Médisup Sciences

Paris 6
2020-2021

Biologie Cellulaire

Fiche de cours ng~

Destins cellulaires :
Apoptose, Nécrose et Autophagie

0 Notion tombée 1 fois au concours

00 Notion tombée 2 fois au concours
000 Notion tombée 3 fois ou plus au concours

Médisup Sciences 16 Rue de la Cerisaie 75004 Paris - Tél : 0148 04 90 50

1
 Médisup Sciences
Médisup Sciences
2020-2021 Paris 6
Paris 6 2020-2021

APOPTOSE EN PHYSIOLOGIE
DESTINS ŒUUlAIRES Création de • Exemple de la formation de la main :

1,,.. ...._...-1
~ • 51 • S•W
nouvelles
structures
o Sculpture des doigts de la main par apoptose des
cellules de l'ébauche palmaire présente chez le fœt us.
• Prolifération
• Exemple de la transformation de la ch,m/1/e en papillon :
4 destins • Apoptose Suppression
possibles • Sénescence de structures o Apoptose à l'origine de la destruction de l' enveloppe
du ver qui pourra devenir un papillon.
• Différenciation
• s~ 1:>wi-11,
~
Mle de
r érieur. APOPTOSE EN PATHOLOGIE
Augmentation du • Dans les conditions physiologiques : contrôlé par l'apoptose.
nombre de cellules • Si défaut d' apoptose : augmentation du nombre de cellules.

_ -·' ....,u. ,._ :D,;'-, APOffl)SE ~limlnation des • Dans les conditions physiologiques : é limination assurée par l' apoptose.
t
- ·•
cellules anormales • Si défaut d'apoptose : développement de cellules t umorales.
• Mort cellulaire programmée physiologique :
o Phénomène qui conduit une cellule à mourir sans faire de dégâts autour d' elle. Rôle majeur dans
• Quand apoptose diminuée.
Suldde • Se dlstlnaue point par point de la nkrose.
les cancers
cellulaire ,__,.
• Processus actif
o Processus nécessitant de l'énergie.

"'-sus
• Contrôle par des mécanismes endo1ènes et exogènes.
VOIES OE't'APOPTosE
hautement
mntt6lé • Aussi appelée voie mltochondrlale

• Rétrécissement de la cellule et condensation de • l ' information déclenchante provient de

l' intérieur de la cellule :
la chromatine 0 0 . Voie
• Frasmentation rqullère de rADN 000. Intrinsèque o Principalement dommages sur l'ADN 0 :
mutations non correctement réparées.
• Frasmentatlon des lamines nucléaires puis du
noyau 00. • Activation de la caspase 3 00 par la voie de
la caspase 9.

i)-8 - ~
• Maintien de r1ntégrité des organites

. -~'
Intracellulaires 0 0 : réticulum endoplasmique, • Médiée par des signaux de mort

-
Sucxessloa

- --
@

--- ~
appareil de Golgi... extracellulaires qui interagissent avec des
pr6dse
.........
d'Mnanents • Maintien de l'intégrité de la membrane
plasmique 000.
• Formation de corps apoptotlques par
bourgeonnement de la membrane plasmique.
-
~&~:
,.!__

=c,::,sl-ethf. fck~
Vole
extrinsèque
récepteurs de mort.
• Peut entraîner le déclenchement de la voie
intrinsèque.
• Activation de la caspase 3 0 0 par la voie de
1

• Corps apoptotlques phagocytés par des 3, 1?: Prc?d,,,,.._i~ fourf la caspase 8.

macrophages :
~ 4~ ; -)fG➔ (;,kC -3 t 11Pll~ï
o Absence de processus Inflammatoires 000 4 -~
-

3
 M~isup Sciences Médisup Sciences
Paris 6 2020-2021
Paris 6
2020-2021

L'APOPl'OSE DEPENDANT DES CASPASES SUBSTRATS DES CASPASES EFFECTRICES

Cnpues• • Cytosoliques. • Actine
~nepiaelaa , Enzymes qui clivent certaines protéines et ont dans leur site actif une cystéine. • Fodrine
Protéines
• Gelsoline
Substrats • Multiples. structurales
• Concernent presque toutes les fonctions cellulaires. • Kératines
cllvfs
• Lamines
• Les caspases Initiatrices :
• Nombreuses kina Se5
0-plllldM o Ont pour substrat d'autres caspases. Protéines de
o Permettent l'activation de voies d'activation par
famllla • Les caspases effectrices : signalisation
phosphoryiation.
o Ont pour substrat des protéines cellulaires.
• Poly ADP ribose polymérase.
• Plusieurs domaines : Protéines du
• DNA-dependant protein kinase.
o Domaines contenant l'activité enzymatique. métabolisme de
l'ADN/ARN • Histone Hl.
o Domaines régulateurs appelés pro-domaines.
• hnRNP-C = ribonucléoprotéine nucléaire.
Structure • Le pro-d011Yine des caspases Initiatrices possède des domaines de liaison capables
Protéines
de contrôler leur activité. • pRb.
« facteur nucléaire •
• caspases aet 9 = caspases initiatrices à pro-domaine long. et régulatrices du • Cycllne A2.
• caspases 3, 6 et 7 = caspases effectrices à pro-domaine court. cycle cellulaire

1. Activation des caspases initiatrices par leur pro-domaine long.

2. Auto-clivage qui permet la dlmériHtion et l'activation de la partie catalytique.
3. Clivqe du pro-domaine court des caspases effectrices. CONffllUENCES BIOCHIMIQUES DU QNAGE DES SUBSJIWSDl!S c:ASPASIS
4. Dimértsation et activation des caspases effectrices.
Très variées • Conduisent toutes à l'apoptose.
S. Cliva1e de protéines cibles par les caspases effectrices activées.
.. ······-···· ····· ········ -·····-· -······· ·····-······ · ·-- ········· -···· ·· ·· ·············-········ ·· ··· • Exemple du clivage de la ge/sollne :

--:- ... ~;, CA SPASES EfrtCTRICD Inactivation

o Inactivat ion de la polymérisation de l'actine.

-----·
A PRO.()()IUII( COUAT Perte de
• Exemple du clivage des /amines :

---.ms
fonction
--www, .~, Désassemblage o Perte de la capacité à structurer le noyau
o Favorise le désassemblage du noyau.
li
Cascade d' activation
'-'=-. • Exemple du clivage de Bld par la caspose B :

f ~-►•~
=-=-· -- ~M
desaspases Activation
Gain de o Activation-de la voie intrinsèque.
fonction
1 Libération
• Exemple du clivage des caspases :
~
1~
-· ..__.li:-- o Transformation d'une pro-caspase inactive en caspase active.

f~
....' o • m
oQ--..Ei

_...
- - mz:ll

'-r-'
, -·
- _ .. '
~
r---

,
ClllflaU•7

am .........., . . . 00 . . . . . . . . .

4
s
 Médisup Sciences Médisup Sciences
Paris 6 2020-2021 Pari.; 6
-
--- -- 2020-2021

VOIE INTRINSroUE ~
- VOIE INTRINStQUE
l'APOPTOSOME ,,lJLE DU STATUT APOPTOTIQUE PAR LU PROTilNES DE 1A FAMIUE 8CU
• Complexe macromoléculaire formé de: -
-- llfr ur • Les dimères de protéines de la famille Bcl2 forment des pores dans la membrane de la
o APAF-1 1, ,,. l'-.f'lo
mitochondrie.
Composition
o Caspase 9 d,lper ,,<,inl de • Selon la nature chimique des complexes :
o Cytochrome C. la n11tun: des
o Pore fermé : Le cytochrome C ne sort pas, donc pas d'apoptose.
complexes
1. Activation de p53 en cas de domage à l'ADN. formés o Pore ouvert : le cytochrome sort, donc déclenchement de l'apoptose.

,llllliill-t--a. . :-•
2. Ubération de cytochrome C. • Complexe Apaf-1/ caspase : apoptose.
,......
........... 3. Assemblage de
consommation d'ATP :
l'apoptosome avec • Complexe protéine anti-apoptotique BCL-X,
/Apaf-1 : survie.
o Fixation du cytochrome C sur Apaf-1.
•-•-1<
••
lalMndande • Complexe protéine anti-apoptotique BCL-X,
o,tod•-C o Polymérisation et changement de ., '@"\. /protéine pro-apoptotique Bax : Apoptose
0 conformation d'Apaf-1.
o Recrutement de la pro-caspase 9 qui
..®l-=W1œ©.Ji) Exemples
o Bax a une conformation permettant de
former un pore ouvert.

- --- -
7""
devient active en se fixant sur le complexe
• Bcl2/ Bax donne naissance par compétition :
1 1
cytochrome C/Apaf-1.
fY® o Soit au complexe Bax/Bax : apoptose.

-. -·
4. Auto-activation de la pro-caspase 9 en ©~c:,-
.;#.
o Soit au complexe Bcl2/Bcl2 : survie. .
Fonctions
caspase 9 active.
S.Actlvation de la caspase effectrice 3 et
,-•
d'autres caspases effectrices, comme les
caspases 6 et 7. .
VOIE lNnllNStQOE.
HGUlATION RN~PAR DE
• Bld permet de contrôler de la voie
intrinsèque par l'intermédiaire de la
voie extrinsèque 0 :
,,__ ( Prtsciilélil LOates des th,.,,,oi,u!s appelée IH (
Protéines de la
famillebcl2 o La caspase 8 peut cliver Bld qui
bc.'.'10::.u'o;; uuma1mj
de la '-1111 bclZ active alors la voie intrinsèque
par libération de cytochrome C.
• Antl..ipoptotiques :
o BCL-2, BCL·X., IICL W, MCL l, Ai.
• Pro-apoptotiques :
l • Libérées par la mitochondrie en
même temps que le cytochrome C.
• Inhibent les Inhibiteurs IAPs de
o BAXO,~ l'apoptose.
DlfN,adll!S o ~Mllllc BIil enty
• Permettent le contrôle de la voie
- 81M, li6lbli, IIRK, BIK, 110,i;i, BI&, Protéines IAPs

1
extrinsèque par la voie intrinsèque.
l't:IM•, IIMF.
- Panàdont PP loFRaiAe 911 Protéine p53 \
~ -
- lc:ftilisée, GOA:IF'RQ outils
Cibles tiques potentlelles pour restaurer
tbér:iRe11tia1ies en caoctrcte1ie
thérapeutf

6 7
Médlsup Sciences Médisup Sciences
Paris 6 2020-2021 Paris 6 2020-2021

.
, ,
.....,,,.,___,,.,
-
~ 1 ,/
. .,,. ·-

• Domaine d'activation de la transcription

o Correspond au site de fixation de , l. Fixation du ligand sur son n!cepteur
l'lnhiblteufoiilm2 2. Trimérlsatlon du récepteur
• Domaine de liaison sp«iflqud I' ADN ; 3. Formation du DISC I• De•th lndutingS,gnaling COmplexl '.
o Domaine spécialisé dans la : o Recrutement de protéines adaptatrices
H N ~ Ï ~ Aperçu
reconnaissance de I' ADN 1 , .. ,
'--y-' ---..-, général intracellulaires FADO
....,.....,. R..,.._
·-
o Reconnait les changements : ~

•• euOHA o Arrimage de la pro-caspase 8.

conformatlonnels de I'ADN causés par :
4. Auto-activation de la caspase 8
diverses anomalies mutations, :
délétions, substitutions S. Cascade des caspases effectrices,

• Domaine de réculltlon.
1. Flutlon de p53 sur un ADN endommagé. l. Fixation de ligands solubles ou membranaires sur
2. Déclenchement de l'activité de facteur de transcription de p53 qui va alors leurs récepteurs possédant un domaine DO (•
moduler l'activité de nombreux gènes Death Domain)::
3. Envoi par p53 de l'ADN endommagé vers des systffles de réparation ecrutement et trimérisation des récepteurs
4. Orientation de ractlvité transcriptlonnelie en fonction de l'état du génome : pies de ligands : Fasl, Tumor Necrosis
Facto (TNF-a), TRAIL.
o 51 l'ADN est réparé : ~sslon dans le cycle.
o SI fADN n'est pas réparé
- Bd2 est complexé afin qu'il ne se fixe pas dans la membrane mitochondriale Fixation d'une protéln aptatrice contenant :
- Fixation de molécules pro-apoptotiques qui permettront la sortie du o Un domaine DO homologu
cytochrome C par la formation de canaux, et donc l'induction de l'apoptose. côté.

• Inhibe la prol~ration anormale.

' pose à férosion des télomères.

Fixation ' e pro-caspase 8 activatrice grâce à

son maine DED homologue à celui de la
otéine adaptatrice.
4. DISC formé par l'ensemble ligand/récepteur/pro-
caspase/ protéine adpatatrice.
5. Activation de la caspase par le complexe DISC.

8 9
 Médisup Sciences Médisup Sciences
Paris 6 2020-2021 Paris 6
2020-2021

NtCROSE AUTOPHAGIE
- • Processus très complexe par lequel la cellule ;'autodi&tre partiellement.
• Survient suite à une blessure :
Phénom~ne • Phénomène différent de l'apoptose et de la nécrose car peut conduire :
o Infections.
d'.tuto- o Soit à la mort.
o Choc traumatique.
Mon cellulalre c.tnnlbitlisme o Soit à la survie cellulaire.
o Stress oxydant.
pa1holosique • ~•r~hée """R&ialla"'e,aiti J!la• ,.,.ri,.we Ife 11at1h11e11t,, d'allme11t, st1 ct•~iil!!iste.
o Défaut de vascularisation/oxygénation .
• Il n' existe pas de nécrose physlologique. 1. Formation d' une membrane d'isolation : ©M•mbnne
o Double membrane. ~ d'holotlon
• Processus passif
o f'Q(rm-(. ~ f"'~;, dv (f.kc.,f\11>'\ 01d<,(ao11i~ !©
,1,a,.,,,._.
~
Oescrfption
• Se dlstlncue point par point de l'apoptose 2. Formation d'un phagophore : 1
morphologique
o Par élongation membranaire.
7 10
1. Gonflement des cellules, en particulier :
o Des mitochondries. Description
morphologique
o Par recrutement de « cargos • intracellulaires.
3. Formation d' un autophagosome par fermeture du 1
~-(0 ,-1
Autophqooomo
o Ou réticulum endoplasmique. phagophore.
Ph- • o De l' appareil de Golgi. 4 . Formation d'un autolysosome par accrochage et :
©=:10
réwffllble 2. ~-MllilliiDA lllla 51Nel•1e1
à u11e urmanulaticn de lipides.
nuvelln 11kt » dl&&i
-
- fusion d'un lysosome sur l'autophagosome :
o Dégradation du contenu par les enzymes : ~@ Auto/y>otOfflO

3 . Déformation de la membrane plasmique

o Formation de « bulles • vides.
4 . Pennéabillsatlon et rupture de la membrane
iJ --- il
{f,
,__
..... " :....
lysosomiales.
5. Mort en cas d'autophagie trop importante ou survie :
dans des conditions difficiles. -/ © - "
plasmique
e fJ)
. =. . ·•~-•
o Ouverture et mort de la cellule.
- .
r._'.(~·d,•
S. Ubératlon d'enzymes lysosomlales vers le 0 . hl .....
Phase cytoplasme O entraînant : n ce ules.
l~le '-"' Autop ag
o Lé5lon de la cellule et des cellules voisines O .
sa la cellule ne basal ment.
o Inflammation des tissus environnants.
técupère pas
6. Cicatrisation anarchique par prolifération des ~ tflrm1'~,0t11k..f"t~
fibroblastes Intervient dans • Développement
o La nécrose est associée à la fibrose de nombreux • Immunité

Pathologies
(: remplacement des cellules par des fibres).

• Nécrose cutanée locale

• Nécrose médullaire rénale : entraine un arrêt des fonctions normales du rein .
phénomènes
physiologiques -~
• V,lfil~~
• Homéostasie -~~f,
• Nécrose du muscle cardiaque : entraîne un infarctus du myocarde

11
10
r Médisup Sciences
Paris 6 2020-2021

• Pei des careftees e1111at1hue1■t1 e~ew IA ,n1r1!e retroi.a••ées Bans:

o b'iRfürnmariao cb•oRiqwo
o L-E! i,11thologies ca, di11qt:1e! et n,u9eulaiF06
o Le diabète et l'obésité
o bei rnaladio& l:lé1111tiqt186
o Les maladies neurodégénératives
o Les cancers
• Par inhibition de la machinerie autophagique retrouv
• · · • ~ ... ~.-..-rr.; aines bactéries
tophagique qui pourrait

.
._
~J ,.,_
•. r~

12