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revue neurologique 170 (2014) 237–246

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ScienceDirect
www.sciencedirect.com

Revue générale

Traitement médicamenteux de la maladie de


Parkinson à la phase précoce (de novo et « lune de
miel »)
Drug treatment of early-stage (de novo and ‘‘honeymoon’’)
Parkinson disease

P. Cesaro a,1, L. Defebvre b,*


a
Département de neurosciences cliniques, pôle neurolocomoteur, Inserm U955, équipe NPI, hôpital Henri-Mondor,
groupe hospitalier Henri-Mondor, université UPEC-Paris XII Créteil, bâtiment R, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-
Tassigny, 94010 Créteil cedex, France
b
Service de neurologie et pathologie du mouvement, pôle de neurosciences et de l’appareil locomoteur, hôpital
Salengro, EA 1046, faculté de médecine, université Lille Nord-de-France, avenue du Pr-Émile-Laine, 59037 Lille cedex,
France

info article r é s u m é

Historique de l’article : Cet article fait le point sur la prise en charge des symptômes moteurs à la phase précoce de la
Reçu le 4 avril 2013 maladie, à l’exclusion des autres manifestations cliniques ; il reprend essentiellement les
Reçu sous la forme révisée le données publiées récentes et développe de façon limitée les résultats d’études plus ancien-
20 septembre 2013 nes concernant notamment les anticholinergiques ou l’amantadine. Le traitement médi-
Accepté le 11 octobre 2013 camenteux de la maladie de Parkinson à la phase précoce reste symptomatique et utilise les
Disponible sur Internet le traitements dopaminergiques. L’apparition de nouvelles molécules a élargi aujourd’hui
24 mars 2014 l’éventail des stratégies possibles et amélioré la prise en charge des patients. L’annonce
du diagnostic est un point essentiel, selon les souhaits des associations de malades. Il
Mots clés : convient d’inciter le patient à conserver au maximum ses activités personnelles, profes-
Maladie de Parkinson sionnelles, sociales et physiques et d’exposer l’intérêt potentiel d’un traitement médica-
Stratégie thérapeutique menteux précoce, notamment l’effet « freinateur » potentiel de la rasagiline sur l’évolution
L-Dopa de la maladie. Selon les recommandations actuelles, il est conseillé de choisir plutôt la L-
Agonistes dopaminergiques Dopa chez les sujets de plus de 65 ans et les agonistes dopaminergiques (AD) chez les sujets
IMAO jeunes de moins de 65 ans. À l’instar des IMAO-B, les AD de synthèse présentent plusieurs
intérêts : traitement simple, administré en une seule prise quotidienne, retard à la mise sous
Keywords: L-Dopa, efficacité motrice significative, bien que en deçà de celle de la L-Dopa. Les IMAO
Parkinson’s disease offrent une possibilité intéressante d’adjonction à la L-Dopa ou aux AD. La rasagiline retarde
Therapeutic strategy la mise sous L-Dopa et donc les complications motrices.
Levodopa # 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Dopamine agonists
Monoamine oxidase inhibitors

* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : luc.defebvre@chru-lille.fr (L. Defebvre).
1
Auteur décédé.
http://dx.doi.org/10.1016/j.neurol.2013.10.015
0035-3787/# 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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abstract

In this article, we discuss the management of motor symptoms during the early phases of
Parkinson’s disease, excluding that of any other clinical manifestation. We relied primarily
upon recently published data and do not describe older publications relating to anticholi-
nergic drugs or amantadine. The initial pharmacological treatment of idiopathic Parkinson’s
disease (IPD) is symptomatic and remains based upon dopaminergic drugs. However, the
development of new drugs has broadened the range of strategic options and improved
overall patient management. Announcing the diagnosis is a critical moment, as pointed out
by patients’ associations. Patients should be advised to maintain personal, professional,
social and physical activities as long as possible. The potential benefit of early pharmaco-
logical treatment should be explained, focusing on the possible disease-modifying effect of
drugs such as rasagiline. According to current guidelines, L-Dopa is preferred in patients
above 65 years of age, while those below 65 should be treated with dopamine agonists. Like
monoamine oxidase inhibitors B (MAOI-B), synthetic dopamine agonists exhibit several
advantages: easy-to-use treatment with a once-daily administration, delayed L-Dopa initia-
tion, significant efficacy on motor symptoms (although lower than that of L-Dopa). MOAI can
be prescribed in association with L-Dopa or dopamine agonists. Rasagiline also delays L-
Dopa initiation, and consequently motor complications.
# 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

En seconde intention, il pourra être nécessaire d’associer


1. Introduction plus ou moins rapidement ces molécules en restant prudent
chez le sujet âgé concernant l’utilisation des agonistes
Le traitement de la maladie de Parkinson (MP) reste dopaminergiques qui peuvent aggraver les troubles cogni-
symptomatique et à l’heure actuelle, on ne connaı̂t pas tifs.
d’options thérapeutiques permettant de stopper radicalement Les traitements disponibles sont à l’heure actuelle quasi
l’évolution de la pathologie. La base du traitement pharma- exclusivement des traitements dopaminergiques. Bien que ces
cologique reste la L-Dopa mais l’apparition de nouvelles aspects ne soient pas développés dans cet article, il faut
molécules a élargi l’éventail des stratégies possibles et préciser qu’au stade précoce de la maladie, la prise en charge
amélioré la prise en charge du patient. Selon les recomman- doit concerner également les troubles végétatifs et comporte-
dations actuelles, françaises et européennes, le choix du mentaux (par exemple la dépression et l’apathie) observés
traitement initial repose sur la gêne fonctionnelle et l’âge, le dans 20 à 25 % des cas.
but étant si possible de retarder l’introduction de la L-Dopa
pour différer l’apparition de complications motrices [1–3].
Cet article se propose de faire le point sur les stratégies de 2. De quels outils de mesure disposons-nous ?
prise en charge médicamenteuse à la phase précoce de la
maladie (patients de novo et en lune de miel), qui sont L’échelle de Hoehn et Yahr est très utilisée pour l’évaluation
généralement mises en place lorsque les signes moteurs sont globale des patients [5]. Elle est peu sensible mais permet de
identifiés, alors que le processus pathologique s’est développé coter de façon simple et immédiate la sévérité de l’atteinte
depuis de nombreuses années [4]. Les problématiques du et le handicap au quotidien. Plusieurs échelles fonctionnel-
thérapeute seront essentiellement : les ont été développées pour mesurer les conséquences de la
maladie sur les activités : Parkinson Disease Quotation
 d’améliorer ou de modifier la qualité de vie des patients ; (PDQ-39), Parkinson Disease Quality of life (PDQL-37),
 de retarder sinon d’empêcher l’apparition de complications Intermediate Scale for Assessment in Parkinson’s Disease
motrices ; (ISAPD), Parkinson’s Disease Quality of Life Scale (PD-
 de freiner l’évolution clinique de la maladie. QUALIF) ou encore Parkinson Impact Scale (PIMS) [6]. Toutes
sont spécifiques de la MP et peuvent être employées pour
Schématiquement, les traitements de première intention mesurer tel ou tel aspect du retentissement de la maladie.
conseillés sont : Mais l’outil le plus utilisé, validé et reconnu de façon
internationale, y compris dans les grands essais cliniques,
 lorsque la gêne est modérée : IMAO-B (sélégiline, rasagiline) est l’échelle multidimensionnelle Unified Parkinson Disease
ou agonistes dopaminergiques ; Rating Scale (UPDRS) [7]. Elle présente l’avantage d’être très
 lorsque la gêne est plus importante : les agonistes reproductible avec une faible variabilité inter-évaluateurs,
dopaminergiques (AD) sont privilégiés chez les patients de d’être relativement facile et rapide d’utilisation, et de
moins de 65 ans et la L-Dopa est à privilégier chez les sujets pouvoir être modulée puisqu’elle comporte 6 sections
de plus de 65 ans. indépendantes [1] :
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 état mental, comportemental et thymique (4 items) ; ce traitement a surtout un intérêt à un stade plus évolué pour
 activités de la vie quotidienne en périodes ON et OFF le contrôle des dyskinésies par ses effets antiglutamatergiques
(13 items) ; [16]. À ce stade un AD peut également agir non seulement sur
 examen moteur en période ON et OFF (27 items) ; les troubles moteurs mais aussi non moteurs [17], particuliè-
 complications du traitement (dyskinésies, fluctuations, rement la dépression et l’apathie parfois observées précoce-
problèmes digestifs et dysautonomiques) ; ment chez certains patients [15–17].
 stades de Hoehn et Yahr ;
 échelle de Schwab et England. 3.1. La sélégiline

Il faut noter cependant que les aspects cognitifs et La sélégiline est un inhibiteur relativement sélectif de la MAO-
thymiques sont peu développés et pour cette raison, l’échelle B, avec peu d’effets sur la MAO-A [18]. Elle a montré en
UPDRS doit être complétée par d’autres outils d’évaluation tels monothérapie un effet symptomatique à 6 et 24 mois dans
que le Mini Mental State Examination (MMSE), les échelles de l’étude DATATOP [19,20] avec une réduction du pourcentage
Hamilton ou MADRS pour la dépression, l’échelle de Hamilton de patients requérant l’instauration de L-Dopa par rapport au
anxiété et d’autres échelles fonctionnelles qui rendent compte placebo et un allongement d’environ 9 mois du délai de mise
du handicap de façon plus précise, telles que l’échelle sous L-Dopa. Bien que la méthodologie de cette étude n’ait pas
d’Ardouin et al. [8] qui évalue les modifications comporte- été conçue spécifiquement pour évaluer une différence entre
mentales et la Lille Apathy Rating Scale (LARS) qui évalue le traitement précoce et traitement différé, il apparaı̂t que les
degré d’apathie [9]. Enfin, les complications du traitement patients traités par sélégiline après une phase sous placebo ne
doivent aussi être évaluées de façon plus approfondie, par présentaient pas de différences avec ceux recevant d’emblée
exemple en utilisant un carnet de suivi quotidien du patient le traitement actif pour les scores UPDRS, ce qui va à l’encontre
[1]. Une nouvelle version de l’échelle UPDRS (MDS-UPDRS d’un effet sur la progression de la maladie. En association, la
Movement Disorder Society) prend mieux en compte les sélégiline permet de réduire les doses de L-Dopa et retarde la
signes non moteurs [10]. survenue des dyskinésies [1]. Pour autant, des effets de type
amphétaminiques (troubles confuso-hallucinatoires chez les
patients fragilisés : patients âgés et ou avec troubles cognitifs ;
3. Prise en charge du jeune parkinsonien de insomnie en cas de prise vespérale) peuvent en limiter la
novo avec gène motrice mineure prescription.

Pour définir un patient jeune, bien que l’âge ne soit pas fixé de 3.2. La rasagiline
façon arbitraire, celui de 60 ou 65 ans est souvent cité. En
général, le score moteur UPDRS III est peu élevé à ce stade et le La rasagiline est un inhibiteur irréversible de la MAO-B de
patient, souvent actif au plan professionnel, est aussi bien 2e génération. Elle a été évaluée au stade précoce notamment
préoccupé par l’avenir que par la correction de ses troubles par l’étude TEMPO pour laquelle on dispose maintenant de
moteurs. données de suivi au long cours. Initialement, 404 patients
Les recommandations de la Haute Autorité de santé, présentant une MP peu sévère (stade Hoehn et Yahr  3) et
fondées sur la conférence de consensus [1] et sur le Parcours naı̈fs de traitement antiparkinsonien ont été randomisés en
de Soins (2012), sont de proposer un traitement uniquement 3 bras : placebo, rasagiline 1 mg/j et rasagiline 2 mg/j. L’analyse
lorsque la gène fonctionnelle apparaı̂t. La justification du à 6 mois a montré une dégradation moins importante des
traitement à ce stade précoce est d’ailleurs discutée [11]. À scores UPDRS totaux dans les groupes traités que chez les
partir du moment où la gêne motrice est discrète ou modérée, patients sous placebo (différences de 4,20 et 3,56 points pour
les arguments en faveur d’une attitude thérapeutique active les groupes rasagiline 1 et 2 mg respectivement, p < 0,001 dans
sont multiples et pertinents : les 2 cas) [14]. Une phase d’extension de l’étude a permis de
suivre en ouvert tous les patients traités par rasagiline
 la mise sous traitement, qu’il soit médicamenteux ou autres, administrée à la dose unique de 1 mg/j, pendant une durée
semble améliorer la qualité de vie, possiblement par la maximale de 6,5 ans [21]. Après un suivi moyen de
remise en fonction des circuits moteurs du striatum [12] ; 3,6  2,1 ans, la moindre dégradation du score UPDRS total
 pour la rasagiline, deux essais cliniques montrent qu’en pour les patients traités précocement était confirmée, avec
administrant une dose de 1 mg par 24 heures, on peut une différence moyenne de 2,5  1,1 points ( p = 0,021) (Fig. 1).
illustrer, dans le cas de la MP, le concept de médicaments Cette étude suggère que l’administration précoce de rasagiline
exerçant une fonction « disease-modifying » : il s’agit des permettrait de ralentir l’évolution de la maladie et que les
essais TEMPO et surtout ADAGIO [13,14]. bénéfices ne seraient peut-être pas simplement liés à l’effet
symptomatique.
Les traitements que l’on peut proposer en première ligne à L’étude ADAGIO a été conçue spécifiquement pour évaluer
ce stade sont les inhibiteurs de la monoamine oxydase B l’effet sur la progression de la maladie en comparant
(IMAO-B) : la sélégiline et la rasagiline. 4 schémas de traitement : placebo pendant 36 semaines puis
En fonction de l’efficacité et de la tolérance de cette classe rasagiline 1 mg/j pendant 36 semaines ; placebo pendant
médicamenteuse des IMAO-B, il pourra être prescrit de 36 semaines puis rasagiline 2 mg/j pendant 36 semaines ;
l’amantadine dont l’efficacité, même minime, est connue de rasagiline 1 mg/j pendant 72 semaines ; rasagiline 2 mg/j
longue date sur le syndrome parkinsonien [15]. Actuellement pendant 72 semaines [13]. La rasagiline 1 mg/jour administrée
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Fig. 1 – Pourcentages moyens de variation du score UPDRS total dans l’étude TEMPO.
D’après Hauser et al. [21]. Copyright# 2008 Movement Disorder Society. Publié avec l’autorisation de reproduction.

pendant 72 semaines a montré un effet sur la progression de la l’inclusion : 20,4  8,5). Une analyse post hoc a ainsi montré
maladie en remplissant les 3 conditions prédéfinies : moindre que dans le sous-groupe des patients les plus sévères (quartile
détérioration du score UPDRS par rapport au placebo pendant le plus élevé), les hypothèses étaient vérifiées pour les 2 doses,
les 36 premières semaines, moindre détérioration du score par et que dans ce sous-groupe un effet sur la progression de la
rapport au groupe placebo puis rasagiline 1 mg/j à 72 semaines maladie paraissait probable (Fig. 2). Deux publications plus
et non-infériorité dans le pourcentage de détérioration des récentes mettent en exergue un bénéfice sur les symptômes
scores entre les semaines 48 et 72. Le groupe sous rasagiline non moteurs [22] et notamment la fatigue [23].
2 mg/j administrée pendant 72 semaines n’ayant pas montré Un point à prendre en compte est celui des associations
de différence significative pour le 2e critère, les auteurs ont médicamenteuses puisque ce produit de la classe des IMAO-B
émis l’hypothèse que l’effet symptomatique de la rasagiline à est à prescrire avec prudence lorsqu’il est associé à certains
2 mg pouvait masquer un effet sur la progression de la maladie antidépresseurs (fluoxetine et fluvoxamine sont par exemple à
dans cette population peu sévère (score UPDRS total moyen à éviter, cf. Fig. 3).

Fig. 2 – Délai de mise sous traitement antiparkinsonien additionnel.


D’après Rascol et al. [22]. Publié avec l’autorisation de reproduction.
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Fig. 3 – Utilisation des antidépresseurs chez le patient parkinsonnnien.


D’après HAS [3].

Plus récemment, l’étude ACTOR a inclus 109 patients 4. Prise en charge du jeune parkinsonien de
parkinsoniens de novo et montré un profil de tolérance novo avec gène motrice modérée ou importante
comparable entre rasagiline et pramipexole [24]. Cependant, la
somnolence (critère secondaire mesuré par l’échelle Epworth) 4.1. Un problème fréquent au début de la MP est celui d’un
était significativement moins prononcée dans le groupe hémi-tremblement
rasagiline ( p = 0,0195) alors qu’elle était aggravée dans le
groupe pramipexole. La gêne fonctionnelle de cette symptomatologie tient plus à
Enfin, le traitement par rasagiline permet un schéma son caractère visible aux autres qu’au handicap moteur qu’elle
thérapeutique simple, avec une seule prise quotidienne et une engendre. L’impact thérapeutique des produits dopaminergi-
bonne tolérance globale. ques sera discuté plus loin, mais leur presciption est
Les principaux effets secondaires en monothérapie sont les dorénavant habituelle. Certains conseillent, sur la base
suivants : céphalées, syndrome grippal, malaises, douleur de d’une évidence médicale relativement ancienne, l’utilisation
la nuque, dyspepsie, arthralgies, dépression ; tous sont des anticholinergiques, dont l’effet anti-trémorigène semble
réversibles à l’arrêt du traitement. en réalité du même ordre de grandeur que celui des autres
traitements dopaminergiques (principalement les AD et la
3.3. L’essentiel à retenir concernant la prise en charge du dopathérapie) [25].
jeune parkinsonien de novo avec gêne motrice mineure En revanche cette classe médicamenteuse se distingue,
hormis un coût faible, par :
Au total, dans le cadre d’un diagnostic précoce avec signes
moteurs peu gênants, les points majeurs semblent être :  des effets secondaires gênants au quotidien (constipation,
sécheresse buccale, troubles de l’accommodation, troubles
 d’exposer l’intérêt potentiel d’un traitement médicamen- mictionnels. . .) ;
teux précoce ;  la possibilité d’interactions médicamenteuses si, à terme,
 l’amantadine possède souvent un effet bénéfique transitoire un traitement anticholinestérasique est envisagé pour des
mais elle peut provoquer un syndrome confusionnel surtout troubles cognitifs notamment ;
chez le sujet âgé ;  l’apparition de troubles du comportement (hallucinations).
 la sélégiline permet de réduire les doses de L-Dopa et retarde
la survenue des dyskinésies mais ne semble pas avoir d’effet Dans la pratique un tel traitement ne peut être proposé qu’à
freinateur sur l’évolution de la maladie ; des sujets jeunes (souvent moins de 60 ans) sans troubles
 la rasagiline a montré une efficacité sur les symptômes mnésiques avec une surveillance attentive des effets secon-
moteurs et pourrait ralentir l’évolution naturelle de la daires.
maladie. Il appartient à chacun de tirer la conclusion de Les bêta-bloquants non cardio-sélectifs peuvent être
l’étude ADAGIO [13] et de l’approfondissement des résultats, bénéfiques, en l’absence de contre-indications, si un trem-
déjà disponibles [22] ; blement postural est observé.
 en fonction de l’efficacité et la tolérance de la prescription Lorsque le syndrome akinéto-rigide est au premier
d’un IMAO-B, un AD pourra être associé. plan, il importe de procurer au patient une amélioration
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Fig. 4 – Évolution du score UPDRS chez 361 patients recevant des doses différentes de L-Dopa ou un placebo.
D’après Recent developments in Parkinson’s disease. Edited by Fahn S, Mardsen CD, Jenner P, Teychenne P. New York:
Raven Press; 1986. 375 p, illustrated. Copyright# 1987 American Neurological Association. Publié avec l’autorisation de
reproduction.

symptomatique significative. Trois catégories de traitements pour éviter le risque d’hyperthermie sévère et de rigidité,
sont alors utilisables seuls ou en association selon les évoquant cliniquement le syndrome malin des neuroleptiques
symptômes. [28].
Malheureusement, des fluctuations motrices avec dyski-
4.2. La L-Dopa nésies se développent au bout de quelques années de
traitement : après 5 ans, environ 50 % des patients présentent
La L-Dopa a fait l’objet de nombreuses études cliniques qui ont ces troubles [28]. Leur survenue, liée à la précocité d’instaura-
démontré son efficacité. L’existence d’une relation dose tion du traitement (effet priming) et à la dose, incite surtout
réponse très claire a été mise en évidence par l’étude ELLDOPA chez les sujets jeunes à différer autant que possible l’ins-
en 2004 [26] (Fig. 4). Dans cette étude, l’effet maximal à tauration de la L-Dopa. Ceci permet de retarder des compli-
24 semaines de traitement se traduisait par une réduction de cations motrices dont le retentissement fonctionnel est
6 et 4 points des scores UPDRS totaux dans les bras 600 mg et important. Les complications motrices dépendent également
300 mg respectivement. Cependant, dans le groupe 600 mg, les du degré de dénervation dopaminergique, de ce fait il faut
effets indésirables étaient aussi significativement augmentés également éviter d’introduite avec retard cette classe médi-
avec une incidence de dyskinésies de 16 % au cours des camenteuse surtout si le handicap moteur est déjà prononcé.
40 mois de l’étude vs 2,3 à 3,3 % dans les groupes sous 150 et Cette décision sera prise au cas par cas en expliquant les
300 mg de L-Dopa, d’où l’intérêt d’épargner au maximum les raisons au patient.
doses au cours de l’évolution de la maladie. Une revue de la Au début de la maladie, l’association L-Dopa–entacapone
littérature a analysé les études comparant la L-Dopa à d’autres n’est pas recommandée, l’étude STRIDE-PD n’a en effet pas
traitements antiparkinsoniens (anticholinergiques, amanta- montré de bénéfice en termes de réduction des complications
dine, bromocriptine, cabergoline, ropinirole, pramipexole) et motrices [29].
montré une supériorité ou non-infériorité constante sur le
traitement des symptômes moteurs en monothérapie [27]. 4.3. L’essentiel à retenir concernant le traitement par la L-
Cette efficacité incontestée de la L-Dopa en fait même un test Dopa
diagnostique validé [1] : 30 minutes après administration
orale, le patient atteint d’une MP présente une amélioration L’efficacité motrice de la L-Dopa, la plus puissante parmi les
significative des symptômes moteurs. La L-Dopa a également médicaments de la maladie de Parkinson, est largement
montré son efficacité à réduire la mortalité avec un risque documentée. L’essai clinique ELLDOPA résume de façon
relatif diminué de moitié environ [1]. clairement visible :
La L-Dopa est généralement bien tolérée [18]. Elle provoque
essentiellement des troubles digestifs et parfois des syndro-  l’impact moteur dose-dépendant, avec une gradation du
mes psychiatriques (confusion, hallucinations) mais de façon bénéfice moteur entre 150 et 600 mg par 24 heures ;
moins fréquente que les agonistes dopaminergiques ou les  la relative bonne tolérance au quotidien de ce traitement.
anticholinergiques. Elle génère peu d’interactions médica-
menteuses ce qui facilite son utilisation [28]. L’arrêt de En revanche, ce même essai a mis en évidence l’inconvé-
traitement si nécessaire doit se faire de façon progressive nient majeur de cette stratégie : l’apparition précoce des
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complications motrices de type fluctuations et dyskinésies, association avec la L-Dopa vs L-Dopa seule (aucune étude
malgré la durée pourtant brève du traitement. comparative n’a été réalisée en monothérapie pour démontrer
la supériorité ou non-infériorité d’un AD par rapport à un
4.4. Les IMAO-B autre) [30]. Au total, 25 essais ayant inclus 5185 patients ont été
retenus, dont 14 évaluaient les dérivés ergotés (bromocriptine,
Le choix des médicaments disponibles se résume à deux pramipexole, ropinirole, pergolide, lisuride, dihydroergocrip-
molécules déjà citées : la sélégiline, commercialisée depuis tine, cabergolide, piribédil et rotigotine). Tous les essais de
plus de 30 ans, disponible sous la forme de comprimés de comparaison au placebo ont montré un bénéfice significatif de
10 mg ou de capsules sublinguales dosées à 1 mg qui l’AD aussi bien sur le score d’activités dans la vie quotidienne
présentent essentiellement une meilleure biodisponibilité et (ADL) que sur le score moteur de l’échelle UPDRS. Les essais
un meilleur rapport efficacité/tolérance, et la rasagiline, comparant un AD à la L-Dopa ont montré de façon cohérente
administrée à la dose unique de 1 mg/j. que la réduction des scores d’activité et des scores moteurs de
Il est d’usage de considérer que les IMAO-B ont une action l’échelle UPDRS était moins importante sous AD, attestant
motrice mesurable inférieure à celle de la L-Dopa et/ou des ainsi de leur moindre efficacité sur les symptômes de la
agonistes dopaminergiques. L’analyse de la littérature récente maladie. La différence moyenne pondérée entre les scores ADL
permet de répondre selon trois modalités à cette question : (Activities of Daily Living) était de 2,09 points en faveur de la L-
Dopa (IC95 : 1,26–2,92, p < 0,0001) et la différence entre les
 l’effet moteur mesuré par le score UPDRS III ou UPDRS total. scores moteurs était de 4,69 points en faveur de la L-Dopa
L’amplitude, sur la base des études TEMPO et ADAGIO, est de (IC95 : 3,76–5,61, p < 0,0001).
l’ordre de quatre à six points pour le score UPDRS total, La tolérance immédiate était moins bonne sous AD, le
d’autant plus importante que la pathologie est sévère ou pourcentage de patients arrêtant le traitement pour effet
évolutive ; indésirable étant de 17,2 % vs 8,8 % sous L-Dopa ( p = 0,001). Les
 les effets sur la qualité de vie, dont la mesure quotidienne effets indésirables les plus fréquemment rapportés sous AD
est moins fréquente que le score UPDRS. L’étude ACTOR étaient les nausées, la somnolence, les vertiges et les
montre que les IMAO-B ont un effet mesurable sur la qualité hallucinations. En revanche, l’apparition des fluctuations
de vie (échelles EQ-5D et EQ-5D VAS) comme sur la CGI-I motrices et des dyskinésies était significativement moins
[24] ; fréquente sous AD (OR = 0,52, IC95 : 0,4–0,66, p < 0,0001 et
 l’épargne de la L-Dopa : une propriété importante des OR = 0,36 ; IC95 : 0,22–0,60, p < 0,0001). Les pourcentages de
médicaments symptomatiques est d’économiser la L-Dopa patients avec dyskinésies étaient de 14,7 % sous AD et de
avec l’objectif évident de retarder les complications motri- 28,9 % sous L-Dopa. Aucune différence de mortalité n’a été
ces. L’étude ADAGIO suggère qu’un traitement précoce par mise en évidence entre les 2 types de traitement. Enfin, les
rasagiline permet de retarder la mise sous L-Dopa : à études ayant comparé l’association AD + L-Dopa vs L-Dopa
72 semaines, la probabilité de devoir prendre un autre seule n’ont pas évalué la progression de la maladie mais elles
traitement antiparkinsonien était réduite de 60 % chez les ont montré une moins bonne tolérance de l’association par
patients ayant commencé précocement le traitement par rapport à la monothérapie (arrêts de traitement : 5,1 vs 1,3 %,
rasagiline. p = 0,0056). La réduction des dyskinésies était à la limite de la
significativité en faveur de la combinaison AD + L-Dopa (9,4 vs
4.5. L’essentiel à retenir concernant le traitement par les 17,4 %, p = 0,053) et l’incidence des fluctuations motrices
IMAO-B n’était pas différente selon le type de traitement.
L’ensemble de ces résultats n’était pas modifié selon le type
Au total, le choix de la rasagiline dans cette situation clinique d’AD utilisé (dérivé ergoté ou non, ces derniers étant
vise à procurer au patient une utilisation plus prolongée de la progressivement abandonnés en raison des complications
dopamine endogène. Ceci peut permettre de retarder la mise cardiaques et de cas de fibroses pulmonaires et rétro-
sous L-Dopa (en monothérapie ou en association aux AD) et de péritonéales). Cette méta-analyse de Baker a confirmé la
réduire les doses d’AD en cas d’association. Ce traitement est publication de la Cochrane Database de 2008 concernant les
simple à administrer avec une posologie constante de 1 mg/j et effets indésirables des agonistes dopaminergiques (résumés
bien toléré. Les seules limitations médicamenteuses sont dans le Tableau 1 [31].
citées plus haut, avec notamment les interactions entre la L’étude publiée par Rascol et al. [32] qui comparait le
molécule et les antidépresseurs tricycliques ou les inhibiteurs ropinirole à la L-Dopa mérite une attention particulière car un
de recapture de la sérotonine et les effets secondaires suivi à 10 ans a été effectué, comportant une phase d’exten-
réversibles à l’arrêt du traitement. sion de 5 ans au cours de laquelle les patients étaient traités
selon la décision du médecin. Au cours de la phase initiale,
4.6. Les agonistes dopaminergiques randomisée, l’amélioration des scores moteurs UPDRS était
plus importante sous L-Dopa que sous AD mais le ropinirole
Disponibles depuis 1975, les agonistes dopaminergiques ont provoquait moins de dyskinésies [32]. À l’issue des 10 années
constitué un apport majeur dans la prise en charge de la de suivi, les dyskinésies étaient toujours moins fréquentes
maladie de Parkinson. dans le groupe initialement randomisé sous AD (52,4 vs 77,8 %,
Une méta-analyse publiée en 2009 a étudié tous les essais p = 0,046) et le délai médian d’apparition de ces dyskinésies
cliniques comparatifs randomisés conduits dans le traitement était de 8,6 ans et 7 ans dans les groupes ropinirole et L-Dopa
initial de la MP : AD vs placebo, AD vs L-Dopa et AD en respectivement ( p = 0,007) [33]. Les patients sous L-Dopa
244 revue neurologique 170 (2014) 237–246

Tableau 1 – Principaux effets secondaires des agonistes Ils ont aussi l’avantage de retarder l’introduction de L-Dopa.
dopaminergiques dans la maladie de Parkinson au stade Plusieurs études ont montré que l’initiation du traitement avec
précoce : résultats d’une méta-analyse des essais ran- un AD plutôt qu’avec la L-Dopa allongeait le délai d’apparition
domisés contrôlés.
des complications motrices [35]. Cependant, à long terme, le
Effet indésirable OR IC95 p handicap et la qualité de vie sont globalement similaires, que le
Dyskinésies 0,51 0,43–0,59 < 0,00001 patient ait reçu la L-Dopa ou un AD en première intention [35].
Dystonie 0,64 0,51–0,81 0,0002 L’association d’un AD avec la rasagiline permet quant à elle
Fluctuations motrices 0,75 0,63–0,90 0,002 d’épargner ou l’augmentation des doses d’AD la L-Dopa et de
¨dèmes 3,68 2,62–5,18 < 0,00001 favoriser un effet « disease-modifying » [29]. L’étude ANDANTE
Somnolence 1,49 1,12–2,0 0,007
met en évidence le bénéfice moteur obtenu par l’adjonction de
Constipation 1,59 1,11–2,28 0,01
Vertiges 1,45 1,09–1,92 0,01
rasagiline à un traitement par AD sans ajouter d’effet
Hallucinations 1,69 1,13–2,52 0,01 indésirable notable [36–38].
Nausées 1,32 1,05–1,66 0,02
Arrêt de traitement 2,49 2,08–2,98 < 0,00001 4.7. L’essentiel à retenir concernant le traitement par les
pour effet indésirable agonistes dopaminergiques
D’après Stowe et al. [31].

L’ensemble des essais comparant L-Dopa et AD met en


avaient un risque doublé de voir apparaı̂tre des dyskinésies à évidence l’intérêt majeur du choix de la molécule agoniste : le
tout moment de l’étude (évaluées par les items appropriés de retard d’apparition et la réduction de sévérité des mouve-
l’échelle UPDRS). Ces résultats doivent être interprétés avec ments anormaux involontaires et des fluctuations motrices.
prudence car les effectifs de patients en fin d’étude étaient Le traitement par agonistes de synthèse présente plusieurs
faibles mais ils confirment les observations faites dans intérêts :
d’autres études, en montrant l’intérêt de différer l’instauration
de la L-Dopa.  praticité de certaines formes galéniques : libération pro-
Les limitations des AD concernent surtout leur tolérance : longée ou patch ;
 efficacité motrice significative, bien que constamment en
 effets secondaires dopaminergiques : nausées, troubles deçà de celle la L-Dopa ;
digestifs, vertiges ;  amélioration de la qualité de vie ;
 somnolence : ce problème, mineur pour la plupart des  retard à la mise sous L-Dopa.
patients, peut devenir grave en cas d’attaques de sommeil
notamment vis-à-vis de la conduite de véhicules auto- Les posologies sont progressives : 2 à 24 mg/j pour le
mobiles tout particulièrement pour les conducteurs pro- ropinirole LP, de 0,26 à 3,15 mg/j pour le pramipexole LP et 2 à
fessionnels. Quoi qu’il en soit, il est indispensable de bien 8 mg/j pour la rotigotine, 150 à 250 mg/j pour le piribédil, ce qui
expliquer le problème au patient avant la mise sous permet d’ajuster la dose au degré de gêne motrice du patient.
traitement par agonistes ; Au total, le thérapeute met en place un traitement pour une
 troubles du contrôle des impulsions. Depuis leur identifica- longue durée, sinon à vie, et doit bien évidemment en discuter
tion, les conduites addictives ont une fréquence croissante, avec le patient. Le schéma suivant peut être proposé avec une
et concernent jusqu’à 15 % des patients traités. Ce trouble de association progressive des molécules :
contrôle des impulsions est plus fréquent chez les patients
jeunes, ayant déjà présenté des conduites addictives ;  IMAO-B en première ligne, sauf contre-indication ;
 les hallucinations sont une limitation notamment chez les  AD, après quelques mois, très rarement quelques années,
patients âgés ou avec détérioration cognitive. lorsque les signes moteurs deviennent plus marqués, ou en
cas de dépression ou d’apathie ; la posologie sera augmentée
Les AD se positionnent comme une option de 1re ligne du très lentement par paliers selon l’efficacité et la tolérance.
traitement de la MP débutante chez les sujets jeune puisque
ces molécules améliorent significativement les symptômes Dans les meilleurs cas, cette association en « additive »
moteurs de la maladie. Le prescripteur devra informer de permet de procurer au patient une correction satisfaisante
façon systématique à la première prescription le patient et son pendant trois à cinq années, exceptionnellement au-delà de
médecin traitant des effets secondaires potentiels et notam- 10 années.
ment les troubles du comportement. Ces derniers seront En cas d’intolérance aux agonistes, les IMAO-B seront
également recherchés systématiquement à l’interrogatoire du adjoints à la L-Dopa, avec la posologie minimale efficace
patient et de l’aidant pendant les différentes consultations de (Tableau 2).
suivi. L’attitude à adopter, surtout en cas de formes sévères,
sera également précisée.
Si un AD n’est pas efficace ou en cas d’effets indésirables 5. Prise en charge du patient parkinsonien de
(en dehors des troubles du comportement), il est possible de 70 ans de novo, ou plus jeune avec troubles
passer rapidement d’un agoniste à un autre d’un jour à l’autre, cognitifs
grâce aux équivalences suivantes : 6 mg de ropinirole = 0,7 mg
de pramipexole (base) = 50 mg de piribédil = 4 mg de rotigotine Selon les recommandations de la HAS, la première ligne de
[34]. traitement est la L-Dopa à la posologie minimale efficace à
revue neurologique 170 (2014) 237–246 245

Tableau 2 – Traitement pharmacologique de la MPI au cours de son évolution. L’adjonction d’entacapone marque la fin de
la « lune de miel ».
1 er Adjonction 1 Adjonction 2 Adjonction 3
IMAO-B : posologie constante/B-MAOI: constant regimen
Agoniste DA : posologie lentement progressive sur plus d’un an/DA agonist: gradually increased dose over more than a year
Lévodopa : posologie minimale efficace/Levodopa: minimal effective dose
Entacapone : posologie fixe par dose/Entacapone: constant regimen per dose

laquelle il est possible d’adjoindre un IMAO-B pour son long terme, le handicap ou la qualité de vie du patient ne
bénéfice sur la qualité de vie et pour son effet sur le paraissent pas modifiés par le choix initial de la L-Dopa ou
ralentissement de la progression de la maladie [13,14]. d’un AD. La rasagiline offre une possibilité intéressante
Les risques iatrogènes des AD sont plus marqués mais ils d’adjonction à la L-Dopa ou aux AD notamment grâce à ses
peuvent être prescrits chez des patients indemnes de troubles bénéfices sur les symptômes moteurs et non moteurs et son
cognitifs et psychiatriques à des posologies très lentement effet sur la progression de la maladie.
progressives et avant l’âge de 75 ans.
Les anticholinergiques sont à proscrire devant tout trouble
cognitif et après 70 ans en raison des risques de troubles Déclaration d’intérêts
comportementaux.
Luc Defebvre a déclaré avoir reçu ces 3 dernières années des
honoraires des laboratoires Aguettant, Biogen, Boehringer,
6. Ajustements thérapeutiques chez le patient GSK, Lundbeck, Novartis, Servier, TEVA Pharma et UCB.
en « lune de miel »

L’utilisation des trois classes pharmacologiques sera proposée Remerciements


avec des ajustements thérapeutiques réguliers selon les
principes suivants : Nous tenons à remercier le Dr Anne Visbecq pour sa
contribution en tant que Medical Writer.
 la posologie d’IMAO-B est fixe ;
 la posologie quotidienne d’AD sera maintenue en fonction
du rapport efficacité/tolérance ; r é f é r e n c e s
 la posologie quotidienne de L-Dopa doit être minimale en
fonction des besoins du patient ;
 IMAO-B et ICOMT peuvent être utilisés simultanément chez [1] ANAES. Conférence de consensus - La maladie de
le même sujet, et contribuent tous deux à « économiser » la Parkinson. Rev Neurol 2000;156:281–94.
[2] Horstink M, Tolosa E, Bonuccelli U, Deuschl G, Friedman A,
L-Dopa.
Kanovsky P, et al. Review of the therapeutic management
of Parkinson’s disease. Report of a joint task force of the
Le Tableau 2 illustre ce schéma ; il ne comporte pas la European Federation of Neurological Societies and the
prise en charge pharmacologique des fluctuations sévères ni Movement Disorder Society-European Section. Part I: early
des dyskinésies. La ligne « AD » n’est pas pertinente chez le (uncomplicated) Parkinson’s disease. Eur J Neurol
sujet de plus de 70 ans ; la ligne « entacapone » ne se justifie 2006;13:1170–85.
[3] HAS. Guide du parcours de soins - Maladie de Parkinson
que si le patient présente des fluctuations mineures,
(SBN: 978-2-11-128525-5). Paris; 2012.
motrices ou non motrices, annonçant la période des
[4] Braak H, Del Tredici K, Rub U, de Vos RA, Jansen Steur
fluctuations. EN, Braak E. Staging of brain pathology related to
sporadic Parkinson’s disease. Neurobiol Aging
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7. Conclusion [5] Hoehn MM, Yahr MD. Parkinsonism: onset, progression and
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[6] Relja M. Clinical rating scales. Parkinsonism Relat Disord
Le traitement de la MP aux stades initiaux (de novo et lune de
2012;18(Suppl. 1):S229–32.
miel) s’est diversifié au cours des dernières décennies. La L-
[7] Fahn SE, R.L., Members of UPDRS Development Committee.
Dopa n’a pas été surpassée en termes d’efficacité sur les Unified Parkinson’s disease rating scale. In: Fahn S,
symptômes moteurs. Mais la survenue plus ou moins rapide Marsden CD, Calne DB, editors. Recent developments in
de fluctuations motrices et de dyskinésies invalidantes pour le Parkinson’s disease. Vol. 2 LMHCI, Florham Park Macmillan
patient incite à envisager d’autres options thérapeutiques en (ed); 1987. p. 153–63.
première intention. Depuis plus de 10 ans, les AD sont utilisés [8] Ardouin C, Chéreau I, Llorca PM, Lhommée E, Durif F, Pollak
P, et al. [Assessment of hyper- and hypodopaminergic
précocement à chaque fois que cela est possible. Ils ont
behaviors in Parkinson’s disease]. Rev Neurol (Paris)
démontré leur efficacité et permettent de garder la L-Dopa « en 2009;165(11):845–56. http://dx.doi.org/10.1016/
réserve » en différant dans le temps les complications j.neurol.2009.06.003. Epub 2009 Review. French.
motrices. Cependant leur profil de tolérance conduit à des [9] Dujardin K, Defebvre L. Apathy in Parkinson disease: what
arrêts de traitement dans un nombre non négligeable de cas. À are the underlying mechanisms? Neurology 2012;79:1082–3.
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