Analyse de frontière stochastique pour l'optimisation

des plans en curiethérapie haut débit de dose

Mémoire

Paul Edimo

Maîtrise en physique - physique médicale - avec mémoire

Maître ès sciences (M. Sc.)

Québec, Canada

© Paul Edimo, 2018

Analyse de frontière stochastique pour l’optimisation
des plans en curiethérapie haut débit de dose

Mémoire

Paul Edimo

Sous la direction de :

Luc Beaulieu, directeur de recherche

Louis Archambault, codirecteur
Résumé

La curiethérapie est une modalité particulière de traitement en radiothérapie qui se différencie

de la radiothérapie externe par l’implantation des sources radioactives scellées à l’intérieur
ou au voisinage immédiat du volume tumoral, de façon permanente ou temporaire. Cette
modalité de traitement a bénéficié des avancées technologiques telles que l’utilisation des
projecteurs de sources et le développement de nouveaux algorithmes d’optimisation de dose qui
ont contribué à l’amélioration de la qualité des plans de traitement. Cependant, le processus de
planification de traitement en curiethérapie, indépendamment de l’algorithme d’optimisation
implanté dans le système de planification de traitement (TPS), requiert toujours une forte
interaction entre le planificateur et le TPS. Cette forte interaction, non seulement, augmente
la durée de la planification, mais conduit aussi souvent à des plans finaux dont la qualité
est tributaire du jugement et de l’expérience du planificateur. Le présent projet a consisté
à développer des modèles pour l’optimisation de la qualité des plans en curiethérapie de la
prostate haut débit de dose, optimisation basée sur les paramètres géométriques spécifiques
à chaque patient, grâce au formalisme de l’analyse de frontière stochastique, une méthode
empruntée de l’économie. Les paramètres géométriques qui ont permis de caractériser chaque
plan sont : le volume des différentes structures [volume cible anatomoclinique, organes à
risque (OAR)], leurs proximités mutuelles par le biais de la distance de Hausdorff, et la
divergence des cathéters dans la prostate. Les modèles ainsi développés constituent un outil
d’aide à la planification en prédisant à l’avance (au début du processus de planification) le
meilleur compromis qu’il est possible d’atteindre entre la couverture du volume tumorale et
la limitation de la dose aux OARs alentour. Les modèles ont été développés pour les indices
dosimétriques d’intérêt analysés en clinique pour la validation des plans pour chacune des
structures telles que : la prostate, la vessie, le rectum et l’urètre. Les résultats obtenus sur la
base d’un échantillon de 495 patients montrent que ces modèles peuvent aider le planificateur
à personnaliser le processus d’optimisation sur la base du profil de paramètres géométriques de
ce dernier, minimisant ainsi l’impact du jugement et l’expérience du planificateur sur la qualité
du plan final. Leur utilisation peut être étendue comme un outil robuste pour la sélection de
meilleurs plans pour les études de type “knowledge-based study”. Le projet doit cependant
se poursuivre par l’exploration d’autres paramètres géométriques et par la validation clinique
des différents modèles avant leur implémentation en routine clinique.

iii
Abstract

Brachytherapy is a special modality of radiotherapy for cancerous tissues treatment. Unlike

external radiotherapy, this form of radiation therapy modality uses sealed radiation sources
positioned permanently or temporarily within (or close to) the treatment volume. Brachyther-
apy treatment modality has benefited from technological advances such as the use of remote
afterloading units and the development of new dose optimization algorithms that led to the
improvement of treatment plans quality. However, the treatment planning process, regard-
less of the optimization algorithm used for dose calculation in the treatment planning system
(TPS), still requires a strong interaction between the planner and the TPS. This strong inter-
action not only increases the planning time, but also often leads to final plans whose quality
depends on the planner’s judgment, as well as planner’s experience. The goal of the current
project was to develop models for the optimization of the quality of high dose rate prostate
brachytherapy plans, based on patient’s specific geometric parameters, using stochastic fron-
tier analysis, a method of economic modeling. Geometric parameters involved in the modeling
process are the volume of structures of interest such as the clinical target volume (CTV) and
organs at risk (OARs); the Hausdorff distance between CTV and OARs, and a third pa-
rameter measuring the degree of non-parallelism of catheters within the prostate. The built
models are expected to be helpful in the treatment planning process by predicting dosimetric
parameters values attainable at the starting point of the treatment planning. They will pro-
vide valuable indications in advance, on the level of dose reduction to OARs, as well as, the
target volume coverage achievable. Models were built for dosimetric parameters of interest
analyzed in the clinic for clinical validation of plans for each structure (prostate, bladder,
rectum and urethra). The modelling results based on a dataset of 495 plans show that the
developed models can be helpful to assist planner in the optimization process based on the ge-
ometric parameters profile of each plan, thus minimizing the impact of the judgment and the
planner’s experience on the final quality plan. Furthermore, their use can be extended as an
accurate means for selecting optimized plans for a knowledge-based study. However, further
research is required in order to investigate others geometric parameters, as well as, for the
clinical benchmarking the performance of the developed models before their implementation
in a clinical setting.

iv
Table des matières

Résumé iii

Abstract iv

Table des matières v

Liste des tableaux vii

Liste des figures ix

Liste des abréviations xii

Remerciements xv

Avant-propos xvi

1 Introduction 1
1.1 Bref historique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
1.2 Différents types de curiethérapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
1.3 Équipement de traitement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
1.4 Assurance qualité et contrôle qualité en curiethérapie HDD . . . . . . . . . 7
1.4.1 Assurance qualité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
1.4.2 Contrôle qualité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
1.5 Le cancer de la prostate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
1.5.1 Incidence et mortalité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
1.5.2 Anatomie et physiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
1.5.3 Diagnostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
1.5.4 Place de l’imagerie pour la curiethérapie de la prostate HDD . . . . 11
1.6 Planification du traitement en radiothérapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
1.6.1 Formalisme du calcul de dose : AAPM TG-43 . . . . . . . . . . . . . 16
1.6.2 Revue des méthodes d’optimisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
1.6.3 Outils d’évaluation d’un plan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
1.7 Description du projet de recherche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
1.8 Organisation du mémoire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

2 Modèles d’analyse de frontière stochastique pour l’optimisation des

plans en curiethérapie HDD 26
2.1 Formalisme de frontière stochastique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
2.2 Application à l’optimisation des plans en curiethérapie de la prostate HDD 31

v
 2.2.1 Acquisition des échantillons . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
2.2.2 Description et extraction des paramètres géométriques . . . . . . . . 31
Volume des structures (CTV, OARs) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
Distance de Hausdorff CTV-OARs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
Divergence moyenne des cathéters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
2.2.3 Paramètres dosimétriques d’intérêt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
2.3 Processus d’optimisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
2.3.1 Outil d’optimisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
2.3.2 Principe d’optimisation par la méthode de maximisation de la vrai-
semblance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
2.4 Étapes d’optimisation et critères de convergence . . . . . . . . . . . . . . . 37
2.5 Résultats des optimisations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
2.5.1 Corrélation linéaire entre les paramètres géométriques et dosimétriques 38
2.5.2 Modèle de FS par paramètre géométriques . . . . . . . . . . . . . . . 39
2.5.3 Modèle de FS complet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
Combinaison linaire des paramètres géométriques . . . . . . . . . . . 41
Modèles complets . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
2.6 Analyse de l’échantillon test . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
2.7 Développements futurs et validation clinique . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
2.7.1 Paramètres géométriques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
2.7.2 Ordre des paramètres géométrique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
2.7.3 Hypothèse de normalité et hétéroscédasticité . . . . . . . . . . . . . 50
2.7.4 Forme fonctionnelle de 𝑓(x𝑖 ; 𝛽) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
2.7.5 Validation clinique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

3 A stochastic frontier analysis for enhanced treatment quality of high-

dose-rate brachytherapy plans 53
3.1 Résumé . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
3.2 Abstract . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
3.3 INTRODUCTION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
3.4 MATERIALS AND METHODS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
3.4.1 Stochastic frontier analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
3.4.2 Patients geometric parameters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58
3.4.3 Optimization process and models accuracy . . . . . . . . . . . . . . 58
3.5 RESULTS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
3.5.1 Geometric parameters selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
3.5.2 Modeling results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
3.5.3 Testing results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
3.6 DISCUSSION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
3.7 CONCLUSION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66

4 Conclusion 68

Bibliographie 71

vi
Liste des tableaux

1.1 Classification en fonction du type d’implant. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

1.2 Classification en fonction de la durée de l’implant et du type de chargement. . 4
1.3 Caractéristiques physiques de certains isotopes utilisés en curiethérapie. La
demie-vie est exprimée en années (a) ou en jours (j). HVL (Half-Value Layer)
est la couche de demi-atténuation. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
1.4 Stadification clinique du cancer de la prostate en fonction du type de la tumeur. 10

2.1 Paramètres dosimétriques recommandés par l’ABS et le RTOG 0924. Les mo-
dèles sont construits sur les paramètres V100 , V75 et D10 . . . . . . . . . . . . . 34
2.2 Résumé de la qualité de la régression linaire simple entre chaque paramètre
dosimétrique d’intérêt et les différents paramètres géométriques. Les lettres R,
V et U désignent le rectum, la vessie et l’urètre, respectivement. Vol-x et Haus-
x font référence, respectivement, au volume de l’organe x et à la distance de
Hausdorff entre le CTV et l’organe x. P-moy est la pente moyenne des cathéters
dans le CTV. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
2.3 Évolution de (𝜎𝑢 , 𝜎𝑣 ), la p-value et ℒ en fonction du nombre de paramètres
géométriques pour la couverture du CTV. Le modèle de base est constitué
du volume du CTV comme paramètre géométrique. Le paramètre géométrique
ajouté est indiqué entre parenthèse après les chiffres de la colonne une, c’est-
à-dire, n (X) désigne le modèle à n paramètre après l’ajout du paramètre géo-
métrique X. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
2.4 Évolution de (𝜎𝑢 , 𝜎𝑣 ), la p-value et ℒ en fonction du nombre de paramètres
géométriques pour le modèle V75 (vessie). Le modèle de base est constitué
du volume du CTV comme paramètre géométrique. Le paramètre géométrique
ajouté est indiqué entre parenthèse après les chiffres de la colonne une, c’est-
à-dire, n (X) désigne le modèle à n paramètre après l’ajout du paramètre géo-
métrique X. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
2.5 Évolution de (𝜎𝑢 , 𝜎𝑣 ), la p-value et ℒ en fonction du nombre de paramètres
géométriques pour le modèle D10 . Le modèle de base est constitué du volume
du CTV comme paramètre géométrique. Le paramètre géométrique ajouté est
indiqué entre parenthèse après les chiffres de la colonne une, c’est-à-dire, n (X)
désigne le modèle à n paramètre après l’ajout du paramètre géométrique X. . . 43

vii
2.6 Évolution de (𝜎𝑢 , 𝜎𝑣 ), la p-value et ℒ en fonction du nombre de paramètres
géométriques pour le modèle V75 (rectum). Le modèle de base est constitué
du volume du CTV comme paramètre géométrique. Le paramètre géométrique
ajouté est indiqué entre parenthèse après les chiffres de la colonne une, c’est-
à-dire, n (X) désigne le modèle à n paramètre après l’ajout du paramètre géo-
métrique X. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
2.7 Valeurs numériques des paramètres de l’équation (2.8) pour les différents mo-
dèles, suivies de la statistique de 𝜖. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
2.8 Poids des paramètres géométriques (𝛼𝑗 ) optimisés pour chaque modèle. Vol-x
désigne le volume de la structure 𝑥 et Hausd-x, la distance de Hausdorff entre
le CTV et l’organe 𝑥 ; où 𝑥 désigne le rectum (R), la vessie (V) et l’urètre (U).
Pente-moy désigne la pente moyenne des cathéters implantés dans la prostate
et SD la déviation standard des deux termes d’erreur, c’est-à-dire, l’efficience
technique (𝜎𝑢 ) et le bruit aléatoire (𝜎𝑣 ). 𝛼𝑗 est exprimé en 𝑐𝑚−3 pour les
poids associés aux volumes et en mm−1 pour ceux correspondant à la distance
de Hausdorff. La pente moyenne (Pente-moy) est une grandeur sans unité. . . . 46
2.9 Valeurs de la p-value sur le test d’hétéroscédasticité et celui de la constance de
la variance des modèles de régression présentés à la figure 2.6, c’est-à-dire, la
couverture du volume du CTV (V100 ) en fonction de son volume, ou celui du
rectum. L’évidence de l’absence d’hétéroscédasticité dans les données est plus
importante pour le volume du CTV que pour celui du rectum. . . . . . . . . . 50

3.1 Geometric parameters weight optimized for each model. Vol-x stands for the
volume of organ x and Hausd-x stands for the Hausdorff distance between the
CTV and organ x. SD is the standard deviation of the tow errors type : TE
(𝜎𝑢 ) and the statistical noise (𝜎𝑣 ). Letters B, R and U represent the bladder,
rectum and urethra, respectively. Parameters weight of the volume structures
are in unit of cm−3 and those corresponding to the distance in mm−1 . DNPC
is a slope, its corresponding weight is therefore undimensional. . . . . . . . . . 60
3.2 Numerical parameters of optimized frontier giving in equation (3.4) for different
models with the mean and SD of 𝜖. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
3.3 Summary of the descriptive statistic for V100 production frontier model. LBCI
and UBCI stand for upper and lower bounds confidence interval, respectively. . 63

viii
Liste des figures

1.1 Schéma de la composition de la source d’192 Ir se trouvant dans le Flexitron de

la compagnie Elekta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
1.2 Gabarit de Nucletron utilisé en curiethérapie de la prostate pour l’implantation
des cathéters pour la procédure avec imagerie de tomodensitométrie . . . . . . 5
1.3 Système d’échographie pour la localisation de la prostate et le guidage d’im-
plantation des cathéters. Console d’acquisition et de visualisation Flex focus
400 BK et sa sonde transrectale biplane 8848 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
1.4 Projecteur de source de marque Flexitron de la compagnie Elekta contenant
une source d’192 Ir. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
1.5 Taux de mortalité au Canada en 2012, toutes causes confondues . . . . . . . . 8
1.6 Anatomie de la prostate et sa localisation par rapport à la vessie et le rectum . 9
1.7 Système de cordonnées utilisé pour le calcul de dose dans le formalisme TG-43 17
1.8 Illustration des différentes régions de dose acceptable et pénalisée. . . . . . . . 19
1.9 Exemple d’un DVH cumulatif pour une prostate traitée en curiethérapie HDD
en une séance de 15 Gy, en complément à la radiothérapie externe (boost). . . 23

2.1 Illustration graphique de la frontière de production. 𝜖 est la distance entre

la production d’une entreprise donnée par rapport à sa valeur prédite par la
frontière. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
2.2 Illustration d’une distribution tronquée négative (a) et tronquée positive (b).
Les deux cas correspondent au scénario pour lequel la composante déterministe
𝑢 de 𝜖 est dominante. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
2.3 Résultats des modèles de régressions linéaires construits à partir des volumes
calculés par 3D Slicer. Dans tous les cas, la mesure de la qualité de la prédiction
(R2 ) montre que plus de 99,9% de la variabilité totale de chacun des paramètres
est expliquée par le modèle de régression. Les résultats montrent bien qu’il
existe une forte corrélation linéaire entre les deux méthodes de calculs. . . . . . 32
2.4 Illustration du processus d’évaluation de la divergence des cathéters dans le
volume cible. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
2.5 Modèles de régression linéaire des indices dosimétriques construits à partir des
DVHs extraits de 3D Slicer. y (calcul TPS) représente l’observation que l’on
veut prédire sur la base du calcul (x) effectué avec les DVHs extraits de 3D
Slicer. Dans les deux cas, la mesure de la qualité de la prédiction (R2 ) montre
que plus de 99% de la variabilité totale de chacun des paramètres est expliquée
par le modèle de régression. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

ix
2.6 Modèles de régression linéaire pour la couverture du CTV représenté par le
paramètres dosimétrique V100 en fonction du volume du CTV et le volume
du rectum. La mesure de la qualité de la prédiction (R2 ) montre que moins
de 0,5% de la variabilité totale de V100 est expliquée par chacun des mo-
dèles de régression. Les équations de régression sont respectivement V100 (%)
= -0,0019×(Vol-CTV) + 95,9377 et V100 (%) = -0,0040×(Vol-Rectum) +
96,0917. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
2.7 Modèles de FS optimisés avec le volume du CTV pour chaque paramètre do-
simétrique d’intérêt. À l’exception du rectum dont le modèle correspond à un
ajustement (𝜎𝑢 = 0), les frontières apparaissent clairement pour V100 , V75
(vessie) et D10 avec une faible efficience technique. . . . . . . . . . . . . . . . . 40
2.8 Distribution de 𝜖 pour la couverture du CTV, V100 (A) et l’indice dosimétrique
V75 pour la vessie (B) en fonction de chaque paramètre géométrique. . . . . . 40
2.9 Illustration de la densité de probabilité moyenne relative à la combinaison li-
néaire des paramètres géométriques tels que résumés au Tableau 2.8 pour le
modèle correspondant à la couverture du CTV (a) et à la limitation de la dose
à l’urètre (b). On observe bien le caractère asymétrique des deux distributions
qui est révélateur d’une faible efficience technique. . . . . . . . . . . . . . . . . 45
2.10 Modèles de FS complets optimisés pour la couverture du CTV et la limitation
de la dose aux OARs (vessie, rectum, urètres). CLPG est la combinaison linéaire
des paramètres géométrique qui caractérise chaque plan (voir équation 2.18). . 48

3.1 Scatter plot of the TPS computed values, the V100 production frontier and
their upper and lower bounds at 95% confidence interval. LCGP stands for the
linear combination of geometry parameters. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
3.2 Marginal density function of 𝑓 (𝜖) for the target volume coverage, V100 . 𝜖 stands
for the distance between IPSA optimized values and those predicted by V100
model. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
3.3 Scatter plot of TPS computed values, the V75 (bladder) cost frontier and their
upper and lower bounds at 95% confidence interval. LCGP stands for the linear
combination of geometry parameters. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
3.4 Scatter plot of TPS computed values, the D10 (urethra) cost frontier and their
upper and lower bounds at 95% confidence interval. LCGP stands for the linear
combination of geometry parameters. D10 is normalized to the prescription dose. 63
3.5 Histogram of the distribution of the improvement of the target volume coverage
with regard to IPSA optimized values. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

x
Liste des abréviations

AAPM American Association of Physicists in Medicine

ABS American Brachytherapy Society

AFS Analyse de Frontière Stochastique

AQ Assurance Qualité

CHUQ-UL CHU de Québec - Université Laval

CI Coverage Index

CQ Contrôle Qualité

CTV Clinical Target Volume

DHI Relative Dose Homogeneity Index

DICOM Digital Imaging and Communications in Medicine

DNR Dose Non-uniformity Ratio

DVH Dose Volume Histogram

DVHO Dose-Volume Histogram based Optimization

EI External Volume Index

FS Frontière Stochastique

GTV Gross Tumour Volume

HDD Haut Débit de Dose

HIPO Hybrid Inverse Planning and Optimization

HVL Half-Value Layer

ICRU International Commission on Radiation Units and Measurements

IMRT Intensity Modulated Radiation Therapy

IPSA Inverse Planning by Simulated Annealing

IRM Imagerie par Résonance Magnétique

xi
L-BFGS Limited-memory Broyden-Fletcher-Goldfarb-Shanno

NTCP Normal Tissue Complication Probability

OAR Organs At Risk

ODI Overdose Volume Index

OMS Organisation Mondiale de la Santé

ORL Oto-Rhino-Laryngologie

PTV Planning Target Volume

RTOG Radiation Therapy Oncology Group

TCP Tumor Control Probability

TDM Tomodensitométrie

TEMP Tomographie par Emission Monophotonique

TEP Tomographie par Emission de Positons

TPS Treatment Planning System

xii
 Michel & Rosine

xiii
 La connaissance s’acquiert par
l’expérience, tout le reste n’est
que de l’information.

Albert Einstein

xiv
Remerciements

Le travail présenté dans ce mémoire a été effectué sous la direction du Prof. Luc Beaulieu et la
co-direction du Prof. Louis Archambault. Je voudrais ici leur exprimer ma profonde gratitude
pour avoir accepté de diriger ce travail. Je leur suis reconnaissant pour la confiance qu’ils
m’ont accordée, et leur soutien pour présenter ce travail aux conférences sur le plan national
et international.

Ce travail a été soutenu partiellement par le programme CREATE Medical Physics Research
Training Network du Conseil de Recherches en Sciences Naturelles et en Génie (subvention :
432290), et par le programme de bourses du Ministère de la Santé et des Services sociaux du
Québec. Je voudrais par la présente apprécier leur support financier.

Je ne saurai terminer sans remercier tous les physiciens du département de radio-oncologie du

CHU de Québec - Université Laval, particulièrement Mmes Marie-Claude Lavallée et Annie
Letourneau, pour leur aide dans la collecte des données patients nécessaires à la réalisation
de ce projet.

xv
Avant-propos

Le présent mémoire clôture deux années d’études effectuées au sein du Département de phy-
sique, de génie physique et d’optique de la Faculté des sciences et de génie (Université Laval).
Ma trajectoire de recherche, lorsqu’évoquée très rapidement d’un point de vue plus personnel
que dans les lignes qui suivent, centrées quant à elles sur le contenu de mes travaux, prend
son départ dans mes premiers mémoires d’étudiant sur la physique du solide (Université de
Yaoundé, Cameroun), et en radiopathologie-radioprotection (Université Joseph Fourrier de
Grenoble, France). Mon goût grandissant de la recherche sur les applications de la physique
subatomique en médecine m’a valu l’obtention d’une allocation de thèse auprès de l’Agence
universitaire de la Francophonie, doctorat en physique médicale que j’ai soutenu à l’Université
catholique de Louvain (Belgique) en septembre 2012. Mon immigration au Canada en tant
que travailleur qualifié en avril 2014 m’a poussé à mener une réflexion, quant à la meilleure
façon d’intégrer efficacement le marché d’emploi en physique médicale dans la province du
Québec, d’où mon retour aux études pour l’obtention de ce diplôme qui, il faut le reconnaître,
a beaucoup été formateur pour moi dans sa globalité. Cette formation au cours de laquelle
j’ai bénéficié du soutien du groupe de recherche en physique médicale (GRPM) pour l’obten-
tion d’une bourse du Ministère de la Santé et des Services sociaux, s’inscrit donc dans une
dynamique de recherche d’une première expérience québécoise, actuellement acquise par le
biais du stage clinique effectué pendant un an (12/2016 - 12/2017) au sein du Département de
radio-oncologie du CHU de Québec - Université Laval (CHUQ - UL). L’idée du sujet propre-
ment dite provient de mes deux promoteurs, M. Luc Beaulieu (Professeur titulaire, Université
Laval) et M. Louis Archambault (Professeur adjoint, Université Laval). Il convient de préciser
que MM. Louis Archambault et Luc Beaulieu sont également physiciens médicaux cliniques
au Département de radio-oncologie du CHUQ - UL, et leur idée à l’origine du présent projet
repose sur le fait que, l’amélioration de la qualité des soins en radiothérapie en générale est
tributaire de la précision des méthodes et techniques utilisées à toutes les étapes du processus
de planification de traitement. En particulier, lors de la phase du calcul et de l’optimisation
de la dose à administrer au patient, un constat général a été relevé sur le fait que les algo-
rithmes de calcul et d’optimisation de la dose implantés dans les systèmes de planification
de traitement sont impuissants à rendre la qualité du plan final indépendante du jugement
et de l’expérience du planificateur. D’autre part, au début d’un processus de planification de

xvi
traitement, le planificateur ne dispose d’aucune information sur le meilleur compromis qu’il
est possible d’obtenir sur la couverture du volume clinique cible et la limitation de la dose
aux organes à risque, bien que ce dernier dispose d’un certain nombre d’informations qui ca-
ractérisent la géométrie du traitement. L’objectif principale qui a piloté ce projet de recherche
est d’introduire un nouveau concept de contrôle qualité dans l’amélioration de la qualité des
plans pour les traitements en curiethérapie de la prostate haut débit de dose, en se servant du
formalisme de l’analyse de frontière stochastique dont la paternité revient aux économistes.
Les modèles développés sont capables de prédire à l’avance (au début du processus de plani-
fication), la dosimétrie qu’il est possible de réaliser pour un patient donné, sur la base de ces
paramètres géométriques que dispose le planificateur. Ils constituent donc un outil d’aide à la
planification permettant de personnaliser le processus d’optimisation de la dose pour chaque
plan, en s’appuyant sur le profil de paramètres géométriques qui le caractérise. Le projet doit
cependant se poursuivre, compte tenu du fait que les modèles développés doivent être validés
dans un environnement clinique. Le cœur du travail est présenté au chapitre 2 en détail et le
chapitre 3 est un projet d’article soumis dans Physics in Medicine and Biology Journal. La
mise en page, la numérotation des figures, des tableaux et la numérotation des références ont
subi des modifications afin de permettre l’insertion de l’article dans le mémoire. L’article a
été conservé dans son entièreté, son contenu étant jugé pertinent pour le présent mémoire.
Je suis le premier auteur dans cet article que j’ai entièrement rédigé et analysé les résultats.
La version actuelle de l’article présentée dans ce mémoire intègre toutes les corrections ap-
portées par mes deux promoteurs, promoteurs dont la collaboration et l’implication sur les
orientations du projet est à saluer. MM. Luc Beaulieu et Louis Archambault sont respecti-
vement troisième et quatrième auteur dans ledit article. Le deuxième auteur dans l’article
est Angélika Kroshko, MSc. Mme Kroshko a écrit le script qui a permis de semi-automatiser
l’extraction des paramètres géométriques à partir des fichiers DICOM (Digital Imaging and
Communications in Medicine) des patients ; elle a également revissé la dernière version de
l’article avant sa soumission.

xvii
Chapitre 1

Introduction

1.1 Bref historique

a découverte des rayons X par Wilhelm Roentgen en 1895, suivie de la radioactivité par
L Henri Becquerel en 1896, ainsi que le radium par Pierre et Marie Curies en 1898 ont été des
événements qui ont révolutionné le monde médical sur le plan diagnostic (naissance de la ra-
diologie), et thérapeutique (naissance de la radiothérapie). Ces découvertes ont ouvert la voie
à la thérapie de nombreuses maladies réfractaires aux traitements connus à l’époque. Cepen-
dant, la radiothérapie a souffert pendant longtemps des possibilités limitées de la technologie
et de la physique. Les traitements étaient par exemple essentiellement limités aux cancers
superficiels (peau), certaines tumeurs ORL (Oto-Rhino-Laryngologie) et aux traitements pal-
liatifs et antalgiques ; les générateurs à l’époque ne pouvant produire que le rayonnement X
ayant un faible pouvoir pénétrant (100-400 kV). Le développement des générateurs de Van
de Graaff et des bêtatrons en fin des années 1930 et début des années 1940 a rendu possible
l’accélération des électrons aux énergies de quelques MeV pour le Van de Graaff et environ
10 MeV pour les bêtatrons, ce qui a favorisé l’essor de la radiothérapie externe avec les fais-
ceaux du mégavoltage. Le bêtatron est devenu l’accélérateur de choix après la seconde guerre
mondiale et, durant la même période, le développement des accélérateurs linéaires médicaux
a vu le jour en utilisant les sources de micro-ondes utilisées dans les systèmes radars, mais le
bêtatron restait la technologie la plus utilisée pour les applications médicales à cause de sa
faible complexité et son faible coût. Parallèlement, la découverte de la radioactivité artificielle
par Irène et Frédéric Joliot-Curie en 1934 a ouvert la voie à la fabrication des radioéléments
artificiels grâce aux piles atomiques, une découverte aux retombées majeures. Dès la fin de
la deuxième guerre mondiale, on est ainsi parvenu à fabriquer des sources de Cobalt-60 ou
de Césium-137, mais on a assisté à une réelle révolution avec l’arrivée des premiers appareils
de téléthérapie au cobalt-60 en 1955. Le rayonnement gamma émis par le cobalt-60 d’énergie
moyenne de 1,25 MeV permet ainsi de déplacer le maximum de dose de la surface à envi-
ron 5 mm en dessous tout en limitant l’irradiation des tissus sains ; les bordures de champ

1
sont également mieux définies. La téléthérapie au cobalt-60 présente cependant un inconvé-
nient majeur, la décroissance radioactive qui nécessite un changement de la source tous les
quatre ans. Les progrès sur le développement des accélérateurs linéaires ont progressivement
supplanté l’utilisation des bêtatrons et les appareils de téléthérapie au cobalt-60 pour les
applications médicales, au profit des accélérateurs linéaires médicaux que l’on retrouve dans
tous les départements de radio-oncologie de par le monde. L’autre alternative à l’époque, et
sur laquelle repose notre projet, était la curiethérapie qui, par opposition à la radiothérapie
externe, est une forme de radiothérapie qui consiste à placer des sources radioactives scellées,
soit directement dans le volume tumoral ou soit à proximité de celui-ci. Elle fait partie des
principales modalités de traitement des tumeurs cancéreuses, notamment : la radiothérapie
(externe, curiethérapie), la chimiothérapie et la chirurgie. La curiethérapie permet d’admi-
nistrer une dose élevée localement dans le volume tumoral, tout en épargnant les tissus sains
périphériques. Le début de la curiethérapie s’est fait avec la poudre de radium encapsulée
dans des tubes ou aiguilles de platine. Les tubes de radium étaient insérés dans les cavités
utérines et vaginales pour traiter les cancers du col, et les aiguilles étaient implantées dans le
volume tumoral pour le traitement de certaines tumeurs telles que, le cancer de la peau ou de
la langue. Par la suite, les aiguilles de radium ont été progressivement remplacées par les fils
d’192 Ir, améliorant ainsi l’efficacité et la tolérance au traitement. Les avancées technologiques
et la meilleure connaissance des propriétés physiques des sources radioactives, ainsi que les
effets radiobiologiques des rayonnements ionisants se sont avérées être les piliers de la pratique
de la curiethérapie moderne de ce 21𝑒𝑚𝑒
̀
siècle.

1.2 Différents types de curiethérapie

Étant donné que les différentes formes de curiethérapie peuvent se différentier en fonction du
type d’implant et de sa durée, de l’intensité de la source radioactive et du type de chargement
de celle-ci, on peut envisager la classification de la curiethérapie en fonction de chacun de ces
facteurs. Les tableaux 1.1 et 1.2 résument ce classement respectivement en fonction du type
d’implant, sa durée et le type de chargement de la source. La classification par débit de dose
telle que défini par la Commission internationale des unités et mesures radiologiques (ICRU)
[1] est :
• Bas débit de dose : 0,4-2 Gy/h
Forme de curiethérapie utilisée pour le traitement de la cavité buccale, la prostate, les
sarcomes et le cancer de l’oropharynx.
• Débit de dose moyen : 2-12 Gy/h
La littérature indique que ce débit de dose, également connu sous le nom de “débit de
dose intermédiaire” est rarement utilisé en pratique puisqu’il conduirait à une exposition
excessive si un tel implant était chargé manuellement. D’autre part, dans quelques cas
où cette gamme de débit de dose a été utilisée, les résultats cliniques se sont avérés

2
 pauvres par rapport à ceux que l’on obtient pour la technique bas débit de dose ou haut
débit de dose [2].
• Haut débit de dose : > 12 Gy/h
Forme de curiethérapie indiquée pour le traitement du cancer des poumons, de l’œso-
phage, des seins, du col de l’utérus et de la prostate.
Il existe également la curiethérapie par débit de dose pulsé (1-3 Gy/h) qui est une nouvelle
technique apparue dans les années 1990. Cette technique simule les traitements faits à bas
débit de dose en délivrant de petites fractions de dose, sous forme d’impulsion de durée entre
10-15 min. La source d’192 Ir est utilisée avec une intensité 10 à 20 fois plus faible que dans le
cas des applications à haut débit de dose. Ces fractions de dose sont délivrées une fois toutes
les heures et nécessitent une hospitalisation du patient.
La curiethérapie peut être administrée en monothérapie pour les petites tumeurs de la peau
(paupières, nez, oreilles, lèvres, cavité orale), ou pour le traitement du cancer de la prostate
précoce à faible risque. Elle peut également être pratiquée en complément à la radiothéra-
pie externe (boost). Les traitements en boost concernent les tumeurs de grande taille pour
lesquelles les limites sont difficiles à définir avec une bonne précision. Enfin, la curiethérapie
peut succéder une chirurgie.

Tableau 1.1 – Classification en fonction du type d’implant.

Type d’implant Description

Intracavitaire Sources placées dans une cavité naturelle au contact
direct de la tumeur (vagin, utérus, nasopharynx).
Interstitielle Sources placées à l’intérieur du volume tumoral (peau,
lèvre, sein, langue, anus, prostate).
Surface (moule) Sources placées à la surface du tissu à traiter (œil,
mélanome).
Intraluminale Sources placées dans une cavité de petit diamètre
(œsophage, bronche, canal biliaire).
Intraoperative Sources implantées dans le volume tumoral par chi-
rurgie.
Intravasculaire Sources placées dans de petites ou grandes artères.

Plus d’une douzaine d’isotopes radioactifs ont historiquement été utilisés pour les traitements
60 137 192 125 103
en curiethérapie, mais les sources les plus utilisées sont : Co, Cs, Ir, I, Pd
90 90 226 222
et Sr/ Y, toutes émetteur de photons. L’utilisation du Ra et du Rn a été pro-
gressivement abandonnée, principalement à cause des problèmes de radioprotection qu’elles
posent. Ces sources sont commercialisées sous forme d’aiguilles, de grains, de fils souples,
d’épingles ou de capsules cylindriques. Le tableau 1.3 ci-dessous résume leurs caractéristiques

3
Tableau 1.2 – Classification en fonction de la durée de l’implant et du type de chargement.

Durée de l’implant Description

Permanent
Temporaire
Type de chargement
Chargement à chaud
Chargement différé
La dose est délivrée jusqu’à la décroissance radioactive
complète de la source.
L’irradiation est délivrée sur une courte période de
temps et les sources sont retirées dès que la dose pres-
crite est atteinte.
Les sources radioactives sont d’abord chargées dans
l’applicateur et celui-ci est ensuite inséré dans le pa-
tient.
Les applicateurs sont d’abord implantés dans le vo-
lume à irradier et les sources radioactives sont en-
suite chargées, soit manuellement (chargement différé
manuel) ou automatiquement par un projecteur de
source.

physiques [2, 3]. La curiethérapie haut débit de dose (HDD) au CHU de Québec - Université
Laval (CHUQ-UL) est réalisée avec un projecteur de source de type Flexitron, commercialisé
par la compagnie Elekta, et contenant une source d’192 Ir dont le schéma est présenté à la
figure 1.1.

Tableau 1.3 – Caractéristiques physiques de certains isotopes utilisés en curiethérapie. La

demie-vie est exprimée en années (a) ou en jours (j). HVL (Half-Value Layer) est la couche
de demi-atténuation.

−
Isotope 𝐸𝛾 (MeV) Demie-vie HVL (Pb) Activité Type d’implant
(mm) (GBq.mg−1 )
Co-60 1,25 5,26a 11 41,91 Temporaire
Cs-137 0,66 30a 6,5 3,202 Temporaire
Au-198 0,41 2,7j 2,5 9055,12 Permanent
Ir-192 0,38 73,8j 3 340.98 Temporaire
I-125 0,028 60j 0,02 650,15 Permanent ou
Temporaire
Pd-103 0,021 17j 0,01 2763,13 Permanent

4
Figure 1.1 – Schéma de la composition de la source d’192 Ir se trouvant dans le Flexitron
de la compagnie Elekta [4].

1.3 Équipement de traitement

La forme de la curiethérapie sur laquelle repose le présent projet est la curiethérapie HDD
pour le cancer de la prostate. Les équipements nécessaires pour administrer ce type de trai-
tement sont illustrés sur les figures 1.2 à 1.4. La figure 1.2 présente un gabarit qui guide
l’implantation des cathéters dans la prostate et le geste du radio-oncologue dans l’implanta-
tion de ces cathéters est guidé par une échographie transrectale (figure 1.3). Lorsque tous les
cathéters sont implantés, le patient passe au tomodensitomètre pour l’acquisition des images
pour la dosimétrie et par la suite, un projecteur de source contenant une source d’192 Ir est
utilisé pour l’administration de la dose (figure 1.4). Les différents équipements cités ci-dessus

Figure 1.2 – Gabarit de Nucletron utilisé en curiethérapie de la prostate pour l’implantation

des cathéters pour la procédure avec imagerie de tomodensitométrie [5].

appartiennent à une chaîne globale de traitement en curiethérapie HDD, qui s’étend de la

phase diagnostique jusqu’à l’administration de la dose. Lors de l’acquisition des équipements
présentés ci-dessus, leurs normes de fonctionnement qui avaient été considérées comme étant
acceptables par le biais d’une phase de mise en service, doivent être maintenues tout le long
de leur durée d’exploitation, d’où l’intérêt d’un programme de contrôle qualité (CQ). Ce pro-

5
gramme de CQ s’insère dans d’un cadre plus global d’un programme d’assurance qualité de
l’hôpital. La section qui suit décrit les grandes lignes d’un programme de CQ en curiethérapie
HDD et la phase de ce programme dans laquelle s’inscrit ce projet.

Figure 1.3 – Système d’échographie pour la localisation de la prostate et le guidage d’im-

plantation des cathéters. Console d’acquisition et de visualisation Flex focus 400 BK [6] et sa
sonde transrectale biplane 8848 [7].

Figure 1.4 – Projecteur de source de marque Flexitron de la compagnie Elekta contenant

une source d’192 Ir [8].

6
1.4 Assurance qualité et contrôle qualité en curiethérapie
HDD
1.4.1 Assurance qualité
L’assurance qualité (AQ) et le CQ sont deux aspects importants en radiothérapie qui per-
mettent de garantir la fiabilité et la précision de la dose délivrée au patient. Un programme
d’AQ bien établi réduit les incertitudes et les erreurs dans la dosimétrie, la planification du
traitement, la performance des équipements, l’administration de la dose et, par conséquent,
garantit la réalisation des objectifs cliniques.
• Définition générale
L’assurance qualité est l’ensemble des actions planifiées et systématiques nécessaires
pour assurer avec une confiance suffisante qu’un produit ou un service satisfait aux
exigences de qualité [2].
• AQ en radiothérapie
Dans le contexte de la radiothérapie, l’AQ est l’ensemble des procédures qui garan-
tissent la cohérence d’une prescription médicale et l’exécution sécuritaire de celle-ci afin
d’administrer la dose prescrite au volume cible, tout en minimisant la dose aux tissus
normaux alentour, l’exposition du personnel et en garantissant la surveillance conve-
nable du patient en vue d’évaluer le résultat final du traitement. Une telle définition
englobe plusieurs aspects sur le plan organisationnel concernant, notamment, la prise en
charge et le suivi adéquat des patients, la répartition des responsabilités, la formation
et la gestion des équipements [2, 9].

1.4.2 Contrôle qualité

Le CQ est un des éléments essentiels d’un programme d’AQ si l’on veut garantir un niveau de
confiance élevé dans l’utilisation des équipements, ou des procédés qui interviennent dans la
chaîne de traitement. Il s’agit donc d’un processus réglementaire par lequel les performances
réelles de la qualité sont mesurées par rapport aux normes existantes, et les mesures nécessaires
sont prises pour maintenir, ajuster, ou corriger ces performances si les écarts de conformité
aux normes sont observés. En curiethérapie HDD, le contrôle qualité concerne :
• Les équipements d’imagerie qui sont à la base du diagnostic, et qui fournissent des
informations utiles pour la planification du traitement, à savoir : la tomodensitomé-
trie (TDM), l’imagerie par résonance magnétique (IRM), la tomographie par émission
monophotonique (TEMP) couplée à la tomodensitométrie (TEMP/TDM), la tomogra-
phie par émission de positons (TEP) couplée à la tomodensitométrie (TEP/TDM) et
l’échographie.
• Les projecteurs de sources qui permettent d’administrer la dose au patient en assurant
la radioprotection de ce dernier et celle du personnel [10].

7
 • La mesure de la puissance de la source à effectuer à chaque changement de celle-ci, et
dont un dépassement 5% par rapport à la valeur fournie par la manufacturier doit être
investigué [10].
• les systèmes de planification de traitement (TPS) et les algorithmes de calcul de dose
qui leur sont associés.
Le présent projet dont un des aspects est l’introduction d’un nouveau concept du CQ, s’insère
dans la phase de la planification du traitement en curiethérapie HDD pour le cancer de la
prostate.

1.5 Le cancer de la prostate

1.5.1 Incidence et mortalité
Le cancer est classé par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) [11] comme étant la
deuxième cause de mortalité dans le monde. Les dernières statistiques de GLOBOCAN
2012 [12] publiées en décembre 2013 estiment à 14,1 millions, le nombre de nouveaux cas
de cancer et à 8,2 millions le nombre de décès liés au cancer survenus en 2012, en comparai-
son respectivement à 12,7 et 7,6 millions en 2008. L’OMS souligne qu’en 2015, 8,8 millions de
décès sont attribués au cancer et que, près d’un décès sur 6 dans le monde est dû au cancer.
Ces chiffres interpelant peuvent s’expliquer par plusieurs facteurs, entre autres : la croissance
démographique et le vieillissement de la population, une augmentation de la prévalence des
facteurs de risques bien établis tels que le tabagisme, le surpoids et l’inactivité physique [13].
Sur le plan national, la publication “statistique canadienne sur le cancer” diffusée le 20 juin
2017 [14] indique que le cancer est la première cause de mortalité au Canada, soit ~30% par
rapport aux autres maladies. La figure 1.5 illustre le taux de mortalité au Canada en 2012 pour
l’ensemble des causes de décès confondus. Les estimations sur l’incidence (respectivement sur

Figure 1.5 – Taux de mortalité au Canada en 2012, toutes causes confondues [14].

la mortalité) pour les hommes en 2017 sont ~100 000 (respectivement 42 600) nouveaux cas.

8
La projection de nouveaux cas en 2017 pour le cancer de la prostate est de 20,7%, suivi du
cancer colorectal (14.5%) et le cancer des poumons et bronches (14%). Les chiffres sans doute
alarmants présentés ci-dessus, aussi bien sur le plan mondial que national, peuvent expliquer
la grande mobilisation observée dans le monde pour la recherche sur le cancer ; recherches
orientées soit dans le perfectionnement des méthodes de traitements actuellement utilisées en
clinique, ou dans le développement de nouvelles possibilités thérapeutiques.

1.5.2 Anatomie et physiologie

La prostate fait partie du système génital masculin. Chez les jeunes hommes, elle a la taille
d’une noix qui augmente progressivement de volume à la fin de l’âge de la quarantaine et début
de la cinquantaine. Elle joue un rôle important pour la fertilité de l’homme, notamment, en
participant à la formation et la maturation des spermatozoïdes. Sa localisation lui confère
également un rôle dans le bon fonctionnement de l’appareil mictionnel étant donné qu’elle est
étroitement liée aux deux sphincters qui assurent une bonne continence urinaire. Comme le
montre la figure 1.6, la position de la glande prostatique est dans le petit bassin. Sur sa partie
supérieure appelée base, repose la partie inférieure de la vessie. Elle est localisée en arrière
du pubis et devant le rectum. Les OARs primordiaux qui compromettent la dosimétrie pour
le cancer de la prostate sont la vessie, le rectum et l’urètre dont une partie est contenue dans
la prostate (urètre prostatique).

Figure 1.6 – Anatomie de la prostate et sa localisation par rapport à la vessie et le rectum

[15].

1.5.3 Diagnostic
L’approche standard pour le diagnostic du cancer de la prostate repose sur la combinaison des
résultats d’un test d’antigène prostatique spécifique, le toucher rectal permettant de vérifier
la taille et la forme de la prostate, l’échographie transrectale, l’IRM multiparamétrique ou la

9
biopsie. Il existe une certaine complémentarité entre les différents examens cités ci-dessus ; par
exemple, le médecin peut faire recours à une échographie transrectale pour le diagnostic du
cancer de la prostate si l’antigène prostatique spécifique est élevé ou si une région anormale
a été détectée lors du toucher rectal. La connaissance du stade du cancer est un élément clé
dans cette phase de dépistage, puisque celle-ci détermine le choix de la modalité de traitement,
ainsi que le pronostic sur la survie du patient. Cette stadification clinique est effectuée par les
médecins en s’appuyant sur le système international TNM [16] dans lequel, “T” désigne le type
de la tumeur, “N” la présence de la tumeur dans les ganglions lymphatiques et “M” la présence
de la tumeur dans d’autres régions éloignées (métastases). Le tableau 1.4 ci-dessous résume
cette stadification clinique pour les différents types de tumeurs et les détails de la classification
N et M relatifs à leur caractère envahissant peuvent être consultés dans les travaux de Sobin
et al. [16]. La stadification TNM est toujours associée au score de Gleason [17, 18] créé dans
les années 1960-1970 et redéfini en 2005, score qui fait référence au degré d’agressivité du
cancer de la prostate.

Tableau 1.4 – Stadification clinique du cancer de la prostate en fonction du type de la

tumeur.

Stadification clinique Description

T1 Ce stade concerne les tumeurs de petites tailles se li-
mitant à la prostate, invisibles à l’imagerie et pour
lesquelles, il est impossible de palper par le biais du
toucher rectal. Il s’agit d’un stade qui ne produit gé-
néralement aucun symptôme.
T2 La tumeur est détectable par le toucher rectal, mais
limitée à la prostate.
T3 Ce stade concerne les tumeurs pour lesquelles les cel-
lules cancéreuses se sont propagées au-delà de la pros-
tate, mais localisables dans les régions qui entourent
la glande.
T4 Tumeurs pour lesquelles les cellules cancéreuses se sont
propagées au-delà de la prostate dans les structures
avoisinantes (sphincter externe, rectum, muscles rele-
veurs de l’anus ou paroi pelvienne).
M Il s’agit d’un stade pour lequel la tumeur s’est pro-
pagée dans les régions éloignées (métastase), au-delà
de la prostate (os, foie, poumons) par l’intermédiaire
du système lymphatique et/ou par la circulation san-
guine.

10
1.5.4 Place de l’imagerie pour la curiethérapie de la prostate HDD
Ces dix dernières années ont été marquées par des avancées technologiques qui ont rendu
possible l’utilisation de l’imagerie prostatique dans le processus de détection, localisation et
stadification du cancer de la prostate, en complément de l’antigène prostatique spécifique, le
toucher rectal, l’échographie transrectale ou la biopsie. Les principales modalités d’imagerie
telles que la TDM, l’échographie, l’IRM et le TEP sont actuellement utilisées pour la localisa-
tion des cellules cancéreuses et la détermination de leur extension dans les structures éloignées
de la prostate (métastases), la stadification, le guidage en temps réel de l’implantation des
cathéters dans la glande, ainsi que la surveillance active du patient. Les paragraphes suivants
sont consacrés à la description succincte de quelques-unes de ses techniques, ainsi que leurs
principales utilisations.

Échographie prostatique
L’échographie est une des techniques d’imagerie assez ancienne, datant de l’année 1951 avec la
mise point du premier échographe pour les applications médicales par le physicien John Julian
Wild et l’électronicien John Reid. L’échographie demeure aujourd’hui parmi les techniques
d’imagerie les plus utilisées dans le processus de prise en charge du cancer de la prostate.
Les indications de cette technique sont, entre autres, le guidage en temps réel du prélèvement
des échantillons de tissus prostatiques pour la biopsie et l’implantation des cathéters dans
la prostate, une délinéation claire de la prostate ainsi que la détermination de son volume
[19–23]. Le principe physique de la technique repose sur la mesure des ondes mécaniques de
compression se propageant dans un milieu tissulaire. La propagation de ces ondes à l’interface
de deux tissus ayant des propriétés acoustiques différentes obéit aux lois analogues à celles de
l’optique ondulatoire (réflexion, réfraction, diffusion et absorption). Le signal qui résulte de la
partie réfléchie de l’onde est recueilli par un transducteur (émetteur et récepteur d’impulsions
ultrasonores), traité et synthétisé en ton de gris des tissus pour produire une image statique
ou dynamique. L’impédance acoustique qui est une caractéristique propre à chaque tissu,
et responsable de l’imagerie échographique est donnée par l’équation (1.1) dans laquelle,
𝜌 (𝑘𝑔/𝑚3 ) est la densité des tissus et 𝑐 (𝑚/𝑠) la vitesse du son qui varie en fonction du type
de tissu dans lequel la propagation a lieu,

𝑧 = 𝜌 × 𝑐. (1.1)

Les différences de densité et de vitesse de propagation à l’interface des tissus sont donc des
propriétés fondamentales pour la génération des échos et le contraste dans le processus de
formation de l’image échographique. Cependant, les systèmes médicaux approximent géné-
ralement la vitesse des ondes dans les milieux biologiques à celle des tissus mous, soit 1540
m/s [24], seule la densité est donc prise en compte pour la différenciation des différents tissus.
Les coefficients de transmission (T) et réflexion (R) d’une onde acoustique arrivant normale-
ment à l’interface de deux tissus d’impédances acoustiques z1 et z2 sont donnés par l’équation

11
(1.2),
4𝑧1 𝑧2
𝑇 = , 𝑅 = 1 − 𝑇. (1.2)
(𝑧1 + 𝑧2 )2
L’équation (1.2) explique la nécessité de l’utilisation d’un gel entre le transducteur et la peau,
aux interfaces muscle-air ; la transmission étant ~100% en l’absence du gel [25]. L’inconvénient
majeur de l’échographie est son contraste tissulaire limité entre le tissu cancéreux et bénin,
limitation qui est grandement améliorée par l’imagerie par résonance magnétique.

Imagerie par résonance magnétique

L’imagerie par résonance magnétique (IRM) présente un avantage de produire des images
anatomiques avec une résolution en contraste relativement élevée, ce qui permet un meilleur
diagnostic du cancer de la prostate. L’IRM anatomique (pondération T2 ) est généralement
associée à l’IRM fonctionnelle (séquences de perfusion et de diffusion) pour les examens cli-
niques de routine [18]. Une telle combinaison qui est connue sous le nom de l’IMR multipa-
ramétrique, conduit à des résultats plus fiables que les images pondérées T2 seulement pour
le diagnostic initial, le bilan d’extension métastatique, la présence de grade de Gleason élevé
et la surveillance active du patient. Le principe physique de l’IRM repose sur les propriétés
magnétiques de la matière. En effet, le corps humain est constitué en grande partie (environ
70%-80% du poids du corps) par les molécules d’eau (H2 O). Les noyaux d’atomes d’hydrogène
sont constitués d’un proton qui, du point de vue magnétique, sont assimilables à des petits
moments magnétiques de spin (𝜇). En l’absence d’un champ magnétique externe, l’orientation
de ces moments magnétiques est aléatoire dans la matière, ce qui conduit à une aimantation
macroscopique (M) nulle. L’application d’un champ magnétique externe B0 fait tourner les
moments magnétiques de spin autour de la direction de B0 et chaque moment décrit un cône
de révolution autour de cette direction, ce qui fait apparaître une aimantation longitudinale
M𝑧 dans la direction de B0 . En présence du champ B0 , le processus d’acquisition de l’image
passe d’abord par une phase d’excitation par une onde radiofréquence (RF) à la fréquence
dite de Larmor (𝜈0 , fréquence de résonance du système) donnée par l’équation (1.3) dans
laquelle 𝛾 représente le rapport gyromagnétique,
𝛾
𝜈0 = 𝐵 . (1.3)
2𝜋 0
Cette excitation va créer une situation de déséquilibre dans laquelle, l’aimantation longitudi-
nale va décroître et la composante transversale va croître. L’intensité et la durée de l’impulsion
RF déterminent l’angle de basculement. À la fin de l’impulsion RF, l’aimantation revient à
sa position d’équilibre (phénomène de relaxation) tout en émettant un signal qui est recueilli
par des antennes réceptrices. L’amplitude de ce signale (courant induit dû à la relaxation de
l’aimantation transversale M𝑥𝑦 ) décroit avec le temps à cause de la perte de cohérence de
phase des spins. Le retour à l’équilibre se fait pendant un intervalle de temps caractéristique
T2 pour l’aimantation transversale et T1 pour l’aimantation longitudinale. T2 est caractéris-
tique de chaque tissu, ce qui permet de différentier les différents tissus excités. Cependant, le

12
signal recueilli provient de tout l’échantillon, d’où la nécessité d’une technique de codage par
application d’un gradient de champ magnétique dans la même direction que B0 (gradient de
sélection de coupe G𝑧 ) donnée par la relation :

𝐵(𝑧) = 𝐵0 + 𝐺𝑧 𝑧. (1.4)

La fréquence de résonance du système prend donc la forme de l’équation (1.5), ce qui permet
de sélectionner le volume anatomique à explorer et d’analyser que le signal provenant de ce
dernier,
𝛾
𝜈𝑧 =
𝐵(𝑧). (1.5)
2𝜋
La position de chaque point dans le volume anatomique excité est par la suite encodée par
application d’un gradient de codage en phase et en fréquence dans l’espace de Fourrier. Ce
codage spatial en fréquence et en phase permet par la suite, moyennant une transformation
de Fourier du signal, de reconstruire l’image de la coupe. Les détails complémentaires sur le
principe physique de l’IRM peuvent être consultés dans la littérature [24, 26, 27]. Les deux
inconvénients majeurs de l’IRM sont la nature statique des images reconstruites et le coût
d’acquisition de la technologie élevé.

Tomodensitométrie abdomino-pelvien
Les images de TDM continuent à avoir leur place dans le processus de prise en charge du
cancer de la prostate. Dans la phase diagnostique, ils permettent la recherche de métastases
ganglionnaires chez les patients à risque élevé ou intermédiaire. Ces images sont également
déterminantes lors de la phase de planification, notamment pour la reconstruction des cathé-
ters et le calcul prévisionnel de la dose. Le principe physique de cette technique repose sur
l’atténuation des photons émis par un tube à rayons X. En effet, lors de la traversée d’un
faisceau de rayons X dans un milieu d’épaisseur 𝑥, les photons subissent plusieurs types d’in-
teractions physiques avec les atomes du milieu, conduisant à leur absorption ou leur diffusion.
Si l’on désigne par I0 l’intensité du faisceau à l’entrée du milieu, l’intensité de ce dernier à la
sortie après un parcours d’épaisseur 𝑥 (𝑐𝑚) est régit par une loi d’atténuation exponentielle
donnée par l’équation (1.6) :
𝐼(𝑥) = 𝐼0 exp (−𝜇𝑥) , (1.6)

𝜇 (𝑐𝑚−1 ) est le coefficient d’atténuation linéaire qui dépend du numéro atomique du mi-
lieu, sa densité et l’énergie du rayonnement incident. Techniquement, le tomodensitomètre
est une chaîne radiologique constituée d’un tube à rayons X et un ensemble de détecteurs
dont la disposition a beaucoup évolué depuis les tomodensitomètres de la première génération
aux tomodensitomètres actuels. Le prototype de la septième génération, en guise d’exemple,
est constitué d’un tube à rayons X couplé à un ensemble de détecteurs disposés en plu-
sieurs couronnes (tomodensitomètre multi-barrettes). Au cours de l’acquisition, l’ensemble
tube-détecteurs tourne autour du patient pendant que la table avance en continu à vitesse

13
constante (acquisition hélicoïdale). Les détecteurs transforment l’énergie radiante des photons
X en signal électrique dont l’amplitude est proportionnelle à l’intensité du faisceau incident.
La génération du signal électrique résulte d’un processus en deux grandes étapes. En effet,
l’architecture des détecteurs comprend un scintillateur composé de terres rares et couplé à
une photodiode. Les photons X interagissent d’abord avec le scintillateur qui convertit ces
derniers en lumière, ensuite, la photodiode couplée au scintillateur convertit l’énergie lumi-
neuse en signal électrique. Un profil d’atténuation regroupe la totalité des signaux électriques
générés par tous les détecteurs pour un angle de rotation donné. Plusieurs profils d’atté-
nuation à différents angles de rotation sont enregistrés, échantillonnés et numérisés. Il existe
plusieurs méthodes de reconstruction dans la littérature, méthodes pouvant être classées en
deux familles, notamment, les algorithmes analytiques et itératifs, chaque approche ayant ses
avantages et inconvénients. La méthode de reconstruction la plus utilisée est l’algorithme ana-
lytique de rétroprojection, ce dernier à l’avantage d’être moins coûteux en temps de calcul, et
son principe repose sur la rétroprojection des projections filtrées. La reconstruction de l’image
avec cette approche peut être résumée en trois étapes, à savoir : (1) le calcul de la transformée
de Fourrier de toutes les projections (passage du domaine spatial au domaine fréquentiel), (2)
le filtrage de toutes les projections du résultat de l’étape (1) par un filtre rampe, et en enfin,
(3) le calcul de la transformée de Fourrier inverse de toutes les projections filtrées de l’étape
(2) pour reconstruire l’image.
La matrice de données est composée de n lignes et n colonnes, chaque élément de cette ma-
trice est un pixel contenant une valeur d’atténuation ou de densité dans l’échelle de gris. Les
coefficients d’atténuation des différents tissus sont normalisés à celui de l’eau et exprimés en
unités Hounsfield (UH), en l’honneur de Sir Godfrey Hounsfield qui a été l’un des principaux
innovateurs de la technologie du tomodensitomètre, selon l’équation (1.7) :
𝜇 (𝑥, 𝑦, 𝑧) − 𝜇𝑒𝑎𝑢
𝑈 𝐻 (𝑥, 𝑦, 𝑧) = 1000 [ ], (1.7)
𝜇𝑒𝑎𝑢
𝜇 (𝑥, 𝑦, 𝑧) est la valeur moyenne du coefficient d’atténuation linéaire pour un élément de vo-
lume (voxel) du tissu dans le patient, à la position (𝑥, 𝑦, 𝑧) et 𝜇𝑒𝑎𝑢 le coefficient d’atténua-
tion linéaire de l’eau pour le spectre des rayons X utilisé. Une telle normalisation conduit à
UH𝑒𝑎𝑢 = 0, -1000 (air), 280 à 230 (tissus adipeux).

Les modalités d’imagerie qui sont en lien direct avec le présent projet sont l’échographie pour
le guidage de l’implantation des cathéters dans la glande prostatique, et la tomodensitométrie
pour la reconstruction des cathéters et le contourage des structures d’intérêt.

1.6 Planification du traitement en radiothérapie

De façon générale, les TPS sont utilisés en radiothérapie pour générer la balistique du trai-
tement permettant d’obtenir une distribution de dose prescrite et uniforme dans le volume
cible, tout en minimisant l’irradiation des tissus sains alentour [28–30]. La prise en charge d’un

14
patient pour un traitement en radiothérapie est subdivisée en plusieurs étapes, la première
étant la phase du diagnostic (acquisition d’images diagnostiques, stadification de la tumeur,
bilan d’extension, score de Gleason, etc.). Cette première phase va conduire à la décision
de traiter et au choix de la modalité de traitement si le diagnostic est positif. La deuxième
phase consiste en l’acquisition des images permettant le contourage du volume cible et les
OARs environnants à l’aide des modalités d’imagerie telles : la TDM, l’IRM, l’échographie,
etc. Le processus de contourage du volume cible devant recevoir la dose prescrite est guidé
par les recommandations de l’ICRU dans ses rapports 50 et 62 [31,32]. Ces recommandations
définissent un vocabulaire cohérent sur la définition des volumes cibles, reconnu et compris
au niveau de chaque institution, et au niveau international. Les principaux volumes définis
dans ces recommandations sont :
• Volume tumoral macroscopique (GTV) :
Il est constitué par l’ensemble des lésions tumorales, mesurables, palpables ou visibles
avec une des modalités d’imagerie actuelle.
• Volume cible anatomoclinique (CTV) :
Il comprend le volume anatomique dans lequel on veut éradiquer la maladie (GTV) et
les extensions microscopiques des cellules cancéreuses qui peuvent être considérées avec
une certaine probabilité comme pertinentes pour le traitement. Il s’agit d’une expansion
géométrique autour du GTV pour tenir compte des incertitudes anatomocliniques.
• Volume cible prévisionnel (PTV) :
Il s’agit d’un concept géométrique introduit pour les besoins de la planification et de
l’évaluation. Il est défini pour assurer avec une probabilité cliniquement acceptable que
la dose prescrite est administrée dans le CTV. Ce volume vise à tenir compte des va-
riations de la position du CTV, de sa forme et de ses dimensions ; variations dues aux
mouvements du patient ou de ses organes (respiration, battements cardiaques, remplis-
sage de la vessie ou du rectum, déglutition). Il tient également compte des incertitudes
liées à l’imperfection de la balistique du traitement.
Cette phase de contourage des volumes d’intérêt est suivie du calcul prévisionnel de la distri-
bution de dose qui sera délivrée au patient avec un TPS. Il s’agit de la phase durant laquelle
toute la balistique du traitement est mise en place.
Dans le cas particulier de la planification du cancer de la prostate en curiethérapie HDD,
l’ordre des étapes décrites ci-dessus est quelque peu modifié. Après la phase diagnostique
conduisant à la décision de traiter en curiethérapie HDD, le radio-oncologue procède à la mise
en place des cathéters dans la glande prostatique à l’aide d’un gabarit sous guidage échogra-
phique. L’implantation des cathéters se fait au bloc opératoire, sous anesthésie générale. Par
la suite, une série d’images est prise au tomodensitomètre, ces images visent deux objectifs
principaux, à savoir :
• Le contourage de toutes les structures anatomiques d’intérêt, notamment, la prostate,
l’urètre, la vessie et le rectum.

15
 • La reconstruction des cathéters. Particulièrement au CHUQ-UL, les cathéters utili-
sés sont distinguables des tissus biologiques du fait qu’ils sont constitués d’un maté-
riau compatible au tomodensitomètre pour la réduction des artéfacts métalliques et ils
contiennent de l’air.
Contrairement à la radiothérapie externe, la planification avec le TPS en curiethérapie HDD
consistera à déterminer les positions de la source radioactive dans chaque cathéter et le temps
d’arrêt de celle-ci à chacune des positions. En planification inverse, les objectifs cliniques du
traitement, c’est-à-dire, la couverture du CTV et la limitation de la dose aux OARs sont
introduits dans le TPS et servent de point de départ pour trouver le plan optimal (meilleure
combinaison des positions d’arrêt et temps d’arrêt). Il s’agit d’un processus itératif au cours
duquel, l’algorithme d’optimisation implanté dans le TPS explore l’espace des solutions (plans
de traitement réalisables) et le planificateur adopte le plan qui satisfait le mieux les objectifs
cliniques. Les sections 1.6.1 et 1.6.2 qui suivent sont consacrées à la présentation du formalisme
TG-43 et une brève description de quelques algorithmes d’optimisation implantés dans les
TPS.

1.6.1 Formalisme du calcul de dose : AAPM TG-43

En 1995, le groupe de travail N𝑜 43 [33] de l’American Association of Physicists in Medicine
(AAPM) a publié un rapport sur la dosimétrie des sources utilisées en curiethérapie inter-
stitielle. Ce rapport, suivi de ces mises à jour publiées en 2004 et 2017 [34, 35] présentent
le formalisme de calcul de dose utilisé dans tous les TPS actuels. Il convient cependant de
souligner que le formalisme TG-43 a été initialement développé pour la dosimétrie des sources
en curiethérapie bas débit de dose telles que l’125 I et le 103
Pd, mais ce dernier est largement
accepté sur le plan international et utilisé pour la dosimétrie des sources à haute énergie pour
la curiethérapie HDD et débit de dose pulsé [29, 36]. Ces recommandations introduisent de
nouvelles quantités physiques telles que : le débit de kerma dans l’air de référence (𝑆𝑘 ), la
constante de débit de dose (Λ), la fonction de dose radiale (𝑔(𝑟)), la fonction d’anisotropie
(𝐹 (𝑟, 𝜃)) et la fonction géométrique (𝐺(𝑟, 𝜃)). Le formalisme permet de calculer la distribu-
tion de dose en tous points d’un plan passant par l’axe longitudinal de la source, le milieu
étant considéré comme infini, homogène et constitué d’eau. La figure 1.7 montre le système
.
de coordonnées utilisé pour le calcul de la dose en tout point 𝑃 (𝑟, 𝜃). Le débit de dose 𝐷 (𝑟, 𝜃)
dans l’approximation d’une source linéaire est donné par l’équation générale :
. 𝐺𝐿 (𝑟, 𝜃)
𝐷 (𝑟, 𝜃) = 𝑆𝑘 .Λ. .𝑔 (𝑟) .𝐹 (𝑟, 𝜃) , (1.8)
𝐺𝐿 (𝑟0 , 𝜃0 ) 𝐿

dans laquelle les différents paramètres signifient :

𝑟 La distance du centre de la partie active de la source au point de calcul 𝑃 (𝑟, 𝜃).

𝑟0 La distance de référence, 1 cm dans le plan transverse de la source à l’angle

𝜃0 = 900 .

16
 𝑆𝑘 Le débit de kerma dans l’air de référence exprimé en 𝜇𝐺𝑦𝑚2 ℎ−1 et générale-
ment mesuré à 1 m du centre de la source dans le plan transverse de celle-ci. Il
représente la puissance de la source.

Λ La constante de débit de dose : Λ (𝑐𝐺𝑦ℎ−1 𝑈 −1 ) avec 𝑈 = 𝜇𝐺𝑦𝑚2 ℎ−1 permet la

conversion du débit de kerma dans l’air au débit de dose dans l’eau au point de
référence 𝑃 (𝑟0 , 𝜃0 ).

𝑔𝐿 (𝑟) La fonction de dose radiale, elle prend en compte la diminution du débit de dose
sur l’axe traverse de la source due uniquement aux phénomènes de diffusion et
d’absorption.

𝐹 (𝑟, 𝜃) La fonction d’anisotropie : la variation angulaire des phénomènes d’absorption

et de la diffusion des photons, aussi bien dans la capsule contenant la source
que dans la source elle-même est prise en compte à différentes distances, par la
fonction d’anisotropie.

𝐺𝐿 (𝑟, 𝜃) La fonction géométrique : elle permet d’améliorer la précision des calculs due à
l’interpolation des valeurs à partir des données tabulées de la constante de débit
de dose à des points discrets. Du point de vue physique, cette fonction apporte
une correction de l’effet de la loi de l’inverse carré de la distance, au détriment
des phénomènes d’atténuation et de diffusion. 𝐺𝐿 (𝑟, 𝜃) peut être calculée à partir
de l’équation (1.9) :

⎧
{𝛽/𝐿𝑟𝑠𝑖𝑛𝜃 𝑠𝑖 𝜃 ≠ 𝜃𝑜
𝐺𝐿 (𝑟, 𝜃) = (1.9)
⎨ 2 2 −1
{
⎩(𝑟 − 𝐿 /4) 𝑠𝑖 𝜃 = 𝜃𝑜 .

Figure 1.7 – Système de cordonnées utilisé pour le calcul de dose dans le formalisme TG-43
[33].

17
La dose totale en chaque point 𝑖 dans le volume d’intérêt est obtenue en sommant la contri-
bution de la dose provenant des positions 𝑗 de la source dans tous les cathéters, suivant
l’équation :
.
𝐷𝑖 = ∑ 𝐷 (𝑟𝑖𝑗 , 𝜃𝑖𝑗 ) 𝑡𝑗 , (1.10)
𝑗

où 𝑡𝑗 est le temps d’arrêt de la source aux positions 𝑗. Cette équation ne prend pas en compte la
décroissance radioactive au cours de l’irradiation, hypothèse valide si la durée de l’irradiation
est assez petite par rapport à la période radioactive de la source. Bien que ce formalisme soit
implanté dans les TPS actuels, les méthodes d’optimisation varient d’un TPS à un autre, ce
qui conduit à des précisions différentes dans le calcul de la distribution de la dose. La section
1.6.2 ci-dessous présente quelques méthodes d’optimisation implantées dans les TPS actuels.

1.6.2 Revue des méthodes d’optimisation

La phase d’optimisation est un processus au cours duquel on vise à déterminer la meilleure
combinaison des positions d’arrêt et temps d’arrêt conduisant à une distribution de dose sa-
tisfaisant le mieux les objectifs cliniques. Deux méthodes d’optimisation peuvent être utilisées
à cet effet : l’optimisation directe (planification conventionnelle) et l’optimisation inverse.
En optimisation directe, le planificateur définit manuellement une première combinaison des
positions d’arrêt et temps d’arrêt, la dose est ensuite calculée et évaluée. Une telle approche
nécessite très souvent un test de plusieurs combinaisons des positions d’arrêt, leurs poids et
leurs temps d’arrêt jusqu’à l’obtention d’une distribution de dose qui satisfasse les exigences
relatives à la prescription. En optimisation inverse, le point de départ est définit par les objec-
tifs cliniques, c’est-à-dire, la couverture minimale du CTV et les limites de doses aux OARs,
et l’algorithme d’optimisation se charge de déterminer la meilleure combinaison des positions
d’arrêt et temps d’arrêt permettant d’attendre les objectifs fixés. L’introduction des objectifs
cliniques au TPS conduit à la construction d’une fonction de coût et le planificateur est sou-
vent amené, de façon itérative, à modifier les pénalités de cette fonction pour chaque organe
d’intérêt. Le calcul itératif est ensuite laissé à l’ordinateur jusqu’à la satisfaction des objectifs
cliniques, ou lorsque la fonction de coût totale aura atteint sa valeur minimale globale. Les
trois algorithmes d’optimisation commercialisés par la compagnie Elekta et implantés dans le
TPS Oncentra Brachy (Elekta Brachytherapy, Veneedal, les Pays-Bas) pour la curiethérapie
de la prostate au CHUQ-UL sont brièvement décrits ci-dessous :

IPSA (Inverse Planning by Simulated Annealing)

L’algorithme IPSA est un outil d’optimisation qui repose sur le principe du recuit simulé utilisé
en métallurgie pour améliorer la qualité d’un solide. En métallurgie, la méthode consiste à
chercher un état d’énergie minimale correspondant à une structure plus stable d’un métal. En
partant d’une haute température dans laquelle le métal est dans l’état liquide, on applique
un schéma de refroidissement progressif qui permettra au métal de retrouver sa forme solide

18
la plus stable. L’algorithme IPSA a été développé par Etienne Lessard et Jean Pouliot [37,
38] dans le cadre d’une collaboration scientifique entre le Centre hospitalier universitaire de
Québec et l’Université de Californie à San Francisco. Le processus d’optimisation commence
d’abord par la traduction mathématiquement des exigences du médecin en objectifs de dose.
Ces objectifs sont des valeurs quantitatives qui définissent des plages de dose acceptables pour
un organe donné, ainsi que leur importance relative par rapport aux autres critères cliniques.
Ils convertissent la dose délivrée D𝑖 selon l’équation (1.10) en tout point 𝑖 d’un organe donné,
en une valeur de pénalité W𝑖 par la relation :

⎧𝑚
{ 𝑚𝑖𝑛 (𝐷𝑖 − 𝐷𝑚𝑖𝑛 ) 𝑠𝑖 𝐷𝑖 < 𝐷𝑚𝑖𝑛
{
𝑊𝑖 = 0 𝑠𝑖 𝐷𝑚𝑖𝑛 ≤ 𝐷𝑖 ≤ 𝐷𝑚𝑎𝑥 . (1.11)
⎨
{
{𝑚
⎩ 𝑚𝑎𝑥 (𝐷𝑖 − 𝐷𝑚𝑎𝑥 ) 𝑠𝑖 𝐷𝑖 > 𝐷𝑚𝑎𝑥

Les différents paramètres de l’équation (1.11) ci-dessus sont illustrés dans la figure 1.8. D𝑚𝑖𝑛

Figure 1.8 – Illustration des différentes régions de dose acceptable et pénalisée [39].

et D𝑚𝑎𝑥 sont respectivement la valeur minimale et maximale délimitant la plage de dose

acceptable. Pour la couverture du CTV par exemple, une dose dans la plage acceptable cor-
respond à une pénalité nulle et à l’extérieure de celle-ci, à une pénalité qui augmente avec un
taux égal à m𝑚𝑖𝑛 et m𝑚𝑎𝑥 , respectivement pour toute dose D𝑖 < D𝑚𝑖𝑛 et D𝑖 > D𝑚𝑎𝑥 . Le
contrôle par le planificateur sur l’ajustement des pentes m𝑚𝑖𝑛 et m𝑚𝑎𝑥 lui permet donc de
fixer les importances relatives entre les différents critères cliniques. Plus la pente est élevée,
plus la pénalité est forte pour la dose se situant à l’extérieur de la plage acceptable. IPSA
permet ainsi de définir deux types de contraintes, à savoir, la contrainte de dose à la surface
et dans le volume. Particulièrement pour le CTV, une contrainte de dose à la surface va forcer
la conformité de la dose dans son volume, et la contrainte de dose en volume permettra le
contrôle de l’homogénéité. On définit une fonction de coût globale qui est la somme de toutes
les pénalités W𝑖 de la dose en chaque point 𝑖 pour les contraintes de surface et/ou de volume
pour chaque volume d’intérêt (CTV, urètre, vessie, rectum). Cette fonction décrit mathéma-

19
tiquement les objectifs cliniques et est utilisée pour l’évaluation de la distribution de dose ;
plus cette dernière est proche de la distribution idéale, moins élevée sera la fonction de coût
(minimum global). La dosimétrie de tous les plans sélectionnés dans le cadre de ce projet a
été optimisée par cet algorithme IPSA.

HIPO (Hybrid Inverse Planning and Optimization)

Il s’agit d’un algorithme d’optimisation hybride, développé en 2005 pour la planification des
traitements en curiethérapie HDD [40]. Le caractère hybride tient du fait que l’algorithme
utilise deux méthodes de calcul : (1) le recuit simulé qui est une méthode empirique (mé-
taheuristique) pour optimiser la distribution des cathéters, et (2) une méthode déterministe
basée sur le gradient pour l’optimisation de la distribution de dose et dont l’algorithme est
connue sous le nom de Limited-memory Broyden-Fletcher-Goldfarb-Shanno (L-BFGS). La
construction de la fonction coût est basée sur les contraintes de dose en volume et celle-ci
pénalise les valeurs de dose qui sont extérieures à la plage de dose acceptable pour chaque
structure. La borne inférieure (𝑓𝑖𝑛𝑓 ) de cette plage de dose est définie par l’équation (1.12)
pour le CTV, et la borne supérieure (𝑓𝑠𝑢𝑝 ) par l’équation (1.13) pour le CTV, les OARs et
les tissus normaux (NT), c’est-à-dire, les tissus situés à l’extérieur du CTV et pour lesquels
aucun OAR n’est définit :
1 𝑛
𝑓𝑖𝑛𝑓 (x) = ∑ Θ (𝐷𝑖𝑛𝑓 − 𝑑𝑖 (x)) [𝐷𝑖𝑛𝑓 − 𝑑𝑖 (x)] , (1.12)
𝑛 𝑖=1

1 𝑛
𝑓𝑠𝑢𝑝 (x) = ∑ Θ (𝑑𝑖 (x) − 𝐷𝑠𝑢𝑝 ) [𝑑𝑖 (x) − 𝐷𝑠𝑢𝑝 ] , (1.13)
𝑛 𝑖=1
𝑛 est le nombre de points distribués dans le CTV, NT et OARs. D𝑖𝑛𝑓 et D𝑠𝑢𝑝 sont respec-
tivement la borne inférieure et supérieure de la plage de dose acceptable. x est un vecteur de
variables indépendantes assujetties à l’optimisation (nombre de cathéters, positions, temps
d’arrêt, etc.), d𝑖 (x) la dose calculée au point 𝑖 du volume d’intérêt et Θ la fonction de Hea-
viside [41] définit par l’équation (1.14) :
⎧1 𝑠𝑖 𝛽 > 0
{
{
Θ(𝛽) = ⎨0, 5 𝑠𝑖 𝛽 = 0. (1.14)
{
{0
⎩ 𝑠𝑖 𝛽 < 0

La fonction de coût global utilisée par l’algorithme HIPO est la somme pondérée de f𝑖𝑛𝑓 et
f𝑠𝑢𝑝 définit pour chaque volume d’intérêt (CTV, volume boost, OARs), selon l’équatiom :
𝑂𝐴𝑅𝑠
𝐶𝑇 𝑉 𝐶𝑇 𝑉 𝑁𝑇 𝑗𝑂𝐴𝑅
𝑓 = 𝑤1 𝑓𝑖𝑛𝑓 + 𝑤2 𝑓𝑠𝑢𝑝 + 𝑤3 𝑓𝑠𝑢𝑝 + ∑ 𝑤𝑗+3 𝑓𝑠𝑢𝑝 . (1.15)
𝑗=1

Un des avantages de l’algorithme HIPO est sa capacité à bloquer les positions de certains ca-
théters en les retirant du processus d’optimisation et le contrôle des temps d’arrêt élevés [25].

20
DVHO (Dose-Volume Histogram based Optimization)
La méthode d’optimisation DVHO est une méthode qui repose sur les objectifs de dose
(𝑓𝑖𝑛𝑓 , 𝑓𝑠𝑢𝑝 ) tels que définis dans les équations (1.12) et (1.13) pour chaque volume d’intérêt.
La minimisation de la valeur de la fonction de coût se fait donc avec le même algorithme
que HIPO, mais avec une approche de calcul différente. En effet, le planificateur définit les
objectifs de dose directement sur les histogrammes dose-volume (DVH) et l’algorithme DVHO
se charge de réduire de façon itérative, le volume recevant une dose inférieure à 𝑓𝑖𝑛𝑓 et supé-
rieures à 𝑓𝑠𝑢𝑝 pour le CTV (réduction des points chauds et froids), et celui recevant une dose
supérieure à 𝑓𝑠𝑢𝑝 pour les OARs, ceci dans l’objectif de générer les DVHs proches des objec-
tifs cliniques. Un complément descriptif de cet algorithme peut être trouvé dans l’ouvrage de
Dimos Baltas [42], ainsi que son évaluation comparativement à l’algorithme HIPO dans les
travaux de Pokharel et al. [41]. Du point de vue des performances relatives de ces algorithmes,
une comparaison détaillée entre les algorithmes IPSA, DVHO et HIPO a été faite par Poulin
et al. [43] et conclut que pour la curiethérapie HDD de la prostate, les algorithmes IPSA,
HIPO et DVHO conduisent à des résultats dosimétriques cliniquement acceptables. Cepen-
dant, les algorithmes IPSA et HIPO se sont avérés être moins sensibles à la mise en place des
cathéters, plus rapides et optimisent mieux la dose à l’urètre que l’algorithme DVHO.

1.6.3 Outils d’évaluation d’un plan

La qualité d’un plan du point de vue de la radiobiologie est déterminée par deux indices, la
probabilité de contrôle tumoral, TCP (Tumor Control Probability) [44] et la probabilité de
complication des tissus normaux, NTCP (Normal Tissue Complication Probability) [45–47].
Cependant, la plupart des TPS ne permettent pas encore d’accéder en temps réel à ces indices
au cours d’un processus de planification de traitement, ces deux indices sont donc noyés dans
l’évaluation de la dosimétrie physique. Du point de vue physique, l’évaluation de la qualité
d’un plan en radiothérapie inclut les aspects relatifs à la couverture du CTV, l’homogénéité de
la dose dans celui-ci et la dose délivrée aux OARs. L’évaluation peut se faire qualitativement
et quantitativement. L’évaluation qualitative est faite par une visualisation des courbes d’iso-
doses sur chaque coupe TDM, indépendamment de la modalité de traitement (détection des
points chauds et froids). Particulièrement en curiethérapie, l’évaluation quantitative repose
sur un ensemble d’indices tels que [48–51] :

Indice de couverture (CI : Coverage Index)

Fraction du volume cible (CTV) qui reçoit une dose supérieure ou égale à la dose de référence
D𝑟𝑒𝑓 ,
𝑉𝐷𝑟𝑒𝑓
𝐶𝐼 = . (1.16)
𝑉𝐶𝑇 𝑉
Indice volumique externe (EI : External Volume Index)
Volume des tissus normaux (NTV𝐷𝑟𝑒𝑓 ) qui reçoit une dose supérieure ou égale à la dose de

21
référence D𝑟𝑒𝑓 , normalisé au volume du CTV,

𝑁 𝑇 𝑉𝐷𝑟𝑒𝑓
𝐸𝐼 = . (1.17)
𝑉𝐶𝑇 𝑉

Indice relatif d’homogénéité (DHI : Relative Dose Homogeneity Index)

Volume du CTV qui reçoit une dose dans la plage 1,0 à 1,5 fois la dose de référence, normalisé
au volume du CTV qui reçoit une dose supérieure ou égale à la dose de référence,
𝑉𝐷𝑟𝑒𝑓 − 𝑉1,5𝐷𝑟𝑒𝑓
𝐷𝐻𝐼 = . (1.18)
𝑉𝐷𝑟𝑒𝑓

Indice volumique de surdosage (ODI : Overdose Volume Index)

Rapport entre le volume cible qui reçoit une dose supérieure ou égale à deux fois la dose de
référence, et le volume cible qui reçoit une dose supérieure ou égale à la dose de référence,
𝑉2𝐷𝑟𝑒𝑓
𝑂𝐷𝐼 = . (1.19)
𝑉𝐷𝑟𝑒𝑓

Pourcentage de non conformité (DNR : Dose Non-uniformity Ratio)

Volume du CTV qui reçoit une dose supérieure ou égale 1,5 fois la dose de référence, normalisé
au volume du CTV qui reçoit une dose supérieure ou égale à la dose de référence,
𝑉1,5𝐷𝑟𝑒𝑓
𝐷𝑁 𝑅 = . (1.20)
𝑉𝐷𝑟𝑒𝑓

Un implant idéal correspond à une situation où CI = 1, EI = 0, DHI = 1, ODI = 0 et DNR =

0. En plus de ces indices définis ci-dessus, la qualité des plans est également analysée à l’aide
des DVHs (DVH cumulatif et/ou différentiel), le type le plus utilisé étant le DVH cumulatif
(forme intégrale). Le DVH cumulatif est la représentation graphique de la distribution de
dose à l’intérieur d’un certain volume (CTV, OARs). Pour construire un DVH cumulatif,
on procède d’abord à la discrétisation de la dose en de petits intervalles [D𝑖 , D𝑖+1 ] appelés
classes de dose auxquelles correspond un volume V𝑐𝑙𝑎𝑠 . Chaque point de l’histogramme a
pour coordonnée sur l’axe des abscisses, la valeur du centre de la classe 𝑖 et pour ordonnée,
son volume ou le pourcentage du volume qui reçoit une dose supérieure ou égale à la valeur de
la dose de cette classe. Le DVH cumulatif permet donc quantifier sur son graphe, le pourcen-
tage du volume d’intérêt recevant au moins une dose donnée, ce qui rend possible l’analyse
rapide sur la couverture du CTV et le degré par lequel les OARs sont épargnés. D’autre part,
plusieurs études ont montré la corrélation des DVHs avec la toxicité [52–55]. Les différents
indices décrits précédemment peuvent également être extraits des DVHs, c’est-à-dire, V𝑥 :
le volume recevant au moins un pourcentage 𝑥 de la dose de prescription et D𝑥 : la dose
reçue par un pourcentage 𝑥 du volume. En choisissant des classes de dose assez petites, un
DVH cumulatif prend l’apparence la figure 1.9 ci-dessous. L’inconvénient majeur de cet outil
est l’absence totale de l’information spatiale, c’est-à-dire, aucune localisation géométrique des

22
Figure 1.9 – Exemple d’un DVH cumulatif pour une prostate traitée en curiethérapie HDD
en une séance de 15 Gy, en complément à la radiothérapie externe (boost).

volumes extraits des DVHs n’est possible, d’où la complémentarité de cet outil avec ceux
décrits précédemment.
Outre les métriques présentées précédemment, la validation d’un plan de traitement est égale-
ment guidée par les recommandations de l’American Brachytherapy Society (ABS) [56] sur la
couverture du CTV (V100 > 90%) et l’optimisation de la dose aux OARs : V75 < 1 cm3 (ves-
sie, rectum) et V125 < 1 cm3 (urètre). D’autres critères de couverture peuvent être consultés
dans le rapport du groupe de travail en radio-oncologie (RTOG) 0924 [57].

1.7 Description du projet de recherche

Le présent projet porte sur la curiethérapie de la prostate HDD dont le développement a
eu un regain d’intérêt dans les années 1980, après que Holm et al. [23] aient démontré dans
leurs travaux que l’imagerie ultrasonore transrectale pouvait être utilisée pour guider la réa-
lisation des implants prostatiques avec une meilleure précision. Cette approche est utilisée
aujourd’hui par plusieurs centres de radiothérapie pour les traitements en curiethérapie HDD
avec les projecteurs de sources équipés de sources d’192 Ir [58–63]. La réalisation des objectifs
cliniques en termes de conformité de la dose au volume cible et limitation de la dose aux tissus
et OARs dépend d’une part, de la précision avec laquelle les cathéters sont implantés dans
la glande, et d’autre part, de la méthode d’optimisation utilisée par le TPS. Les premières
méthodes d’optimisation traditionnelles les plus utilisées étaient l’optimisation géométrique
et l’optimisation par points de dose [64–67]. Un des points caractéristiques communs à ces
deux méthodes est la nécessité d’une forte interaction entre le planificateur et le TPS, car ce
dernier doit essayer plusieurs combinaisons de positions actives au sein de chaque cathéter,
ainsi que les poids respectifs associés à chacune des positions, afin d’obtenir une distribution
de dose satisfaisante, c’est-à-dire, qui respecte les objectifs cliniques. Cette dépendance, non

23
seulement augmente la durée de la planification, mais conduit aussi à un plan final dont la
qualité dépend du jugement et de l’expérience du planificateur. Le développement de la pla-
nification inverse avec l’algorithme IPSA [37, 68, 69] a permis l’automatisation de certaines
tâches. Cette classe d’algorithme est caractérisée par la définition d’une fonction de coût qui
reflète les objectifs cliniques et les contraintes de dose aux tissus sains (section 1.6.2). L’inter-
action entre le planificateur et le TPS se trouve ainsi réduite, car l’algorithme IPSA détermine
automatiquement les positions à activer au sein de chaque cathéter, ainsi que le temps d’arrêt
à chacune des positions. Cependant, le processus d’optimisation demeure itératif et la qualité
du plan reste dépendante du jugement du planificateur et de son expérience, puisque la solu-
tion optimale calculée par l’algorithme reste dépendante de la combinaison des pénalités que
le planificateur a imposées à chaque objectif et/ou contrainte. Les outils d’évaluation d’un
plan (isodose, DVH, etc.) reposent essentiellement sur les recommandations de la couverture
de dose dans le volume cible, et la limite de celle-ci aux OARs, recommandations contenues
dans les publications de certains organismes internationaux tels que le RTOG 0924 [57] ou de
l’ABS [56]. Ces recommandations sont basées sur les études d’inférence statistiques, et donc,
ne prennent pas en compte de manière explicite les variations des paramètres géométriques
inter-patients qui ont un impact sur le compromis à réaliser, entre la couverture du volume
cible et la minimisation de la dose aux OARs. De plus, il n’existe aucun outil objectif permet-
tant au planificateur de juger de la qualité du compromis obtenu dans l’atteinte des objectifs
cliniques, tout en tenant compte explicitement des paramètres géométriques du patient, in-
dépendamment du jugement ou de l’expertise du planificateur. On pourrait donc penser de
ce qui précède que, quelles que soient la méthode d’optimisation utilisée et l’expérience du
planificateur, le plan de traitement obtenu suite à un tel processus de planification, bien qu’il
soit conforme aux objectifs cliniques, n’est pas nécessairement le plus optimal qu’il serait
possible d’obtenir. Les insuffisances décrites ci-dessus suggèrent la nécessité de développer de
nouveaux outils d’aide à la planification, d’où l’intérêt de ce projet dont l’objectif est d’intro-
duire un nouveau concept de contrôle qualité en curiethérapie de la prostate HDD, grâce à
l’Analyse de Frontière Stochastique (AFS) qui est une méthode économétrique [70]. L’applica-
tion de l’AFS dans ce contexte conduira à la construction des modèles d’aide à l’optimisation
des plans, grâce aux paramètres géométriques inter-patients. Ces modèles auront également
un pouvoir prédictif sur les paramètres dosimétriques d’intérêt qui guident le processus de
planification. Plusieurs études réalisées en radiothérapie par modulation d’intensité (IMRT)
ont montré que de telles corrélations (dose-paramètres géométriques) étaient possibles et pou-
vaient conduire à l’amélioration de la qualité des plans de traitement en IMRT [71–74]. Les
modèles développés constitueront également un outil objectif dans l’évaluation de la qualité
du compromis obtenu à la fin d’un processus de planification (couverture du volume cible vs
minimisation de la dose aux OARs).

24
1.8 Organisation du mémoire
Le présent travail est organisé en quatre parties. Après une introduction (chapitre 1) qui pré-
sente brièvement l’origine de la radiothérapie, et particulièrement la curiethérapie, les concepts
d’assurance et contrôle qualité, la présentation du cancer de la prostate (incidence, mortalité,
diagnostic et aspects dosimétriques), et la description des objectifs du présent projet, suivra le
chapitre 2. Ce chapitre est consacré à la présentation du formalisme de l’analyse de frontière
stochastique et son exploitation dans le cadre de ce projet pour l’optimisation des plans en
curiethérapie de la prostate HDD, la présentation des résultats, ainsi que les développements
futurs du projet pour ces aspects cliniques. Un article résumant les résultats principaux de ce
travail et soumis dans Physics in Medicine and Biology Journal fait partie du chapitre 3 ; et
une conclusion clôture ce travail dans sa quatrième partie.

25
Chapitre 2

Modèles d’analyse de frontière

stochastique pour l’optimisation des
plans en curiethérapie HDD

a garantie de la qualité d’un traitement en curiethérapie nécessite la mise en place d’un

L programme de contrôle et de maintenance dans les différentes étapes du processus de
traitement. Rappelons de façon succincte que la qualité d’un traitement se mesure par l’ha-
bilité à traduire correctement les objectifs du traitement défini par le radio-oncologue en dose
prescrite au volume cible tout en assurant la protection des OARs. Sans être exhaustif, les
grandes étapes permettant d’assurer et de maintenir la qualité des traitements consistent en :
(1) la vérification des caractéristiques physiques des sources, (2) la vérification du fonctionne-
ment des projecteurs de source ainsi que, (3) la vérification des systèmes de planification des
traitements.
• Vérification des caractéristiques physiques
La vérification du certificat d’étalonnage des sources est une étape importante dans la
démarche du maintien de la qualité, indépendamment du type d’application (bas débit
de dose, moyen débit de dose, débit de dose pulsé ou HDD). En effet, plusieurs études
ont été menées dans le but de comparer les caractéristiques physiques des sources four-
nies par les constructeurs à celles réellement mesurées. Lesdites études portant sur les
sources HDD ont permis de déceler des variations non négligeables ; variations qui sont
à l’origine des recommandations sur la vérification systématique du certificat de cali-
bration des sources dès leur réception [75–77]. Le certificat d’étalonnage contient des
informations sur les caractéristiques physiques de la source telles que : la nature de la
source radioactive proprement dite, son conditionnement, l’activité linéique, l’activité
spécifique, le débit de kerma dans l’air de référence, la date et l’heure de l’étalonnage.
La plupart des centres, en occurrence le CHUQ-UL, utilisent les valeurs des caracté-
ristiques physiques mesurées au sein de leurs services comme valeurs de référence dans

26
 leur système de dosimétrie.

• Vérification du fonctionnement des projecteurs de sources

Les projecteurs de sources jouent deux rôles fondamentaux dans le processus de pla-
nification, notamment, la radioprotection et la dosimétrie. En curiethérapie HDD, ils
sont responsables d’exécuter la programmation de la position de la source dans les dif-
férents cathéters implantés dans le CTV. Les tests recommandés pour assurer le bon
fonctionnement d’un projecteur de source sont divers, parmi lesquels, la vérification de
la précision des positions d’arrêt de la source au sein des cathéters d’une part, et d’autre
part, la vérification sur la sélection du canal approprié tel que programmé lors de la pla-
nification. Le groupe de travail de l’AAPM TG-56 [78] et le Partenariat canadien pour
la qualité en radiothérapie [10] recommandent une précision sur la position de la source
de ± 2 mm relative au système de référence de l’applicateur, et une tolérance de ± 2%
dans la vérification des temps d’irradiation à chacune des positions.
• Vérification des systèmes de planification des traitements
La vérification indépendante du calcul optimisé de la dose par un TPS avec une tech-
nique manuelle de calcul permettant de détecter des erreurs significatives avant chaque
traitement constitue toujours un défi pour les physiciens, compte tenu de la contrainte
sur le délai qui sépare le processus de planification et l’administration de la dose au
patient. Plusieurs approches de vérification ont été proposées dans la littérature [79–81]
dont une consiste à considérer un point assez éloigné de l’implant de telle sorte que
l’effet cumulatif des sources dans l’implant soit assimilable à une source ponctuelle ;
l’approximation de l’inverse carré de la distance peut ainsi être appliquée pour le calcul
manuel afin de comparer le résultat à la valeur prédite par le TPS. En 2006, Rupak
et al. [82] ont proposé une méthode de vérification basée sur les DVHs. Bien que la
précision de l’algorithme d’optimisation implémenté dans le TPS ait été évaluée lors
de la phase de mise en service de ce dernier, ce calcul indépendant permet cependant
de vérifier, entre autres que les caractéristiques physiques des sources qui ont servi au
calcul de la dose sont correctement prises en compte au cours de la planification (nature
de la source, activité, date de traitement, décroissance radioactive), et qu’un éventuel
dysfonctionnement dans le TPS n’a pas affecté le calcul de la dose.
La présentation succincte ci-dessus ne couvre certainement pas tous les aspects du contrôle
de la qualité des plans en curiethérapie HDD, mais donne une idée sur l’approche classique
recommandée dans la littérature et unanimement adoptée par les centres de radio-oncologie
pour garantir la qualité des traitements. Les détails supplémentaires sur les recommandations
relatives au contrôle de qualité en curiethérapie peuvent être consultés dans la littérature
[10, 78, 83–85], ainsi que l’analyse de l’incertitude sur la dosimétrie des sources émettrices
de photons en curiethérapie [86]. L’approche relative au contrôle de la qualité des plans
présentée ci-dessus est cependant complètement différente de celle adoptée dans le présent

27
travail, bien que celle-ci se focalise également sur l’aspect de l’amélioration de la qualité des
plans. L’approche basée sur l’AFS sur laquelle s’appuie le présent projet est un nouveau
concept que nous introduisons en physique et doit être perçue comme un complément à
l’approche classique brièvement présentée ci-dessus ; les deux ayant pour objectif global de
garantir le contrôle tumoral sans administrer de doses inutiles aux OARs.

2.1 Formalisme de frontière stochastique

L’analyse de frontière stochastique est une méthode développée en économie pour évaluer
les performances d’une entreprise. La méthode repose sur la modélisation du processus de
production permettant de prédire la quantité maximale d’extrants qui peut être produite, sur
la base d’un vecteur d’intrants pour une technologie donnée. Aigner et al. [87] et Meeusen et al.
[88] furent les premiers pionniers à s’investir dans ce processus de modélisation, en proposant
indépendamment et simultanément, un modèle de frontière qui prend en considération à la
fois les éléments considérés comme exogènes au processus de production d’une entreprise, et
les éléments représentés par l’efficience technique. La représentation mathématique d’une telle
approche est donnée par l’équation (2.1) :

𝑦𝑖 = 𝑓(x𝑖 ; 𝛽) + 𝜖𝑖 , 𝜖𝑖 = 𝑣𝑖 ∓ 𝑢𝑖 , (2.1)

dans laquelle 𝑦𝑖 est un vecteur d’extrants pour la firme 𝑖, x𝑖 un vecteur d’intrants et 𝛽, un

vecteur de paramètres à déterminer au cours du processus d’optimisation. Le terme d’erreur 𝜖𝑖
est décomposé en deux composantes, un terme 𝑣𝑖 purement aléatoire et symétrique modélisant
tous les facteurs qui ne sont pas sous le contrôle de l’entreprise, mais qui peuvent influencer
la productivité de celle-ci (température, prix des matières premières, fluctuation du cours
des actions, ou tout simplement la chance). Les 𝑣𝑖 sont supposés être indépendantes et iden-
tiquement distribuées entre eux, selon une loi normale centrée, N(0, 𝜎𝑣2 ). Cette composante
aléatoire peut avoir une influence positive ou négative dans la productivité de l’entreprise en
la déplaçant respectivement au-dessus ou au-dessous de sa frontière. 𝑢𝑖 ≥ 0 est un terme d’ef-
ficience technique associé aux facteurs contrôlables par la firme (efficacité ou la compétence
des employés). 𝑢𝑖 est supposé indépendant de 𝑣𝑖 et distribué selon une loi normale tronquée
positive, 𝑁 + (0, 𝜎𝑢
2
). Si les facteurs contrôlables par la firme sont correctement gérés, celle-ci
devrait atteindre sa productivité maximale donnée par la frontière [𝑓 (x𝑖 ; 𝛽) + 𝑣𝑖 ]. Les signes
∓ dans l’équation (2.1) correspondent respectivement à une frontière de production et à une
frontière de coût. La frontière de production prédit le maximum d’extrants sur la base d’un
ensemble d’intrants, alors que la frontière de coût est associée à la minimisation des coûts de
la production, c’est-à-dire, elle détermine le maximum de dépense devant être associée à une
productivité maximale donnée. La forme analytique de la fonction 𝑓(x𝑖 ; 𝛽) la plus utilisée

28
dans la littérature est la fonction de Cobb-Douglas [89] donnée par l’équation (2.2) :
𝑛𝑔
𝛽
𝑦𝑖 = 𝛽0 × ∏ 𝑥𝑖𝑗𝑗 × 𝑒𝜖𝑖 , (2.2)
𝑗

dans laquelle 𝛽0 > 0 et 𝛽𝑗 ∈ ℜ. Les 𝑥𝑖𝑗 sont les composantes du vecteur x𝑖 dans un espace à
𝑛𝑔 dimensions pour la firme “𝑖”. La figure 2.1 ci-dessous illustre un exemple d’une frontière de
production. La région mise en évidence en jaune identifie les firmes qui sont économiquement
efficientes (productivité maximale atteinte pour un même vecteur d’intrants). La densité de

Figure 2.1 – Illustration graphique de la frontière de production. 𝜖 est la distance entre la

production d’une entreprise donnée par rapport à sa valeur prédite par la frontière.

probabilité conjointe, 𝑓(𝑢, 𝑣), sous l’hypothèse de l’indépendance des deux distributions (𝑢, 𝑣)
est donnée par la relation :
1
𝑓(𝑢, 𝑣) = exp [− (𝑢2 /2𝜎𝑢
2
) − (𝑣2 /𝜎𝑣2 )] . (2.3)
𝜋𝜎𝑢 𝜎𝑣

Dans le cas d’une frontière de production, en remplaçant 𝑣 par 𝑢 + 𝜖 dans l’équation (2.3), on
obtient l’équation (2.4) :
1
𝑓(𝑢, 𝜖) = exp [− (𝑢2 /2𝜎𝑢
2
) − ((𝑢 + 𝜖)2 /𝜎𝑣2 )] , (2.4)
𝜋𝜎𝑢 𝜎𝑣

et l’intégration de l’équation (2.4) dans le domaine de variabilité de 𝑢, c’est-à-dire, [0, +∞[

conduit à la densité de probabilité de 𝜖 donnée par l’équation (2.5) :
+∞
2 𝜖𝜆 𝜖2
𝑓 (𝜖) = ∫ 𝑓(𝑢, 𝜖) 𝑑𝑢 = √ [1 − Φ ( )] exp (− 2 ) , (2.5)
0 𝜎 2𝜋 𝜎 2𝜎

2 + 𝜎 2 est un indicateur de la largeur de la distribution, 𝜆 = 𝜎 /𝜎 son

dans laquelle, 𝜎 = √𝜎𝑢 𝑣 𝑢 𝑣
asymétrie, ou une mesure de la variabilité relative des deux sources d’erreurs. Φ est la fonction
de répartition d’une loi normale centrée réduite. Les différentes valeurs de 𝜆 déterminent la
nature de la frontière. Lorsque 𝜆 = 0, seule la composante aléatoire gouverne la distribution

29
donnée par l’équation (2.5) et la frontière devient un simple ajustement. Une valeur élevée de 𝜆
(𝜆 → +∞) signifie que les facteurs qui sont sous le contrôle de l’entreprise sont dominants dans
le manque de la production maximale, la frontière prend alors un caractère déterministe et la
distribution de l’équation (2.5) devient celle d’une loi normale tronquée négative. L’espérance
mathématique et la variance de 𝜖 sont décrits respectivement par les équations (2.6) et (2.7) :

2
𝐸 (𝑢) = √ 𝜎𝑢 , 𝐸 (𝜖) = −𝐸 (𝑢) , (2.6)
𝜋
𝜋−2 2
𝑉 (𝜖) = 𝑉 (𝑢) + 𝑉 (𝑣) = ( ) 𝜎𝑢 + 𝜎𝑣2 . (2.7)
𝜋
Les équations similaires pour une frontière de coût peuvent être déduites des équations (2.5-
2.7) en y remplaçant 𝜖 par −𝜖. La figure 2.2 ci-dessous illustre la forme de la densité de
probabilité de la variable 𝜖 donnée par l’équation (2.5), respectivement pour une frontière
de production (a) et une frontière de coût (b). L’utilisation de ce formalisme d’AFS dans

(a) Frontière de production (b) Frontière de coût

Figure 2.2 – Illustration d’une distribution tronquée négative (a) et tronquée positive (b).
Les deux cas correspondent au scénario pour lequel la composante déterministe 𝑢 de 𝜖 est
dominante.

le contexte de l’optimisation des plans en curiethérapie HDD repose dans le développement

des modèles de frontière de production pour les paramètres dosimétriques que l’on cherche
à maximiser au cours de la planification (couverture du CTV), et de frontières de coût pour
ceux qui sont sujets à la minimisation (OARs). La forme analytique de la frontière présentée
dans l’équation (2.2) a été modifiée dans son application. En effet les paramètres géométriques
𝑥𝑖𝑗 de cette équation ont été remplacés par un profil de paramètres géométriques construit
sous forme d’une combinaison linéaire suivant l’équation (2.8) :

𝑛𝑔 𝛽1

𝑦𝑖 = 𝛽0 × (∑ 𝛼𝑗 𝑥𝑖𝑗 ) × 𝑒 𝜖𝑖 . (2.8)
𝑗

30
L’équation (2.8) que nous proposons se réduit à la fonction de production de Cobb-Douglas à
un facteur de production lorsque chaque plan est caractérisé par un profil de paramètres géo-
métriques (combinaison linéaire des paramètres géométriques), soit un facteur de production.
Dans le cas contraire, les deux équations ne sont plus mathématiquement équivalente, mais le
passage de l’équation (2.2) à l’équation (2.8), après le processus optimisation, conserve l’infor-
mation contenue dans les modèles, c’est-à-dire, (𝜎𝑢 , 𝜎𝑣 ). Cette équation améliore également
la description qualitative des résultats en permettant la visualisation des frontières dans un
graphique à deux dimensions lorsque les facteurs de production sont supérieurs à deux.

2.2 Application à l’optimisation des plans en curiethérapie

de la prostate HDD
2.2.1 Acquisition des échantillons
La première phase de la modélisation a consisté en l’acquisition de deux échantillons indépen-
dants. Un premier échantillon de 495 cas cliniques a servi dans la construction des modèles et
un deuxième échantillon de 100 cas a servi de test. Les deux échantillons proviennent d’une
banque dédiée à la recherche au Département de radio-oncologie du CHUQ-UL. Tous les cas
de cette banque ont été traités en curiethérapie HDD de la prostate en une fraction de 15
Gy, en complément après une radiothérapie externe. L’optimisation de la dosimétrie de ces
patients s’est faite avec l’algorithme IPSA implémenté dans le TPS Oncentra Brachy (Elekta
- Brachy, Veenendaal, les Pays-Bas).

2.2.2 Description et extraction des paramètres géométriques

Volume des structures (CTV, OARs)

L’extraction des volumes des différentes structures (CTV, vessie, rectum et urètre) a été faite
manuellement à partir du TPS pour les 100 premiers cas du premier échantillon. Le pro-
gramme 3D Slicer [90] a été utilisé pour faciliter l’extraction de ces volumes pour le reste
des plans (premier et deuxième échantillon). L’extraction des paramètres géométriques s’est
effectuée en deux étapes. Dans la première étape, les DVHs des différents plans ont été ex-
traits manuellement à partir de 3D Slicer et un script sous Python a permis l’automatisation
de l’extraction des paramètres géométriques sur lesdits DVHs. Le niveau de précision des vo-
lumes ainsi calculés a d’abord été évalué en comparant les valeurs calculées avec ceux extraits
manuellement du TPS pour les 100 premiers cas. Pour le CTV, la vessie et le rectum, les
écarts relatifs moyens des différents volumes calculés, entre le TPS et 3D Slicer sont respecti-
vement de de 2,02% (𝜎 = 0, 578), 1,14% (𝜎 = 0, 544) et 1,90% (𝜎 = 1, 11). Pour le volume de
l’urètre, l’écart absolu moyen entre 3D Slicer et le TPS est de 0,14 (𝜎 = 0, 024). Il convient
de souligner que le pas d’échantillonnage des DVHs dans 3D Slicer a été maintenu identique
à celui du TPS, c’est-à-dire, tous les 2 mm, afin de réduire les écarts entre le TPS qui a servi

31
Figure 2.3 – Résultats des modèles de régressions linéaires construits à partir des volumes
calculés par 3D Slicer. Dans tous les cas, la mesure de la qualité de la prédiction (R2 ) montre
que plus de 99,9% de la variabilité totale de chacun des paramètres est expliquée par le modèle
de régression. Les résultats montrent bien qu’il existe une forte corrélation linéaire entre les
deux méthodes de calculs.

de référence, et le calcul automatisé avec 3D Slicer. Les différences observées entre le TPS et
3D Slicer pourraient donc provenir de la façon dont les volumes des structures sont calculés
par les deux systèmes, surtout la gestion des voxels aux frontières.
L’application des différents modèles de régression présentés dans la figure 2.3 pour le calcul des
différents volumes (CTV, vessie, rectum, urètre) a amélioré la précision du calcul automatisé
par rapport aux valeurs de références calculées par le TPS, c’est-à-dire, la moyenne des écarts
relatifs est passée des valeurs citées précédemment à 0,35% (𝜎 = 0, 24), 0,45% (𝜎 = 0, 55)
et 0,93% (𝜎 = 1, 42), respectivement. L’écart absolu moyen pour le volume de l’urètre après
correction est de 0,014 (𝜎 = 0, 01). Dans chacune des équations de régression indiquées sur
les figures, y (calcul TPS) représente l’observation que l’on veut prédire sur la base du calcul
(x) effectué avec les DVHs extraits de 3D Slicer. Ces modèles de régression ont été appliqués
pour corriger toutes les valeurs des paramètres géométriques extraits des DVHs pour le reste
des plans des deux échantillons.

32
Distance de Hausdorff CTV-OARs

En mathématiques, et plus précisément en topologie, la distance de Hausdorff est un outil

qui mesure l’éloignement de deux sous-ensembles d’un espace métrique sous-jacent. Celle-ci
porte le nom de son inventeur, le mathématicien allemand Felix Hausdorff. Cette distance est
tributaire de plusieurs propriétés qui lui confèrent son utilisation, entre autres, dans la recon-
naissance des formes, la quantification des dissemblances entre deux formes géométriques, ou
dans la numérisation des images. Elle a été utilisée dans le contexte du présent projet pour
quantifier la distance entre le CTV et chaque OAR (vessie, rectum et urètre). Elle présente
l’avantage par rapport à la distance euclidienne, de quantifier la proximité relative entre deux
structures tout en tenant compte de leurs formes respectives. Du point de vue formel, si on
considère deux ensembles A et B bornés et non vides, la distance de Hausdorff entre les deux
ensembles est le maximum de la fonction définie par l’équation (2.9) :

ℎ(𝐴, 𝐵) = 𝑚𝑎𝑥𝑎∈𝐴 {𝑚𝑖𝑛𝑏∈𝐵 {𝑑(𝐴, 𝐵)}} , (2.9)

dans laquelle, d (A, B) est n’importe quelle métrique entre A et B en général et en particulier,
une distance euclidienne entre les deux ensembles dans le présent projet. Il convient cependant
de souligner que la distance de Hausdorff est une distance orientée, c’est-à-dire, dans la plupart
des cas, h (A, B) ≠ h (B, A), d’où la formulation plus générale donnée dans l’équation (2.10) :

𝐻(𝐴, 𝐵) = 𝑚𝑎𝑥 {ℎ(𝐴, 𝐵), ℎ(𝐴, 𝐵)} . (2.10)

Ce paramètre géométrique a été calculé à l’aide du programme 3D Slicer, mais l’extraction a

été automatisée pour les deux échantillons à l’aide d’un script exécuté dans l’environnement
Python de 3D Slicer.

Divergence moyenne des cathéters

Sous guidage échographique, les cathéters implantés dans le volume cible présentent généra-
lement une certaine divergence entre eux ; cette divergence, volontaire ou non, peut influencer
la dosimétrie. Ce paramètre a été évalué en deux étapes. Premièrement, les données permet-
tant de reconstruire les cathéters ont été extraites des fichiers DICOM et les cathéters ont
été reconstruits (figure 2.4A), puis découpés aux dimensions de la prostate (figure 2.4B). Les
points rouges représentent les positions activées au sein de chaque cathéter. Deuxièmement, la
divergence moyenne des cathéters a été évaluée en calculant la pente moyenne dans le système
de référence du TPS ; celle-ci a été échantillonnée dans chaque cathéter sur tous les deux (res-
pectivement, trois points), si le nombre de points permettant de reconstruire ledit cathéter
est pair (respectivement, impair). Une divergence moyenne globale a été ensuite déduite en
moyennant la pente dans l’ensemble des cathéters.

33
Figure 2.4 – Illustration du processus d’évaluation de la divergence des cathéters dans le
volume cible.

2.2.3 Paramètres dosimétriques d’intérêt

Les paramètres dosimétriques impliqués dans le processus de modélisation sont ceux qui
guident le processus d’optimisation au cours de la planification, et qui sont recommandés soit
par le RTOG 0924 [57] ou l’ABS [56] tout en présentant une certaine variabilité inter-patients.
Ces paramètres sont résumés dans le tableau 2.1 ci-dessous. Pour les indices dosimétriques

Tableau 2.1 – Paramètres dosimétriques recommandés par l’ABS et le RTOG 0924. Les
modèles sont construits sur les paramètres V100 , V75 et D10 .

Structures Indices dosimétriques

d’intérêts V150 (cm3 ) V125 (cm3 ) V100 (%) V75 (cm3 ) D10 (%)
CTV > 90
Vessie <1
Rectum <1
Urètre 0 <1 < 118

présentés dans le tableau ci-dessus, V𝑥 désigne le pourcentage du volume recevant au moins

𝑥% de la dose prescrite, tandis que D𝑥 est la dose reçue par un pourcentage 𝑥 du volume
irradié. L’ABS recommande une couverture minimale du CTV de 90%, tout en minimisant
la dose aux OARs (V75 pour la vessie et le rectum < 1 cm3 ) et V125 pour l’urètre < 1 cm3 .
Un réajustement de l’implant est recommandé par cet organisme si les limites de doses aux
OARs pour un plan donné ne peuvent pas être obtenues. D’autre part, D10 (respectivement
V150 ) qui sont des paramètres recommandés par le RTOG 0924 devraient être maintenus
en dessous de 118% de la dose de prescription (respectivement égal à zéro). Les indices do-
simétriques qui ont fait l’objet de la modélisation sont V100 , V75 et D10 ; V150 et V125

34
étant nuls pour l’échantillon considéré. L’approche dans l’automatisation de l’extraction de
ces indices dosimétriques à partir des DVHs extraits de 3D Slicer a été la même que celle
présentée dans la sous-section 2.2.2. A nouveau, les écarts observés entre le TPS et le calcul
automatisé pourraient s’expliquer de la façon similaire tel qu’évoqué dans cette sous-section,
ainsi que le recourt à l’interpolation avec un programme Phython personnalisé pour extraire
les paramètres d’intérêt à partir des DVHs calculés par 3D Slicer. La figure 2.5 illustre les
modèles de régression obtenus pour les indices dosimétriques D10 (normalisée à la dose de
prescription) et V75 pour le rectum.

Figure 2.5 – Modèles de régression linéaire des indices dosimétriques construits à partir des
DVHs extraits de 3D Slicer. y (calcul TPS) représente l’observation que l’on veut prédire sur
la base du calcul (x) effectué avec les DVHs extraits de 3D Slicer. Dans les deux cas, la mesure
de la qualité de la prédiction (R2 ) montre que plus de 99% de la variabilité totale de chacun
des paramètres est expliquée par le modèle de régression.

2.3 Processus d’optimisation

2.3.1 Outil d’optimisation
Les différentes frontières ont été optimisées avec la méthode de maximisation de la vraisem-
blance avec le logiciel statistique R [91] ; le processus d’optimisation a donc consisté pour
chaque modèle, à déterminer les valeurs optimales des paramètres 𝛽0 , 𝛽1 et 𝛼𝑗 de l’équation
(2.8) qui maximisent cette vraisemblance. Le logiciel R en lui-même est un logiciel de statis-
tique gratuit et à code source ouvert (open-source). Il présente ce double avantage d’être à la
fois un langage informatique (langage interprété) et un environnement de travail permettant
de réaliser des analyses statistiques telles que : la statistique descriptive, les tests d’hypothèses
les méthodes de régression linéaire (simple et multiple). Le logiciel R implémente plusieurs
algorithmes d’optimisation, parmi lesquels, les algorithmes basés sur les gradients (Nelder-
Mead ; quasi-Newton ; gradient conjugué ; BFGS quasi-Newton ; SANN) et un algorithme
basé sur le recuit simulé GenSA [92]. Les algorithmes basés sur les gradients qui sont implé-

35
mentés dans la fonction “optim” dans R présentent un inconvénient majeur, leur difficulté à
ne pas être piégés dans les minima locaux. D’autre part, la fonction “optim” n’offre pas la
possibilité d’imposer des contraintes sur les paramètres à optimiser, exemple de 𝜎𝑢 ≥ 0 et
𝜎𝑣 ≥ 0. L’algorithme GenSA, du fait qu’il soit basé sur le recuit simulé, permet de traiter
les problèmes plus complexes (fortement non linéaire) ; il est donc capable de sauter plusieurs
minima locaux qui ne sont pas réellement optimaux. Il est également plus flexible du fait qu’il
offre la possibilité de définir le domaine de variabilité des différents paramètres à optimiser
tout en les imposant des contraintes.

2.3.2 Principe d’optimisation par la méthode de maximisation de la

vraisemblance
La méthode du maximum de vraisemblance développée en 1922 par le statisticien Ronald
Aylmer Fisher est une méthode statistique qui, à partir d’un échantillon observé, permet
d’inférer les meilleures valeurs des paramètres d’une distribution de probabilité [93, 94]. Le
principe de la méthode repose dans la construction d’une fonction dite de vraisemblance que
l’on cherche à maximiser par rapport aux paramètres de la distribution inconnus. Soient 𝑥1 ,
𝑥2 , 𝑥3 ,…, 𝑥𝑛 , 𝑛 observations indépendantes d’un phénomène continu “X” gouverné par une
densité de probabilité 𝑊𝜃 , la fonction de vraisemblance 𝐿(𝜃) est donnée par l’équation (2.11) :
𝑛
𝐿(𝑥1 , 𝑥2 , 𝑥3 , ..., 𝑥𝑛 |𝜃) = ∏ 𝑊𝜃 (𝑥𝑖 ) , (2.11)
𝑖=1

où 𝜃 est un vecteur de paramètres inconnus à déterminer au cours du processus d’optimisation.

Dans la pratique, l’équation (2.11) est linéarisée en prenant le logarithme de la vraisemblance,
ce qui conduit à l’équation (2.12). La linéarisation permet de faciliter la recherche de la solution
à cause de la nature croissante de la fonction logarithme,
𝑛
ℒ = ∑ 𝑙𝑛 [𝑊𝜃 (𝑥𝑖 )] . (2.12)
𝑖=1

L’application de ce formalisme dans la recherche des paramètres optimaux d’un modèle de

frontière stochastique (FS) conduit à l’équation (2.13) dans laquelle 𝜑 (respectivement Φ)
sont la densité de probabilité d’une loi normale centrée et réduite (respectivement sa fonction
de partition),
𝑛
2 𝜖 𝜆
ℒ = ∑ 𝑙𝑛 ( .𝜑 ( 𝑖 ; 0; 1) . [1 − Φ (𝜖𝑖 ; 0; 1)]) . (2.13)
𝑖=1
𝜎 𝜎 𝜎
L’équation (2.1) peut s’écrire sous forme matricielle, selon la relation (2.14) :

𝑦 = X𝛽 + 𝜖. (2.14)

On peut ainsi dériver l’équation de la vraisemblance sous sa forme détaillée donnée par l’équa-
tion (2.15) :
𝑛
2 1 𝜖 𝜆 1 𝑛
ℒ (𝑦|𝛽, 𝜆, 𝜎2 ) = 𝑛 𝑙𝑛√ + 𝑛 𝑙𝑛 ( ) + ∑ 𝑙𝑛 [1 − Φ ( 𝑖 )] − 2 ∑ 𝜖2𝑖 . (2.15)
𝜋 𝜎 𝑖=1
𝜎 2𝜎 𝑖=1

36
Les contraintes imposées aux paramètres des équations (2.8) et (2.15) au cours du processus
d’optimisation sont telles que 𝜎𝑢 ≥ 0 et 𝜎𝑣 ≥ 0 ; 𝛽 et 𝛼 sont des réels. Il convient cependant
de souligner qu’une valeur négative du paramètre 𝛽0 n’a pas de sens physique, toutes les
observations étant positives, mais le fait d’élargir le domaine de variabilité de ce paramètre
dans l’ensemble des nombres réels donne assez de marge de manœuvre à l’algorithme GenSA
dans la recherche des paramètres optimaux.

2.4 Étapes d’optimisation et critères de convergence

Le processus d’optimisation avec l’algorithme GenSA peut être résumé en cinq grandes étapes
ci-dessous pour chaque modèle (CTV, Vessie, Rectum, Urètre). Le domaine de variabilité de
chacun des paramètres à optimiser a d’abord été définit dans le script s’exécutant dans le
logiciel d’analyse statistique R, c’est-à-dire, les bornes inférieures et supérieures de 𝛽0 , 𝛽1 ,
𝛼𝑗 (𝑗 = 1, …, 𝑛𝑔 ), 𝜎𝑢 et 𝜎𝑣 . Dans la plupart des cas, le soin a été laissé à l’algorithme GenSA
de choisir lui-même les valeurs de départ en fonction de la complexité du problème. Par la
suite :
1. Une valeur de frontière est calculée à partir de l’équation (2.8) ;
2. L’écart 𝜖 entre cette frontière et l’observation y est évalué ;
3. La probabilité de l’occurrence de cet écart est calculée avec la distribution asymétrique
de l’équation (2.5) et son logarithme est évalué ;
4. Les étapes 1 à 3 sont répétées pour chacune des observations et après, les logarithmes
de chacune des probabilités calculées à l’étape 3 sont additionnés ;
5. L’algorithme GenSA ajuste ensuite tous les paramètres (𝛽0 , 𝛽1 , 𝛼𝑗 , 𝜎𝑢 , 𝜎𝑣 ) pour mini-
miser la somme obtenue à l’étape 4, et donc maximiser la vraisemblance de la prochaine
itération.
L’algorithme GenSA gère plusieurs arguments permettant de contrôler son comportement
au cours du processus d’optimisation, entre autres : les bornes inférieures et supérieures des
paramètres à optimiser et leur valeur de départ, le temps maximum de calcul en seconde,
la valeur initiale de la température, le nombre maximum d’itérations, le nombre d’appels
maximum de la fonction dont on cherche à optimiser les paramètres. Chacun de ces paramètres
a été testé afin d’identifier leur impact dans la recherche de la solution optimale. Les valeurs
par défaut de certains paramètres ont été maintenues (p. ex. température initiale, nombre
maximum d’itérations). De façon globale, la convergence de la solution était très sensible
aux :
• valeurs des bornes inférieures et supérieures des paramètres à optimiser. Les valeurs trop
grandes ou trop petites conduisaient à un logarithme de la vraisemblance trop grand,
ce qui suggère que l’algorithme se piégeait dans un des minimums locaux de la fonction
ou parce que l’espace des solutions n’incluait pas le minimum global ;

37
 • nombres d’appels maximum de la fonction dont on cherche à optimiser les paramètres.
Ces deux aspects de la convergence ont été privilégiés au détriment du temps maximum
de calcul qui pouvait aller jusqu’à 15 min sur un ordinateur portable doté d’un proces-
seur Intel Core i7 bicœur - 2,3 GHz/8 GB de mémoire vive ; temps de calcul dépendant
du modèle et du nombre de paramètres géométriques impliqués. Le calcul des intervalles
de confiance avec la méthode Bootstrap (3500 rééchantillonnages) à coûté au minimum
5 jours de calculs par modèle sur le même ordinateur.

2.5 Résultats des optimisations

2.5.1 Corrélation linéaire entre les paramètres géométriques et
dosimétriques
La phase de la modélisation des FS a été précédée par une recherche de corrélation linéaire
simple entre chaque indice dosimétrique d’intérêt et chaque paramètre géométrique, bien
qu’une telle corrélation ne soit pas nécessaire pour que ce paramètre puisse contribuer à la
construction du modèle de FS associé avec une importance statistiquement significative. En
effet, les modèles de FS ne correspondent pas à des régressions compte tenu de la forme de la
spécification de 𝜖, mais plutôt en la comparaison des plans de l’échantillon, chacun ayant un
profil de paramètres géométrique qui lui est propre. L’ensemble des résultats montre qu’aucune
corrélation linéaire claire ne peut être dégagée entre chacun des paramètres géométriques et les
différents indices dosimétriques. La figure 2.6 illustre un exemple de la qualité de la régression
entre la couverture du CTV et son volume ou entre la couverture du CTV et le volume
du rectum. Le tableau 2.2 résume les valeurs du coefficient détermination obtenues pour les

Figure 2.6 – Modèles de régression linéaire pour la couverture du CTV représenté par le
paramètres dosimétrique V100 en fonction du volume du CTV et le volume du rectum. La
mesure de la qualité de la prédiction (R2 ) montre que moins de 0,5% de la variabilité totale
de V100 est expliquée par chacun des modèles de régression. Les équations de régression sont
respectivement V100 (%) = -0,0019×(Vol-CTV) + 95,9377 et V100 (%) = -0,0040×(Vol-
Rectum) + 96,0917.

38
différents modèles de régression et pour l’ensemble des paramètres géométriques. La qualité
de la régression mesurée par le coefficient de détermination R2 montre que la variabilité totale
des observations (paramètres dosimétriques) ne peut être expliquée par les différents modèles
de régression.
Tableau 2.2 – Résumé de la qualité de la régression linaire simple entre chaque paramètre
dosimétrique d’intérêt et les différents paramètres géométriques. Les lettres R, V et U
désignent le rectum, la vessie et l’urètre, respectivement. Vol-x et Haus-x font référence,
respectivement, au volume de l’organe x et à la distance de Hausdorff entre le CTV et
l’organe x. P-moy est la pente moyenne des cathéters dans le CTV.

Modèles Coefficient de détermination (R2 )

Vol-CTV Vol-R Vol-V Vol-U P-moy Haus-R Haus-V Haus-U
V100 0,0007 0,0042 0,0099 0,0343 0,0012 0,0113 0,0167 0,0001
V75 (R) 0,0962 0,0063 0,0019 0,0012 0,0166 0,0 0,0274 0,0790
V75 (V) 0,0074 0,0147 0,0060 0,0049 0,0025 0,0018 0,0207 0,0083
D10 (U) 0,0033 0,0088 0.0 0,0055 0,0027 0,0052 0,0141 0,0047

2.5.2 Modèle de FS par paramètre géométriques

La figure 2.7 présente le résultat des modèles de FS, qualifiés de modèles de base du fait qu’ils
sont optimisés avec un seul paramètre géométrique, le volume du CTV. Les plans optimaux
sont ceux situés au-dessus de la frontière pour le modèle V100 (frontière de production), et en
dessous des frontières pour les autres paramètres (frontières de coût). Le modèle correspondant
au paramètre V75 pour le rectum correspond à un ajustement (𝜎𝑢 = 0). L’interprétation de
ce résultat est que l’indice dosimétrique V75 pour le rectum est un paramètre bien optimisé en
clinique, son amélioration n’est donc plus possible pour l’ensemble des plans qui constituent
l’échantillon. Par contre, on observe pour les autres paramètres (CTV, vessie et urètre) qu’un
grand nombre de plans sont localisés en dessous de la frontière pour V100 , et au-dessus de
la frontière pour D10 et V75 (vessie) ; ceci témoigne que ces trois paramètres dosimétriques
sont améliorables pour l’échantillon considéré et peuvent être prédits pour un nouveau plan
caractérisé par le volume du CTV. La figure 2.8 résume la distribution de 𝜖 pour V100 et
V75 (vessie) par paramètre géométrique ; les résultats sont similaires dans le cas de D10 . Les
plans optimaux sont ceux pour lesquels la variable aléatoire 𝜖, c’est-à-dire, l’écart entre le
plan optimisé par le TPS Oncentra Brachy et celui prédit par la frontière est négatif pour le
CTV et positif pour la vessie et l’urètre. Cependant, ces modèles ayant comme seul paramètre
géométrique, le volume du CTV, ne sont pas représentatifs de la réalité, étant donné que la
couverture de la prostate est influencée par d’autres paramètres géométriques, notamment :
les volumes des autres structures et leur proximité mutuelle par rapport au CTV, d’où l’intérêt
de les combiner linéairement dans un modèle global. Les valeurs négatives de 𝜖 dans la figure

39
Figure 2.7 – Modèles de FS optimisés avec le volume du CTV pour chaque paramètre
dosimétrique d’intérêt. À l’exception du rectum dont le modèle correspond à un ajustement
(𝜎𝑢 = 0), les frontières apparaissent clairement pour V100 , V75 (vessie) et D10 avec une
faible efficience technique.

A B

Figure 2.8 – Distribution de 𝜖 pour la couverture du CTV, V100 (A) et l’indice dosimétrique
V75 pour la vessie (B) en fonction de chaque paramètre géométrique.

2.8 représentent les plans non optimaux situés en dessous de la FS de production (V100 ),
tandis que les valeurs positives de la même variable représentent les plans non optimaux qui

40
sont localisés au-dessus des FS de coût (V75 , D10 ).

2.5.3 Modèle de FS complet

Combinaison linaire des paramètres géométriques

La construction du modèle global s’est faite en combinant tous les paramètres géométriques
selon l’équation (2.8). L’ajout d’un paramètre au modèle fait évoluer la vraisemblance et le
test du rapport de vraisemblance maximale donnée par l’équation (2.16) a été utilisé pour
statuer si la variation observée de la vraisemblance suite à l’ajout d’un nouveau paramètre
géométrique est statistiquement significative à un seuil 𝛼 de 5%. La valeur 𝑝 (𝑝 − 𝑣𝑎𝑙𝑢𝑒) ainsi
calculée a permis de déterminer si le modèle à 𝑛 paramètres est amélioré par rapport à celui
de 𝑛 − 1 paramètres,
𝐿𝑠(𝜃)
𝜆 = −2 𝑙𝑛 [ ], (2.16)
𝐿𝑔 (𝜃)
𝐿𝑠(𝜃) et 𝐿𝑠(𝜃) sont respectivement la valeur de la vraisemblance pour le modèle simple (s,
𝑛 − 1 paramètres) et le modèle généralisé (g, 𝑛 paramètres). La distribution de probabilité de
𝜆 est gouvernée par une loi du 𝜒2𝑝 (𝜆 ∼ 𝜒2𝑝 ) dont le nombre de degrés de liberté 𝑝 correspond
à la différence entre le nombre de paramètres géométriques des deux modèles. La p-value
exprimant la probabilité que l’hypothèse nulle H0 soit vraie (ou la probabilité de se tromper
en rejetant l’hypothèse nulle en faveur de l’hypothèse alternative H𝑎 ) peut ainsi être calculée
avec la fonction de répartition de la loi du 𝜒2 [95, 96] ; avec H0 : le paramètre ajouté n’amé-
liore pas significativement le modèle, et H𝑎 : le paramètre ajouté améliore significativement
le modèle. Le calcul de la p-value à nécessité deux étapes : (1) la statistique du test présentée
dans l’équation (2.16) a d’abord été évaluée à l’ajout de chaque paramètre géométrique, et (2)
la p-value est ensuite calculée avec le logiciel statistique R, grâce à la fonction “pchisq” ayant
comme arguments à l’entrée : 𝜆, le nombre de degré de liberté et le caractère unilatéral à droite
du test. Les tableaux (2.3 - 2.5) ci-dessous résument les résultats obtenus pour (𝜎𝑢 , 𝜎𝑣 ), la p-
value et ℒ pour les trois FS (V100 , V75 (vessie) et D10 ). Les autres paramètres géométriques
sont ajoutés au modèle de base dans cet ordre : Vol-rectum, Vol-vessie, Vol-urètre, P-moyenne
et Hausdorff CTV-(R, V, U). Le chiffre 2 de la première colonne de chacun des tableaux fait
donc référence au modèle à deux paramètres géométriques (Vol-CTV, Vol-rectum), le chiffre 3
le modèle à trois paramètres (Vol-CTV, Vol-rectum, Vol-vessie), etc. Vol-x désigne le volume
de la structure 𝑥, P-moyenne est la pente moyenne des cathéter dans la prostate et Hausdorff
CTV-(R, V, U) la distance de Hausdorff entre le CTV et le rectum (R), la vessie (V), l’urètre
(U). Les paramètres géométriques pour lesquels les p-value résumées dans les tableaux (2.3
- 2.5) ont une valeur assez différente de la valeur critique de 5% généralement utilisée dans
la littérature ont été supprimées du modèle global ; il s’agit des valeurs mises en évidence en
rouge. Les valeurs en gras dans les mêmes tableaux quant à eux, ont été conservées du fait
qu’ils sont relativement proches de la valeur critique ; le choix de les conserver reste cependant
subjectif.

41
 Tableau 2.3 – Évolution de (𝜎𝑢 , 𝜎𝑣 ), la p-value et ℒ en fonction du nombre de
paramètres géométriques pour la couverture du CTV. Le modèle de base est constitué du
volume du CTV comme paramètre géométrique. Le paramètre géométrique ajouté est
indiqué entre parenthèse après les chiffres de la colonne une, c’est-à-dire, n (X) désigne le
modèle à n paramètre après l’ajout du paramètre géométrique X.

Nombre de paramètres Paramètres du modèle

géométriques (𝑛) 𝜎𝑢 𝜎𝑣 p-value (𝑛 − 1 vs 𝑛) ℒ
Modèle de base 1,9887 0,8252 - 874,302
2 (Vol-rectum) 1,9875 0,8200 0,0902 872,867
3 (Vol-vessie) 1,9970 0,8006 0,0159 869,962
4 (Vol-urètre) 1,9713 0,7787 0.0 860,949
5 (P-moyenne) 1,9700 0,7765 0,2382 860,253
6 (Hausdorff CTV-R) 1,9592 0,7822 0.3452 859,807
7 (Hausdorff CTV-V) 1,9423 0,7692 0,0007 854,062
8 (Hausdorff CTV-U) 1,9504 0,7551 0,0492 852,129

Tableau 2.4 – Évolution de (𝜎𝑢 , 𝜎𝑣 ), la p-value et ℒ en fonction du nombre de

paramètres géométriques pour le modèle V75 (vessie). Le modèle de base est constitué
du volume du CTV comme paramètre géométrique. Le paramètre géométrique ajouté
est indiqué entre parenthèse après les chiffres de la colonne une, c’est-à-dire, n (X)
désigne le modèle à n paramètre après l’ajout du paramètre géométrique X.

Nombre de paramètres Paramètres du modèle

géométriques (𝑛) es 𝜎𝑢 𝜎𝑣 p-value (𝑛 − 1 vs 𝑛) ℒ
Modèle de base 0,2176 0,2810 - 122,593
2 (Vol-rectum) 0,2279 0,2764 0,0026 120,106
3 (Vol-vessie) 0,2316 0,2743 0,0959 118,719
4 (Vol-urètre) 0,2898 0,2504 0,0004 112,422
5 (P-moyenne) 0,2533 0,2624 0,1752 111,504
6 (Hausdorff CTV-R) 0,2562 0,2610 0,6517 111,402
7 (Hausdorff CTV-V) 0,3094 0,2396 0,0062 107,655
8 (Hausdorff CTV-U) 0,2783 0,2466 0,0520 105,767

Bien que le modèle V75 associé au rectum ne présente aucune efficience technique (𝜎𝑢 = 0),
la signifiance statistique de l’ajout de paramètres géométriques supplémentaires au modèle de
base a été évaluée quantitativement par la même approche que celle présentée ci-dessus pour
les modèles V100 , V75 (vessie) et D10 ; les résultats sont résumés dans le tableau 2.6. Ces

42
 Tableau 2.5 – Évolution de (𝜎𝑢 , 𝜎𝑣 ), la p-value et ℒ en fonction du nombre de
paramètres géométriques pour le modèle D10 . Le modèle de base est constitué du
volume du CTV comme paramètre géométrique. Le paramètre géométrique ajouté est
indiqué entre parenthèse après les chiffres de la colonne une, c’est-à-dire, n (X) désigne
le modèle à n paramètre après l’ajout du paramètre géométrique X.

Nombre de paramètres Paramètres du modèle

géométriques (𝑛) es 𝜎𝑢 𝜎𝑣 p-value (𝑛 − 1 vs 𝑛) ℒ
Modèle de base 0,0358 0,0177 - -1077,419
2 (Vol-rectum) 0,0356 0,0177 0.1282 -1078,577
3 (Vol-vessie) 0,0357 0,0177 0,8212 -1078,602
4 (Vol-urètre) 0,0356 0,0176 0,0574 -1080,407
5 (P-moyenne) 0,0356 0,0176 0,7745 -1080,448
6 (Hausdorff CTV-R) 0,0359 0,0173 0,1177 -1081,672
7 (Hausdorff CTV-V) 0,0344 0,0179 0,0131 -1084,750
8 (Hausdorff CTV-U) 0,0340 0,0182 0.3360 -1085,213

résultats montrent que seuls deux paramètres géométriques (Vol-rectum, Vol-Vessie) semblent
ne pas contribuer de façon significative à l’amélioration du modèle, mais tous les paramètres
géométriques ont été conservés dans le modèle global, du fait des valeurs de 𝜎𝑢 ≈ 0 et 𝜎𝑣 qui
sont relativement constantes quel que soit la p-value. D’autre part, le modèle ne pouvant être
utilisé sur le plan prédictif, il n’y a aucun enjeu sur le choix de conserver ou de supprimer les
paramètres géométriques ayant une p-value largement supérieure à la valeur critique de 5%.
Les valeurs de 𝜎𝑢 assez élevées du tableau 2.3 par rapport au bruit aléatoire représenté par
𝜎𝑣 montrent que, pour l’échantillon considéré, la couverture du CTV est améliorable pour
un grand nombre de plans ayant un profil de paramètres géométriques semblables ou iden-
tiques, ceci témoigne la signature de la variabilité de la qualité des plans due au jugement
et l’expérience du planificateur. Cette signature est moins prononcée pour le modèle de V75
(vessie) pour lequel le bruit aléatoire et l’efficience technique sont du même ordre de grandeur
(tableau 2.4). Les résultats concernant le modèle D10 (tableau 2.5) montrent qu’il y a très peu
de marge de manœuvre pour améliorer la dose à cet OAR (𝜎𝑢 très faible) à cause sa position
dans la prostate. Pour le modèle V75 (rectum), certains paramètres géométriques, en l’occur-
rence : le volume du rectum, le volume de l’urètre et la distance de Hausdorff CTV-Rectum,
lorsque pris individuellement tel que présenté dans la figure 2.3 pour la couverture du CTV,
présentent une efficience technique non nulle ; bien que celle-ci reste faible comparativement
à celle obtenue pour le modèle D10 de l’urètre (ordre de grandeur 10−2 - 10−4 ). Cependant,
cette efficience technique s’estompe dès lors que tous les paramètres géométriques sont pris en
compte dans une combinaison linéaire pour la construction du modèle global. Ceci témoigne

43
 Tableau 2.6 – Évolution de (𝜎𝑢 , 𝜎𝑣 ), la p-value et ℒ en fonction du nombre de
paramètres géométriques pour le modèle V75 (rectum). Le modèle de base est
constitué du volume du CTV comme paramètre géométrique. Le paramètre
géométrique ajouté est indiqué entre parenthèse après les chiffres de la colonne une,
c’est-à-dire, n (X) désigne le modèle à n paramètre après l’ajout du paramètre
géométrique X.

Nombre de paramètres Paramètres du modèle

géométriques (𝑛) es 𝜎𝑢 𝜎𝑣 p-value (𝑛 − 1 vs 𝑛) ℒ
Modèle de base 0,0 0,2845 - 80,165
2 (Vol-rectum) 0,0 0,2845 0,9278 80,161
3 (Vol-vessie) 0,0 0,2845 0,8215 80,135
4 (Vol-urètre) 0,0140 0,2824 0,0004 73,898
5 (P-moyenne) 0,0 0,2799 0,0658 72,206
6 (Hausdorff CTV-R) 0,0193 0,2795 0,2701 71,598
7 (Hausdorff CTV-V) 0,0 0,2744 0.0 61,861
8 (Hausdorff CTV-U) 0,0 0,2712 0,0011 56.510

bien l’importance de la prise en compte de tous les paramètres géométriques qui influencent
la dose dans cet OAR, en d’autres termes, le caractère prédictif des modèles peut être sous-
estimé ou surestimé si les paramètres géométriques contenus dans le modèle ne sont pas assez
représentatifs du profil géométrique réel de chaque plan.

Modèles complets

Chaque modèle complet a pour argument (intrants), la combinaison linéaire des paramètres
géométriques jugés statistiquement significatifs sur la base de l’analyse présentée dans la sous-
section 2.5.3, et le tableau 2.8 résume les valeurs des poids des paramètres géométriques 𝛼𝑗 de
l’équation 2.8. La densité de probabilité de 𝜖, dont la statistique est présentée dans le tableau

Tableau 2.7 – Valeurs numériques des paramètres de

l’équation (2.8) pour les différents modèles, suivies de
la statistique de 𝜖.

Modèles optimisés 𝛽0 𝛽1 E(𝜖) SD

V100 (%) 99,219 -0,010 -1,556 1,397
V75 (B) 0,122 0,304 0,169 0,300
V75 (R) 0,867 0,489 0,0 0,271
D10 (U) 1,216 -0,023 0,027 0,027

44
2.7 est illustrée dans la figure 2.9 pour le couverture du CTV (V100 ) et la limitation de la
dose à l’urètre (D10 ). La statistique de 𝜖 présentée dans le tableau 2.7 et la distribution de sa

(a) (Modèle-Couverture du CTV : V100 ) (b) (Modèle-Urètre : D10 )

Figure 2.9 – Illustration de la densité de probabilité moyenne relative à la combinaison

linéaire des paramètres géométriques tels que résumés au Tableau 2.8 pour le modèle corres-
pondant à la couverture du CTV (a) et à la limitation de la dose à l’urètre (b). On observe
bien le caractère asymétrique des deux distributions qui est révélateur d’une faible efficience
technique.

densité de probabilité que l’on visualise dans figure 2.9 pour le modèle V100 (respectivement
D10 ) sont porteuses de quelques informations. En effet, comme attendu, les deux distributions
sont tronquées négatives pour V100 (respectivement positive pour D10 ) avec les domaines de
variabilité complètements différents, à savoir [-6,731 ; 1.428] (respectivement [-0,045 ; 0,119]).
Ces résultats montrent qu’une amélioration importante (𝜖 assez grand) de la couverture du
CTV est possible, comparativement aux résultats de l’urètre. La dispersion élevée autour de
la moyenne E (𝜖) pour le modèle V100 , comparativement au modèle de l’urètre D10 montre la
non-uniformité de la qualité des plans pour l’échantillon considéré. Cette dispersion contient
une composante liée au jugement et à l’expérience du planificateur, composante qui peut être
améliorée pour de nouveaux plans par l’information prédictive contenue dans les modèles.
Une analyse similaire peut être menée pour le modèle V75 (vessie), mais la statistique de 𝜖
présentée dans le tableau 2.7 montre qu’une amélioration de ce paramètre dosimétrique est
possible pour l’échantillon considéré avec une amplitude moindre et peu de variabilité inter-
plan en comparaison au cas du modèle associé à la couverture du CTV (V75 , 𝜖 ∈ [-0,631 ;
1,493]), mais assez importante en comparaison au modèle associé à la limitation de la dose à
l’urètre, D10 . Les résultats finaux pour les quatre modèles sont illustrés graphiquement dans la
figure 2.10 avec les bornes inférieures (Inf.) et supérieures (Sup.) des intervalles de confiances
(IC) calculés à 95% par la méthode Bootstrap avec 3500 rééchantillonnages (suffisant pour
assurer l’indépendance des résultats au nombre d’échantillonnages).

45
 Tableau 2.8 – Poids des paramètres géométriques (𝛼𝑗 ) optimisés pour chaque modèle. Vol-x désigne le volume de la structure 𝑥
et Hausd-x, la distance de Hausdorff entre le CTV et l’organe 𝑥 ; où 𝑥 désigne le rectum (R), la vessie (V) et l’urètre (U).
Pente-moy désigne la pente moyenne des cathéters implantés dans la prostate et SD la déviation standard des deux termes
d’erreur, c’est-à-dire, l’efficience technique (𝜎𝑢 ) et le bruit aléatoire (𝜎𝑣 ). 𝛼𝑗 est exprimé en 𝑐𝑚−3 pour les poids associés aux
volumes et en mm−1 pour ceux correspondant à la distance de Hausdorff. La pente moyenne (Pente-moy) est une grandeur sans
unité.

Modèles Poids des paramètres géométriques (𝛼𝑗 ) SD

46
optimisés Vol-CTV Vol-V Vol-Rectum Vol-U Pente-moy Hausd-V Hausd-R Hausd-U 𝜎𝑢 𝜎𝑣
V100 (CTV) -0.058 0.039 0.013 3.549 -4.996 -0.107 0.023 0.190 1.950 0.755
V75 (B) 1.756 0.953 0.654 -33.488 -1.731 -1.730 - 0.211 0.208 0.273
V75 (R) 0.007 0.002 0.001 -0.048 0.441 -0.008 -0.002 0.015 0.000 0.271
D10 (U) -0.305 - -0.950 60.091 - 3.089 -0.493 2.973 0.034 0.018
CLPG (combinaison linéaire des paramètres géométriques) est le profil de paramètres géomé-
triques caractérisant chaque plan “𝑖” et donné par l’équation :
𝑛𝑔

CLPG𝑖 = ∑ 𝛼𝑗 𝑥𝑖𝑗 , (2.17)

𝑗=1

où 𝑛𝑔 est le nombre de paramètres géométriques et 𝛼𝑗 le poids des paramètres géométriques

𝑥𝑖𝑗 résumés dans le tableau 2.8. Pour le modèle V100 par exemple, CLPG est explicitement
donnée par l’équation (2.18) :

CLPG (Modèle-CTV) = −0, 058 × (Vol-CTV) + 0, 013 × (Vol-R) + 0, 039 × (Vol-V)

+ 3, 549 × (Vol-U) − 4, 996 × (Pente-moy) + 0, 023 × (Hausd-R) − 0, 107 × (Hausd-V)
+ 0, 190 × (Hausd-U). (2.18)

De façon analogue, le profil de paramètres géométriques (CLPG) pour les autres modèles [V75
(vessie, rectum), D10 ] sont facilement déductibles à partir de l’équation (2.17) et des valeurs
des poids 𝛼𝑗 résumés dans le tableau 2.8. Rappelons que les plans optimaux sont ceux qui
sont situés au-dessus de la frontière de production (V100 ) et en dessous de la frontière de
coût pour les OARs (V75 , D10 ). L’analyse quantitative de la figure 2.10 révèle que la plus
grande efficience technique est obtenue pour V75 (rectum, 𝜎𝑢 = 0). Ce résultat corrobore les
informations recueillies auprès des physiciens, selon lesquelles, le rectum est un OAR pour
lequel beaucoup d’attention est accordée pour minimiser la dose au cours de la panification,
parfois au détriment de la vessie. La plus faible efficience technique est observée pour la
couverture du CTV, V100 . En effet, 83% des plans sont localisés en dessous de la frontière de
production V100 , avec un écart maximum de 6,4% par rapport au plan le plus distant de la
frontière. En ce qui concerne la vessie (respectivement l’urètre), ~50% des plans sont situés
au-dessus de la frontière de V75 avec un écart maximum de 1,28 cm3 (respectivement ~72%
des plans au-dessus de la frontière D10 avec une différence de dose maximale 1,56 Gy). Il
convient cependant de souligner que tous ces plans respectent le minimum de couverture du
CTV cliniquement acceptable tout en limitant la dose aux OARs selon les critères de l’ABS ;
la majorité d’entre eux ont même une couverture du CTV, V100 > 95%. Le croisement de
l’ensemble de l’échantillon pour les trois modèles montre que le nombre de plans qui tombent
simultanément dans les régions de confiance est de 3%, c’est-à-dire, simultanément au-dessus
de la frontière V100 et en dessous des deux frontières V75 (vessie) et D10 . Ce résultat témoigne
le compromis auquel le planificateur est contraint de réaliser, entre la couverture maximale du
CTV et la minimisation de la dose aux OARs. Cependant, le planificateur ne dispose d’aucun
outil objectif lui permettant de juger sur la pertinence du compromis réalisé ; outil tenant
explicitement compte des paramètres géométriques spécifiques à chaque, indépendamment de
son jugement et de son l’expertise. Les présents modèles constituent un outil objectif et robuste
pour uniformiser un tel compromis. En effet, un plan pour être considéré comme optimal
du point de vue des présents modèles, doit se situer au moins sur chacune des frontières,

47
Figure 2.10 – Modèles de FS complets optimisés pour la couverture du CTV et la limi-
tation de la dose aux OARs (vessie, rectum, urètres). CLPG est la combinaison linéaire des
paramètres géométrique qui caractérise chaque plan (voir équation 2.18).

c’est-à-dire, sur la frontière de V100 , V75 et D10 ; ceci amène à définir deux autres classes
de plans, à savoir, les plans fortement optimisés pour la couverture du CTV, mais moins
optimisés pour les OARs, inversement. Bien que ces plans restent cliniquement acceptables,
le meilleur compromis pourrait correspondre à une situation d’équilibre pour laquelle, on
diminue la couverture du CTV, ce qui va favoriser la minimisation de la dose aux OARs,
tout en maintenant ledit plan sur ou au voisinage des trois frontières, inversement ; 17% des
plans dans l’échantillon peuvent bénéficier d’un tel traitement tout en répondant aux objectifs
cliniques.

2.6 Analyse de l’échantillon test

Les modèles ont été confrontés à un échantillon test constitué de 100 plans, afin d’évaluer
leur capacité à détecter les plans améliorables, plans qui ne font pas partie de l’échantillon
ayant servi à la construction des modèles, et par conséquent, mettre en évidence leur pouvoir
prédictif. Les résultats quantitatifs détaillés sont présentés dans le chapitre 3 (section “Testing
results”) qui est un projet d’article soumis dans Physics in Medicine and Biology Journal. De

48
façon succincte, il en ressort qu’aucun plan n’a été identifié simultanément dans les régions
de confiance des trois modèles. Ces modèles ont également identifié la proportion des plans
qui sont améliorables du point de vue de la couverture du CTV et la minimisation de la dose
aux OARs, et surtout, la proportion des plans qui peuvent bénéficier d’une augmentation de
la couverture du CTV (V100 ) au prix d’une augmentation de la dose aux OARs, mais en
maintenant ces derniers en dessous de leurs frontières V75 et D10 . Le pouvoir prédictif des
modèles a donc été mis en évidence, ainsi qu’une limitation importante de ces derniers. En
effet, le pouvoir prédictif des modèles n’est valable que dans le domaine des profils de para-
mètres géométriques de l’échantillon sur lequel les modèles sont construits ; une proportion de
cet échantillon test n’est donc pas incluse dans cette analyse, suite à cette limitation, laquelle
peut être améliorée en élargissant la taille de l’échantillon sur lequel les modèles ont été op-
timisés. Une discussion détaillée de l’ensemble des résultats est présentée dans la section 3.6
du projet d’article faisant l’objet du chapitre 3.

2.7 Développements futurs et validation clinique

2.7.1 Paramètres géométriques
Le profil de paramètres géométriques est une donnée importante sur laquelle repose la préci-
sion des modèles. Les paramètres géométriques retenus dans ce projet ne sont certainement pas
les plus exhaustifs que l’on pourrait imaginer ; on pourrait élargir ceux-ci en tenant compte
par exemple du gradient d’expansion du volume des OARs (vessie, rectum). En effet, en
curiethérapie, les volumes contourés des OARs (vessie, rectum) ne chevauchent pas avec la
prostate, mais la mesure de la vitesse avec laquelle un chevauchement aurait lieu (gradient
de chevauchement) si une expansion homogène autour de la vessie et le rectum était réalisée
pourrait avoir un impact sur la précision des modèles. D’autre part, la distance de Hausdorff
prise en compte dans le registre des paramètres géométriques dans cette étude est la distance
maximale ; on pourrait tester l’impact sur les modèles avec la distance minimale, ou moyenne.

2.7.2 Ordre des paramètres géométrique

L’impact de chaque paramètre géométrique du modèle à 𝑛 paramètres par rapport au modèle
à 𝑛 − 1 paramètres a été évalué par le biais du calcul de la p-value, mais dans un ordre
bien déterminé (voir la section 2.5.3). Une étude sur les différentes permutations possibles en
gardant le volume du CTV comme modèle de base, pourrait révéler des informations exploi-
tables dans le sens de l’amélioration des modèles. Cependant, une telle étude va nécessiter
une puissance de calcul, car pour le modèle de CTV à 8 paramètres géométriques, cela re-
présente 5040 frontières à optimiser, le modèle de base restant fixe (volume du CTV). En ce
qui concerne le coût en temps de calcul, l’optimisation du modèle du CTV à 8 paramètres
géométriques a nécessité environ 12 minutes sur un ordinateur portable doté d’un processeur

49
Intel Core i7 bicœur - 2,3 GHz/8 GB de mémoire vive. Le modèle optimisé pour la couverture
du CTV en tenant compte de la permutation des différents paramètres géométriques repré-
sentera donc un temps de calcul minimum de 42 jours avec les caractéristiques de l’ordinateur
mentionné précédemment, en supposant que le temps de calcul restera le même pour chacune
des permutations.

2.7.3 Hypothèse de normalité et hétéroscédasticité

• Hypothèse de normalité
Les résultats présentés dans ce projet reposent sur plusieurs hypothèses dont l’impact
sur la précision des modèles mérite d’être évalué. En effet, les modèles sont construits
sur l’hypothèse de normalité sur la composante de la variable aléatoire 𝜖 qui mesure l’ef-
ficience technique, c’est-à-dire, 𝑢 est distribuée selon une loi normale tronquée positive,
𝑁 + (0, 𝜎𝑢
2
). Bien que cette hypothèse soit largement la plus utilisée dans la littérature, il
convient de souligner que d’autres distributions pourraient être testées afin d’évaluer la
précision des modèles avec le choix de la distribution de 𝑢, exemple d’une distribution
normale tronquée positive de mode 𝜇 [97], une distribution Gamma [98] ou exponen-
tielle [87, 99].
• Hétéroscédasticité
L’analyse de la figure 2.6 qui présente les modèles de régressions linéaires pour la cou-
verture du CTV en fonction de son volume, ou la couverture du CTV en fonction du
volume du rectum, laisse soupçonner la présence de l’effet d’hétéroscédasticité dans ces
modèles par rapport aux variables explicatives, c’est-à-dire, le volume du CTV et du
rectum. En effet, on observe que la dispersion des résidus ne semble pas constante avec
ces deux variables. Les résultats du test de Breusch-Pagan (test de khi-deux avec un
seuil de signification 𝛼 = 5%) réalisé sur ces données sont résumés dans le tableau 2.9
pour les deux variables explicatives. La colonne deux présente la p-value pour le test
d’hétéroscédasticité, alors que la troisième colonne présente la p-value pour le test de la
constance de la variance.
Tableau 2.9 – Valeurs de la p-value sur le test d’hétéroscédasticité et celui de la
constance de la variance des modèles de régression présentés à la figure 2.6,
c’est-à-dire, la couverture du volume du CTV (V100 ) en fonction de son volume, ou
celui du rectum. L’évidence de l’absence d’hétéroscédasticité dans les données est
plus importante pour le volume du CTV que pour celui du rectum.

Paramètres géométriques Test d’hétéroscédasticité Test de variance

Volume du CTV 0,6525 0,6092
Volume du rectum 0,2067 0,1455

50
 Les résultats dans le tableau 2.9 ci-dessus ne corroborent pas la présomption de l’hété-
roscédasticité dans les données et vont donc en faveur du rejet de l’hypothèse alternative
(H𝑎 ), au profit de l’hypothèse nulle (H0 ), avec H0 : les résidus sont homoscédastiques
(variance constante) et H𝑎 : les résidus sont hétéroscédastiques (variance non constante).
Ces résultats suggèrent donc que la présence de l’hétéroscédasticité sur les modèles de
FS présentés à la figure 2.7 par rapport au terme d’erreur symétrique (𝑣𝑖 ) n’est pas
statistiquement significative pour introduire des erreurs sur les estimateurs de ces der-
niers. L’hétéroscédasticité apparante observée sur la figure 2.6 et qui pourrait avoir un
impact sur les modèles de FS présentés à la figure 2.7 pourrait cependant provenir du
terme d’erreur assymétrique (𝑢𝑖 ).
La présence de l’hétéroscédasticité sur les modèles globaux n’a pas été examinée ; une
telle étude pourrait révéler un biais introduit dans l’estimation des paramètres des mo-
dèles globaux présentés à la figure 2.10 puisqu’une des hypothèses de l’AFS repose aussi
sur l’homoscédasticité sur l’erreur asymétrique (𝑢𝑖 ), c’est-à-dire, la variance des 𝑢𝑖 ,
2
V(𝑢𝑖 ) = (1 − 2/𝜋) 𝜎𝑢 . Les études Monte-Carlo présentées dans la littéraure [100, 101]
sur l’effet de l’hétéroscédasticité (termes d’erreurs symétrique et asymétrique) sur les
paramètres du modèle de FS optimisés par la méthode du maximum de vraisemblance,
démontrent clairement que la présence de l’hétéroscédasticité introduit un biais sur les
estimateurs des paramètres du modèle, biais qui est d’autant plus important que le
degré d’hétéroscédasticité est élevé.
Plusieurs méthodes sont présentées dans la littérature pour la correction d’hétéroscé-
dasticité telles que la correction de White ou la méthode des moindres carrés pondérés,
mais l’approche qui pourrait bien convenir dans notre contexte serait de procéder à un
l’échantillonnage stratifié, c’est-à-dire, diviser l’échantillon en sous-populations homo-
gènes, le critère d’homogénéité restera à définir ; mais ça pourrait introduire un biais lié
à la taille des sous-populations.

2.7.4 Forme fonctionnelle de 𝑓(x𝑖 ; 𝛽)

Les modèles ont été construits en prenant la fonction de Cobb-Douglas comme forme analy-
tique de 𝑓(x𝑖 ; 𝛽). Bien que ce soit la fonction la plus utilisée dans la littérature, le caractère
adéquat de ce choix pour les applications en curiethérapie reste à investiguer. On pourrait
tester la fonction Translog également utilisée en économie, ou toutes autres formes de fonc-
tion telle que celle proposée par More et al. [102] pour prédire la dose minimale possible à
atteindre pour les OARs lors des traitements ORL et la prostate en radiothérapie externe, ou
celle proposée Marie-Chantal Gagné dans ses travaux [74]. Une telle investigation pourrait
permettre de statuer sur la forme fonctionnelle adaptée pour les applications en curiethérapie.

51
2.7.5 Validation clinique
Les modèles finaux après un éventuel réajustement au niveau des paramètres géométriques,
se doivent d’être validés cliniquement. Cette validation peut se faire de deux façons : (1)
replanifier les plans de l’échantillon test qui ont été identifiés comme améliorables (section
2.6), ou (2) confronter les modèles lors de la planification des nouveaux patients. Quel que soit
le cas de figure, une analyse doit être faite afin d’évaluer le degré par lequel les valeurs prédites
par les modèles sont atteintes ou approchées, et procéder à des ajustements au besoin.

52
Chapitre 3

A stochastic frontier analysis for

enhanced treatment quality of
high-dose-rate brachytherapy plans

3.1 Résumé
L’objectif du présent travail est de développer des modèles de contrôle de qualité non biaisés
en curiethérapie haute débit de dose (HDR) sur la base des paramètres géométriques spé-
cifiques à chaque patient, en utilisant le formalisme de l’analyse de frontière stochastique,
une méthode de modélisation utilisée en économie. Les modèles servent comme un outil de
contrôle de qualité en prédisant à l’avance (au début du processus de planification du trai-
tement) la dosimétrie finale qu’il est possible de réaliser pour un plan en curiethérapie de la
prostate HDR. Les paramètres géométriques considérés dans le processus de modélisation sont
les volumes des structures contouré telles que : le volume cible clinique (CTV), le volume des
OARs, la distance de Hausdorff entre le CTV et les OARs, ainsi qu’un quatrième paramètre
mesurant le degré de non-parallélisme des cathéters dans le volume cible. Les paramètres
dosimétriques ayant fait l’objet de la modélisation sont : V100 pour le CTV, V75 (vessie,
rectum) et D 10 (urètre). Les résultats globaux montrent que les modèles construits peuvent
fournir des informations fiables sur la personnalisation du processus d’optimisation des plans
en fonction des paramètres géométriques de chaque patient. L’impact sur la qualité du plan
dû au jugement et l’expérience du planificateur peut être réduit en utilisant ces modèles,
puisque le planificateur essaiera d’atteindre les paramètres dosimétriques prédits par ces der-
niers. En outre, les modèles fournissent des informations sur le meilleur compromis qu’il est
possible d’atteindre entre la couverture du CTV et la limitation de la dose aux OARs, indé-
pendamment de l’expérience du planificateur ; ce dernier étant obtenu en déplaçant chaque
plan sur ou au voisinage des différentes frontières, V100 , V75 et D10 . L’écart des valeurs des
paramètres dosimétriques calculés par le système de planification de traitement (TPS) par

53
rapport à celles prédites par les modèles pour une proportion de plans dans l’échantillon de
données, révèle que les plans optimisés à partir d’un TPS, même s’ils sont cliniquement ac-
ceptables, ne sont pas nécessairement les plus optimaux qu’il soit possible d’obtenir. Ceux-ci
représentent 83% des plans dans l’échantillon sur laquelle les modèles sont construits pour la
couverture du CTV (V100 ), ~50% pour la vessie (V75 ) et ~72% pour l’urètre (D10 ).

Mots-clés : Analyse de frontière stochastique, curiethérapie, paramètres géométriques, contrôle

de qualité.

3.2 Abstract
The purpose of the present study is to develop patient specific unbiased quality control (QC)
models for high dose rate (HDR) brachytherapy plans. The proposed models are based on
the stochastic frontier analysis formalism, a method of economic modeling. They act as a
QC tool by predicting before the treatment planning process starts, the dosimetric coverage
achievable for a HDR brachytherapy prostate plan. The geometric parameters considered in
developing the models were : patient clinical target volume (CTV), organs at risk (OAR)
volume, the Hausdorff distance between CTV and OARs, and a fourth parameter measuring
the catheters degree of non-parallelism within the target volume. Dosimetry parameters of
interest are V100 for the CTV, V75 (bladder, rectum) and D10 (urethra). Results show that
the built models can provide valuable information on the personalization of the optimization
process based on the patient geometric parameters. The impact on the quality plan due to the
planner’s experience variability and judgment can be reduced by using those models, since the
planner will attempt to achieve dosimetric parameters predicted by the models. Furthermore,
the models provide information on the better trade-off between the target volume coverage
and OARs sparing that can be achieved, regardless of the planner’s experience ; the latter
being achieved by moving each plan at least around their respective frontier for V100 , V75
and D10 . The shortfall of the dosimetric parameters values computed by the treatment plan-
ning system (TPS) from those predicted by the models for a proportion of plans in the dataset
reveals that optimized plans from a TPS, even clinically acceptable, are not necessarily the
best that could be achieved. These represent 83% of plans in the training set for the target
volume coverage (V100 ), ~50% for the bladder (V75 ) and ~72% for the urethra (D10 ).

Key words : Stochastic frontiers analysis, brachytherapy, geometric parameters, quality

control.

54
3.3 INTRODUCTION
he goal of radiotherapy is to deliver a prescribed dose to the target volume, consistent with
T ensuring the maximum therapeutic ratio. This can be achieved by using brachytherapy
technique, the most conformal radiation therapy used to treat several kinds of cancer such
as, prostate, breast and cervical. Depending of the lesions involved in the treatment process,
this radiation therapy modality can be performed in multiple ways, known as, intra-cavity
brachytherapy, intertitial brachytherapy, intraluminal brachytherapy and surface applications
[2, 103]. High Dose Rate (HDR) brachytherapy uses small radioactive sealed source such as
Iridium-192 which is handled by a remote afterloading unit (RAU). Compared to the external
beam radiotherapy, the rapid decrease of the dose from the source with the inverse-square
law, allows a high conformal dose delivery to the target volume and improves patient care.
Moreover, the RAU provides the practical advantage of maintaining radiation exposure to
the workers at an acceptable level. Further, the ability to meet clinical objectives during
the treatment planning process depends on several factors, such as the accuracy of dose
calculation algorithm, the optimization method used, the patient goemetric parameters, as
well as the planer’s experience and judgment. Optimized plans are usually obtained after
some amount of trial and error procedure which needs close interaction between treatment
planning system (TPS) and the planner. Moreover, criteria on the clinical target volume
(CTV) coverage, as well as the dose limit to organs at risk (OAR) guiding the treatment
planning process are most often those recommended by international organizations such as
the American Brachytherapy Society (ABS) [56] or task group such as the Radiation Therapy
Oncology Group, RTOG 0924 [57]. Since these recommendations are based on clinical trials,
they do not account for patient-to-patient variability of geometric parameters which play an
important role on the balance between the CTV coverage and OAR sparing. Furthermore,
in the forward optimization scheme, the planner is often required to adjust manually and
iteratively dwell times and weights at a preselected set of points. The treatment planning
process is stopped when the resulting dose distribution matches as closely as possible the
clinical objectives at these points. In the inverse optimization such as Inverse Planning by
Simulated Annealing (IPSA) [38, 104, 105], the user manually modifies the weighing factor
value of the cost function until dose objectives defined for each organ are fulfilled or when the
cost function has reached its global minimum value. As a consequence, a strong interaction
between the planner and the TPS is an important step in producing an optimized plan.
Besides, at the start of a treatment planning process, information on the maximum CTV
coverage, the good trade-off between OAR sparing and CTV dose homogeneity are usually
unknown. Thus, whatever the optimization method used, even though a treatment plan is
consistent with clinical objectives, it is therefore possible that the latter is not the most optimal
that can be achieved based on the geometric parameters of the treatment plan concerned.
The original contribution of this paper is the introduction of a new concept of quality control
(QC) for HDR brachytherapy plans, using stochastic frontier analysis, a method of economic

55
modeling. The models will act as a QC tool of treatment plans, by predicting dosimetric
parameters values attainable for a specific patient geometry and the optimal compromise
between target coverage and OAR doses. Indeed, they will provide indications in advance,
on the level of dose reduction to OAR, as well as, the target volume coverage achievable,
while standardizing the treatment planning process. It is therefore expected that the plan
quality should be less dependent of the planner’s experience and judgment, regardless of
the optimization method used. Furthermore, the planner’s treatment time will be effectively
managed, since the time allowed to the planning process will depend on how fast the planner
will obtain the dosimetric parameters predicted by the models.

3.4 MATERIALS AND METHODS

The work was conducted in a two-steps process and involved patients treated between 2013-
2016 (cohort 1) and 2011 (cohort 2). Cohort 1, composed of 495 HDR brachytherapy boost
plans for prostate cancer, was arbitrary selected to construct the models. Cohort 2, consisting
of a testing set of 100 patients has been used to evaluate the model’s ability to predict
non-optimized plans for new cases. Both samples are patients treated with a single fraction
(15 Gy) preceded by external beam radiotherapy. The optimization process of dosimetric
parameters of brachytherapy boost treatment of both cohorts was carried out with an Inverse
Planning Simulated Annealing (IPSA) algorithm in the Oncentra treatment planning system
(Elekta – Brachy, Veenendaal, The Netherlands). It is worth pointing out that effort has been
undertaken to reduce or minimize potential sources of bias such as bias in data collection,
data analysis and data interpretation. For instance, (1) all plans were randomly selected and
are likely to enter the study, (2) the sample size (cohort 1) has been enlarged to represent the
target population, (3) outliers were kept in the dataset and appropriate statistical tests were
performed for the analysis.

3.4.1 Stochastic frontier analysis

The Stochastic Frontier Analysis (SFA) formalism is an econometric estimation technique used
to model producer behavior [87, 88, 106]. The technique provides a powerful tool to predict
the maximum amount of output obtainable from a set of input with fixed technology. In our
context, the outputs are dosimetry parameters to be optimized during the planning process,
given a vector of patient specific geometry parameter as input. The mathematical relationship
between a specified output and a vector of inputs is given by the following equation,

𝑦𝑖 = 𝑓 (x𝑖 ; 𝛽) × 𝑒𝜖𝑖 , 𝜖𝑖 = 𝑣𝑖 ∓ 𝑢𝑖 (3.1)

where 𝑦𝑖 stands for the output of the producer 𝑖 (dosimetric parameters of interest), x𝑖 a
vector of non-stochastic inputs (linear combination of patient geometric parameters) and 𝛽,
an unknown parameter vector to be estimated. 𝑣𝑖 is an error component term (stochastic)

56
assumed to be independently and identically distributed as a centered normal distribution
with standard deviation 𝜎𝑣 , 𝑁 (0, 𝜎𝑣2 ), while the error component 𝑢𝑖 , which is assumed to
be distributed independently of 𝑣𝑖 , is derived from a centered normal distribution truncated
above at zero, 𝑁 + (0, 𝜎𝑢
2
). The ∓ signs in equation (3.1) correspond to the production and
cost frontier, respectively. The production frontier amounts the maximum feasible outputs
that can be produced by a firm, given a vector of inputs, while a cost frontier measures
the ability of a firm to produce maximum outputs with minimal production cost. The non-
positive disturbance, 𝑢𝑖 , measures the technical efficiency (TE𝑖 ) of each observations in the
dataset, i.e, the firm’s ability or firm’s success in producing maximum output predicted by the
stochastic frontier 𝑓 (x𝑖 ; 𝛽) × 𝑒𝑣𝑖 , given a vector of input x𝑖 . In our context, the TE measures
the planner ability in creating an optimized plan. The higher this parameter (𝜎𝑢 ⟶ 0), the
closer are the dosimetric parameters optimized by the planner from those predicted with the
models. For the production function, the firm’s TE𝑖 (bounded [0, 1]) can be computed by the
ratio,
𝑦𝑖
𝑇 𝐸𝑖 = = 𝑒−𝑢𝑖 (3.2)
𝑓 (x𝑖 ; 𝛽) × 𝑒𝑣𝑖
The equivalent equation for the cost function can be deduced from equation (3.2) by replacing
𝑢𝑖 by −𝑢𝑖 . A stochastic frontier (SF) model has been built for each organ (CTV, bladder,
rectum and urethra) : production frontier for the CTV and cost frontier for OARs. From now
on, the word “model” refers to SF model. The analytical form of 𝑓 (x𝑖 ; 𝛽) used in the present
work is the Cobb-Douglas function [89, 107],
𝑛𝑔
𝛽
𝑦𝑖 = 𝛽0 × ∏ 𝑥𝑖𝑗𝑗 × 𝑒𝜖𝑖 (3.3)
𝑗

where 𝛽0 > 0 is the total-factor productivity which represents the portion of output not
explained by measured inputs x𝑖 , 𝑥𝑖𝑗 are the vector components of x𝑖 in a n𝑔 -dimensional
space, and 𝛽𝑗 measures the percentage change in output, 𝑦𝑖 , given 1% change in input 𝑥𝑖𝑗 .
However, all geometric parameters were linearly combined in the model, and the result of
those combined parameters can be thought as patient geometry parameter profile. Equation
(3.3) was therefore replaced by,
𝑛𝑔 𝛽1

𝑦𝑖 = 𝛽0 × (∑ 𝛼𝑗 𝑥𝑖𝑗 ) × 𝑒 𝜖𝑖 (3.4)
𝑗

where 𝛼𝑗 stands for the weight of the geometric parameter 𝑗. 𝛽1 has the same meaning as
mentioned before for 𝛽𝑗 in equation (3.3), but with respect to the patient geometric parameter
profile. Equation (3.4) collapses to Cobb-Douglas production function with one factor of
production, which is the geometric parameter profile in our case, and enables the results to
be visualized in two-dimensional graph when 𝑛𝑔 ≥ 3.

57
3.4.2 Patients geometric parameters
Geometric parameters involved in the modeling process are : (1) the brachytherapy CTV
and critical structures volumes (bladder, rectum and urethra), (2) the Hausdorff distance
between CTV and OARs, and (3) a parameter measuring the degree of non-parallelism of
catheters (DNPC) within the target volume. The Hausdorff distance is a metric measuring
how far two subsets of a metric space are from each other. It presents a practical advantage of
taking into account, how similar two structures are in term of distance and shape. The DNPC
was evaluated in a two step process. First, data for catheter reconstruction were extracted
from the header of DICOM RT structure files, catheters were reconstructed and then cut to
the prostate dimensions. Second, the slope of each catheter was sampled every two points if
the number of points considered for their construction is even, or sampled on three points
otherwise. Next, the non-parallelism of catheters was then deduced by averaging the slope of
all catheters. The Hausdorff distance was computed from an in-house python script running
on the 3D Slicer software [90]. The p-value measuring the statistical significance of those
parameters in each model has been computed from the Pearson’s chi-squared test, with the
maximum likelihood ratio test statistic, and results were used to determine the optimal model
with 𝑛𝑔 geometric parameters.

3.4.3 Optimization process and models accuracy

The considered dosimetric parameters are those recommended by the American Brachythe-
rapy Society [56] and whose optimized values have patient-to-patient variability such as V75
(bladder and rectum), V100 (CTV), D10 (urethra). The model parameters were estimated
by the maximum likelihood technique, using a Generalized Simulated Annealing (GenSA)
algorithm [92] implemented in R statistic package [91]. GenSA presents an advantage to ta-
ckle problems dealing with non-linear objective functions with high number of local minima.
Equation (3.1) can be linearized and wrote in the matrix form as,

𝑦 = X𝛽 + 𝜖 (3.5)

and the marginal probability density function of 𝜖 derived by James JONDROW et al. [106]
is given by,
2 𝜖𝜆 𝜖2
𝑓 (𝜖) = √ [1 − Φ ( )] exp [− 2 ] (3.6)
𝜎 2𝜋 𝜎 2𝜎
The relevant log-likelihood function [87] can therefore be given by,
𝑛𝑠 𝑠 𝑛
2 1 𝜖 𝜆 1
𝑙𝑛 ℒ (𝑦|𝛽, 𝜆, 𝜎 ) = 𝑛𝑠 𝑙𝑛√
2
+ 𝑛𝑠 𝑙𝑛 ( ) + ∑ 𝑙𝑛 [1 − Φ ( 𝑖 )] − 2 ∑ 𝜖2𝑖 (3.7)
𝜋 𝜎 𝑖=1
𝜎 2𝜎 𝑖=1

where 𝑛𝑠 is the size of the training set (cohort 1), 𝜎2 = 𝜎𝑢

2
+ 𝜎𝑣2 , 𝜆 = 𝜎𝑢 /𝜎𝑣 and Φ stand for
the standard normal cumulative distribution function. 𝜆 is a measure of relative variability
of the two sources of error that distinguish one plan’s quality from another. Furthermore,

58
how accurately the models will perform in practice has been estimated by computing a 95%
confidence interval (CI) around each frontier, using the bootstrap percentile method with
3500 re-sampling (enough to keep final results independent of the re-sampling number). For
the production frontier, the marginal probability density function 𝑓 (𝜖) is negative left-skewed
around zero, with its expected value and variance given by,

2
𝐸 (𝑢) = √ 𝜎𝑢 , 𝐸 (𝜖) = −𝐸 (𝑢) (3.8)
𝜋
𝜋−2 2
𝑉 (𝜖) = 𝑉 (𝑢) + 𝑉 (𝑣) = ( ) 𝜎𝑢 + 𝜎𝑣2 (3.9)
𝜋
Similar equations for the cost frontier are deduced from (3.8) and (3.9) by replacing 𝜖 by −𝜖
and the corresponding density is right-skewed around zero.

3.5 RESULTS
3.5.1 Geometric parameters selection
The contribution of each geometric parameter in the final optimized models is summarized in
table 3.1. Geometric parameters for which the computed p-value was significantly higher than
0.05 were discarded. These parameters are : (1) V75 model (bladder) : the Hausdorff distance
CTV-rectum (𝑝 = 0.6517), (2) D10 model (urethra) : the bladder volume (𝑝 = 0.8212), the
non-parallelism of catheters (DNPC) within the target volume (𝑝 = 0.7745). The models
have been developed under an assumption that the correlation between geometric parameters
has little impact on their predictive accuracy, and no significant linear correlation was found
between the above geometric and dosimetric parameters of interest (R2 < 0.096).

59
 Tableau 3.1 – Geometric parameters weight optimized for each model. Vol-x stands for the volume of organ x and Hausd-x
stands for the Hausdorff distance between the CTV and organ x. SD is the standard deviation of the tow errors type : TE
(𝜎𝑢 ) and the statistical noise (𝜎𝑣 ). Letters B, R and U represent the bladder, rectum and urethra, respectively.
Parameters weight of the volume structures are in unit of cm−3 and those corresponding to the distance in mm−1 . DNPC
is a slope, its corresponding weight is therefore undimensional.

Models Geometric parameter weight (𝛼𝑗 ) SD

60
Vol-CTV Vol-B Vol-R Vol-U DNPC Hausd-B Hausd-R Hausd-U 𝜎𝑢 𝜎𝑣
V100 (CTV) -0.058 0.039 0.013 3.549 -4.996 -0.107 0.023 0.190 1.950 0.755
V75 (B) 1.756 0.953 0.654 -33.488 -1.731 -1.730 - 0.211 0.208 0.273

V75 (R) 0.007 0.002 0.001 -0.048 0.441 -0.008 -0.002 0.015 0.000 0.271
D10 (U) -0.305 - -0.950 60.091 - 3.089 -0.493 2.973 0.034 0.018
3.5.2 Modeling results
The modeling findings show important variability of TE for different dosimetric parameters
optimized by IPSA algorithm for the CTV, bladder and urethra. Maximum TE of 100% was
observed for the rectum (𝜎𝑢 = 0). The predicted TE (~21%) is lower for the CTV, with 83%
of plans below the production frontier with a maximum difference of 6.4% relative to the
IPSA optimized values for the worst plan, than those obtained for the bladder (~85%) and
urethra (~97%). For dosimetric parameters that should be minimized in the planning process,
~50% of plans were found above the cost frontier (V75 ) for the bladder, with a maximum
difference of 1.28 cm3 , while ~72% of plans were identified above the urethra D10 model with
a maximum difference of 1.56 Gy. Only 3% of plans were found to lie in the optimum regions of
all dosimetric parameters, i.e., simultaneously in the upper bound of V100 production frontier
and lower bound of the cost frontier V75 (bladder) and D10 (Urethra). The optimized SF
for the target volume coverage is illustrated in figure 3.1 with its corresponding marginal
probability density function in figure 3.2 showing the asymmetry of the distribution due to
the high value of 𝜎𝑢 = 1.950. LCGP stands for the linear combination of geometry parameters
given by,
𝑛𝑔

LCGP𝑖 = ∑ 𝛼𝑗 𝑥𝑖𝑗 (3.10)

𝑗=1

where 𝑛𝑔 is the number of geometric parameters considered for each model and 𝛼𝑗 their
weight summarized in table 3.1. For the model V100 for example, LCGP is explicitly given
by,

Figure 3.1 – Scatter plot of the TPS computed values, the V100 production frontier and their
upper and lower bounds at 95% confidence interval. LCGP stands for the linear combination
of geometry parameters.

61
 LCGP (CTV-Model) = −0.058 × (Vol-CTV) + 0.013 × (Vol-R) + 0.039 × (Vol-B)
+ 3.549 × (Vol-U) − 4.996 × (DNPC) + 0.023 × (Hausd-R) − 0.107 × (Hausd-B)
+ 0, 190 × (Hausd-U) (3.11)

Figures 3.3 and 3.4, together with their upper and lower confidence intervals, depict the
distribution of plans around their cost frontiers for the bladder and urethra, respectively.

Figure 3.2 – Marginal density function of 𝑓 (𝜖) for the target volume coverage, V100 . 𝜖
stands for the distance between IPSA optimized values and those predicted by V100 model.

Tableau 3.2 – Numerical parameters of optimized

frontier giving in equation (3.4) for different
models with the mean and SD of 𝜖.

Models 𝛽0 𝛽1 E(𝜖) SD
V100 (%) 99.219 -0.010 -1.556 1.397
V75 (B) 0.122 0.304 0.166 0.300
V75 (R) 0.867 0.489 0.000 0.271
D10 (U) 1.216 -0.023 0.027 0.027

The histogram presented in figure 3.5 shows how the improvement of the target volume
coverage with regard to IPSA optimized values is distributed over the plans in the dataset.
As it can be seen in figure 3.5, ~74% of plans can benefit a moderate improvement in their
target volume coverage, i.e., their absolute target coverage can be raised by up to 2 cm3 ,
while ~9% of plans were identified to be significantly enhanced up to ~5 cm3 compared to
IPSA optimized values, except one large outlier (most technically inefficient observation in
the dataset) whose the improvement is 7.62 cm3 , about 4.7 SD from the mean (1.03 cm3 ).
The complete models can be obtained from optimized geometric parameters model weights
summarized in table 3.1 and parameters of equation (3.4) presented in table 3.2, together with

62
Figure 3.3 – Scatter plot of TPS computed values, the V75 (bladder) cost frontier and their
upper and lower bounds at 95% confidence interval. LCGP stands for the linear combination
of geometry parameters.

Tableau 3.3 – Summary of the descriptive statistic

for V100 production frontier model. LBCI and
UBCI stand for upper and lower bounds confidence
interval, respectively.

Min. Max. Mean SD

VTPS
100 (%) 90.59 98.79 95.82 1.465
VSFA
100 (%) 96.557 99.263 97.372 0.377
LBCI 96.227 98.652 97.127 0.359
UBCI 96.870 99.802 97.588 0.395

Figure 3.4 – Scatter plot of TPS computed values, the D10 (urethra) cost frontier and their
upper and lower bounds at 95% confidence interval. LCGP stands for the linear combination
of geometry parameters. D10 is normalized to the prescription dose.

63
the mean and standard deviation of 𝜖 ; while table 3.3 summarizes the descriptive statistic of
V100 production frontier model.

Figure 3.5 – Histogram of the distribution of the improvement of the target volume coverage
with regard to IPSA optimized values.

3.5.3 Testing results

Cohort 2 was selected to assess the ability of models to detect plans that were considered as
new cases, namely, not included in the sample used to built the models, and whose impro-
vements are possible. No plans were found in the optimum regions of different models, i.e,
simultaneously above the lower band of CI of V100 and bellow the upper band of CI of V75
for the bladder (D10 for urethra). This result means that there is no plan simultaneously op-
timized in the sense of SFA for the target volume coverage, the bladder and urethra sparing.
94% of plans are found bellow the boundary of lower band of CI of V100 , with a maximum
distance of ~7%. In the case of bladder and urethra, 19% (80%) of plans are located in the
upper region of the upper bound of CI for V75 bladder model (D10 urethra model), with
a maximum difference of 1.011 cm3 (respectively 1.869 Gy). A good balance between the
target volume coverage and OARs sparing can be achieved, by increasing V100 at the cost
of increasing the dose to the bladder and urethra, while keeping them below their respective
frontier, for 16% of the sample. This demonstrates that the impact on the quality plan due to
the planner’s experience variability and judgment could be enhanced from the built models.
The predicting capability of the models is limited to plans with geometric parameters profile
(LCGP argument) in the range (0.956, 16.0) for V100 , (0.211, 368) for bladder V75 and (86.5,
446) for urethra. 4%, 21% and 1% of the sample, respectively for the target, bladder and
urethra models, are not included in the above analysis, because their geometric parameters

64
profile were out of their respective model range validity. This limitation can be improved by
including in the training set, plans with a wide range of geometric parameters.

3.6 DISCUSSION
The primary concern of this paper was to build an unbiased QC models of HDR prostate
brachytherapy plans, based on their specific geometric parameters, using SFA formalism, a
standard economic method used to model producers behavior. The overall results indicate
that patient geometric parameters are valuable inputs that can be used to personalize the
optimization process of HDR prostate brachytherapy plans, beside the ABS recommendations
that guide the planning process, in term of target volume coverage and OARs sparing. The
analysis of figures 3.1, 3.3, 3.4 and the weight of geometric parameters summarized in table
3.1 show that the increase of target volume coverage will degrade the bladder and urethra
sparing with no significant effect on the dose delivered to the rectum ; this confirms the need
of a good balance between the target volume coverage and OARs sparing, and explains why
only 3% of dataset of cohort 1 (no plan in cohort 2) was found to lie simultaneously in
the optimum regions for V100 , V75 (bladder) and D10 . In this context, we introduced the
concept of so-called “good trade-off” between target coverage and OARs sparing, which could
be applied to plans whose simultaneously have poor CTV coverage and high OARs sparing,
inversely. For the former, the target volume coverage could be enhanced by increasing OARs
dose, but keeping them bellow their respective cost frontier, inversely. This represents ~17% of
the plans in the dataset. In the case of V100 model, unlike of others geometric parameters, the
Vol-CTV, DNPC, and the Hausdorff distance CTV-bladder has a positive effect on the target
volume coverage, with high negative weight of DNPC parameter. This is consistent since,
when the target volume increases, the planner will attempts to adjust IPSA parameters to
enhance the CTV coverage, and the same behavior is expected when OARs volumes increase,
but in the opposite direction. The Hausdorff distance measures the similarity between two
structures in term of distance and shape. It is therefore expected that the increase of this
parameter will move plans toward the upper bound of the production frontier, which is the
case for the Hausd-B parameter. The behavior of the Hausd-R parameter can be explained
by the fact that the increase of this geometric parameter coexists with an increase of the
part of the rectum that extends along the prostate, this will force the decrease of the CTV
coverage. The effect of Hausd-U parameter is consistent due to the presence of urethra within
the CTV, since only the shape component of the Hausdorff distance is considered in this case.
Similar analysis can be carried out for V75 (bladder, rectum) and D10 (urethra). The narrow
confidence interval (CI) around each frontier is a proof of high confidence by which different
dosimetric parameters can be predicted, as summarized in table 3.3. Similar accuracy was
found for the bladder and urethra, whose maximum CI range is (0.597, 0.953) and (1.08,
1.12) for the bladder and urethra, respectively. The mean as well as the SD of the random

65
variable 𝜖 presented in table 3.2 show that, on average, there is not a good balance between
the target volume coverage and OARs sparing, for the whole plans in the dataset, even though
these are clinically acceptable. The high value of the SD of 𝜖 for the V100 is a good indicator
of a wide range of planer’s experience variability and judgment, since the target volume
coverage for many plans are quite different with similar geometric parameters profile and this
plan quality component can be enhanced from the built models. No significant improvement
is possible for the urethra dose due to its location within the CTV. CI range for both V100
production frontier in figure 3.1 (respectively D10 cost frontier in figure 3.4) increase with
lower values of geometric parameters profile (LCGP), which means the built models will be
less accurate in that region. Patients affected by this limitation are those whom the catheters
are not sufficiently parallel to each other in the CTV for V100 model, or for which the CTV,
rectum volumes and Hausdorff distance CTV-rectum are quite large. As already pointed
out in the result section, selecting patients with a wide range of geometric parameters is a
key point to ensure to cover all geometric parameters profile of new plans. Our QC models
were built with a composed error term 𝜖 = 𝑣 ∓ 𝑢 in which 𝑣 is assumed to be identically
distributed as 𝑁 (0, 𝜎𝑣2 ) and 𝑢 derived from a 𝑁 + (0, 𝜎𝑢
2
) distribution truncated above zero,
which is common to be assumed in the literature. It is however important to highlight that
other one-sided distributions could be used, e.g, Stevenson [97] assumed 𝑢 to be distributed
as a truncated normal distribution with mode 𝜇, whereas Greene [98] considered a Gamma
distribution instead of the half-normal for 𝑢.

3.7 CONCLUSION
In this paper, we introduce a SFA method as a robust tool for dose prediction for HDR
brachytherapy prostate plans. Overall results indicate the added value of this econometric
concept for the optimization of brachytherapy plan based on their specific geometric parame-
ters. Models built can be used for multiple purposes, (1) predict in advance the target volume
coverage, as well as OARs sparing just at the beginning of a treatment planning process, (2)
act as a QC tool by reducing the impact on quality plan due to the planner’s experience
variability and judgment, (3) represent an accurate means for selecting optimized plans for a
knowledge-based study, (4) and useful as a robust benchmarking tool for comparison of plans
quality obtained from different optimization techniques, as well as, among different institu-
tions. However, it is obvious that further work is required for the clinical benchmarking the
performance of these models in a clinical setting.

Acknowledgments
This work was partly supported by the CREATE Medical Physics Research Training Network
grant of the Natural Sciences and Engineering Research Council (Grant number : 432290) and
the Fellowships Program of the “Ministère de la Santé et des Services sociaux du Québec”. The
present work was also supported by the Université Laval under Grants No. CG103393 and

66
the NSERC Grant No. 385773. The authors are greatly indebted to the radiation oncology
physicists Ms. Marie-Claude Lavallée and Annie Letourneau, medical physicists at the CHU
de Québec-Université Laval (Québec, Canada), for their help in collecting patient sample for
the development of this project.

67
Chapitre 4

Conclusion

a radiothérapie fait partie des différentes techniques principales de lutte contre le cancer,
L d’où sa parfaite intégration dans les différentes stratégies de traitement multidisciplinaires
actuelles. Il s’agit d’une discipline qui est en constante évolution, bénéficient ainsi de nou-
veaux développements sur le plan de l’imagerie, de l’informatique, ainsi que sur le plan des
équipements de traitement. Particulièrement en curiethérapie, l’arrivée de l’imagerie échogra-
phique transrectale pour l’implantation des cathéters dans les volumes cibles fût une étape
déterminante pour faire entrer la curiethérapie dans le 21𝑒𝑚𝑒
̀
siècle, suivie de l’arrivée des
projecteurs de sources (curiethérapie HDD et débit de dose pulsé), et le développement de
nouveaux algorithmes d’optimisation de dose. Ces mutations ont contribué à améliorer la
prise en charge des patients dans l’atteinte des objectifs cliniques, mais ont aussi complexifié
les pratiques, ce qui justifie l’évolution des méthodes de contrôle de qualité permettant de
garantir avec un niveau de confiance suffisant la cohérence d’une prescription médicale et
l’exécution sécuritaire de celle-ci, afin d’administrer la dose prescrite au volume cible, tout
en minimisant la dose aux tissus normaux alentour. Malgré ces évolutions remarquables, la
qualité du plan qui résulte de la phase d’optimisation de la dose reste toujours tributaire de
l’expérience et le jugement du planificateur. En effet, un plan pour être jugé cliniquement
acceptable, doit respecter les recommandations sur la couverture du CTV (V100 > 90%) et
les limites de dose aux OARs, à savoir, V75 < 1 cm3 (vessie, rectum) et (V125 < 1 cm3 , D10
< 118% de la dose de prescription) pour l’urètre. On pourrait cependant se poser la question
si un plan jugé cliniquement acceptable est forcément optimal ? À partir de quel point un
plan peut-il être jugé optimal dès lors qu’il est clinique ? Le planificateur ne dispose d’aucun
outil objectif lui permettant de répondre à ces questions, il décide donc sur le caractère op-
timal d’un plan sur la base de son expérience et son jugement, d’où l’intérêt de ce projet ;
développer les modèles de frontière stochastique pour l’amélioration de la qualité des plans
en curiethérapie haut débit de dose pour le cancer de la prostate.
L’analyse de frontière stochastique qui est l’outil sur lequel repose le présent projet est un for-
malisme dont la paternité revient aux économistes. Lesdits modèles devront guider le processus

68
de planification en prédisant, sur la base du profil de paramètres géométriques spécifiques à
chaque patient, les paramètres dosimétriques qui caractérisent la couverture du CTV, ainsi
que la minimisation de la dose aux OARs. Il sera donc possible grâce à ces modèles de mini-
miser l’impact du jugement et de l’expérience propre à chaque planificateur sur la qualité du
plan final.

Quatre modèles ont été construits sur les paramètres dosimétriques qui présentent une varia-
bilité inter-patient, sur la base d’un échantillon de 495 cas cliniques traités en une fraction
de 15 Gy sous images TDM (complément de la radiothérapie externe). Les résultats des mo-
dèles optimisés sur la base de cet échantillon montrent que ceux-ci constituent un outil fiable
pour la prédiction des paramètres dosimétriques pour le CTV, la vessie et l’urètre. En effet,
l’évaluation quantitative de l’efficience technique pour les quatre modèles est de 21% pour
la couverture du CTV (V100 ), 85% pour la minimisation de la dose à la vessie (V75 ), 97%
pour l’optimisation de la dose à l’urètre (D10 ). La plus grande efficience technique (100%) est
observée pour la minimisation de la dose au rectum (V75 ), ce qui veut dire que le rectum est
un organe dont la dose est bien optimisée en clinique et qu’aucune amélioration supplémen-
taire du paramètre dosimétrique V75 (rectum) n’est possible par le biais de ces modèles. Les
modèles prédisent une amélioration de la qualité des plans plus importante pour la couver-
ture du CTV (𝜎𝑢 = 1, 95) que pour l’optimisation de la dose aux OARs pour lesquels 𝜎𝑢 est
compris entre 0,043 et 0,208. En effet, 83% des plans sont localisés en dessous de la frontière
de production V100 , avec un écart maximum de 6,4% par rapport au plan le plus distant
de la frontière. En ce qui concerne la vessie (respectivement l’urètre), ~50% des plans sont
situés au-dessus de la frontière de V75 avec un écart maximum de 1,28 cm3 (respectivement
~72% des plans au-dessus de la frontière D10 avec une différence de dose maximale 1,56 Gy).
Les modèles ont permis de montrer une grande variabilité de la qualité des plans finaux pour
des patients ayant un profil de paramètres géométriques semblables. Cette variabilité est plus
importante pour la couverture du CTV que pour la limitation de la dose aux OARs (ves-
sie, urètre). Cette grande variabilité témoigne de la signature du jugement et de l’expérience
inhérents à chaque planificateur sur la qualité du plan final. Les présents modèles peuvent
aider à minimiser cet effet, puisque ceux-ci fournissent des informations sur la dosimétrie
atteignable sur chaque patient ; ce qui va motiver le planificateur à poursuivre le processus
d’optimisation, afin d’obtenir ou d’approcher les indices dosimétriques prédits par les modèles,
ou inversement, c’est-à-dire, arrêter le processus d’optimiser au bon moment (gestion efficace
du temps). Le caractère subjectif sur le concept du meilleur compromis peut également être
limité grâce aux présents modèles, le meilleur compromis correspondant au cas pour lequel,
chaque plan se trouverait ou serait proche des frontières des différents modèles. Le modèle
optimisé pour le rectum ne contient aucune information prédictive puisque la composante de
l’efficience technique est nulle. Ceci s’explique par le fait que les physiciens, sous recomman-
dation des radio-oncologues s’évertuent beaucoup dans l’optimisation de cet organe, parfois
au détriment de la vessie, ceci justifie également la faible variabilité inter-planificateur pour

69
l’optimisation de cet organe, en comparaison avec la couverture de CTV.

Le pouvoir prédictif de ces modèles pour de nouveaux plans a été évalué avec un échantillon
test de 100 plans. Une grande proportion des plans (94%) a été identifiée comme étant amé-
liorable pour la couverture du CTV (V100 ) avec une différence maximale de 7% entre la
valeur observée (TPS) et celle prédite par la frontière. Pour la minimisation de la dose aux
OARs, l’amélioration maximale de V75 est ~1 cm3 pour la vessie et 1,869 Gy pour la dose
à l’urètre. Les intervalles de confiance étroits calculés autour de chacune des frontières sont
un indicateur de la bonne précision sur le caractère prédictif des différents modèles, bien que
cette précision diminue avec les petites valeurs du profil géométrique dans le cas de l’urètre
(D10 ). De façon globale, l’écart des valeurs des paramètres dosimétriques calculés par le TPS
par rapport à celles prédites par les modèles pour une proportion de plans dans les deux
échantillons de données, révèle que les plans optimisés à partir d’un TPS, même s’ils sont
cliniquement acceptables, ne sont pas nécessairement les plus optimaux qu’il soit possible
d’obtenir. Outre l’information prédictive contenue dans les modèles, ceux-ci peuvent servir
pour d’autres applications, par exemple, ils constituent un outil robuste dans la sélection de
meilleurs plans dans un échantillon existant pour les études de type “knowledge-based study”.

En conclusion, les résultats du présent projet constituent une avancée dans la démarche visant
à développer des modèles plus complets et cliniquement fiables. En effet, les modèles déve-
loppés doivent passer par une phase de test clinique. D’autre part, ils pourraient aussi être
améliorés si les différents points soulevés dans la section (2.7) du chapitre 2 sont étudiés et
intégrés dans le processus d’optimisation de ces derniers, à savoir : l’exploration de nouveaux
paramètres géométriques, l’ordre dans lequel ceux-ci sont considérés au cours de l’optimisa-
tion, l’hypothèse de normalité et le biais de l’hétéroscédasticité. En fin, les résultats présentés
dans ce travail reposent sur un échantillon de patients sous images TDM, la question quant
à leurs validités sous images échographiques mérite une investigation.

70
Bibliographie

[1] ICRU, International Commission on Radiation Units and Measurements, Dose and
volume specification for reporting intracavitary therapy in gynecology. ICRU Report
38, 1985.

[2] E. B. Podgorsak, Radiation Oncology Physics : A Handbook for Teachers and Students.
International Atomic Energy Agency, Vienna, 2005.

[3] D. Baltas, L. Sakelliou, and N. Zamboglou, The Physics of Modern Brachytherapy for
Oncology (Medical Physics & Biomedical Engineering). Taylor & Francis Group, 2006.

[4] M. Alizadeh, M. Ghorbani, A. Haghparast et al., “A Monte Carlo study on dose dis-
192
tribution evaluation of Flexisource Ir brachytherapy source,” Reports of Practical
Oncology & Radiotherapy, vol. 20, no. 3, pp. 204–209, 2015.

[5] J. Morrier, R. Ouellet, M. Chrétien, A. Cantin, N. Octave et al., “Phy-7080 : cours de

radioprotection et curiethérapie,” Cours de maîtrise, Université Laval, Québec, Québec,
Canada, 2015.

[6] http://medical.svsamford.com/183-large_default/flex-focus-400-exp.jpg, consulté le

20-12-2017.

[7] https://www.google.ca/search?q=biplane+8848&dcr=0&source=lnms&tbm=
isch&sa=X&ved=0ahUKEwid-oPtkJnYAhWd8oMKHe2RB7wQ_AUICigB#imgrc=
wFK3VTyCpMXuQM:, consulté le 20-12-2017.

[8] P. St-Amant, “Étude du potentiel clinique d’une sonde échographique transadominale

3d pour son utilisation au moment des traitements de curiethérapie du cancer du col
utérin,” Mémoire de maitrise, Université Laval, Québec, 2017.

[9] A. Lisbona, P. François, and M. Tomsej, “Assurance de la qualité en radiothérapie,”

Bulletin du Cancer, vol. 97, no. 7, pp. 867–872, 2010.

[10] Technical Quality Control Guidelines for Brachytherapy Remote Afterloaders,

Canadian Partnership for Quality Radiotherapy, 2015. [Online]. Available :
http://www.cpqr.ca/wp-content/uploads/2017/01/BRA-2015-06-02.pdf

71
[11] Cancer : Aide-mémoire N°297, Organisation mondiale de la Santé, 2017, (consulté le 28-
août-2017). [Online]. Available : http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/fr/.

[12] J. Ferlay, I. Soerjomataram, M. Ervik et al., “Globocan 2012 v1.0, cancer incidence and
mortality worldwide : IARC CancerBase : No. 11 Lyon, France : International Agency
for Research on Cancer,” 2013.

[13] L. A. Torre, F. Bray, R. L. Siegel et al., “Global cancer statistics, 2012,” CA : A Cancer
Journal for Clinicians, vol. 65, no. 2, pp. 87–108, 2015.

[14] Comité consultatif de la Société canadienne du cancer : Statistiques canadiennes sur le

cancer. Toronto, ON : Société canadienne du cancer, 2017, consulté le 28-août-2017.
[Online]. Available : cancer.ca/Canadian-Cancer-Statistics-2017-FR.pdf.

[15] https://www.google.ca/search?q=la+prostate+anatomie&source=lnms&tbm=
isch&sa=X&ved=0ahUKEwjb6MLnP3VAhUk1oMKHVIpBOYQ_AUICigB&biw=
1366&bih=559#imgrc=C1mLA_qTz3O0uM:, consulté le 30-08-2017.

[16] L. H. Sobin, M. K. Gospodariwicz, and C. Wittekind, TNM classification of malignant

tumors. UICC International Union Against Cancer, 7th ed. Wiley-Blackwell, 2009.

[17] N. Chen and Q. Zhou, “The evolving gleason grading system,” Chin J Cancer Res.,
vol. 28, no. 1, pp. 58–64, 2016.

[18] L. Salomon, D. Azria, C. Bastide et al., “Recommandations en Onco-Urologie 2010 :

Cancer de la prostate,” Progrès en Urologie, vol. 20, no. Suppl.4, pp. S217–S252, 2010.

[19] S. Sarkar and S. Das, “A Review of Imaging Methods for Prostate Cancer Detection,”
Biomedical Engineering and Computational Biology, vol. 7, no. S1, pp. 1–15, 2016.

[20] S. Taneja, “Imaging in the Diagnosis and Management of Prostate Cancer,” Rev Urol.,
vol. 6, no. 3, pp. 101–113, 2004.

[21] T. Dubinsky, C. Cuevas, M. K. Dighe et al., “High-intensity focused ultrasound : current

potential and oncologic applications,” American Journal of Roentgenology, vol. 190,
no. 1, pp. 191–199, 2008.

[22] A. P. Kirkham, M. Emberton, I. M. Hoh et al., “MR imaging of prostate after treatment
with high-intensity focused ultrasound,” Radiology, vol. 246, no. 3, pp. 833–844, 2008.

[23] H. H. Holm, N. Juul, J. F. Pedersen et al., “Transperineal 125 iodine seed implantation
in prostatic cancer guided by transrectal ultrasonography,” The Journal of Urology, vol.
167, no. 2, pp. 985–988, 2002.

[24] J. T. Bushberg, J. Anthony Seibert, E. M. Leidholdt et al., Essential Physics of Medical

Imaging ; 3rd edition. Philadelphia, PA 19103 USA : LIPPINCOTT WILLIAMS &
WILKINS, 2012.

72
[25] E. Poulin, “Conception et validation d’un système pour la planification et le guidage
en temps réel des traitements de curiethérapie à haut débit de dose du sein,” Ph.D.
dissertation, Université Laval, Québec, Canada, 2015.
[26] V. Grover, J. M. Tognarelli, M. Crossey et al., “Magnetic Resonance Imaging : Principles
and Techniques : Lessons for Clinicians,” J Clin Exp Hepatol, vol. 5, no. 3, pp. 246–255,
2015.
[27] W. R. Hendee and C. J. Morgan, “Magnetic Resonance Imaging Part I-Physical Prin-
ciples,” West J Med, vol. 141, no. 4, pp. 491–500, 1984.
[28] B. R. Thomadsen, M. J. Rivard, and W. M. Butler, Brachytherapy Physics, 2nd Edition.
(Medical Physics Monograph), 2005.
[29] J. L. Venselaar, D. Baltas, A. S. Meigooni et al., Comprehensive Brachytherapy : Physical
and Clinical Aspects. Taylor & Francis Group, LLC, 2013.
[30] A. Gerbaulet, A. Gerbaulet, J. J. Mazeron et al., The GEC ESTRO Handbook of Bra-
chytherapy. Estro, Brussels, 2002.
[31] ICRU, Prescribing, Recording and Reporting Photon Beam Therapy. ICRU Report 50,
Bethesda, MD, 1993.
[32] ——, Prescribing, Recording and Reporting Photon Beam Therapy (Supplement to ICRU
Report 50). ICRU Report 62, Bethesda, MD, 1999.
[33] R. Nath, Anderson, L. L. Anderson, G. Luxton et al., “Dosimetry of interstitial brachy-
therapy sources : Recommendations of the AAPM Radiation Terapy Committee Task
Group No. 43. American Association of Physicists in Medicine,” Med. Phys., vol. 22,
no. 2, pp. 209–234, 1995.
[34] M. J. Rivard, B. M. Coursey, L. A. DeWerd et al., “Update of AAPM Task Group
No. 43 Report : A revised AAPM protocol for brachytherapy dose calculations,” Med.
Phys., vol. 31, no. 3, pp. 633–674, 2004.
[35] M. J. Rivard, W. M. Butler, L. A. DeWerd et al., “Supplement to the 2004 update of
the AAPM Task Group No. 43 Report,” Med. Phys., vol. 34, no. 6, pp. 2187–2205, 2007.
[36] J. Perez-Calatayud, F. Ballester, R. . K. Das et al., “Dose calculation for photon-
emitting brachytherapy sources with average energy higher than 50 keV : Report of
the AAPM and ESTRO,” Med. Phys., vol. 39, no. 5, pp. 2904 – 2928, 2012.
[37] E. Lessard, “Conception et intégration clinique d’un algorithme d’optimisation par re-
cuit simulé pour les traitements de cancers par curiethérapie de haut débit de dose,”
Ph.D. dissertation, Université Laval, Québec, Canada, 2004.
[38] E. Lessard and J. Pouliot, “Inverse planning anatomy-based dose optimization for HDR
brachytherapy of the prostate using fast simulated annealing algorithm and dedicated
objective function,” Med. Phys., vol. 28, no. 5, pp. 773–779, 2001.

73
[39] G. Ayotte, “Optimisation de la position et du nombre de cathéters en curiethérapie
interstitielle à haut débit de dose,” Mémoire de maitrise, Université Laval, Québec,
2010.

[40] A. Karabis, S. Giannouli, and D. Baltas, “HIPO : A hybrid inverse treatment planning
optimization algorithm in HDR brachytherapy,” Radiother. Oncol., vol. 76, Supplement
2, p. S29, 2005.

[41] S. Pokharel, S. Rana, J. Blikenstaff et al., “Evaluation of hybrid inverse planning and
optimization (HIPO) algorithm for optimization in real-time, high-dose-rate (HDR)
brachytherapy for prostate,” J. Appl. Clin. Med. Phys, vol. 14, no. 4, pp. 96–107, 2013.

[42] D. Baltas, A handbook for the optimization and optimization tools in SWIFT Version
3.0 (Oncentra Prostate). Starkenburgring 66, 63069 Offenbach am Main Germany : in
SWIFT Oncentra Prostate Users Meet, 2007.

[43] E. Poulin, N. Varfalvy, S. Aubin et al., “Comparison of dose and catheter optimization
algorithms in prostate high-dose-rate brachytherapy,” Brachytherapy, vol. 15, no. 1, pp.
102–111, 2016.

[44] P. Okunieff, D. Morgan, A. Niemierko, and H. Suit, “Radiation dose-response of human

tumors,” Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., vol. 32, no. 4, pp. 1227–1237, 1995.

[45] J. Lyman, “Complication Probability as Assessed from Dose-Volume Histograms,” Ra-

diat. Res., vol. 104, no. 2, pp. S13 – S19, 1995.

[46] A. Niemierko and M. Goitein, “Calculation of normal tissue complication probability

and dose-volume histogram reduction schemes for tissues with a critical element archi-
tecture,” Radiother. Oncol, vol. 20, no. 3, pp. 166–176, 1991.

[47] B. Emami, J. Lyman, and A. Brown, “Tolerance of normal tissue to therapeutic irra-
diation,” Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., vol. 21, no. 1, pp. 109–122, 1991.

[48] T. S. Kehwar, F. S. Akber, and K. Passi, “Qualitative Dosimetric and Radiobiological

Evaluation of High-Dose-Rate Interstitial brachytherapy Implants,” Int. J. Med. Sci.,
vol. 5, no. 1, pp. 41–49, 2008.

[49] R. Prabhakar, “Dose volume uniformity index : a simple tool for treatment plan eva-
luation in brachytherapy,” J Contemp Brachyther, vol. 2, no. 2, pp. 71–75, 2010.

[50] S. Anbumani, P. Anchineyan, A. Narayanasamy et al., “Treatment Planning Methods

in High Dose Rate Interstitial Brachytherapy of Carcinoma Cervix : A Dosimetric and
Radiobiological Analysis,” ISRN Oncol., vol. 23, pp. 1–5, 2014.

[51] C. B. Saw, N. Suntharalingam, and A. Wu, “Concept of dose nonuniformity in interstitial

brachytherapy,” Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., vol. 26, no. 3, pp. 519–27, 1993.

74
[52] C. Fiorino, C. Cozzarini, G. Ceresoli et al., “Significant correlation between rectal DVH
and late bleeding in patients treated after radical prostatectomy with conformal or
conventional radiotherapy (66.6-70.2 Gy),” Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., vol. 54,
no. 2, pp. 267–267, 2002.

[53] G. Rodrigues, M. Lock, D. D’Souza et al., “Prediction of radiation pneumonitis by dose

- volume histogram parameters in lung cancer-a systematic review,” Radiother Oncol.,
vol. 71, no. 2, pp. 127–138, 2004.

[54] D. Taussky, U. Schneider, V. Rousson et al., “Patient-reported toxicity correlated to

dose-volume histograms of the rectum in radiotherapy of the prostate,” Am J Clin
Oncol., vol. 26, no. 5, pp. 144–149, 2003.

[55] H. Geinitz, F. Zimmermann, P. Stoll et al., “Value of dose-volume histograms in esti-

mating rectal bleeding after conformal radiotherapy for prostate cancer,” Front Radiat
Ther Oncol., vol. 34, pp. 177–185, 2000.

[56] I. Chow Joe Hsu, Y. Yamada, E. Vigneault et al., Prostate High-Dose Rate Task Group,
American Brachytherapy Society, 2008.

[57] Protocol information. Androgen deprivation therapy and high dose radiotherapy with or
without whole pelvic radiotherapy in unfavourable intermediate or favourable high risk
prostate cancer : A Phase III randomised trial, Radiation Therapy Oncology Group.
RTOG 0924, 2016.

[58] J. Stromberg, A. Martinez, J. Gonzalez et al., “Ultrasound-guided high dose rate confor-
mal brachytherapy boost in prostate cancer : Treatment description and preliminary
results of a phase I/II clinical trial,” Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., vol. 33, no. 1,
pp. 161–171, 1995.

[59] T. P. Mate, J. E. Gottesman, J. Hatton et al., “High dose-rate afterloading 192 iridium
prostate brachytherapy : Feasibility report,” Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., vol. 41,
no. 1, pp. 525–533, 1998.

[60] G. Borghede, H. Hedelin, S. Holmang et al., “Irradiation of localized prostatic carcinoma

with a combination of high dose rate iridium −192 brachytherapy and external beam
radiotherapy with three target definitions and dose levels inside the prostate gland,”
Radiother Oncol, vol. 44, no. 3, pp. 245–250, 1997.

[61] P. J. Hoskin, “High dose rate brachytherapy boost treatment in radical radiotherapy
for prostate cancer,” Radiother Oncol, vol. 57, no. 3, pp. 285–288, 2000.

[62] D. J. Demanes, R. R. Rodriguez, and G. A. Altieri, “High dose rate prostate brachythe-
rapy : The california endocurietherapy (CET) method,” Radiother Oncol, vol. 57, no. 3,
pp. 289–296, 2000.

75
[63] J. C. Blasko, H. Radge, and D. Schumacher, “Transperineal percutaneous iodine-125 im-
plantation for prostatic carcinoma using transrectal ultrasound and template guidance,”
Hypertherm Oncol, vol. 3, pp. 131–139, 1987.

[64] G. A. Ezzel and R. W. Luthman, Clinical implementation of dwell time optimization

techniques for single stepping source remote afterloaders. In : Williamson JF, Thomad-
sen BT, Nath R. Brachytherapy physics. Madison, WI : Medical Physics Publishing,
1995.

[65] B. R. Thomadsen, P. V. Houdek, G. Edmundson et al., Treatment planning and optimi-

zation. In : High Dose Rate (HDR) Brachytherapy : A Textbook. S. Nag (eds.). Futura
Publishing Company, Amonk, NY, 1994.

[66] G. K. Edmundson, Volume optimization : An American viewpoint. In : Brachytherapy

from radium to optimization. R. F. Mould, J. Battermann, A. A. Martinez, and B. L.
Speiser (eds.). Nucletron International BV, Veenendaal, The Netherlands, 1994.

[67] ——, Geometry based optimization for stepping source implants. In : Brachytherapy
HDR and LDR. A. A. Martinez, C. G. Orton and R. F. Mould (eds.). Nucletron
Corp., Columbia, 1990.

[68] E. Lessard, I. Chow Joe Hsu, and J. Pouliot, “Inverse planning for interstitial gynecolo-
gical template brachytherapy : Truly anatomy based planning,” Int. J. Radiat. Oncol.
Biol. Phys., vol. 54, no. 5, pp. 1243–1250, 2002.

[69] E. Lessard, “Development and clinical introduction of an inverse planning dose opti-
mization by simulated annealing ipsa for high dose rate brachytherapy,” Med. Phys.,
vol. 31, no. 10, p. 2935, 2004.

[70] A. Dennis, C. A. Knox, and S. Peter, “Formulation and estimation of stochastic frontier
production function models,” Journal of Econometrics, vol. 6, no. 1, pp. 21–37, 1977.

[71] B. Lachance, D. Béliveau-Nadeau, E. Lessard et al., “Early clinical experience with

anatomy-based inverse planning dose optimization for high-dose-rate boost of the pros-
tate,” Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., vol. 54, no. 1, pp. 86–100, 2002.

[72] L. M. Kevin, R. Scott Brame, A. L. Daniel et al., “Experience-based quality control of

clinical intensity-modulated radiotherapy planning,” Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.,
vol. 81, no. 2, pp. 545–551, 2011.

[73] A. Margie, J. Andrew, N. Ashwatha et al., “Geometric factors influencing dosimetric

sparing of the parotid glands using imrt,” Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., vol. 66,
no. 1, pp. 296–304, 2006.

[74] M. C. Gagné, “élaboration de métriques basées sur la géométrie pour la planification de

traitements en radiothérapie par modulation d’intensité à l’aide de l’analyse de frontières
stochastiques,” Mémoire de maitrise, Université Laval, Québec, 2014.

76
[75] D. Baltas, K. Geramani, G. Ioannidis et al., “Comparison of calibration procedures for
192
Ir HDR brachytherapy sources,” Int J Radiat Oncology Biol Phys, vol. 43, no. 3, p.
653–661, 1999.

[76] R. Elfrink, I. Kolkman-Deurloo , H. van Kleffens et al., “Quality control of brachy-

therapy equipment in the Netherlands and Belgium : current practice and minimum
requirements,” Radiother Oncol, vol. 62, no. 1, pp. 95–102, 2002.

[77] J. Venselaar, H. Bierhuizen, and R. Klop, “A method to check treatment time calculation
in Ir-192 high-dose-rate volume implants,” Med. Phys., vol. 22, no. 9, pp. 1499–1500,
1995.

[78] R. Nath, L. L. Anderson, J. A. Meli et al., “Code of practice for brachytherapy physics :
Report of the AAPM Radiation Therapy Committee Task Group No. 56,” Med. Phys.,
vol. 24, no. 10, pp. 1557–1598, 1997.

[79] B. R. Thomadsen, S. Shahabi, J. A. Stitt et al., “High dose rate intracavitary brachy-
therapy for carcinoma of the cervix : The Madison system : II. Procedural and physical
considerations,” Int J Radiat Oncology Biol Phys, vol. 24, no. 2, pp. 349–357, 1992.

[80] H. Kubo and R. B. Chin, “Simple mathematical formulas for quick-checking of single
catheter high dose rate brachytherapy plans,” Endocurie Hypertherm. Oncol., vol. 8,
pp. 165–169, 1992.

[81] C. B. Saw, L. J. Korb, B. Darnell et al., “Independent technique of verifying high-dose

rate (HDR) brachytherapy treatment plans,” Int J Radiat Oncology Biol Phys, vol. 40,
no. 3, pp. 747–750, 1998.

[82] K. D. Rupak, A. B. Kristin, A. N. Ian et al., “Quality assurance of treatment plans

for interstitial and intracavitary high-dose-rate brachytherapy,” Brachytherapy, vol. 5,
no. 1, pp. 56–60, 2006.

[83] C. Haie-Meder, B. Aubert, R. de Crevoisier et al., “Recommandations pour le contrôle

de qualité en curiethérapie.” Cancer/Radiother, vol. 6, no. Suppl 1, p. 190s–193s, 2002.

[84] G. Glasgow, J. Daniel Bourland, P. Grigsby et al., “AAPM Report No. 41 : remote
afterloading technology,” Med. Phys., vol. 20, no. 6, p. 1–107, 1993.

[85] J. Venselaar, M. Bidmead, J. Pérez-Calatayud et al., A Practical Guide to Quality

Control of Brachytherapy Equipment, ser. ESTRO booklet. ESTRO, 2004. [Online].
Available : https://books.google.ca/books?id=ad2LSQAACAAJ

[86] L. A. DeWerd, G. S. Ibbott, A. S. Meigooni et al., “A dosimetric uncertainty analysis

for photon-emitting brachytherapy sources : Report of AAPM Task Group No. 138 and
GEC-ESTRO,” Med. Phys., vol. 38, no. 2, pp. 782–801, 2011.

77
[87] D. Aigner, C. A. Knox Lovell, and P. Schmidt, “Formulation and estimation of stochastic
frontier production function models,” Journal of Econometrics, vol. 6, no. 1, pp. 21–37,
1977.

[88] W. Meeusen and J. van den Broeck, “Efficiency estimation from cobb-douglas produc-
tion functions with composed error,” International Economic Review, vol. 18, no. 2, pp.
435–444, 1977.

[89] C. W. Cobb and P. H. Douglas, “A Theory of Production,” The American Economic

Review, vol. 18, no. 1, pp. 139–165, 1928.

[90] A. Fedorov, R. Beichel, J. Kalpathy-Cramer et al., “3D slicer as an image computing

platform for the quantitative imaging network,” Magnetic Resonance Imaging, vol. 30,
no. 9, pp. 1323–1341, 2012.

[91] R Development Core Team, R : A Language and Environment for Statistical

Computing, R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria, 2017, ISBN
3-900051-07-0. [Online]. Available : http://www.R-project.org

[92] Y. Xiang, S. Gubian, B. Suomela, and J. Hoeng, “Generalized Simulated Annealing for
Global Optimization : The GenSA Package,” The R Journal, vol. 6, no. 1, pp. 13–28,
2013.

[93] S. M. Stigler, “The Epic Story of Maximum Likelihood,” Statistical Science, vol. 22,
no. 4, pp. 598–620, 2007.

[94] J. Aldrich, “R. A. Fisher and the Making of Maximum Likelihood 1912-1922,” Statistical
Science, vol. 12, no. 3, pp. 162–176, 1997.

[95] W. Robert and SpringerLink (Service en ligne) Keener, Statistical theory. New York ;
London , 2010.

[96] S. S. Wilks, “The large-sample distribution of the likelihood ratio for testing composite
hypotheses,” The Anals of Mathematical Statistics, vol. 9, no. 1, p. 60–62, 1938.

[97] R. E. Stevenson, “Likelihood Functions for Generalized Stochastic Frontier Estimation,”

Journal of Econometrics, vol. 13, no. 1, pp. 57–66, 1980.

[98] W. H. Greene, “A gamma-distributed stochastic frontier model,” Journal of Econome-

trics, vol. 46, no. 1-2, pp. 141–163, 1990.

[99] C. Kumbhakar and C. A. Knox Lovell, Stochastic Frontier Analysis . 40 West 20th
Street, New York, NY 10011-4211, USA : Cambridge University Press, 2000.

[100] B. Caudill Steven and J. Ford, “Biases in frontier estimation due to heteroscedasticity,”
vol. 41, pp. 17–20, 02 1993.

78
[101] C. Guermat and K. Hadri, “Heteroscedasticity in Stochastic Frontier Models : a Monte
Carlo Analysis,” Exeter University, Department of Economics, Discussion Papers 9914,
1999. [Online]. Available : https://ideas.repec.org/p/exe/wpaper/9914.html

[102] K. Moore, R. Scott Brame, D. A. Low, and Sasa Mutic, “Experience-based quality
control of clinical intensity-modulated radiotherapy planning,” International Journal of
Radiation Oncology*Biology*Physics, vol. 81, no. 2, p. 545–551, 2011.

[103] F. M. Khan and J. P. Gibbons, The Physics of Radiation Therapy ; 5th edition. Phi-
ladelphia, PA 19103 USA : LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS, 2014.

[104] E. Lessard, I. Hsu, and J. Pouliot, “Inverse planning for interstitial gynecological tem-
plate brachytherapy : Truly anatomy based planning,” Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.,
vol. 54, no. 5, pp. 1243–1250, 2002.

[105] E. Lessard, “Development and clinical introduction of an inverse planning dose opti-
mization by simulated annealing IPSA for high dose rate brachytherapy,” Med. Phys.,
vol. 31, no. 10, p. 2935, 2004.

[106] J. Jondrow, C. K. Lovell, I. S. Materov, and P. Schmidt, “On the estimation of technical
inefficiency in the stochastic frontier production function model,” Journal of Econome-
trics, vol. 19, no. 2-3, pp. 233–238, 1982.

[107] P. Schmidt and C. Knox Lovell, “Estimating technical and allocative inefficiency relative
to stochastic production and cost frontiers,” Journal of Econometrics, vol. 9, no. 3, pp.
343–366, 1979.

79