36-371-A-10

Pharmacologie des opioïdes

H. Harkouk, F. Pares, K. Daoudi, D. Fletcher

Les opioïdes sont utilisés comme analgésiques en douleur aiguë et chronique. Leur action est médiée par
une interaction avec quatre récepteurs spécifiques. La biologie moléculaire, la physiologie de la nocicep-
tion et la génétique ont permis d’affiner la compréhension de l’interaction opioïde – système nerveux
central et périphérique – et de préciser l’impact du polymorphisme génétique. La pharmacologie clas-
sique permet de classer les différents opioïdes selon la nature de leur interaction avec les récepteurs. Les
nouvelles molécules opioïdes sont rares. En revanche, de nouvelles voies d’administration ont été déve-
loppées comme la voie transmuqueuse sublinguale, transcutanée passive et par iontophorèse. L’action
commune à tous les opioïdes sur le système nerveux central expose les patients à un effet sédatif, un
effet dépresseur respiratoire, une action psychoaffective, une hyperalgésie. Les autres effets secondaires
comprennent les nausées, les vomissements, la constipation, la rétention urinaire, une bronchoconstric-
tion, une dépression de toux. Des antagonistes d’action périphériques offrent une action préventive des
effets digestifs. L’utilisation beaucoup plus large des opioïdes au long cours expose à un accroissement de
l’utilisation inadaptée. Les opioïdes restent une famille d’analgésique de référence utilisée en anesthésie
comme pour le traitement de la douleur aiguë et chronique.
© 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Opioïdes ; Anesthésie ; Douleur aiguë ; Douleur chronique ; Pharmacologie

Plan ■ Utilisation clinique 12

Données générales 12
■ Historique 1 Agonistes opioïdes utilisés pour l’anesthésie 12
Agonistes opioïdes utilisés pour l’analgésie 15
■ Structure générale des opioïdes et classification 1 Antiopioïdes 18
■ Mécanismes et sites d’action des opioïdes 2 ■ Conclusion 19
Famille des récepteurs opioïdes (OR) 2
Récepteur opioïde ␮ 2
Récepteur opioïde ␬, ␦ et NOP 3
Autres effecteurs des opioïdes endogènes 3  Historique
Récepteurs oligomères 3
Endomorphines 3 Les effets de l’opium sont connus probablement depuis plus
Polymorphisme génétique et action des opioïdes 4 de 5000 ans avant J.-C., époque à laquelle les Sumériens culti-
vaient le pavot pour en extraire l’opium à des fins religieuses et
■ Mécanismes de l’analgésie opioïde 7 médicinales. Il faudra attendre 1817 pour l’extraction du prin-
Affinité, efficacité, activité intrinsèque 7 cipe actif de l’opium que l’on nomma morphine en référence au
Mécanismes d’action cellulaire 7 dieu du sommeil, Morphée. La codéine a été isolée de l’opium
Analgésie périphérique et système immunitaire 7 quelques années plus tard. Dans la seconde partie du XIXe siècle,
Désensibilisation, internalisation et séquestration la morphine commença à être utilisée au cours d’interventions
des récepteurs opioïdes 8 chirurgicales durant la guerre entre la France et la Prusse, et pen-
Récepteurs morphiniques périphériques 8 dant la guerre civile américaine. En 1901, le Japonais Katawata
Contrôle de l’analgésie opioïde aux niveaux médullaire injecte de la morphine dans l’espace sous-arachnoïdien. Durant la
et du tronc cérébral 8 première moitié du XXe siècle sont apparus les différents opioïdes
■ Propriétés pharmacodynamiques des agonistes opioïdes 8 [OP] agonistes et agonistes-antagonistes synthétiques comme le
Action sur le système nerveux central 8 N-allyl-norcodéine, la méthadone, la N-allyl-normorphine.
Action respiratoire 11
Action cardiovasculaire 11
Action sur le tube digestif 11  Structure générale des opioïdes
Action sur l’œil 11
Action sur l’appareil urinaire et les voies biliaires 11
et classification
Action sur le fœtus 11 « Opioïde » est le terme utilisé pour définir toute substance
Opioïdes et immunité 12 endogène ou synthétique qui produit des effets semblables à la

EMC - Anesthésie-Réanimation 1
Volume 15 > n◦1 > janvier 2018
36-371-A-10  Pharmacologie des opioïdes

Tableau 1.
Classification des différents opioïdes.

Position 17 N-CH3 Origine de l’opioïde Propriété Activité

Naturels Agonistes purs Forte
Morphine Morphine Morphine
Codéine Fentanyl Fentanyl
Thébaïne Hydromorphone Hydromorphone
Noscapine
HO O OH Semi-synthétiques Agonistes partiels Intermédiaire
Position 3 Position 6 Héroïne Buprénorphine Buprénorphine
Morphine Dérivés de la thébaïne Nalbuphine
Dihydromorphone
Nom de Autres
Radical et position Synthétiques Agoniste-antagonistes Faible
l'opioïde modifications
Benzomorphanes Pentazocine Codéine
3 6 17 Phénylpipéridines Nalbuphine Dextropropoxyphène
(fentanyl et dérivés,
Morphine -OH -OH -CH3 − péthidine, mépéridine)
Héroïne -OCOCH3 -OCOCH3 -CH3
(a) Diphénylpropylamine
Hydromorphone -OH =O -CH3
− (méthadone)
Codéine -OCH3 -OH -CH3
(a) (b) Activité mixte a
Oxycodone -OCH3 =O -CH3
Nalbuphine -OH -OH -CH2 (a) (b) Péthidine
Buprénorphine -OH -OCH3 -CH2 − Tramadol
(a) (b)
Naloxone -OH =O -CH2CH=CH2 Tapentadol
Naltrexone -OH =O -CH2 (a) (b)
a
Activité mixte : un opioïde ayant aussi un autre mécanisme d’action expli-
quant son action analgésique.
Figure 1. Structure de la morphine et des opioïdes dérivés de la mor-
phine.
N terminale

morphine et qui est bloquée par un antagoniste. Le terme « opia- BEC1 BEC2 BEC3
cés », plus ancien, fait référence aux substances morphiniques
synthétiques qui ont une structure non peptidique.
L’opium contient de nombreux alcaloïdes naturels dont la mor-
phine, la codéine, la thébaïne, la noscapine, la papavérine. Cette
dernière est un relaxant des fibres musculaires lisses tandis que les TM TM TM TM TM TM TM
autres possèdent des propriétés analgésiques plus ou moins impor- 1 2 3 4 5 6 7
tantes. La structure de la morphine a été déterminée en 1902.
C’est un dérivé phénanthrène possédant deux anneaux « plans »
et deux anneaux aliphatiques lui donnant une structure en « T ».
Certaines substitutions sur des groupements hydroxylés ou azo-
tés permettent de constituer de nouvelles molécules analogues à BIC1 BIC2 BIC3
la morphine (Fig. 1).
Les opioïdes peuvent être classés en fonction de leur struc-
C terminale
ture chimique. Depuis des années, de nombreux composés
semi-synthétiques (produits par modification chimique de la mor-
phine) et synthétiques ont été produits et étudiés. On peut ainsi Figure 2. Structure récepteur morphinique transmembranaire ; extré-
classer les opioïdes en substances naturelles, semi-synthétiques mités C et N terminales. BIC : boucle intracellulaire ; BEC : boucle
et synthétiques (Tableau 1). Les opioïdes peuvent aussi être clas- extracellulaire ; TM : hélice.
sés en fonction de leur action pharmacologique sur les différents
récepteurs : agonistes purs, agonistes faibles, agonistes partiels
et agonistes-antagonistes, et leur activité plus ou moins forte [M pour morphine], MOR [mu opioid receptor], ou OP3 [récepteur
(Tableau 1). opioïde ␮]), ␦ (aussi appelé delta, DOP [D pour canal déférent] ou
OP1 ), ␬ (aussi appelé kappa, KOP [K pour kétocyclazocine], KOR
or OP2 ) et un quatrième récepteur ORL-1 (opioid receptor like 1)
 Mécanismes et sites d’action (aussi appelé NOP [nociceptin opioid receptor], N/OFQ [nociceptine
ou orphanine FQ ligand du récepteur ORL1 ] ou OP1 ) (Tableau 2).
des opioïdes Ces récepteurs sont activés par des ligands peptidiques endogènes.
Une information actualisée sur la pharmacologie de ces récep-
Famille des récepteurs opioïdes (OR) teurs peut être obtenue sur le site de l’International Union of
La définition des récepteurs opioïdes est restée pharmacolo- Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR). Les quatre récepteurs
gique jusqu’en 1992 grâce à l’utilisation de ligands à grande sont largement distribués dans le système nerveux central (SNC)
affinité. Puis, quatre équipes ont réalisé chez le rat ou la souris et périphérique ainsi que dans des cellules endocrines et immuni-
le clonage des récepteurs ␦ [1] , ␬ [2] puis ␮ [3] . La pharmacolo- taires, d’où des actions physiologiques très variées.
gie des opioïdes s’appuie maintenant sur les données de clonage
et de structure moléculaire obtenues à propos de ces récepteurs
opioïdes [4] . Les récepteurs opioïdes font partie de la famille
Récepteur opioïde ␮
des récepteurs liés à une protéine G. Ils ont tous une partie C- Chez l’animal, le récepteur ␮ est identifié clairement comme le
terminale intracellulaire et N-terminale extracellulaire avec sept récepteur impliqué dans l’effet analgésique des opioïdes. Chez la
domaines transmembranaires (Fig. 2). La famille de récepteurs souris knock-out pour le récepteur ␮ après délétion de l’Exon 2,
opioïdes comprend quatre membres : ␮ (aussi appelé mu, MOP l’effet analgésique de la morphine-6-glucuronide (M6G) est

2 EMC - Anesthésie-Réanimation

totalement supprimé [5] . Néanmoins, les souris knock-out avec
délétion de l’Exon 1 ont un phénotype légèrement différent avec
un maintien de l’effet analgésique de M6G et de l’héroïne [6] .
Des études utilisant des oligonucléotides antisens ont permis
d’observer la grande hétérogénéité des récepteurs ␮, résultat de
l’épissage alternatif de l’ARN (acide ribonucléique) transcrit [4] .
Lors de cet épissage, les introns (séquences internes non codantes)
de l’ARN messager initial du gène complet ou ARN prémessa-
ger sont supprimés pour ne garder que les exons (séquences
codantes). Différentes combinaisons d’exons peuvent être pro-
duites, conduisant à différentes protéines à partir d’un même
gène. Ainsi, 25 variants ou sous-types ont été identifiés à partir
du gène de la souris, huit chez le rat et 11 pour le gène humain.
Il existe une conservation interespèce limitée avec des différences
importantes entre les humains et les rongeurs, et entre le rat et la
souris. Il existe encore un débat sur l’importance fonctionnelle
de ces sous-types de récepteur résultant de l’épissage alterna-
tif mais il est possible que l’activation combinée de différents
variants du récepteur ␮ explique des différences subtiles entre
les différents opioïdes observées sur l’efficacité comme la tolé-
rance [4] . L’identification récente d’un isoforme du récepteur ␮ à
six domaines transmembranaires ayant des propriétés excitatrices
fait évoquer la possibilité d’une pharmacologie nouvelle du récep-
teur mu basée sur la modulation de cette activité excitatrice [7] .
Récepteur opioïde ␬, ␦ et NOP
Le récepteur ␮ est le médiateur principal de l’action des opioïdes
alors que les récepteurs ␬ et ␦ n’agissent qu’indirectement ou
directement sur la nociception en modulant l’action sur le récep-
Tableau 2.
Différentes classifications des récepteurs opioïdes.
Pharmacologie Association internationale Biologie IUPHAR
classique de pharmacologie (IUPHAR) révisée
␦ OP1 DOR DOP
␬ OP2 KOR KOP
␮ OP3 MOR MOP
ORL1 OP4 NOR NOP
DOP : récepteur opioïde ␦, D pour canal déférent ; DOR : delta opioid receptor,
récepteur opioïde ␦ ; KOP : récepteur opioïde ␬, K pour kétocyclazocine ; KOR :
kappa opioid receptor, récepteur opioïde ␬ ; MOP : récepteur opioïde ␮, M pour
morphine ; MOR : mu opioid receptor, récepteur opioïde ␮ ; NOP : nociceptin opioid
receptor, récepteur à la nociceptine ; OP1 : récepteur opioïde ␦ ; OP2 : récepteur
opioïde ␬ ; OP3 : récepteur opioïde ␮ ; OP4 : récepteur opioïde ORL1 ; ORL1 :
opioid receptor like type 1.
Tableau 3.
Action des récepteurs opioïdes sur l’analgésie a .
Récepteur Actions agonistes
␮ Analgésie (Sys, ICV, IT) efficacité dans la majorité des modèles de
douleur inflammatoire
Dépression respiratoire, constipation, récompense, perturbation du
système immunitaire, augmentation de la locomotion a
␦ Analgésie, mais faible ou absente sauf externalisation induite (par
morphine ou inflammation)
Convulsions, antidépresseur/anxiolytique, altération de la mobilité
intestinale a
␬ Analgésie faible, effets hallucinogène et catatonique potentiels
Effet aversif, catatonie, hallucinations, hyperthermie a
ORL1 Bloque l’analgésie opioïde et celle liée au stress (ICV)
Analgésique (IT)
Anxiolytique ; altération de la mémoire et de l’apprentissage (KO) b
Sys : administration systémique ; IT : administration intrathécale ; ICV : administration intra-cérébro-ventriculaire ; KO : un phénotype fiable de souris avec un récepteur
inactivé ; THC : tétrahydrocannabinol.
a
Les informations sont tirées de données obtenues chez les rongeurs. Informations complémentaires sur le site web de l’Association internationale de pharmacologie
clinique et fondamentale.
b
Effets qui peuvent être considérés comme des effets secondaires, mais qui peuvent interagir avec le processus nociceptif.
EMC - Anesthésie-Réanimation
Pharmacologie des opioïdes  36-371-A-10
teur ␮ comme par l’externalisation du récepteur ␦ après activation
du récepteur ␮ [8] . Ce trafic du récepteur ␦ des structures intra-
cellulaires vers la membrane neuronale et réciproquement peut
permettre d’envisager une nouvelle approche du contrôle de la
douleur [8] . Dans le cas des récepteurs NOP, leur activation inhibe
l’effet analgésique lié à l’activation des récepteurs opioïdes fai-
sant considérer le système du récepteur NOP comme un système
antiopioïde [9] . Cette interaction peut expliquer la limitation de
l’effet analgésique de la buprénorphine via le récepteur ␮ [10] . Le
Tableau 3 offre un résumé de l’action des différents récepteurs
opioïdes sur l’analgésie.
Autres effecteurs des opioïdes endogènes
Il semble que les opioïdes endogènes aient des effecteurs
différents des récepteurs opioïdes classiques [11] . Ainsi, les récep-
teurs N-méthyl D aspartate (NMDA) peuvent être modulés par
la dynorphine. La Met-enképhaline a été qualifiée de facteur
de croissance opioïde agissant sur des tissus neuronaux et non
neuronaux pour réguler le développement, le renouvellement cel-
lulaire, l’angiogenèse, la cicatrisation et l’action antitumorale [12] .
Le récepteur au facteur de croissance opioïde, présent sur les
neurones et la glie, n’a aucune homologie avec les récepteurs
opioïdes classiques. L’importance fonctionnelle de ce récepteur
pour l’analgésie opioïde reste encore à définir précisément.
Récepteurs oligomères
En dehors des récepteurs opioïdes classiques, il existe des homo-
ou hétéro-oligomères de récepteurs, ce qui peut influencer leur
pharmacologie et les signaux cellulaires induits par leur acti-
vation [13] . La fréquence des oligomères de récepteurs et leur
importance fonctionnelle restent encore à préciser [14] . On peut
néanmoins noter qu’il existe des interactions entre le récepteur ␮
et d’autres récepteurs liés à la protéine G comme le récepteur CB1
ou ␣2a. La pharmacologie précise de ces oligorécepteurs n’est pas
encore définie mais constitue certainement une aire nouvelle de
la pharmacologie des récepteurs opioïdes. On peut en effet ima-
giner une définition différente de la cible de futurs opioïdes. On
peut ainsi évoquer la piste de produits ayant une action bivalente
sur les récepteurs ␮ et ␦ qui représente une piste pharmacolo-
gique intéressante pour obtenir une analgésie sans certains effets
secondaires comme la tolérance [15] .
Endomorphines
Près d’une trentaine de peptides opioïdes endogènes ou
endomorphines activent les récepteurs opioïdes classiques ␮,
Action antagoniste/KO
Hyperalgésie (KO)
Aversion (antagoniste Sys, ICV) b
Récompense réduite liée à l’alcool, THC et nicotine (KO) b
Réduction du comportement d’attachement (KO) b
Hyperalgésie dans les modèles de douleur inflammatoire
chronique (KO)
Moins de tolérance à l’analgésie morphinique (KO)
Anxiété accrue, consommation d’alcool et dépression (KO) b
Antagoniste bloque l’analgésie liée au stress
Augmentation de la sensibilité à une douleur viscérale
chimique (KO)
Blocage de l’immobilité liée au stress (KO) b
Hyperalgésie à la suite d’une stimulation nociceptive
chronique (KO)
Réponses adaptatives auditives, mémorisation et
apprentissage augmentés ; effet antidépresseur (KO) b
3
36-371-A-10  Pharmacologie des opioïdes

Orphanine Figure 3. Précurseurs du système opioïde

endogène. ACTH : adrenotropic hormone ; LPH :
lipotropic hormone ; MSH : melanocyte stimulating
hormone ; CLIP : corticotropin-like intermediate
peptide.
Proorphanine Nocistatine Orphanine-2

110-127 nociceptine MPRVRSLFQEQEEPEPGMEEAGEMEQKQLQ

130-146 orphanine FQFGGFTGARKSARKLANQ
149-165 orphanine-2 FSEFMRQYLVLSMQSSQ

A-mésendorphine dynorphine A
Prodynorphine

Dynorphine B
Peptide F Octapeptide Heptapeptide
Proenképhaline

Proopiomélanocortine

Leu-enképhaline γ-MSH β-MSH

α-MSH CLIP
Met-enképhaline γ-LPH β-endorphine
ACTH β-LPH

␬, ␦ [16] . Ces endomorphines découlent toutes de trois pré- Tableau 4.

curseurs protéiques : la proenképhaline, la prodynorphine, la
pro-opiomélanocortine (POMC) (Fig. 3). Le ligand peptidique
du récepteur NOP a un précurseur différent : la pro-orphanine
FQ ou pronociceptine. Ces précurseurs sont ainsi composés de
chaînes d’acides aminés plus longues et activés par hydrolyse.
Ces différents peptides ont une sélectivité particulière pour les
différents récepteurs opioïdes qui est résumée dans le Tableau 4.
Chaque précurseur donne naissance à des peptides avec une affi-
nité pour les trois récepteurs opioïdes classiques [16] . Il existe
néanmoins un débat sur la question de savoir si la morphine
et les endomorphines sont des ligands des récepteurs opioïdes
chez les mammifères [17] . Pour la morphine endogène, des don-
nées semblent suggérer un rôle réel, même si un questionnement
persiste sur les possibilités de stockage et la régulation de l’activité
étant donné les possibilités limitées de la morphine pour traver-
ser les membranes cellulaires [18] . Dans le cas des endomorphines,
aucune voie de synthèse n’a été identifiée, quelle que soit la
technique, et beaucoup de travaux antérieurs reposaient sur des
identifications par anticorps de spécificité discutable. Les rôles
physiologiques décrits pour les endorphines sont très nombreux,
touchant le système nerveux mais également les systèmes cardio-
vasculaire, digestif et respiratoire [19] .
Polymorphisme génétique et action
des opioïdes
Il apparaît clairement que plusieurs polymorphismes géné-
tiques contribuent à moduler la nociception et la réponse
antinociceptive aux morphiniques. On peut envisager ce poly-
morphisme sur les transporteurs, le métabolisme et les récepteurs
cibles des opioïdes [20–26] (Tableau 5).
Transporteurs P-glycoprotéine
Ces transporteurs permettent un transport actif hors de la cel-
lule pour la morphine, le fentanyl, le tramadol [20] . Certaines
mutations sont associées avec une modification des taux des
opioïdes dans le liquide cérébrospinal (LCS), le plasma ou une inci-
dence différente des effets secondaires [27, 28] . La ␤-arrestine, qui
permet une régulation en cas d’exposition prolongée aux opioïdes
Affinité des endomorphines pour les différents récepteurs a .
␮ ␦ ␬ ORL1
␤-endorphines +++ +++ +++ –
Leu-enképhaline + +++ – –
Met-enképhaline ++ +++ – –
Dynorphine ++ + +++ –
Orphanine FQ/nociceptine – – – +++
ORL1 : opioid receptor like type 1.
a
Affinité/faible + ; moyenne ++ ; forte +++. Pas d’affinité.
avec désensibilisation du récepteur ␮, peut aussi avoir des variants.
Ainsi, il a été observé chez les patients cancéreux une associa-
tion entre un variant du gène de la ␤-arrestine et une tolérance
médiocre à la morphine nécessitant des rotations opioïdes.
Cytochrome
Le cytochrome (CYP) fait partie d’une superfamille d’enzymes
hépatiques de phase I, avec six sous-classes. Le CYP2D6 présente
un intérêt particulier puisqu’il intervient dans le métabolisme
d’une centaine de médicaments, et que le gène codant cet enzyme
est hautement polymorphique, avec un nombre considérable
d’allèles différents. Il en résulte une activité enzymatique qui
varie de 1 à 200 %. Chaque individu peut ainsi être classé en
« métaboliseur rapide », « ultrarapide », « normal » ou « lent ».
Le CYP2D6 (spartéine/débrisoquine-oxygénase) est absent chez 7
à 10 % de la population caucasienne, ce qui rend la conversion
de la codéine en morphine par O-déméthylation impossible. Il
apparaît donc clairement qu’il serait utile de connaître le profil
génétique de tout individu avant de prescrire la codéine [29] . L’effet
thérapeutique du tramadol est également modulé par le métabo-
lisme du CYP2D6 puisqu’une partie de l’effet analgésique dépend
du métabolite actif du tramadol formé par O-déméthylation via
le CYP2D6 [29, 30] . L’influence du génotype du CYP2D6 sur l’effet
d’autres opiacés, tels que l’oxycodone ou l’hydroxycodone, n’est
pas encore totalement élucidée mais paraît également être fonc-
tion du profil génétique du CYP2D6 [29, 31, 32] .

4 EMC - Anesthésie-Réanimation
 Pharmacologie des opioïdes  36-371-A-10

Tableau 5.
Principaux impacts du polymorphisme génétique sur la pharmacocinétique et pharmacodynamique des opioïdes chez l’homme.
Gène Variant Opioïde Pharmacocinétique Pharmacodynamique
Transporteurs
MDR-1 (P-gp) 3435C<T2677G<T/A Morphine Concentration dans le LCS Tendance à utiliser plus de morphine si 3435CT et
plus élevée quand 3435TT [22]
3435TT [21]
G2677T/A Morphine Étude en douleur postopératoire (228 patients) ; pas de
différence en intensité douloureuse
Fentanyl Plus d’effets secondaires si 2677TT et 3435TT
Tramadol Tendance à Cmax et
AUC0-24 plus élevée quand
3435CT et 3435TT
ABCB1
C3435T Morphine Étude clinique (137 patients cancérologie) ; douleur
plus élevée [21]
C-129T, C139T, C1236T, Morphine Étude clinique (28 patients cancérologie) ; pas de
C3435T et G2677T/A différence sur la douleur
rs1045642 Morphine, oxycodone Étude clinique (2294 patients cancérologie) ; pas de
et fentanyl différence sur les analgésiques
Métabolisme des enzymes de phase 1
CYP2D6 Métaboliseur lent Codéine Limitation du métabolisme Réponse analgésique insignifiante, pas d’effet
(homozygote pour allèle de la codéine en morphine respiratoire, pupillaire
nul ayant un produit
génique non fonctionnel)
Tramadol Limitation du métabolisme Moins d’effet opioïdergique, consommation
du tramadol en M1 analgésique accrue
Oxycodone Limitation du métabolisme
en oxymorphone
Métaboliseur ultrarapide Codéine Formation accrue de Effet opioïdergique accru, effets secondaires majorés
(allèle dupliqué) morphine
Oxycodone Analgésie et ES majorés
CYP3A CYP3A5*3/CYP3A4*1G Fentanyl Étude postopératoire (203 patients) : pas de différence
sur la douleur
Métabolisme des enzymes de phase 2
UGT2B7 79G>T Morphine, M3G, M6G Tendance ratio M6G/M et Réponse analgésique insignifiante, pas d’effet
M3G/M plus bas chez respiratoire, pupillaire
hétérozygote
161C>T Morphine, M3G, M6G Moins d’effet opioïdergique, consommation
Ratio M6G/M et taux analgésique accrue
morphine plus bas chez T/T
M6G et M3G plasmatique
plus bas chez C/C
COMT 472G>A Morphine Seuil douloureux plus bas si génotype Met/Met.
Diminution des besoins en morphine pour Met/met
versus Met/Val et Val/Val
4873G Morphine Réduction des nausées et vomissements
G1947A Morphine Étude (102 patients) : réduction dose morphine,
sédation et nausée
rs4680 Morphine, oxycodone Étude (2294 patients cancérologie) : pas de différence
et fentanyl en analgésique
Récepteurs
MOR OPRM1 118A>G Morphine Réduction de l’effet analgésique si allèle G ; utilisation
accrue de la morphine si 118G
M6G Effet analgésique réduit pour 118G
Alfentanil Concentration plasmatique pour analgésie et
dépression respiratoire respectivement plus élevée de
2-4 et 10-12
OPRM1 A118G Morphine Étude (102 patients) : réduction utilisation morphine,
sédation et nausée. Augmentation non significative
des besoins en morphine postopératoire G118>A118
Étude (120 patients) : augmentation des besoins en
morphine G118>A118
Étude (588 patients) : augmentation de la douleur et
des NVPO [22]
Étude (207 patients cancérologie) : augmentation des
besoins analgésiques si A118G [23]
Étude (137 patients cancérologie) : réduction des
besoins analgésiques [21]

EMC - Anesthésie-Réanimation 5
36-371-A-10  Pharmacologie des opioïdes
Tableau 5.
(suite) Principaux impacts du polymorphisme génétique sur la pharmacocinétique et pharmacodynamique des opioïdes chez l’homme.
Gène Variant Opioïde
OPRM1 A118G Fentanyl
OPRM1 A118G Tramadol
OPRM1 rs1799971 Morphine, oxycodone
et fentanyl
Récepteur Mc1R R151C ; R160W ; D294H Morphine
M6G
COMT : catéchol-O-méthyltransférase ; CYP2D6 : cytochrome P2D6 ; ES : effets secondaires ; LCS : liquide cérébrospinal ; M3G : morphine-3-glucuronide ; M6G :
morphine-6-glucuronide ; Mc1R : récepteur 1 de la mélanocortine ; P-gp : transporteurs P-glycoprotéine ; Cmax : concentration plasmatique maximale ; AUC : aire sous la
courbe.
Gène de la cathéchol-O-méthyltransférase (COMT)
Le gène de la COMT code une enzyme de phase II impliquée
dans le métabolisme de la dopamine et de la norépinéphrine. La
variante Val158Met du gène COMT est associée avec une réduc-
tion d’un facteur 3-4 de l’activité enzymatique de la COMT. La
neurotransmission médiée par le récepteur ␮ est typiquement acti-
vée en réponse à une stimulation douloureuse prolongée. Elle
est sous l’influence de l’activité de la COMT. Les sujets homo-
zygotes pour Met158 ont l’activité enzymatique de la COMT la
plus faible, ce qui a, entre autres, comme conséquence une réduc-
tion régionale du contenu neuronal en enképhaline qui pourrait
conduire à une diminution de l’analgésie endogène avec une
perception douloureuse accru [29] . Comme ce génotype est fré-
quent (32 %), ce SNP (single nucleotide polymorphism) intervient
dans la variabilité interindividuelle de la perception douloureuse.
De plus, un effet pharmacogénétique de ce SNP a été démontré
dans le cadre du traitement de douleurs chroniques par morphine
orale chez des patients cancéreux. En effet, les patients porteurs
de l’allèle Met138 requéraient moins de morphine que les sujets
homozygotes pour Val158 [20, 29] . Cet effet apparemment contra-
dictoire et « bidirectionnel » du polymorphisme Val138Met est
probablement dû au fait qu’en présence d’une activité réduite de
la COMT, comme c’est le cas chez les sujets homozygotes pour
Met158, il se produit une augmentation compensatoire de la den-
sité des récepteurs ␮ (up-regulation), ce qui expliquerait l’efficacité
accrue de la morphine chez les sujets présentant ce génotype [29] .
Ainsi, les sujets porteurs de l’allèle variant Met158, bien que
présentant un seuil de tolérance à la douleur abaissé, ont une
meilleure réponse à la morphine lorsqu’un traitement est instauré.
Au vu de la prévalence élevée de l’allèle variant Met158 et du rôle
clé de l’activité de la COMT dans la perception de la douleur, ce
polymorphisme est la cible de nombreuses études génétiques sur
les différences interindividuelles dans l’adaptation et la réponse à
la douleur et à d’autres stimuli stressants. En témoigne une étude
publiée qui a analysé les effets conjoints du SNP Val158Met de
la COMT et du SNP A118G du gène codant le récepteur ␮ [33] . Il
semble également que l’activité de la COMT pourrait jouer un rôle
dans le développement de douleurs chroniques chez les individus
à risque [34] .
Récepteur ␮
La notion de multiples formes du récepteur ␮ a été évoquée sur
des bases pharmacologiques depuis plus de 25 ans [35] . Le gène
codant le récepteur ␮ humain a été cloné en 1993 [36] . Depuis, de
nombreux polymorphismes ont été identifiés sur ce gène, dont
deux sont relativement prévalents [37, 38] . L’intérêt particulier du
polymorphisme A118G réside dans le fait que la variante G118
est, d’une part, relativement fréquente dans la population (2 à
40 % selon l’ethnie) [39] et qu’elle semble augmenter substan-
tiellement l’affinité de liaison, en tout cas in vitro, du récepteur
variant à la ␤-endorphine [29, 38] . En revanche, il n’y a encore
à ce jour que relativement peu d’études cliniques examinant
l’effet du polymorphisme A118G sur la perception douloureuse
(nociception de base), la réponse aux morphiniques ou même
l’incidence de douleurs chroniques de type neuropathique ; de
plus, certaines de ces études présentent des résultats contradic-
6 EMC - Anesthésie-Réanimation
Pharmacocinétique Pharmacodynamique
Étude (189 patients) : augmentation des besoins
analgésiques sans différence sur NVPO [25]
Étude clinique (160 patients) : réduction NVPO [25]
Étude (2294 patients cancérologie) : pas de différence
sur besoin analgésique [26]
Augmentation de l’efficacité analgésique chez les
porteurs de deux variants inactifs ou plus
Augmentation de l’efficacité analgésique chez les
porteurs de deux variants inactifs ou plus
toires. En effet, plusieurs petites séries étudiant la toxicité de la
morphine-6-glucuronide (M6G), un métabolite actif de la mor-
phine, en fonction du génotype du récepteur ␮ ont démontré
que les porteurs de la variante G118 avaient une réponse cli-
nique réduite [40] , un effet analgésique moindre après morphine
orale sans protection contre la survenue d’une dépression res-
piratoire [41] , ou une protection accrue contre l’effet toxique de
M6G [42] . Ces résultats chez l’homme vont à l’encontre de ce qui
serait attendu si l’affinité de liaison à l’opiacé était réellement aug-
mentée en présence de l’allèle variant G118, ainsi que le suggèrent
les résultats de Bond et al. [38] . Une étude française récente s’est
penchée sur l’effet de plusieurs gènes candidats sur les besoins
en morphine dans le contexte postopératoire aigu [43] . Dans cette
étude portant sur 74 cas après chirurgie colorectale, le polymor-
phisme A118G du récepteur ␮ ne semblait pas affecter les doses
de morphine administrées ; toutefois, le nombre de sujets portant
l’allèle G118 était trop faible pour pouvoir tirer des conclusions
fermes. Deux études évaluant la consommation de morphine
postopératoire par AAC (analgésie autocontrôlée par le patient)
intraveineuse dans le contexte gynécologique et orthopédique ont
conclu que les sujets homozygotes portant l’allèle variant (G118)
avaient des besoins accrus en morphine [44, 45] . Dans le contexte
de douleurs chroniques, une étude a démontré une prévalence
moindre de l’allèle G118 parmi des patients cancéreux doulou-
reux en comparaison avec un groupe contrôle [46] . Il n’y avait
en revanche pas de différence dans la consommation de mor-
phine parmi les sujets traités chroniquement par morphine entre
ceux portant l’allèle G118 et les autres. De nombreuses études
sont donc encore nécessaires pour apprécier toute l’étendue de
l’influence du polymorphisme A118G du MOR sur l’effet des opia-
cés, en évaluant également tous les modes d’administration, dans
toutes les situations cliniques douloureuses. Les méta-analyses
récentes sur les conséquences chez l’homme du polymorphisme
du récepteur ␮ ne retrouvent qu’une signification clinique limitée
ne suggérant pas pour l’instant la possibilité d’une personnalisa-
tion des approches thérapeutiques sur des bases génétiques [47–49] .
Autres gènes dont le polymorphisme impacte
l’effet des opioïdes
Des études sur des souris knock-out ont permis d’identifier un
gène qui semble affecter la perception de la douleur. Ce gène du
récepteur 1 de la mélanocortine (Mc1R) détermine la couleur de la
peau et des cheveux, et est responsable du phénotype des « roux »
(peau pâle avec taches de rousseur) et semble inhiber la douleur
exclusivement chez des souris femelles et non chez les mâles [50] .
Mogil et al. ont déterminé dans une étude chez l’humain que le
polymorphisme du Mc1R augmentait effectivement la réponse à
la péthidine (un agoniste ␬) chez des femmes rousses uniquement,
indiquant que ce gène a un rôle inattendu dans la modulation des
voies ␬-spécifiques chez la femme [50] .
Dans une vaste enquête génétique de type genomic wide asso-
ciation study, il a été observé qu’un polymorphisme spécifique
(rs2952768) proche du gène CREB1 était associé à des besoins
accrus en analgésique opioïde et une moindre exposition à la
dépendance [51] .

Récepteur
opioïde m
Gi/o
Morphine
Ca2+
Neurotransmetteurs
Morphine
Récepteur
opioïde m
Adénylate
cyclase
Membrane AMPc
cellulaire
PKA
Cytoplasme
CREB
Noyau
Interaction entre génétique et environnement
Une étude intéressante réalisée chez des jumeaux a permis
d’analyser la part environnementale et génétique expliquant les
variations de réponses à des stimuli douloureux expérimentaux
(chaud, froid) [52] . Cette étude démontrait que les éléments géné-
tiques expliquaient 12 à 60 % de la variance et les facteurs
familiaux environnementaux 24 à 32 %. L’impact des éléments
génétiques variant selon les modalités de stimulation nociceptive.
Le sexe est aussi un facteur qui modifie l’utilisation des opioïdes.
Une méta-analyse a montré une efficacité supérieure des opioïdes
chez la femme, ce d’autant qu’on utilise la morphine et l’analgésie
autocontrôlée [53] . Cette différence ne justifie pas de stratégie anal-
gésique spécifique liée au sexe. Les mécanismes de ces différences
liées au sexe sont multiples, associant des facteurs génétiques,
biologiques (hormonaux, neurophysiologiques), psychologiques
mais également environnementaux (culturels, sociologiques) [54] .
“ Point fort
La biologie moléculaire, la physiologie de la nociception
et la génétique ont permis d’affiner la compréhension de
l’interaction opioïde – système nerveux central et péri-
phérique – et de préciser l’impact du polymorphisme
génétique.
 Mécanismes de l’analgésie
opioïde
Affinité, efficacité, activité intrinsèque
Comme toute substance agissant sur un récepteur, les opioïdes
se définissent par une affinité et une efficacité [55] . L’affinité d’une
substance pour un récepteur caractérise la facilité avec laquelle
cette substance se fixe sur son site récepteur spécifique. L’affinité
des opioïdes vis-à-vis du récepteur ␮ détermine leur demi-vie de
dissociation. Par exemple, le sufentanil qui a une affinité 16 fois
plus élevée que le fentanyl a également une demi-vie de dissocia-
tion plus longue (25 min contre 1,2 min). L’efficacité représente
EMC - Anesthésie-Réanimation
Pharmacologie des opioïdes  36-371-A-10
Figure 4. Actions des opioïdes au niveau cel-
lulaire. AMPc : acide monophosphorique
cyclique ; PKA : protein kinase AMPc-
dépendante ; CREB : cAMP response element
binding protein ; Ca : calcium ; Na : sodium ; K :
potassium.
K+
Gi/o
Na+
Excitabilité
électrique
Régulation de
nombreux processus
cellulaires
Expression
du gène altéré
la propriété qui permet au ligand une fois lié au récepteur de
produire une réponse. Cette efficacité varie sans doute selon les
conditions d’interaction et les conséquences de cette interaction
ligand-récepteur. L’activité intrinsèque qui permet de classer les
ligands en agonistes pur, partiel, antagoniste neutre ou agoniste
inverse fait référence à l’effet maximal (Emax ) d’un ligand donné
dans un système donné. Les agonistes purs ne développent pas
tous la même activité intrinsèque. Ainsi le fentanyl et ses dérivés
ont une occupation fractionnelle de récepteurs plus faible que
la morphine expliquant que la morphine soit un agoniste pur à
plus faible puissance d’action que le fentanyl et ses dérivés [56] .
Il semble par ailleurs que l’interaction ligand-récepteur puisse
être plus complexe que la simple reproduction d’une activité
intrinsèque [55] .
Mécanismes d’action cellulaire
Les conséquences de l’interaction entre les opioïdes et les
récepteurs sont complexes et ont été abordées dans des revues
dédiées [57] . Les récepteurs opioïdes font partie de la famille des
protéines G de type Gi/o . Ainsi, ils inhibent l’adénylate cyclase
et donc le contenu intracellulaire en acide monophosphorique
cyclique (AMPc), ils permettent l’ouverture de canaux potas-
siques entraînant une hyperpolarisation cellulaire au niveau
postsynaptique et inhibent l’ouverture de canaux calciques
voltage-dépendants, réduisant la libération de neurotransmet-
teurs au niveau présynaptique. L’ensemble de ces effets conduit à
une réduction de l’excitabilité neuronale (Fig. 4). Les récepteurs
opioïdes peuvent se coupler à de multiples systèmes de seconds
messagers comme les MAP (mitogen-activated protein) kinases,
ou la cascade de la phospholipase C induisant la formation
d’inositol triphosphate et de diacylglycérol. Malgré le nombre
réduit de récepteurs par rapport au nombre potentiel d’agoniste,
la diversité de la réponse repose sans doute sur des éléments
comme le polymorphisme des récepteurs, la durée de l’action, les
interactions avec des complexes de récepteurs, les caractéristiques
de l’activation intracellulaire et le trafic intracellulaire de ces
récepteurs.
Analgésie périphérique et système
immunitaire
Il apparaît que tous les précurseurs des opioïdes et de
l’orphanin-FQ sont exprimés dans les cellules du système
7
36-371-A-10  Pharmacologie des opioïdes
Ganglion
rachidien
M ±
Peptide
opioïde endogène
Corne dorsale de
la moelle épinière
Récepteur Substance P
opioïde ou CGRP
Interleukine 1
Opioïde
exogène Récepteur
L interleukine 1
Figure 5. Analgésie morphinique périphérique. L : lymphocyte ; M :
macrophage ; CGRP : calcitonin gene-related peptide.
immunitaire. Les dérivés de la POMC et de la proenképhaline
ont été les plus étudiés. Une expression de POMC a été identi-
fiée dans les leucocytes d’une large variété d’espèce [58] . Les ARNm
de la préproenképhaline et les enzymes nécessaires pour la trans-
formation post-traduction sont présents dans les lymphocytes T
et B, macrophages et mastocytes de mammifères [59] . Ces peptides
opioïdes dérivés du système immunitaire semblent jouer un rôle
important dans la cas d’une douleur inflammatoire [58] .
Désensibilisation, internalisation
et séquestration des récepteurs opioïdes
Les mécanismes sont complexes, impliquant les récepteurs
(désensibilisation, internalisation), des mécanismes intracellu-
laires et l’activation de systèmes pronociceptifs [60] . La tolérance
aiguë aux opioïdes fait appel à des phénomènes de phosphory-
lation des récepteurs ␮ et ␬ par la protéine kinase C, protéine
kinase A, et kinase récepteur ␤-adrénergique [60] . Comme d’autres
récepteurs liés à une protéine G, les récepteurs ␮ et ␦ peuvent
subir une endocytose ; en revanche, le récepteur ␬ ne subit pas
d’endocytose. Cette endocytose suit des voies différentes pour les
deux récepteurs et dépend du type d’agoniste. Cette internalisa-
tion intervient après la phosphorylation en facilitant l’interaction
avec les ␤-arrestines.
Récepteurs morphiniques périphériques
Les récepteurs opioïdes synthétisés dans le ganglion de la racine
dorsale peuvent être activés par des opioïdes dérivés du sys-
tème immunitaire. En effet, en cas d’inflammation, la fonction
périphérique des récepteurs opioïdes augmente du fait d’une aug-
mentation du transport axonal vers la périphérie [58] , d’un pH
élevé [61] et d’un développement d’afférences primaires dans les
tissus inflammatoires [62] . L’accès des ligands opioïdes aux récep-
teurs opioïdes est donc accru en cas d’inflammation des tissus, ce
qui constitue dans ce cas un premier niveau de modulation du
massage nociceptif. Les récepteurs opioïdes sont aussi présents au
niveau du ganglion rachidien avec possibilité de migration vers
les terminaisons périphériques et centrales des neurones afférents
primaires (Fig. 5). Sur les fibres afférentes primaires (A␦ et C) du
rat on retrouve 20 % de récepteurs ␮, 15 % de récepteurs ␦ et 10 %
de récepteurs ␬ [63] .
Contrôle de l’analgésie opioïde aux niveaux
médullaire et du tronc cérébral
Les quatre types de récepteurs opioïdes sont présents sur les neu-
rones de la moelle épinière. Il existe donc une action spinale des
opioïdes [64] . Les récepteurs ␮ sont exprimés dans la couche 2 de
Rexed, avec des neurones ayant des dendrites orientées en direc-
tion rostrocaudale et des axones projetant dans les couches I ou
8 EMC - Anesthésie-Réanimation
Cortex
Opioïdes
+
Thamalus + PAG ± Hypothalamus
Opioïdes
+ +
+ NRPG + NRM Faisceau LC
dorsolatéral
Noradrénaline
− − –
5HT Enképhalines
Neurone afférent
Corne dorsale nociceptif
–
Opioïdes –
Périphérie
Figure 6. Sites d’action des opioïdes au niveau des voies de la douleur.
+ : effet activateur ; – : effet inhibiteur ; ± : effet bidirectionnel activateur ou
inhibiteur. LC : locus coeruleus ; NRM : noyau du raphé magnus ; NRPG :
nucleus reticularis paragigantocellularis ; PAG : periaqueductal grey matter ;
5HT : sérotonine.
III-IV [65, 66] . La plupart de ces interneurones exprimant le récep-
teurs ␮ n’expriment pas le récepteur GABA et sont donc considérés
comme excitateurs [67] . L’activation du récepteur ␮ doit inhiber ces
cellules et bloquer ainsi le passage de l’information nociceptive
dans la voie polysynaptique. Le récepteur ORL1 présent dans la
moelle semble avoir des interactions complexes avec son ligand,
le OFQ/N, qui est proalgésique à faible dose [68] et analgésique à
forte dose [69] . La libération d’opioïdes dans la moelle épinière est
la dernière étape d’une série de circuits neuronaux qui modulent le
message nociceptif. Les opioïdes interviennent à tous les niveaux.
Le système le plus étudié est la voie descendante liant le noyau du
raphé magnus (NRM), la substance grise périaqueducale (SGPA)
et la corne dorsale (Fig. 6) [70, 71] . Une analgésie, médiée par les
opioïdes, est obtenue en stimulant le NRM [72] ou la SGPA [73] . Une
régulation adrénergique et sérotoninergique est associée sans que
l’on puisse clairement définir le rôle des deux types de régulation.
La SGPA active le NRM par des neurones libérant des acides ami-
nés neuroexcitateurs. Le NRM possèdent des cellules ON et OFF
qui respectivement facilitent et inhibent le message nociceptif au
niveau médullaire [70, 71] .
 Propriétés
pharmacodynamiques
des agonistes opioïdes
Action sur le système nerveux central
Analgésie
Les mécanismes cellulaires de cette action analgésique ont
déjà été évoqués supra. L’analgésie procurée par les opioïdes est
intense, constante et dose-dépendante. Elle existe pour les dou-
leurs par excès de nociception mais également pour les douleurs
neuropathiques. L’action est indépendante de l’existence d’une
inflammation et se traduit par une élévation du seuil nocicep-
tif, quelle que soit la stimulation utilisée. On classe les opioïdes
en fonction de leur effet analgésique maximal en agoniste pur
ayant un effet élevé et les agonistes partiels ayant un effet maximal
moins important.
 Pharmacologie des opioïdes  36-371-A-10

Inflammation Figure 7. Mécanismes de l’hyperalgésie opioïde ;

Morphinique rôle du récepteur NMDA. COX-2 : cyclo-
oxygénase 2 ; R␮ : récepteur opioïde ␮ ; PKC :
protéine kinase C ; Ca2+ : calcium.
+ Glutamate
+
+ +
Rµ PKC R-NMDA Introduction de COx-2
Rµ
Ca2+
+
Inhibition Activation

– + Hyperalgésie/allodynie
Nociception
Analgésie

Résultat

Analgésie Hyperalgésie
Tolérance à la douleur

Tolérance à la douleur

Dose A Dose B
Figure 8. Différence entre tolérance et hyperalgésie. Dans ce modèle expérimental hypothétique chez le volontaire sain, on mesure la tolérance à un stimulus
douloureux (froid douloureux) en fonction de la dose de morphinique administré (rémifentanil) chez un patient sans traitement opioïde en chronique ou
prenant des opioïdes en chronique. La réponse du premier groupe est en ligne continue ; celui du deuxième en ligne pointillée.
A. Hyperalgésie morphinique. La réponse initiale est décalée vers le bas, traduisant une hyperalgésie avant le début du traitement morphinique puis elle est
décalée vers le bas et la droite, traduisant une réduction de l’efficacité et une tolérance tout au long de la courbe.
B. Tolérance morphinique. La réponse initiale est normale, traduisant l’absence d’hyperalgésie. Ensuite, la courbe dose-réponse est décalée à droite, traduisant
une tolérance.

Hyperalgésie volontaire sain qu’un sevrage progressif permettait de limiter ce

phénomène d’hyperalgésie induite par le rémifentanil [84, 85] . Pour
Malgré un scepticisme initial, l’hyperalgésie induite par les
les patients, cette observation a été faite chez le toxicomane sub-
opioïdes (HIO) est un concept confirmé à la fois par la recherche
stitué, le patient traité chroniquement par les morphiniques ou
animale, la recherche chez le volontaire sain et la recherche
en postopératoire [74, 86] . L’apparition d’une HIO en postopératoire
clinique [74–77] . Ce concept important, apparu au début des
après administration de rémifentanil semble dose-dépendante [87] .
années 2000 [76] , conduit à la notion nouvelle que les opioïdes
L’HIO se traduit par un tableau de tolérance aux opioïdes avec
peuvent avoir un effet pronociceptif par une action de sensi-
une nécessité d’augmenter les doses pour être efficace. Une méta-
bilisation du système nerveux. Chez l’animal, les hypothèses
analyse récente a décrit l’importance clinique de cette HIO induite
physiopathologiques sont complexes, évoquant des causes péri-
par le rémifentanil en périopératoire avec une surconsommation
phérique [78] , médullaire et supramédullaire qui impliquent
en morphine estimée à 18 mg pendant 24 heures et une légère
principalement les systèmes du RNMDA (Fig. 7), mais également
augmentation de l’intensité douloureuse pendant 24 heures [88] .
les cytokines, la dynorphine, la sérotonine [74] . L’inflammation
Pour la différencier d’une simple tolérance aux opioïdes ou d’une
médullaire avec l’activation gliale par les morphiniques via les
augmentation de la cause de la douleur, il faut s’appuyer au mieux
récepteurs toll-like semble aussi jouer un rôle [79] . Il existe par
sur l’utilisation de tests nociceptifs quantifiés à la recherche de
ailleurs des facteurs génétiques expliquant une variabilité de ce
signe d’allodynie (réduction du seuil nociceptif) ou d’hyperalgésie
phénomène [80, 81] . Enfin, les modifications épigénétiques liées à
(augmentation de la réponse douloureuse pour un stimulus dou-
l’acte chirurgical peuvent participer à cette modification de fonc-
loureux) et sur des signes cliniques associés comme l’apparition
tionnement du système nerveux [82] . Cette HIO semble exister
d’une allodynie clinique, une modification de la topographie ou
pour tous les opioïdes, même si le rémifentanil a une action
des caractéristiques différentes de la douleur [75] (Fig. 8). Les don-
spécifique d’activation du récepteur NMDA, ce qui, en associa-
nées chez le patient démontrant avec les tests quantifiés une HIO
tion avec sa cinétique d’action très particulière, majore encore
existent en postopératoire [86] et chez le patient douloureux chro-
le phénomène [83] . Il a été noté in vivo chez l’animal et chez le
nique traité par opioïdes [89] . La prévention pourrait passer par

EMC - Anesthésie-Réanimation 9
36-371-A-10  Pharmacologie des opioïdes
la rotation des opioïdes [90] , la réduction des doses de morphi-
niques en utilisant le principe de l’association aux analgésiques
non morphiniques ou aux anesthésiques locaux utilisés dans les
techniques locorégionales [91] . On recommande également cer-
tains produits qualifiés d’antihyperalgésiques en association avec
les opioïdes pour limiter le risque d’HIO : les antagonistes du
RNMDA et en particulier la kétamine [86] , les inhibiteurs de la Cox-
2 [92] , les agonistes ␣2 [74, 75] , le propofol [93] . Enfin, des pistes plus
expérimentales suggèrent l’utilisation de la rapamycine qui est un
anticancéreux inhibiteur du complexe mTOR [94] .
Actions psychomotrices
Les opioïdes peuvent être à l’origine de deux comportements
opposés : soit un état de sédation qui est l’effet secondaire
le plus fréquent après les nausées et vomissements, soit un
état d’agitation psychomotrice plus fréquent chez certains sujets
(sujets âgés, jeunes enfants). Il faut rappeler le lien potentiel avec
une HIO. La dépression du système nerveux central se fait à un
niveau sous-cortical au niveau de la formation réticulée et du
système limbique.
Actions psychoaffectives
Les réactions psychoaffectives sont de deux natures : le plus
souvent, chez le sujet algique, les opioïdes créent euphorie,
impression de bien-être avec dépression de l’émotivité et de
l’agressivité ; plus rarement, les opioïdes provoquent une dys-
phorie avec une impression générale de malaise, d’angoisse et
d’hallucinations. Il semble que les opioïdes peuvent induire
euphorie et impression de récompense en interagissant avec la
dopamine dans des zones spécifiques comme le noyau accum-
bens, partie du striatum impliquée dans la motivation et l’affect,
et l’aire tegmentale ventrale pour l’euphorie. Il existerait une pré-
disposition génétique à la dépendance aux opioïdes expliquant
30 à 40 % du phénomène d’addiction. Ce sujet est largement
évoqué aux États-Unis ou l’on estime que plus de 30 % de la
population américaine souffre de douleurs chroniques et peut, de
ce fait, se voir prescrire des opioïdes. En revanche, il n’existe pas
de lien démontré chez l’homme entre l’administration prolongée
d’opioïdes et l’apparition d’une dépression [95] ou d’une altération
des fonctions cognitives [95] .
Tolérance, dépendance physique, assuétude,
usage inadéquat
La tolérance ou accoutumance désigne la diminution d’un effet
pharmacologique ou la nécessité d’augmenter la dose nécessaire
pour obtenir le même effet pharmacologique. La dépendance phy-
sique apparaît à la suite d’un arrêt brutal de l’administration de
l’opioïde ou de l’administration d’un antagoniste ; elle comprend
des signes de sevrage psychiques, physiques et neurovégétatifs. Si
la tolérance et la dépendance physique sont fréquentes, elles sont
plus rarement associées à un syndrome de manque ou psycholo-
gique (addiction ou assuétude).
De plus, le développement de la tolérance concernant l’effet de
récompense est rapide dans le temps et plus rapide que la tolé-
rance aux effets dépresseurs, ce qui explique que, lors de prises
répétées avec des doses de plus en plus élevées, survient un risque
de dépression respiratoire et donc d’overdose pouvant conduire
au décès.
Les principales manifestations de l’assuétude sont un craving
(envie irrépressible de la substance), une obsession pour la sub-
stance, une perte de contrôle de l’individu sujet à l’addiction et
une prise compulsive de la substance (DSM-V) (Diagnostic and Sta-
tistical Manual of Mental Disorders). En plus de l’effet direct, il
existe une réaction « acquise » sur les récepteurs d’opioïdes qui
entraîne une activation de la réponse analgésique et euphorisante
par ce biais. Cela explique les sensations de craving éprouvées par
les patients consommant ces substances. Cet effet de « récom-
pense » procuré par les opioïdes est majoré en cas d’action rapide
au site-effet, par voie intraveineuse, d’où la consommation de ces
opioïdes préférentiellement par cette voie.
Cette assuétude est rare dans le contexte du traitement chro-
nique de la douleur cancéreuse [96] . La douleur chronique non
10
cancéreuse pour laquelle la prescription s’est largement étendue
représente sans doute une catégorie plus exposée de patients [97, 98] .
Ce phénomène a connu une très forte croissance aux États-Unis,
devenant un enjeu de santé publique avec un taux d’overdoses
secondaires à la prise d’opioïdes multiplié par quatre en dix ans,
et un nombre de décès recensé plus important que par accident
de la voie publique ou arme à feu [99] . La persistance de la dou-
leur ne protège pas contre cette dépendance physique [100] . Ainsi,
la migraine traitée par opioïdes peut être responsable d’une aug-
mentation des doses d’opioïdes utilisées avec aggravation de la
symptomatologie [101] . La prescription chez le patient ayant déjà
un terrain de toxicomanie (drogue ou alcool) expose à l’utilisation
de doses plus élevées d’opioïdes ainsi que de combinaison avec des
sédatifs [102] . Cette toxicomanie est parfois difficile à identifier [103] .
Le détournement a deux présentations principales :
• prise des opiacés par l’entourage et non pas la personne suppo-
sée bénéficier de la prescription ;
• patient ayant développé une addiction et feignant la douleur
pour obtenir une prescription [100] .
Un tableau trompeur décrit dans les années 1980 est qualifié de
pseudoaddiction. Cette maladie iatrogénique est provoquée par
la prescription insuffisante ou inappropriée d’opioïdes, et mime
les symptômes de l’addiction [104] . Elle se déroule en trois phases,
le stimulus lié aux doses insuffisantes d’opioïdes, l’escalade avec
une demande légitime, puis la crise avec une demande illégitime
d’opioïdes. Ce concept est néanmoins peu étayé par la littérature
scientifique et beaucoup de preuves ont été obtenues avec des
travaux soutenus par l’industrie du médicament [104] .
La France n’est pas encore au même niveau de problématique
que les États-Unis mais le risque lié au mésusage existe bel et
bien, ce d’autant que la consommation d’oxycodone augmente
fortement. C’est pour cela que la Société française d’étude et
de traitement de la douleur a publié des recommandations défi-
nissant les bonnes conditions de prescription des opioïdes au
long cours afin de limiter les indications, les doses et la durée
de traitement, et pour contrôler le suivi [105] . Les autres élé-
ments de prévention sont la détection des patients à risque par
l’interrogatoire, l’examen clinique et paraclinique, notamment les
dosages urinaires [100] . Les facteurs de risque sont le nomadisme
médical, le sexe masculin et le faible niveau d’éducation [106] . Un
questionnaire français, traduction de l’opioid risk tool et du pres-
cription opioid misuse index (POMI), est recommandé pour détecter
les patients à risque de mésusage [105] .
Les autres éléments de sécurisation de la prescription sont
l’utilisation d’un logiciel de prescription afin de garder une trace
informatisée et pour limiter le nomadisme médical. Bien sûr,
l’information du patient sur la molécule prescrite et ses événe-
ments indésirables potentiels est un élément important de cette
démarche. On propose également, afin d’éviter le mésusage des
opioïdes par limitation de l’effet de « récompense » : une asso-
ciation de l’opioïde agoniste avec un antagoniste ; l’utilisation
d’un opioïde sous forme non injectable, un opioïde associé avec
une molécule déclencheur d’effet indésirable si administré à haute
dose ; le développement de nouvelles molécules contenant des
prodrogues nécessitant une réaction enzymatique pour bénéficier
de son effet.
Effets neuroendocriniens
Les opioïdes inhibent, au niveau de l’hypothalamus, la libéra-
tion de GnRH (gonadotropin releasing hormone), CRF (corticotropin
releasing factor), LH (luteinizing hormone), FSH (follicule stimula-
ting hormone), ACTH (adrenotropic hormone) et ADH (antidiuretic
hormone). Il existe néanmoins une possibilité de tolérance lors
d’administration chronique d’opioïde avec, par exemple, dispa-
rition lors d’un traitement de morphinique de substitution des
anomalies menstruelles observées en cas d’administration inter-
mittente d’héroïne.
Prurit
Le prurit survient avec les opioïdes administrés par toutes les
voies mais son incidence est plus élevée en cas d’administration
spinale. Le mécanisme paraît être médié par les neurones spinaux
et est réversible par la naloxone.
EMC - Anesthésie-Réanimation

Action respiratoire
Dépression respiratoire
Les opioïdes diminuent, de façon dose-dépendante, la réponse
des centres respiratoires bulbaires aux stimuli hypoxémiques et
hypercapniques [107] . Cette action de dépression respiratoire est
indissociable de l’effet analgésique. L’effet sur la réponse au
dioxyde de carbone (CO2 ) est plus rapide et important ; le sti-
mulus hypoxémique persiste plus longtemps. L’apport d’oxygène
majore donc le risque de dépression respiratoire. La dépression
respiratoire est la cause principale de décès lors des intoxica-
tions aux opioïdes. Elle s’accompagne toujours d’une baisse de
la vigilance avec une sédation. Tous les opioïdes exercent cette
action au même niveau à des doses équianalgésiques. L’impact
sur la sensibilité au CO2 apparaît dès les plus petites doses
analgésiques [107] . Cet effet apparaît cinq à dix minutes après admi-
nistration de morphine intraveineuse et 30 à 90 minutes après
administration de morphine sous-cutanée. L’effet dépresseur res-
piratoire maximal est d’autant plus important que l’opioïde est
liposoluble [107] . On peut démontrer que, lors d’épreuves de sti-
mulation au CO2 , les courbes rapportant le volume de ventilation
aux CO2 expiré sont décalées à droite avec un aplatissement de
leurs pentes. Les opioïdes dépriment aussi les centres bulbaires
impliqués dans la régulation de la fréquence respiratoire avec
bradypnée, respiration périodique de Cheynes-Stokes (phases de
respiration d’amplitude croissante puis décroissante entrecou-
pées de pauses) [107] . À la bradypnée s’associe une augmentation
compensatrice du volume courant. La fréquence respiratoire et le
volume courant ne peuvent permettre d’apprécier de façon fiable
l’importance de la dépression respiratoire. Par voie spinale, les
opioïdes peuvent réduire le volume courant en inhibant les moto-
neurones des muscles intercostaux [107] . L’effet maximal se traduit
par une apnée. Il a été décrit aussi des pics de désaturation chez
les patients en ventilation spontanée sous opioïdes traduisant des
apnées occlusives [107] . L’action au niveau cortical commence juste
à être appréhendée [107] .
Rigidité thoracique
Il s’agit d’une rigidité induite par une action centrale et surtout
visible avec les opioïdes utilisés pour l’anesthésie du fait de leur
puissance et de la voie et des doses utilisées.
Bronchoconstriction
La bronchoconstriction est due à une action directe des opioïdes
sur le muscle lisse bronchique du fait de l’histaminolibération.
Les opioïdes les plus souvent responsables sont la morphine et la
péthidine.
Dépression de la toux
Les opioïdes dépriment la toux dès les plus faibles doses. Cet
effet n’est pas parallèle à la dépression de la respiration et semble
être médié par des récepteurs médullaires moins sensibles à la
naloxone que ceux qui sont impliqués dans l’analgésie.
Action cardiovasculaire
Actions sur la fréquence cardiaque
Les opioïdes créent une bradycardie sinusale par stimulation du
nerf vague au niveau du plancher du quatrième ventricule. Cette
bradycardie est antagonisée par l’atropine.
Actions sur les vaisseaux
Les opioïdes histaminolibérateurs créent une vasodilatation
artériolaire et veineuse dépendante de la dose. Le blocage des
récepteurs H1 et H2 antagonise cet effet hypotenseur.
Tous les opioïdes peuvent, en cas d’hypertonie sympathique
réduite par l’effet analgésique, créer une hypotension. Cet effet
est très significatif en cas d’hypovolémie associée.
EMC - Anesthésie-Réanimation
Pharmacologie des opioïdes  36-371-A-10
Actions sur la contractilité myocardique
Les opioïdes n’ont pas d’action sur la contractilité myocardique
en l’absence de pathologie cardiaque existante ou d’hypertonie
sympathique.
Action sur le tube digestif
Nausée et vomissement
Les nausées et vomissements sont les effets secondaires les plus
fréquents des opioïdes, avec une incidence moyenne de 30 %
(20 à 60 %) en postopératoire comme en douleur chronique.
L’incidence est similaire quelle que soit la voie d’administration.
Il existe une relation entre la dose d’opioïde utilisée et l’incidence
des effets secondaires [108] . En revanche, les opioïdes peuvent varier
dans leur capacité à induire ces nausées et vomissements. Il est
donc logique de proposer une rotation opioïdes à dose équianal-
gésique quand le patient se plaint de ces effets secondaires. Les
mécanismes de ces nausées et vomissements sont périphériques
et centraux. L’action centrale est une stimulation de l’area post-
rema. Toute stimulation additionnelle de cette zone, comme les
afférences vestibulaires lors de la déambulation, majore le risque.
Cela explique la plus grande incidence des nausées et vomisse-
ments au mouvement. L’action périphérique est un retard de la
vidange gastrique par atonie des fibres longitudinales gastriques
et l’hypertonie du pylore.
Les produits utilisés pour prévenir ou traiter les nausées et
®
vomissements sont les neuroleptiques (dropéridol, Droleptan ,
® ®
Haldol ), les sétrons (ondansétron, Zophren ) et les corticoïdes
(dexaméthasone) [109, 110] .
Constipation
L’effet des opioïdes sur le transit a un mécanisme périphérique.
Elle se traduit par une réduction des contractions propulsives de
l’intestin grêle et du côlon. La prolongation du transit expose
à une réabsorption plus importante d’eau qui est associée à la
réduction des sécrétions biliaire, pancréatique et intestinale, et
augmente la viscosité du contenu intestinal. Le tonus du sphincter
anal est augmenté et la sensation de distension rectale est réduite.
Cette constipation est l’effet secondaire majeur des opioïdes en
douleur chronique. Il justifie l’utilisation préventive ou curative
de laxatifs. La voie transcutanée expose moins à la constipation
que la voie orale. Cet iléus est encore majoré en postopératoire par
les conséquences inflammatoires de la chirurgie [111] . L’utilisation
d’antagonistes opioïdes d’action périphérique est une avancée
capitale dans la gestion de cette constipation induite par les
opioïdes.
Action sur l’œil
Les opioïdes exercent une action myotique par stimulation du
noyau parasympathique du nerf moteur oculaire commun. Le
myosis des opioïdes est antagonisé par l’atropine, les ganglioplé-
giques et la naloxone.
Action sur l’appareil urinaire et les voies
biliaires
Les opioïdes augmentent le tonus des fibres circulaires du
sphincter vésical et diminuent la tonicité et l’activité des fibres
longitudinales par voie médullaire. Cela favorise la rétention
d’urine. L’incidence est accrue pour les opioïdes par voie spinale.
Un effet périphérique similaire est observé sur les voies biliaires,
avec comme conséquence une hyperpression importante des
voies excrétrices biliaires qui apparaît 15 minutes après une injec-
tion de 10 mg de morphine sous-cutanée et peut persister pendant
deux heures.
Action sur le fœtus
Le fœtus est exposé à une dépression respiratoire en cas
d’administration à la mère.
11
36-371-A-10  Pharmacologie des opioïdes
Opioïdes et immunité
Les actions des opioïdes sur le système immunitaire sont com-
plexes [112] . Il existe une possibilité d’impact direct des opioïdes
sur les cellules immunitaires et indirect via des mécanismes neu-
ronaux [58] . Il existe un effet aigu via l’activation du système
sympathique et une action à plus long terme via l’axe hypotha-
lamohypophysaire. Les actions sur les cellules de l’inflammation
passent par des mécanismes différents via les récepteurs opioïdes ␮
et ␦, avec inhibition du NF-␬B, l’activation de la MAP-kinase avec
inhibition de l’activité [112] . L’effet global des opioïdes semble
être une dépression de l’immunité. Dans des modèles animaux
il apparaît une susceptibilité accrue aux infections et la diffusion
tumorale. À l’inverse, les opioïdes inhibent l’action immuno-
suppressive de la douleur. Les effets immunitaires des opioïdes
pourraient dépendre donc du contexte de prescription. Les don-
nées claires n’existent pas encore chez l’homme car les travaux
rétrospectifs sont contradictoires [113–115] , une étude prospective
est négative [116] et une méta-analyse est non concluante [117] .
“ Point fort
En dehors de leur action analgésique, l’action commune à
tous les opioïdes sur le système nerveux central expose
les patients à un effet sédatif, un effet dépresseur res-
piratoire, une action psychoaffective, une hyperalgésie.
Les autres effets secondaires comprennent les nausées et
vomissements, la constipation, la rétention urinaire, une
bronchoconstriction et une dépression de la toux.
 Utilisation clinique
Données générales
Les opioïdes représentent une famille capitale pour le
traitement de la douleur aiguë et chronique, et l’anesthésie-
réanimation. De multiples recommandations sont disponibles,
définissant les modalités d’utilisation en douleur aiguë postopé-
ratoire [118] , la traumatologie et les urgences (voir le site web
de la Société française d’anesthésie et de réanimation), les soins
palliatifs, la douleur chronique cancéreuse [119–121] , la douleur
chronique non cancéreuse [122] , l’anesthésie et la réanimation, le
sujet âgé [123] , l’enfant. Les grands axes de ces recommandations
sont d’utiliser les opioïdes en association avec d’autres analgé-
siques, de titrer l’effet analgésique pour permettre d’utiliser les
doses minimales efficaces, d’utiliser la voie la plus adaptée au
contexte de prescription et de savoir utiliser les différents opioïdes
disponibles.
Agonistes opioïdes utilisés pour l’anesthésie
Données générales
Ces produits sont surtout utilisés par voie intraveineuse en
anesthésie ou réanimation et plus rarement par voie spinale en
douleur aiguë postopératoire ou douleur chronique. Le fentanyl,
le sufentanil, l’alfentanil et le rémifentanil ont un effet anal-
gésique semblable à celui observé avec la morphine. Ils sont
néanmoins plus puissants avec, par exemple, une puissance du
fentanyl et du sufentanil respectivement 100 et 1000 fois plus
importante que la morphine. Leurs autres effets pharmacodyna-
miques sont également semblables à ceux déjà décrits pour les
opioïdes. L’absence d’histaminolibération n’expose pas à un effet
vasodilatateur, avec donc une stabilité cardiovasculaire. Les effets
secondaires sont semblables à ceux décrits pour les opioïdes. Seule
la rigidité thoracique médiée par voie centrale est spécifique du
fait de leur puissance et des doses utilisées par voie intraveineuse.
12
Pharmacocinétique des opioïdes utilisés pour
l’anesthésie
Les délais et durées d’action des opioïdes par voie intraveineuse
dépendent de deux paramètres pharmacocinétiques : la demi-vie
d’équilibration au site d’action (t1/2 Keo) et la demi-vie rapportée
au contexte clinique ou demi-vie contextuelle qui découle d’une
simulation informatisée de la cinétique où interviennent d’autres
paramètres pharmacocinétiques et la durée de perfusion.
Demi-vie au niveau du site d’action
La t1/2 Keo est calculée pour divers opioïdes. Elle est égale à
cinq minutes pour le fentanyl et le sufentanil et une minute pour
l’alfentanil et le rémifentanil. Cette t1/2 Keo dépend des proprié-
tés physicochimiques des molécules. La fraction diffusible est la
fraction libre (non fixée aux protéines plasmatiques) et non ioni-
sée. Elle dépend du degré de fixation aux protéines plasmatiques
et du pKa. Les morphiniques sont tous des bases faibles. Le pKa de
l’alfentanil étant le plus bas, sa fraction diffusible est importante
malgré une fixation protéique élevée [124] . Il en est de même du
rémifentanil [125] . Le pKa du sufentanil est légèrement inférieur à
celui du fentanyl, mais, étant donné que sa fixation protéique est
plus forte, sa fraction diffusible est égale à celle du fentanyl. Les
fractions diffusibles du fentanyl et du sufentanil varient signifi-
cativement avec le pH plasmatique, compte tenu de leurs valeurs
de pKa. En revanche, la fraction diffusible de l’alfentanil n’est pas
modifiée pour des variations de pH entre 7,20 et 7,60.
La diffusion de la base non liée aux protéines (fraction diffu-
sible) dépend de deux facteurs : la liposolubilité et le volume
du compartiment central [126] . La diffusion des morphiniques
de part et d’autre de la barrière hématoencéphalique est pas-
sive, elle répond au gradient de concentration transmembranaire
et s’effectue d’autant plus rapidement que la molécule est plus
liposoluble. Ainsi, quand l’agent est très liposoluble, la diffusion
transmembranaire est importante et l’équilibre de concentration
est rapidement atteint entre le plasma et le SNC. En revanche,
quand le morphinique est peu liposoluble, l’équilibre ne peut pas
être atteint. Les morphiniques diffèrent par leur liposolubilité. Le
fentanyl et le sufentanil sont les plus liposolubles. La base est
légèrement plus liposoluble pour le fentanyl que pour le sufenta-
nil. Cependant, le pourcentage de base pour un pH de 7,40 étant
plus élevé pour le sufentanil que pour le fentanyl, la liposolubilité
du sufentanil dans l’organisme est supérieure à celle du fentanyl.
L’alfentanil se classe parmi les morphiniques à liposolubilité inter-
médiaire se plaçant entre morphine et fentanyl ; la péthidine se
situe dans ce groupe.
Le volume du compartiment central (V1) est également déter-
minant de la quantité de molécules diffusant dans le SNC puisque
cette diffusion est dépendante de la concentration. Plus V1 est
réduit et plus la concentration initiale du médicament dans ce
compartiment est élevée. L’alfentanil a un V1 particulièrement
petit, comparé au fentanyl et au sufentanil, si bien que les concen-
trations initiales équivalentes à une même dose injectée sont sept
fois plus importantes pour l’alfentanil que pour le fentanyl et le
sufentanil. L’index de diffusion répond, pour l’ensemble des rai-
sons précitées, à l’équation suivante : index de diffusion = fraction
diffusible × liposolubilité / V1.
Le Tableau 6 exprime les valeurs d’index de diffusion de dif-
férents morphiniques rapportées à la péthidine prise comme
référence (index de diffusion = 1).
Le fentanyl et ses deux dérivés ont de meilleurs index de dif-
fusion que la morphine et la péthidine. En conséquence, pour la
morphine, il existe un décalage important dans l’évolution des
concentrations entre le SNC et le plasma, ce qui n’est pas le cas
d’une molécule très diffusible comme le fentanyl pour lequel le
pic de concentration dans le LCS est atteint très rapidement, en
quelques minutes, et la décroissance dans le SNC est parallèle à
celle du plasma. Ces données pharmacocinétiques expliquent le
délai d’action court du fentanyl et sa durée brève quand la dose
injectée n’est pas trop importante, la décroissance dans le SNC
s’effectuant par rediffusion du morphinique des sites d’action vers
le plasma puis les muscles. Les index de diffusion de l’alfentanil
et du sufentanil sont encore plus élevés, si bien que les pics de
concentration dans le SNC devraient être encore plus précoces
EMC - Anesthésie-Réanimation
 Pharmacologie des opioïdes  36-371-A-10

Tableau 6.
Fraction diffusible et index de diffusion.
Opioïde pKa (pH 7,4) Base (%) (pH 7,4) Fraction libre (%) V1 a Coefficient octanol/eau (pH 7,4) Index de diffusion (pH 7,4)
Morphine 7,9 23 70 23 1,4 1,1
Péthidine 8,6 7 30 88 39 1
Alfentanil 6,5 89 9 11 128 100
Fentanyl 8,4 9 16 60 813 20,4
Sufentanil 8,0 20 7 50 1778 53,5
Rémifentanil 7,1 67 30 8 17,9 –

V1 : volume du compartiment central.

Tableau 7.
Pharmacocinétique des morphiniques utilisés pour l’anesthésie a .
Demi-vies Volumes de Clairance plasmatique Métabolisme Coefficient
distribution (ml kg−1 min−1 ) d’extraction hépatique
Distribution Élimination
Nom générique t1/2␣ (min) t1/2␤ (min) t1/2␦ (h) Initial (l kg−1 ) Total (l kg−1 )
Morphine 1,2 9 1,7 0,13 3,4 23 CYP2D6 0,7
Fentanyl 1,8 13,4 3,7 0,36 4 12,7 CYP2D6 0,7
Alfentanil 1,3 9,4 1,5 0,12 1 7,6 CYP3A4 0,61
Sufentanil 1,4 17,7 2,7 0,16 1,8 12,7 CYP3A4 0,8
Rémifentanil 0,9 6,3 0,59 0,12 0,34 40 Estérases tissulaires
a
Les valeurs sont des moyennes. t1/2␣ : demi-vie de distribution rapide ; t1/2␤ : demi-vie de distribution lente ; t1/2␦ : demi-vie de d’élimination ; CYPx : sous-type de
cytochrome P450.

qu’avec le fentanyl. D’ailleurs, les délais d’action sont plus courts,

particulièrement pour l’alfentanil. 100 Fentanyl

Demi-vie apparente (min)

Demi-vie d’élimination, volume de distribution et clairance
plasmatique
Comme pour tous les médicaments, la demi-vie d’élimination
est proportionnelle au volume de distribution (Vd) et inverse-
ment proportionnelle à la clairance totale (Cl). Le volume de
distribution des morphiniques est principalement constitué par
le territoire musculaire du fait de sa vascularisation [127] . Ces dis-
tributions et redistributions du morphinique dans les muscles
dépendent également de leur liposolubilité (plus le morphinique
est liposoluble et plus grand est le Vd). Il n’est donc pas éton-
nant de constater que le volume total apparent de distribution
à l’équilibre (Vdss) de l’alfentanil soit plus faible que celui du
fentanyl et du sufentanil (Tableau 7). Le grand Vdss du fentanyl
est responsable de sa longue demi-vie d’élimination bien que sa
clairance plasmatique soit élevée. En effet, le facteur limitant de
l’élimination du fentanyl de l’organisme n’est pas le métabolisme
hépatique, mais le volume de distribution.
Demi-vie contextuelle
La demi-vie contextuelle est un paramètre pharmacocinétique
qui découle d’une simulation informatisée à partir de para-
mètres pharmacocinétiques connus. Sa définition est le temps
de décroissance de 50 % dans le compartiment central après
des durées variables de perfusion continues. Cette donnée reflète
l’accumulation de l’opioïde dans l’organisme. La demi-vie contex-
tuelle pour une perfusion de quatre heures est de 3,7 minutes pour
le rémifentanil, 33,9 minutes pour le sufentanil, 58,5 minutes
pour l’alfentanil et 262 minutes pour le fentanyl [128] (Fig. 9).
Pharmacologie de la voie péridurale
L’administration des opioïdes par voie spinale vise à agir direc-
tement sur le système nerveux (moelle et cerveau) en limitant la
diffusion systémique pour avoir une action spécifique. La phar-
macologie des opioïdes par voie spinale est complexe. L’espace
péridural et intrathécal sont en relation l’un avec l’autre et avec
le système nerveux central et le plasma. Il semble que la biodispo-
nibilité des opioïdes par voie spinale soit surtout gouvernée par
leur hydrophobicité, les produits les plus hydrophobiques (fen-
tanyl, alfentanil, sulfentanil) étant les moins biodisponibles [129] .
D’autres revues ont identifié que la morphine était le produit avec
la plus grande biodisponibilité locale et donc une action spéci-
fique au niveau spinal, le fentanyl était stocké dans la graisse
75
Alfentanil
50
Sufentanil
25
Rémifentanil
0
0 100 200 300 400 500 600
Durée de la perfusion (min)
Figure 9. Demi-vie contextuelle des opioïdes utilisés en anesthésie
réanimation. Simulation du temps nécessaire pour une diminution de
50 % de la concentration plasmatique (demi-vie apparente) après des
durées variables de perfusion continue de fentanyl, d’alfentanil, de sufen-
tanil et de réminfentanil.
péridurale, le sufentanil dans la graisse de la substance blanche et
l’alfentanil vite réabsorbé au niveau systémique. Il apparaît ainsi
que l’action analgésique du sufentanil est moindre par voie spi-
nale que systémique [130] . Les recommandations cliniques sont
donc d’utiliser en priorité la morphine par voie spinale si l’on
cherche un effet spécifique.
Fentanyl
Pharmacocinétique
Le grand volume de distribution du fentanyl est responsable de
sa longue demi-vie d’élimination avec un risque d’accumulation
en cas d’administration de forte dose unique, doses répétées ou
administration prolongée. Dans ce cas, le fentanyl devient un
morphinique de très longue durée d’action. La deuxième consé-
quence du grand Vdss est la recirculation du fentanyl depuis le
territoire musculaire à l’occasion du réchauffement de la phase
de réveil par la réversibilité de la vasoconstriction peropératoire
de ce territoire. Ces recirculations créent des pics secondaires le
long de la phase d’élimination et peuvent ainsi participer aux

EMC - Anesthésie-Réanimation 13
36-371-A-10  Pharmacologie des opioïdes
dépressions respiratoires secondaires rapportées avec le fentanyl
au cours de la période de réveil [131] . Le fentanyl est métabolisé
dans le foie, sous l’effet de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450,
essentiellement en norfentanyl, métabolite qui semble pharmaco-
logiquement inactif et qui est excrété par voie urinaire. Moins de
7 % de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urines
et seul environ 1 % est excrété sous forme inchangée dans les
selles. Le taux de liaison du fentanyl aux protéines plasmatiques
est de 80 à 85 %.
Pharmacocinétiques particulières
Voie transdermique. L’utilisation d’une diffusion passive du
fentanyl à travers la peau a permis de développer le fentanyl
®
transdermique (Durogésic ) qui permet une administration de
morphinique en douleur chronique. Par voie transcutanée, le fen-
tanyl se caractérise par une constante de vitesse d’absorption lente
qui confère une relative inertie au comportement pharmacociné-
tique du fentanyl. Cette inertie est due à un stockage cutané du
fentanyl, principalement dans la couche cornée de l’épiderme.
Cet effet « réservoir » cutané se traduit par l’augmentation
progressive des concentrations plasmatiques qui atteignent un
état d’équilibre vers la 24e heure et une demi-vie d’élimination
apparente d’environ 20 heures, plus lente que par voie intravei-
neuse. En raison, probablement, de la dose de charge contenue
dans la couche adhésive du système transdermique, on observe
qu’environ 80 % de la valeur du plateau des concentrations
plasmatiques est atteint dès la 12e heure, les concentrations aug-
mentent ensuite progressivement pour se stabiliser entre la 24e et
la 48e heure et se maintiennent jusqu’à la 72e heure.
®
Voie iontophorétique. La voie iontophorétique (Ionsys )
abandonnée depuis la fin de l’année 2008 va être remise sur le
marché en 2017. Cette voie consiste à permettre une ionisation
intermittente du fentanyl contenu dans un réservoir placé sur
la peau avec ainsi la possibilité d’administrer en transcutané des
bolus de fentanyl. Ce dispositif avait été abandonné à la suite des
déclenchements spontanés du dispositif d’administration mais
la conception d’un nouveau dispositif en deux parties (réservoir
et partie régulant l’autoadministration) a réglé ce problème. Les
données cinétiques du dispositif montrent un pic à 15 minutes
(0,5–1,5 ng ml–1 ) et une demi-vie d’absorption de 15 minutes. Les
données cinétiques du nouveau dispositif sont strictement super-
posables à celles de l’ancien dispositif. Le poids, l’âge, l’origine
ethnique et le sexe n’ont pas d’influence. L’absorption augmente
sur 24 heures (dose initiale = 40 %, dose finale à 24 h). Il n’y a pas
de métabolisme cutané ; 92 % du fentanyl délivré sont présents
dans la circulation systémique. Il existe une absorption passive
très limitée estimée à 2,3 ␮g h–1 de fentanyl.
Voie transmuqueuse. La liposolubilité du fentanyl a permis
de proposer deux modes d’administration transmuqueux. Le pre-
®
mier à travers la muqueuse nasale (Instanyl ), le second à travers
la muqueuse buccale (Abstral ).
® ampoule de 10 ml à 50 ␮g ml ). Son utilisation optimale est
Présentation et utilisation clinique
Le fentanyl est peu utilisé maintenant en anesthésie comme en
réanimation du fait du risque d’accumulation. En revanche, son
utilisation se développe dans des galéniques nouvelles comme
®
la voie transdermique (Durogésic ; patch de 12,5, 25, 50 et
100 ␮g h à placer toutes les 3 j), la voie transmuqueuse (détaillée
–1
plus loin) et la voie iontophorétique, remise sur le marché
®
(Ionsys ).
Sufentanil
Pharmacocinétique
À la suite des premières études pharmacocinétiques, le sufen-
tanil était classé comme intermédiaire entre le fentanyl et
l’alfentanil (Tableau 7). Il apparaissait, en particulier, qu’il
s’accumulait moins que le fentanyl. En fait, des travaux étudiant
le sufentanil en perfusion continue révèlent que le volume de dis-
tribution du sufentanil avait été sous-estimé et qu’au contraire son
Vdss est même plus grand que celui du fentanyl. Cette distribution
du sufentanil plus importante que celle du fentanyl rend compte
d’une décroissance plasmatique plus rapide et plus profonde,
et par suite d’une demi-vie de décroissance des concentrations
dans le compartiment central particulièrement courte [128] . Les
14
concentrations plasmatiques deviennent rapidement inférieures
aux seuils plasmatiques efficaces. Ainsi, la durée d’action est plus
courte que celle du fentanyl et, en cas de perfusion continue,
une accumulation significative du sufentanil dans l’organisme,
susceptible d’induire une prolongation de l’effet après l’arrêt,
apparaît pour des durées de perfusion plus longues qu’avec le
fentanyl [128] .
Présentation et utilisation clinique
Le sufentanil est l’opioïde utilisé le plus souvent en anesthésie
®
comme en réanimation (Sulfenta ; ampoules de 10 et 50 ml à
5 ␮g ml ).
–1
Alfentanil
Pharmacocinétique
Par opposition au fentanyl, l’alfentanil a un volume de dis-
tribution beaucoup plus petit [132] (Tableau 7). Les conséquences
pour l’alfentanil sont les suivantes : demi-vie d’élimination courte
bien que la clairance soit plus faible que celle du fentanyl ;
absence de recirculation ; accumulation dans les muscles beau-
coup plus faible que le fentanyl ; en revanche, la distribution
de l’alfentanil est rapidement terminée et la pharmacocinétique
de ce type de médicament est beaucoup plus susceptible d’être
modifiée par des retards d’élimination hépatique que le fenta-
nyl [133] . Certains avaient envisagé la possibilité que l’alfentanil
ait une pharmacocinétique beaucoup plus prédictive que le fen-
tanyl du fait d’une t1/2␤ plus courte et moins susceptible de
s’allonger en cas d’administration prolongée (Tableau 7). Cette
hypothèse a été démentie par de nombreuses études qui ont mon-
tré que la demi-vie d’élimination de l’alfentanil peut, chez certains
malades, être beaucoup plus longue que prévue. Ces retards
d’élimination sont responsables d’accumulation de l’alfentanil en
cas d’administration prolongée et induisent une imprécision dans
la prédiction des concentrations plasmatiques atteintes avec une
perfusion continue [134] . Ils correspondent à des diminutions de
clairance plasmatique consécutives à des anomalies de l’activité
métabolique des enzymes participant à la dégradation du mor-
phinique. L’alfentanil est métabolisé au niveau du foie par des
enzymes spécifiques du cytochrome P450 (Tableau 7). Il est estimé
que 10 % des malades n’ayant pas d’atteinte hépatique peuvent
avoir des retards de métabolisation de l’alfentanil par suite d’un
polymorphisme génétique dans la synthèse de ces enzymes [135] .
Le métabolisme hépatique de l’alfentanil est également altéré en
cas d’insuffisance hépatocellulaire, de diminution du débit car-
diaque, d’interférences médicamenteuses avec la cimétidine et
l’érythromycine conduisant à utiliser avec précautions l’alfentanil
chez un malade traité avec cet antibiotique.
Présentation et utilisation clinique
®
L’alfentanil est disponible par voie intraveineuse (Alfenta ;
–1
pour des gestes courts ou sa titration est possible avec peu d’effets
prolongés dans le temps.
Rémifentanil
Pharmacocinétique
La puissance du rémifentanil est semblable à celle du fentanyl
et 20 à 30 fois plus importante que celle de l’alfentanil. Le rémi-
fentanil est unique car métabolisé par des cholinestérases non
spécifiques présentes dans de nombreux tissus. Le métabolite prin-
cipal du rémifentanil acide est plus de 1000 fois moins puissant
que le rémifentanil. La demi-vie terminale de ce métabolite est de
90 à 130 minutes. L’hypothermie de la circulation extracorporelle
diminue de 20 % la clairance du rémifentanil par inhibition des
estérases tissulaires. Il n’y a donc aucun impact de l’âge, du méta-
bolisme hépatique ou de la fonction rénale. En revanche, la dose
doit être réduite chez le sujet âge et adaptée à la masse maigre chez
le sujet obèse. Le volume de distribution est petit, proche de celui
de l’alfentanil, avec une clairance totale élevée huit fois supérieure
à celle de l’alfentanil (40 ml kg–1 min–1 ). La demi-vie contextuelle
est de trois minutes, quelle que soit la durée de perfusion.
Présentation et utilisation clinique
®
Le rémifentanil est disponible par voie intraveineuse (Ultiva ;
ampoule de 2 mg). Le rémifentanil est très utile pour des
EMC - Anesthésie-Réanimation
 Pharmacologie des opioïdes  36-371-A-10

Tableau 8.
Profil d’action clinique des opioïdes utilisés pour l’analgésie.
Médicament Présentation Administration Début d’action Pic d’action Durée Demi-vie Remarques
(min) (h) d’action (h) d’élimination (h)
Morphine Morphine PO 15 1–2 4–5 2–3 Premier choix pour
SC 15–30 1–1,5 4–5 l’analgésie
IV 5 min 0,25 4–5
Codéine Dafalgan PO 30–60 1–2 4–6 3–4 Variabilité efficacité
®
codéine et tolérance
Efferalgan
®
codéine
®
Dicodin LP
®
Codenfan
®
Hydromorphone Sophidone LP PO 30 1,5–2 4 2,5–3
®
Oxycodone Oxynorm PO 15 0,5–1 3–6 3–4
®
Oxycontin LP
®
Nalbuphine Nalbuphine IM 30 1 3–6 3–4
IV 3 min
®
Tramadol Contramal 15–30 2 4–6 6
®
Topalgic IV
®
Tramadol PO
®
Contramal LP PO
®
Topalgic LP

IV : intraveineux ; SC : sous-cutané ; IM : intramusculaire ; PO : per os ; LP : libération prolongée.

interventions de courte durée et peut en chirurgie lourde per-
mettre un réveil très rapide. Néanmoins, le rémifentanil du fait
de sa cinétique et d’une action spécifique sur le récepteur NMDA
expose à une douleur postopératoire intense après chirurgie
lourde [86] . L’hyperalgésie induite par le rémifentanil semble dose-
dépendante [87] . La prévention de la douleur postopératoire passe
par une diminution des doses de rémifentanil [86] , une anticipa-
tion par des analgésiques morphiniques et non morphiniques [136] ,
l’association à des techniques de locorégionales [137] , l’association
à de la kétamine périopératoire [86] .
Agonistes opioïdes utilisés pour l’analgésie
Données générales
Le Tableau 8 reprend les éléments synthétiques sur la phar-
macocinétique des différents opioïdes utilisés pour l’analgésie.
Les opioïdes sont absorbés en général par voie orale avec une
biodisponibilité réduite par le premier effet hépatique. La voie
transmuqueuse et transcutanée est réservée aux opioïdes lipo-
philes.
Morphine
Pharmacocinétique générale
C’est une base faible (79 % sous forme ionisée à pH 7,4) comme
la plupart des autres opioïdes. Elle diffuse lentement à travers la
barrière hématoencéphalique. Après absorption, la morphine est
principalement fixée à l’albumine (30–35 %). La morphine est
avant tout métabolisée dans le foie par le cytochrome CYP2D6
puis par glycuroconjugaison. La demi-vie d’élimination chez
le jeune adulte est de deux heures. Les métabolites sont la
morphine-3-glucuronide (M3G ; 50 % des métabolites) et la
morphine-6-glucuronide (M6G ; 10 % des métabolites). La M3G,
la plus importante en quantité, n’a pas d’action analgésique mais
peut être responsable de toxicité neurologique avec des effets exci-
tateurs chez l’animal, effets non confirmés chez l’homme [138] . La
M6G a une action analgésique deux fois plus importante que la
morphine et une demi-vie d’élimination bien plus longue (10 h
dans le LCS). En postopératoire, la M3G semble exercer un léger
effet antagoniste qui pourrait être cliniquement significatif après
un ou deux jours [139] . Le rôle de la M6G dans l’analgésie devient
important en cas d’administration chronique de morphine. La
M6G fait d’ailleurs l’objet d’un développement spécifique comme
analgésique intraveineux [140] . Il existe une recirculation entéro-
hépatique qui explique la présence de morphine dans les selles et
les urines plusieurs jours après la dernière prise. Les métabolites
sont ensuite éliminés par voie urinaire, principalement sous forme
de M3G. L’insuffisance rénale augmente donc très nettement le
risque d’accumulation des métabolites de la morphine.
Modalités d’administration particulières
Administration périphérique. En cas d’inflammation, les
opioïdes peuvent avoir une action analgésique périphérique [141] .
Cette propriété est utilisée pour justifier une administration
intraarticulaire en postopératoire avec possibilité d’avoir une anal-
gésie modérée de 24 heures dès la dose de 1 mg de morphine [142] .
L’efficacité analgésique peut être complétée par la combinaison
avec les anesthésiques locaux.
Voie orale. L’absorption par voie orale est erratique. Il existe
un effet de premier passage hépatique expliquant la faible biodis-
ponibilité estimée à 30 % [143] . Le rapport dose orale/intraveineuse
est ainsi estimé à 1/6 en aigu et 1/2–1/3 en prise chronique du fait
sans doute de l’accumulation de métabolites actifs. La biodisponi-
bilité orale de la morphine est encore plus faible en postopératoire
du fait sans doute des modifications du transit [144] .
Voies sous-cutanée et intramusculaire. Ces deux voies ont
des cinétiques similaires. Le pic d’effet se situe 60 minutes après
l’injection et l’efficacité est de quatre à six heures. La voie sous-
cutanée est utilisée en France et la voie intramusculaire en
Amérique du Nord. L’utilisation de la morphine sous-cutanée
représente encore plus du tiers des prescriptions de morphine en
postopératoire [145] . Elle souffre toujours de déficit de prescription
(dose insuffisante et intervalle trop long) et de non-respect de la
prescription par les infirmières [145] .
Voie intraveineuse. La voie intraveineuse est utilisée comme
dose de charge pour traiter une douleur intense en postopéra-
toire [146, 147] ou dans le cadre des urgences [148] . La cinétique de la
morphine dans cette période de dose de charge a été étudiée [149] .
Analgésie autocontrôlée par le patient. C’est l’admini-
stration par le patient lui-même de l’analgésie opioïde. Il
s’agit, à travers un dispositif, de permettre au patient d’activer
l’administration d’une dose prédéfinie d’opioïde (dose uni-
taire) avec un intervalle minimal de temps (période réfractaire).
L’administration d’une dose en débit continu n’est pas recom-
mandée sauf en substitution d’un traitement antérieur qui
ne pourrait pas être poursuivi par voie orale. L’utilisation de
l’AAC est de 20 % des patients chirurgicaux à 24 heures de
l’intervention [145] .
Voies péridurale et intrathécale. La morphine est hydrophile
et, après injection dans l’espace péridural, elle diffuse peu vers la
circulation ou le système nerveux central et reste donc dans le
LCS avec possibilité de diffusion rostrale et de dépression respi-
ratoire retardée. Les recommandations sont d’utiliser l’analgésie

EMC - Anesthésie-Réanimation 15
36-371-A-10  Pharmacologie des opioïdes

morphinique péridurale en association avec les anesthésiques Tableau 9.

locaux pour la prise en charge de la douleur postopératoire en Ratio d’équianalgésie entre les morphiniques.
chirurgie lourde du tronc [150] . DCI Ratio Équivalence de la dose de
L’utilisation peut se faire par voie intrathécale avec administra- morphine orale
tion en continu par des dispositifs implantables en cas de douleur
chronique, cancéreuse le plus souvent [151] . L’utilisation en injec- Codéine (C) 1/6 60 mg de C = 10 mg de morphine
tion unique en postopératoire est faite à de faible dose. Cette Tramadol (T) 1/5 50 mg de T = 10 mg de morphine
technique est efficace mais le risque respiratoire nécessite une sur- Péthidine (P) 1/5 50 mg de P = 10 mg de morphine
veillance en soins intensif sauf si la dose injectée est inférieure ou Dihydrocodéine (DC) 1/3 30 mg de DC = 10 mg de
égale à 0,1 mg chez un sujet ASA I ou II [118] . morphine
Il existe une formulation de morphine à libération prolon-
Morphine orale 1
gée de morphine non disponible en France. Cette formulation,
®
DepoDur , a une action analgésique pendant une durée de Morphine IV 3 1 mg de morphine IV = 3 mg de
48 heures après un bolus unique péridural de 5 à 15 mg. Il a morphine orale
été observé par méta-analyse que, en comparaison avec la mor- Morphine SC ou IM 2 1 mg de morphine SC = 2 mg de
phine intraveineuse et la morphine péridurale classique, une dose morphine orale
®
de 15 mg ou plus de DepoDur occasionnait une surincidence de Nalbuphine SC 2 5 mg de nalbuphine SC = 10 mg
dépression respiratoire (odds ratio : 0,48 ; intervalle de confiance : de morphine orale
0,21–1,09), soit un NNH (number needed to harm) à 14 par rapport Oxycodone orale 2 1 mg d’oxycodone = 2 mg de
au placebo (le NNH décrit les effets secondaires d’un analgésique morphine orale
en donnant le nombre de patients à qui l’on doit administrer Hydromorphone orale 8 1 mg d’hydromorphone = 8 mg de
le produit pour avoir une fois l’effet secondaire attendu. Plus le morphine orale
chiffre est proche de 1, plus l’effet secondaire est fréquent) ; une
Buprénorphine (B) SL 30 0,2 mg de B = 6 mg de morphine
incidence accrue de prurit par rapport à la morphine péridurale ;
orale
une incidence accrue de vomissements par rapport au placebo
(NNH = 5). Cela suggère au minimum la nécessité d’une approche DCI : dénomination commune internationale ; SL : sublingual ; IV : intravei-
combinée utilisant des anesthésiques locaux par voie péridurale, neux ; SC : sous-cutané ; IM : intramusculaire.
voire une inadéquation de cette approche pour le traitement de
la douleur aiguë.
Péthidine
Facteurs de variation de la pharmacocinétique. Ces facteurs
sont les suivants. Pharmacocinétique
Âge. La morphine intraveineuse peut être titrée à des doses simi- La péthidine est métabolisée par le foie avec la production d’un
laires chez le sujet âgé [152, 153] . En revanche, les doses de morphine métabolite actif après déméthylation, la normépéridine. Ce méta-
utilisées pour le maintien de l’analgésie peuvent être réduites de bolite peut s’accumuler en cas d’insuffisance rénale et provoquer
40 % chez le patient âgé [153] . des hallucinations et des convulsions. La demi-vie est courte.
Insuffisance rénale et insuffisance hépatique. L’altération de la Pharmacodynamique
fonction rénale est responsable d’une accumulation des métabo- La péthidine possède, en plus de ses propriétés analgésiques et
lites de la morphine exposant alors à des surdosages. L’insuffisance anticholinergiques, une activité anesthésique locale.
rénale nécessite donc une réduction des doses de morphine. Présentation et utilisation clinique
Présentation et utilisation clinique. La morphine est l’opioïde de La péthidine est disponible par voie injectable uniquement
référence. En France, la morphine est le premier morphinique uti- ®
(Dolosal , injection intramusculaire uniquement, ampoule de
lisé pour la douleur postopératoire chez l’adulte (62 % à 24 heures 100 mg, 600 mg dose maximale par jour). Son utilisation est
postopératoire [145] ). L’administration par analgésie contrôlée par rare actuellement du fait d’une efficacité limitée, de sa demi-vie
le patient est maintenant utilisée en France par plus d’un patient courte nécessitant une administration toutes les trois heures, de
sur cinq [145] . Les recommandations pour l’utilisation de la mor- la toxicité neurologique du métabolite normépéridine.
phine intraveineuse ont été réactualisées par la Société française
d’anesthésie et de réanimation [118] . Hydromorphone
Pharmacocinétique
Codéine L’hydromorphone est un dérivé semi-synthétique (cétone
Pharmacocinétique hydrogénée de la morphine) six à huit fois plus puissant que la
La codéine ou 3-méthyl-morphine est un alcaloïde de l’opium morphine. Sa biodisponibilité orale varie de 35 à 60 % selon les
ayant une faible affinité pour les récepteurs opioïdes. Il s’agit études. Le début d’action se situe après 30 minutes. On note 8 % de
d’une prodrogue car environ 10 % de la codéine est métabolisée liaison aux protéines plasmatiques et une demi-vie d’élimination
en morphine qui, elle, a une activité analgésique. Le polymor- plasmatique d’environ deux heures. Le métabolisme hépatique
phisme génétique touchant le CYP2D6 rend la codéine inactive conduit à la formation de l’hydromorphone-3-glucuronide (H3G)
chez 15 % des sujets caucasiens. Après métabolisme, l’élimination et en moindre quantité à celle du dihydro-isomorphine et du dihy-
est urinaire. dromorphine. Le H3G, contrairement au M6G, serait dépourvu
d’activité pharmacologique. L’élimination de l’hydromorphone
Pharmacodynamique
(5,6 %) et de ses métabolites (38 %) se fait par voie urinaire.
Elle est totalement superposable à celle de la morphine. La L’action de ses métabolites étant encore mal connue, il faut donc
codéine est plus efficace que la morphine par voie orale car l’effet rester prudent lors d’une première prescription chez les patients
de premier passage hépatique est moindre. dont la fonction rénale est diminuée et chez le patient âgé.
Présentation et utilisation clinique Pharmacodynamique
En France, la codéine est le cinquième morphinique en fré- Les effets sont superposables à ceux de la morphine. Le
quence utilisé pour la douleur postopératoire chez l’adulte (3,3 % ratio d’équianalgésie est de 7,5/1 entre morphine orale
à 24 heures postopératoire) [145] . La codéine existe en forme orale à et l’hydromorphone orale (7,5 mg de morphine = 1 mg
libération immédiate toujours associée au paracétamol (Dafalgan d’hydromorphone) (Tableau 9). Les effets secondaires de
®
codéine , comprimé avec 30 mg de codéine et 500 mg de para- l’hydromorphone sont semblables à ceux de la morphine,
®
cétamol ; Efferalgan codéine , comprimé effervescent avec 30 mg mais dans le cadre de la rotation des opioïdes on peut espérer
de codéine et 500 mg de paracétamol), forme à libération prolon- une réduction des problèmes de tolérance. L’hydromorphone
®
gée [LP] (Dicodin LP , comprimé de 60 mg) et forme pédiatrique est contre-indiquée en cas d’insuffisance d’hépatocellulaire
®
(Codenfan , enfant après 1 an, solution à 1 mg ml–1 ). Il faut une grave, d’épilepsie, non contrôlée, d’insuffisance respiratoire
prise trois à quatre fois par jour. décompensée.

16 EMC - Anesthésie-Réanimation

Présentation et utilisation clinique
L’indication est le traitement des douleurs intenses d’origine
cancéreuse en cas de résistance ou d’intolérance à la morphine
(à partir de l’âge de 7 ans). Il n’existe en France à ce jour que la
®
Sophidone LP (gélules à 4 mg, 8 mg, 16 mg, 24 mg). Les formes
à libération immédiate, orale, buvable, injectable ou suppositoire
existent dans d’autres pays (États-Unis, Canada, pays européens)
et sont largement utilisées en postopératoire. Pour les patients
ayant des troubles de la déglutition, il est possible d’ouvrir les
gélules et de mélanger les microgranules dans un liquide, la bio-
disponibilité de l’hydromorphone restant identique.
Oxycodone
Pharmacocinétique
Le chlorhydrate d’oxycodone est un agoniste opioïde pur des
récepteurs ␮ et ␬. Le comprimé d’Oxycontin est conçu selon
®
un procédé galénique original à libération biphasique. Les 38 %
de la dose (situés sur la couche extérieure) sont absorbés avec
une demi-vie d’absorption de 37 minutes. Les 62 % restants de
la dose sont absorbés, grâce à un système de matrice hydro-
phobe, beaucoup plus lentement, soit une demi-vie d’absorption
de 6,2 heures. Au total, la biodisponibilité orale est en moyenne de
60 % (entre 60 à 87 % selon les études). L’oxycodone est métaboli-
sée par le foie en noroxycodone, principal métabolite, sans activité
antalgique notable et en oxymorphone, une molécule ayant une
activité antalgique dix fois plus forte que celle de la morphine et
d’ailleurs commercialisée aux États-Unis. L’implication clinique
de ce métabolite est cependant négligeable car il est produit dans
des quantités très faibles. L’oxycodone et ses métabolites sont éli-
minés essentiellement par le rein. Le délai pour le début d’action
de la forme à libération prolongée est de 7,99 ± 2,96 heures. La
demi-vie d’élimination de l’oxycodone est de deux à huit heures
pour la forme LP. L’insuffisance hépatique ou rénale nécessite une
adaptation des posologies et/ou un espacement des prises dans le
temps car les concentrations plasmatiques d’oxycodone sont aug-
mentées d’environ 50 %, ce qui se traduit cliniquement par une
majoration de la sédation.
Pharmacodynamique
L’oxycodone est un agoniste semi-synthétique ␮ et ␬ ayant
des propriétés semblables à celles de la morphine. Le ratio
d’équianalgésie est de 2/1 entre morphine orale et oxycodone
orale (2 mg de morphine = 1 mg d’oxycodone) et de 4/1 entre
oxycodone orale et l’hydromorphone (4 mg d’oxycodone = 1 mg
d’hydromorphone) (Tableau 9). La forme parentérale possède
75 % de la puissance de la morphine parentérale. Les effets secon-
daires sont qualitativement les mêmes que ceux de la morphine.
Présentation et utilisation clinique
Il existe en France une forme orale à libération immédiate,
®
l’Oxynorm (gel 5, 10 et 20 mg) et une forme à libération prolon-
®
gée, Oxycontin LP (comprimés à 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg ;
2 prises espacées de 12 h). L’indication répond aux douleurs chro-
niques d’origine cancéreuse, intenses ou rebelles, aux antalgiques
de niveau plus faible, chez l’adulte. On utilise des doses de départ
entre 10 et 20 mg par prise chez les patients naïfs d’opiacés.
L’adaptation des posologies en fonction de la douleur peut être
faite toutes les 24 heures. Il est tout à fait possible, voire même
recommandé, d’associer de la morphine à libération immédiate
® ® ®
(Actiskenan , Sévrédol ) à l’Oxycontin LP pour les pics doulou-
reux transitoires. En douleur aiguë postopératoire, il est possible
de proposer l’oxycodone à libération immédiate en administra-
tion orale ou une analgésie autocontrôlée intraveineuse après
titration [154] . La meilleure biodisponibilité de l’oxycodone que
celle de la morphine orale peut être un avantage pour l’analgésie
par voie orale avec les opioïdes qui se développe.
Tramadol
Pharmacocinétique
C’est un opioïde synthétique, analogue de la codéine. Après
administration orale, la biodisponibilité est de 70 à 90 %. La demi-
vie d’élimination est entre cinq et sept heures chez le volontaire
sain. Le métabolisme se fait à 90 % dans le foie, avec comme méta-
EMC - Anesthésie-Réanimation
Pharmacologie des opioïdes  36-371-A-10
bolite le O-déméthyl-tramadol ou composé M1 environ trois fois
plus puissant que le tramadol, avec une demi-vie du même ordre.
Le tramadol et ses métabolites sont ensuite totalement excrétés
par le rein.
Pharmacodynamique
Son mécanisme d’action est double, avec une action agoniste
partielle du récepteur ␮ et une inhibition du recaptage de la
noradrénaline et de la sérotonine sur les voies descendantes per-
mettant une interaction avec les récepteurs ␣2-adrénergiques.
Présentation et utilisation clinique
En France, le tramadol est le deuxième opioïde utilisé après la
morphine pour la douleur postopératoire chez l’adulte (15,2 %
à 24 h postopératoire [145] ). Le tramadol est disponible avec une
gamme très complète de forme orale à libération immédiate
® ® ®
(Contramal , Topalgic , Tramadol comprimés de 50 et 100 mg ;
®
Tramadol comprimé effervescent de 50 mg) et libération pro-
® ®
longée (Contramal LP , Topalgic LP ), des formes injectables à
action immédiate (voie intraveineuse et intramusculaire, ampoule
100 mg), des formes pédiatriques (enfant de plus de 3 ans ;
® ®
Contramal , Topalgic solution buvable à 100 mg ml–1 ). On
peut donc l’utiliser pour la douleur aiguë et chronique. La dose
recommandée est de 50 à 100 mg toutes les quatre à six heures,
sans dépasser 400 mg par jour. Il existe également des formes
® ®
orales associant le tramadol au paracétamol (Ixprim , Zaldiar ,
comprimé avec 37,5 mg de tramadol et 325 mg de paracétamol ;
dose maximale de 8 comprimés par jour). Comme ce produit a un
double mécanisme d’action opioïde et non opioïde, le bénéfice
de son association à un autre opioïde a été discuté. Une méta-
analyse récente suggère que le tramadol combiné à une analgésie
intraveineuse autocontrôlée à la morphine offre une épargne mor-
phinique cliniquement non significative de 7 mg par 24 heures et
n’apporte aucun bénéfice sur l’intensité douloureuse ou les effets
secondaires [155] .
Dextropropoxyphène
Le dextropropoxyphène (DXP) est un opioïde synthétique avec
une structure proche de la méthadone. Il a été retiré du mar-
ché français en mars 2011. La Société française d’anesthésie et de
réanimation avait déjà fortement déconseillé l’utilisation du DXP
en 2008 [118] . Ce retrait fait suite à une décision de l’Agence euro-
péenne du médicament du 25 juin 2009 qui a examiné les données
d’efficacité et de sécurité transmises par les laboratoires concernés
ainsi que les données d’intoxication rapportées dans différents
États membres de l’Union européenne. Cette décision a été moti-
vée par le nombre important de décès retrouvés dans le contexte
d’intoxications volontaires ou accidentelles, une efficacité limitée
et une marge thérapeutique limitée.
Fentanyl par voie transmuqueuse
Trois produits utilisant du fentanyl permettent une administra-
® ® ®
tion transmuqueuse : l’Actiq , l’Instanyl et l’Abstral . Dans les
trois cas, l’indication est le traitement des accès douloureux chez
le patient cancéreux traité préalablement par morphinique à au
moins 60 mg par jour de morphine, 25 ␮g par heure de fentanyl
transcutané ou 30 mg par jour d’oxycodone. Ces accès douloureux
touchent deux tiers des patients cancéreux durant le déroulement
de leur maladie.
®
L’Actiq est disponible depuis les années 1990 et se présente
sous la forme de comprimés avec applicateur buccal à 200 ␮g,
400 ␮g, 600 ␮g, 800 ␮g, 1200 ␮g et 1600 ␮g. La sucette doit être
placée dans la bouche, entre la joue et les gencives. Le disposi-
tif est consommé en 15 minutes, en le frottant vigoureusement
contre la muqueuse des joues, sans le croquer. La pharmacociné-
tique de l’absorption du fentanyl transmuqueux comprend une
absorption rapide initiale à partir de la muqueuse buccale (25 %
de la dose) ; début d’action (5–10 minutes) et une absorption pro-
longée du fentanyl dégluti, à partir du tractus gastro-intestinal
(un tiers de la dose totale), avec une biodisponibilité totale de
50 %. La concentration plasmatique maximale est atteinte en 20
à 40 minutes, la durée d’action est de 1 à 3,5 heures et semble
augmenter avec des dosages élevés.
17
36-371-A-10  Pharmacologie des opioïdes
®
L’Instanyl possède l’autorisation européenne de mise sur le
marché depuis juillet 2009. Il s’agit d’un spray intranasal de fen-
tanyl destiné au traitement des accès douloureux paroxystiques.
Il est observé un soulagement cliniquement notable de la dou-
leur au bout de dix minutes pour 58 % des épisodes douloureux
®
traités par Instanyl et une bonne tolérance de toutes les doses
®
d’Instanyl pendant la phase de suivi de dix mois.
L’Abstral est présenté sous forme de comprimé (100–800 ␮g
®
de fentanyl) à placer en position sublinguale avec une dilution
rapide en une minute, un tmax variant de 15 à 47 minutes.
Pour les trois produits, une titration est possible avec adminis-
tration répétée d’une dose. L’intervalle de temps entre deux doses
est au moins de 15 minutes. Le patient doit augmenter la posolo-
gie au dosage immédiatement supérieur lors de l’accès douloureux
paroxystique suivant.
Fentanyl par voie transdermique
Par diffusion passive
Pharmacocinétique. Le fentanyl est absorbé de façon conti-
nue à travers la peau sur une période de 72 heures. Après
la première application, les concentrations sériques de fenta-
nyl augmentent progressivement et atteignent généralement un
plateau au bout de 12 à 24 heures, après quoi elles restent rela-
tivement stables pendant le reste de l’intervalle de 72 heures
entre l’application de deux patchs successifs. Les concentrations
sériques de fentanyl atteintes dépendent de la taille du dispositif
transdermique. Quand le traitement est arrêté, les concentra-
tions sériques de fentanyl diminuent progressivement, en chutant
d’environ 50 % en l’espace de 13 à 22 heures chez l’adulte. La pour-
suite de l’absorption du fentanyl à partir de la peau explique que
la réduction des concentrations sériques soit lente.
®
Présentation et utilisation clinique. Le Durogesic existe en
patch délivrant 12, 25, 50 et 100 ␮g h–1 . L’utilisation est réser-
vée à la douleur chronique nécessitant un traitement opioïde
avec une dose efficace définie et stable. On peut associer cette
forme d’opioïde à des compléments de morphine orale à libéra-
tion immédiate.
Par iontophorèse
®
Le nouveau dispositif Ionsys mis sur le marché en 2017 a mon-
tré, sur une méta-analyse sur la chirurgie gynécologique comme
sur d’autres modèles chirurgicaux, une efficacité supérieure en
termes de satisfaction du patient comparée à la morphine intra-
veineuse en analgésie autocontrôlée [156, 157] .
Sufentanil transmuqueux
Le sufentanil transmuqueux sublingual a été mis sur le marché
®
en 2017 sous le nom de Zalviso . Il s’agit d’un dispositif méca-
nique hospitalier utilisable pour la douleur modérée à sévère. Ce
dispositif médical contient des glossettes de 15 ␮g de sufentanil.
Le patient peut s’autoadministrer les glossettes en sublingual avec
une période réfractaire de 20 minutes. Un écran permet de suivre
l’activité de l’appareil (allumé, administration, période réfrac-
taire) et de suivre le nombre de demandes et d’administrations.
L’appareil ne peut être activé que par une carte professionnelle
et n’attribuera le traitement qu’à un seul patient identifié par un
capteur placé sur le pouce. Dans une étude en chirurgie majeure
®
orthopédique et abdominale (n = 257), le Zalviso comparé à la
morphine intraveineuse autocontrôlée offre une analgésie simi-
laire, avec une plus grande satisfaction des patients et une facilité
d’utilisation supérieure pour le patient et les professionnels [158] .
Antiopioïdes
Agonistes–antagonistes
Nalbuphine
Pharmacocinétique. Les pics de concentration par voies
intramusculaire et sous-cutanée sont obtenus en 30 minutes. La
clairance plasmatique est élevée proche du débit sanguin hépa-
tique avec donc une biodisponibilité par voie orale très faible. Le
métabolisme par voie hépatique se fait par glycuroconjugaison
18
“ Point fort
Après des années d’effort pour lutter contre la phobie
des opioïdes et élargir leur prescription, l’heure est venue
de réfléchir aux moyens d’utiliser aux mieux les opioïdes.
L’action hyperalgésiante des opioïdes est une donnée nou-
velle qui s’associe à celle mieux connue de tolérance.
Ces deux données suggèrent un maniement raisonné des
opioïdes pour la douleur chronique en privilégiant les
doses minimales efficaces et les associations à d’autres
analgésiques.
puis élimination urinaire. La demi-vie d’élimination est de trois à
six heures.
Pharmacodynamique. La nalbuphine a une structure chi-
mique proche de l’oxymorphone et de la naloxone. C’est un
antagoniste des récepteurs ␮ et agoniste des récepteurs ␬. L’effet
analgésique est plafonné pour une dose de 0,3 à 0,5 mg kg–1 . L’effet
analgésique apparaît en deux à cinq minutes après administra-
tion intraveineuse et 15 à 20 minutes par voie intramusculaire ou
sous-cutanée. La durée d’analgésie est de quatre heures. Les effets
secondaires sont ceux des opioïdes. En cas d’intoxication, il peut
apparaître des signes neurologiques avec dysphorie et des signes
psychodysleptiques.
Présentation et utilisation clinique. En France, la nalbu-
phine est encore le troisième opioïde utilisée après la morphine
pour la douleur postopératoire chez l’adulte (11,5 % à 24 h post-
opératoire [145] ). La dose habituelle est de 10 mg toutes les trois à
six heures.
Buprénorphine
Pharmacocinétique. La buprénorphine est un opioïde syn-
thétique dérivé de la thébaïne, 25 à 50 fois plus puissante que la
morphine. La biodisponibilité est d’environ 75 %. Après admi-
nistration sublinguale de 0,4 mg, le produit est détecté dès la
30e minute avec un pic plasmatique à une ou deux heures et
une analgésie qui persiste pendant six à huit heures. La liaison
protéique est de 96 %, pas avec l’albumine comme la majorité
des produits mais uniquement avec l’alpha- et la bêtaglobuline.
Toute interaction sur les sites de fixation des globulines est très
improbable. Le métabolisme hépatique donne naissance à la
norbuprénorphine à la N-déalkylbuprénorphine. Deux tiers des
métabolites sont excrétés dans les selles et seulement un tiers par
les reins.
Pharmacodynamique. Elle se caractérise par une action ago-
niste sur le récepteur ␮ et antagoniste sur le récepteur ␬. La liaison
au récepteur morphinique ␮ se dissocie très lentement. De ce fait,
la dépression respiratoire de la buprénorphine est mal antagonisée
par la naloxone.
Présentation et utilisation clinique. En France, la bupré-
norphine est surtout utilisée actuellement comme opioïde de
®
substitution du toxicomane (Subutex ; comprimé 0,4, 2 et 8 mg).
®
Le Temgesic (comprimé sublingual 0,2 mg, ampoule injectable
0,3 mg) est la formulation pour l’analgésie. Son utilisation est
rare actuellement (1,2 % des patients en chirurgie [145] ), bien que
certaines recommandations le proposent comme opioïde premier
choix en particulier chez le sujet âgé du fait de la faible influence
de l’insuffisance rénale [123] .
Antagonistes
Narcan
Pharmacocinétique. La naloxone est absorbée par voie orale
mais totalement métabolisée par le foie avant d’attendre la circu-
lation générale. La naloxone est très liposoluble et est métabolisée
au niveau du foie par glycuroconjugaison. Après administration
intraveineuse de 0,4 mg, la demi-vie de la phase initiale de dis-
tribution est de quatre minutes et celle de la phase d’élimination
est de 64 minutes. Cette demi-vie d’élimination est inférieure à
celles des opioïdes exposant à la réapparition d’une dépression
respiratoire.
EMC - Anesthésie-Réanimation

Pharmacodynamique. La naloxone bloque tous les récep-
teurs opioïdes à l’exception du récepteur ORL1. Elle n’a aucune
action en l’absence de présence d’opioïde. L’action antagoniste
est maximale en deux minutes par voie intraveineuse mais son
effet est court : 45 minutes par voie intraveineuse, deux heures
après par voie intramusculaire pour une dose de 0,4 mg/70 kg. Il
existe un risque d’effet de sevrage brutal des morphiniques avec
réveil brutal, agitation, douleur, tachypnée, tachycardie, hyper-
tension artérielle. Cet effet s’accompagne d’une augmentation du
débit cardiaque et de la consommation en oxygène du myocarde.
La naloxone doit être évitée chez le patient insuffisant coronaire,
insuffisant cardiaque ou hypertendu.
Présentation et utilisation clinique. La naloxone est utili-
®
sable par voie injectable (Narcan ; ampoule de 0,4 mg). Une dose
initiale est nécessaire pour antagoniser l’opioïde (0,05–0,3 mg)
associé soit à une administration de la même dose intramuscu-
laire, soit une perfusion continue (3,3 ␮g min–1 ).
Méthylnaltrexone
Pharmacocinétique. La méthylnaltrexone est le dérivé qua-
ternaire N-méthylé de la naltrexone. Il est particulièrement
résistant à la déméthylation chez l’homme, contrairement à
d’autres dérivés méthylés comme la méthylnaloxone ou la
méthylnalorphine. Comme tout ammonium quaternaire, la
méthylnaltrexone, très faiblement liposoluble, ne diffuse pas au
travers de la barrière hématoencéphalique [159] .
Pharmacodynamique. Les résultats positifs des études cli-
niques ont permis de donner une autorisation d’utilisation pour la
constipation chez le patient traité de façon prolongée par morphi-
nique [159] . L’accélération moyenne du transit est de 52 minutes
par rapport au placebo [160] . La méthylnaltrexone est aussi en éva-
luation pour la prévention de l’iléus postopératoire.
Présentation et utilisation clinique. La méthylnaltrexone
®
(Relistor ; 8–12 mg/2 j selon le poids) est disponible pour une
administration sous-cutanée pour les patients avec une patholo-
gie évoluée. Ce produit sera aussi dans le futur disponible par voie
intraveineuse et orale.
Alvimopan
Pharmacocinétique. L’alvimopan est un antagoniste des
récepteurs morphiniques ␮ ayant un poids moléculaire de 461.
Ce poids moléculaire associé à sa structure chimique et à sa
polarité permet d’éviter l’absorption intestinale et la diffusion
dans le système nerveux central. La biodisponibilité est limitée à
6 %. L’alvimopan a une forte affinité pour les récepteurs morphi-
niques ␮, cinq fois supérieure à celle de la naloxone, et des affinités
moindres pour les récepteurs ␬ et ␦, évaluées à 10 à 100 fois moins
que pour les récepteurs ␮. La biodisponibilité de la voie orale est
extrêmement faible, elle a été estimée à 0,03 % [159] . Il existe un
métabolite, l’ADL-08-0011, qui est équipotent avec l’alvimopan
mais dont on ne connaît pas le rôle dans l’efficacité clinique [159] .
Pharmacodynamique. L’antagonisation des effets gastro-
intestinaux de la morphine par l’alvimopan sans levée de
l’analgésie a été confirmée par une série d’études cliniques
chez des volontaires et chez des patients (2225 patients dans
5 études) [159, 160] . L’alvimopan a été montré capable de raccour-
cir la durée de l’iléus postopératoire chez des patients opérés de
colectomie segmentaire ou d’hystérectomie par voie abdominale
et dont la douleur postopératoire était traitée par AAC intravei-
neuse de morphiniques [159] . L’autre effet positif de l’alvimopan est
la diminution des nausées et des vomissements. Il faut noter une
possible surincidence de néoplasie et d’infarctus du myocarde en
cas d’administration prolongée (dans les 12 premières semaines de
traitement) [159] . Cette éventualité va être analysée dans les études
en cours.
Présentation et utilisation clinique. L’alvimopan (Entereg ;
®
gel à 12 mg ; une gélule préopératoire puis en postopératoire
2 fois par jour pendant 7 j ; dose maximale 15 gélules). Il sera
aussi disponible pour les patients traités par morphiniques et en
postopératoire.
 Conclusion
Les opioïdes constituent le cœur du traitement de la dou-
leur et leur utilité est indéniable, que ce soit en douleur aiguë,
EMC - Anesthésie-Réanimation
Pharmacologie des opioïdes  36-371-A-10
douleur chronique ainsi que durant l’anesthésie. La compré-
hension de la génétique permet de mieux cerner certaines
différences d’efficacité des opioïdes selon les molécules et le ter-
rain. Ces notions de pharmacogénétique éclairent différemment
l’utilisation des opioïdes disponibles et peuvent faire espérer une
utilisation plus rationnelle à l’avenir.
L’arsenal thérapeutique des opioïdes s’est enrichi de nouveaux
produits pour la douleur aiguë et la douleur chronique, mais reste
plus limité que dans les pays anglo-saxons. Il reste dominé par
la morphine. Après des années d’effort pour lutter contre la pho-
bie des opioïdes et élargir leur prescription, l’heure est venue de
réfléchir aux moyens d’utiliser aux mieux les opioïdes. L’action
hyperalgésiante des opioïdes est une donnée nouvelle qui s’associe
à celle mieux connue de tolérance. Ces deux données suggèrent
un maniement raisonné des opioïdes pour la douleur chronique
en privilégiant les doses minimales efficaces et les associations
à d’autres analgésiques. L’utilisation de tous les opioïdes dispo-
nibles et la notion de rotation opioïdes est une donnée renforcée
par ces notions de tolérance et hyperalgésie. La fréquence accrue
de l’utilisation inadéquate de morphiniques prescrits en douleur
chronique doit renforcer la vigilance des prescripteurs et la qualité
de suivi des patients traités au long cours.
Déclaration de liens d’intérêts : le Professeur D. Fletcher a été consultant
®
pour Mundipharma (oxycodone), Grünenthal (Zalviso ) et Medicine Company
®
(Ionsys ).
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Pour en savoir plus International Union of Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR) :
www.iuphar.org/
Association internationale de pharmacologie clinique et fondamentale : Société française d’anesthésie et de réanimation : www.sfar.org/
www.iuphar.org/ Pcexpsedationeh.html

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K. Daoudi.
D. Fletcher (dominique.fletcher@aphp.fr).
Service d’anesthésie, Hôpital Ambroise-Paré, 9, avenue Charles-de-Gaulle, 92100 Boulogne-Billancourt, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Harkouk H, Pares F, Daoudi K, Fletcher D. Pharmacologie des opioïdes. EMC - Anesthésie-Réanimation
2018;15(1):1-23 [Article 36-371-A-10].

Disponibles sur www.em-consulte.com

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