Cours magistral de Chimie Thérapeutique

2019
UFR Sciences
Pharmaceutiques et Biologiques

MEDICAMENTS
ANTI-HYPERTENSEURS

Dr Sica-Diakité Amelanh

Département de Chimie Thérapeutique, UFR Sciences Pharmaceutiques et Biologiques

1
 Objectif général

Situer une molécule par rapport à une autre dans

l’arsenal thérapeutique antihypertenseur en s’appuyant
sur :

• Profil chimique
• Cible biologique
• Aspects pharmacologiques
•Profil thérapeutique

2
 Objectifs spécifiques

• Donner la classification pharmaco-chimique des antihypertenseurs

en série des IEC
• A partir de la molécule de Losartan, décrire les modifications
structurales entreprises en série des ARA II en vue d’obtenir des
molécules plus actives
• Etablir la classification chimique des antihypertenseurs α2-Mimétiques
• A partir de la molécule de Phentolamine, identifier les éléments
structuraux indispensables de l’activité des antihypertenseurs α1-
bloquants
3
 Sommaire
I- Rappel sur l’HTA
II- Les médicaments anti-HTA
II. 1- Les Inhibiteurs de l’enzyme de conversion
II. 2- Les Antagonistes aux récepteurs de l’angiotensine II (ARA II ou Sartans) II
II. 3- Les Antihypertenseurs Centraux
 α2-Mimétiques
 α1-Bloquants

III- Usage rationnel des anti-HTA

IV- Conclusion
4
 Les médicaments anti-HTA

Plan par Classe thérapeutique

 Introduction

Origine et développement de série

 Structures chimiques et classification pharmaco- chimique

Mode d’action et activités pharmacologiques

 Relations « structure-activité »

 Aspects thérapeutiques

 Conclusion
5
 I- Rappel sur l’HTA
1-Définition de l’HTA
 Pression artérielle anormalement • PA systolique ≥140 mmHg et/ou
• PA diastolique ≥ 90 mmHg

 PA confirmée au min par 2 mesures par consultation, au cours

de 3 consultations successives pendant 3 à 6 mois

 Etiologie:
• HTA essentielle ( Cause inconnue affectant les mécanismes de régulation
de la pression sanguine) : 95%
• HTA secondaire (grossesse, surrénalienne, rénale ou toxique) : 5%

6
 I- Rappel sur l’HTA
2-Régulation physiologique de la PA
Equation de POISEUILLE

PA = Dc x RVp (Dc = Débit cardiaque, Rp = Résistance vasculaire périphérique)

Dc = VES x Fc (VES =Volume Ejection Systolique, Fréquence cardiaque)

Rp = 8L/r4 (L = Longueur d’écoulement, r = rayon du Vaisseau,
 = viscosité sanguine) artérioles et petites artères

Il existe 2 mécanismes de contrôle de la PA:

++ un contrôle neurologique (SNC et SNA)
++ un contrôle rénal (système rénine-angiotensine-aldostérone)

7
 I- Rappel sur l’HTA
2-Régulation physiologique de la PA

1
Contrôle à court terme

8
I- Rappel sur l’HTA

9
 II- Les médicaments anti-HTA

 Groupe de médicaments hétérogène:

• Plusieurs séries chimiques
• Traitement de l’HTA

 Les anti hypertenseurs visent à normaliser la PA

(PAS < 140 mmHg et PAD < 90 mmHg)
dans le but de prévenir les complications de l’hypertension artérielle:
• accidents vasculaires cérébraux,
• insuffisance cardiaque,
• insuffisance rénale

10
II- Les médicaments anti-HTA
SITE D’ACTION DES ANTIHYPERTENSEURS

11
 II- Les médicaments anti-HTA

LES MEDICAMENTS ANTIHYPERTENSEURS

 Les agents interférant avec le SRAA  Les Inhibiteurs calciques

1. Les Inhibiteurs de l’enzyme
de conversion (IEC)
 Les agents interférant avec
2. Les antagonistes aux récepteurs de le système sympathique:
l’angiotensine II
 Les diurétiques Les bétabloquants

12
 II- Les médicaments anti-HTA
II.1-Inhibiteurs de l’enzyme de conversion

II.1.1 Introduction
• Groupe chimique de médicaments de synthèse totale utilisables dans le traitement de
HTA, de l’IC chronique et de l’infarctus du myocarde
• Agissent sur le SRAA en empêchant l’activation d’un agent vasoconstricteur puissant:
l’angiotensine II, par blocage de l’enzyme de conversion de l’angiotensine I en
angiotensine II
• Ce sont des Pseudopeptides
 Intérêt
• Seuls ou associés à un diurétique, ils sont efficaces dans
le traitement de l’hypertension artérielle sévère rebelles aux autres
antihypertenseurs
• Absence d’hypotension orthostatique et de tachycardie reflexe (bien tolérés)
• A long terme augmentent le débit cardiaque

13
 II- Les médicaments anti-HTA
II.1-Inhibiteurs de l’enzyme de conversion

II.1.2 Origine et développement de série

• 1956: Identification de l’enzyme de conversion de l’angiotensine I en angiotensine II:
métalloprotéine à Zn
• 1970 : Ondetti isole du venin de Vipère TEPROTIDE potentialisateur de la Bradykinnine
fortement IEC mais inactif per os
• Hypothèse de base à la recherche de nouveaux IEC :
L’EC doit ressembler à carboxypeptidase A pancréatique, dont la structure et le mécanisme
catalytique sont connus.

14
 II- Les médicaments anti-HTA
II.1-Inhibiteurs de l’enzyme de conversion

II.1.2 Origine et développement de série (2)

• Inhibition de la carboxypeptidase par l’acide benzylsuccinique (BSA)
dépourvu de groupement carboxamide

• La succinoylproline activité identique au Téprotide

• 1988 : analogue non peptique : CAPTOPRIL : Chef de file des IEC 15
 II- Les médicaments anti-HTA
II.1-Inhibiteurs de l’enzyme de conversion
II.1.3 Classification chimique

Acide thiométhylacétamide-N-acétique

 Structure pyrrolidine

 Captopril Lopril®

16
 II- Les médicaments anti-HTA
II.1-Inhibiteurs de l’enzyme de conversion
II.1.3 Classification chimique
Acide aminoacétamide -N-acétique et esters
 Structure pyrrolidine

*
 Enalapril (maléate)  Lisinopril (dihydrate) Zestril®
Rénitec®

 Structure perhydroindoline
S

 Périndopril Coversyl®  Trandolapril Gopten®

17
 II- Les médicaments anti-HTA
II.1-Inhibiteurs de l’enzyme de conversion
II.1.3 Classification chimique
Acide aminoacétamide -N-acétique et esters
 Structure cyclopentapyrrolidine  Structure méthyl imidazolidinone

 Ramipril Triatec®
 Imidapril (Chlorhydrate) Tanatril®
 Structure tétrahydroquinoline

 Quinapril (Chlorhydrate) Acuitel®

Korec® 18
 II- Les médicaments anti-HTA
II.1-Inhibiteurs de l’enzyme de conversion
II.1.3 Classification chimique
Acide aminoacétamide -N-acétique et esters
 Structure benzazépinone  Perhydropyridazino diazépinone

 Bénazépril (Chlorhydrate) Briem®  Cilazapril (Monohydrate) Justor®

Cibacène®

IEC à grpt phosphinyl

 Fosinopril Fozitec® 19
 II- Les médicaments anti-HTA
II.1-Inhibiteurs de l’enzyme de conversion
II.1.4 Mode d’action et activités pharmacologiques

 Rappel : Mode d’action de l’enzyme de conversion

Enzyme de conversion de
L’angiotensine

Zn2+ H +
O R O R
Hydrolyse
H
C NH CH C N CH COO Substrat : Angiotensine I
Phenyl Histidine Leucine
Alanine O R O R
H
Phe C NH3 CH C N CH COO
Produit de réaction :
OH
Angiotensine II

20
 II- Les médicaments anti-HTA
II.1-Inhibiteurs de l’enzyme de conversion
II.1.4 Mode d’action et activités pharmacologiques

Enzyme de conversion de
L’angiotensine

Zn2+ H +

O COO-  Captopril :
Analogue de L-Ala-L-Pro :
N 3 sites de liaison:
S - Thiol : complexation du Zn
CH3 - Carboxamide : liaison H
- Carboxylate : liaison ionique

21
 II- Les médicaments anti-HTA
II.1-Inhibiteurs de l’enzyme de conversion
II.1.4 Mode d’action et activités pharmacologiques
 Enalapril :
Également analogue de L-Ala-L-Pro mais
- 1 second groupe carboxylate complexe le Zn
- noyau phényle permet l’interaction
avec une poche hydrophobe de l’enzyme

• Présence du méthyle en α de l’amide

semble être nécessaire à la bonne
configuration de la molécule :
-Méthyle en trans / liaison amide.
-Absence de Me ou inversion configuration
 activité
22
 II- Les médicaments anti-HTA
II.1-Inhibiteurs de l’enzyme de conversion
II.1.4 Mode d’action et activités pharmacologiques

Enzyme de conversion de
+
Enzyme de conversion de
L’angiotensine
L’angiotensine • Groupe carboxylate : liaison ionique
S1 S’1 S’2
O • Groupe carboxamide

• Fonction complexatrice du zinc

X-H X-H (SR, COOH, PO3H)
HH HH
X-H
Zn2+ O ++ • Groupe alkyle : conformation transoïde
• Poche hydrophobe : interaction hydrophobe

23
 II- Les médicaments anti-HTA
II.1-Inhibiteurs de l’enzyme de conversion
II.1.4 Mode d’action et activités pharmacologiques

Poches lipophiles Support hétérocyclique

Groupement lipophiles Nature variable
(induire l’effet) (vecteur)

CH3
N
Groupement: CH3
R
Essentiel pour l’activité
Absence : activité
O COOH Fonction acide
Zn2+ H Liaison ionique
(indispensable)

Liaison de complexation: Zn2+ Liaison hydrogène

indispensable (indispensable)
(induire l’apparition de l’activité)
24
 II- Les médicaments anti-HTA
II.1-Inhibiteurs de l’enzyme de conversion
II.1.4 Mode d’action et activités pharmacologiques

IEC

Antagonistes de l’AII

25
25
 II- Les médicaments anti-HTA
1-HTA majeur
II.1-Inhibiteurs de l’enzyme de conversion
II.1.4 Mode d’action et activités pharmacologiques

• Réduction de la tension artérielle systolique et

Diastolique

•Augmentation du débit sanguin rénal

•Augmentation de la filtration glomérulaire

•Réduction de l’excrétion du potassium (correction des pertes de K

induites par diurétiques thiazidique  intérêt des associations)

•Pas d’effets métaboliques

26
 II- Les médicaments anti-HTA
II.1-Inhibiteurs de l’enzyme de conversion
II.1.5 Aspects thérapeutiques
 Indications

• Traitement de l’hypertension artérielle (rénovasculaire,

systolique du sujet agé, associé à une IC)
• Insuffisance cardiaque congestive
• Infarctus du myocarde
 Effets indésirables
• Hyperkaliémie
• Hypotension en début du traitement
• Toux
• Angio-Odème de Quincke, réactions cutanées
27
 II- Les médicaments anti-HTA
II.1-Inhibiteurs de l’enzyme de conversion
II.1.5 Aspects thérapeutiques

 Contre Indications
• Sujets sensibles (Toux sèche)
• Grossesse, allaitement
• Sténose bilatérale de l’artère rénale  IR aigüe
•Insuffisance hépatique et rénale sévère
•Asso avec des médicaments agissant sur le système
rénine-angiotensine (ex: ARAII)

28
 II- Les médicaments anti-HTA
II.2- Antagonistes aux récepteurs de l’angiotensine II

II.2.1 Introduction
• Classe homogène, synthèse totale
• Antagonistes spécifiques aux récepteurs de l’ATII
 Blocage des effets vasoconstricteur de l’ATII
• Sans action sur la bradykinine
• Premier inhibiteur peptidique : la Saralasine
• Elucidation du site actif
• 1995 : Introduction du Losartan
 Intérêt
• Bien tolérés (sans EI des IEC tel que Toux)
• Efficaces seul ou en asso avec un diurétique traitement de
l’hypertension en cas de néphropathie et d’hypertrophie ventriculaire
gauche
29
 II- Les médicaments anti-HTA
II.2- Antagonistes aux récepteurs de l’angiotensine II

II.2.2 Origine et développement de série

Recherche d’antagonistes compétitifs des récepteurs de l’angiotensine II
Sans action sur la bradykinine
1er inhibiteur peptidique : Saralasine : analogue de l’angiotensine II
 ↓ TA
 Inconvénients :
Faible biodisponibilité orale,
Courte durée d’action
de l II Non sélectif des récepteurs AT1 (caractère agoniste partiel)
Nature peptidique
inhibiteurs non peptidiques : biphényl méthyl imidazole (substitués)
Cl
N
N

H3C OH
N
N N N K

N N 1er inhibiteurs non peptidiques : losartan

30
 II- Les médicaments anti-HTA
II.2- Antagonistes aux récepteurs de l’angiotensine II

II.2.2 Origine et développement de série (2)

Recherche de molécules plus actives:

1. Remplacement imidazole par groupements bioisostères
Cycles NH
H
N Pyrazole N

Benzimidazole
N NH
N H N
N
Triazole N
Imidazopyridine
N N N
Pyrimidine
N
N Quinoléine
Pyrimidinone O

HN 31
 II- Les médicaments anti-HTA
II.2- Antagonistes aux récepteurs de l’angiotensine II

II.2.2 Origine et développement de série (3)

Recherche de molécules plus actives:

1. Remplacement de l’imidazole par des groupements bioisostères

2. Remplacement de l’imidazole par des groupes acycliques

présentant l’enchainement à motif O=C-N au lieu de N=C-N
3. Simplification du système biphényle
4. Masquage de la fonction acide par estérification
32
 II- Les médicaments anti-HTA
II.2- Antagonistes aux récepteurs de l’angiotensine II

II.2.3 Structures
Cl
N

H3C OH
N N NH
K
N N

 Losartan (sel potassique) Cozaar®

33
 II- Les médicaments anti-HTA
II.2- Antagonistes aux récepteurs de l’angiotensine II

II.2.3 Structures
1. Remplacement imidazole par groupements bioisostères CH3

N H3C N
O CH3
H3C
N N N
N N
COOH N
N NH

COOH

 Candésartan (KENZEN®)
N
Telmisartan (PRITOR®)

H3C
O N N
N
HN N

Irbésartan (Aprovel®) 34
 II- Les médicaments anti-HTA
II.2- Antagonistes aux récepteurs de l’angiotensine II

II.2.3 Structures
2. Remplacement de l’enchaînement N=C-N de l’imidazole par amide O=C-N

Structure acyclique

H3C CH3
O

H3C OH
N N N
O
HN N

Valsartan (Tareg® , Nisis®)

 Grande tolérance stérique dans cette position

35
 II- Les médicaments anti-HTA
II.2- Antagonistes aux récepteurs de l’angiotensine II

II.2.3 Structures
3. Modification du système biphényle
N S
H3C
N COOH

Eprosartan (TEVETEN ® )
COOH

4. Masquage de la fonction acide

N O
H3C O
N O O
N N
COOR OH
N NH
N
O

N N NH
O
N N

Candésartan R= H
 Candésartan cilexetil
R= CH(Me)OCO2-Cyh
(CyH = Cyclohexyl)
Olmesartan medoxomil (OLMETEC ® )
 Prodrogues 36
 II- Les médicaments anti-HTA
II.2- Antagonistes aux récepteurs de l’angiotensine II

II.2.4 Mécanisme d’action et activités pharmacologiques

• Antagonistes spécifiques aux récepteurs AT1 de l’ATII
 Blocage des effets vasoconstricteur de l’ATII
 Résistances périphériques (PA )

• Sans action sur la bradykinine

• Réduction de la tension artérielle systolique et diastolique

• Augmentation du débit rénal

• Augmentation de la filtration glomérulaire

• Réduction de l’excrétion du potassium

• Pas d’effets métaboliques

37
 III-Classification pharmaco-thérapeutique
II.2- Antagonistes aux récepteurs de l’angiotensine II

II.2.5 Relations Structure - activité

Substituant lipophile Chaine alkyle (nC :1 à 4)
(halogène ou allyle) Suppression: diminue
Optimise l’activité l’activité

R4
Caractère acide N
Liaison hydrogène (AT1) R
Caractère acide
R2 N R5
Liaison ionique (AT1)

CH2

Angle groupement méthylène

Composé lipophile non coplanaire
Indispensable
Interaction hydrophobe avec récepteur AT1
(Configuration spatiale )
(Remplacement: diminution de l’activité)
38
 III-Classification pharmaco-thérapeutique
II.2- Antagonistes aux récepteurs de l’angiotensine II

39
 II- Les médicaments anti-HTA
II.2- Antagonistes aux récepteurs de l’angiotensine II
II.2.6 Aspects thérapeutiques
 Indications
• Traitement de l’hypertension artérielle (rénovasculaire, systolique du sujet
agé, associ à une IC)
• Insuffisance cardiaque congestive
• Infarctus du myocarde

 Effets indésirables
• Hyperkaliémie
• Hypotension en début du traitement
 Contre Indications
•Femme enceinte ou allaitante comme les IEC
•Sténose bilatérale de l’artère rénale 40
 II- Les médicaments anti-HTA
II.3- Antihypertenseurs Centraux a2-Mimétiques et a1-Bloquants

II.3.1 Structures
α2-Mimétiques
Dérivés de type catécholamine
 α -méthyldopa

HO COOH

H2N CH3
HO
Methyldopa : Aldomet®

41
 II- Les médicaments anti-HTA
II.3- Antihypertenseurs Centraux a2-Mimétiques et a1-Bloquants

II.3.1 Structures
α2-Mimétiques
Dérivés de l’Imidazole

H
Cl N
N
N
H , HCl
Cl
Clonidine : Catapressan®

42
 II- Les médicaments anti-HTA
II.3- Antihypertenseurs Centraux a2-Mimétiques et a1-Bloquants

II.3.1 Structures
α1-Bloquants
Eléments structuraux indispensables de l’activité des α1-bloquants

- 1 cycle aromatique au minimum

- 1 atome d’azote N (basique)

- 1 gpt polaire (NH, CO, SO2 ) ou CH2 inclus ou non

dans un cycle non aromatique

43
 II- Les médicaments anti-HTA
II.3- Antihypertenseurs Centraux a2-Mimétiques et a1-Bloquants

II.3.1 Structures
α1-Bloquants
Dérivés de première génération
H3C

HN

N CH2
N

OH
Phentolamine Régitine® (ATU)
44
 II- Les médicaments anti-HTA
II.3- Antihypertenseurs Centraux a2-Mimétiques et a1-Bloquants

II.3.1 Structures
α1-Bloquants
Dérivés de deuxième génération

H3CO N
N N C

N O O
H3CO
, HCl
NH2

Prazosine (chlorhydrate) : Minipress®, Alpress LP®

45
 II- Les médicaments anti-HTA
II.3- Antihypertenseurs Centraux a2-Mimétiques et a1-Bloquants

II.2.1 Structures
α1-Bloquants
Dérivés de deuxième génération

N CH3
H
OCH3 N N N O

N
CH3

O
Urapidil : Eupressyl®, Mediatensyl®

46
 II- Les médicaments anti-HTA
II.3- Antihypertenseurs Centraux a2-Mimétiques et a1-Bloquants

II.3.2 Mécanisme d’action et activités pharmacologiques

α2-Mimétiques: Médicaments anciens, efficaces mais nombreux effets secondaires

Fixation sur récepteurs a2 adrénergiques du SNC
 stimulation a2  inhibition du tonus sympathique  ↓ TA

α1-Bloquants : Antagonistes a1-adrénergiques post-synaptiques

↓ Résistances périphériques et  TA, sans modifications du débit ou de la fréquence cardiaque
Favorise une vasodilatation artérielle et veineuse avec des épisodes d’hypotension orthostatique

47
 II- Les médicaments anti-HTA
II.3- Antihypertenseurs Centraux a2-Mimétiques et a1-Bloquants
II.3.4 Aspects thérapeutiques
 Indications
α2-Mimétiques
Ttt hypertension modérée (Methyldopa)
Ttt hypertension artérielle essentielle et de la crise hypertensive (Clonidine)

α1-Bloquants
Ttt hypertension modérée (Prazosine)
Ttt hypertension artérielle essentielle (Urapidil)

48
 II- Les médicaments anti-HTA
II.3- Antihypertenseurs Centraux a2-Mimétiques et a1-Bloquants
II.3.4 Aspects thérapeutiques
 Effets indésirables
Effets communs aux antihypertenseurs centraux
-Hypotension orthostatique (- fréquent qu’avec méthyldopa)
- Sédation, somnolence, Bradycardie
-Tarissement secrétions, Troubles sexuels
- Hypertension rebond à l’arrêt du ttt

α2-Mimétiques
-Per os : pas de phase transitoire hypertensive
-Effets vasoconstricteurs peu sensibles pour doses ≤600mg/j
-Réactions allergiques : Ulcération, eczéma, anémie
hémolytique, Fièvre isolée, Hépatotoxicité (Methyldopa)
α1-Bloquants
-Hypotension sévère avec vertige voire
évanouissements 30 à 90 min après la prise
-Troubles neurosensoriels (céphalées,
troubles visuels, somnolence, fatigue)
-Rétention hydrosodée (Prazosine)
-Tachycardie, palpitations (Prazosine)
49
 II- Les médicaments anti-HTA
II.3- Antihypertenseurs Centraux a2-Mimétiques et a1-Bloquants
II.3.4 Aspects thérapeutiques
 Contre Indications
α2-Mimétiques
- Atteinte hépatique, anémies hémolytiques, états dépressifs (Methyldopa)
- Majeure : antécédents de psychose dépressive grave (Clonidine)

α1-Bloquants
- Insuffisance hépatique adaptation posologique
- Sujet âgé adaptation posologique
- Femme enceinte et allaitante
- Hypersensibilité aux quinazolines (Prazosine)
- Œdème pulmonaire (Prazosine)
- Insuffisance cardiaque droite, Angor non contrôlé (Prazosine)
50
 III-Usage rationnelle des HTA

1-Avant de débuter le traitement

a) Confirmer le diagnostic, avec mesures tensionnelles
b) Mettre en place les mesures hygiéno-diététiques
c) Réaliser un bilan initial
d) Organiser une consultation d’information et d’annonce de l’HTA

2-Plan de soin initial (6 premiers mois)

Objectif principal : contrôle de la pression artérielle
a) Privilégier cinq classes d’antihyperterseurs qui ont démontré une prévention des
complications cardiovasculaires chez les hypertendus
b) Choix individualisé du premier traitement antihypertenseur
c) Privilégier les bithérapies (fixes) en cas d’échec de la monothérapie (puis trithérapie)
d) S’assurer de la bonne tolérance
51
 III-Usage rationnelle des HTA
2-Plan de soin initial (6 premiers mois)
Choix individualisé du premier traitement antihypertenseur

52
 III-Usage rationnelle des HTA
2-Plan de soin initial (6 premiers mois)
Adaptation des traitements antihypertenseurs après une monothérapie
 Notion de 2 « paniers thérapeutiques »

• Efficacité tensionnelle

• Tolérance du médicament

 Utilisation des « paniers thérapeutiques »

Objectif tensionnel atteint et tolérance au traitement satisfaisante?

53
 III-Usage rationnelle des HTA
2-Plan de soin initial (6 premiers mois)
 Associations de plus de 2 médicaments antihypertenseurs

• Obligatoirement un diurétique thiazidique

• Système rénine angiotensine (IEC, ARAII, bêtabloquant) + diurétique ( thiazidique) +
antagoniste calcique
3-Plan de soin a long terme
a) HTA non contrôlée à 6 mois sous trithérapie (vérifie bonne observance): avis spécialisé
b) En cas d’HTA contrôlée, visite tous les 3 à 6 mois
c) Dépister la mauvaise observance des traitements antihypertenseurs.
d) Favoriser la pratique de l’automésure tensionnelle
e) Après 80 ans, objectif modulé sans dépasser 3 antihypertenseurs.
f) Complication cardiovasculaire, ajuster le traitement et maintien de l’objectif tensionnel
54
 IV. Conclusion

- L’objectif du traitement antihypertenseur est de maintenir

une pression artérielle inférieure à 140/90 mmHg afin de
prévenir les complications cardiovasculaires et rénales
- Les mesures hygiéno-diététiques sont indispensables chez tous les
hypertendus et toujours recommandées en première intention

-Prescrire d’abord en monothérapie l’une des 5 familles d’antihypertenseurs :

Diurétiques thiazidiques, bétabloquants, ICA, IEC, ARA II
-Si monothérapie est insuffisante: associer plusieurs antihypertenseurs, en
privilégiant les spécialités à asso fixe.

55