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I- Dfinition
II- Donnes dmographiques
III- Hormonologie de la pri et de la post-mnopause
A- La pri-mnopause
B- La mnopause
C-La post-mnopause
IV- La mnopause : savoir laffirmer
A- Dans sa forme typique
B- Dans ses formes atypiques
V- Les consquences de la mnopause : la carence estrognique
A- Les consquences court terme
B- Les consquences tissulaires long terme de la carence estrognique
1- Lostoporose post-mnopausique
2- Les maladies cardio-vasculaires
3- Laltration des fonctions cognitives
VI- Prise en charge de la mnopause
A- Le traitement hormonal substitutif
1- Les diffrents schmas thrapeutiques
2- Contre-indications du THS
3- Quel bilan effectuer avant la prescription d'un THS
4- Le suivi dune femme recevant un THS
B- Les alternatives aux THS
1- Les alternatives pour la prise en charge du syndrome climatrique
2- Les alternatives pour la prise en charge de lostoporose
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CHAPITRE III : LA MENOPAUSE
I- Dfinition
La mnopause se dfinit comme un arrt permanent des menstruations rsultant dune
perte de lactivit folliculaire ovarienne (dfinition OMS 1996).
Cette dfinition est avant tout une dfinition rtrospective, puisquelle est base sur une
priode d'amnorrhe conscutive de 12 mois sans cause physiologique ou pathologique
vidente.
On peut s'aider du test la progestrone en sachant que le diagnostic ne sera probable que
lorsque le test est ngatif au moins 2 mois conscutivement (cf. infra). Les dosages biologiques
nont aucun intrt pour le diagnostic de mnopause en dehors de cas particuliers (dosage de
la FSH et de lestradiol plasmatique).
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B- La mnopause
La mnopause s'installe lorsque le nombre de follicules atteint le seuil critique d'environ 1000
follicules, en moyenne vers l'ge de 51 ans.
Les gonadotrophines hypophysaires FSH et LH sont leves, reflets de l'atrsie folliculaire et lies la
chute de la scrtion de l'inhibine B, puis des strodes sexuels et notamment de l'estradiol.
La production ovarienne d'estradiol est effondre avec des concentrations circulantes de l'ordre de 10
20 pg/ml, provenant de la conversion priphrique des andrognes surrnaliens, notamment
de l'androstnedione en estrone (tableau 1). Les concentrations circulantes d'androstnedione
diminuent galement avec des taux infrieurs de moiti en post-mnopause. La plus grande
partie de cette androstnedione provient des surrnales, les ovaires n'en produisant qu'une
quantit infime. En dbut de phase post-mnopausique, les taux de testostrone varient peu et
on peut mme observer une augmentation transitoire de leurs concentrations du fait d'une
stimulation par les concentrations leves de LH de la scrtion de testostrone par le stroma
ovarien. Avec le vieillissement, la production des andrognes surrnaliens,
dhydropiandrostrone (DHEA) et son sulfate (sDHEA) baisse alors que la scrtion
d'androstnedione, de testostrone et d'estrognes reste relativement constante.
C- La post-mnopause
En post-mnopause, la production d'estradiol n'est donc plus la consquence que de la conversion
priphrique des andrognes surrnaliens. Cette imprgnation estrognique rsiduelle peut varier
d'une femme l'autre, essentiellement fonction du degr d'adiposit et de la capacit
d'aromatisation des andrognes par le tissu graisseux. Celle-ci associe une diminution de la
SHBG (sex hormone binding globulin) explique chez les femmes obses l'augmentation des estrognes
disponibles. Ils sont la base tant de l'augmentation de la frquence du cancer de l'endomtre
que dune perte osseuse plus faible qui sont classiques chez ces femmes.
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IV- La mnopause : savoir laffirmer
A- Dans sa forme typique
Le diagnostic positif est avant tout clinique et repose sur lassociation d'une amnorrhe
d'au moins 12 mois survenant autour de l'ge de 50 ans et associe des symptmes
climatriques (tableau 2).
Le test la progestrone est ngatif : il consiste administrer un progestatif (typiquement,
20 mg/j de rtrogestrone (Duphaston) ou un driv pregnane pendant 10 jours) et
dterminer si l'arrt du traitement est associ une reprise des cycles menstruels. Ce test n'est
pas obligatoire en cas de mnopause typique. Il est souvent intressant en cas de doute sur la
nature de l'amnorrhe, particulirement durant la primnopause (et/ou chez la femme de
moins de 55 ans) afin de ne pas faussement affirmer la mnopause devant une amnorrhe par
insuffisance lutale. Il faut savoir le rpter pendant 2 3 mois conscutivement en cas
d'amnorrhe persistante l'issue du 1er mois.
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L'hystrectomie tant par dfinition responsable d'une amnorrhe, le diagnostic de
mnopause est parfois difficile affirmer. Il va reposer sur les conditions de l'hystrectomie,
l'existence de symptmes du climatre et/ou sur des critres d'ge de la patiente.
De mme, en cas damnorrhe associ la prise dune contraception orale (estro-progestatif
(notamment minidos) ou progestatifs action anti-gonadotrope pris 20j/mois), il peut tre
difficile daffirmer linstalation de la phase post-mnopausique.
Dans ces cas, la ralisation de dosages hormonaux en fonction des donnes de l'examen
clinique (gonadotrophines hypophysaires, prolactine...) peut tre une aide au diagnostic positif.
Classiquement, la mnopause sera suspecte lorsque les taux de FSH > 30 UI/ml et associs
des concentrations d'estradiol < 10-20 pg/ml. En cas de prise de contraception orale estro-
progestative, le dosage de FSH doit se faire le jour prcdant la reprise de la pilule. En cas de
prise dun macroprogestatif action anti-gonadotrope, il est souvent ncessaire dinterrompre
la prise du progestatifs pendant une dure minimale d1 mois avant de raliser les dosages
hormonaux et/ou deffectuer un test la progestrone.
La grande variabilit des dosages durant la pri-mnopause ne doit pas cependant tre
mconnue et, en fonction des circonstances, on peut tre amen rpter ces dosages 3 mois
d'intervalle. En dehors du cas de la femme hystrectomise, un test la progestrone ngatif est
une aide prcieuse au diagnostic.
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Les consquences pathologiques de la mnopause sont directement lies la carence
hormonale, notamment en estrognes et dont les effets se surajoutent ceux du vieillissement.
Ces sont ces consquences qui justifient la prise en charge de la phase post-mnopausique tant
dans ses aspects de dpistage, quventuellement de leur prise en charge thrapeutique. Les
principales consquences potentielles de la carence estrognique au long cours sont
reprsentes par laugmentation du risque dostoporose et des maladies cardio-vasculaires, avec
une progression de lathrosclrose. La plus grande frquence des dmences dAlzheimer chez
les femmes que chez les hommes a galement conduit lhypothse dun effet favorisant de la
carence estrognique dans la gense de cette affection.
1- Lostoporose post-mnopausique
L'ostoporose se dfinit par un tat de fragilit diffuse du squelette li une diminution de sa
masse minrale et des altrations de la micro-architecture osseuse pouvant se compliquer de
fractures l'occasion de traumatismes minimes.
A la mnopause, la carence estrognique entrane des modifications de l'activit du remodelage
osseux caractrises par une hyperactivit ostoclastique. Il en rsulte une acclration de la
perte osseuse qui peut conduire un tat de fragilit suffisant pour entraner des fractures. Les
fractures les plus typiques sont reprsentes par la fracture du poignet, le tassement des
vertbres et la fracture du col du fmur.
Le risque d'ostoporose va donc dpendre la fois du capital osseux avec lequel la femme
aborde sa mnopause (reflet de l'acquisition du "capital osseux maximum" pendant
l'adolescence) et de sa vitesse de perte osseuse post-mnopausique.
En pratique, le dpistage des femmes " risque" reste surtout bas sur la mesure du capital
osseux par ostodensitomtrie par la technique de rfrence d'absorptiomtrie biphotonique
rayons X (DEXA). Cet examen apparat particulirement intressant aprs la mnopause,
chaque fois que la connaissance de ce risque va conditionner la prise en charge. De plus, la
dmonstration d'une relation troite entre la diminution de la densit minrale osseuse et
l'augmentation de l'incidence des fractures a conduit une nouvelle dfinition
"densitomtrique" de l'ostoporose : tout sujet sera considr comme tant ostoporotique,
lorsque sa valeur de densit minrale osseuse sera infrieure 2,5 cart-types en dessous
de la moyenne de l'adulte jeune (T-score < -2,5).
Cette nouvelle dfinition a ainsi pour principal intrt de permettre une prise en charge plus
prcoce de la maladie avant la survenue de la fracture dont on sait qu'elle reprsente dj une
forme de gravit de l'ostoporose.
Il nen demeure pas moins quau plan individuel, la mesure de la densit minrale osseuse
(DMO) ne doit pas tre utilise de manire isole. En aucun cas un t-score < -2.5 (cest--dire
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correspondant la dfinition densitomtrique de lostoporose) ne constitue un seuil
obligatoire dintervention thrapeutique. Lvaluation du risque de fracture ncessite galement
dintgrer lexistence de facteurs de risque de fractures (ge, antcdent personnel et maternel
de fractures par fragilit, ge de la mnopause.), voire une tude du remodelage osseux (par le
dosage des marqueurs biochimiques du remodelage osseux :cross-laps, ostocalcine). En effet,
une augmentation du taux de ces marqueurs tmoigne de lvolutivit de la perte osseuse et
constitue un facteur de risque de fracture, de manire indpendante du niveau de la DMO.
Cest au total, la combinaison de ces diffrents facteurs qui permettra de dterminer un risque
de fracture moyen terme (dans un dlai de 5 10 ans) et qui conduira ventuellement la
mise en route dun traitement de prvention.
L'augmentation de l'incidence des maladies coronariennes chez la femme mnopause est sous-
tendue par un certain nombre de perturbations secondaires la carence estrognique qui
peuvent tre regroupes en 2 grandes catgories :
- des perturbations mtaboliques, qui touchent le mtabolisme des lipides et des lipoprotines,
le mtabolisme de l'insuline, la rpartition des masses adipeuses ainsi que des perturbations de
l'hmostase (tableau 3).
- des altrations directes de la structure et de la ractivit de la paroi vasculaire, la carence
estrognique diminuant la vasoractivit artrielle et favorisant la progression de
l'athrosclrose. De plus, de connaissance plus rcente, des modifications du systme immuno-
inflammatoire apparaissent galement contribuer au dveloppement de l'athrosclrose.
- Enfin, ces effets artriels sont associes des altrations de la dynamique cardiaque.
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Facteurs de l'hmostase . Augmentation du fibrinogne
. Augmentation du facteur VII
. Augmentation du PAI-1
Facteurs vasculaires . Tendance une augmentation de la PSA
systolique
. Augmentation de la rigidit artrielle
. Dveloppement de l'athrosclrose
En pratique, le dpistage du risque cardio-vasculaire reste bas sur la recherche des facteurs de
risque classique et la prise en charge doit intgre la notion de mnopause qui constitue un
facteur de risque additionnel.
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initi dans les premire annes qui suivent la mnopause (femmes de 50 60 ans). Des
discussions sont toujours en cours sur le rle propre des diffrents schmas thrapeutiques
(estrognes conjugus quins ou de synthse versus estradiol naturel, diffrents type de
progestatifs) vis--vis de laugmentation de ce risque chez les femmes plus ges. Les modalits
du traitement hormonal semblent galement en cause dans laugmentation du risque de cancer
du sein qui est par ailleurs, corrl la dure du traitement (lgre augmentation du risque de
cancer du sein aprs 5 ans de traitement). Laddition du progestatif apparat ainsi jouer un rle
non ngligeable dans laugmentation du risque de cancer du sein attribuable un traitement
de mnopause. Des donnes rcentes issues dune tude dobservation franaise (tude E3N),
bien que mthodologiquement non de niveau 1, ont montr une absence daugmentation du
risque de cancer du sein chez les femmes recevant lassociation de 17-estradiol (administr
majoritairement par voie non orale) et de progestrone (dite naturelle ou micronise ),
tout au moins pour une dure de traitement de lordre de 5-6 ans.
Il nen demeure pas moins quil est actuellement acquis que le THS ne doit plus tre prescrit
titre systmatique chez une femme mnopause asymptomatique et faible risque
dostoporose. Dans les autres cas (femme symptomatique ou risque dostoporose), le THS
peut tre prconis, mais toute prescription doit tre prcde d'une valuation la plus
soigneuse possible de la balance risque/bnfice pour chaque femme.
Le THS repose sur l'administration d'estrognes qui doivent tre obligatoirement associs
un progestatif chez la femme non hystrectomise, en raison du risque de cancer de
l'endomtre induit par les traitements estrogniques seuls. Ce traitement tend actuellement
tre le plus "substitutif" possible, c'est--dire se rapprocher des conditions de la physiologie
ovarienne. Il est donc fondamentalement diffrent de la contraception estro-progestative
qui impose l'utilisation de strodes de synthse dont l'activit estrognique et progestative doit
tre suffisamment puissante pour bloquer l'axe gonadotrope.
L'estrogne humain, le 17-estradiol est l'estrogne de rfrence du THS, ce qui a permis de
lever la plupart des contre-indications d'ordre mtabolique (tabac, obsit, diabte,
hypercholestrolmie) de la pilule estro-progestative. Celui-ci peut tre administr par voie
orale, mais galement par voie parentrale (percutane, transdermique, pernasale), ce qui
permet d'viter le catabolisme digestif et l'effet de premier passage hpatique. Les progestatifs
les plus utiliss sont la progestrone naturelle, la retrogestrone et les drivs nor-pregnanes
(promegestone, actate de nomgestrol) qui sont dpourvus d'effets secondaires androgniques
et qui bnficient d'une trs bonne tolrance mtabolique. Les derniers rsultats de ltude E3N
sur le risque de cancer du sein attribuable au traitement hormonal ont conduit privilgier
lutilisation de la progestrone au dtriment des autres progestatifs de synthse et notamment
des drivs pregnanes et nor-pregnanes.
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1- Les diffrents schmas thrapeutiques
Les estrognes peuvent tre administrs soit de manire discontinue, 21 jours sur 28 ou de
prfrence 25 jours par mois, soit de manire continue. Pour prvenir lhyperplasie
endomtriale, la squence progestative ne doit pas tre infrieure 12 jours par cycle de
traitement. Selon le mode d'administration du progestatif, de manire squentielle ou
continue, on distingue les schmas thrapeutiques dits "avec rgles", des schmas
thrapeutiques dits "sans rgles".
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c) Exemple de schma combin continu:
J1 J28
Estrognes
Progestatifs
2- Contre-indications du THS
Il existe un certain nombre de situations cliniques qui sont des contre-indications absolues du
THS : il s'agit essentiellement des cancers gyncologiques hormono-dpendants (tableau 4)
et des pathologies thrombo-emboliques artrielles (tout accident vasculaire crbral mme
transitoire (AIT) doit tre considr comme une contre-indication absolue au THS) et
veineuses (tableau 5). Un antcdent de macro-adnome prolactine, de mme que
l'insuffisance hpato-cellulaire ou un tat de souffrance hpatique aigu ainsi que certaines
maladies auto-immunes (LEAD) doivent galement contre-indiquer le THS.
D'autres situations ne constituent pas proprement parler des contre-indications du THS mais
imposent le choix de la voie d'administration non orale. Il s'agit essentiellement de certaines
conditions mtaboliques comme l'hypertriglycridmie ou l'HTA. Un antcdent de
thrombophlbite veineuse profonde (TVP) ancienne et surtout si survenue dans un contexte
favorisant est considre comme une CI relative (tableau 5), mais impose lutilisation des
estrognes par voie non orale (CI absolue aux estrognes par voie orale).
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Tableau 5 : Pathologies cardio-vasculaire et contre-indications du THS :
Contre-indications absolues Contre-indications relatives
Infarctus du myocarde rcent Angine de poitrine
Athrosclrose infra-clinique
Ischmie aige des membres infrieurs
Valvulopathies thrombognes (en labsence
Accident vasculaire crbral (y compris AIT) dantcdent thrombotique)
Troubles du rythme auriculaire ou supra-
ventriculaire quilibr
HTA mal quilibre
Embolie pulmonaire Thrombophlbite veineuse profonde (TVP) isole et
ancienne (surtout si survenue dans un contexte
Thrombophlbite veineuse profonde rcente (< 5
favorisant : immobilisation, chirurgie). Se mfier
ans) des TVP survenues sous contraception EP orale ou
au cours de la grossesse
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- La mammographie doit dater de moins de 1 an.
- Un bilan biologique minimum comportant un dosage du cholestrol total, des
triglycrides et de la glycmie jeun :
. n'est priori pas obligatoire chez les femmes n'ayant aucun antcdent familial ou
personnel d'accident cardio-vasculaire et/ou de troubles mtaboliques.
. Il permet d'orienter la voie dadministration des estrognes et d'viter la voie orale en
cas d'lvation des triglycrides ou d'autres troubles mtaboliques ou vasculaires (diabte,
HTA....).
- L'ostodensitomtrie : classiquement, il nest pas jug utile de demander une
ostodensitomtrie chez une femme qui va recevoir un THS, dans la mesure o on considre
priori quun traitement fait dose efficace et dans de bonnes conditions va assurer la
prvention de la perte osseuse. En pratique cependant, cette recommandation ne prend pas en
compte la possibilit dun tat dostopnie, voire dostoporose mme chez une femme sans
antcdent particulier. Il est vident que dans ce cas, la connaissance pralable du niveau de
masse osseuse sera un lment dterminant du choix de la posologie destrognes, de la
conduite du traitement et de son observance. De mme, des donnes rcentes ont associ un
haut niveau de masse osseuse et une augmentation du risque de cancer du sein. La mise en
vidence dune niveau lev de DMO en dbut de mnopause peut donc constituer un
argument pour limiter la prescription dun THS (lorsque la femme dsire un tel traitement
pour une toute autre raison, en particulier pour la correction des troubles fonctionnels) tant
dans sa dure, que sa posologie (posologie la plus faible efficace).
- Lchographie utro-ovarienne nest pas pertinente dans le dpistage des lsions
utro-ovariennes de la femme mnopause asymptomatique. Elle simpose par contre si un
symptme anormal est signal par la patiente: mtrorragies, spottings ou antcdents de
pathologie utro-ovarienne.
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La mammographie :
- En labsence de toute anomalie, elle est ralise tous les deux ans environ.
- En cas de lsion douteuse, comme des micro-calcifications ou des opacits
mal systmatises, il ne faut pas hsiter la rpter tous les ans et/ou dalterner avec une
chographie mammaire.
Le bilan mtabolique :
En labsence de facteur de risque vasculaire et normalement, il ny a pas lieu de le recontrler
surtout sil tait normal avant le dbut du traitement et dautant que la prise du traitement est
associe une amlioration du profil lipidique.
Lchographie utro-ovarienne :
Sa ralisation titre systmatique na pas tre propose. Par contre, en cas de mtrorragies ou
de spotting, il sagit du premier examen demander en privilgiant sa ralisation par voie
endo-vaginale.
La surveillance osseuse :
Elle est surtout importante chez les femmes dont la raison principale de poursuivre un THS
est la prvention du risque dostoporose, notamment chez les femmes ayant au dpart une
diminution significative de leur masse osseuse.
Les moyens de cette surveillance sont reprsents par lostodensitomtrie et les dosages des
marqueurs du remodelage osseux (marqueurs de la rsorption et de la formation osseuse).
En pratique, un 1er contrle densitomtrique (par une technique de rfrence valide, en
pratique, labsorptiomtrie biphotonique rayons X) est justifi 2 3 ans aprs la mise en
route du traitement. Le but de cet examen est de sassurer de labsence de perte osseuse.
Si le premier contrle confirme labsence de perte osseuse, il nest pas utile de re-contrler
systmatiquement lexamen densitomtrique distance, en dehors de cas particulier et/ou de
modifications des modalits du traitement.
Chez les femmes qui ne prsentent aucun risque dostoporose et qui poursuivent un THS aux
posologies adquates, un contrle osseux systmatique nest pas justifi.
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1 -Les alternatives pour la prise en charge du syndrome climatrique
Toutes les tudes saccordent pour tmoigner de limportance de leffet placebo, quel que soit
le produit utilis. De fait, toutes les molcules suivantes sont associes une certaine
diminution de lintensit des bouffes vasomotrices, parfois sans grande diffrence avec ce qui
est observ chez les femmes qui reoivent un placebo.
a) Les traitements non hormonaux des bouffes vasomotrices :
Les traitements non hormonaux des bouffes de chaleur font appel des molcules anti-
dopaminergiques, des molcules actives sur le systme noradrnergique ou des sdatifs. La
bta-alanine (Abufne) est un acide amin qui agit sur les phnomnes de vasodilatation
priphrique.
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