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LES ANTIEPILEPTIQUES ANNEE 2018/2019

Les Antiépileptiques
I. Introduction

II. Physiopathologie de l'épilepsie

1) Définition de la crise épileptique, l'épil epsie, et l'état de mal


épileptique

2) Classification des différents types d ' épiiepsies


3) Base neurobiologique de ! 'épilepsie
III. Les antiépileptiques : définition
IV. Classification des antiépileptiques
V. Mécanisme d'action général des antiépileptiques
VI. Médicaments antiépileptiques
1) Antiépileptiques 1ére génération
2) Antiépileptiques 2éme génération
VII. Comparaison entre les classes d'antiépileptiques
vlII. Usage des antiépileptiques chez les femmes en âge de procréer
1) Pas de désir de grossesse
2) Contraception préconisée
3) Désir de grossesse

4) Survenue de Grossesse sans planification


5) Prise de benzodiazépines à la Fin çle grossesse et naissance
IX. Stratégie thérapeutique du traitement des épilepsies chez l'adulte
X. Recommandations sur le bon usage des antiépileptiques
Xl. Conclusion : à retenir
XIJ. Récapitulatif: antiépileptiques

ANNEE 2018;,(\
LI~E~S !_
AN~T
r!l~E~
PI~L~EP~î!IQ
~U~E~Siiaiiiiiiiiï;;;;.ïniiiiiïiiiiiïiiïiiiî__.iiiii,iiiiiiiœiiïïiiiiiîiiiiiiiiiiiiiïiimiiiiamiiiÏÏiiœiiiiiiiiii~~.c. \Jl
~ ~
[. Introduction : · ·fi,ant « saisir,
··
. t· « epilepsia » s1gni attaqlt
Le mot épilepsie est fo m1 é à partir du nom 1a m . er
par surprise » .
C ,est un e maladi.e neuro 1og1que
. ,
tres co nn tie car·
c
1· mpresswnnante
. •
Ma is en réa lité, il ex iste plusieurs fo rm es que le public ignore . . c: .
. . . ~ d • d, ne maladie (tumeur, in tect1 on,
Les epll eps,es peuvent être le symptome seco n aire LI
traum ati sme .. ) .. , ,.
Ma is l'ép il epsie pro prement dite est idi opathique (prédispositi on genetique)

Il. Physiopathologie de l'épilepsie : , . ..


l) Définition de la crise épileptique, l'épilepsie, et l'état de mal _epileptiqu~
La crise épileptique correspond à un e manifestation clinique tradui sant une decharge
excess ive et hypersynchrone d'un groupe plus ou moins étendu de neurones de
l'encéphale.

L'épilepsie est une affection neurol ogique chronique définie par la répétiti on de crises
épileptiques .

L'état de mal épileptique (Status epilepticus) est décrit:


- lorsqu ' une crise dure anormaiement longtemps (au-delà de 30 minutes) ;
- ou lorsque les cri ses se répètent à des intervalles si rapprochés que le patient n'a pas le
temps de retrouver un état de conscience normal emre ies accès.
Est un état d' urgence car menace le pronostic vital.

2) Classification des différents types d'épilepsies


Se base sur l' irnpo1tance de la znnc céréhrale ù l'origine de la crise d' épilepsie.
On distingue :
,. Crises généralisées : la décharge épileptique touche d'emblée les deux
hémisphères (sans phase partielle)
• Crises focales ou partielles : la décharge concerne initialement un secteur limité
du cortex cérébral d'un seul des deux hémisphères. (peut ou pas se généraliser)

Crises artielles sim les sans altération de conscience


Cri ses partielles com plexes avec altération de conscience
Cri ses partielles se Simples ou complexes se développant en crises tonico-
généralisant en crises tonico- cloniques
clon i ues
Cri ses tonic o- cloniques (grand mal) phase tonique : contracti on et raideurs musc ul aire 1
générali sées généralisée
phase clonique : secousses musculaires généralisées 1

phase résolutive puis retour à un état de consc ien:.c,,I


Absences (petit mal) suppressions brèves de lr1 co nsc ience avec rupture de
rnntact (su'.·tout enfa nts) regard fi gé en un e direction.
cri ses a111111.:s1ques
---- ----- . -----1
- Myoclonique seco usses motri ces touchant un membré ou p lusieurs /
perte brutale du tonus postural avec chute et 7 /
Atoniqu e
su~ , ÎOl l hr0vc clc la Cl)I\SCience __ ,

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LES ANTIEPILEPTIQUES
ANNEE 2018/2019
3) Base neurobiologique de la crise épileptique
Rappel:
GABA
, : principal neurot · h1b1teur
· ransmetteur 111 · · •
agissant sur les récepteurs GABA A
recepteurs canaux ioniques au chlore CL-

GAD GABAt

Acide glutamique (glutamate)----+ GABA - - - Acide succ inique

• GAD : glutamate décarboxylase responsable de Ja synthèse du GABA


• GABAt : GABA transaminase : responsable de la dégradation du GABA

• L' inactivation du GABA se fait aussi par recapture : GABA transporter ou GAT
- Glutamate : principal neurotransmetteur excitateur agissant sur :

ll Les récepteurs inotropigues ou récepteurs canaux cationiques :


Récepteurs-canaux NMDA (Na+, K+et Ca 2+)
Récepteurs-canaux AMPA (Na+ et K+ pas Ca2+J
Récepteurs-canaux Kainate (Na+ et K+et quelques fois au Ca2+ )

2) Les récente~' rs Métabotrc;::,iqnes ou_ lié ~ b p1·otéi ne G


-Les neurotransmissions nonnales s'établissent sur la base d' un équilibre pennanent entre
facteurs excitateurs (dépolarisation, liée aux influx d' ions de Na+et de Ca2+) et de facteurs
inhibiteurs (hyperpolarisation, liée aux influx de chlore et aux efflux de potassium).

-Le déclenchement d'une crise épileptique serait la conséquence d' un déséquilibre entre
ces facteurs. Différents mécanismes ont été évoqués :
• Déficit nemotransmission inhibitrice médiée par le GA.BA
• Excès des neurotransmissions excitatrices médiée par Je glutamate
• Dysfonctionnement de certains canaux ioniques voltage-dépendants Na+ et de
Ca2+ transmembranaires impliqués dans la genèse ou la propagation du
potentiel d'action (hyperfonctionnement) ou K+ et Cl-responsables de Ja
repolarisation ou de l'hyperpolarisation (hypofonctionnement)

III. Les antiépileptiques : définition


sont des médicaments capables de supprimer ou de diminuer la fréquence et/ou la
sévérité des crises d'épilepsie chez l'homme. ce sont des médicaments
symptomatiques et non curatifs.

IV. Classification des antiépileptiques


-Selon leur découverte chronologique, on distingue:

• Les antiépileptiques de I ére génération dits conventi onn els


• Les anti épileptiques de 2éme générntion dits no uvea ux

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r
1

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1

Barbi'turiques :
-Phénobarbital Lamo_trigine
. :Primidone ·
Gabape~tine
N ort ·B·a rbiturigues ':
Carbamazépirié . . -~ ,Yi?~:~ath~é-:
Phénytoïne J~~égabaline
Eth0suximide ~Tiagabine ·
Acid_e valproïque 'fopirani.ate
Benzodiazépines Qxcarb~ép_ine
C}qna:z;~parn·. ·
J)îazêparrt,' ,. . -~-:<I~/-ta?àte
Liste non exhaustive ·

V. Mécanisme d'action général des antiépileptiques :

Une molécule peut avoir plusieurs de ces mécanismes en même temps

! Augmentation Modulateurs allostériques positifs des Barbituriques,


1 neurotransmission inhibitrice ' récepteurs GABAA Denzodiazépines .. .
(G ABAergiq ue) e--
In-h-ib
-i-ti_o_
n_d_e_I_
a_d_é_
gr_a_d_
at-io
-□--
G-A_B_A
_A----+-v-ig_a_b_a-
tr-in-e-----1

transaminase
Inhibition de la recapture du GABA Tiagabine

1 Blocage de l'ouverture des Blocage des canm1x Ca + Ethosuxim ide,


1
canaux ioniques Na+ et Valproate
Ca2+ voltage dépendant Blocage de canaux sodium voltage- Valproate,
dépendants Barbituriques

Remarque: les AE peuvent bloquer plusieurs types de ca~aux ~alci~ue~ (type L, N ... )don t
les canaux C a 2 + de type T Situés dans les neurones thalamiques 1mpl1ques dans la survenue
des ép il epsies de type absences .

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VI.
Médicaments antiépileptiques
--- l) Antiépileptiques lére génération
Molécules
Mécanisme d'action Indications Effets indésirables Particularités
principal
Phénobarbital Et précautions
Modulateurs -Ep il epsies -Atteinte cogni tive
Gardénal® allostériques positifs gé néralisés ou
GABA-A partielles -Anémie par -Tol érance et
(augmente la durée (Pas en lére carence en fo lates dépendance (si en
d' ouverture) intention} chronique) .
1
-Etat de mal -Arthralgie
1
1
épileptique -Inducteur
Primidone Prodrogue du Epilepsie atteinte hépatique, enzymatique
1
Mysoline® phénobarbital généralisée ou catabolisme / CYPJA4 (AE et
1
partielle de la vitamine D ➔ autres medts)
1
ostéomalacie !
Phénytoïne Prolongation de Epilepsie -Hypertrophie Avantage :
Dl-HYDAN® !'inactivation des généralisée gingivale -pas d'effet 1
canaux NA+ voltage- (tonico-cloniques) -Confusion mentale Dépressew· SNC
dépendants 1
ou partiell e risque IAM: Liaison
Etat de mal PT plasmatiques
90%
épileptique '
-Mét~bolisï:-:e
i

saturable
-Inducteur
enzymatique
CYP3A4
Carbamazepine Prolongation de Epilepsie partielle Somnolence Surveillance FNS
l 'inactivation des (medt de choix), Anémie leucopénie, -Inducteur
Tegretol ® épilepsie thrombopénie ...
canaux NA+ voltage- enzymatique
dépendants généralisée CYP3A4
Acide Valproique Blocage canaux Epilepsie Hépatotoxicité Puissant Inhibiteur
calciques type T généralisée (y Perte de cheveux en~matj~
Dépakine® (absences) compris les Troubles '
A large s~ectre et des canaux Na 1- absences) ou hémorragiques
-Renforce action partielle
d'action
GABA (/synthèse et
dégradation\) 1

Ethosuximide inhibition des canaux Epilepsie Somnolence Attention ~


calciques de type T généralisée: Nausées Conducteurs de
(Zarontin®) (neurones absences vomissements véhicules et
thalamiques) crise myocloniq ue anorexie machines
et crise atonique
Benzodiazépines Modulateurs Epilepsie - Somnolence Si forte dose et/ou
allostériques positifs généralisée ou - Amnésie prolongée:
Clonazépam : GABAA partielle antérograde Tolérance et
Rivolri l® -Rtat de mal - Dé1:1ression dépendance
épileptique rcs[!iratoire Syndrome d~ W'.V1 rl[',C
Diazèpam l)iazc[!:l m su(1(10 chez i:nfant et
Valium® rectale NN
conv ulsion
1 t'&brilc c11îani - - - -- -
L__ _ _ ---
--- -
- -----

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~
,
LES ANTIEPILEPTIQUES ANNEE 2018/2019

2) Antiépileptiques 2éme génération


Molécules Mécanisme d'action Indications Effets Particularités
principal indésirables Et précautions

Gabapentine Mal co nnu?? Somno lence Structure ressemble


(Neurontin®) so us-unité alpha2-de lta des Troubles au GABA
canaux calciques voltage- Crises psychiques et Mais pas d'action
dépendants=influx Ca2+\ partielles idées gabamimétiq ue
et donc excitabi lité suicidaires
Prégabaline neuronale \ Somnolence
Lyrica® Prise de oids
rOxca rba zé pine Prodrogue =>rnétabo lite- Ép ileps ie Diplopie Faible inducteur
actif DMH partielle enzymatique
' Trileptal® Confus ion
Prolongation de avec ou sans Mieux toléré que CBZ
analogue de la 1' inactivation des canaux 1 généralisation
' Carbamazé ine NA+ voltaoe-dé endants secondaire
Lamotrigine Blocage canaux NA+ Épilepsie éruption Arrêt immédiat si
Lamictal® voltage-dépendants partielle et cutanée érnption
Large spectre généralisée (y Somnolence
compris
absences)
Topiramate Blocage canaux NA+ Épilepsie Paresth ésie Hydratation importante
Epitomax® voltage-dépendants païtielie et / Li_thi~sc:
+ potentialise i'action du tonico- unna!fe et 1
GABA+ cloniqucs L:akuls ré11aux
bloque récepteurs généralisée
AMPA/kainate du
lutamate
(Mais~
absence)
1
Tiagahine inhihiteur puissant et Crises Humeur réduction du champ
Gabitril® sé lectif du captage du partieïles dépressive, visuel
GABA nervosité ecchymoses
verti es s ontanées FNS
Vigabatrine inhibiteur irréversible de la Crises Atteinte Surveillance
Sabril® GABA-transaminase partielles irréversible ophtalmologique
Résistantes du champ chaque 6 mois
visuel
agitation,
aaressivité
Felbamate Blocage récepteurs NMDA syndrome de hépatites Surve illance
Ta loxa® + Favorise transmission Lennox-Gastaut fulminantes et hématologique et
GABA ergique en association d'aplasies hépatique
(après échec médullaires
des autres souvent
traitements mortelles
Inhibe les canaux ca lciques Crises
Lé véti racé tam somno lence Absence d'IAM avec
Keppra® type N en se I iant à une partielles, irritabilité et autres AE et
protéine vésiculaire gé néra lisés agress ivité contraceptifs
SV2A=> \pocytose et myo cloniques
transmission et
_________,_1~g~l_ut_a_
1n_a_re~g~iq~t_1e_ _ _ _ -1...~to_n_ic_'o_lo_ n_i~c_ue_s_.__ _ _ _ _.__ _ _ _ _ _ ____,

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VII. Comparaison entre ·
anc1ens et nouveaux antiépileptiques
La seconde génération a ét , d , 1 , .
, , . e eve oppee pour pallier aux inconvénients des AE de l ére
generat10n (tératooénic·tI , f,.. · d, .
• . b e, e 1 ets m es1rab les, 1AM ...). fi s paraissen t avoir des avantages
mai s ils n'ont pas été suffisa t· · , ·· , , ·
. mmen rnves t1gues comme ceux de la prem1ere generat10n.
Ces derniers restent nécessaires vu leur efficacité prouvée.

• 1 • ' • ' 1 • ' • • ;- 1 • 1 . • 1 1

Pnfi:m~G§;?.inefi(iue ~-omp lêx'e


(mJtabqf}:smè-saturàb1e-ex :
phèn,yto}ne.) '¼·r:i~q_tie toiique· -
-~- /j~. •-;-_fi;' .-~ ,,·. . . . ",._~- = .;_- -
fut:~hIÇtfüJqf 1JléÔiçamenteus~s: - Peti J ~iritëractio~s médicamenteuses
1. -~ -

- .. - 1-Q.ombteu~es - -·
- -,
Mie ux to lérés (mais attention certains sont /
graves).

Térarqgénécifé pe~ inv:~stigu.ée (paraiNn:01n s /


. -~ . . . importçiute ??) . ' ,; ~ ,: ·: . .
1

VIH. Usage des antiépileptiques chez les femmes en âge de procréer


1) Pas de dési r de grossesse
Ce11ains antiépilepli4ues sont tératogènes et contre indiqués en cas de grossesse :
L' acide valproique (le plu~ lérnlugéne: spinabifida, cardiüpalh ies ...), carbamazépine,
phénytoine, topiramate, phénobarbital, primidone
Le médecin doit essayer de préférence d'éviter de les prescrire chez les fem mes
épileptiques en âge de procréer.
Sinon, il faut informer les patientes et préconiser une contraception efficace.
2) Contraception préconisée
Les antiépi]eptiques suivants : Carbamazépine, Oxcarbazépine , Topiramate ,
Primidone, Phénobarbital, Phénytoïne sont des inducteurs enzymatiques du CYP
3A4 accélérant le métabolisme des pilules oestroprogestatives et réduisent l' efficacité de
Iâ contraception orale ➔ risque de grossesse.
Dans ce cas, une pilul e oestro progestativc dosée à all moins 50 ~tg <l 'œstrogènes associée
aux contraceptif<; mécaniques (préservatifs, crème spermi cide, DIU: disposi tif intra-
utérin) est nécessaire pour ass urer la contracept ion.

3) Désir de grossesse
- fi est important de planifier la grossesse. Ainsi, avant la conception :
• Si la patiente est stable sans crise pendant plusieurs années ➔ arrêt progressif d u
traitement 6 mo is avant la conception.
• Mais Si le tra itement antiépileptique est nécessaire ➔ il fa ut adop~e r une
monothérapie à dose minimale efficace DME avec un antiépileptig Lte à ri sque
tératogène mini me (privi légier lamotrigine s urtout ou oxcarbazépine)

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4) Si survenue de grossesse sans planification :


Le traitement antiépileptique doit être poursuivi car les cri ses toni co cloniques
peuvent induire un e hypoxie transitoire chez le fœ tu s pote nt ie llement !étal et un
risque d'accouchement prématuré
Il faudra rapidement consulter le médecin neurologue
S i le médicament est tératogène comme l'acide valp roi que, le médecin peut tente r de le
remplacer progress ivement par un autre AE peu tératogène .
mais si a ucune alternative n'est possible (échec, intolérance ou trop risqué), il faut
établ ir une m o no thérapie à la DME et info rmer la patiente des risq ues enco uru s (signer
un accord de so ins en France)
Supplémentation acide folique B9 : 02 mo is avant la conception et 1 mois après la
grossesse (protégerait des malformations neurologiques «spinabifida » mais non
prouvée)
S urvei llance échographique de la surve nu e d 'éventuelles malfo rm ati ons
5) Prise d'antiépileptiques benzodiazépines à la Fin de grossesse et naissance :
Les bébés naissant de femmes so us benzodiazé pines durant la fin de la grossesse peuvent
présenter un syndrome de l'enfant mou ou floppy infant or baby syndrom avec
troubles respiratoires, apn ée, hypotherm ie, hypotonie (re laxati on) et difficulté à la
succion . Il peut même y avo ir un syndro me de sevrage (agitati on, co nvul sion s) retardé
pendant la deux ième semaine➔ surveillance c linique et traitement symptomatiqu e
IX. Stratégie thérapeutique du traitement des épilepsies

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..OR BAHMED 3éme ANNEE PHARMACIE
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Monothérapie

En plus du valproate de sodi um ou lamotrigin e,


L'éthosux imide garde une place clans
l'épi lepsie-absence.
Bi thérapie
Epilepsies généralisées . · · . . .
· assoc 1at1on valproate de sodium + /amotngme
Epilepsies partielles : on peut associer aux molécules de l ère intention de cette affection
plusieurs autres molécules exemple : Topiramate, lévétiracétam.
Etat de mal épileptique :
Association Diazépam (ou clonazépam) rv + phénobarbital (ou phénytoine) fV .
Échec du traitement
Chez 30 % des patients, les crises persistent malgré un traitement adapté. Ces personnes
souffrent de pharmacorésistance. Elle est définie par l'échec de 2 molécules prescrites de
manière séquentielle ou en association (après une période de 2 ans de traitement), il faut
toujours s'assurer que le médicament a bien été pris. TI faut dépister les fausses
i:~,·::;,:c:.; ~~sis tances par dès dosages sanguins (manque d ·observance)
Remarque: le valproate de sodium est le sel sodique de l'acide valproique
X. Recommandations sur Je bon usage des antiépileptiques
Diagnostiquer au mieux le tyre d'épilepsie sur lequel repose le dwix du traitemt::nl si
incertitude instaurer un antiépikptique à large spectre d'action (ex : acide valproique)
Toujours privilégier une monothérapie
- Instituer le traitement de façon progressive pour atteindre une dose minimale efficace
Après plusieurs années sans crise, il peut être envisagé d'arrêter progressivement I'AE
➔ ri sq ue de pharmacodépendance et sevrage
- Assurer un suivi régulier, clinique, biologique et pharmacologique (dosage si nécessaire)
Ne pas négliger les interactions médicamenteuses (risq ue de diminution de l'efficacité du
trai tement AE surtout si bithérapie ou d'un autre traitement)
- Apporter l'éducation au patient: rappeler les règles d' hygiènes : respecter un temps de
sommeil minimal , éviter le surmenage et stress, pas de bo issons exc itantes, observance du
traitement, appre ndre les gestes de sei.;ou rs lors d' une cri se tonico-clon ique
Supplément.atinn de vitamine D et acide folique c lll:7 f· 11f111t so us µhér1 ytoi11e e1
barbituriqu es
Certains Ac sont interdits chez les enfonts (ex : 1.iagain e <: 1:? ans ➔ s' assurer sur la notice
ou rnonograp hie

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XL Conclusion

Epiiepsie: ma ladi e n e u ro l og ique ➔ répétition de crises

Les antiépileptiques : médi cam ents sy mptomatiques rédui sant ou supprim ant les cri ses
On distin gue les a11ti é pil eptiques de lére et de 2éme génération

Le ur mécani sme d ' acti on se base sur freinage des mécani smes neuro bio log iques de
l'h y perexcitabilité : ren fo rcement de la transmission gabaergique, la dim inuti on de la

transmiss ion glutamatergique et/o u modulation des canaux ioniques voltage-dépendants


l .es antiép ile pti g ues de 2éme génération para issent avo ir des avantages par rapport à la
l ére génération (phann acocinétique, tolérance, 1A M , tératogénécité) ➔ pour l'instant??
l! est important d 'in former les femmes en~ de procréer des dangers des AE sur
l'efficacité de la contraception orale (inducteurs) et de leur tératogénicité (ac id e
vnlproiq ue+++ ).

Stratégie thérapeutique: privilégie la monothérapie (surtout à large spectre ex: acide


val pro ique) ➔ si échec bithérapic (attention étudier 1AM)
he nd re en co mpte les recommandations lors de l ï nsca uration el s urveiliance du
traitement AE

XII. Récapitulatif: antiépileptiques

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.:. . >];tfiifRii@gr)~_Y,{JJ~ri:._·
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.P~~f1P%~ftn:~.If! 1~rtft';'"' ·
J:atn~t,r'i~J_n~/ Lamlc!àl'~ ,
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~arbama.z~pin~ :-t~~ret,ol •~
.., •'•l ,.:J•:: • !.,,.• ..,,.:_-; .. " . ~ . '':_
.' Jiagabin~: GabifrH"'
.Acide .Valprolriue: Dé~a~\n,~~"'-~:~ \.}
. Vigabatrine: Sabrll "
Ethosuximide:'..(?aron_~i.r,i 0 ) _ , . :}

Felbam,lte :Taloxa"'
Benzodiazépines :
Di~zéf)~rl_1 . \/~liu rn,io_ l..éllétirncétam; l<eppra•~ - ..
\ /
·,, - - -- - - - - -- - - - - - - - - - - - - - - - - -
l'our plus d'i11f'urmatio11s sur la grossesse d l'épilepsie: . . .,
. ·k asan t·c.v 1·(1•>1
https: Il cure ,, •f'rlxnaf·,clies/s
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https: IlWWW.VI( · 1a•1 t· 1•/ !•c·c·o 111 m•1,1cl·1tionsl
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