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Névirapine
R. Garraffo, C. Solas, B. Lacarelle

La névirapine est un antirétroviral, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, indiqué en

association à d’autres agents antirétroviraux, pour le traitement des patients (adultes et enfants) infectés
par le VIH-1, présentant un déficit immunitaire évolutif ou avancé. La pratique d’un suivi thérapeutique
se justifie par l’existence d’une importante variabilité inter- et intra-individuelle de la pharmacocinétique,
les modifications potentielles de celle-ci suite à d’éventuelles associations médicamenteuses et la
prévention de la mauvaise observance. Le groupe d’experts français recommande actuellement une zone
de concentration résiduelle de névirapine de 3 à 8 µg/ml.
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Plan L’expérience acquise avec la névirapine concerne majoritaire-

ment des traitements en association avec des inhibiteurs
nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les données sur
¶ Présentation 1
l’efficacité d’une trithérapie comprenant des antiprotéases à la
Identification 1
suite d’un traitement par la névirapine sont encore
Forme galénique, voies et mode d’administration 1
insuffisantes.
Indications 1
Posologie 1
Mécanisme d’action 1 Posologie
Justification du suivi thérapeutique pharmacologique 2 Pour la forme « comprimé » : pour les adultes et adolescents
¶ Pharmacocinétique 2 âgés de moins de 16 ans et pesant 50 kg ou plus, les comprimés
Facteurs de variation de la pharmacocinétique 2 de névirapine dosés à 200 mg sont utilisés à la posologie d’un
Interactions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique 2 comprimé par jour (soit 200 mg/j) pendant 14 jours, puis d’un
¶ Conditions préanalytiques 3 comprimé toutes les 12 heures (soit 400 mg/j). Pour les adoles-
Prélèvement, transport, conservation 3 cents pesant moins de 50 kg, la névirapine sous forme de
Dates et heures particulières où le prélèvement doit être effectué 3 suspension buvable, dont la posologie peut être ajustée en
fonction du poids, est mieux adaptée.
¶ Méthodes analytiques 3
Pour la forme « solution buvable » :
Nature, substances dosées 3
• enfants de 2 mois à 8 ans : la dose recommandée est de
Interprétation 3
4 mg/kg une fois par jour pendant les 2 premières semaines,
puis de 7 mg/kg deux fois par jour par la suite. La dose
quotidienne totale ne doit jamais dépasser 400 mg/j quel que
soit l’âge du patient ;
■ Présentation • enfants de 8 à 16 ans : 4 mg/kg une fois par jour pendant
2 semaines, puis 4 mg/kg deux fois par jour ;
Identification • patients âgés de 16 ans et plus : 20 ml (200 mg) de suspen-
sion buvable par jour pendant 2 semaines, puis 20 ml
Substance : névirapine. (200 mg) deux fois par jour.
Classe thérapeutique : antirétroviral, inhibiteur non nucléosi- Remarques : la dose quotidienne totale ne doit jamais dépas-
dique de la transcriptase inverse. ser 400 mg/j quel que soit l’âge du patient. La réduction de dose
Classe chimique : dipyridodiazépinone. quotidienne pendant les 14 premiers jours de traitement doit
Spécialité : Viramune®. être respectée car elle semble réduire la fréquence des éruptions
cutanées observées sous névirapine.
Forme galénique, voies et mode
d’administration Mécanisme d’action
Voie orale, suspension orale (50 mg/5 ml) et comprimés La névirapine est un puissant inhibiteur non compétitif de la
(200 mg). transcriptase inverse du VIH-1, enzyme nécessaire à la réplica-
tion virale. Elle se lie directement à la transcriptase inverse et
bloque les activités ADN polymérases dépendantes de l’ARN et
Indications de l’ADN en perturbant le site catalytique de l’enzyme. Cet
La névirapine est indiquée en association à d’autres agents agent inhibe sélectivement la transcriptase inverse du VIH-1,
antirétroviraux, pour le traitement des patients (adultes et mais pas celle du VIH-2 ni des cellules eucaryotes humaines.
enfants) infectés par le VIH-1, présentant un déficit immunitaire Son affinité est plus de 8 000 fois supérieure pour les cellules
évolutif ou avancé. infectées que non infectées.

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Tableau 1.
Caractéristiques pharmacocinétiques.
Absorption et biodisponibilité Absorption rapide après administration orale (> 90 %)
Biodisponibilité absolue du comprimé à 50 mg : 93 ± 9 % (moyenne ± écart type) et biodisponibilité de la
solution buvable : 91 ± 8 % (après administration d’une dose unique chez 12 adultes sains)
Les comprimés et la suspension buvable de névirapine sont bioéquivalents jusqu’à la dose de 200 mg
Tmax Dose unique de 200 mg : 4 heures (Cmax = 2 ± 0,4 µg/ml, 7,5 µM)
Distribution Après injection intraveineuse chez des adultes sains, volume de distribution (Vdss) de la névirapine : 1,21 ±
0,09 l/kg
Liaison aux protéines plasmatiques environ 60 % pour des concentrations plasmatiques de 1 à 10 µg/ml
Métabolisme La névirapine est intensément métabolisée par le système oxydatif du cytochrome P450, donnant naissance à
plusieurs métabolites hydroxylés dont le principal semble être l’hydroxyméthyl névirapine
Élimination Excrétion principalement urinaire (81,3 ± 11,1 %) et 10,1 ± 15 % pour la voie fécale. Plus de 80 % de la
radioactivité urinaire correspondent à des glycuroconjugués des métabolites hydroxylés
Clairance totale (per os) = 44 à 52 ml/kg/h. Il n’a pas été observé de modification de la clairance au cours du temps ni de phénomène
d’accumulation.
T1/2 (à l’équilibre) = 25,9 ± 9,6 heures en moyenne chez l’adulte, variable en fonction de l’âge : 32 h (2 mois à 1 an), 21 h (1 à
4 ans) et 18 h (4 à 8 ans)

Justification du suivi thérapeutique Interactions médicamenteuses d’ordre

pharmacologique
Pour un traitement efficace, il est admis que les concentra-
tions plasmatiques minimales (Cmin) doivent être au moins
supérieures aux concentrations inhibitrices in vitro (CI50/90)
calculées en présence de plasma, sérum ou AGP. Le profil
pharmacocinétique de la névirapine associé à son activité
intrinsèque élevée permettent généralement d’obtenir une
bonne marge de sécurité. Cependant, la barrière génétique de
NNRTI étant particulièrement faible, l’existence d’une impor-
tante variabilité inter- et intra-individuelle de la pharmacociné-
tique et les modifications potentielles de celle-ci suite à
d’éventuelles associations médicamenteuses justifient la pratique
d’un suivi thérapeutique.
■ Pharmacocinétique
Se reporter au Tableau 1.
Lors d’administrations réitérées, les concentrations plasmati-
ques de névirapine paraissent augmenter de façon linéaire pour
un intervalle de doses allant de 200 à 400 mg/j. La concentra-
tion résiduelle de névirapine, avec la posologie usuelle, dépasse
très largement l’IC50 du virus (10 à 100 nm).
La lipophilie de la névirapine aux pH physiologiques lui
permet de diffuser facilement dans le milieu extravasculaire. Elle
franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dans le
lait.
Facteurs de variation
de la pharmacocinétique
Variations physiopathologiques :
• les paramètres pharmacocinétiques de la névirapine n’ont pas
été étudiés chez des insuffisants rénaux ou hépatiques ;
• aucune différence significative des taux plasmatiques de
névirapine n’a été observée en fonction du sexe après admi-
nistration unique ou réitérée ;
• les paramètres pharmacocinétiques de la névirapine chez les
patients infectés par le VIH-1 ne semblent pas être modifiés
par l’âge (entre 19 et 68 ans) ou la race (Noirs, Hispaniques,
Caucasiens). La névirapine n’a pas fait l’objet d’études chez
des patients de plus de 65 ans.
Influence de l’alimentation : l’absorption de la névirapine
n’est pas modifiée par la prise de nourriture, les traitements
antiacides ou les médicaments contenant un tampon alcalin
(par exemple la didanosine).
pharmacocinétique
L’effet inducteur de la névirapine sur les CYP 450, plus
spécialement les CYP3A4 et 2B6, indique qu’il existe un risque
significatif de voir diminuer la concentration des médicaments
fortement métabolisés par ces enzymes, en cas d’association
avec la névirapine. Le phénomène d’induction métabolique est
maximal au cours des 2 à 4 semaines suivant l’initiation du
traitement.
Associations formellement contre-indiquées
Le kétoconazole : l’administration de névirapine à la dose de
200 mg deux fois par jour associée au kétoconazole à la dose de
400 mg une fois par jour, conduit à une diminution significa-
tive des paramètres pharmacocinétiques du kétoconazole
(diminution moyenne de 63 % de l’AUC du kétoconazole et de
40 % de la Cmax). Parallèlement, l’administration de kétocona-
zole provoque une augmentation de 15 à 28 % des taux
plasmatiques de névirapine par rapport aux valeurs observées
chez les patients témoins. Par conséquent, le kétoconazole et la
névirapine ne doivent pas être administrés simultanément. Les
effets de la névirapine sur les paramètres pharmacocinétiques de
l’itraconazole ne sont pas connus.
Hypericum perforatum (millepertuis) : les patients traités par
névirapine ne doivent pas prendre de manière concomitante de
produits contenant du millepertuis car cela peut provoquer une
diminution des concentrations plasmatiques de névirapine.
Associations nécessitant des précautions d’emploi
Une interaction pharmacocinétique entre la névirapine et les
contraceptifs oraux a été mise en évidence. La dose de contra-
ceptif (généralement administré comme médication substitutive,
exemple : l’endométriose) devrait être adaptée, en cas d’associa-
tion à la névirapine.
L’administration de rifampicine a conduit à une diminution
significative de l’AUC (-58 %), de la Cmax (-50 %) et de la
Cmin (-68 %) de la névirapine par rapport aux valeurs observées
avant administration de rifampicine.
La rifabutine : les concentrations plasmatiques minimales de
la névirapine à l’état d’équilibre ont été plus faibles chez des
patients ayant reçu de la rifabutine (-16 %, n = 19).
Globalement, les données actuellement disponibles sont
insuffisantes pour permettre de déterminer si des ajustements
posologiques sont nécessaires en cas d’association de la névira-
pine avec la rifampicine ou la rifabutine. Ces médicaments ne
doivent donc être associés qu’en cas d’indication formelle, et
sous une surveillance étroite car ils pourraient réduire l’efficacité
de l’antirétroviral.

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La méthadone : la névirapine peut diminuer les concentra-

tions plasmatiques de méthadone par augmentation de son
■ Conditions préanalytiques
métabolisme hépatique.
La clarithromycine : associée à la névirapine, elle subit une
Prélèvement, transport, conservation
réduction significative de l’AUC (-30 %) et de la Cmax (-21 %) Prélèvement : plasma.
accompagnée d’une augmentation significative de l’AUC Contenant : héparinate de lithium de 5 ml.
(+ 58 %) et de la Cmax (+ 62 %) de son métabolite actif, le Prétraitement : plasma 30 minutes à 56 °C pour désactiver le
14-OH-clarithromycine. Une augmentation significative de la virus.
Cmin (+ 28 %), de l’AUC (+ 26 %) et une augmentation non Conservation du plasma dans l’attente de l’analyse : à 4 °C si
significative de la Cmax (+ 24 %) de la névirapine sont égale- l’analyse est réalisée dans les 7 jours. Sinon, congélation du
ment observées. Ces résultats laissent supposer qu’aucun plasma à -20 °C.
ajustement posologique de l’un ou de l’autre des traitements
n’est nécessaire en cas d’association de névirapine et de Dates et heures particulières où
clarithromycine. Il est toutefois recommandé de contrôler la le prélèvement doit être effectué
fonction hépatique, ainsi que l’activité du traitement vis-à-vis
Cmin : résiduelle, juste avant l’administration.
du Mycobacterium avium intracellulaire.
Cmax : pic, 4 heures après la prise (rarement demandé).
La cimétidine provoque une augmentation des concentra- Renseignements cliniques indispensables (autres que ceux
tions de névirapine à l’équilibre, sans que les conséquences imposés par le GBEA) : date de début de traitement, posologie,
cliniques soient pour autant établies. rythme d’administration. Traitements associés.
Les inhibiteurs de protéase : en cas de coadministration de la
névirapine avec des antiprotéases, il est possible d’observer des
modifications des concentrations plasmatiques des médicaments ■ Méthodes analytiques
administrés. L’association névirapine/saquinavir (gélules en
gélatine dure, 600 mg trois fois par jour) réduit en moyenne de Nature, substances dosées
24 % l’AUC du saquinavir mais n’a pas d’effet significatif sur la
concentration plasmatique de névirapine. L’association Substance analysée : névirapine.
névirapine/indinavir (300 mg toutes les 8 heures) réduit en Limites et gammes de quantification requises : 50 ng/ml - 10
moyenne de 28 % l’AUC de l’indinavir sans produire de µg/ml.
changements significatifs sur les taux plasmatiques de la Précision et justesse nécessaires : < 15 %.
névirapine. Aucune conclusion clinique définitive n’est dispo- Spécificité : méthodes chromatographiques, vérifier l’absence
d’interférences.
nible quant à l’impact potentiel de la coadministration de ces
deux antirétroviraux. Une augmentation de la posologie de
l’indinavir à 1 000 mg toutes les 8 heures doit être envisagée en Interprétation
cas d’association à la névirapine à la dose de 200 mg deux fois L’objectif de ce dosage est de s’assurer que des concentrations
par jour. Cependant, aucune donnée actuellement disponible ne efficaces de névirapine sont maintenues tout au long du
permet de déterminer si l’activité antivirale à court et long nycthémère. Pour cela la concentration résiduelle (Cmin) doit
termes de l’association indinavir 800 mg toutes les 8 heures et être largement supérieure aux concentrations inhibitrices in
névirapine 200 mg deux fois par jour différera de celle de vitro : CI90 = 2,6 à 26 ng/ml. Le groupe d’experts français
l’association quand l’indinavir est augmenté à 1 000 mg toutes recommande actuellement une zone de concentration résiduelle
les 8 heures. de névirapine allant de 3 à 8 µg/ml.

R. Garraffo, Maître de conférences des Universités, praticien hospitalier (garraffo@unice.fr).

Unité de pharmacocinétique cellulaire et clinique, hôpital Pasteur, 30, avenue de la Voie-Romaine, BP 69, 06002 Nice cedex 1, France.
C. Solas, Praticien hospitalier.
B. Lacarelle, Professeur des Universités, praticien hospitalier.
Fédération de pharmacologie, centre hospitalier universitaire La Timone, 27, boulevard Jean-Moulin, 13385 Marseille cedex, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Garraffo R., Solas C., Lacarelle B. Névirapine. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Encyclopédie
Médico-Biologique, 90-45-0205, 2007.

Disponibles sur www.emc-consulte.com

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