme, il est clairement dmontr que le manganisme
est reli laccumulation de manganse au cerveau quoique le mcanisme exact de cette
accumulation ne soit pas dmontr (Ostiguy, 2003, 2005).
Les effets des poussires ultrafines
Plusieurs maladies pulmonaires relies aux fines poussires en milieu de travail sont connues
depuis longtemps : pneumoconiose (silicose, amiantose), cancer pulmonaire, fivre du soudeur,
asthme professionnel, brylliose, etc. Donaldson (2005) dresse un bilan des connaissances
actuelles dans le domaine. Au niveau pulmonaire, il apparat clairement que la toxicit est relie
au stress oxydatif caus par la prsence de mtaux de transition, dune fraction organique ou par
une trs haute surface spcifique des poussires dposes. Ce stress oxydatif peut conduire
lactivation de cellules pithliales. La section sur les fullernes permettra de constater que des
effets toxiques de ces nouvelles molcules sur les cellules sont galement relis un mcanisme
de stress oxydatif.
Des tudes animales sur des particules ultrafines ont dmontr de linflammation pulmonaire avec
changement histopathologique et une translocation des particules vers des tissus extrapulmonaires. La translocation de particules inhales ultrafines dans la circulation sanguine
pourrait affecter la fonction endothliale et promouvoir la thrombose et dautres problmes du
systme sanguin dont une coagulation sanguine accrue (Nemmar et al., 2002a ; Elder et al., 2000,
2002, 2004 ; Zhou et al., 2003 ; Kreyling et al., 2002). Ce phnomne a t dmontr chez le
hamster (Nemmar et al., 2002b, 2003) mais la situation chez lhomme demeure ambigu.
Chez lhomme, au niveau cardio-vasculaire, des tudes pidmiologiques de mme que des
tudes sur volontaires, ont dmontr que le niveau de particules inhales a des effets directs sur la
physiologie cardiovasculaire avec des altrations du rythme cardiaque et du diamtre artriel.
Dailleurs, plusieurs tudes pidmiologiques (Wichmann et al., 2000 ; Peters et al., 1997,
Penntinen et al., 2001, Pekkamen et al., 2002) ont trouv une relation directe entre lexposition
aux poussires ultrafines, de dimensions nanomtriques, et des effets respiratoires et cardiovasculaires. Des relations significatives ont t tablies dans plusieurs tudes pidmiologiques et
ont dmontr quune augmentation du niveau de pollution de lair en fines particules, provenant
principalement des missions de vhicules, conduisait un accroissement de la morbidit et de la
mortalit de populations plus fragiles aux problmes respiratoires et cardiaques (Bruske-Hohlfeld
et al., 2005). Des tudes cliniques contrles en laboratoire ont dmontr une dposition des
poussires ultrafines tout le long de larbre pulmonaire, le tout accompagn de problmes
cardiovasculaires (Daigle et al., 2003 ; Brown et al., 2002 ; Pietropaoli et al., 2005 ; Oberdrster,
2005a, 2005b). Des tudes chez des mineurs du charbon exposs des poussires ultrafines ont
dmontr laccumulation de telles poussires au niveau du foie et de la rate (Donaldson, 2005).
Laccumulation tait plus leve chez les mineurs dmontrant des problmes pulmonaires
svres, suggrant ainsi que des poumons endommags ou avec dimportants dpts favorisent le
passage des particules ultrafines vers le systme sanguin.
Donc, les poussires ultrafines, de mmes dimensions que les nanoparticules, pntrent
principalement dans lorganisme via linhalation et se dposent dans les poumons, une partie
pouvant se distribuer directement au cerveau via les nerfs olfactifs. Les poumons ne russissent
pas ncessairement liminer ces particules indsirables qui causent alors de linflammation
pulmonaire qui peut conduire au dveloppement de certaines maladies pulmonaires spcifiques
la nature des poussires les ayant causes. De plus, ces trs fines poussires peuvent franchir les
diffrentes barrires de protection pulmonaire, atteindre le systme sanguin et tre distribues
dans toutes les parties du corps o elles pourront causer des dommages de diffrentes natures.
Oberdrster (2005b) rsume les effets sur lorganisme de linhalation de poussires ultrafines de
dimensions nanomtriques. Les particules qui ont subi une translocation peuvent alors induire
divers dommages dans diffrentes parties de lorganisme. La figure 1 rsume les effets potentiels
des particules ultrafines inhales.
Figure 1 : Effets potentiels des particules ultrafines inhales (Reproduit avec permission du Dr
Gunter Oberdrster, 2005b).
Air ambiant
Inhalation
Neuron
es
Dpt dans larbre pulmonaire
Inflammation pulmonaire
Organes extrapulmonaires
Foie
Cur
In
t
er
sti
ce
Effets sur systme

nerveux central?
Circu
latio
n
Dysfonctionnement
vaisseaux sanguins
Inflammation systmique
Activation globules
blancs sanguins
Effets cardiaques
Systme
nerveux au
tonome
Translocation de particules :
Mdiateur :
De nombreux organismes internationaux sont proccups par les risques la sant relis aux
nanoparticules. Parmi les documents prpars pour ces organismes et disponibles, on peut
retrouver Aitken et al. (2004), Arnall (2003), Bodegal et al. (2003), Bord et al. (2002),
Christiansen (2004), Commission europenne (2004), Dreher (2003), Durrenberger et al. (2004),
Feigenbaum et al. (2004), Health and Safety Executive, (2004), Hoet et al. (2004b), Lamy
(2005), Malsch et al. (2004), Mark D (2005), Morrison et al. (2003), Oberdrster et al. (2000),
Royal Society and Royal Academy of Engineering (2004). Le prsent rapport vise regrouper les
informations actuellement disponibles sur le sujet en les prsentant par type de nanoparticules
partir de ltude des articles originaux.
2. OBJECTIFS
Ce rapport vise rsumer et classifier les articles originaux rpertoris dans la littrature
scientifique jusquen dcembre 2004 et portant sur ltude de la toxicit des nanoparticules
synthtises dans un objectif dutilisation en nanotechnologie. Quelques articles 2005 sont
intgrs. Le contenu est utilis dans llaboration du chapitre 6 du bilan des connaissances portant
sur Les nanoparticules : connaissances actuelles sur les risques et les mesures de prvention en
sant et en scurit du travail et produit par notre quipe (Ostiguy et al., 2006).
3. MTHODOLOGIE
Lidentification des articles dans les revues avec comits de pairs et portant sur la toxicit des
nanoparticules a t ralise partir dune analyse de la littrature scientifique via les approches
couramment utilises pour ce type de recherche dans diffrentes bases de donnes par
linformathque de lIRSST et le centre de documentation de la CSST. La littrature est couverte
de faon exhaustive jusqu' la fin de 2004 et quelques articles parus en 2005 ont galement t
intgrs cette synthse de connaissances. Parmi les principales bases de donnes et moteurs de
recherche consults, il convient de mentionner MedLine, Toxline, PubMed, Inspec, Coppernic,
Embase, Ntis, Ei, Compendex, SciSearch, Pascal, Alerts, Teoma et Scirus. Afin de couvrir un
spectre aussi large que les nanomattriaux, les mots-cls suivants ont t utiliss :
nanotechnology, nanotechnologie, nanoparticles, nanoparticules, nanomatriaux, nanomaterials,
nanotoxicity, nanotoxicit, fullernes, fullerenes, nanotubes, quantum dots, puits quantiques,
nanocristaux, drug delivery, ultrafine particles, nanomedicine et nanomdecine.
Le contenu des diffrents articles a t rsum et, dans la plupart des cas, une analyse
comparative de diffrents articles portant sur un mme aspect na pu tre ralise, compte tenu du
peu dinformations actuellement publies et disponibles.
De nombreuses publications portaient sur lutilisation biopharmacologique des nanomatriaux
des fins thrapeutiques ou diagnostiques. Bien que ces tudes nous renseignent sur plusieurs
aspects de la toxicologie de certains nanomatriaux, lintgration et la gnralisation de ce
matriel doivent tre faites avec prudence. En effet, ces nanomatriaux sont dvelopps dans une
perspective de traitement ou dinvestigation diagnostique, prcisment pour ne pas produire de
toxicit pour lhumain. Lorsque des publications portaient sur des aspects toxicologiques qui
semblaient particulirement pertinents notre recherche, nous les avons incluses. Les tudes
retenues demeurent aussi utiles pour lvaluation du risque des travailleurs du secteur industriel
biopharmaceutique.
4. LES EFFETS DES FULLERNES SUR LA SANT

Les fullernes sont des cages sphriques contenant de 28 plus de 100 atomes de carbone. La
forme la plus tudie, synthtise pour la premire fois en 1985 (Kroto et al.), contient 60 atomes
de carbone, le C60 (Holister et al., 2003). Cest un ballon creux constitu de pentagones et
dhexagones de carbone interrelis, limage dun ballon de soccer (Holister et al., 2003; Hett,
2004). Les fullernes constituent une nouvelle classe de matriaux dmontrant des proprits
uniques. Ils peuvent tre soumis des pressions extrmes et retrouver leur forme originale lorsque
la pression est relche. Non modifies, ces molcules ne se combinent pas entre elles. Par contre,
lors de la fabrication de fullernes, certains atomes de carbone peuvent tre remplacs par
dautres atomes et former des molcules qui peuvent se lier, produisant ainsi un matriau dur mais
lastique. On peut modifier la composition chimique en surface et y greffer diffrentes chanes
organiques ou les incorporer des nanotubes de carbone (voir chapitre 5). Les fullernes tant des
structures vides aux dimensions semblables plusieurs molcules biologiquement actives, ils
peuvent tre remplis de diffrentes substances et trouver ainsi diffrentes applications (Holister et
al., 2003).
4.1. La toxicocintique
4.1.1 Labsorption
Aucune donne
4.1.2. La distribution
4.1.2.1. Lexposition par inhalation
Aucune donne
4.1.2.2. Lexposition cutane
Aucune donne
4.1.2.3. Lexposition par ingestion
Aucune donne
4.1.2.4. Lexposition par dautres voies
Rajagopalan et al. (1996) ont tudi la pharmacocintique dun fullerne soluble
dans leau, le p,p-bis(2-amimoethyl)-diphenyl-C60, administr par voie
intraveineuse chez le rat (15 et 25 mg/kg). Linjection de 25 mg/kg a caus le
dcs des deux rats tests en 5 minutes. Chez cinq autres rats, une dose de 15
mg/kg na entran aucun dcs et a permis de mettre en vidence une liaison aux
protines plasmatiques suprieure 99 %, une distribution tissulaire et labsence
dun mcanisme de clairance rnale.
Tsuchiya et al. (1996) ont montr que le C60 se distribue dans tout lembryon et le
sac vitellin de la souris 18 heures aprs linjection, donc quil traverse la barrire
placentaire (administration intra-pritonale, 50 mg/kg ; jour 18 de la gestation).
Une tude prliminaire faite par Moussa et al. (1997) a permis de montrer que le
fullerne C60 pouvait tre dtect dans le sang, le foie et la rate chez des souris un,
deux et six jours aprs une injection intrapritonale (0,5 mL/20 g).
4.1.2.5. In vitro
Aucune donne
4.1.3. Le mtabolisme
Le fullerne C60 peut diminuer lactivit enzymatique hpatique du glutathion
(glutatione-S-transfrase, glutathione peroxydase et glutathione rductase) in
vitro chez lhumain (foie provenant dune autopsie), les souris et les rats (Iwata et
al., 1998).
4.1.4. Lexcrtion
Rajagopalan et al. (1996) ont tudi la pharmacocintique dun fullerne soluble
dans leau, le p,p-bis(2-amimoethyl)-diphenyl-C60, administr par voie
intraveineuse chez le rat (15 et 25 mg/kg). Les auteurs ont rapport labsence
dun mcanisme de clairance rnale.
4.2. Les effets selon les voies dexposition (administration)
4.2.1. Lexposition par inhalation
Aucune donne
4.2.2. Lexposition cutane
4.2.2.1. Les effets sur les organes
Aucune donne
4.2.2.2. Les effets immunologiques et allergiques
Aucune donne
4.2.2.3. Les effets sur la reproduction
Aucune donne
4.2.2.4. Les effets sur le dveloppement
Aucune donne
4.2.2.5. Les effets gnotoxiques
Aucune donne
4.2.2.6. Les effets cancrognes
Il ny a pas eu deffet sur la synthse dADN lors de lapplication de fullernes
C60 sur la peau de souris, mais une faible augmentation de lactivit de lornithine
dcarboxylase (enzyme ayant un rle dans la promotion des tumeurs) a t note
dans lpiderme (Nelson et al., 1993). De plus, aucune augmentation des tumeurs
cutanes na t observe lors dune tude subchronique dinitiation et de
promotion de la cancrogense.
4.2.2.7. Les effets cellulaires et humoraux

Aucune donne
4.2.3. Lexposition par ingestion
Chen et al. (1998) ont effectu une tude de la toxicit aigu et subaigu du C60
polyalkylsulfonate chez le rat. Aucune mortalit na t observe lors dun essai
de dtermination de la DL50 par la voie orale (0 et 2500 mg/kg).
4.2.4. Lexposition par dautres voies
4.2.4.1.1. Les effets sur la peau et les muqueuses
Aucune donne
4.2.4.1.2. Les effets sur le systme respiratoire
Aucune donne
4.2.4.1.3. Les effets sur le foie
Aucune donne
4.2.4.1.4. Les effets sur les reins
Chen et al. (1998) ont effectu une tude de la toxicit aigu et subaigu du C60
polyalkylsulfonate chez le rat. Alors quaucune mortalit na t observe lors
dun essai de dtermination de la DL50 par la voie orale (0 et 2500 mg/kg), une
DL50 approximative de 600 mg/kg a t dtermine par injection intra-pritonale
(0, 500, 750 et 1000 mg/kg) et une atteinte rnale a t observe chez les animaux
dcds. Une tude par injection intraveineuse de 100 mg/kg a mis en vidence
une nphropathie et une atteinte biochimique (diminution significative de la
phosphatase alcaline et de la triactylglycrol) deux semaines aprs
ladministration, corroborant ainsi latteinte rnale observe suite linjection
intra-pritonale. Plusieurs effets ont t rapports lors dune tude de toxicit
subaigu de 12 jours par injection intra-pritonale (0, 0,6, 6 et 60 mg/kg). Une
diminution de la consommation deau et de lalimentation, une diminution
significative du poids corporel et de plusieurs organes (thymus et cur), une
augmentation du poids de la rate et une augmentation significative de certains
paramtres biochimiques sanguins (augmentation significative de laspartate
aminotransfrase et diminution significative du triactylglycrol) ont t observs
60 mg/kg. Une nphropathie a t observe 6 et 60 mg/kg.
4.2.4.1.5. Les effets sur le systme gastro-intestinal
Aucune donne
4.2.4.1.6. Les effets sur le cur et la circulation sanguine
Aucune donne
4.2.4.1.7. Les effets sur le sang et le systme hmatopotique
Aucune donne
4.2.4.1.8. Les effets sur le systme nerveux
Aucune donne
10

Aucune donne
Aucune donne.
Une tude in vitro et in vivo des effets sur le dveloppement de la souris a t
faite par Tsuchiya et al. (1996). La prsence de fullernes C60 solubiliss avec du
polyvinyl pyrrolidone a inhib la diffrentiation et la prolifration cellulaire de
cellules msencphaliques in vitro. Ladministration intra-pritonale au onzime
jour de la gestation a caus 100 % de mortalit et des anomalies de la flexion
corporelle 137 mg/kg, des malformations (rgion de la tte et de la queue) 50
mg/kg et une augmentation du volume de la tte 25 mg/kg. 50 mg/kg, le C60
tait distribu dans tout lembryon et le sac vitellin tait atteint. Ainsi, le C60
traverse la barrire placentaire, perturbe le sac vitellin, cause de la mortalit intrautrine ainsi que des malformations.
Sera et al. (1996) ont observ une activit mutagne in vitro sur 3 souches de
salmonelle exposes au fullerne C60 et la lumire visible en prsence dun
systme dactivation mtabolique.
Zakharenko et al. (1997) nont observ aucun effet du fullerne C60 lors dun
essai de somatic mutation and recombination test (SMART) in vitro sur
Escherichia coli et dun essai in vivo sur les larves de Drosophila melanogaster.
Babynin et al. (2002) ont test lactivit mutagne de trois drivs du fullerne
C60 sur Salmonella thyphimurium : le dimthoxyphosphoryl-carbthoxymthanofullerne, le dimthoxyphosphoryl-carbmthoxy-mthanofullerne et le
1-methyl-2-(3,5-di-tertbutyl-4-hydroxy-phenyl)-3,4-fulleropyrrolidine. Des rsultats ngatifs ont t obtenus pour le premier et le dernier alors que le second sest
avr antimutagne.
Aucune donne
Lexposition in vitro au fullerne C60 (12,5 g C60-cyclodextin) induit des
dommages oxydatifs au niveau de microsomes hpatiques du rat. Ces dommages
peuvent tre moduls par les antioxydants et les pigeurs de radicaux libres
(Kamat et al., 1998).
11
La cytotoxicit photo-induite (lampe halogne) de fullernes a t rapporte lors

de plusieurs tudes. Yang et al., (2002) ont montr que cette activit pouvait
varier avec le nombre de molcules dacide malonique ajoutes au fullerne C60
(acide dimalonique, trimalonique ou quadrimalonique). Linhibition de la
croissance cellulaire dorigine phototoxique tait, par ordre dcroissant, plus
grande pour le dimalonique, que pour le trimalonique et le quadrimalonique.
Sayes et al. (2004) ont tudi la cytotoxicit (CL50) de quatre fullernes
hydrosolubles sur des cellules humaines in vitro (fibroblastes de la peau et
cellules de carcinome hpatique). Ils ont montr que la toxicit varie avec la
nature du groupe fonctionnel.
12
5. LES EFFETS DES NANOTUBES DE CARBONE SUR LA SANT

Dcouverts depuis peine plus dune dcennie, les nanotubes de carbone constituent une
nouvelle forme de molcules de carbone. Enrouls dans un rseau hexagonal datomes de
carbone, ces cylindres creux peuvent avoir des diamtres aussi petits que 0,7 nm et atteindre
plusieurs millimtres de longueur (Hett, 2004). Chaque bout peut tre ouvert ou ferm par une
demi-molcule de fullerne. Ces nanotubes peuvent avoir une seule paroi (comme une paille) ou
plusieurs parois (comme une affiche enroule dans un tube) de cylindres coaxiaux de diamtres
croissants dans un axe commun (Iijima, 1991). Les nanotubes de carbone multiparois peuvent
atteindre des diamtres de 20 nm (Aitken et al., 2004). De plus, ils sont chimiquement et
thermiquement trs stables (Hameed Hyder, 2003). Leur fabrication implique normalement la
prsence de mtaux dont la teneur finale dans le produit sera fonction des conditions de synthse
et de la purification subsquente du produit.
5.1 La toxicocintique
5.1.1. Labsorption
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Les nanotubes de carbone monoparoi (SWCNT pour Single Wall Carbon
NanoTubes) hydroxyls administrs par gavage chez la souris (100 L dune
solution de 15 g/mL) se sont distribus dans la majorit des organes et tissus,
lexception du cerveau. (Wang et al., 2004)
Ltude de Wang et al. (2004) montre chez la souris que les nanotubes de
carbone monoparois hydroxyls radiomarqus administrs par la voie
intrapritonale (100 L dune solution de 15 g/mL) se distribuent dans tout
lorganisme, lexception du cerveau, quils traversent plusieurs compartiments
et sont retenus dans les os. Cette distribution na pas t affecte par les autres
voies utilises (intraveineuse, sous cutane et gavage).
5.1.2.5. In vitro
Pantarotto et al. (2004) ont tudi le transport intracellulaire de SWCNT
fonctionnaliss, i. e. conjugus avec de la lysine, sur des fibroblastes humains et
de souris in vitro (1, 5 et 10 mM). Ils ont dmontr quils pouvaient traverser la
membrane cellulaire, saccumuler dans la cellule et se retrouver dans le noyau de
la cellule.
13
Cherukuri et al. (2004) ont montr que les nanotubes de carbone pouvaient tre
ingrs par les macrophages pritonaux de la souris in vitro.
Monteiro-Riviere et al. (2005) ont retrouv des nanotubes de carbone multiparois
(MWCNT pour Multi Walls Carbon NanoTubes) dans les vacuoles
cytoplasmiques de kratocytes pidermiques humains in vitro (jusqu 3,6 m de
long), une diminution de la viabilit des cellules et une augmentation significative
dun marqueur dinflammation (interleukine-8). Elles sont capables de pntrer
dans la cellule.
Aucune donne
5.1.4. Lexcrtion
Lors de ltude de Wang et al. (2004), 11 jours aprs lexposition, environ 80 %
des nanotubes de carbone monoparois hydroxyls radiomarqus administrs par
la voie intrapritonale avaient t excrts (94 % dans lurine et 6 % dans les
fces).

Aucune donne
Une tude exploratoire de la fonction pulmonaire a t faite chez le cochon
dInde par Huczko et al. (2001b). Aucun effet sur la fonction pulmonaire (volume
courant, frquence respiratoire et rsistance pulmonaire) et lanalyse du liquide
provenant du lavage broncho-alvolaire na t observ la dose de 25 mg. Le
nombre danimaux nest pas spcifi et une seule dose a t administre.
Warheit et al. (2004, 2005) ont tudi la toxicit pulmonaire de lexposition aigu
une prparation de SWCNT chez le rat mle (instillation intratrachale unique;
0, 1 et 5 mg/kg). Il ny a pas eu deffet 1 mg/kg. 5 mg/kg, ils ont rapport un
taux lev de mortalit (~15 %) caus par un blocage mcanique des voies
respiratoires suprieures, une augmentation de la prolifration cellulaire
pulmonaire ainsi quune augmentation des granulomes pulmonaires caractre
multifocal. Une augmentation significative du poids des poumons, une
augmentation significative passagre des anomalies du lavage brochio-alvolaire
(cellules neutropiles, protines, lactate dhydrognase) ont galement t
observes. Il ny a eu aucun effet sur les macrophages pulmonaires. Le nombre de
rats na pas t mentionn. La dure dobservation post-instillation tait trop
courte pour valuer lvolution des lsions pulmonaires et leur ventuelle
rgression. De plus, les nanotubes ont tendance sagglomrer formant ainsi des
particules plus grosses dont la toxicit pulmonaire pourrait tre diffrente des
14
nanotubes non agglomrs. On ne peut conclure quant la toxicit inhrente aux

SWCNT.
Lam et al. (2004b) ont tudi la toxicit pulmonaire de lexposition aigu trois
prparations de SWCNT chez la souris mle (instillation intratrachale unique; 0,
0,1 et 0,5 mg/souris). Aucun signe clinique (temprature corporelle, pilorection,
et autres) na t observ 0,1 mg mais il y a eu de linflammation et des
granulomes pulmonaires pour les nanotubes non raffins (RNT) et les nanotubes
purifis (PNT). Les granulomes taient composs de macrophages et de particules
administres ( 0,1 et 0,5 mg). Il y a eu une augmentation de la mortalit pour les
CNT de Carbolex, mais aucune mortalit pour les RNT et les PNT. Des signes
cliniques ont t observs 0,5 mg pour les RNT (hypothermie, inactivit et
autres), mais aucun concernant les PNT. Les auteurs ont rapport une
augmentation des granulomes pulmonaires pour les RNT, les PNT et les CNT. Le
noir de carbone et le quartz ont t utiliss comme contrles; il ny a eu aucune
inflammation et aucun granulome pour le noir de carbone, mais de linflammation
et aucun granulome pour le quartz. Il ny avait que 4 ou 5 animaux par traitement.
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
15

Huczko et Lange (2001a) ont tudi les effets de lexposition aux nanotubes de
carbone sur la peau et les yeux. Lapplication dun filtre satur dune solution
contenant des nanotubes na pas caus dirritation ou dallergie chez des
volontaires. Linstillation oculaire dune suspension aqueuse de nanotubes chez
des lapins na pas caus dirritation.
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
5.2.2.2 Les effets immunologiques et allergiques
Huczko et Lange (2001a) ont tudi les effets de lexposition aux nanotubes de
carbone sur la peau et les yeux. Lapplication dun filtre satur avec des
nanotubes na pas caus dallergie chez des volontaires.
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
16

Shevedova et al. (2003a), dans une tude in vitro, ont rapport que les SWCNT
ont caus une diminution significative dose-rponse de la viabilit cellulaire et
des biomarqueurs du stress oxydatif (ex. rserve des antioxydants), ainsi quune
augmentation significative des peroxydes lipidiques sur les kratinocytes
pidermiques humains (0, 0,06, 0,12 et 0,24 mg/mL de SWCNT pendant 18
heures). Les auteurs mentionnent que leurs rsultats indiquent que lexposition aux
SWCNT non raffins peut conduire une augmentation de la toxicit cutane chez
les travailleurs exposs.
Shevedova et al. (2003b), dans une tude in vitro, ont rapport que les SWCNT
ont caus une diminution significative dose-rponse de la viabilit cellulaire et
des biomarqueurs du stress oxydatif (ex. rserve des antioxydants), ainsi quune
augmentation significative des peroxydes lipidiques sur les cellules pithliales
bronchiques humaines (0, 0,06, 0,12 et 0,24 mg/mL de SWCNT pendant 18 h).
la concentration de 0,24 mg/mL, ils ont dtect du fer dans les cellules et une
augmentation de lapoptose. Les auteurs concluent que lexposition aux SWCNT
non raffins peut conduire une augmentation de la toxicit pulmonaire des
travailleurs cause du stress oxydatif.
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne.
Aucune donne
17

Zheng et al. (2003) ont montr que lADN brin simple (origine non prcise)
peut senrouler in vitro autour dun nanotube de carbone dont le diamtre et les
proprits lectriques sont appropries. Les consquences dune telle interaction,
notamment dans les processus de rplication et de transcription, restent tudier.
Aucune donne
Cui et al. (2005) ont montr que les SWCNT pouvaient inhiber la prolifration
cellulaire, induire lapoptose et diminuer ladhrence des cellules embryonnaires
rnales dembryons humains in vitro (25, 50, 100 et 150 g/mL, pendant 1 5
jours).
Jia et al. (2005) ont fait une tude compare de la cytotoxicit des SWCNT, des
nanotubes de carbone multiparois (MWCNT) et du fullerne C60 sur les
macrophages alvolaires de cochons dInde. Aucune cytotoxicit na t observe
pour les fullernes. Par contre, les SWCNT ont montr une plus forte toxicit que
les MWCNT. La dose de particules ncessaire pour induire une diminution de la
phagocytose des macrophages tait infrieure pour les SWCNT comparativement
aux MWCNT et aux fullernes.
18
6. LES EFFETS DES NANOPARTICULES INORGANIQUES SUR LA

SANT
Les nanoparticules inorganiques insolubles peuvent tre constitutes de mtaux purs, de diffrents
produits ou alliages inorganiques. Seules leurs dimensions nanomtriques les distinguent des
mmes produits normalement retrouvs plus grande chelle. Par contre, cest justement cause
de leurs proprits uniques relies leur chelle nanomtrique que ces particules sont produites.
En effet, elles dmontrent, cette chelle, des proprits mcaniques, lectriques ou autres qui
nexistent pas lorsque ces mmes produits ont une plus grande dimension.
6.1.1 Labsorption
Hussain et al. (2001) ont dmontr une captation cellulaire de substances
microparticulaires par des entrocytes, ainsi que leur transport entre les cellules.
Dans certains cas, le passage de microparticules de la lumire intestinale vers la
circulation sanguine menait une distribution corporelle des substances. Ce
phnomne de persorption intestinale a t mis en vidence pour des
nanoparticules dor collodal non conjugues de 4, 10, 28 et 58 nm par Hillyer et
Albrecht (2001). Dans une tude par ingestion, faite chez la souris, ces chercheurs
ont dmontr la captation des nanoparticules par les entrocytes en maturation
des villosits du petit intestin. Cet effet tait inversement proportionnel la
dimension des nanoparticules.
Une des premires tudes sur la comparaison de particules fines (250 nm) et
ultrafines (20 nm) de TiO2 a t publie par Oberdrster et al. (1994). Dans cette
tude par inhalation chez le rat, les auteurs ont observ une rtention pulmonaire
plus importante des particules ultrafines. Les concentrations administres taient
semblables pour les particules fines et ultrafines (respectivement 22,3 4,2 et
23,5 2,9 mg/m3). Les particules de 20 nm se retrouvaient dans les ganglions
lymphatiques en plus grand nombre, phnomne indiquant la pntration des
espaces interstitiels. Le temps de clairance pulmonaire des ultrafines tait allong
et la translocation de ces particules dans linterstitium pulmonaire tait plus
leve. La surface spcifique est le paramtre le mieux corrl avec les effets
observs.
Pour tudier la distribution de nanoparticules diridium-192 par inhalation chez le
rat, Kreyling et al. (2002) ont ventil des animaux anesthsis et les ont exposs
des arosols de 15 et de 80 nm ( 2,5 g/cm-3). Les fractions thoraciques des
particules ont t respectivement de 0,49 et de 0,28. Ils ont observ de liridium
radioactif dans le foie, la rate, le coeur et le cerveau des animaux, phnomne
deux fois plus important pour les nanoparticules de 15 nm. Les nanoparticules
diridium sont insolubles et nont pas t absorbes dans lintestin. Les auteurs
19
concluent une translocation vers les organes, rsultant de la mise en circulation

des nanoparticules par les vaisseaux sanguins pulmonaires.
Oberdrster et al. (2002) ont examin la distribution corporelle de nanoparticules
de 20 - 29 nm de carbone-13 (insoluble) dans une tude faite par inhalation chez
le rat. Les animaux ont t placs dans une chambre dexposition des
concentrations de 0, 80 et 170 g/cm3. Aucune lvation de concentration na t
observe dans plusieurs organes des animaux (poumons, cur, cerveau, bulbe
olfactif et reins) et ce, jusqu 24 heures aprs lexposition. Les chercheurs ont
toutefois observ une accumulation importante de carbone-13 dans le foie des
animaux des 2 groupes, 18 et 24 heures aprs lexposition. Les auteurs expliquent
la concentration hpatique par une translocation des nanoparticules du systme
respiratoire la circulation systmique puis au foie.
Dans une tude par inhalation de plus longue dure chez le rat, Oberdrster et al.
(2004) ont tudi la distribution crbrale de carbone-13 (insoluble). Dans des
chambres dexposition, les rats taient exposs pendant 6 heures des
concentrations de 0, 150 et 170 g/cm3, puis sacrifis aux jours 1, 3, 5 et 7.
Lanalyse du cerveau, du cervelet et des bulbes olfactifs des animaux a mis en
vidence une captation significative au jour 1 chez les rats exposs, qui a persist
dans les bulbes olfactifs seulement, se prolongeant jusquau jour 7. Pour
expliquer la captation crbrale de carbone-13, les auteurs postulent une
translocation du poumon vers le sang, puis le passage travers la barrire
hmato-encphalique. Un transport partir des zones respiratoires vers les bulbes
olfactifs, puis une translocation par migration axonale au cerveau ont pu
contribuer au transport des nanoparticules.
Le bioxyde de titane (TiO2) est une substance contenue dans les filtres solaires2.
Lademann et al. (1999) nont pas observ dabsorption significative de
nanocristaux de TiO2 enrobs (17 nm), au-del de la couche corne de la peau de
volontaires humains, lexception dune faible quantit ( < 1%) qui avait pntr
les follicules pileux. Puisque les follicules sont aussi isols des tissus vivants par
une couche corne, les auteurs concluent labsence dabsorption cutane du
TiO2 dans les tissus cutans vivants.
Schulz et al. (2002) nont pas observ dabsorption cutane du TiO2 nanocristallin dans les couches infrieures la couche corne de la peau chez lhumain,
aprs avoir test lapplication de trois formulations dont les caractristiques
particulaires diffraient (T805: 20 nm cubique; Eusolex T200: 10-15 nm cubique,
sagglomrant en 100 nm, en forme daiguilles; Tioveil AQ-10P: 100 nm, en
forme daiguilles enrobes de Al2O3 et SiO2 et formes particulaires du TiO2;
affinits variables pour leau et lhuile; enrobage ou non). Ces rsultats suggrent
une faible probabilit dabsorption du TiO2 nanoparticulaire au-del du derme et
de son transport dans la circulation sanguine.
Les filtres solaires ont retenu lattention des chercheurs au cours des dernires annes, en particulier
cause du potentiel de certaines de leurs composantes de gnrer la production de radicaux libres et des
changements lADN des cellules donc potentiellement le cancer. Cela serait principalement li leur
photoinstabilit.
20

Hillyer et Albrecht (2001) ont rapport une distribution sanguine et tissulaire de
nanoparticules dor collodal ingres chez la souris. Ils ont not une absorption
au cerveau, aux poumons, au coeur, aux reins, aux intestins, lestomac, au foie
et la rate des animaux, plus marque pour les nanoparticules de 4 et 10 nm, en
comparaison avec les particules de 28 et 58 nm.
Paciotti et al. (2004) ont tudi des nanoparticules d'or collodal injectes par
voie intraveineuse des souris auxquelles ils avaient implant des cellules
tumorales du colon. La distribution des nanoparticules s'est faite
prfrentiellement au site tumoral, sans accumulation significative au foie, la
rate ni aux autres organes des animaux.
Hainfeld et al. (2004) ont dmontr chez la souris avec tumeurs du sein induites,
que des nanoparticules d'or en solution, injectes par voie intraveineuse, se
retrouvaient dans le rein 5 minutes aprs linjection (ratio tumeur / rein de 0,4)
puis se localisaient de faon prfrentielle au site tumoral (ratio tumeur / tissu
sain = 8) et dans une moindre mesure, au foie (ratio tumeur / foie = 1.8).
6.1.2.5. In vitro
Aucune donne
Aucune donne.
6.1.4. Lexcrtion
Dans leur exprience dinhalation de particules diridium radiomarques chez le
rat, Kreyling et al. (2002) ont montr que les nanoparticules taient limines
dans les selles des animaux sans absorption intestinale significative.
Dans leur exprience par inhalation chez le rat, Oberdrster et al. (1994) et Ferin
et al. (1992) ont observ une augmentation significative de signes ou de
paramtres de linflammation lors de ladministration de particules de TiO2 de 20
nm en comparaison avec la mme masse de particules de 250 nm. Jusqu ces
tudes ralises par la mme quipe, loxyde de titane tait considr comme une
poussire non-toxique et servait de contrle inerte dans plusieurs tudes
toxicologiques. Des dommages lpithlium pulmonaire, lobstruction des pores
de Kohn, le dveloppement de foyers de fibrose interstitielle et laltration des
fonctions des macrophages (mdiateurs de linflammation) taient
significativement plus levs. Ces rsultats dmontrent que des particules inertes
peuvent devenir biologiquement actives lorsque la dimension est rduite une
taille nanomtrique.
21
Zhang et al. (2005b) rapportent que Donaldson (2001) et son quipe avaient
dmontr que des formes nanoparticulaires ( < 50 nm) de bioxyde de titane,
doxyde daluminium et de noir de carbone augmentaient les paramtres de
linflammation pulmonaire 10 fois plus que ladministration de particules fines
des mmes produits. Borm et al. (2004b), dans une revue sur le cancer
pulmonaire, soulignent que les particules peu solubles, telles le noir de carbone et
le dioxyde de titane sont reconnues pour causer des fibroses, des lsions
noplasiques et des tumeurs pulmonaires chez le rat. La quantit requise de ces
produits pour gnrer les mmes effets est beaucoup plus faible avec des
nanoparticules.
Acticoat est un produit qui consiste en un treillis de nylon / polyester,
emprisonnant du polythylne et comportant une couche de nanocristaux
d'argent. Ce produit est utilis depuis plusieurs annes pour acclrer la gurison
des plaies et rduire la colonisation bactrienne. En prsence dhumidit, le
produit libre des ions et des radicaux d'argent qui seraient responsables de
laction antibactrienne. Dans une tude in vitro sur des kratinocytes humains en
culture, Lam et al. (2004a) ont observ une diminution importante de la viabilit
cellulaire (0 9 % de viabilit cellulaire aprs incubation de 30 minutes) et
concluent la cytotoxicit des nanocristaux dargent (0,005 0,01 % dargent)
librs par Acticoat. Poon et Burd (2004), dans une tude in vitro sur des
fibroblastes et kratinocytes humains, observaient une LD100 des concentrations
faibles, comparables aux concentrations thrapeutiques (7 55 X 10-4 %).
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
22

Aucune donne
Zhang et al. (2005a) ont observ moins daltrations de la fonction hpatique
chez des souris ayant ingr des nanoparticules de slnium (Nano-Se), en
comparaison avec celles qui on avait administr du slnite de sodium non
nanoparticulaire.
Aucune donne
Dans une tude sur lanalyse de spcimens histologiques humains avec cas
tmoins, Gatti (2004) met en vidence une corrlation entre la prsence de
microparticules ou de nanoparticules, avec le cancer du colon et avec la maladie
de Crhn, une maladie inflammatoire de lintestin. La composition des inclusions
dans les tissus intestinaux tait varie et l'auteur postule une association possible
avec des cramiques ou dautres produits dentaires, des alliages prosthtiques,
des polluants alimentaires ou l'exposition antrieure des colorants base de
baryum.
Aucune donne
Dans une exprience visant valuer la compatibilit sanguine de diverses
formes du bioxyde de titane (TiO2), Maitz et al. (2003) n'ont pas observ d'effet
de la forme nanocristalline sur plusieurs paramtres du plasma humain riche en
plaquettes (agrgation plaquettaire et temps de coagulation).
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne.
Zhang et al. (2005a) ont observ une incidence plus faible du retard de croissance
chez des souris, aprs ingestion de la forme nanoparticulaire de slnium (NanoSe), en comparaison avec les animaux ayant reu du slnite de sodium non
nanoparticulaire.
Aucune donne.
La survie un an de souris tumeurs du sein induites dans l'exprience de
Hainfeld et al. (2004) tait leve (86 %), mme la dose maximale de
23
nanoparticules dor (concentration de 270 mg/cc) administre des fins

thrapeutiques par voie intraveineuse avant la radiothrapie. Ces rsultats laissent
croire une faible toxicit de ce type de formulation.
Des chercheurs se sont intresss l'tude de phnomnes cellulaires se
manifestant par linduction de divers mcanismes ou par la production de
mdiateurs de l'inflammation. Une tude in vitro de Lucarelli et al. (2004) a
dmontr que les nanoparticules de SiO2 et de cobalt (Co) prsentaient une
activit proinflammatoire significative sur lactivit des monocytes de la moelle
humaine, alors que les nanoparticules de TiO2 et de ZrO2 prsentaient une activit
plus faible.
Tkachenko et al. (2004) ont mis en vidence in vitro divers degrs de captation
de particules d'or modifies, par les noyaux de cellules tumorales humaines du col
de l'utrus et du foie ainsi que par des cellules de fibroblastomes de souris. Les
nanoparticules pouvaient traverser les trois barrires (membrane cellulaire,
endosomale et nuclaire) pour atteindre le noyau. L'extrapolation de ces rsultats
des cellules humaines saines demeure limite, puisque seules des cellules
tumorales ont t tudies.
Peters et al. (2004), tudiant le comportement et la viabilit de cellules
endothliales humaines in vivo, observaient que les nanoparticules de PVC, TiO2,
de SiO2 et de Co taient incorpores dans les vacuoles des cellules. Les
nanoparticules de Co dmontraient un potentiel proinflammatoire et cytotoxique
important, alors que celles de SiO2 avaient un potentiel proinflammatoire faible et
celles de TiO2 un potentiel encore moindre, mais observable, en dbit du fait que
cette substance est souvent considre comme biologiquement amorphe. Les
nanoparticules de PVC et de Ni nengendraient pas ces effets.
Germain et al. (2003) ont compar in vitro la cytotoxicit de nanoparticules dun
alliage de cobalt-chrome (Co/Cr)3 et de cramique d'alumine qui taient produites
par une usure simule de prothses articulaires. Deux concentrations ont t
testes sur des histiocytes et des fibroblastes pulmonaires de souris. La viabilit
cellulaire a t teste 5 jours aprs lexposition. Les nanoparticules de Co/Cr (5 20 nm) provoquaient une cytotoxicit leve sur les histiocytes humains, qui
dpendait de la concentration (diminution de la viabilit cellulaire respectivement de 97 % et 42 % 50 et 5 m3) ainsi que sur les fibroblastes de souris
(diminution de 95 % et 73 %). Des particules de Co/Cr de 10 m navaient pas
deffet significatif sur la viabilit cellulaire. Les nanoparticules de cramique
d'alumine (5 - 20 nm) ne produisaient quune faible cytotoxicit sur les
histiocytes humains (baisse de 18 %) et ce, haute concentration seulement.
La cytotoxicit in vitro de nanoparticules d'or MMPC 1 (nanoparticule cationique
avec un complexe d'ammonium quaternaire) et MMPC 2 (nanoparticule
anionique carboxylique, reconnue comme ne se liant pas l'ADN) a t tudie
par Goodman et al. (2004) sur des cellules de primates, des globules rouges
humains et des bactries E. Coli. Les chercheurs ont observ la cytotoxicit des
nanoparticules cationiques MMPC 1 aprs 1 heure dincubation (LD50 : 1.0
0,5 ; 1.1 0,1 ; 3.1 0,6). Les nanoparticules MMPC2 ne causaient pas de
3
Les ions Co et Cr ont un potentiel sensibilisant et cancrogne.
24
toxicit significative, mme aprs 24 heures dincubation. Les auteurs postulent

une interaction des nanoparticules avec la membrane cellulaire et la prsence de
mcanismes d'attraction lectrostatique.
Dans une exprience faite par instillation intratrachale chez le rat, Hohr et al.
(2002) ont mis en vidence une augmentation des neutrophiles pulmonaires,
paramtres prcoces de linflammation, pour des nanoparticules de TiO2 de 20-30
nm. Cet effet ntait pas aussi significatif avec ladministration de particules de
180 nm. Lenrobage par mthylation, pour rendre les particules hydrophobes,
donc encore moins solubles, a diminu lgrement la production de neutrophiles
pour les 2 dimensions particulaires de TiO2 lorsque les doses taient de 1 mg,
mais a eu peu dimpact aux doses de 6 mg. Les auteurs concluent que la surface
des particules est le facteur dterminant dans linflammation pulmonaire, alors
que lenrobage par mthylation a eu un rle marginal sur les paramtres de
linflammation.
Zhang et al. (2000) ont tudi chez le rat leffet de linstillation intratrachale de
la forme nanoparticulaire de cobalt (20 nm) en comparaison avec ladministration
de particules de cobalt de 5 m 1, 3, 7, 15 et 30 jours aprs lexposition. Les
auteurs ont observ des signes dinflammation pulmonaire beaucoup plus
importants avec la fraction nanomtrique. Lanalyse du liquide du lavage
broncho-alvolaire a rvl une augmentation de la permabilit et de
linflammation pulmonaire (augmentation des neutrophiles et des protines,
augmentation de lactivit de la LDH). Des cytokines indiquant une raction
inflammatoire module par des macrophages ou des monocytes, taient aussi
prsentes avec les deux formes de cobalt, mais en plus grande quantit et de faon
plus soutenue aprs administration de la fraction nanomtrique.
Barlow et al. (2005) ont expos du srum ftal de bovin des particules fines de
noir de carbone (260 nm de diamtre; 10 mg/mL) et des nanoparticules de noir de
carbone (14 nm de diamtre; 5 et 10 mg/mL). Ils ont montr que des substances
prsentes dans le srum expos 10 mg/mL de nanoparticules de noir de carbone
taient responsables dune migration de 1,8 fois plus importante des macrophages
(provenant dalvoles de souris) que les particules fines de noir de carbone.
Leffet semblait li un phnomne oxydatif, puisquil tait diminu par lajout
dantioxydants.
25
7. LES EFFETS DES NANOPARTICULES ORGANIQUES SUR LA

SANT
Tout comme pour les nanoparticules inorganiques (chapitre 6), les nanoparticules organiques
insolubles peuvent tre constitutes de diverses substances organiques, souvent des polymres
insolubles auxquels peuvent tre greffs diffrents radicaux organiques. Certaines substances
peuvent galement tre rendues solubles dans des conditions spcifiques. Souvent, seules leurs
dimensions nanomtriques distinguent les nanoparticules organiques des mmes produits
normalement retrouvs plus grande chelle. Par contre, cest justement cause de leurs
proprits uniques relies lchelle nanomtrique que ces particules sont produites. En effet,
elles dmontrent, cette chelle, des proprits catalytiques, chimiques ou autres qui nexistent
pas lorsque ces mmes produits possdent une plus grande dimension.
7.1.1 Labsorption
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Jani et al. (1990) ont mont que des nanoparticules de polystyrne (30, 100 et
300 nm) administres par gavage chez le rat pouvaient tre dceles dans le sang
et plusieurs organes tels que le foie, la rate, etc. Aucune na t retrouve dans le
cur et les poumons.
Douglas et al. (1986) ont tudi la biodistribution des nanoparticules de
poly(butyle 2-cyanoacrylate), enrobes ou non dun polymre, chez le lapin
(injection intraveineuse de 1 mL de chaque prparation). Les nanoparticules se
sont localises dans une proportion denviron 60 % dans le foie et la rate alors
quenviron 30 % sont demeures dans la circulation. Lenrobage na pas eu
dinfluence significative sur la distribution des nanoparticules.
Sakuma et al. (2002) ont montr que certaines nanoparticules polymriques
hydrophiles (poly(N-isopropylacrylamide), poly(N-vinylactamide), poly(vinylamine) et lacide polymthacrylique) administres par perfusion augmentent la
permabilit du jjunum du rat (partie de lintestin) la calcitonine de saumon
(mdicament hypocalcmiant).
Une revue de la littrature concernant lutilisation des systmes nanoparticulaires
sur le transport crbral de diffrents mdicaments a t effectue par Kreuter
(2001) et Lockman et al. (2002). Les diffrents systmes utiliss (polymres
26
enrobs ou non, etc.) se sont avrs tre un outil efficace pour aider des
mdicaments traverser la barrire hmato-encphalique (dalargin, doxorubicine,
etc.) chez plusieurs espces animales suite des injections intraveineuses.
Lockman et al. (2003) ont montr que des nanoparticules auxquelles sont
ajoutes des mulsions de Brij78 et de Brij72/tween 80 nont pas deffet in vivo
chez le rat ou in vitro (cellules crbrales de bovin) sur lintgrit de la barrire
hmato-encphalique. Koziara et al. (2003) ont montr que des nanoparticules
auxquelles sont ajoutes des mulsions de Brij78 et de Brij72 pouvaient traverser
la barrire hmato-encphalique chez le rat sans effet sur lintgrit biologique de
la barrire.
7.1.2.5. In vitro
Aucune donne
Aucune donne
7.1.4. Lexcrtion
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Kante et al. (1982) nont pas observ deffet irritant au site dinjection de
nanoparticules de poly(cyanoacrylate disobutyle) et de poly(cyanoacrylate de
polybutyle) (~0,2m de diamtre, injection intraveineuse unique; 0, 12,5 40
mL/kg) lors dun essai de dtermination de la dose ltale 50 (DL50) chez la souris.
Aucune donne
27

Fernandez-Urrusuno et al. (1997) ont dmontr que linjection intraveineuse de
nanoparticules de poly(cyanoacrylate disobutyle) de 214 nm ou de
nanoparticules de polystyrne de 128 nm, unique ou rpte, peut diminuer
temporairement la dfense antioxydante des hpatocytes isols du rat.
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Meng et al. (2004), lors dune valuation de la biocompatibilit, nont pas
observ deffet nfaste chez lanimal (inflammation, etc.) lors de limplantation
musculaire dun matriau compos de nanocristaux dhydroxapatite et de
polyamide.
Aucune donne.
Aucune donne.
Kante et al. (1982) nont pas observ deffet mutagne des nanoparticules de
poly(cyanoacrylate de butyle) et de poly(cyanoacrylate de mthyle) ainsi que de
leurs produits de dgradation lors du test de Ames (5 souches de Salmonella
typhimurium).
Leong-Morgenthaler et al. (1997) ont montr que le benzo(a)pyrne dissout dans
lhuile de tournesol et encapsul dans des nanoparticules lipidiques exerait une
action mutagne sur des cellules humaines in vitro similaire au benzo(a)pyrne
dissout dans le sulfoxyde de dimthyle. Une seule dose a t teste.
Aucune donne
Aucune donne
28
8. LES EFFETS DES NANOCAPSULES, NANOSPHERES ET

NANOCOQUILLES SUR LA SANT
Les nanocapsules, les nanosphres et les nanocoquilles peuvent tre constitues dune grande
varit de polymres organiques insolubles. Plusieurs de ces structures sont dveloppes afin de
pouvoir y intgrer dautres substances, souvent des mdicaments. La surface de ces
nanoparticules peut galement tre modifie afin dinteragir spcifiquement avec certains sites de
lorganisme. cause de leurs dimensions nanomtriques, ces particules peuvent circuler dans un
organisme vivant, servir de vecteur de mdicaments ou encore se fixer des cellules spcifiques.
Elles reprsentent un secteur de recherche trs actif dont les retombes au niveau mdical
pourraient tre majeures.
8.1.1 Labsorption
En 1987, Aprahamian et al. ont dmontr l'absorption intestinale d'un
mdicament (le Lipiodol) transport par des nanocapsules polymriques d'environ
300 nm chez des chiens. En moins d'une heure aprs linjection intra-intestinale
du mdicament et la laparotomie des animaux, les nanocapsules ont t observes
dans la lumire du jjunum (petit intestin) puis dans les espaces intracellulaires,
dans la lamina propria et finalement dans les capillaires intestinaux.
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Dans une tude faite chez le rat, Cahouet et al. (2002) ont inject, par voie
intraveineuse, des nanocapsules (20 100 nm) possdant un noyau lipidique et
une coquille de 2-hydroxy-starate de polythylne glycol (PEG) et lcithine. Les
nanocapsules taient marques l'iode-125 et au techntium-99. Les auteurs ont
observ une persistance plus longue que celle attendue des nanocapsules dans le
compartiment sanguin. Ils lattribuent lenrobage par le PEG. Les nanocapsules
se sont distribues dans le foie, les intestins, lestomac et le pnis des animaux,
mais il ny a pas eu de distribution crbrale significative.
8.1.2.5. In vitro
Aucune donne
Aucune donne.
29
8.1.4. Lexcrtion
L'limination digestive de nanoparticules radiomarques l'iode-125 et au
techntium-99 a t note, dans l'tude de Cahouet et al. (2002) faite chez le rat.
Aprs 24 heures, de liode-125 tait encore excrt dans lurine des animaux.
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Torres-Lugo et al. (2002) ont tudi in vitro la cytotoxicit de nanosphres
d'hydrogel, substances pouvant contourner la voie digestive haute et agir
comme vecteurs pharmacologiques directement dans l'intestin. Utilisant des
cultures de cellules intestinales humaines auxquelles des nanosphres dacide
mthacrylique dthylne glycol ont t ajoutes, les auteurs concluent la
faible toxicit de ce nanomatriau. Une altration rversible de la rsistance
lectrique des cellules pithliales, ainsi que l'ouverture des complexes
jonctionnels membranaires taient toutefois observes, soulevant la possibilit
du transport cellulaire du nanocomplexe.
Dans une tude in vitro, Zhou et al. (2005) dmontrent que l'utilisation d'une
formulation de nanosphres pour administrer du trioxyde d'arsenic rduit la
toxicit sanguine de ce produit utilis contre le cancer de la vessie et rend son
action plus spcifique aux cellules cancreuses.
30
9. LES EFFETS DES PUITS QUANTIQUES SUR LA SANT

Important domaine de recherche depuis cinq ans environ, les puits quantiques ou nanocristaux ou
atomes artificiels, reprsentent une forme spciale de nanocristaux sphriques de 1 10 nm de
diamtre. Ils ont t labors sous forme de semi-conducteurs, disolants, de mtaux, de
matriaux magntiques ou doxydes mtalliques. Le nombre datomes des puits quantiques, qui
peuvent varier de 1 000 100 000, en fait ni une structure solide tendue, ni une entit
molculaire (Aitken et al., 2004). Les principales recherches ont port sur les puits quantiques
semi-conducteurs qui dmontrent des effets quantiques distinctifs selon les dimensions. La
lumire mise peut tre ajuste la longueur donde dsire en modifiant la dimension de
lensemble (Aitken et al., 2004).
9.1.1 Labsorption
Les puits quantiques sont utiliss comme sondes fluorescentes dans l'imagerie
mdicale diagnostique et en thrapeutique, en raison de leurs proprits optiques
et de leur capacit tablir des liens covalents avec des peptides, des anticorps,
des acides nucliques ou avec d'autres molcules de faible poids (Smith et al.
2004). Chan et Nie en 1998, cits par Smith et al. (2004), ont t les premiers
dmontrer in vivo que des puits quantiques de CdSe / ZnS enrobs d'acide
mercaptoactique pouvaient se lier la transferrine sanguine. Ce complexe
fluorescent tait slectivement absorb par des cellules cancreuses.
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Dans une tude par voie intraveineuse chez la souris, Akerman et al. (2002)
rapportent que la nature de lenrobage de puits quantiques de CdSe / ZnS pouvait
modifier la distribution de ces nanomatriaux dans les tissus et organes. Il s'est
avr que l'enrobage avec le PEG diminuait d'environ 95 % la captation par le
foie et la rate et prolongeait la demi-vie sanguine des puits quantiques. Dautres
types denrobages peptidiques augmentaient la distribution dans les poumons ou
dans les tumeurs du sein qui ont t induites lors de lexprience. Les auteurs
notent l'absence de puits quantiques dans la peau recouvrant le site tumoral, dans
le cerveau et dans les reins des animaux.
9.1.2.5. In vitro
Aucune donne
31
Aucune donne.
9.1.4. Lexcrtion
Aucune donne.
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Aucune donne
Dubertret et al. (2002) ont inject des puits quantiques de (CdSe)ZnS enrobs de
n-poly(ethylne
glycol)
phosphatidyle
thanolamine
(PEG-PE)
et
phosphatidylcholine (PC) dans des cellules embryonnaires de la grenouille
Xenopus. Ils concluent labsence de toxicit significative pour le
dveloppement embryonnaire.
Aucune donne
Aucune donne.
Dans une tude in vitro, Derfus et al. (2004) ont valu la cytotoxicit des puits
quantiques de CdSe. La viabilit des hpatocytes incubs dans une solution
contenant les puits quantiques diminuait en fonction de la concentration (0,0625
< 0,25 < 1 mg/mL) et diminuait davantage si les puits quantiques avaient t
soumis des rayonnements ultraviolets (UV) pendant des dures de 1, 2 et 4
heures. Les puits quantiques qui avaient t exposs aux UV pendant 8 heures
rduisaient la viabilit cellulaire de faon importante et comparable pour les trois
concentrations (6 % de cellules viables). Les auteurs concluent une cytotoxicit
significative de puits quantiques de CdSe, secondaire une oxydation de leur
32
surface et la libration dions Cd2+, reconnus cancrognes pour lhomme.

L'encapsulation des puits quantiques avec du ZnS avait tendance rduire cet
effet (66 % de viabilit cellulaire), mais il ne devenait presque nul que si les puits
quantiques taient encapsuls avec de l'albumine srique bovine 98 %.
Kirchner et al. (2005) ont mis en vidence la cytotoxicit de solutions de
nanocristaux de CdSe, ainsi que de CdSe / ZnS sur des cellules tumorales et sur
des fibroblastes humains. Cet effet tait plus important si lenrobage des
nanocristaux tait fait dacide mercaptopropionique, enrobage instable, alors que
des enrobages plus stables (PEG-silice) rduisaient la toxicit aux concentrations
utilises. Des enrobages de phosphosilicate augmentaient leffet, produisant des
ions Cd+2 lintrieur mme de la cellule. Il faut noter que des nanoparticules
inertes dor enrobes de polymres avaient aussi un effet cytotoxique comparable
celui des nanoparticules de CdSe / ZnS. Les auteurs concluent que leffet
toxique peut tre li leffet direct des particules par prcipitation sur les cellules
et non seulement la production dions Cd+2.
Shiohara et al. (2004) ont tudi in vitro la cytotoxicit de puits quantiques de
CdSe / ZnS enrobs dacide mercaptoundcanoque et dalbumine de srum de
moutons. Ils ont produit trois formes de puits quantiques qui diffraient selon leur
photoluminescence. Des cellules rnales de primates, des hpatocytes humains et
des cellules de cancer du col utrin ont t exposs 0, 0,05, 0,1 et 0,2 mg/mL
pendant 24 heures. Les auteurs observent une diminution de la viabilit des 3
lignes cellulaires des concentrations de 0,1 et 0,2 mg/mL, qui augmentait avec
la concentration.
Green et Howman (2005) ont effectu une exprience in vitro o ils ont incub de
lADN doubles brins en torsade dans une solution de slnure de cadmium
encapsule dans du sulfite de zinc fonctionnalis avec de la biotine en surface.
Des rayonnements ultraviolets (UV) ont aussi t utiliss. Les rsultats de cette
tude dmontrent que les puits quantiques altraient lADN par la production de
radicaux libres de SO2 rsultant de loxydation du ZnS. La proportion
daltrations de lADN variait en fonction de la prsence (56 %) ou de labsence
(29 %) dUV.
33
10. LES EFFETS DES AUTRES NANOMATRIAUX SUR LA SANT

Aucune tude portant sur la toxicit des nanorobots, des nanodispositifs, des nanofilaments ou
autres nanomatriaux na pu tre rpertorie.
34
11. DISCUSSION
Plusieurs tudes ont t ralises chez diffrentes espces animales et chez lhomme afin de
dterminer si des particules de dimensions nanomtriques, les poussires ultrafines, ont des effets
nfastes sur la sant. Dans la majorit des tudes existantes, les poussires ultrafines documentes
sont des produits secondaires de raction indsirables telles les fumes de soudage, les missions
de moteurs diesel, etc. Par contre, les nanoparticules sont essentiellement de nouvelles particules
dont la fabrication mise sur leurs proprits uniques bases sur les effets quantiques et qui
permettent denvisager de nouvelles perspectives industrielles et commerciales. Lintroduction,
de mme que lautre rapport sur les nanoparticules (Ostiguy et al., 2006) rsument les grandes
conclusions sur la toxicit des particules ultrafines. Il en ressort clairement que les particules
ultrafines, dont les proprits granulomtriques sont semblables aux nanoparticules, dmontrent
des effets toxiques de natures diverses et sur de nombreux organes, mme sils sont absorbs
presque uniquement par voie pulmonaire. Ces effets ont t dmontrs chez lanimal et mesurs
par diffrentes tudes cliniques et pidmiologiques chez lhomme.
La prsente tude se concentre sur les diffrentes nanoparticules synthtises avec un objectif
dutilisation industrielle. On y retrouve notamment les fullernes, les nanotubes de carbone mono
et multiparois, les nanoparticules organiques et inorganiques, les puits quantiques, les
nanocoquilles, les nanocapsules et les nanosphres.
Les nanoparticules solubles se dissolvent et leurs effets toxiques sont relis leurs diffrentes
composantes, indpendamment de la taille initiale de la particule. Ces effets sont bien connus et
ne sont pas dcrits ici. Par contre, la situation est tout fait diffrente pour les nanoparticules
insolubles ou trs peu solubles (Oberdrster, 2005a, 2005b). Les donnes actuellement
disponibles sur la toxicit des nanoparticules insolubles sont trs limites et ne permettent pas une
valuation quantitative du risque ou une extrapolation lhomme pour aucune des nanoparticules
de synthse. Il est ais de constater, la lecture de ce rapport, le nombre important de situations
pour lesquelles il ny a absolument aucune information actuellement disponible. De plus, il ne
faut pas oublier que les informations sont prsentes par classes de produits, ces classes comptant
de nombreux produits dont chacun peut dmontrer des proprits uniques. Par exemple, dans le
cas des fullernes, ces nanoparticules peuvent contenir de 28 plus de 100 atomes de carbone.
Des informations sont disponibles uniquement sur la forme contenant 60 atomes de carbone et
avec une puret qui, la plupart de temps, nest pas documente.
Nanmoins, les donnes actuellement disponibles sur quelques produits font ressortir plusieurs
informations qui, quoiquelles soient trs prliminaires, permettent dj de conclure que les
nanoparticules doivent tre manipules avec prcaution et que lexposition du travailleur doit tre
rduite au minimum car plusieurs effets toxiques ont t documents.
La premire particularit des nanoparticules rside dans leur mode de dposition pulmonaire o
les particules, mme si elles sont trs petites, seront dposes tout au long de larbre pulmonaire
et non uniquement au niveau alvolaire. Oberdrster (2005a, 2005b) fait clairement ressortir que
la clairance mucociliaire et la phagocytose sont des mcanismes de clairance pulmonaire bien
documents pour les particules micromtriques. De par leur taille, les particules nanomtriques
peuvent franchir les organes extra-pulmonaires. Ceci implique une migration des particules
solides travers les couches pithliales de mme qu travers les terminaisons nerveuses, le long
des axones neuronaux jusquau systme nerveux central.
35
Ainsi, des nanoparticules insolubles peuvent se retrouver dans le sang en ayant franchi les
mcanismes de protection respiratoire ou gastro-intestinale et se distribuer vers les diffrents
organes, partout dans lorganisme, incluant le cerveau et tre stockes lintrieur mme des
cellules. Ces proprits sont actuellement trs tudies en pharmacologie car elles pourraient
permettre dutiliser des nanoparticules comme vecteurs afin dacheminer des mdicaments des
sites cibls de lorganisme. En contrepartie, des nanoparticules pourront se retrouver distribues
un peu partout dans lorganisme des travailleurs qui les inhalent. Or, plusieurs de ces
nanoparticules ont dmontr des effets toxiques importants.
La dose toxique pour des particules de taille microscopique est souvent exprime par unit de
masse. Cependant, pour des particules de taille nanomtrique, cette notion nest plus suffisante
car elle ne tient pas compte du nombre de particules ni de la surface spcifique pour une masse
donne de particules (Oberdorster 2005a). Ces deux paramtres peuvent tre extraordinairement
levs pour des nanoparticules et donc influencer directement leur toxicit. Il est donc plus
judicieux dexprimer la dose en fonction des caractristiques des nanoparticules (nombre et
surface) plutt quen fonction de leur masse. Plusieurs tudes ont dailleurs clairement dmontr
que les effets toxiques mesurs sont directement relis la surface des nanoparticules mises en
uvre et non leur masse.
Les nanoparticules ont une tendance naturelle sagglomrer, cest--dire se regrouper
ensemble pour former des particules beaucoup plus grosses (Ostiguy et al., 2006). Plusieurs,
voire la majorit des applications industrielles, ncessitent des particules non agglomres. Dans
un tel contexte, les producteurs utilisent diffrentes stratgies post-synthse afin de prvenir
lagrgation ou pour stimuler la dsagrgation. En rsum, des modifications de surface sont
apportes aux nanoparticules en fonction de lapplication prvue, souvent en recouvrant la
particule dun produit chimique (Borm, 2003). Ces modifications de surface pourront avoir un
impact majeur sur la toxicit ou linnocuit des nanoparticules. Il devient alors important pour le
fabricant, comme pour lutilisateur, de tenir compte de cette ralit qui peut totalement modifier
la toxicit dun produit spcifique. Il existe peu dinformation sur limpact de ces proprits de
surface, sauf au niveau pharmacologique.
Les fullernes
Plusieurs tudes de toxicit ont t ralises pour les fullernes. Quoique aucun effet cancrogne
nait t observ suite lapplication cutane chez la souris, plusieurs effets toxiques ont t
rapports suite lingestion et linjection chez le rat. Linjection intra-pritonale a perturb la
reproduction chez la souris (mortalit, malformation, etc.). Des rsultats contradictoires ont t
obtenus lors de tests de gnotoxicit sur des cellules non mammaliennes. Nanmoins, les
informations existantes concernant les effets la sant des fullernes demeurent trs limites
comme le fait ressortir le tableau 1. Lexposition potentielle des travailleurs tant principalement
de nature pulmonaire, le tableau 1 fait clairement ressortir labsence totale dinformations
relativement labsorption par inhalation de mme que labsence totale de donnes chez
lhomme.
Les nanotubes de carbone (CNT)
Les nanotubes de carbone peuvent tre monoparois (SWCNT) ou multiparois (MWCNT) et tre
de puret trs variable. Des tudes toxicologiques ont t rpertories uniquement pour des
SWCNT.
36
Tableau 1. Informations existantes concernant les effets sur la sant des fullernes1
Effet
Voie
Inhalation
Toxicocintique
Irritation
Systmique
Aigu
Intermdiaire
Chronique
Neurologique
Immunologique
Dveloppement
Reproduction
Gnotoxique
Cancer
Cutane
Ingestion
Autres
S
S
S
S
tudes existantes chez lhumain () ou lanimal (S). Adapt de lATSDR.

Incluant linstillation intratrachale.
Aucune irritation cutane chez lhumain et le lapin et aucune au niveau des yeux chez le lapin na
t observe par Huczko et Lange (2001a). Cependant, Shvedova et al. (2003a) soulignent, entre
autres, la possibilit de cancer et de troubles dermatologiques associs avec lexcs de fer
(laltration de la pigmentation, linflammation, la porphyrie, etc.).
Ltude exploratoire de Huczko et al. (2001b) na pas permis de montrer datteinte de la fonction
pulmonaire ni danomalie dans le liquide de lavage broncho-alvolaire chez le cochon dInde.
Shevedova et al. (2003b) concluent que lexposition aux SWCNT non raffins peut conduire une
augmentation de la toxicit pulmonaire des travailleurs cause du stress oxydatif qui serait reli au
fer associ aux SWCNT. Deux tudes ont montr que les types de SWCNT tests ont t capables
de causer des granulomes chez le rat et la souris suite une exposition aigu (Warheit et al.,
2004; Lam et al., 2004).
Dans le contexte qubcois, deux hypothses ont t souleves en ce qui concerne les risques
pour la sant de lexposition aux CNT. Elles sont actuellement exclusivement spculatives et
ncessiteront dtre dmontres:
1) la formation des granulomes pulmonaires et la similarit avec les effets de certains agents,
notamment le bryllium;
2) le cancer cause de la similarit avec lamiante.
La formation de granulomes pulmonaires a t dmontre chez le rat et la souris aprs une seule
exposition par instillation intratrachale. Leur formation a t observe lors de lexposition
plusieurs agents dorigine professionnelle, notamment les mtaux, ainsi que pour certaines
maladies (tuberculose, sarcodose, etc.). Dans le contexte qubcois, parmi les mtaux, le
bryllium retient particulirement lattention cause de limportance rcente de la brylliose au
Qubec. La brylliose est une maladie qui se prsente sous la forme d'une granulomatose
systmique avec une atteinte pulmonaire prdominante, bien que plusieurs autres organes peuvent
37
aussi tre atteints, et pour laquelle on invoque un mcanisme immuno-allergique (Service du

rpertoire toxicologique, 2005). Toutefois, linflammation et la composante immunologique
impliques dans la brylliose sont insuffisamment tayes en ce qui concerne les nanotubes de
carbone pour permettre actuellement une extrapolation adquate de lun lautre. Lhypothse
reste toutefois confirmer.
Selon plusieurs auteurs (The Royal Society, 2004; Hoet et al., 2004a, 2004b; Harris, 1999)
certains nanotubes de carbone (CNT) sont similaires aux fibres damiante. Plusieurs types de
CNT contiennent du fer, p. ex. 26,9 % dans les CNT bruts et 2,14 % dans les CNT raffins (Lam
et al., 2004). On retrouve galement du fer dans des fibres damiantes du type amphibole qui en
contiennent environ 30 % de leur poids. Shvedova et al. (2003a) mentionnent que plusieurs
chercheurs ont observ quune quantit excessive de fer acclrait la croissance des cellules
noplasiques et que, chez lhumain et lanimal, les noplasmes primaires se dveloppent aux sites
ayant des dpts riches en fer. Ils mentionnent galement que lexposition importante aux
matriaux ferreux en milieu de travail a t associe laugmentation du risque de cancer du
poumon chez les travailleurs. Harris (1999) mentionne que la chrysotile et les CNT ont une
structure tubulaire diffrente. Lhypothse du cancer base sur la similarit de structure avec
lamiante semble plausible mais elle est encore confirmer. Cette comparaison rappelle la
problmatique de lamiante au Qubec avec une augmentation de lincidence des cas de
msothliome de la plvre au cours de la priode de 1982 1996 (De Guire et al., 2004). En
2004, lamiante demeure la substance ayant caus le plus de dcs par maladie professionnelle au
Qubec (CSST, 2005).
Le tableau 2 rsume les principales informations relatives aux effets toxiques valus pour les
nanofibres de carbone.
Tableau 2. Effets sur la sant documents des nanotubes de carbone
SWCNT
MWCNT
Voie
Voie
Effet
Toxicocintique
Irritation
Systmique
Aigu
Intermdiaire
Chronique
Neurologique
Immunologique
Dveloppement
Reproduction
Gnotoxique
Cancer
Inhala- Cuta- Orale Autres Inhala- Cuta- Orale

tion
ne
tion
ne
S
S
S
tudes existantes chez lhumain () ou lanimal (S). Adapt de lATSDR.

Incluant linstillation intratrachale.
Autres
S
38
Les nanoparticules inorganiques

Au niveau cutan, les tudes faites sur le TiO2 dans diverses formulations de filtres solaires ne
dmontraient pas dabsorption au-del du derme (sur de la peau saine) chez des sujets humains.
Nous navons trouv aucune autre tude sur lexposition cutane des nanoparticules, transposable
au milieu de travail. tudiant des nanoparticules dargent de forme cristalline en application
thrapeutique, Lam et al. (2004) et Poon et Burd (2004) soulvent toutefois la possibilit de
cytotoxicit sur de la peau lse ou sur des fibroblastes ou kratinocytes humains en croissance.
Dans une tude par inhalation chez le rat visant tudier le rle de la taille des particules trouves
dans lair pollu, Cassee et al. (2002) ont observ que les signes de toxicit pulmonaire et
dabsorption pulmonaire de particules solubles de CdCl2 taient plus importants pour les
nanoparticules que pour les particules fines ou grossires. L'tude comparative dautres particules
fines et ultrafines semble aussi indiquer que les effets d'une mme substance sur les poumons
comme l'inflammation, la fibrose et le cancer, sont plus importants mesure que les dimensions
particulaires diminuent. Certains auteurs postulent que les nanoparticules pourraient chapper la
surveillance des macrophages alvolaires et migrer vers le compartiment interstitiel, zone la plus
vulnrable du systme respiratoire (Oberdrster et al., 1994 ; Warheit, 2004). Hohr et al. (2002)
avaient aussi observ une augmentation de la raction inflammatoire pulmonaire chez le rat, aprs
inhalation de la forme nanoparticulaire du TiO2 en comparaison avec la forme microparticulaire.
Au niveau pulmonaire, la translocation rapide de plusieurs types de nanoparticules vers la
circulation sanguine a t observe dans plusieurs expriences chez lanimal (Kreyling et al.,
2002; Oberdrster et al., 1994, 2002, 2005a, 2005b). Ce phnomne peut mener la
redistribution des nanoparticules dans les organes comme le foie. Tentant dexpliquer un lien
entre la pollution atmosphrique et lincidence de maladies cardiovasculaires, Nemmar et al.
(2002a) avaient observ la translocation rapide vers le sang de particules de 5 10 nm de carbone
radioactif inhales par 5 sujets humains.
Des mcanismes alternatifs de translocation ont aussi t mis en vidence. Certaines
nanoparticules inhales ont travers la barrire hmato-encphalique pour tre identifies dans les
zones crbrales. Ce phnomne pourrait aussi tre secondaire la migration des nanoparticules
le long des voies axonales, partir des bulbes olfactifs. Selon Gatti et Rivasi (2002), des
particules ingres de moins de 20 m (20 000 nm) peuvent traverser la barrire intestinale et se
retrouver dans la circulation sanguine. De la persorption intestinale a t mise en vidence pour
des nanoparticules dor collodal (Hillyer et Albrecht, 2001).
Une tude de cas (Gatti, 2004) a mis en vidence que certaines nanoparticules et microparticules
ont t retrouves dans les parois intestinales et semblaient associes des maladies
inflammatoires de lintestin et au cancer de lintestin.
Bien quon reconnaisse que la toxicit des nanoparticules est souvent lie leur petite taille, cet
lment ne se vrifie pas toujours. Peters et al. (2004) dmontrent dans leur tude in vitro que le
Ni, un agent sensibilisant reconnu, ne provoquait pas de raction cellulaire proinflammatoire
lorsquil est administr sous forme nanoparticulaire. Le TiO2 nanoparticulaire quant lui, induit
un tel effet, contrairement sa forme microparticulaire. Plusieurs tudes sur le dveloppement
dapplications biopharmacologiques mettent en vidence une diminution de la toxicit gnrale
ou de la cytotoxicit dor collodal (Hainfeld et al., 2004 ; Paciotti et al., 2004), de slnium
(Zhang et al., 2005a) ou de trioxyde darsenic (Zhou et al., 2005) en formulations
nanoparticulaires, en comparaison avec les formes non nanoparticulaires.
39
Au niveau des effets cellulaires, certaines tudes rapportent de la cytotoxicit des nanoparticules
(Peters et al., 2004 ; Germain et al., 2003) ou le passage travers les diffrentes membranes
cellulaires (Tkachenko et al., 2004).
Les nanoparticules organiques
Ce sont gnralement des matriaux dans lesquels une substance biologique active est pige,
encapsule ou adsorbe la surface (Zimmer, 1999). Leur intrt rside dans leur utilisation pour
le transport et le ciblage optimal des mdicaments.
Des essais ont t effectus avec divers types de nanoparticules : des nanoparticules polymriques
(Kante et al., 1982; Couvreur et al., 1982; Gibaud et al., 1996; Sakuma et al., 2002), des
nanoparticules collodales et des nanoparticules sphriques de nature lipidique (Fukui et al.,
2003).
Les rsultats sont prometteurs quant laspect thrapeutique, principalement pour les
nanoparticules de nature organique, mais les donnes sont insuffisantes en ce qui concerne leur
toxicit en milieu de travail.
Les nanocapsules, nanosphres, nanocoquilles et puits quantiques
Les nanocapsules, nanosphres et nanocoquilles sont principalement utilises comme vecteurs
pharmacologiques en biopharmacologie. Les puits quantiques sont particulirement utiliss dans
limagerie mdicale.
Les tudes publies sur ces nanomatriaux portent sur le dveloppement des produits possdant
une faible toxicit ou des proprits trs spcifiques (cibler un organe ou des cellules tumorales,
contourner la voie digestive haute, traverser ou non la barrire hmato-encphalique,...). Ce sujet
dpasse le cadre de ce document. Il y avait peu dtudes de toxicit pertinentes lexposition des
travailleurs en milieu de travail.
Il ressort des tudes que lenrobage de ces nanomatriaux peut en modifier la charge, laffinit
pour lhuile ou leau ou la stabilit physiologique. Les rsultats des tudes comparatives sur
diverses formes denrobage sont trs varis et dpendent de lapplication biomdicale qui est
dveloppe.
La toxicit de certains puits quantiques pourrait tre lie la libration dions cytotoxiques, des
mcanismes oxydatifs (Kirchner et al., 2005) et dautres phnomnes moins bien lucids
(Shiohara et al., 2004).
40
12. CONCLUSION
La nanotechnologie reprsente un domaine dactivit en pleine expansion qui va permettre la
mise au point de matriaux aux proprits indites. Le nombre de travailleurs qubcois exposs
aux nanoparticules devrait saccentuer au cours des prochaines annes et ce, dans un contexte o
limpact des nanoparticules sur la sant et la scurit du travail est actuellement difficile prvoir.
En effet, les connaissances actuelles des effets toxiques des nanoparticules sont relativement
limites. Nanmoins, les donnes disponibles indiquent que certaines nanoparticules insolubles
peuvent franchir les diffrentes barrires de protection, se distribuer dans le corps et saccumuler
dans plusieurs organes. Des effets toxiques ont dj t documents aux niveaux pulmonaire,
cardiaque, reproducteur, rnal, cutan et cellulaire alors que des nanoparticules peuvent se
distribuer partout dans lorganisme, y compris lintrieur des cellules. Des accumulations
significatives ont t dmontres au niveau des poumons, du cerveau, du foie, de la rate et des os.
La voie dexposition la plus probable en milieu de travail demeure la voie pulmonaire. Or, il est
important de raliser que le site de dpt des nanoparticules dans les poumons sera grandement
affect par les dimensions des nanoparticules, lesquelles dimensions peuvent changer
substantiellement tout au long du procd de production. cause de leur trs petite taille, ces
particules offrent une trs grande surface de contact par unit de masse. Il a dailleurs t
clairement dmontr que le degr de toxicit est li cette surface et aux proprits de surface de
ces nanoparticules et non leur masse.
Il faut galement bien garder en tte que le dveloppement de nouveaux matriaux dans ce
domaine se poursuit intensivement. Par exemple, lencapsulation de fullernes dans des
nanotubes de carbone ou de nitrure de bore est en dveloppement et les effets nont pas encore t
tudis (Won Kang et Hwang, 2004). De plus, les essais toxicologiques devront tenir compte que
les nanoparticules subissent normalement des modifications de surface afin dviter lagrgation.
Actuellement, environ 90 % des nanoparticules de TiO2 subissent un traitement post-production
et sont recouvertes de substances minrales ou organiques (Borm, 2005). Or, il a clairement t
dmontr que les recouvrements de surface peuvent modifier radicalement les proprits
toxicologiques des nanoparticules.
Les effets toxiques documents sur des animaux de mme que les caractristiques physicochimiques des nanoparticules justifient, sur la base du principe de prcaution, de prendre ds
prsent toutes les mesures utiles pour limiter lexposition et protger la sant des personnes
potentiellement exposes.
Dans un tel contexte, linstauration de procdures strictes de prvention demeure la seule faon de
prvenir tout risque de dveloppement de maladies professionnelles autant au niveau des
chercheurs et des tudiants qui font le dveloppement de ces produits que des travailleurs qui
oeuvrent la synthse, la transformation ou lutilisation de nanoparticules.
41
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Les rsultats des travaux de recherche publis dans ce document

IRSST- Les effets la sant relis aux nanoparticules

IRSST- Les effets la sant relis aux nanoparticules

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TABLE DES MATIRES

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Llimination des poussires dposes dans les poumons

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Dpt dans larbre pulmonaire

Effets sur systme

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4. LES EFFETS DES FULLERNES SUR LA SANT

IRSST- Les effets la sant relis aux nanoparticules

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4.2.2.7. Les effets cellulaires et humoraux

IRSST- Les effets la sant relis aux nanoparticules

4.2.4.2. Les effets immunologiques et allergiques

IRSST- Les effets la sant relis aux nanoparticules

La cytotoxicit photo-induite (lampe halogne) de fullernes a t rapporte lors

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5. LES EFFETS DES NANOTUBES DE CARBONE SUR LA SANT

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5.2. Les effets selon les voies dexposition (administration)

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nanotubes non agglomrs. On ne peut conclure quant la toxicit inhrente aux

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5.2.2. Lexposition cutane

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5.2.4. Lexposition par dautres voies

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5.2.4.5. Les effets gnotoxiques

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6. LES EFFETS DES NANOPARTICULES INORGANIQUES SUR LA

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concluent une translocation vers les organes, rsultant de la mise en circulation

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6.1.2.3. Lexposition par ingestion

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IRSST- Les effets la sant relis aux nanoparticules

6.2.4.1.2. Les effets sur le systme respiratoire

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nanoparticules dor (concentration de 270 mg/cc) administre des fins

Les ions Co et Cr ont un potentiel sensibilisant et cancrogne.

IRSST- Les effets la sant relis aux nanoparticules

toxicit significative, mme aprs 24 heures dincubation. Les auteurs postulent

IRSST- Les effets la sant relis aux nanoparticules

7. LES EFFETS DES NANOPARTICULES ORGANIQUES SUR LA