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¶ 90-45-0205 Névirapine R. Garraffo, C. Solas, B. Lacarelle La névirapine est un antirétroviral, inhibiteur

90-45-0205

Névirapine

R. Garraffo, C. Solas, B. Lacarelle

La névirapine est un antirétroviral, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, indiqué en association à d’autres agents antirétroviraux, pour le traitement des patients (adultes et enfants) infectés par le VIH-1, présentant un déficit immunitaire évolutif ou avancé. La pratique d’un suivi thérapeutique se justifie par l’existence d’une importante variabilité inter- et intra-individuelle de la pharmacocinétique, les modifications potentielles de celle-ci suite à d’éventuelles associations médicamenteuses et la prévention de la mauvaise observance. Le groupe d’experts français recommande actuellement une zone de concentration résiduelle de névirapine de3à8 µg/ml.

© 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Plan

Présentation Identification Forme galénique, voies et mode d’administration Indications Posologie Mécanisme d’action Justification du suivi thérapeutique pharmacologique

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Pharmacocinétique Facteurs de variation de la pharmacocinétique Interactions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique

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Conditions préanalytiques Prélèvement, transport, conservation Dates et heures particulières où le prélèvement doit être effectué

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Méthodes analytiques Nature, substances dosées Interprétation

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Présentation

Identification

Substance : névirapine. Classe thérapeutique : antirétroviral, inhibiteur non nucléosi- dique de la transcriptase inverse. Classe chimique : dipyridodiazépinone. Spécialité : Viramune ® .

Forme galénique, voies et mode d’administration

Voie orale, suspension orale (50 mg/5 ml) et comprimés (200 mg).

Indications

La névirapine est indiquée en association à d’autres agents antirétroviraux, pour le traitement des patients (adultes et enfants) infectés par le VIH-1, présentant un déficit immunitaire évolutif ou avancé.

Encyclopédie Médico-Biologique

L’expérience acquise avec la névirapine concerne majoritaire- ment des traitements en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les données sur l’efficacité d’une trithérapie comprenant des antiprotéases à la suite d’un traitement par la névirapine sont encore insuffisantes.

Posologie

Pour la forme « comprimé » : pour les adultes et adolescents âgés de moins de 16 ans et pesant 50 kg ou plus, les comprimés

de névirapine dosés à 200 mg sont utilisés à la posologie d’un comprimé par jour (soit 200 mg/j) pendant 14 jours, puis d’un comprimé toutes les 12 heures (soit 400 mg/j). Pour les adoles- cents pesant moins de 50 kg, la névirapine sous forme de suspension buvable, dont la posologie peut être ajustée en fonction du poids, est mieux adaptée. Pour la forme « solution buvable » :

• enfants de 2 moi s à 8 ans : la dose recommandée est de

4 mg/kg une fois par jour pendant les 2 premières semaines,

puis de 7 mg/kg deux fois par jour par la suite. La dose quotidienne totale ne doit jamais dépasser 400 mg/j quel que soit l’âge du patient ;

• enfants d e 8 à 16 ans : 4 mg/kg une fois par jour pendant

2 semaines, puis 4 mg/kg deux fois par jour ;

• patients âgés de 16 ans et plus : 20 ml (200 mg) de suspen- sion buvable par jour pendant 2 semaines, puis 20 ml (200 mg) deux fois par jour. Remarques : la dose quotidienne totale ne doit jamais dépas- ser 400 mg/j quel que soit l’âge du patient. La réduction de dose quotidienne pendant les 14 premiers jours de traitement doit être respectée car elle semble réduire la fréquence des éruptions cutanées observées sous névirapine.

Mécanisme d’action

La névirapine est un puissant inhibiteur non compétitif de la transcriptase inverse du VIH-1, enzyme nécessaire à la réplica- tion virale. Elle se lie directement à la transcriptase inverse et bloque les activités ADN polymérases dépendantes de l’ARN et de l’ADN en perturbant le site catalytique de l’enzyme. Cet agent inhibe sélectivement la transcriptase inverse du VIH-1, mais pas celle du VIH-2 ni des cellules eucaryotes humaines. Son affinité est plus de 8 000 fois supérieure pour les cellules infectées que non infectées.

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Tableau 1 . Caractéristiques pharmacocinétiques.

Absorption et biodisponibilité

Absorption rapide après administration orale (> 90 %)

Biodisponibilité absolue du comprimé à 50 mg : 9 3±9% (moyenne ± écart type) et biodisponibilité de la solution buvable : 9 1±8% (après administration d’une dose unique chez 12 adultes sains)

Les comprimés et la suspension buvable de névirapine sont bioéquivalents jusqu’à la dose de 200 mg

Tmax

Dose unique de 200 mg : 4 heures (Cma x = 2 ± 0,4 µg/ml, 7,5 µM)

Distribution

Après injection intraveineuse chez des adultes sains, volume de distribution (Vdss) de la névirapine : 1,21 ± 0,09 l/kg

Liaison aux protéines plasmatiques

environ 60 % pour des concentrations plasmatiques d e 1 à 10 µg/ml

Métabolisme

La névirapine est intensément métabolisée par le système oxydatif du cytochrome P450, donnant naissance à plusieurs métabolites hydroxylés dont le principal semble être l’hydroxyméthyl névirapine

Élimination

Excrétion principalement urinaire (81,3 ± 11,1 %) et 10,1 ± 15 % pour la voie fécale. Plus de 80 % de la radioactivité urinaire correspondent à des glycuroconjugués des métabolites hydroxylés

Clairance totale (per os)

= 44 à 52 ml/kg/h. Il n’a pas été observé de modification de la clairance au cours du temps ni de phénomène d’accumulation.

T1/2 (à l’équilibre)

= 25,9 ± 9,6 heures en moyenne chez l’adulte, variable en fonction de l’âge : 32 h (2 moi s à 1 an), 21 h (1 à 4 ans) et 18 h ( 4 à 8 ans)

Justification du suivi thérapeutique pharmacologique

Pour un traitement efficace, il est admis que les concentra- tions plasmatiques minimales (Cmin) doivent être au moins supérieures aux concentrations inhibitrices in vitro (CI50/90) calculées en présence de plasma, sérum ou AGP. Le profil pharmacocinétique de la névirapine associé à son activité intrinsèque élevée permettent généralement d’obtenir une bonne marge de sécurité. Cependant, la barrière génétique de NNRTI étant particulièrement faible, l’existence d’une impor- tante variabilité inter- et intra-individuelle de la pharmacociné- tique et les modifications potentielles de celle-ci suite à d’éventuelles associations médicamenteuses justifient la pratique d’un suivi thérapeutique.

Pharmacocinétique

Se reporter au Tableau 1. Lors d’administrations réitérées, les concentrations plasmati- ques de névirapine paraissent augmenter de façon linéaire pour un intervalle de doses allant de 200 à 400 mg/j. La concentra- tion résiduelle de névirapine, avec la posologie usuelle, dépasse très largement l’IC50 du virus (10 à 100 nm). La lipophilie de la névirapine aux pH physiologiques lui permet de diffuser facilement dans le milieu extravasculaire. Elle franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dans le lait.

Facteurs de variation de la pharmacocinétique

Variations physiopathologiques :

• les paramètres pharmacocinétiques de la névirapine n’ont pas été étudiés chez des insuffisants rénaux ou hépatiques ;

• aucune différence significative des taux plasmatiques de névirapine n’a été observée en fonction du sexe après admi- nistration unique ou réitérée ;

• les paramètres pharmacocinétiques de la névirapine chez les patients infectés par le VIH-1 ne semblent pas être modifiés par l’âge (entre 19 et 68 ans) ou la race (Noirs, Hispaniques, Caucasiens). La névirapine n’a pas fait l’objet d’études chez des patients de plus de 65 ans. Influence de l’alimentation : l’absorption de la névirapine n’est pas modifiée par la prise de nourriture, les traitements antiacides ou les médicaments contenant un tampon alcalin (par exemple la didanosine).

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Interactions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique

L’effet inducteur de la névirapine sur les CYP 450, plus spécialement les CYP3A4 et 2B6, indique qu’il existe un risque significatif de voir diminuer la concentration des médicaments fortement métabolisés par ces enzymes, en cas d’association avec la névirapine. Le phénomène d’induction métabolique est maximal au cours de s2à4 semaines suivant l’initiation du traitement.

Associations formellement contre-indiquées

Le kétoconazole : l’administration de névirapine à la dose de

200

mg deux fois par jour associée au kétoconazole à la dose de

400

mg une fois par jour, conduit à une diminution significa-

tive des paramètres pharmacocinétiques du kétoconazole (diminution moyenne de 63 % de l’AUC du kétoconazole et de 40 % de la Cmax). Parallèlement, l’administration de kétocona- zole provoque une augmentation de 15 à 28 % des taux plasmatiques de névirapine par rapport aux valeurs observées chez les patients témoins. Par conséquent, le kétoconazole et la névirapine ne doivent pas être administrés simultanément. Les effets de la névirapine sur les paramètres pharmacocinétiques de l’itraconazole ne sont pas connus.

Hypericum perforatum (millepertuis) : les patients traités par névirapine ne doivent pas prendre de manière concomitante de produits contenant du millepertuis car cela peut provoquer une diminution des concentrations plasmatiques de névirapine.

Associations nécessitant des précautions d’emploi

Une interaction pharmacocinétique entre la névirapine et les contraceptifs oraux a été mise en évidence. La dose de contra- ceptif (généralement administré comme médication substitutive, exemple : l’endométriose) devrait être adaptée, en cas d’associa- tion à la névirapine. L’administration de rifampicine a conduit à une diminution significative de l’AUC (-58 %), de la Cmax (-50 %) et de la Cmin (-68 %) de la névirapine par rapport aux valeurs observées avant administration de rifampicine. La rifabutine : les concentrations plasmatiques minimales de la névirapine à l’état d’équilibre ont été plus faibles chez des patients ayant reçu de la rifabutine (-16 %, n = 19). Globalement, les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour permettre de déterminer si des ajustements posologiques sont nécessaires en cas d’association de la névira- pine avec la rifampicine ou la rifabutine. Ces médicaments ne doivent donc être associés qu’en cas d’indication formelle, et sous une surveillance étroite car ils pourraient réduire l’efficacité de l’antirétroviral.

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La méthadone : la névirapine peut diminuer les concentra- tions plasmatiques de méthadone par augmentation de son métabolisme hépatique. La clarithromycine : associée à la névirapine, elle subit une réduction significative de l’AUC (-30 %) et de la Cmax (-21 %) accompagnée d’une augmentation significative de l’AUC (+ 58 %) et de la Cmax (+ 62 %) de son métabolite actif, le 14-OH-clarithromycine. Une augmentation significative de la Cmin (+ 28 %), de l’AUC (+ 26 %) et une augmentation non significative de la Cmax (+ 24 %) de la névirapine sont égale- ment observées. Ces résultats laissent supposer qu’aucun ajustement posologique de l’un ou de l’autre des traitements n’est nécessaire en cas d’association de névirapine et de clarithromycine. Il est toutefois recommandé de contrôler la fonction hépatique, ainsi que l’activité du traitement vis-à-vis du Mycobacterium avium intracellulaire. La cimétidine provoque une augmentation des concentra- tions de névirapine à l’équilibre, sans que les conséquences cliniques soient pour autant établies. Les inhibiteurs de protéase : en cas de coadministration de la névirapine avec des antiprotéases, il est possible d’observer des modifications des concentrations plasmatiques des médicaments administrés. L’association névirapine/saquinavir (gélules en gélatine dure, 600 mg trois fois par jour) réduit en moyenne de 24 % l’AUC du saquinavir mais n’a pas d’effet significatif sur la concentration plasmatique de névirapine. L’association névirapine/indinavir (300 mg toutes les 8 heures) réduit en moyenne de 28 % l’AUC de l’indinavir sans produire de changements significatifs sur les taux plasmatiques de la névirapine. Aucune conclusion clinique définitive n’est dispo- nible quant à l’impact potentiel de la coadministration de ces deux antirétroviraux. Une augmentation de la posologie de l’indinavir à 1 000 mg toutes les 8 heures doit être envisagée en cas d’association à la névirapine à la dose de 200 mg deux fois par jour. Cependant, aucune donnée actuellement disponible ne permet de déterminer si l’activité antivirale à court et long termes de l’association indinavir 800 mg toutes les 8 heures et névirapine 200 mg deux fois par jour différera de celle de l’association quand l’indinavir est augmenté à 1 000 mg toutes les 8 heures.

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Conditions préanalytiques

Prélèvement, transport, conservation

Prélèvement : plasma. Contenant : héparinate de lithium de 5 ml. Prétraitement : plasma 30 minutes à 56 °C pour désactiver le virus. Conservation du plasma dans l’attente de l’analyse : à 4 °C si l’analyse est réalisée dans les 7 jours. Sinon, congélation du plasma à -20 °C.

Dates et heures particulières où le prélèvement doit être effectué

Cmin : résiduelle, juste avant l’administration. Cmax : pic, 4 heures après la prise (rarement demandé). Renseignements cliniques indispensables (autres que ceux imposés par le GBEA) : date de début de traitement, posologie, rythme d’administration. Traitements associés.

Méthodes analytiques

Nature, substances dosées

Substance analysée : névirapine. Limites et gammes de quantification requises : 50 ng/ml - 10 µg/ml. Précision et justesse nécessaires : < 15 %. Spécificité : méthodes chromatographiques, vérifier l’absence d’interférences.

Interprétation

L’objectif de ce dosage est de s’assurer que des concentrations efficaces de névirapine sont maintenues tout au long du nycthémère. Pour cela la concentration résiduelle (Cmin) doit être largement supérieure aux concentrations inhibitrices in vitro : CI90 = 2,6 à 26 ng/ml. Le groupe d’experts français recommande actuellement une zone de concentration résiduelle de névirapine allant de3à8 µg/ml.

R. Garraffo, Maître de conférences des Universités, praticien hospitalier (garraffo@unice.fr).

Unité de pharmacocinétique cellulaire et clinique, hôpital Pasteur, 30, avenue de la Voie-Romaine, BP 69, 06002 Nice cedex 1, France.

C.

Solas, Praticien hospitalier.

B.

Lacarelle, Professeur des Universités, praticien hospitalier.

Fédération de pharmacologie, centre hospitalier universitaire La Timone, 27, boulevard Jean-Moulin, 13385 Marseille cedex, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Garraffo R., Solas C., Lacarelle B. Névirapine. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Encyclopédie Médico-Biologique, 90-45-0205, 2007.

Disponibles sur www.emc-consulte.com

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