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Plasticit crbrale et neuropathologies: nouvelles voies pour le mdicament

Michael Spedding et Pierre Lestage


M/S : mdecine sciences, vol. 21, n 1, 2005, p. 104-109.

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MEDECINE/SCIENCES 2005 ; 21 : 104-9

Plasticit crbrale
et neuropathologies
Nouvelles voies
pour le mdicament
> Il est dsormais acquis que la plasticit neuro- Michael Spedding, Pierre Lestage
nale est importante, mme chez ladulte, pour la
formation de nouvelles connexions comme pour
celle de nouveaux neurones (neurogense) ou de
cellules gliales. Cependant, le vieillissement et
les facteurs de stress peuvent altrer cette plas-
ticit et favoriser le dveloppement dune atro-
Institut de Recherches
phie crbrale. Des anomalies de plasticit neu-
Servier,
ronale pourraient tre lun des facteurs contri- 11, rue des Moulineaux,
buant au dveloppement des maladies neuro- Plasticit molculaire 92150 Suresnes, France.
psychiatriques, et ce aux diffrents stades de la et cellulaire
vie. La comprhension de ces processus, ltude
de leur implication dans la pathologie neuropsy- La modification long terme de lefficacit de la trans-
chiatrique et la recherche dagents pharmacolo- mission synaptique est lun des mcanismes de base de
la mmoire et de lapprentissage. Lactivation syn-
giques vise thrapeutique susceptibles de
chrone des lments pr- et post-synaptiques provoque
moduler cette plasticit neuronale constitue un une augmentation de lefficacit de la transmission
des thmes centraux de la recherche en neuros- synaptique, ou potentialisation long terme (PLT).
ciences au sein de lInstitut de Recherches Dun point de vue cellulaire ou molculaire, la plasticit
Servier.< neuronale est rapide et tendue, avec linduction dune
potentialisation long terme entranant des modifica-
tions morphologiques des pines dendritiques (Figure
1). Cette plasticit chez ladulte est observe dans les
structures crbrales impliques dans la mmoire: sys-
tmes hippocampique (mmoire dclarative, gestion de
contexte), amygdalien (gestion de la peur et des mo-
tions) et thalamocortical (mmoire procdurale)
La plasticit crbrale, au cours du dveloppement (Figure 2). La potentialisation long terme dpend
mais aussi chez ladulte, est bien plus importante quil fondamentalement des concentrations en calcium dans
ntait admis il y a quelques annes. En stimulant une les zones prsynaptiques et les pines dendritiques.
vibrisse de souris veille pendant 24 heures, G.W. Knott Ainsi, de fortes concentrations calciques entranent
et al. [1] ont mis en vidence une augmentation de lactivation de la protine kinase II dpendante du
36% de la plasticit synaptique dans lunit corticale complexe calcium/calmoduline (CaMKII) et la phospho-
correspondante, et une augmentation parallle des rylation de nombreuses protines cibles impliques
synapses excitatrices et inhibitrices saccompagnant dans les bases molculaires de cette plasticit (Figure 1
dun accroissement important de la connectivit en et Encadr).
rponse un stimulus persistant. Cette modification Les rcentes volutions conceptuelles sur la neuroge-
dpend de la production dune neurotrophine, le brain- nse adulte (production de nouveaux neurones fonc-
derived neurotrophic factor (BDNF). Cest le change- tionnellement actifs) ont de vastes implications pour
ment le plus important observ dans le cerveau adulte les maladies neuropsychiatriques. La neurogense
mais, dans le cerveau en dveloppement, le nombre de diminue progressivement avec lge, et les facteurs de
connexions double quotidiennement dans lhippo- stress accentuent ce dclin. G. Kempermann et al. [2]
campe, par exemple chez le rat. Inversement, une sti- ont montr quun enrichissement environnemental tout
mulation basse frquence peut, dans certains cas, au long de la vie peut entraner une multiplication par 5
entraner une atrophie. de la neurogense hippocampique chez la souris ge.

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Modification des systmes crbraux Plasticit neuronale et dsordres


psychiatriques
Le nombre de synapses est particulirement dynamique pendant le
dveloppement du cerveau puis, chez ladulte, dans les aires associes Limpact de priodes prolonges dacti-
lapprentissage et la mmoire, y compris motionelle (Figure 2). vation ou de dpression neuronale au
La plasticit crbrale est donc trs importante, et sensible au stress niveau des diffrentes voies neuronales
et au vieillissement. Une potentialisation long terme dans lhippo- entranera finalement des effets tro-
campe induit une potentialisation long terme dans le cortex prfron- phiques ou une atrophie dans les rgions
tal, dune manire entirement dpendante de la libration de dopa- crbrales impliques. Ces phnomnes
mine [3]. Cependant, un stress aigu bloque la potentialisation long ont t tudis laide de la mesure du dbit sanguin
terme dans lhippocampe chez le rat [3], ainsi que la mmoire hippo- crbral, de limagerie par rsonance magntique
campique [4], indiquant un lien potentiel entre linhibition de la fonc- (IRM), de la visualisation de variations du volume cr-
tion hippocampique lie au stress et une rduction de lactivit du cor- bral et de lanatomohistopathologie.

FORUM
tex prfrontal. Ces effets sont exacerbs par le vieillissement, qui est La dpression peut survenir tout ge, et lon observe
associ une sensibilit accrue une atrophie induite par le stress une comorbidit frquente avec lanxit et les troubles
[4]. Ainsi, la potentialisation long terme survenant dans lhippo- lis au stress. Les troubles psychiatriques sont associs,
campe, qui induit celle du cortex prfrontal, est un index de la plasti- dans au moins un tiers des cas, des problmes surve-
cit synaptique dans ces deux aires du cerveau susceptibles de prsen- nus au cours du dveloppement et de lenfance [6, 7].
ter une atrophie en cas de dpression ou de schizophrnie (voir plus Sur la base de nombreuses tudes sur le rle des fac-
loin). Cette potentialisation long terme est extrmement sensible au teurs de stress dans le dveloppement, M.J. Meaney [7]
stress (Figure 3). Un stress chronique (dune dure de trois semaines) donne la synaptogense hippocampique un rle cen-

RECHERCHE ET PARTENARIAT
reconfigure larborisation dendritique des neurones dans lhippocampe tral pour apprendre grer le stress. Les environne-
et dans ses zones de projection dans le cortex prfrontal [5]. En paral- ments trs stressants produisent des systmes hippo-
lle, lenrichissement environnemental augmente rapidement la den- campiques moins dvelopps, mais une augmentation
sit des pines dendritiques, favorisant la potentialisation long de la plasticit dans lamygdale.
terme et levant les concentrations des neurotrophines telles que le On observe frquemment une rduction du dbit sanguin
BDNF. crbral dans les zones frontales lors des tats dpres-
sifs [8]. Une dpression prolonge et rcurrente peut
tre associe une atrophie marque du
cortex et de lhippocampe. Des tudes
post-mortem ont mis en vidence une
atrophie corticale, avec une rduction de
la taille des neurones et de la densit
neuronale et gliale, dans les cortex orbi-
tofrontal et frontal dorsolatral [9]. Les
tudes dimagerie ont rvl que latro-
phie de lhippocampe chez les patients
dpressifs pouvait tre associe au stress
et une dpression rcurrente [10, 11].
La dpression est galement associe
une altration significative de la
mmoire de travail, avec un impact sur
les fonctions cognitives. H.S. Mayberg
[8] a apport des arguments convain-
cants en faveur dune rduction du dbit
Figure 1. Plasticit neuronale au niveau des synapses glutamatergiques. A. La dpolarisation sanguin crbral dans le cortex cingulaire
synaptique peut tre majore long terme (potentialisation long terme) ou diminue (dpres- antrieur pendant un pisode dpressif,
sion long terme) par plusieurs mcanismes impliquant lincorporation des rcepteurs AMPA (- et de la restauration du dbit sanguin
amino-3-hydroxy-5-mthyl-isoxazole) ou NMDA (N-mthyl-D-aspartate) dans la membrane dans cette aire aprs un traitement par
postsynaptique: leffet dure alors plusieurs minutes plusieurs heures, et mme plusieurs mois, la paroxetine men avec succs. Cette
et peut tre associ un doublement des connexions. B. Mcanismes impliqus dans le passage aire est directement innerve par lhip-
de la potentialisation long terme la dpression long terme (voir aussi Encadr). pocampe, justifiant lhypothse dun

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dysfonctionnement du cortex hippocam- de celui des antidpresseurs classiques. En labsence dhypothse a


pofrontal aprs un stress aigu, qui peut priori sur son mode daction, ses effets sur lexpression gnique ont t
se tranformer en une atrophie en cas de explors: ils indiquent une incidence sur la plasticit synaptique, la
trouble chronique. J.D. Bremner et al. concentration en protine prsynaptique Mss4 (mammalian supressor
[12] ont mis en vidence une rduction of sec4), par exemple, tant augmente par les traitements antid-
de 32% du volume de la zone orbitofron- presseurs, notamment la tianeptine, et rduite par le stress [13]. Nous
tale mdiale chez les patients dprims. avons focalis ces recherches, chez lanimal, sur les zones risque
La plasticit neuronale pourrait donc chez lhomme pendant le stress et la dpression (hippocampe/cortex
jouer un rle cl dans le dveloppement mdio-prfrontal).
des troubles neuropsychiatriques, dau- En administration aigu, la tianeptine a une action importante sur la
tant que les zones risque sont les zones potentialisation long terme dans lhippocampe et le cortex prfron-
o la plasticit neuronale est altre par tal (Figure 3). Chez le rat, le stress aigu provoqu par une exposition
les facteurs de stress (Figure 3). sur une plate-forme leve entrane une rduction directe de la poten-
tialisation long terme dans la rgion CA1 de lhippocampe et dans les
Mdicaments entravant limpact du stress zones de projection vers le cortex prfrontal, rgions crbrales essen-
sur la plasticit neuronale tielles pour la gestion du contexte. Ladministration de faibles doses
ou modulant lactivit synaptique de tianeptine, aprs le stress, restaure totalement la potentialisation
et la production de neurotrophines long terme, dans lhippocampe et le cortex prfrontal, alors que la
fluoxtine est peu efficace [14]. Ces rsultats indiquent que la tia-
Inhibition par la tianeptine (Stablon) neptine restaure la plasticit neuronale dans les zones crbrales
de latrophie neuronale induite par le stress risque. Le groupe de D.M. Diamond [15] a rcemment montr que la
Une abondante littrature taye lhypothse dune potentialisation long terme est augmente par le stress dans lamyg-
activit thrapeutique des antidpresseurs lie leur dale, mais que la tianeptine ne module pas cette augmentation, indi-
inhibition de la recapture des monoamines. Cependant, quant que la gestion de contexte pourrait tre amliore et les
la dpression nest pas toujours trs bien traite: un rponses motives laisses intactes.
tiers des patients ne ragit pas aux mdicaments, et un Les consquences structurelles dun stress chronique ont t values au
tiers ragit au placebo. cours dune collaboration avec le groupe de McEwen (New York, tats-
La tianeptine (Stablon), un antidpresseur efficace Unis) [4]. Un tel stress induit une atrophie de larborisation dendritique
chez lhomme, possde un mcanisme daction diffrent de la rgion hippocampique CA3 et dans les zones de projection prfron-
tales chez le rat. Ces effets
sont contrecarrs par la
tianeptine [16], mais pas
par la fluoxtine; un excs
de glucocorticodes en-
trane galement des chan-
gements histomorpholo-
giques au niveau de
lhippocampe, effets ga-
lement contrecarrs par la
tianeptine. Chez ces ani-
maux, la tianeptine inverse
les dficits cognitifs induits
Figure 2. Organisation des systmes mnsiques. A. Mmoire motionnelle impliquant lamygdale. Chez le rat, la par le stress [4], de mme
potentialisation long terme est induite rapidement dans lamygdale en associant des stimulus auditifs des lec- que ceux causs par une
trochocs [29]. B. Lhippocampe et le cortex entorhinal jouent un rle cl dans la mmoire dclarative/pisodique. dnervation septohippo-
Dans la forme la plus commune de la maladie dAlzheimer, latrophie commence dans le cortex entorhinal, puis campique partielle [17].
stend lhippocampe et aux cortex temporal et parital. Lhippocampe se projette galement sur le cortex cingu- La tianeptine entrane une
laire antrieur, une aire frontale cl pour la cognition et linitiative. Toutes ces zones connaissent des modifications inversion de latrophie hip-
structurelles en cas de maladie psychiatrique, et leurs fonctionnalits sont altres. Le cortex entorhinal et lhippo- pocampique value par
campe ont des liens importants avec lamygdale; la possible dgnrescence prcoce de celle-ci dans la maladie IRM, ainsi que de linhibi-
dAlzheimer pourrait expliquer la souffrance motionnelle des patients partir dun certain stade. C. Mmoire pro- tion de la neurogense
cdurale: la plasticit thalamocorticale est un facteur cl dans un grand nombre de maladies psychiatriques. cause par un stress chro-

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nique chez le tupaa (tree shrew) [18]. La tianeptine exerce donc un effet Des tudes ont galement montr que
bnfique aigu sur la potentialisation long terme, un effet chronique les modulateurs allostriques positifs
sur larborisation dendritique et un effet sur la mmoire, en un mot sur la des rcepteurs AMPA augmentaient la
plasticit neuronale altre par le stress. synthse et la libration du BDNF [24],
La tianeptine agit directement, car des effets ont t observs sur des qui a des effets trophiques et neuropro-
tranches hippocampiques examines in vitro et ex vivo [19], notam- tecteurs. Les modulateurs allostriques
ment une augmentation des courants glutamatergiques AMPA/NMDA positifs AMPA montrent des effets neu-
(-amino-3-hydroxy-5-mthyl-isoxazole/N-mthyl-D-aspartate) roprotecteurs et neurotrophiques qui
par phosphorylation. Chez le rat, un stress de contention augmente pourraient tre sous-tendus par ces
lexpression des transporteurs de glutamate (GLT-1) spcifiquement proprits [25]. Des substances pr-
dans la zone o la reconfiguration dendritique est la plus intense (la sentant des effets trophiques chez
partie CA3 de lhippocampe), et cette augmentation est contrecarre lhomme devraient savrer bnfiques
par la tianeptine [5]. Des antidpresseurs tels que la tianeptine pour- long terme. Ce domaine est dun int-

FORUM
raient donc agir directement sur la plasticit neuronale via les sys- rt potentiel considrable pour les
tmes glutamatergiques, ce qui ouvre une nouvelle voie de recherche. pharmacologues, car une pharmacolo-
gie diffrente (dsensibilisation contre
Modulateurs allostriques des rcepteurs AMPA dsactivation) peut tre escompte de composs pr-
Les modulateurs allostriques positifs des rcepteurs AMPA modi- sentant une slectivit pour les diffrents sous-types
fient la plasticit neuronale et favorisent la potentialisation long de rcepteurs et une efficacit diffrente au niveau
terme et la mmoire, en ralentissant la dsensibilisation des rcep- des rcepteurs AMPA. Les cibles thrapeutiques
teurs AMPA activs par un neurotransmetteur endogne, le gluta- actuelles sont la schizophrnie, la dpression et les

RECHERCHE ET PARTENARIAT
mate. De plus, ces molcules augmentent le taux de neurotrophines, troubles cognitifs dans la maladie dAlzheimer. En
particulirement du BDNF. Des essais cliniques sont actuellement en facilitant la transmission glutamatergique et en favo-
cours sur plusieurs composs, dont le S 18986, issu de la Recherche risant la plasticit crbrale, ces substances pour-
Servier. raient reprsenter un nouveau principe thrapeutique,
Les premiers rsultats publis par I. Ito et al. [20] indiquaient que lani- si les essais cliniques savrent positifs.
racetam, trs hautes
concentrations, ralentis-
sait la dsensibilisation
des rcepteurs AMPA,
expliquant ainsi les effets
promnsiants du compos.
En sappuyant sur ces
rsultats, Servier a mis au
point le S 18986, un modu-
lateur allostrique puis-
sant qui facilite la poten-
tialisation long terme
hippocampique et am-
liore les processus mn-
siques hippocampiques
(test de conditionnement
passif bloqu par la sco-
polamine, test de recon-
naissance dobjet) [21, Figure 3. Interaction du cortex prfrontal avec lamygdale et lhippocampe, et impact du stress. De manire sim-
22]. En parallle, les cher- pliste, lhippocampe est essentiel pour valuer le contexte (spatial et temporel) et fournit la couleur mo-
cheurs de Cortex Pharma- tionnelle (mme si le cortex joue galement un rle majeur dans ce cadre). Chez le rat, un stress aigu (exposition
ceuticals ont dvelopp le sur une plate-forme leve pendant 30 minutes) bloque la potentialisation long terme (PLT) pendant plusieurs
CX516 [23], prcdant heures dans lhippocampe et le cortex prfrontal, zones impliques dans la gense de la dpression. Ladministra-
dautres socits qui se tion de tianeptine (1 mg/kg par voie intrapritonale) aprs le stress restaure compltement la PLT; ce produit
dirigent elles aussi vers rtablit la plasticit synaptique prcisment dans les zones du cerveau risque; en revanche, la fluoxtine est
des essais cliniques. peu active dans ce test [3, 14].

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Conclusions
MCANISMES DE MODULATION DE LA PLASTICIT NEURONALE
Certains dogmes insistaient sur le fait (voir aussi Figure 3)
que lactivit des antidpresseurs tait Transport des rcepteurs AMPA ( -amino-3-hydroxy-5-mthyl-isoxazole) et NMDA (N-
mthyl-D-aspartate) vers et hors de la membrane cellulaire synaptique: ce phnomne est
due linhibition de la recapture des
crucial pour le passage du courant, qui est augment en cas dincorporation dans la
neurotransmetteurs monoaminergiques
synapse (potentialisation long terme), et diminu (dpression long terme) en cas de
(srotonine, noradrnaline). La diffusion des rcepteurs vers la membrane extrasynaptique [26] ou dinternalisation
Recherche Servier a cependant montr [27].
quun antidpresseur, la tianeptine, agit Augmentation du calcium dans les compartiments pr- et post-synaptiques: laugmenta-
chez lhomme par lintermdiaire tion postsynaptique a t particulirement bien modlise et est, en outre, responsable
dautres mcanismes, cibls sur les des changements de forme des pines dendritiques.
zones du cerveau risque dans la Frquence: en dehors des trains dimpulsions haute frquence qui linduisent, la poten-
dpression, mais dpourvus des effets tialisation long terme est favorise par le rythme (4,5-8 Hz), qui rsulte en une phos-
secondaires classiquement associs aux phorylation du rsidu Y876 de la sous-unit GluR2 des rcepteurs AMPA. Il sagit dun
inhibiteurs de recapture de la sroto- mcanisme capital, car le rythme coordonne les cellules de lieu dans lhippocampe et
constitue lun des principaux rythmes EEG impliqus dans la cognition. Le rythme est
nine. De plus, de nouveaux produits tels
attribu lhippocampe mais, comme la soulign G. Buszaki [28], il sagit dun rythme qui
que les modulateurs allostriques posi- unifie tout le systme limbique. Une stimulation basse frquence (< 2 Hz) induit une DLT
tifs des rcepteurs AMPA agissent sur la et entrane une internalisation des rcepteurs AMPA. Il est vident que la prcision de lar-
mmoire et la plasticit neuronale en rive des potentiels daction dans un rseau neuronal est capital, changeant la plasticit
partie via des effets neurotrophiques. De du systme et les calculs du rseau.
nouvelles gnrations de produits sont Stress aigu: ce phnomne bloque la potentialisation long terme dans lhippocampe et
en valuation prclinique et clinique, le cortex prfrontal (Figure 2) [3, 14]), mais facilite la potentialisation long terme dans
avec lespoir dagir directement sur les lamygdale (partie du cerveau importante pour lapprentissage de la peur [29]). Cela se
causes des maladies psychiatriques et traduit, lors de stress chroniques, par des changements morphologiques et des atrophies
neurologiques. hippocampiques [4] et prfrontales.
Phosphorylation des rcepteurs AMPA et NMDA: ce mcanisme est important en terme
dinternalisation/externalisation des rcepteurs et de passage du courant. Des sites de
SUMMARY phosphorylation multiples sont responsables deffets trophiques, avec des mcanismes
Synaptic plasticity reposant sur lAMP cyclique, le GMP cyclique, la calcium/calmoduline kinase II ou la pro-
and neuropathology: tine kinase C. Les systmes de neurotransmission peuvent donc affecter directement la
new approaches in drug discovery plasticit, et cest lun des principaux mcanismes permettant la dopamine, la nora-
Neuronal plasticity is now known to be drnaline, la 5-hydroxytryptamine et lactylcholine dexercer leurs effets trophiques.
very important in the adult, both in the Neurotrophines, cytokines et potentialisation long terme: il a rcemment t suggr
formation of new synaptic connections que des augmentations de facteurs neurotrophiques, notamment du BDNF (brain-derived
and of new neurones (neurogenesis) and neurotrophic factor), jouaient un rle critique pour le mode daction des antidpresseurs
of glial cells. However, old age and stress [11]. De nombreux travaux ont fait tat de leffet trophique et neuroprotecteur du BDNF,
can inhibit this plasticity and lead to et de son rle dans la plasticit synaptique [24, 25]. Ce facteur est essentiel la poten-
tialisation long terme, car celle-ci est entrave chez des souris invalides pour son gne.
cerebral atrophy. The time course of
Le BDNF rgit donc la fois la survie slective des neurones pendant le dveloppement
changes in neuronal plasticity involves, crbral et la rgulation, fonde sur lexprience, de lactivation synaptique tout au long
in the first milliseconds to seconds, de la vie. Le BDNF module larborisation axonale pour favoriser la croissance, tandis que
changes in synaptic strength (long term lactivit neuronale participe la stabilisation des branches daxones, les deux signaux
potentialisation, LTP, or long term convergeant pour modeler la forme des dendrites axonales. Cependant, il est important de
depression, LTD), then, over minutes to souligner que les neurotrophines pourraient agir de concert ou de manire antagoniste et
hours, changes in the number of synaptic que, souvent, les tudes ne mesurent quune seule neurotrophine.
connections (linked to changes in neuro- La potentialisation long terme augmente-t-elle le nombre de connexions neuronales? La
trophic factors), and over weeks to potentialisation long terme peut tre suivie par une division des pines dendritiques
months, to changes in neuronal reconfi- menant un doublement du nombre de connexions synaptiques [30]. La littrature est
partage ce sujet, mais il est possible quune disparition de synapses puisse compenser
guration. These changes in brain systems
toute augmentation de ce nombre, et que les modifications puissent tre trs rapides
are particularly targeted in psychiatric [30]. La rtraction des pines est un processus rapide entranant une rduction des pines
disorders to the areas which are sensitive dendritiques lie au phnomne de dpression long terme. Ainsi, il pourrait exister un
to stress and play roles in memory and contrle homostatique du nombre de synapses sopposant un mcanisme hebbien
emotion (hippocampus, amygdala and damplification provoqu par lactivit.
prefrontal cortex). The discovery and

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