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¶ 90-45-0105 Felbamate D. Bentué-Ferrer, O. Tribut, J.-C. Alvarez, M.-J. Royer-Morrot Le felbamate est un

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Felbamate

D. Bentué-Ferrer, O. Tribut, J.-C. Alvarez, M.-J. Royer-Morrot

Le felbamate est un antiépileptique indiqué, en seconde intention et en complément du traitement antérieur, dans le syndrome de Lennox-Gastaut. Le felbamate est bien absorbé par voie orale, sans

influence de l’alimentation, faiblement fixé sur l’albumine plasmatique, métabolisé dans le foie pour donner trois métabolites de phase I principaux. Le felbamate et ses métabolites traversent la barrière hématoencéphalique et sont éliminés à 40-60 % par voie urinaire. La demi-vie d’élimination est de 16 à

23 heures. Le STP du felbamate est justifié par : un faible index thérapeutique, de nombreuses

interactions médicamenteuses pharmacocinétiques, des relations concentrations–effets thérapeutiques et toxiques (sauf pour les effets indésirables majeurs : aplasie médullaire, insuffisance hépatique aiguë) bien démontrées. Il repose sur la mesure de la concentration résiduelle (Cmin) du felbamate, par technique chromatographique. La zone thérapeutique admise (sur la base d’études rétrospectives) est de

50 à 110 µg/ml.

© 2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Antiépileptique ; Syndrome de Lennox-Gastaut ; Interactions pharmacocinétiques ; HPLC ; Cmin

Plan

Présentation Identification, spécialité Formes galéniques, voies et mode d’administration Indications, posologie et périodicité d’administration Justification du suivi thérapeutique pharmacologique

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Pharmacocinétique Facteurs influençant la pharmacocinétique du felbamate Interactions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique

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Conditions préanalytiques Prélèvement, transport, conservation Conservation préanalytique

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Méthodes analytiques Substances dosées Techniques analytiques Critères de qualité Contrôle de qualité

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Interprétation Zones thérapeutiques Adaptation de posologie par méthodes pharmacocinétiques

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Présentation

Identification, spécialité

DCI : felbamate. Nom de spécialité : Taloxa ® .

Formes galéniques, voies et mode d’administration

Comprimés dosés à 400 et 600 mg ; suspension buvable dosée à 600 mg/5 ml.

Encyclopédie Médico-Biologique

Indications, posologie et périodicité d’administration

Médicament orphelin pour le traitement du syndrome de Lennox-Gastaut à partir de 4 ans, en seconde intention et en complément du traitement antérieur. Une évaluation rigoureuse de l’efficacité du felbamate doit être effectuée après 2-3 mois de traitement, et le traitement poursuivi seulement chez les patients ayant montré une amélioration clinique majeure. Voie orale :

• chez l’adulte et l’adolescent de plus de 14 ans : la posologie initiale recommandée est de 600 à 1200 mg/j en deux ou trois prises ; elle sera augmentée par paliers de 600 à 1200 mg jusqu’à un maximum de 3600 mg/j en trois à quatre prises ;

• chez l’enfant d e 4 à 14 ans : la posologie initiale recomman- dée est de 7,5 à 15 mg/kg/j en deux à trois prises ; elle sera augmentée par paliers de 7,5 à 15 mg/kg/j, jusqu’à un maximum de 45 mg/kg/j sans dépasser 3600 mg/j en trois à quatre prises.

Justification du suivi thérapeutique pharmacologique

Nombreuses interactions médicamenteuses pharmaco- cinétiques. Relation concentration-effets : des essais cliniques de type suivi de cohorte ont montré des taux plasmatiques entre 18 et 52 µg/ml (moyenne 32,5 µg/ml) ou entre 9 et 134 µg/ml. Les patients qui avaient les concentrations les plus élevées (44- 134 µg/ml) étaient les mieux contrôlés mais présentaient aussi le plus d’effets indésirables, en particulier d’anorexie. Une marge thérapeutique de 50-110 µg/ml a été proposée, à partir d’études rétrospectives, en considérant le nombre de patients répondeurs par tranches de concentrations plasmatiques mesurées. Au-dessus de la concentration de 100 µg/ml, l’efficacité était maximale, à la fois en mono- et en polythérapie, mais la fréquence des effets indésirables augmentait. Chez des enfants atteints du syndrome de Lennox-Gastaut le contrôle des crises

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Tableau 1 . Caractéristiques pharmacocinétiques du felbamate .

Absorption digestive

Non influencée par l’alimentation. Atteint son maximu m2à6h après l’administration

Biodisponibilité

90 %

Liaison aux protéines plasmatiques 20 à 25 %, essentiellement sur l’albumine

Distribution

Le felbamate et ses métabolites traversent la barrière hématoencéphalique

Volume apparent de distribution

0,7-0,9 l/kg

Métabolisme

Hépatique, par hydroxylation et conjugaison. Trois métabolites principaux : para-hydroxy- felbamate, 2-hydroxy-felbamate et acide 3-carbamoyloxy-2- phénylpropionique. Leur concentration plasmatique est faible et ils ne contribuent pas à l’action pharmacologique du felbamate

Élimination

40 à 60 % par voie urinaire

Clairance

Clairance de 47 à 57 ml/min. La cinétique plasmatique est linéaire

Demi-vie d’élimination

16 à 23 h

était meilleur pour une concentration moyenne de 45 µg/ml que pour une concentration de 18 µg/ml. L’index thérapeutique du felbamate est donc faible. Des effets indésirables très graves, potentiellement mortels, peuvent être provoqués par cette molécule (aplasie médullaire, insuffisance hépatique aiguë), ce qui en limite l’utilisation. Ces effets indésirables graves ne sont cependant pas concentration-dépendants.

Pharmacocinétique (Tableau 1)

Facteurs influençant la pharmacocinétique du felbamate

Âge : la clairance du felbamate est augmentée de 40 % chez l’enfant de 2 à 12 ans. Insuffisance rénale : la clairance et l’excrétion rénale du felbamate sont diminuées tandis que la demi-vie, le Cmax et l’AUC sont augmentés chez le patient insuffisant rénal, d’autant plus que la clairance de la créatinine est diminuée.

Interactions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique

L’association avec un inducteur enzymatique (phénytoïne, carbamazépine) réduit la demi-vie du felbamate. L’association avec le valproate de sodium augmente les concentrations du felbamate d’un facteur 2. La gabapentine augmente la demi-vie du felbamate du fait d’une compétition au niveau de l’élimina- tion rénale. Le felbamate est un inhibiteur du CYP2C19. L’addition de felbamate augmente les concentrations de phénytoïne et de valproate de sodium de 20 à 40 % (il inhibe la b -oxydation du valproate mais augmente la glucuroconjugaison) et décroît les concentrations de carbamazépine de 20 à 25 %, en augmentant

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de 50 % les concentrations de son métabolite époxy. Le felba-

mate augmente les concentrations de phénobarbital (20-25 %)

en

réduisant sa parahydroxylation. Il a une action mineure sur

les

concentrations de lamotrigine (+ 10-15 %) et de vigabatrin

(+ 13 %). Le felbamate provoque une augmentation des concentrations du clobazam et une accumulation de son métabolite, le N-desméthyl-clobazam. Le felbamate peut diminuer l’efficacité de la contraception orale.

Conditions préanalytiques

Prélèvement, transport, conservation

Nature : plasma (pas de restriction concernant l’anticoagu- lant) ou sérum. Horaires préférentiels de prélèvement : juste avant l’adminis- tration suivante (Cmin).

Conservation préanalytique

Stabl e à + 4, – 20 et – 78 °C au moins 1 mois.

Méthodes analytiques

Substances dosées

Felbamate, éventuellement ses métabolites.

Techniques analytiques

Plusieurs techniques de dosage du felbamate en HPLC avec détection spectrométrique ont été publiées, certaines entière- ment automatisées. Des techniques d’extraction liquide/liquide et liquide/solide ont été utilisées. Certaines méthodes permettent le dosage simultané de plusieurs antiépileptiques. Le felbamate et ses métabolites peuvent éventuellement être dosés dans le plasma ou dans l’urine, par HPLC ou LC/MS. Des techniques d’électrophorèse capillaire et de chromatogra- phie gazeuse en ionisation de flamme ont également été publiées.

Critères de qualité

Gammes de quantification requises : 10-400 µg/ml. Limite de quantification : 10 µg/ml.

Précision intra-essai et inter-essai : CV < 2 0 % à la LOQ,

CV < 15 % pour les autres niveaux de concentration.

Spécificité : vérifier l’absence d’interférences de matrice par l’utilisation de blancs biologiques ainsi que l’absence d’interfé- rences de métabolites et médicamenteuses.

Contrôle de qualité

En l’absence de contrôles de qualité internes ou externes commercialement disponibles, des contrôles doivent être préparés au laboratoire par surcharge de plasma vierge avec du felbamate à trois niveaux de concentration.

Interprétation

Zones thérapeutiques

La relation concentration/effet n’est pas clairement établie, mais la fréquence des effets indésirables croît avec la concentra- tion plasmatique. La marge thérapeutique peut être considérée comme définie et comprise entre 50 et 100-110 µg/ml. N.B. En monothérapie, à une posologie de 3600 mg/j corres- pondent des concentrations plasmatiques de l’ordre de 60 à 90 µg/ml en moyenne.

Adaptation de posologie par méthodes pharmacocinétiques

Elle est non justifiée.

Encyclopédie Médico-Biologique

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Felbamate 90-45-0105

D.

Bentué-Ferrer, Maître de conférences des Universités, Praticien Hospitalier.

O.

Tribut, Praticien hospitalier.

Service de pharmacologie clinique, hôpital Pontchaillou, 2, rue H.-Le-Guilloux, 35033 Rennes, France.

J.-C. Alvarez, Maître de conférences des Universités, Praticien Hospitalier. Laboratoire de pharmacologie-toxicologie, CHU Raymond-Poincaré (AP-HP), 104, boulevard R.-Poincaré, 92380 Garches, France.

M.-J. Royer-Morrot, Praticien Hospitalier. Service de pharmacologie-toxicologie, CHU de Nancy, 29, avenue de Lattre-de-Tassigny, 54035 Nancy cedex, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Bentué-Ferrer D., Tribut O., Alvarez J.-C., Royer-Morrot M.-J. Felbamate. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Encyclopédie Médico-Biologique, 90-45-0105, 2006.

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