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Plasticit crbrale et neuropathologies: nouvelles voies pour le mdicament

Michael Spedding et Pierre Lestage

M/S : mdecine sciences, vol. 21, n 1, 2005, p. 104-109.

Pour citer cet article, utiliser l'information suivante :

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MEDECINE/SCIENCES 2005 ; 21 : 104-9
> Il est dsormais acquis que la plasticit neuro-
nale est importante, mme chez ladulte, pour la
formation de nouvelles connexions comme pour
celle de nouveaux neurones (neurogense) ou de
cellules gliales. Cependant, le vieillissement et
les facteurs de stress peuvent altrer cette plas-
ticit et favoriser le dveloppement dune atro-
phie crbrale. Des anomalies de plasticit neu-
ronale pourraient tre lun des facteurs contri-
buant au dveloppement des maladies neuro-
psychiatriques, et ce aux diffrents stades de la
vie. La comprhension de ces processus, ltude
de leur implication dans la pathologie neuropsy-
chiatrique et la recherche dagents pharmacolo-
giques vise thrapeutique susceptibles de
moduler cette plasticit neuronale constitue un
des thmes centraux de la recherche en neuros-
ciences au sein de lInstitut de Recherches
Servier.<
La plasticit crbrale, au cours du dveloppement
mais aussi chez ladulte, est bien plus importante quil
ntait admis il y a quelques annes. En stimulant une
vibrisse de souris veille pendant 24 heures, G.W. Knott
et al. [1] ont mis en vidence une augmentation de
36% de la plasticit synaptique dans lunit corticale
correspondante, et une augmentation parallle des
synapses excitatrices et inhibitrices saccompagnant
dun accroissement important de la connectivit en
rponse un stimulus persistant. Cette modification
dpend de la production dune neurotrophine, le brain-
derived neurotrophic factor (BDNF). Cest le change-
ment le plus important observ dans le cerveau adulte
mais, dans le cerveau en dveloppement, le nombre de
connexions double quotidiennement dans lhippo-
campe, par exemple chez le rat. Inversement, une sti-
mulation basse frquence peut, dans certains cas,
entraner une atrophie.
104 M/S n 1, vol. 21, janvier 2005
Plasticit crbrale
et neuropathologies
Nouvelles voies
pour le mdicament
Michael Spedding, Pierre Lestage
Institut de Recherches
Servier,
11, rue des Moulineaux,
Plasticit molculaire 92150 Suresnes, France.
et cellulaire
La modification long terme de lefficacit de la trans-
mission synaptique est lun des mcanismes de base de
la mmoire et de lapprentissage. Lactivation syn-
chrone des lments pr- et post-synaptiques provoque
une augmentation de lefficacit de la transmission
synaptique, ou potentialisation long terme (PLT).
Dun point de vue cellulaire ou molculaire, la plasticit
neuronale est rapide et tendue, avec linduction dune
potentialisation long terme entranant des modifica-
tions morphologiques des pines dendritiques (Figure
1). Cette plasticit chez ladulte est observe dans les
structures crbrales impliques dans la mmoire: sys-
tmes hippocampique (mmoire dclarative, gestion de
contexte), amygdalien (gestion de la peur et des mo-
tions) et thalamocortical (mmoire procdurale)
(Figure 2). La potentialisation long terme dpend
fondamentalement des concentrations en calcium dans
les zones prsynaptiques et les pines dendritiques.
Ainsi, de fortes concentrations calciques entranent
lactivation de la protine kinase II dpendante du
complexe calcium/calmoduline (CaMKII) et la phospho-
rylation de nombreuses protines cibles impliques
dans les bases molculaires de cette plasticit (Figure 1
et Encadr).
Les rcentes volutions conceptuelles sur la neuroge-
nse adulte (production de nouveaux neurones fonc-
tionnellement actifs) ont de vastes implications pour
les maladies neuropsychiatriques. La neurogense
diminue progressivement avec lge, et les facteurs de
stress accentuent ce dclin. G. Kempermann et al. [2]
ont montr quun enrichissement environnemental tout
au long de la vie peut entraner une multiplication par 5
de la neurogense hippocampique chez la souris ge.
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Modification des systmes crbraux Plasticit neuronale et dsordres

psychiatriques
Le nombre de synapses est particulirement dynamique pendant le
dveloppement du cerveau puis, chez ladulte, dans les aires associes Limpact de priodes prolonges dacti-
lapprentissage et la mmoire, y compris motionelle (Figure 2). vation ou de dpression neuronale au
La plasticit crbrale est donc trs importante, et sensible au stress niveau des diffrentes voies neuronales
et au vieillissement. Une potentialisation long terme dans lhippo- entranera finalement des effets tro-
campe induit une potentialisation long terme dans le cortex prfron- phiques ou une atrophie dans les rgions
tal, dune manire entirement dpendante de la libration de dopa- crbrales impliques. Ces phnomnes
mine [3]. Cependant, un stress aigu bloque la potentialisation long ont t tudis laide de la mesure du dbit sanguin
terme dans lhippocampe chez le rat [3], ainsi que la mmoire hippo- crbral, de limagerie par rsonance magntique
campique [4], indiquant un lien potentiel entre linhibition de la fonc- (IRM), de la visualisation de variations du volume cr-
tion hippocampique lie au stress et une rduction de lactivit du cor- bral et de lanatomohistopathologie.

tex prfrontal. Ces effets sont exacerbs par le vieillissement, qui est
associ une sensibilit accrue une atrophie induite par le stress
[4]. Ainsi, la potentialisation long terme survenant dans lhippo-
campe, qui induit celle du cortex prfrontal, est un index de la plasti-
cit synaptique dans ces deux aires du cerveau susceptibles de prsen-
ter une atrophie en cas de dpression ou de schizophrnie (voir plus
loin). Cette potentialisation long terme est extrmement sensible au
stress (Figure 3). Un stress chronique (dune dure de trois semaines)
FORUM
La dpression peut survenir tout ge, et lon observe
une comorbidit frquente avec lanxit et les troubles
lis au stress. Les troubles psychiatriques sont associs,
dans au moins un tiers des cas, des problmes surve-
nus au cours du dveloppement et de lenfance [6, 7].
Sur la base de nombreuses tudes sur le rle des fac-
teurs de stress dans le dveloppement, M.J. Meaney [7]
donne la synaptogense hippocampique un rle cen-

RECHERCHE ET PARTENARIAT
reconfigure larborisation dendritique des neurones dans lhippocampe tral pour apprendre grer le stress. Les environne-
et dans ses zones de projection dans le cortex prfrontal [5]. En paral- ments trs stressants produisent des systmes hippo-
lle, lenrichissement environnemental augmente rapidement la den- campiques moins dvelopps, mais une augmentation
sit des pines dendritiques, favorisant la potentialisation long de la plasticit dans lamygdale.
terme et levant les concentrations des neurotrophines telles que le On observe frquemment une rduction du dbit sanguin
BDNF. crbral dans les zones frontales lors des tats dpres-
sifs [8]. Une dpression prolonge et rcurrente peut
tre associe une atrophie marque du
cortex et de lhippocampe. Des tudes
post-mortem ont mis en vidence une
atrophie corticale, avec une rduction de
la taille des neurones et de la densit
neuronale et gliale, dans les cortex orbi-
tofrontal et frontal dorsolatral [9]. Les
tudes dimagerie ont rvl que latro-
phie de lhippocampe chez les patients
dpressifs pouvait tre associe au stress
et une dpression rcurrente [10, 11].
La dpression est galement associe
une altration significative de la
mmoire de travail, avec un impact sur
les fonctions cognitives. H.S. Mayberg
[8] a apport des arguments convain-
cants en faveur dune rduction du dbit
Figure 1. Plasticit neuronale au niveau des synapses glutamatergiques. A. La dpolarisation sanguin crbral dans le cortex cingulaire
synaptique peut tre majore long terme (potentialisation long terme) ou diminue (dpres- antrieur pendant un pisode dpressif,
sion long terme) par plusieurs mcanismes impliquant lincorporation des rcepteurs AMPA (- et de la restauration du dbit sanguin
amino-3-hydroxy-5-mthyl-isoxazole) ou NMDA (N-mthyl-D-aspartate) dans la membrane dans cette aire aprs un traitement par
postsynaptique: leffet dure alors plusieurs minutes plusieurs heures, et mme plusieurs mois, la paroxetine men avec succs. Cette
et peut tre associ un doublement des connexions. B. Mcanismes impliqus dans le passage aire est directement innerve par lhip-
de la potentialisation long terme la dpression long terme (voir aussi Encadr). pocampe, justifiant lhypothse dun

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dysfonctionnement du cortex hippocam- de celui des antidpresseurs classiques. En labsence dhypothse a

pofrontal aprs un stress aigu, qui peut priori sur son mode daction, ses effets sur lexpression gnique ont t
se tranformer en une atrophie en cas de explors: ils indiquent une incidence sur la plasticit synaptique, la
trouble chronique. J.D. Bremner et al. concentration en protine prsynaptique Mss4 (mammalian supressor
[12] ont mis en vidence une rduction of sec4), par exemple, tant augmente par les traitements antid-
de 32% du volume de la zone orbitofron- presseurs, notamment la tianeptine, et rduite par le stress [13]. Nous
tale mdiale chez les patients dprims. avons focalis ces recherches, chez lanimal, sur les zones risque
La plasticit neuronale pourrait donc chez lhomme pendant le stress et la dpression (hippocampe/cortex
jouer un rle cl dans le dveloppement mdio-prfrontal).
des troubles neuropsychiatriques, dau- En administration aigu, la tianeptine a une action importante sur la
tant que les zones risque sont les zones potentialisation long terme dans lhippocampe et le cortex prfron-
o la plasticit neuronale est altre par tal (Figure 3). Chez le rat, le stress aigu provoqu par une exposition
les facteurs de stress (Figure 3). sur une plate-forme leve entrane une rduction directe de la poten-
tialisation long terme dans la rgion CA1 de lhippocampe et dans les
Mdicaments entravant limpact du stress zones de projection vers le cortex prfrontal, rgions crbrales essen-
sur la plasticit neuronale tielles pour la gestion du contexte. Ladministration de faibles doses
ou modulant lactivit synaptique de tianeptine, aprs le stress, restaure totalement la potentialisation
et la production de neurotrophines long terme, dans lhippocampe et le cortex prfrontal, alors que la
fluoxtine est peu efficace [14]. Ces rsultats indiquent que la tia-
Inhibition par la tianeptine (Stablon) neptine restaure la plasticit neuronale dans les zones crbrales
de latrophie neuronale induite par le stress risque. Le groupe de D.M. Diamond [15] a rcemment montr que la
Une abondante littrature taye lhypothse dune potentialisation long terme est augmente par le stress dans lamyg-
activit thrapeutique des antidpresseurs lie leur dale, mais que la tianeptine ne module pas cette augmentation, indi-
inhibition de la recapture des monoamines. Cependant, quant que la gestion de contexte pourrait tre amliore et les
la dpression nest pas toujours trs bien traite: un rponses motives laisses intactes.
tiers des patients ne ragit pas aux mdicaments, et un Les consquences structurelles dun stress chronique ont t values au
tiers ragit au placebo. cours dune collaboration avec le groupe de McEwen (New York, tats-
La tianeptine (Stablon), un antidpresseur efficace Unis) [4]. Un tel stress induit une atrophie de larborisation dendritique
chez lhomme, possde un mcanisme daction diffrent de la rgion hippocampique CA3 et dans les zones de projection prfron-
tales chez le rat. Ces effets
sont contrecarrs par la
tianeptine [16], mais pas
par la fluoxtine; un excs
de glucocorticodes en-
trane galement des chan-
gements histomorpholo-
giques au niveau de
lhippocampe, effets ga-
lement contrecarrs par la
tianeptine. Chez ces ani-
maux, la tianeptine inverse
les dficits cognitifs induits
Figure 2. Organisation des systmes mnsiques. A. Mmoire motionnelle impliquant lamygdale. Chez le rat, la par le stress [4], de mme
potentialisation long terme est induite rapidement dans lamygdale en associant des stimulus auditifs des lec- que ceux causs par une
trochocs [29]. B. Lhippocampe et le cortex entorhinal jouent un rle cl dans la mmoire dclarative/pisodique. dnervation septohippo-
Dans la forme la plus commune de la maladie dAlzheimer, latrophie commence dans le cortex entorhinal, puis campique partielle [17].
stend lhippocampe et aux cortex temporal et parital. Lhippocampe se projette galement sur le cortex cingu- La tianeptine entrane une
laire antrieur, une aire frontale cl pour la cognition et linitiative. Toutes ces zones connaissent des modifications inversion de latrophie hip-
structurelles en cas de maladie psychiatrique, et leurs fonctionnalits sont altres. Le cortex entorhinal et lhippo- pocampique value par
campe ont des liens importants avec lamygdale; la possible dgnrescence prcoce de celle-ci dans la maladie IRM, ainsi que de linhibi-
dAlzheimer pourrait expliquer la souffrance motionnelle des patients partir dun certain stade. C. Mmoire pro- tion de la neurogense
cdurale: la plasticit thalamocorticale est un facteur cl dans un grand nombre de maladies psychiatriques. cause par un stress chro-

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nique chez le tupaa (tree shrew) [18]. La tianeptine exerce donc un effet Des tudes ont galement montr que
bnfique aigu sur la potentialisation long terme, un effet chronique les modulateurs allostriques positifs
sur larborisation dendritique et un effet sur la mmoire, en un mot sur la des rcepteurs AMPA augmentaient la
plasticit neuronale altre par le stress. synthse et la libration du BDNF [24],
La tianeptine agit directement, car des effets ont t observs sur des qui a des effets trophiques et neuropro-
tranches hippocampiques examines in vitro et ex vivo [19], notam- tecteurs. Les modulateurs allostriques
ment une augmentation des courants glutamatergiques AMPA/NMDA positifs AMPA montrent des effets neu-
(-amino-3-hydroxy-5-mthyl-isoxazole/N-mthyl-D-aspartate) roprotecteurs et neurotrophiques qui
par phosphorylation. Chez le rat, un stress de contention augmente pourraient tre sous-tendus par ces
lexpression des transporteurs de glutamate (GLT-1) spcifiquement proprits [25]. Des substances pr-
dans la zone o la reconfiguration dendritique est la plus intense (la sentant des effets trophiques chez
partie CA3 de lhippocampe), et cette augmentation est contrecarre lhomme devraient savrer bnfiques
par la tianeptine [5]. Des antidpresseurs tels que la tianeptine pour- long terme. Ce domaine est dun int-

raient donc agir directement sur la plasticit neuronale via les sys-
tmes glutamatergiques, ce qui ouvre une nouvelle voie de recherche.
Modulateurs allostriques des rcepteurs AMPA
Les modulateurs allostriques positifs des rcepteurs AMPA modi-
fient la plasticit neuronale et favorisent la potentialisation long
terme et la mmoire, en ralentissant la dsensibilisation des rcep-
teurs AMPA activs par un neurotransmetteur endogne, le gluta-
FORUM
rt potentiel considrable pour les
pharmacologues, car une pharmacolo-
gie diffrente (dsensibilisation contre
dsactivation) peut tre escompte de composs pr-
sentant une slectivit pour les diffrents sous-types
de rcepteurs et une efficacit diffrente au niveau
des rcepteurs AMPA. Les cibles thrapeutiques
actuelles sont la schizophrnie, la dpression et les

RECHERCHE ET PARTENARIAT
mate. De plus, ces molcules augmentent le taux de neurotrophines, troubles cognitifs dans la maladie dAlzheimer. En
particulirement du BDNF. Des essais cliniques sont actuellement en facilitant la transmission glutamatergique et en favo-
cours sur plusieurs composs, dont le S 18986, issu de la Recherche risant la plasticit crbrale, ces substances pour-
Servier. raient reprsenter un nouveau principe thrapeutique,
Les premiers rsultats publis par I. Ito et al. [20] indiquaient que lani- si les essais cliniques savrent positifs.
racetam, trs hautes
concentrations, ralentis-
sait la dsensibilisation
des rcepteurs AMPA,
expliquant ainsi les effets
promnsiants du compos.
En sappuyant sur ces
rsultats, Servier a mis au
point le S 18986, un modu-
lateur allostrique puis-
sant qui facilite la poten-
tialisation long terme
hippocampique et am-
liore les processus mn-
siques hippocampiques
(test de conditionnement
passif bloqu par la sco-
polamine, test de recon-
naissance dobjet) [21, Figure 3. Interaction du cortex prfrontal avec lamygdale et lhippocampe, et impact du stress. De manire sim-
22]. En parallle, les cher- pliste, lhippocampe est essentiel pour valuer le contexte (spatial et temporel) et fournit la couleur mo-
cheurs de Cortex Pharma- tionnelle (mme si le cortex joue galement un rle majeur dans ce cadre). Chez le rat, un stress aigu (exposition
ceuticals ont dvelopp le sur une plate-forme leve pendant 30 minutes) bloque la potentialisation long terme (PLT) pendant plusieurs
CX516 [23], prcdant heures dans lhippocampe et le cortex prfrontal, zones impliques dans la gense de la dpression. Ladministra-
dautres socits qui se tion de tianeptine (1 mg/kg par voie intrapritonale) aprs le stress restaure compltement la PLT; ce produit
dirigent elles aussi vers rtablit la plasticit synaptique prcisment dans les zones du cerveau risque; en revanche, la fluoxtine est
des essais cliniques. peu active dans ce test [3, 14].

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Conclusions
Certains dogmes insistaient sur le fait
que lactivit des antidpresseurs tait
due linhibition de la recapture des
neurotransmetteurs monoaminergiques
(srotonine, noradrnaline). La
Recherche Servier a cependant montr
quun antidpresseur, la tianeptine, agit
chez lhomme par lintermdiaire
dautres mcanismes, cibls sur les
zones du cerveau risque dans la
dpression, mais dpourvus des effets
secondaires classiquement associs aux
inhibiteurs de recapture de la sroto-
nine. De plus, de nouveaux produits tels
que les modulateurs allostriques posi-
tifs des rcepteurs AMPA agissent sur la
mmoire et la plasticit neuronale en
partie via des effets neurotrophiques. De
nouvelles gnrations de produits sont
en valuation prclinique et clinique,
avec lespoir dagir directement sur les
causes des maladies psychiatriques et
neurologiques.
SUMMARY
Synaptic plasticity
and neuropathology:
new approaches in drug discovery
Neuronal plasticity is now known to be
very important in the adult, both in the
formation of new synaptic connections
and of new neurones (neurogenesis) and
of glial cells. However, old age and stress
can inhibit this plasticity and lead to
cerebral atrophy. The time course of
changes in neuronal plasticity involves,
in the first milliseconds to seconds,
changes in synaptic strength (long term
potentialisation, LTP, or long term
depression, LTD), then, over minutes to
hours, changes in the number of synaptic
connections (linked to changes in neuro-
trophic factors), and over weeks to
months, to changes in neuronal reconfi-
guration. These changes in brain systems
are particularly targeted in psychiatric
disorders to the areas which are sensitive
to stress and play roles in memory and
emotion (hippocampus, amygdala and
prefrontal cortex). The discovery and
108 M/S n 1, vol. 21, janvier 2005
MCANISMES DE MODULATION DE LA PLASTICIT NEURONALE
(voir aussi Figure 3)
Transport des rcepteurs AMPA ( -amino-3-hydroxy-5-mthyl-isoxazole) et NMDA (N-
mthyl-D-aspartate) vers et hors de la membrane cellulaire synaptique: ce phnomne est
crucial pour le passage du courant, qui est augment en cas dincorporation dans la
synapse (potentialisation long terme), et diminu (dpression long terme) en cas de
diffusion des rcepteurs vers la membrane extrasynaptique [26] ou dinternalisation
[27].
Augmentation du calcium dans les compartiments pr- et post-synaptiques: laugmenta-
tion postsynaptique a t particulirement bien modlise et est, en outre, responsable
des changements de forme des pines dendritiques.
Frquence: en dehors des trains dimpulsions haute frquence qui linduisent, la poten-
tialisation long terme est favorise par le rythme (4,5-8 Hz), qui rsulte en une phos-
phorylation du rsidu Y876 de la sous-unit GluR2 des rcepteurs AMPA. Il sagit dun
mcanisme capital, car le rythme coordonne les cellules de lieu dans lhippocampe et
constitue lun des principaux rythmes EEG impliqus dans la cognition. Le rythme est
attribu lhippocampe mais, comme la soulign G. Buszaki [28], il sagit dun rythme qui
unifie tout le systme limbique. Une stimulation basse frquence (< 2 Hz) induit une DLT
et entrane une internalisation des rcepteurs AMPA. Il est vident que la prcision de lar-
rive des potentiels daction dans un rseau neuronal est capital, changeant la plasticit
du systme et les calculs du rseau.
Stress aigu: ce phnomne bloque la potentialisation long terme dans lhippocampe et
le cortex prfrontal (Figure 2) [3, 14]), mais facilite la potentialisation long terme dans
lamygdale (partie du cerveau importante pour lapprentissage de la peur [29]). Cela se
traduit, lors de stress chroniques, par des changements morphologiques et des atrophies
hippocampiques [4] et prfrontales.
Phosphorylation des rcepteurs AMPA et NMDA: ce mcanisme est important en terme
dinternalisation/externalisation des rcepteurs et de passage du courant. Des sites de
phosphorylation multiples sont responsables deffets trophiques, avec des mcanismes
reposant sur lAMP cyclique, le GMP cyclique, la calcium/calmoduline kinase II ou la pro-
tine kinase C. Les systmes de neurotransmission peuvent donc affecter directement la
plasticit, et cest lun des principaux mcanismes permettant la dopamine, la nora-
drnaline, la 5-hydroxytryptamine et lactylcholine dexercer leurs effets trophiques.
Neurotrophines, cytokines et potentialisation long terme: il a rcemment t suggr
que des augmentations de facteurs neurotrophiques, notamment du BDNF (brain-derived
neurotrophic factor), jouaient un rle critique pour le mode daction des antidpresseurs
[11]. De nombreux travaux ont fait tat de leffet trophique et neuroprotecteur du BDNF,
et de son rle dans la plasticit synaptique [24, 25]. Ce facteur est essentiel la poten-
tialisation long terme, car celle-ci est entrave chez des souris invalides pour son gne.
Le BDNF rgit donc la fois la survie slective des neurones pendant le dveloppement
crbral et la rgulation, fonde sur lexprience, de lactivation synaptique tout au long
de la vie. Le BDNF module larborisation axonale pour favoriser la croissance, tandis que
lactivit neuronale participe la stabilisation des branches daxones, les deux signaux
convergeant pour modeler la forme des dendrites axonales. Cependant, il est important de
souligner que les neurotrophines pourraient agir de concert ou de manire antagoniste et
que, souvent, les tudes ne mesurent quune seule neurotrophine.
La potentialisation long terme augmente-t-elle le nombre de connexions neuronales? La
potentialisation long terme peut tre suivie par une division des pines dendritiques
menant un doublement du nombre de connexions synaptiques [30]. La littrature est
partage ce sujet, mais il est possible quune disparition de synapses puisse compenser
toute augmentation de ce nombre, et que les modifications puissent tre trs rapides
[30]. La rtraction des pines est un processus rapide entranant une rduction des pines
dendritiques lie au phnomne de dpression long terme. Ainsi, il pourrait exister un
contrle homostatique du nombre de synapses sopposant un mcanisme hebbien
damplification provoqu par lactivit.
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development of drugs modifying neuronal plasticity and
neurotrophins production has been a priority for Servier
research for the last ten years; Servier has a clinically
effective antidepressant, tianeptine (Stablon), with a
favourable side effect profile, but which does not inhibit
the uptake of serotonin, or other monoamines. However,
this drug can reverse the deleterious effects of stress on
neuronal plasticity, thereby acting on the causes of psy-
chiatric disorders. Furthermore, a new research area is
being investigated - facilitation of AMPA receptors,
favouring the production of neurotrophic factors.
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TIRS PART
M. Spedding
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