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Quels sont les modalités chez l’humain d’une reconnaissance rapide et/ou efficace, permettant de
créer des réactions de protection de l’organisme ? Quelles sont les limites de cette stratégie ?
comment peut-on potentialiser son efficacité ?
Rappel :
I/ L’immunité innée
1) La réaction inflammatoire : un exemple de réaction innée
Les 4 signes cardinaux de l’inflammation : gonfle, rouge, chaud, douloureux
Vaisseaux dilatés
Etape 1 :
Intrusion de micro-organisme
Présence de signature moléculaire à la surface
des microbes : les PAMP
Reconnaissance immédiate par les cellules
sentinelles (cellules dendritiques).
Les PAMP sont reconnus par les PRR à la surface
des cellules sentinelles.
Les cellules sentinelles rejettent des médiateurs
de l’inflammation
Etape 2 :
Les médiateurs de l’inflammation attirent les
phagocytes (cellules qui mangent) et autres
cellules du système immunitaire
Les vaisseaux sont dilatés (vasodilatation)
L’endothélium (= tissu des vaisseaux sanguins)
devient plus perméable
Les fibres nerveuses nociceptives (= de douleur)
sont activées.
Etape 3 :
Résorption de l’inflammation
Le tissu cicatrise, les cellules de l’immunité
cessent leur rôle de défense
b) Les acteurs de la réactions immunitaires innées.
Les cellules impliquées dans la réaction immunitaire sont les globules blancs ou LEUCOCYTES
(du grec leucos = blanc ; cytos = cellule)
Les leucocytes qui reconnaissent un danger de manière floue, sont les cellules de l’immunité
innée.
Si les leucocytes reconnaissent de manière spécifique un microbe pathogène : ce sont les
cellules de l’immunité adaptative (ces cellules apprennent à reconnaitre les éléments
pathogènes)
Les sentinelles
Cellules dendritiques. Elles peuvent avoir des formes différentes en fonctions des tissus.
Exemple cellules de Langerhans de l’épiderme. Les phagocytes mangent les microbes et
laissent des restes ( c'est ces reste que mangent les cellules dendritiques )
Ces cellules reconnaissent des éléments potentiellement dangereux.
Cellules entre immunité innée et adaptative
Monocytes/ macrophage :
• Fonction : phagocytose
• Les monocytes se situent dans le sang, quand ils entrent dans un tissu conjonctif, ils
deviennent des macrophages
• NB : leur fonction principale : nettoyer les cellules mortes, elles participent de
manière secondaire à la défense de l’organisme.
La diapédèse
C’est le passage des leucocytes du compartiment vasculaire vers le compartiment tissulaire.
Tous les leucocytes font la diapédèse
Mécanisme de la diapédèse
d) Le mécanisme des anti-inflammatoires
e) La phagocytose (A connaitre)
f) La reconnaissance des éléments pathogènes par les cellules de l’immunité innée
Les PAMP (de « Pathogen Associated Molecular Pattern ») sont des molécules présentes en
grande quantité sur ou dans tous les micro-organismes et uniquement présentes chez eux :
ce sont des composants de la paroi ou des flagelles chez les bactéries ou les champignons,
des motifs des ADN ou ARN chez les virus. Ils sont très conservés au cours de l'évolution
car indispensables à la survie des micro-organismes. Ils sont diversifiés selon le type de
micro-organisme mais invariants entre micro-organismes du même groupe.
Document 2 : Les PRR
Les PRR (de « Pattern Recognition Receptor ») sont les récepteurs des PAMP, diversifiés
de telle sorte à reconnaître la diversité des PAMP. Ils sont très conservés au cours de
l’évolution.
Ils sont exprimés dès la naissance, au niveau des cellules du système immunitaire résidant
dans les tissus (mastocytes, macrophages et cellules dendritiques tissulaires).Chacune de
ces cellules exprime un certain jeu de ces récepteurs lui permettant de reconnaître des
composants universels des parois ou de la membrane plasmique des bactéries et des
champignons unicellulaires, des protéines d’enveloppe de virus, des molécules libérées par
les cellules lésées de l’organisme… Grâce à ces récepteurs, les cellules sentinelles sont
capables de détecter la plupart des agents infectieux ou des situations potentiellement
dangereuses pour l’organisme.
La fixation de PAMP à des PRR est indispensable pour déclencher les mécanismes de
l’immunité innée : activation des cellules phagocytaires, sécrétion des médiateurs de
l’inflammation.
Les cellules immunes résidentes des tissus jouent donc le rôle de cellules "sentinelles"
puisqu'elles réagissent rapidement suite à la détection d'un danger.
PAMP : molécules de surface qui n’existent que chez des éléments qui semblent
pathogènes :
Par exemple voir TP résistance aux antibiotiques la paroi des bactéries : les
lipopolysaccharides
Cette reconnaissance moléculaire est vague, mais elle est en général répandue chez les
bactéries et autres parasites
PRR : molécules qui reconnaissent les PAMP situées sur les leucocytes et cellules
dendritiques.
Bilan
Suivi de quelques paramètres physiologiques au cours des 12 jours suivant une infection
grippale
Le virus de la grippe
La grippe se caractérise par un brutal accès
de fièvre, de la toux et des courbatures
causés par l'infection de certaines cellules
pulmonaires par le virus de la grippe.
Ce virus, très contagieux, peut se
transmettre à une personne saine par
l'intermédiaire de petites gouttelettes
d'eau que notre corps expulse lors d'un
éternuement ou d'une toux.
Ce virus est une particule de 80 à 100nm de
diamètre délimité par une membrane à
l'intérieur de laquelle sont enchâssées de
nombreuses protéines nécessaires à la
fixation et à la pénétration dans les
cellules cibles (hémagglutinine HA et
neuraminidase NA). Au centre de la
particule se trouvent 8 molécules
d'ARN simple brin protégés par une
structure protéique appelée capside.
Chacun des ARN est accompagné de
nombreuses protéines accessoires dont
des réplicases qui servent à copier
l'ARN viral en plusieurs exemplaires
dans la cellule infectée.
Ce document est à titre informatif, ne soyez pas choqué de voir des anticorps (ou
immunoglobulines) qui diffèrent de ce cours. Ici, les sous-unités sont les anticorps composés
des 2 chaines lourdes et des 2 chaines légères.
Nombre 1 1 ou 2 5 1 1
de sous
unités
% dans le 75 15 à 20 10 <1 <0.01
corps
Concentra
tion dans 8 à 18 3.5 à 4.5 1à2 0 à 0.4 u0 à 0.05
le sérum.
(g/L)
Les lymphocytes B : les cellules qui produisent les BCR (B-Cell Receptor) et les
anticorps. (Les BCR sont des anticorps liés aux lymphocytes B)
Les lymphocytes T produisent les TCR, récepteur qui restent au niveau de la
membrane.
Petite précision :
On distingue les lymphocytes T4 et T8, les 2 types de lymphocytes possèdent des
TCR, mais les lymphocytes T8 ont la protéine CD8, et les lymphocytes T4 ont la
protéine CD4 (on apercevra plus tard la fonction de CD4 et 8).
Les lymphocytes B et les lymphocytes T reconnaissent les antigènes car les cellules
présentatrices d’antigène (CPA) permettent cette reconnaissance.
Les CPA permettent la présentation des antigènes aux TCR des lymphocytes T4. Ils
deviennent alors des lymphocytes helper auxiliaires capables d’activer la
différenciation des lymphocytes B en plasmocytes.
NB : lymphocytes B et helper reconnaissent le même antigène. Sinon, cette réaction
n’est pas possible.
- Au niveau d’une cellule, il y a une modification des gènes codant les BCR/ TCR, de ce
fait, chaque lymphocyte reconnait potentiellement un antigène donné.
Pour résumer :
•La spécificité de reconnaissance envers un antigène provient d’une seule cellule (T ou B),
qui se multiplie par mitose pour former un contingent de cellules contre le pathogène.
•Pour éviter une réaction contre son propre corps, les lymphocytes auto-réactifs sont
éliminés.
A) la réaction cytotoxique.
•On a vu qu’il existait 2 types de CMH : quasiment toutes les cellules possèdent le CMH de
type I, qui devrait ne présenter que les peptides de notre organisme (du SOI). Si un virus
infecte un organisme, son antigène sera présenté au niveau du CMH et déclenchera la
réaction cytotoxique assuré uniquement par les lymphocytes T CD8.
Un exemple de présentation de l’antigène viral
•Ce schéma doit uniquement être compris :
•Le virus pénètre dans la cellule et les protéines de surface (et aussi de la capside (=intérieur
du virus) seront associées au CMH1.
•Cependant, le CMH2 s’associe avec les protéines dégradées par phagocytose.
•Les anticorps sécrétés par les lymphocytes B (LB) activés par la reconnaissance de
l’antigène présenté par une cellule dendritique, peuvent se fixer sur l’élément pathogène.
•Les phagocytes (polynucléaire et macrophages) reconnaissent la partie constante des
anticorps et active la phagocytose : c’est l’opsonisation.
Petites remarques :
•Les lymphocytes Natural killer (NK) reconnaissent uniquement les CMH de type I et d’autres
protéines.
•Quand une cellule est infectée, ou qu’elle devient tumorale, la quantité de CMH I diminue,
les NK peuvent repérer cela et agir de la même manière que les LT8.
Comment les individus ayant vécus en 1918, ont encore des anticorps dirigés contre les
antigènes H1N1 ?
1) La mémoire immunitaire.
On injecte le virus de la grippe à des souris, on observe les anticorps dans le sang et le
taux de lymphocytes cytotoxiques (= T8 différencié), sur un autre pool de souris, on
attend quelques semaines, puis on réinjecte le virus de la grippe et on mesure à nouveau
les anticorps présents et les LT cytotoxiques. On observe les résultats présentés dans
le document ci-dessous.
Experimentum nota bene : on ne reprend pas la même souris, car le prélèvement de sang se fait par
aspiration sinusale, près de l’oeil… ce qui vide totalement le sang de ces souris. Dans ce contexte, il parait
difficile de comparer le sang en réponse primaire et secondaire chez une même souris…
Description :
Réponse primaire : la concentration sanguine en virus est élevée pendant les 5 premiers
jours, puis diminue progressivement jusqu’au 10eme jour. Les lymphocytes cytotoxiques
et les anticorps apparaissent le 5ème jour (ici, c’est l’efficacité immunitaire qui est
mesurée) : les lymphocytes ce sont différenciés.
Réponse secondaire : la concentration en virus diminue immédiatement après l’injection
jusqu’à disparaître le 5ème jour. L’efficacité (et le nombre) des L cytotoxiques et
anticorps est immédiatement plus élevée : c’est la mémoire immunitaire.
Conclusion : la réaction est plus rapide lors de la réponse secondaire : ceci implique que
les lymphocytes différenciés sont plus efficients : les lymphocytes B sécrètent plus
rapidement les anticorps ; les lymphocytes cytotoxiques réalisent l’expansion clonale
très rapidement.
En ce qui concerne les lymphocytes B, on a vu que la majorité des lymphocytes B (=
cellule ronde avec un gros noyau) se différenciaient en plasmocytes (cellules ovoïdes
avec un cytoplasme bien garni en organite, du type reticulum endoplasme granulaire ou
ergatoplasme, chargé de sécréter les anticorps), mais un certain pool reste en état de
lymphocytes B mémoire, qui sont spécialisés dans la reconnaissance d’un antigène, dont
une certaine proportion se différenciera en plasmocyte lors de la réponse secondaire.
<Lymphocyte B différencié
Petit rappel : les lymphocytes et anticorps reconnaissent le même antigène (en réalité les
modalités sont légèrement différentes), grâce aux lymphocytes auxiliaires et aux cellules
dendritiques.
2) Le vaccin
a) Aux origines du vaccin.
Vers une avancée des causes scientifiques : Louis Pasteur à l’origine de la compréhension
de la vaccination : ci-dessous, la description sommaire de la rage et les avancées de
Louis Pasteur, qui a déterminé les origines microbiennes des maladies, et la nécessité de
vacciner. Sa démarche expérimentale la plus connue est la vaccination contre le virus de
la rage
Qu’est-ce que la rage ?
La rage est une méningo-encéphalite mortelle des mammifères (chiens, chats, renards, ruminants… et
aussi chauve-souris), transmise accidentellement à l’homme par morsure ou par contact avec la salive
d’animaux infectés. Elle est due à un virus du genre Lyssavirus. La rage, une fois déclarée, est
inexorablement mortelle quelle que soient les tentatives thérapeutiques. Cette maladie continue de tuer
plusieurs dizaines de milliers de personnes par an dans le monde dont la majorité en Asie.
Pasteur-lille.fr
Le challenge de Louis Pasteur.
La vaccination contre la rage est l'une des pages les plus spectaculaires de la carrière de Pasteur. Le savant a
déjà mis au point le vaccin contre le choléra des poules, puis contre le charbon et le rouget du porc, mais le
vaccin antirabique le rend célèbre dans le monde entier.
Pasteur n'a pas réussi à isoler le micro-organisme responsable car le virus n'est pas visible avec le microscope
dont il dispose à cette époque. Il parvient pourtant à affaiblir le virus en suspendant une moelle contaminée
dans un bocal dont l'air est asséché.
Le 6 juillet 1885, Joseph Meister, un alsacien de 14 ans gravement mordu par un chien enragé, arrive au laboratoire
de Louis Pasteur. Les vaccins testés sur des animaux semblent donner de bons résultats mais, il s'agit ici d'un être
humain et non plus d'un animal. Aussi lorsque l'adolescent se présente devant lui, avec sa mère, le savant demande
conseil à deux amis médecins, les Docteurs Vulpian et Grancher. Après une grande hésitation, il est décidé de tenter
la vaccination de Joseph Meister. En effet, la rage est une maladie qui met un peu plus d'un mois après la morsure
pour se déclarer.
L'expérience réussit et Meister ne contracte pas la rage. Peu de temps après, en octobre, le jeune Jean-Baptiste
Jupille, berger jurassien mordu par un chien enragé qu'il a affronté avec courage et abattu, est vacciné avec
succès.
La nouvelle se répand très vite : Pasteur, l'illustre scientifique a trouvé un vaccin contre la rage ! Les malades
arrivent de partout, et même de Saint-Petersbourg. Le dispensaire mis à disposition de Pasteur pour la
vaccination contre la rage devient très vite trop exigu.
Une souscription internationale est alors lancée pour la construction d'un Institut, dédié à la vaccination, à la
formation et à la recherche. Cet Institut qui porte le nom de Pasteur est inauguré à Paris en novembre 1888,
soit seulement 3 ans après la découverte du vaccin contre la rage !
http://www.amisdepasteur.fr/
c) Le principe de la vaccination.
Le but est de créer une différenciation des lymphocytes, pour créer des lymphocytes
mémoires.
Ci-contre : mise en évidence de production d’anticorps dirigés contre les antigènes de la
rougeole. Les enfants non vaccinés qui ont les anticorps contre la rougeole : ils l’ont eu !
(Maladie bénigne, mais qui peut être maligne dans certains cas, notamment juvéniles)
d) Le rôle des adjuvants
Les adjuvants sont des molécules ajoutées aux antigènes (sous forme d’agent atténué,
inactivé etc…) afin d’améliorer la réponse immunitaire.
Ci-contre, on voit que l’antigène seul utilisé contre le virus de l’hépatite B n’a pas créé de
mémoire immunitaire, alors que les adjuvants facilitent l’efficacité de la vaccination.
Les adjuvants utilisés peuvent être de différentes natures, en fonction de leurs
propriétés. Le tableau ci-dessous montre quelques exemples d’adjuvants.
Petit glossaire : macrophages : monocytes différenciés
TLR4 : un PRR, un récepteur qui reconnait les PAMPs, ce qui permet aux cellules présentatrices
d’antigènes de faciliter la différenciation des lymphocytes qui présentent les bons TCR/BCR.
C’est Jules Hoffmann, Professeur émérite d’Immunologie à l’Université de Strasbourg, qui a découvert
les récepteurs Toll-Like receptor (TLR) des mammifères homologues des récepteurs Toll des insectes
(drosophile) (Jules Hoffmann a débuté sa carrière dans l’expérimentation animale, notamment en
entomolgie), Ce découvreur (avec Charles Janeway en Angleterre) a montré que les structures de
reconnaissance de l’immunité innée étaient très répandues dans le monde du vivant (y compris chez les
végétaux), contrairement aux dispositifs de l’immunité adaptative, uniquement présents chez les
vertébrés. Janeway et Hoffmann ont eu le prix Nobel de médecine en 2011pour cette découverte.
La vaccination est totalement interdite quand le patient en cas de maladie aigue avec
fièvre ou des réactions allergiques graves, notamment aux adjuvants. En effet, dans le
premier cas, le système immunitaire est déjà sollicité, car la fièvre est un signe de
l’inflammation, c’est-à-dire d’une primo-infection vers un pathogène donné. L’organisme
ne pourra supporter une mobilisation de la mémoire immunitaire vers un second
pathogène.
Dans le second cas, il est évident que le bénéfice de la vaccination est très minoritaire
face aux dangers d’une réaction allergique. Notons que la fréquence des allergies est
très rares, néanmoins, une vigilance est demandée, notamment en cas de susceptibilité
allergique.
Enfin, lors d’un épisode précédent de vaccination contre la grippe H1N1 de 2010, il a été
évoqué un lien entre la vaccination et le syndrome de Guillain Barré, maladie consistant à
une paralysie progressive de la périphérie, vers le centre (on appelle paralysie
rétrograde ; elle peut être transitoire ou définitive), En réalité, cette maladie peut
survenir par une infection bactérienne ou virale, et l’utilisation de vaccin de source
atténuée, utilisée aux USA, néanmoins le risque de survenue de cette maladie était
inférieure face à un risque de pandémie, qui n’a pas eu lieu. (Source AFFSAPS).
La vaccination utilisant des agents atténués est interdite chez les patients atteintes du
SIDA (patients immunodéprimés), et les patients sous traitements immunosuppresseurs
ou encore les femmes allaitantes ou en grossesse.
(Immunodépression: affaiblissement du système immunitaire (système de défense de l’organisme) et
constituant un facteur d’exposition à d’autres maladies.
Immunosuppression: inhibition de l'activation du système immunitaire, en général causé par des
médicaments.)
Quand on observe la quantité d’anticorps dans le sang d’un sujet, on observe que ce
dernier augmente, en fonction de l’exposition au pathogène : LA MEMOIRE
IMMUNITAIRE SE RENFORCE, MÊME SI LES LYMPHOCYTES SONT DEJA
DIFFERENCIES.
Précisons qu’avec l’âge, la réponse immunitaire devient de plus en plus humorale (=
production d’anticorps), que cytotoxique, car les lymphocytes T diminue en nombre, ceci
implique que la différenciation des lymphocytes B est plus difficile avec l’âge.
Les conséquences pour la vaccination : point 1) le rappel d’une vaccination permet
d’améliorer la mémoire immunitaire. Ceci est illustré ci contre par la mesure du taux
d’anticorps antitétaniques liés au rappel vaccinal. Notons qu’il faut respecter une période
de latence (espacement des injections).
Point 2) les vaccins possèdent une meilleure efficacité réalisée sur des sujets jeunes
(une des causes est l’atrophie progressive du thymus, qui rend plus difficile la
différenciation des lymphocytes T auxiliaires).
Le principe est de réduire la contagion d’une maladie au sein d’une population, car les
personnes vaccinées constituent une barrière à cette contagion. Cela suit le schéma ci-
contre. Notons que l’actualité montre l’effet de la naïveté immunitaire face au COVID-
19, dont la pandémie est notable. La différence entre la grippe et le COVID-19 : par
exemple,la grippe est un virus qui mute chaque année (il a 8 segments de génome sous
forme d’ARN, on dit qu’il est octopartite), on peut prévoir les effets de mutations, en
suivant sa forme au niveau mondial, le COVID-19 (1 seul segment génomique=
monopartite) est totalement nouveau, ce qui rend difficile la production d’un vaccin.
La couverture est d’autant plus efficace que le nombre de personnes est immunisé.