revue neurologique 170 (2014) 237–246

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Revue générale

Traitement médicamenteux de la maladie de

Parkinson à la phase précoce (de novo et « lune de
miel »)
Drug treatment of early-stage (de novo and ‘‘honeymoon’’)
Parkinson disease

P. Cesaro a,1, L. Defebvre b,*

a
Département de neurosciences cliniques, pôle neurolocomoteur, Inserm U955, équipe NPI, hôpital Henri-Mondor,
groupe hospitalier Henri-Mondor, université UPEC-Paris XII Créteil, bâtiment R, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-
Tassigny, 94010 Créteil cedex, France
b
Service de neurologie et pathologie du mouvement, pôle de neurosciences et de l’appareil locomoteur, hôpital
Salengro, EA 1046, faculté de médecine, université Lille Nord-de-France, avenue du Pr-Émile-Laine, 59037 Lille cedex,
France

info article r é s u m é

Historique de l’article : Cet article fait le point sur la prise en charge des symptômes moteurs à la phase précoce de la
Reçu le 4 avril 2013 maladie, à l’exclusion des autres manifestations cliniques ; il reprend essentiellement les
Reçu sous la forme révisée le données publiées récentes et développe de façon limitée les résultats d’études plus ancien-
20 septembre 2013 nes concernant notamment les anticholinergiques ou l’amantadine. Le traitement médi-
Accepté le 11 octobre 2013 camenteux de la maladie de Parkinson à la phase précoce reste symptomatique et utilise les
Disponible sur Internet le traitements dopaminergiques. L’apparition de nouvelles molécules a élargi aujourd’hui
24 mars 2014 l’éventail des stratégies possibles et amélioré la prise en charge des patients. L’annonce
du diagnostic est un point essentiel, selon les souhaits des associations de malades. Il
Mots clés : convient d’inciter le patient à conserver au maximum ses activités personnelles, profes-
Maladie de Parkinson sionnelles, sociales et physiques et d’exposer l’intérêt potentiel d’un traitement médica-
Stratégie thérapeutique menteux précoce, notamment l’effet « freinateur » potentiel de la rasagiline sur l’évolution
L-Dopa de la maladie. Selon les recommandations actuelles, il est conseillé de choisir plutôt la L-
Agonistes dopaminergiques Dopa chez les sujets de plus de 65 ans et les agonistes dopaminergiques (AD) chez les sujets
IMAO jeunes de moins de 65 ans. À l’instar des IMAO-B, les AD de synthèse présentent plusieurs
intérêts : traitement simple, administré en une seule prise quotidienne, retard à la mise sous
Keywords: L-Dopa, efficacité motrice significative, bien que en deçà de celle de la L-Dopa. Les IMAO
Parkinson’s disease offrent une possibilité intéressante d’adjonction à la L-Dopa ou aux AD. La rasagiline retarde
Therapeutic strategy la mise sous L-Dopa et donc les complications motrices.
Levodopa # 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Dopamine agonists
Monoamine oxidase inhibitors

* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : luc.defebvre@chru-lille.fr (L. Defebvre).
1
Auteur décédé.
http://dx.doi.org/10.1016/j.neurol.2013.10.015
0035-3787/# 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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abstract

In this article, we discuss the management of motor symptoms during the early phases of
Parkinson’s disease, excluding that of any other clinical manifestation. We relied primarily
upon recently published data and do not describe older publications relating to anticholi-
nergic drugs or amantadine. The initial pharmacological treatment of idiopathic Parkinson’s
disease (IPD) is symptomatic and remains based upon dopaminergic drugs. However, the
development of new drugs has broadened the range of strategic options and improved
overall patient management. Announcing the diagnosis is a critical moment, as pointed out
by patients’ associations. Patients should be advised to maintain personal, professional,
social and physical activities as long as possible. The potential benefit of early pharmaco-
logical treatment should be explained, focusing on the possible disease-modifying effect of
drugs such as rasagiline. According to current guidelines, L-Dopa is preferred in patients
above 65 years of age, while those below 65 should be treated with dopamine agonists. Like
monoamine oxidase inhibitors B (MAOI-B), synthetic dopamine agonists exhibit several
advantages: easy-to-use treatment with a once-daily administration, delayed L-Dopa initia-
tion, significant efficacy on motor symptoms (although lower than that of L-Dopa). MOAI can
be prescribed in association with L-Dopa or dopamine agonists. Rasagiline also delays L-
Dopa initiation, and consequently motor complications.
# 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

En seconde intention, il pourra être nécessaire d’associer

1. Introduction
Le traitement de la maladie de Parkinson (MP) reste
symptomatique et à l’heure actuelle, on ne connaı̂t pas
d’options thérapeutiques permettant de stopper radicalement
l’évolution de la pathologie. La base du traitement pharma-
cologique reste la L-Dopa mais l’apparition de nouvelles
molécules a élargi l’éventail des stratégies possibles et
amélioré la prise en charge du patient. Selon les recomman-
dations actuelles, françaises et européennes, le choix du
traitement initial repose sur la gêne fonctionnelle et l’âge, le
but étant si possible de retarder l’introduction de la L-Dopa
pour différer l’apparition de complications motrices [1–3].
Cet article se propose de faire le point sur les stratégies de
prise en charge médicamenteuse à la phase précoce de la
maladie (patients de novo et en lune de miel), qui sont
généralement mises en place lorsque les signes moteurs sont
identifiés, alors que le processus pathologique s’est développé
depuis de nombreuses années [4]. Les problématiques du
thérapeute seront essentiellement :
 d’améliorer ou de modifier la qualité de vie des patients ;
 de retarder sinon d’empêcher l’apparition de complications
motrices ;
 de freiner l’évolution clinique de la maladie.
Schématiquement, les traitements de première intention
conseillés sont :
 lorsque la gêne est modérée : IMAO-B (sélégiline, rasagiline)
ou agonistes dopaminergiques ;
 lorsque la gêne est plus importante : les agonistes
dopaminergiques (AD) sont privilégiés chez les patients de
moins de 65 ans et la L-Dopa est à privilégier chez les sujets
de plus de 65 ans.
plus ou moins rapidement ces molécules en restant prudent
chez le sujet âgé concernant l’utilisation des agonistes
dopaminergiques qui peuvent aggraver les troubles cogni-
tifs.
Les traitements disponibles sont à l’heure actuelle quasi
exclusivement des traitements dopaminergiques. Bien que ces
aspects ne soient pas développés dans cet article, il faut
préciser qu’au stade précoce de la maladie, la prise en charge
doit concerner également les troubles végétatifs et comporte-
mentaux (par exemple la dépression et l’apathie) observés
dans 20 à 25 % des cas.
2. De quels outils de mesure disposons-nous ?
L’échelle de Hoehn et Yahr est très utilisée pour l’évaluation
globale des patients [5]. Elle est peu sensible mais permet de
coter de façon simple et immédiate la sévérité de l’atteinte
et le handicap au quotidien. Plusieurs échelles fonctionnel-
les ont été développées pour mesurer les conséquences de la
maladie sur les activités : Parkinson Disease Quotation
(PDQ-39), Parkinson Disease Quality of life (PDQL-37),
Intermediate Scale for Assessment in Parkinson’s Disease
(ISAPD), Parkinson’s Disease Quality of Life Scale (PD-
QUALIF) ou encore Parkinson Impact Scale (PIMS) [6]. Toutes
sont spécifiques de la MP et peuvent être employées pour
mesurer tel ou tel aspect du retentissement de la maladie.
Mais l’outil le plus utilisé, validé et reconnu de façon
internationale, y compris dans les grands essais cliniques,
est l’échelle multidimensionnelle Unified Parkinson Disease
Rating Scale (UPDRS) [7]. Elle présente l’avantage d’être très
reproductible avec une faible variabilité inter-évaluateurs,
d’être relativement facile et rapide d’utilisation, et de
pouvoir être modulée puisqu’elle comporte 6 sections
indépendantes [1] :
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 état mental, comportemental et thymique (4 items) ;
 activités de la vie quotidienne en périodes ON et OFF
(13 items) ;
 examen moteur en période ON et OFF (27 items) ;
 complications du traitement (dyskinésies, fluctuations,
problèmes digestifs et dysautonomiques) ;
 stades de Hoehn et Yahr ;
 échelle de Schwab et England.
Il faut noter cependant que les aspects cognitifs et
thymiques sont peu développés et pour cette raison, l’échelle
UPDRS doit être complétée par d’autres outils d’évaluation tels
que le Mini Mental State Examination (MMSE), les échelles de
Hamilton ou MADRS pour la dépression, l’échelle de Hamilton
anxiété et d’autres échelles fonctionnelles qui rendent compte
du handicap de façon plus précise, telles que l’échelle
d’Ardouin et al. [8] qui évalue les modifications comporte-
mentales et la Lille Apathy Rating Scale (LARS) qui évalue le
degré d’apathie [9]. Enfin, les complications du traitement
doivent aussi être évaluées de façon plus approfondie, par
exemple en utilisant un carnet de suivi quotidien du patient
[1]. Une nouvelle version de l’échelle UPDRS (MDS-UPDRS
Movement Disorder Society) prend mieux en compte les
signes non moteurs [10].
3. Prise en charge du jeune parkinsonien de
novo avec gène motrice mineure
Pour définir un patient jeune, bien que l’âge ne soit pas fixé de
façon arbitraire, celui de 60 ou 65 ans est souvent cité. En
général, le score moteur UPDRS III est peu élevé à ce stade et le
patient, souvent actif au plan professionnel, est aussi bien
préoccupé par l’avenir que par la correction de ses troubles
moteurs.
Les recommandations de la Haute Autorité de santé,
fondées sur la conférence de consensus [1] et sur le Parcours
de Soins (2012), sont de proposer un traitement uniquement
lorsque la gène fonctionnelle apparaı̂t. La justification du
traitement à ce stade précoce est d’ailleurs discutée [11]. À
partir du moment où la gêne motrice est discrète ou modérée,
les arguments en faveur d’une attitude thérapeutique active
sont multiples et pertinents :
 la mise sous traitement, qu’il soit médicamenteux ou autres,
semble améliorer la qualité de vie, possiblement par la
remise en fonction des circuits moteurs du striatum [12] ;
 pour la rasagiline, deux essais cliniques montrent qu’en
administrant une dose de 1 mg par 24 heures, on peut
illustrer, dans le cas de la MP, le concept de médicaments
exerçant une fonction « disease-modifying » : il s’agit des
essais TEMPO et surtout ADAGIO [13,14].
Les traitements que l’on peut proposer en première ligne à
ce stade sont les inhibiteurs de la monoamine oxydase B
(IMAO-B) : la sélégiline et la rasagiline.
En fonction de l’efficacité et de la tolérance de cette classe
médicamenteuse des IMAO-B, il pourra être prescrit de
l’amantadine dont l’efficacité, même minime, est connue de
longue date sur le syndrome parkinsonien [15]. Actuellement
239
ce traitement a surtout un intérêt à un stade plus évolué pour
le contrôle des dyskinésies par ses effets antiglutamatergiques
[16]. À ce stade un AD peut également agir non seulement sur
les troubles moteurs mais aussi non moteurs [17], particuliè-
rement la dépression et l’apathie parfois observées précoce-
ment chez certains patients [15–17].
3.1. La sélégiline
La sélégiline est un inhibiteur relativement sélectif de la MAO-
B, avec peu d’effets sur la MAO-A [18]. Elle a montré en
monothérapie un effet symptomatique à 6 et 24 mois dans
l’étude DATATOP [19,20] avec une réduction du pourcentage
de patients requérant l’instauration de L-Dopa par rapport au
placebo et un allongement d’environ 9 mois du délai de mise
sous L-Dopa. Bien que la méthodologie de cette étude n’ait pas
été conçue spécifiquement pour évaluer une différence entre
traitement précoce et traitement différé, il apparaı̂t que les
patients traités par sélégiline après une phase sous placebo ne
présentaient pas de différences avec ceux recevant d’emblée
le traitement actif pour les scores UPDRS, ce qui va à l’encontre
d’un effet sur la progression de la maladie. En association, la
sélégiline permet de réduire les doses de L-Dopa et retarde la
survenue des dyskinésies [1]. Pour autant, des effets de type
amphétaminiques (troubles confuso-hallucinatoires chez les
patients fragilisés : patients âgés et ou avec troubles cognitifs ;
insomnie en cas de prise vespérale) peuvent en limiter la
prescription.
3.2. La rasagiline
La rasagiline est un inhibiteur irréversible de la MAO-B de
2e génération. Elle a été évaluée au stade précoce notamment
par l’étude TEMPO pour laquelle on dispose maintenant de
données de suivi au long cours. Initialement, 404 patients
présentant une MP peu sévère (stade Hoehn et Yahr  3) et
naı̈fs de traitement antiparkinsonien ont été randomisés en
3 bras : placebo, rasagiline 1 mg/j et rasagiline 2 mg/j. L’analyse
à 6 mois a montré une dégradation moins importante des
scores UPDRS totaux dans les groupes traités que chez les
patients sous placebo (différences de 4,20 et 3,56 points pour
les groupes rasagiline 1 et 2 mg respectivement, p < 0,001 dans
les 2 cas) [14]. Une phase d’extension de l’étude a permis de
suivre en ouvert tous les patients traités par rasagiline
administrée à la dose unique de 1 mg/j, pendant une durée
maximale de 6,5 ans [21]. Après un suivi moyen de
3,6  2,1 ans, la moindre dégradation du score UPDRS total
pour les patients traités précocement était confirmée, avec
une différence moyenne de 2,5  1,1 points ( p = 0,021) (Fig. 1).
Cette étude suggère que l’administration précoce de rasagiline
permettrait de ralentir l’évolution de la maladie et que les
bénéfices ne seraient peut-être pas simplement liés à l’effet
symptomatique.
L’étude ADAGIO a été conçue spécifiquement pour évaluer
l’effet sur la progression de la maladie en comparant
4 schémas de traitement : placebo pendant 36 semaines puis
rasagiline 1 mg/j pendant 36 semaines ; placebo pendant
36 semaines puis rasagiline 2 mg/j pendant 36 semaines ;
rasagiline 1 mg/j pendant 72 semaines ; rasagiline 2 mg/j
pendant 72 semaines [13]. La rasagiline 1 mg/jour administrée
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Fig. 1 – Pourcentages moyens de variation du score UPDRS total dans l’étude TEMPO.
D’après Hauser et al. [21]. Copyright# 2008 Movement Disorder Society. Publié avec l’autorisation de reproduction.

pendant 72 semaines a montré un effet sur la progression de la
maladie en remplissant les 3 conditions prédéfinies : moindre
détérioration du score UPDRS par rapport au placebo pendant
les 36 premières semaines, moindre détérioration du score par
rapport au groupe placebo puis rasagiline 1 mg/j à 72 semaines
et non-infériorité dans le pourcentage de détérioration des
scores entre les semaines 48 et 72. Le groupe sous rasagiline
2 mg/j administrée pendant 72 semaines n’ayant pas montré
de différence significative pour le 2e critère, les auteurs ont
émis l’hypothèse que l’effet symptomatique de la rasagiline à
2 mg pouvait masquer un effet sur la progression de la maladie
dans cette population peu sévère (score UPDRS total moyen à
l’inclusion : 20,4  8,5). Une analyse post hoc a ainsi montré
que dans le sous-groupe des patients les plus sévères (quartile
le plus élevé), les hypothèses étaient vérifiées pour les 2 doses,
et que dans ce sous-groupe un effet sur la progression de la
maladie paraissait probable (Fig. 2). Deux publications plus
récentes mettent en exergue un bénéfice sur les symptômes
non moteurs [22] et notamment la fatigue [23].
Un point à prendre en compte est celui des associations
médicamenteuses puisque ce produit de la classe des IMAO-B
est à prescrire avec prudence lorsqu’il est associé à certains
antidépresseurs (fluoxetine et fluvoxamine sont par exemple à
éviter, cf. Fig. 3).

Fig. 2 – Délai de mise sous traitement antiparkinsonien additionnel.

D’après Rascol et al. [22]. Publié avec l’autorisation de reproduction.
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Fig. 3 – Utilisation des antidépresseurs chez le patient parkinsonnnien.
D’après HAS [3].
Plus récemment, l’étude ACTOR a inclus 109 patients
parkinsoniens de novo et montré un profil de tolérance
comparable entre rasagiline et pramipexole [24]. Cependant, la
somnolence (critère secondaire mesuré par l’échelle Epworth)
était significativement moins prononcée dans le groupe
rasagiline ( p = 0,0195) alors qu’elle était aggravée dans le
groupe pramipexole.
Enfin, le traitement par rasagiline permet un schéma
thérapeutique simple, avec une seule prise quotidienne et une
bonne tolérance globale.
Les principaux effets secondaires en monothérapie sont les
suivants : céphalées, syndrome grippal, malaises, douleur de
la nuque, dyspepsie, arthralgies, dépression ; tous sont
réversibles à l’arrêt du traitement.
3.3. L’essentiel à retenir concernant la prise en charge du
jeune parkinsonien de novo avec gêne motrice mineure
Au total, dans le cadre d’un diagnostic précoce avec signes
moteurs peu gênants, les points majeurs semblent être :
 d’exposer l’intérêt potentiel d’un traitement médicamen-
teux précoce ;
 l’amantadine possède souvent un effet bénéfique transitoire
mais elle peut provoquer un syndrome confusionnel surtout
chez le sujet âgé ;
 la sélégiline permet de réduire les doses de L-Dopa et retarde
la survenue des dyskinésies mais ne semble pas avoir d’effet
freinateur sur l’évolution de la maladie ;
 la rasagiline a montré une efficacité sur les symptômes
moteurs et pourrait ralentir l’évolution naturelle de la
maladie. Il appartient à chacun de tirer la conclusion de
l’étude ADAGIO [13] et de l’approfondissement des résultats,
déjà disponibles [22] ;
 en fonction de l’efficacité et la tolérance de la prescription
d’un IMAO-B, un AD pourra être associé.
241
4. Prise en charge du jeune parkinsonien de
novo avec gène motrice modérée ou importante
4.1. Un problème fréquent au début de la MP est celui d’un
hémi-tremblement
La gêne fonctionnelle de cette symptomatologie tient plus à
son caractère visible aux autres qu’au handicap moteur qu’elle
engendre. L’impact thérapeutique des produits dopaminergi-
ques sera discuté plus loin, mais leur presciption est
dorénavant habituelle. Certains conseillent, sur la base
d’une évidence médicale relativement ancienne, l’utilisation
des anticholinergiques, dont l’effet anti-trémorigène semble
en réalité du même ordre de grandeur que celui des autres
traitements dopaminergiques (principalement les AD et la
dopathérapie) [25].
En revanche cette classe médicamenteuse se distingue,
hormis un coût faible, par :
 des effets secondaires gênants au quotidien (constipation,
sécheresse buccale, troubles de l’accommodation, troubles
mictionnels. . .) ;
 la possibilité d’interactions médicamenteuses si, à terme,
un traitement anticholinestérasique est envisagé pour des
troubles cognitifs notamment ;
 l’apparition de troubles du comportement (hallucinations).
Dans la pratique un tel traitement ne peut être proposé qu’à
des sujets jeunes (souvent moins de 60 ans) sans troubles
mnésiques avec une surveillance attentive des effets secon-
daires.
Les bêta-bloquants non cardio-sélectifs peuvent être
bénéfiques, en l’absence de contre-indications, si un trem-
blement postural est observé.
Lorsque le syndrome akinéto-rigide est au premier
plan, il importe de procurer au patient une amélioration
242 revue neurologique 170 (2014) 237–246
Fig. 4 – Évolution du score UPDRS chez 361 patients recevant des doses différentes de L-Dopa ou un placebo.
D’après Recent developments in Parkinson’s disease. Edited by Fahn S, Mardsen CD, Jenner P, Teychenne P. New York:
Raven Press; 1986. 375 p, illustrated. Copyright# 1987 American Neurological Association. Publié avec l’autorisation de
reproduction.
symptomatique significative. Trois catégories de traitements
sont alors utilisables seuls ou en association selon les
symptômes.
4.2. La L-Dopa
La L-Dopa a fait l’objet de nombreuses études cliniques qui ont
démontré son efficacité. L’existence d’une relation dose
réponse très claire a été mise en évidence par l’étude ELLDOPA
en 2004 [26] (Fig. 4). Dans cette étude, l’effet maximal à
24 semaines de traitement se traduisait par une réduction de
6 et 4 points des scores UPDRS totaux dans les bras 600 mg et
300 mg respectivement. Cependant, dans le groupe 600 mg, les
effets indésirables étaient aussi significativement augmentés
avec une incidence de dyskinésies de 16 % au cours des
40 mois de l’étude vs 2,3 à 3,3 % dans les groupes sous 150 et
300 mg de L-Dopa, d’où l’intérêt d’épargner au maximum les
doses au cours de l’évolution de la maladie. Une revue de la
littérature a analysé les études comparant la L-Dopa à d’autres
traitements antiparkinsoniens (anticholinergiques, amanta-
dine, bromocriptine, cabergoline, ropinirole, pramipexole) et
montré une supériorité ou non-infériorité constante sur le
traitement des symptômes moteurs en monothérapie [27].
Cette efficacité incontestée de la L-Dopa en fait même un test
diagnostique validé [1] : 30 minutes après administration
orale, le patient atteint d’une MP présente une amélioration
significative des symptômes moteurs. La L-Dopa a également
montré son efficacité à réduire la mortalité avec un risque
relatif diminué de moitié environ [1].
La L-Dopa est généralement bien tolérée [18]. Elle provoque
essentiellement des troubles digestifs et parfois des syndro-
mes psychiatriques (confusion, hallucinations) mais de façon
moins fréquente que les agonistes dopaminergiques ou les
anticholinergiques. Elle génère peu d’interactions médica-
menteuses ce qui facilite son utilisation [28]. L’arrêt de
traitement si nécessaire doit se faire de façon progressive
pour éviter le risque d’hyperthermie sévère et de rigidité,
évoquant cliniquement le syndrome malin des neuroleptiques
[28].
Malheureusement, des fluctuations motrices avec dyski-
nésies se développent au bout de quelques années de
traitement : après 5 ans, environ 50 % des patients présentent
ces troubles [28]. Leur survenue, liée à la précocité d’instaura-
tion du traitement (effet priming) et à la dose, incite surtout
chez les sujets jeunes à différer autant que possible l’ins-
tauration de la L-Dopa. Ceci permet de retarder des compli-
cations motrices dont le retentissement fonctionnel est
important. Les complications motrices dépendent également
du degré de dénervation dopaminergique, de ce fait il faut
également éviter d’introduite avec retard cette classe médi-
camenteuse surtout si le handicap moteur est déjà prononcé.
Cette décision sera prise au cas par cas en expliquant les
raisons au patient.
Au début de la maladie, l’association L-Dopa–entacapone
n’est pas recommandée, l’étude STRIDE-PD n’a en effet pas
montré de bénéfice en termes de réduction des complications
motrices [29].
4.3. L’essentiel à retenir concernant le traitement par la L-
Dopa
L’efficacité motrice de la L-Dopa, la plus puissante parmi les
médicaments de la maladie de Parkinson, est largement
documentée. L’essai clinique ELLDOPA résume de façon
clairement visible :
 l’impact moteur dose-dépendant, avec une gradation du
bénéfice moteur entre 150 et 600 mg par 24 heures ;
 la relative bonne tolérance au quotidien de ce traitement.
En revanche, ce même essai a mis en évidence l’inconvé-
nient majeur de cette stratégie : l’apparition précoce des
 revue neurologique 170 (2014) 237–246
complications motrices de type fluctuations et dyskinésies,
malgré la durée pourtant brève du traitement.
4.4. Les IMAO-B
Le choix des médicaments disponibles se résume à deux
molécules déjà citées : la sélégiline, commercialisée depuis
plus de 30 ans, disponible sous la forme de comprimés de
10 mg ou de capsules sublinguales dosées à 1 mg qui
présentent essentiellement une meilleure biodisponibilité et
un meilleur rapport efficacité/tolérance, et la rasagiline,
administrée à la dose unique de 1 mg/j.
Il est d’usage de considérer que les IMAO-B ont une action
motrice mesurable inférieure à celle de la L-Dopa et/ou des
agonistes dopaminergiques. L’analyse de la littérature récente
permet de répondre selon trois modalités à cette question :
 l’effet moteur mesuré par le score UPDRS III ou UPDRS total.
L’amplitude, sur la base des études TEMPO et ADAGIO, est de
l’ordre de quatre à six points pour le score UPDRS total,
d’autant plus importante que la pathologie est sévère ou
évolutive ;
 les effets sur la qualité de vie, dont la mesure quotidienne
est moins fréquente que le score UPDRS. L’étude ACTOR
montre que les IMAO-B ont un effet mesurable sur la qualité
de vie (échelles EQ-5D et EQ-5D VAS) comme sur la CGI-I
[24] ;
 l’épargne de la L-Dopa : une propriété importante des
médicaments symptomatiques est d’économiser la L-Dopa
avec l’objectif évident de retarder les complications motri-
ces. L’étude ADAGIO suggère qu’un traitement précoce par
rasagiline permet de retarder la mise sous L-Dopa : à
72 semaines, la probabilité de devoir prendre un autre
traitement antiparkinsonien était réduite de 60 % chez les
patients ayant commencé précocement le traitement par
rasagiline.
4.5. L’essentiel à retenir concernant le traitement par les
IMAO-B
Au total, le choix de la rasagiline dans cette situation clinique
vise à procurer au patient une utilisation plus prolongée de la
dopamine endogène. Ceci peut permettre de retarder la mise
sous L-Dopa (en monothérapie ou en association aux AD) et de
réduire les doses d’AD en cas d’association. Ce traitement est
simple à administrer avec une posologie constante de 1 mg/j et
bien toléré. Les seules limitations médicamenteuses sont
citées plus haut, avec notamment les interactions entre la
molécule et les antidépresseurs tricycliques ou les inhibiteurs
de recapture de la sérotonine et les effets secondaires
réversibles à l’arrêt du traitement.
4.6. Les agonistes dopaminergiques
Disponibles depuis 1975, les agonistes dopaminergiques ont
constitué un apport majeur dans la prise en charge de la
maladie de Parkinson.
Une méta-analyse publiée en 2009 a étudié tous les essais
cliniques comparatifs randomisés conduits dans le traitement
initial de la MP : AD vs placebo, AD vs L-Dopa et AD en
243
association avec la L-Dopa vs L-Dopa seule (aucune étude
comparative n’a été réalisée en monothérapie pour démontrer
la supériorité ou non-infériorité d’un AD par rapport à un
autre) [30]. Au total, 25 essais ayant inclus 5185 patients ont été
retenus, dont 14 évaluaient les dérivés ergotés (bromocriptine,
pramipexole, ropinirole, pergolide, lisuride, dihydroergocrip-
tine, cabergolide, piribédil et rotigotine). Tous les essais de
comparaison au placebo ont montré un bénéfice significatif de
l’AD aussi bien sur le score d’activités dans la vie quotidienne
(ADL) que sur le score moteur de l’échelle UPDRS. Les essais
comparant un AD à la L-Dopa ont montré de façon cohérente
que la réduction des scores d’activité et des scores moteurs de
l’échelle UPDRS était moins importante sous AD, attestant
ainsi de leur moindre efficacité sur les symptômes de la
maladie. La différence moyenne pondérée entre les scores ADL
(Activities of Daily Living) était de 2,09 points en faveur de la L-
Dopa (IC95 : 1,26–2,92, p < 0,0001) et la différence entre les
scores moteurs était de 4,69 points en faveur de la L-Dopa
(IC95 : 3,76–5,61, p < 0,0001).
La tolérance immédiate était moins bonne sous AD, le
pourcentage de patients arrêtant le traitement pour effet
indésirable étant de 17,2 % vs 8,8 % sous L-Dopa ( p = 0,001). Les
effets indésirables les plus fréquemment rapportés sous AD
étaient les nausées, la somnolence, les vertiges et les
hallucinations. En revanche, l’apparition des fluctuations
motrices et des dyskinésies était significativement moins
fréquente sous AD (OR = 0,52, IC95 : 0,4–0,66, p < 0,0001 et
OR = 0,36 ; IC95 : 0,22–0,60, p < 0,0001). Les pourcentages de
patients avec dyskinésies étaient de 14,7 % sous AD et de
28,9 % sous L-Dopa. Aucune différence de mortalité n’a été
mise en évidence entre les 2 types de traitement. Enfin, les
études ayant comparé l’association AD + L-Dopa vs L-Dopa
seule n’ont pas évalué la progression de la maladie mais elles
ont montré une moins bonne tolérance de l’association par
rapport à la monothérapie (arrêts de traitement : 5,1 vs 1,3 %,
p = 0,0056). La réduction des dyskinésies était à la limite de la
significativité en faveur de la combinaison AD + L-Dopa (9,4 vs
17,4 %, p = 0,053) et l’incidence des fluctuations motrices
n’était pas différente selon le type de traitement.
L’ensemble de ces résultats n’était pas modifié selon le type
d’AD utilisé (dérivé ergoté ou non, ces derniers étant
progressivement abandonnés en raison des complications
cardiaques et de cas de fibroses pulmonaires et rétro-
péritonéales). Cette méta-analyse de Baker a confirmé la
publication de la Cochrane Database de 2008 concernant les
effets indésirables des agonistes dopaminergiques (résumés
dans le Tableau 1 [31].
L’étude publiée par Rascol et al. [32] qui comparait le
ropinirole à la L-Dopa mérite une attention particulière car un
suivi à 10 ans a été effectué, comportant une phase d’exten-
sion de 5 ans au cours de laquelle les patients étaient traités
selon la décision du médecin. Au cours de la phase initiale,
randomisée, l’amélioration des scores moteurs UPDRS était
plus importante sous L-Dopa que sous AD mais le ropinirole
provoquait moins de dyskinésies [32]. À l’issue des 10 années
de suivi, les dyskinésies étaient toujours moins fréquentes
dans le groupe initialement randomisé sous AD (52,4 vs 77,8 %,
p = 0,046) et le délai médian d’apparition de ces dyskinésies
était de 8,6 ans et 7 ans dans les groupes ropinirole et L-Dopa
respectivement ( p = 0,007) [33]. Les patients sous L-Dopa
244 revue neurologique 170 (2014) 237–246

Tableau 1 – Principaux effets secondaires des agonistes Ils ont aussi l’avantage de retarder l’introduction de L-Dopa.
dopaminergiques dans la maladie de Parkinson au stade Plusieurs études ont montré que l’initiation du traitement avec
précoce : résultats d’une méta-analyse des essais ran- un AD plutôt qu’avec la L-Dopa allongeait le délai d’apparition
domisés contrôlés.
des complications motrices [35]. Cependant, à long terme, le
Effet indésirable OR IC95 p handicap et la qualité de vie sont globalement similaires, que le
Dyskinésies 0,51 0,43–0,59 < 0,00001 patient ait reçu la L-Dopa ou un AD en première intention [35].
Dystonie 0,64 0,51–0,81 0,0002 L’association d’un AD avec la rasagiline permet quant à elle
Fluctuations motrices 0,75 0,63–0,90 0,002 d’épargner ou l’augmentation des doses d’AD la L-Dopa et de
¨dèmes 3,68 2,62–5,18 < 0,00001 favoriser un effet « disease-modifying » [29]. L’étude ANDANTE
Somnolence 1,49 1,12–2,0 0,007
met en évidence le bénéfice moteur obtenu par l’adjonction de
Constipation 1,59 1,11–2,28 0,01
Vertiges 1,45 1,09–1,92 0,01
rasagiline à un traitement par AD sans ajouter d’effet
Hallucinations 1,69 1,13–2,52 0,01 indésirable notable [36–38].
Nausées 1,32 1,05–1,66 0,02
Arrêt de traitement 2,49 2,08–2,98 < 0,00001 4.7. L’essentiel à retenir concernant le traitement par les
pour effet indésirable agonistes dopaminergiques
D’après Stowe et al. [31].

L’ensemble des essais comparant L-Dopa et AD met en

avaient un risque doublé de voir apparaı̂tre des dyskinésies à
tout moment de l’étude (évaluées par les items appropriés de
l’échelle UPDRS). Ces résultats doivent être interprétés avec
prudence car les effectifs de patients en fin d’étude étaient
faibles mais ils confirment les observations faites dans
d’autres études, en montrant l’intérêt de différer l’instauration
de la L-Dopa.
Les limitations des AD concernent surtout leur tolérance :
 effets secondaires dopaminergiques : nausées, troubles
digestifs, vertiges ;
 somnolence : ce problème, mineur pour la plupart des
patients, peut devenir grave en cas d’attaques de sommeil
notamment vis-à-vis de la conduite de véhicules auto-
mobiles tout particulièrement pour les conducteurs pro-
fessionnels. Quoi qu’il en soit, il est indispensable de bien
expliquer le problème au patient avant la mise sous
traitement par agonistes ;
 troubles du contrôle des impulsions. Depuis leur identifica-
tion, les conduites addictives ont une fréquence croissante,
et concernent jusqu’à 15 % des patients traités. Ce trouble de
contrôle des impulsions est plus fréquent chez les patients
jeunes, ayant déjà présenté des conduites addictives ;
 les hallucinations sont une limitation notamment chez les
patients âgés ou avec détérioration cognitive.
Les AD se positionnent comme une option de 1re ligne du
traitement de la MP débutante chez les sujets jeune puisque
ces molécules améliorent significativement les symptômes
moteurs de la maladie. Le prescripteur devra informer de
façon systématique à la première prescription le patient et son
médecin traitant des effets secondaires potentiels et notam-
ment les troubles du comportement. Ces derniers seront
également recherchés systématiquement à l’interrogatoire du
patient et de l’aidant pendant les différentes consultations de
suivi. L’attitude à adopter, surtout en cas de formes sévères,
sera également précisée.
Si un AD n’est pas efficace ou en cas d’effets indésirables
(en dehors des troubles du comportement), il est possible de
passer rapidement d’un agoniste à un autre d’un jour à l’autre,
grâce aux équivalences suivantes : 6 mg de ropinirole = 0,7 mg
de pramipexole (base) = 50 mg de piribédil = 4 mg de rotigotine
[34].
évidence l’intérêt majeur du choix de la molécule agoniste : le
retard d’apparition et la réduction de sévérité des mouve-
ments anormaux involontaires et des fluctuations motrices.
Le traitement par agonistes de synthèse présente plusieurs
intérêts :
 praticité de certaines formes galéniques : libération pro-
longée ou patch ;
 efficacité motrice significative, bien que constamment en
deçà de celle la L-Dopa ;
 amélioration de la qualité de vie ;
 retard à la mise sous L-Dopa.
Les posologies sont progressives : 2 à 24 mg/j pour le
ropinirole LP, de 0,26 à 3,15 mg/j pour le pramipexole LP et 2 à
8 mg/j pour la rotigotine, 150 à 250 mg/j pour le piribédil, ce qui
permet d’ajuster la dose au degré de gêne motrice du patient.
Au total, le thérapeute met en place un traitement pour une
longue durée, sinon à vie, et doit bien évidemment en discuter
avec le patient. Le schéma suivant peut être proposé avec une
association progressive des molécules :
 IMAO-B en première ligne, sauf contre-indication ;
 AD, après quelques mois, très rarement quelques années,
lorsque les signes moteurs deviennent plus marqués, ou en
cas de dépression ou d’apathie ; la posologie sera augmentée
très lentement par paliers selon l’efficacité et la tolérance.
Dans les meilleurs cas, cette association en « additive »
permet de procurer au patient une correction satisfaisante
pendant trois à cinq années, exceptionnellement au-delà de
10 années.
En cas d’intolérance aux agonistes, les IMAO-B seront
adjoints à la L-Dopa, avec la posologie minimale efficace
(Tableau 2).
5. Prise en charge du patient parkinsonien de
70 ans de novo, ou plus jeune avec troubles
cognitifs
Selon les recommandations de la HAS, la première ligne de
traitement est la L-Dopa à la posologie minimale efficace à
 revue neurologique 170 (2014) 237–246
Tableau 2 – Traitement pharmacologique de la MPI au cours de son évolution. L’adjonction d’entacapone marque la fin de
la « lune de miel ».
1 er Adjonction 1 Adjonction 2
IMAO-B : posologie constante/B-MAOI: constant regimen
Agoniste DA : posologie lentement progressive sur plus d’un an/DA agonist: gradually increased dose over more than a year
Lévodopa : posologie minimale efficace/Levodopa: minimal effective dose
Entacapone : posologie fixe par dose/Entacapone: constant regimen per dose
laquelle il est possible d’adjoindre un IMAO-B pour son
bénéfice sur la qualité de vie et pour son effet sur le
ralentissement de la progression de la maladie [13,14].
Les risques iatrogènes des AD sont plus marqués mais ils
peuvent être prescrits chez des patients indemnes de troubles
cognitifs et psychiatriques à des posologies très lentement
progressives et avant l’âge de 75 ans.
Les anticholinergiques sont à proscrire devant tout trouble
cognitif et après 70 ans en raison des risques de troubles
comportementaux.
6. Ajustements thérapeutiques chez le patient
en « lune de miel »
L’utilisation des trois classes pharmacologiques sera proposée
avec des ajustements thérapeutiques réguliers selon les
principes suivants :
 la posologie d’IMAO-B est fixe ;
 la posologie quotidienne d’AD sera maintenue en fonction
du rapport efficacité/tolérance ;
 la posologie quotidienne de L-Dopa doit être minimale en
fonction des besoins du patient ;
 IMAO-B et ICOMT peuvent être utilisés simultanément chez
le même sujet, et contribuent tous deux à « économiser » la
L-Dopa.
Le Tableau 2 illustre ce schéma ; il ne comporte pas la
prise en charge pharmacologique des fluctuations sévères ni
des dyskinésies. La ligne « AD » n’est pas pertinente chez le
sujet de plus de 70 ans ; la ligne « entacapone » ne se justifie
que si le patient présente des fluctuations mineures,
motrices ou non motrices, annonçant la période des
fluctuations.
7. Conclusion
Le traitement de la MP aux stades initiaux (de novo et lune de
miel) s’est diversifié au cours des dernières décennies. La L-
Dopa n’a pas été surpassée en termes d’efficacité sur les
symptômes moteurs. Mais la survenue plus ou moins rapide
de fluctuations motrices et de dyskinésies invalidantes pour le
patient incite à envisager d’autres options thérapeutiques en
première intention. Depuis plus de 10 ans, les AD sont utilisés
précocement à chaque fois que cela est possible. Ils ont
démontré leur efficacité et permettent de garder la L-Dopa « en
réserve » en différant dans le temps les complications
motrices. Cependant leur profil de tolérance conduit à des
arrêts de traitement dans un nombre non négligeable de cas. À
245
Adjonction 3
long terme, le handicap ou la qualité de vie du patient ne
paraissent pas modifiés par le choix initial de la L-Dopa ou
d’un AD. La rasagiline offre une possibilité intéressante
d’adjonction à la L-Dopa ou aux AD notamment grâce à ses
bénéfices sur les symptômes moteurs et non moteurs et son
effet sur la progression de la maladie.
Déclaration d’intérêts
Luc Defebvre a déclaré avoir reçu ces 3 dernières années des
honoraires des laboratoires Aguettant, Biogen, Boehringer,
GSK, Lundbeck, Novartis, Servier, TEVA Pharma et UCB.
Remerciements
Nous tenons à remercier le Dr Anne Visbecq pour sa
contribution en tant que Medical Writer.
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