Evaluation Des Risques Qualité Pour Les Produits Pharmaceutiques en

Université de Lille 2 Faculté des Sciences Pharmaceutiques
Année Universitaire 2010/2011 et Biologiques de Lille
THESE
POUR LE DIPLOME D'ETAT
DE DOCTEUR EN PHARMACIE
Soutenue publiquement le 12 janvier 2011
Par Mme Halima MAHAMMED
_____________________________
Titre
Evaluation des risques qualité pour les produits pharmaceutiques en

termes d’extractibles et de relargables
__________________________
Membres du jury :
Président : SIEPMANN Juergen, Professeur à la faculté de pharmacie Lille 2
Assesseur(s) : KARROUT Youness, Maître de conférences à la faculté de pharmacie

Lille 2
Membre(s) extérieur(s) :
- COCHET Myriam, Responsable assurance qualité opérationnelle à GlaxoSmithKline

Biologicals
- ALLOIN Cécile, Responsable validation projets à GlaxoSmithKline Biologicals
0
FACULTE DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES- LILLE 2
Evaluation des risques qualité pour

les produits pharmaceutiques en
termes d’extractibles et de
relargables
THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE
Soutenue par : Mme. Halima MAHAMMED épouse TABET-ZATLA

Le 12 janvier 2011
1
2
Faculté des Sciences Pharmaceutiques
et Biologiques de Lille
3, rue du Professeur Laguesse - B.P. 83 - 59006 LILLE CEDEX

 03.20.96.40.40
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UNIVERSITÉ LILLE 2 – DROIT ET SANTÉ
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FACULTE
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- B.P. ET BIOLOGIQUE
83 - 59006 LILLE CEDEX
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er
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3
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4
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Mme ODOU Marie Françoise Bactériologie
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5
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6
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et Biologiques de Lille

 03.20.96.40.40 - Télécopie : 03.20.96.43.64
L’Université n’entend donner aucune approbation aux opinions

émises dans les thèses ; celles-ci sont propres à leurs auteurs.
7
8
Remerciements
Tout d‟abord, mes sincères remerciements sont adressés à mon directeur de thèse, Professeur
Juergen SIEPMANN. Je tiens à lui exprimer ma profonde gratitude pour avoir encadré cette
thèse et de m‟avoir fait l‟honneur de présider le jury.
Je remercie aussi Monsieur Youness KARROUT, Maître de conférences au laboratoire de

pharmacotechnie industrielle à l‟université de Lille 2, qui a gentiment accepté de faire partie
du jury en tant qu‟assesseur.
Je voudrais également remercier Mademoiselle Myriam COCHET, responsable du service

d‟assurance qualité opérationnelle au laboratoire GlaxoSmithKline Biologicals, qui m‟a fort
bien accueilli au sein de son service pour mon stage. Je la remercie aussi pour sa disponibilité
et d‟avoir accepté de juger mon travail.
Un grand merci à Madame Cécile ALLOIN, responsable validation projets au laboratoire

GlaxoSmithKline Biologicals, pour son aide et sa disponibilité pendant et après mon stage. Je
la remercie aussi pour avoir contribué à la correction de cette thèse.
Je n‟oublie pas non plus l‟ensemble des membres du service Assurance qualité que j‟ai
fréquentés durant mon stage au laboratoire GlaxoSmithKline Biologicals : Antoine
MAXIMILIEN, Jonathan DENIS, Sébastien BURY, Sylvie JUSTE, Ludovic ROZE, Laurie
DEGRAEVE, Guillaume MOLLANDIN, Karen COQUEL. Je les remercie tous pour leur
chaleureux accueil dans le service.
Je n‟aurai jamais les mots assez justes pour remercier mon très cher mari Zakaria, de son
amour, de son soutien, de ses encouragements et de sa patience pendant mes études en France.
Enfin, je tiens à remercier ma famille (Mes parents, mes sœurs et mon frère) pour leur soutien
inconditionnel pendant toutes mes études de pharmacie et leur présence, malgré la distance
qui nous sépare.
9
10
Sommaire
PRÉFACE ................................................................................................................ 14
I. INTRODUCTION .............................................................................................. 15
1. QUELQUES DÉFINITIONS : ......................................................................................................................... 16
2. PHENOMENES D‟INTERCATIONS CONTENANT-CONTENU : ......................................................................... 16
a. Types d’interaction : ................................................................................................................................ 16
b. Aspects théoriques des mécanismes d’interaction : ................................................................................. 17
c. Conséquences des interactions contenant-contenu : ................................................................................ 19
d. Matériaux concernés : .............................................................................................................................. 22
3. PERSPECTIVES RÈGLEMENTAIRES POUR LA PERFORMANCE DES MATÉRIAUX EN CONTACT AVEC LES
PRODUITS PHARMACEUTIQUES : ........................................................................................................................ 23
A. Réglementation pour les matériaux de conditionnement :................................................................... 24
B. Réglementation pour les matériaux en contact avec le produit lors de la fabrication : ...................... 29
II. EVALUATION DE RISQUE DES EXTRACTIBLES ET DES RELARGABLES :

30
1. ETUDE DES EXTRACTIBLES : ..................................................................................................................... 30
a). Les solvants d’extraction : ...................................................................................................................... 30
b). Les conditions d’extraction :................................................................................................................... 31
c). Les méthodes analytiques d’identification des extractibles : .................................................................. 31
d). Présentation des résultats des tests d’extractibles dans le CTD (« Common Technical Document ») : . 32
2. ETUDE DES RELARGABLES : ...................................................................................................................... 34
3. CORRELATION ENTRE LES EXTRACTIBLES ET LES RELARGABLES : ................................................................. 35
4. LES DIFFERENTS EXTRACTIBLES/RELARGABLES POUVANT ETRE RELARGUES PAR LES MATERIAUX PLASTIQUES
QUI SONT EN CONTACT AVEC LE PRODUIT PHARMACEUTIQUE : ......................................................................... 37
5. RISQUES ET GESTION DES RISQUES :............................................................................................................... 40
III. CARACTÉRISATION DES MATÉRIAUX EN CONTACT AVEC LE

PRODUIT : ............................................................................................................... 44
1. CONFORMITE AUX PHARMACOPEES: ......................................................................................................... 44
2. CARACTERISATION COMPOSITIONNELLE (CHIMIQUE) DES MATERIAUX :................................................... 47
IV. EVALUATION TOXICOLOGIQUE DES EXTRACTIBLES ET DES

RELARGABLES : .................................................................................................... 49
V. ETUDE DE CAS : EVALUATION DU RISQUE
D’EXTRACTIBLES/RELARGABLES POUR LE VACCIN FABRIQUÉ À
GLAXOSMITHKLINE BIOLOGICALS................................................................... 51
1. DESCRIPTION DU PROCEDE DE REPARTITION : ........................................................................................... 51
2. MATÉRIAUX EN CONTACT AVEC LE VACCIN .............................................................................................. 52
3. INFORMATIONS ET ÉTUDES REQUISES POUR LA CARACTÉRISATION DES MATÉRIAUX EN CONTACT AVEC LE
VACCIN LIQUIDE LORS DE SA RÉPARTITION : ...................................................................................................... 54
VI. CONCLUSION ............................................................................................... 62
11
ANNEXES ................................................................................................................ 63
BIBLIOGRAPHIE ..................................................................................................... 80
12
13
Préface
Cette thèse porte sur l‟évaluation des risques qualité pour les produits
pharmaceutiques en termes d‟extractibles et de relargables. Je me suis inspirée de
ce sujet lors de mon stage au laboratoire GlaxoSmithKline Biologicals à Saint-
Amand-les-Eaux, site de production de vaccins stériles. Ce stage s‟est déroulé du
01 février au 30 juillet 2010 au sein du service Assurance Qualité Opérationnelle.
En effet, ma mission principale dans ce laboratoire consistait à évaluer tout

matériau susceptible d‟être en contact direct avec le vaccin liquide, durant son
procédé de répartition aseptique, en termes de relargage de substances chimiques.
L‟organisation de ma thèse s‟échelonnera sur cinq parties. Dans un premier

temps, j‟introduirai le sujet en présentant les différents phénomènes d‟interaction
contenant-contenu ainsi que les exigences règlementaires concernant les matériaux
qui sont en contact avec le médicament. Ensuite, j‟exposerai l‟aspect technique de
la thèse qui consiste à présenter les études d‟extractibles et les études de
relargables.
Dans la troisième partie du sujet, je décrirai la caractérisation des matériaux qui
sont en contact avec le produit pharmaceutique d‟un point de vue règlementaire
(pharmacopées) et compositionnel (composition chimique).
La partie VI de ce travail concerne l‟évaluation toxicologique des extractibles et
des relargables en se basant sur les guidelines de ICH et de l‟EMEA ainsi qu‟aux
tests de toxicité décrits dans les pharmacopées.
Enfin, je terminerai par une étude de cas où je détaillerai une évaluation de risque
des extractibles et de relargables réalisée pour les vaccins liquides durant leur
répartition dans le laboratoire GSK BIO à Saint-Amand-les-Eaux.
14
I. Introduction
Tout médicament est en contact avec un contenant composé de produits

susceptibles d‟avoir un impact sur la santé du patient en cas de relargage
(antioxydants, colorants, diluants, plastifiants, etc...).
Les facteurs qui déterminent le potentiel d‟interaction entre le médicament et le
contenant sont :
- Le type de matériau du contenant,
- Les propriétés physicochimiques du principe actif,
- La forme pharmaceutique du médicament,
- La voie d‟administration du médicament avec un plus grand potentiel pour les
formes parentérales et les formes d‟inhalation.
La littérature concernant les interactions entre le contenant et son contenu met les
polymères et les élastomères largement en tête des sujets d‟étude. Ces deux type
de matières sont en contact avec le produit durant le processus de fabrication
(joints, filtres, tubulures de transfert…) et durant son stockage dans son
conditionnement primaire (bouchons, flacons en plastique…) et ont un très grand
potentiel de relarguer des substances chimiques solubles dans le produit. Ces
substances chimiques sont appelées les relargables et sont susceptibles d‟avoir un
impact sur la qualité du médicament et donc la santé du patient.
15
1. Quelques définitions :
Extractibles (1) : espèces chimiques extraites du contenant à l‟aide d‟un solvant

approprié, dans des conditions extrêmes de température et de durée d‟extraction.
Relargables (1) : substances chimiques qui peuvent migrer du contenant vers le

contenu dans les conditions normales d‟utilisation ou pendant la durée de validité
du produit.
(2)
Polymère : est issu de l'enchaînement covalent d'un grand nombre de motifs
monomères identiques (Homopolymères) ou différents (Copolymères). Les
Polyoléfines, représentées principalement par les polymères Thermoplastiques de
grande consommation Polyéthylène et Polypropylène, constituent la plus
importante famille de polymères.
Elastomère (3) : est un polymère présentant des propriétés « élastiques », obtenues

après Réticulation. Il supporte de très grandes déformations avant rupture. Le
terme de caoutchouc est un synonyme usuel d'élastomère.
2. Phénomènes d’intercations contenant-contenu :
a. Types d‟interaction : (1) Contenant
L‟interaction entre le produit et son contenant Contenu

peut se faire par : (figure 1) nt
1a
1b
1. Migration du produit vers le contenant :
1c
a) Adsorption : 2
Des molécules du contenu se fixent sur les surfaces
3
solides du contenant.
b) Absorption : Figure 1. Les différents phénomènes
d‟interaction contenant-contenu. 1a)
C‟est un processus intégrant la pénétration puis adsorption. 1b) absorption. 1c) perméation.
2) relargage. 3). perméabilité
la dispersion des substances du contenu dans la matrice
du contenant.
16
c) Perméation :
Phénomène physique consécutif à l‟adsorption et l‟absorption, correspondant à la
traversée de la matrice du contenant par les molécules du contenu.
2. Migration du contenant vers le contenu : relargage
3. Passage du gaz ou du liquide à travers la paroi

du contenant : perméabilité.
1)
b. Aspects théoriques des mécanismes d‟interaction : (
Les interactions sont basées sur des phénomènes d‟échange (figure 2)
Polymère
Solvant
Relargable
Figure 2. Les phénomènes d‟échange
La migration est en fonction de la solubilité du relargable dans le polymère et

de la diffusion du relargable à travers le polymère.
1. 1. Solubilité : dépend de la morphologie du polymère, de la

température et de la structure et du poids moléculaire du
relargable.
1. a. Morphologie du polymère : les additifs sont solubilisés

dans la partie amorphe du polymère et insolubles dans la
partie cristalline. Les sites cristallins forment une barrière à
la migration.
17
Exemples : PC, PVC, PS sont de structure amorphe alors
que PE, PP, PET sont de structure semi-cristalline.
1. b. Température : une augmentation de la température

provoque la fusion des sites cristallins du polymère, ce qui
entraine un accroissement de la solubilité et l‟effet « barrière
cristalline » diminue.
1. c. Structure et poids moléculaire : les relargables de faible

poids moléculaire sont très solubles (BHT, acide stéarique),
alors que les relargables de fort poids moléculaire sont peu
solubles (Irganox, Irgafos).
2. 2. Diffusion : dépend de la température, la structure et le poids

moléculaire du polymère, la température de transition vitreuse
du polymère et la nature du contenu.
3. 2. a. Température : la diffusion est régie par la loi de Fick :

dC/dt = (D) (d²C/dx²)
Où D est le coefficient de diffusion. Or, D = D0 e (-E/RT), d‟où : si
T augmente, alors la diffusion augmente.
4.
2. b. Structure et poids moléculaire du polymère : la diffusion

est inversement proportionnelle au poids moléculaire.
Exemples : BHT PM 220 : haute diffusion, Irganox PM 1010 :
faible diffusion.
2. c. Température de transition vitreuse du polymère (Tg) : qui

représente l‟intervalle de température à travers lequel la matière
passe d‟un état caoutchouteux à un état vitreux. En deça de cette
température les molécules du polymère présentent une faible
mobilité. Si Tg est faible la diffusion est importante.
5. 2. d. Nature du contenu : en général, les liquides hydrophobes

sont de bons solvants des polymères alors que les liquides
hydrophiles sont de mauvais solvants.
18
c. Conséquences des interactions contenant-contenu : (4)
Les principales conséquences des interactions contenant- contenu sont les
suivantes : (figure 3)
1. Perte d‟activité due à une adsorption de l‟actif sur le matériau, ou de son
absorption par le matériau  « Binding »
2. Dégradation de l‟actif par une substance relarguée qui agit comme catalyseur
par exemple  « Cross reactivity »
3. Précipitation du contenu : les particules formées peuvent causer des effets
indésirables
4. Changement du pH du contenu qui peut constituer un effet secondaire du
produit
5. Changement des caractéristiques physiques du produit tel que la couleur,
6. Interférence analytique lors du dosage du principe actif.
7. Les substances chimiques relarguées par le matériau peuvent avoir une toxicité
potentielle pour l‟organisme.
8. Augmentation de la friabilité du contenant.
 Tous ces aspects d‟incompatibilité sont des conséquences de la présence
des relargables dans le contenu sauf les aspects n° 1 et 8 qui ne sont pas
directement liés aux relargables.
Figure 3. Dimensions de l‟évaluation de la compatibilité
19
Quelques exemples de l’impact des relargables sur l’efficacité et la sécurité des
médicaments :
1). En 2003, le laboratoire Johnson & Johnson a fait un rappel de quelques lots d‟EPREX®
(une érythropoïétine humaine recombinante) suite à l‟apparition d‟une aplasie érythrocytaire
pure (PRCA) chez des patients présentant une insuffisance rénale chronique. Cette réponse
immunogénique de l‟EPREX est due à la migration des dérivés phénoliques présents dans les
bouchons de seringues dans le produit. Le polysorbate 80 présent dans le produit a été
identifié comme facteur responsable d‟augmenter la migration des relargables dans
l‟érythropoïétine. (5)
(6)
2). Thirumangalathu et al avaient démontré que la stabilité biophysique des anticorps
monoclonaux était négativement impactée par la présence de l‟huile de silicone dans les
formulations. Cette huile sert en général à lubrifier la surface interne des seringues afin de
faciliter les mouvements des joints.
La présence de l‟huile de silicone à une quantité supérieure à 0,5% (w/v) augmenterait

l‟agrégation, sous des
conditions accélérées, de
4 types de protéines :
ribonucléase A,
lysozyme, sérum de
l‟albumine bovine et
(7)
concanavaline A
(figure 4)
Des études d‟incubation

des anticorps
monoclonaux en
présence de l‟huile de
silicone avaient montré
une adsorption des
protéines en monocouche
sur les surfaces
particulaires de l‟huile de
20
silicone. Le graphique dans la figure 5 montre une augmentation de l‟agrégation des protéines
en présence de l‟huile de silicone sous agitation accélérée. (6)
La contamination à l‟huile de silicone a été longtemps soupçonnée responsable de

l‟agrégation des protéines de certaines préparations pharmaceutiques comme l‟insuline (8, 9, 10)
3). Les fabricants des seringues à remplir utilisent souvent le tungstène à haute température
pour la fabrication des aiguilles des seringues. Il a été démontré que le traitement du tungstène
à haute température conduit à sa vaporisation et par conséquent à son dépôt au niveau de la
(11, 12, 13) (14)
base des aiguilles des seringues . Bee et al ont démontré que la formation de
polyanions de tungstène soluble en petite quantité dans une formulation de pH inférieur ou
égal à 6.0 pourrait conduire à une précipitation des protéines (figure 6) (14)
21
d. Matériaux concernés :
Les matériaux concernés sont ceux en contact direct avec le produit
pharmaceutique ou avec un intermédiaire de produit pendant la fabrication :
(voir tableau A1 dans l‟annexe-1)
les matériaux de conditionnement primaire (flacons plastiques, bouchons…)
les matériaux en contact avec le produit lors de la fabrication, exemple :
tubulures et connecteurs de transfert du produit, filtres, joints et membranes à
vannes situés dans différents équipements de production, poches (et tubulures
associées) pour stockage du produit avant son transfert, résines et membranes
de chromatographie utilisées pour la purification des produits intermédiaires…
 Les matériaux en polymère ou en élastomère qui sont en contact direct avec le
produit présentent un plus grand risque de relargage dans le produit que les
matériaux en verre ou en acier inoxydable, car la composition des polymères
peut varier d‟un polymère à un autre et on ne connaît pas toujours les additifs
utilisés et autres composants qui peuvent être lessivés.
De plus la fabrication des polymères implique l‟utilisation de nombreuses
substances qui sont des sources potentielles d‟extractibles (antioxydants,
colorants, diluants, plastifiants,etc)
Exemples de polymères : Polyéthylène, polypropylène, silicone, caoutchouc,
éthylène propylène diène monomère, polytétrafluoroéthylène,
butylélastomères,etc.
Les matériaux en verre de type I et les matériaux en acier inoxydable type 316
L sont considérés inertes car ils ne relarguent pas de substances chimiques mis
à part les ions métalliques en très faibles quantités, tels que : manganèse,
vanadium, nickel et fer. C‟est pour cette raison que ces deux types de
matériaux sont fortement utilisés par les industries biopharmaceutiques.
(15) (16)
Waterman et al et Flizar et al avaient démontré que la plus grande
quantité des ions de manganèse et de fer était présente dans les flacons ambrés
en verre type I par comparaison avec les flacons transparents en verre. En effet,
ces deux types de métaux sont utilisés comme agents colorants des verres
ambrés. La quantité d‟oxyde de fer détecté dans les flacons ambrés variait
entre 1,0-1,24% alors qu‟elle était inférieure à 0,05% dans les verres
transparents de type I.
22
Impact des ions métalliques sur les produits biologiques :
Les protéines ont un très grand potentiel pour interagir avec les ions
(17)
métalliques . En effet, quelques traces des ions métalliques peuvent être la
cause de dégradation de certaines protéines via différents mécanismes, tels que
(18, 19, 20)
l‟oxydation, fragmentation, agrégation ou formation de particules
insolubles.
3. Perspectives règlementaires pour la performance des matériaux en contact

avec les produits pharmaceutiques :
Les exigences règlementaires concernant le médicament et son conditionnement primaire sont
issues des domaines pharmaceutiques et alimentaires. Ces exigences s‟appliquent à
différentes étapes de la vie du médicament :
- Au cours du développement lors du choix des équipements de production et du

conditionnement (compatibilité, stabilité du produit et le cas échéant impact d‟un
traitement type stérilisation) ;
- Au cours de la fabrication lors de la vérification de la conformité des récipients et

fermetures aux monographies en vigueur (pharmacopées ou internes) ;
- Au cours de toute modification touchant tout matériau en contact avec le produit et

susceptible d‟impacter sur la qualité et l‟innocuité du médicament.
Les exigences réglementaires sont principalement de deux types :
Informationnel : des informations sur le matériau en contact avec le produit,

tels que : le nom chimique de la matière et des monomères, la composition
qualitative du matériau (incluant les additifs : antioxydants, stabilisants,
plastifiants, lubrifiants…), les coordonnées du fournisseur, les certificats de
conformité aux pharmacopées ou à la règlementation alimentaire.
Expérimental : des études spécifiques justifiant le choix du matériau en contact

avec le produit. Le type et l‟étendue des études sont liés aux risques potentiels
d‟altération de la qualité et de l‟innocuité du médicament. Il s‟agit des études
d‟interaction contenant-contenu autrement ou ce qu‟on appelle aussi les études
des extractibles et des relargables.
23
A. Réglementation pour les matériaux de conditionnement :
La Pharmacopée européenne : (21)
« Pour choisir un récipient en matière plastique appropriée, il est nécessaire de connaître la

formulation complète de ce matériau, y compris tous les produits ajoutés au cours de la
fabrication du récipient, afin d’évaluer les risques éventuels. Le récipient en matière
plastique sélectionné pour une préparation particulière devrait être constitué de façon que :
— les constituants de la préparation qu’il contient ne soient pas adsorbés à la surface de la

matière plastique et ne migrent pas dans ou à travers elle de manière significative,
— la matière plastique ne libère aucune substance en quantité suffisante pour affecter la stabilité
de la préparation ou pour entraîner un risque de toxicité. »
Selon la Pharmacopée européenne 6e édition (monographie 3.2.2 « Récipients et fermetures en

matière plastique pour usage pharmaceutique »), la compatibilité est réalisée sur un
« échantillon type » afin de :
- S‟assurer qu‟il ne se produise pas de changement préjudiciable à la qualité de la
préparation,
- Vérifier l‟absence de tout changement des caractères physiques,
- Evaluer les pertes ou les gains éventuels par suite de la perméabilité du récipient,
- Rechercher des modifications du pH,
- Evaluer des modifications pouvant intervenir sous l‟action de la lumière, essais chimiques
et, dans les cas appropriés, essais biologiques.
Lignes directrices de l’EMEA-CHMP : (22)
La ligne directrice « Guideline on plastic immediate packaging materials », concerne

les matériaux plastiques utilisés pour le conditionnement des substances actives et des
produits finis, à l‟exclusion des élastomères.
Cette ligne directrice présente des arbres décisionnels sur la présentation de la
documentation sur les matériaux de conditionnement en matière plastique, indiquant
ainsi les informations et études à mener en fonction de la forme galénique et de la voie
d‟administration du médicament ainsi qu‟en fonction de la conformité des matériaux à
la Pharmacopée européenne ou à la règlementation alimentaire.
24
Le Tableau 1 résume les requis en termes d‟informations générales, de spécification et
de réalisation des études d‟extraction et de migration.
Selon ce tableau, les études de migration ne sont pas requises pour les produits solides
à usage oral ou topique autre qu‟ophtalmique.
Pour les formes pharmaceutiques solides à usage parentéral, ophtalmique et pour
inhalation des études de migration peuvent être envisagées.
Dans les autres cas (formes liquides à usage parentéral par exemple), des études de
migration sont demandées et une analyse toxicologique doit être effectuée si les
matériaux ne sont pas décrits dans la Pharmacopée européenne ou d‟un état membre.
Description des données requises pour les matériaux de conditionnement primaire des
produits pharmaceutiques :
Information générale : consiste en le nom chimique du matériau ainsi que le nom
chimique de tout monomère entrant dans la composition du polymère concerné.
Spécifications : consiste en le référencement de la matière dans une monographie de
la pharmacopée européenne ou une pharmacopée des états membres. Il s‟agit de la
description de la matière, de son identification et de ses caractéristiques mécaniques et
physiques…
Si la matière n‟est pas décrite dans une des pharmacopées des états membres,
l‟identification des principaux additifs utilisés pour la fabrication de ce matériau doit
être établie ainsi que l‟identification des colorants.
Ce critère de description dans la pharmacopée n‟est pas requis pour les matériaux en
contact avec des médicaments de formes orales et des médicaments à action locale (à
l‟exception de la voie ophtalmique) pour lesquels le fabricant certifie que c‟est bien
conforme à la réglementation alimentaire.
Etudes d’extraction : consistent à identifier la nature et la quantité des extractibles.
Etudes d’interaction : peuvent inclure des études de migration pour l‟identification des
substances relarguées par le matériau dans le produit, ainsi que des études de sorption
pour l‟évaluation de la perte en principe actif due à son adsorption ou absorption par le
matériau.
Information toxicologique : évaluation toxicologique des extractibles et des relargables.
25
Tableau 1. Arbre décisionnel sur la présentation de la documentation des matériaux de
conditionnement en plastique
Lignes directrice de la FDA : (23)
La ligne directrice “Guidance for Industry, Container Closure Systems for Packaging
Human Drugs and Biologics, Chemistry, manufacturing, and controls documentation”,
couvre tous les aspects des conditionnements des médicaments destinés à l‟homme.
Le Tableau 2 résume les informations et les tests requis par la FDA pour tout matériau en
contact direct avec les produits injectables et ophtalmiques. Par exemple, pour démontrer la
sûreté du matériau utilisé en contact avec un produit injectable ou ophtalmique, la FDA
requiert les données suivantes :
La composition chimique de toute matière plastique, élastomère, adhésifs en contact

avec le produit.
26
Les matériaux en élastomère doivent être conformes aux tests de l‟USP décrits dans le
chapitre « Elastomeric Closures for Injections »
Les matériaux en verres doivent être conformes aux normes de l‟USP chapitre
« Containers : Chemical Resistance-Glass containers »
Les matériaux en matières plastiques et les tubes en métal doivent être testés selon
l‟USP chapitre « Biological Reactivity Tests »
Si les propriétés d‟extraction du produit pharmaceutique sont raisonnablement

différentes à celles de l‟eau (à cause de son pH acide ou basique ou au pouvoir
solubilisant de ses excipients), le produit doit être donc utilisé comme milieu
d‟extraction.
Un profil d‟extraction doit être obtenu si le poids total des extraits dépasse
significativement la quantité d‟extraits obtenue lorsque l‟eau est utilisé comme milieu
d‟extraction.
Les études d‟extraction doivent être réalisées à 121°c/ 1heure avec le solvant
approprié pour les matériaux en élastomère ou en matière plastique qui doivent subir
un traitement de stérilisation par la chaleur.
27
Tableau 2. Informations qui doivent être soumises pour les formes injectables et
ophtalmiques
28
B. Réglementation pour les matériaux en contact avec le produit lors de la fabrication :
Les Bonnes pratiques de fabrication : (24)
Dans le chapitre 3 des BPF, consacré à décrire les locaux et le matériel utilisé pour la
production des médicaments, on retrouve ce paragraphe :
« Le matériel de production ne doit présenter aucun risque pour les produits. Les surfaces en
contact avec les produits ne doivent pas réagir avec ceux-ci, ni les absorber, ni libérer
d'impuretés, dans la mesure où la qualité pourrait en être affectée ».
Exigences de la FDA : (25)

Dans la partie 211-65 du “Code of Federal Regulations- title 21” qui est consacrée aux
équipements de production, la FDA indique que « Les équipements de production doivent être
construits de telle sorte que leur surface de contact avec les produits pharmaceutiques ne
doivent pas réagir avec ceux-ci, ni les absorber de telle façon à affecter la sécurité, l‟identité,
l‟efficacité ou la pureté du produit pharmaceutique »
Recommandations des industriels pharmaceutiques :

Le BioProcess Systems Alliance (BPSA) est une organisation des industries
biopharmaceutiques visant à encourager et accélérer l'adoption de technologies de fabrication
des matériaux à usage unique utilisés dans la production de produits biopharmaceutiques et
des vaccins. Ce groupe incite à étendre l‟évaluation de risque des extractibles aux matériaux
en contact avec le produit durant son procédé de fabrication. Il a publié récemment des
recommandations sur les tests d‟extractibles et de relargables où il décrit l‟approche générale
de l‟évaluation de risque ainsi que toutes les méthodes analytiques pour l‟identification des
extractibles (26, 27).
29
II. Evaluation de risque des extractibles et des relargables :
1. Etude des extractibles :

Le but de cette étude est de favoriser au maximum, dans des conditions extrêmes de
température et de durée d‟extraction, le passage de composés chimiques du contenant dans le
solvant d‟extraction pour identifier ceux qui sont susceptibles de migrer et de déterminer les
méthodes analytiques à utiliser pour l‟étude des relargables.
a). Les solvants d‟extraction : comme mentionné dans « the FDA guidance for Industry » :
« Les solvants utilisés pour but d’extraction doivent avoir la même capacité d’extraire les
substances chimiques à partir d’un matériau donné que le médicament en lui-même. Un
solvant qui a un pouvoir d’extraction supérieur à celui du médicament devrait être utilisé
pour obtenir un profil d’extraction permettant d’établir les critères de contrôle qualité ». (23)
Le milieu d‟extraction le plus logique est le médicament lui-même mais dans de nombreux
cas, ce choix n‟est pas toujours réalisable. Dans ces cas là, un milieu d‟extraction alternatif
pourrait être utilisé. Ce dernier doit être bien étudié pour mimer les capacités d‟extraction du
produit lui-même.
Plusieurs termes sont utilisés pour classifier les différents milieux d‟extraction selon leur
ressemblance au produit en termes de composition chimique : (33)
Le produit pharmaceutique (« The drug product »), est le milieu d‟extraction qui
contient tous les ingrédients et toutes les caractéristiques chimiques du médicament en
question.
Le véhicule du produit pharmaceutique (« The drug product vehicule »), est un milieu
d‟extraction qui contient tous les composants du produit à l‟exception de la substance
active avec les mêmes quantités et les mêmes propriétés chimiques (ex. pH) que le
produit fini.
Les solvants simulant (« The simulating solvents »), sont des milieux d‟extraction qui
n‟ont pas la même composition que le produit mais doivent mimer au mieux ses
capacités d‟extraction.
30
 Il est recommandé d‟utiliser au minimum un mélange des deux milieux aqueux et
organique (exemple : eau distillée et isopropanol). L‟utilisation des solvants agressifs tels
que l‟hexane et le chlorure de méthylène est recommandée lorsqu‟on n‟arrive pas à
l‟identification et la caractérisation de certaines substances chimiques dans des solvants
tels que l‟eau et l‟isopropanol (28).
b). Les conditions d‟extraction : ces conditions doivent simuler le pire des scénarios afin de
favoriser au maximum l‟extraction, par exemple :
- Autoclave à 121°C pendant 60 minutes (29)
(29)
- Four à 70°C pendant 24 heures, ou à 50°C pendant 72 heures . (Ceci est
applicable pour les contenants qui ne résistent pas à la stérilisation par autoclavage
et qui ne sont donc pas autoclavés en routine)
- Ratio surface de contact/ volume de solution doit être équivalent à 60 cm² : 20 mL

(Le matériau est souvent coupé en morceaux de dimension égale ou inférieur à 1
cm² afin de maximiser la surface de contact avec le solvant d‟extraction). (30)
Remarque :
Les conditions d’extraction sont également dépendantes du solvant. Pour l’alcool

isopropylique par exemple, l’extraction s’effectue par reflux et pas par autoclavage comme
pour l’eau.
c). Les méthodes analytiques d‟identification des extractibles : (31, 32)
- NVR (Non Volatile Residue) : il s‟agit d‟une analyse gravimétrique qui consiste à
évaporer le solvant d‟extraction et de peser le résidu. Cette méthode permet de
mesurer le taux des extractibles non volatils.
- TOC (Total Organic Carbon) : les composants organiques sont oxydés en

produisant du CO2 qui servira à quantifier le taux de carbone oxydé dans
l‟échantillon. Cette analyse est seulement applicable pour les solvants d‟extraction
inorganique, tels que l‟eau, HCl et NaOH.
31
- FTIR (Fourier-Transform Infrared Spectroscopy) : est la meilleure méthode
analytique pour examiner les solutés polymériques et oligomériques. Cette
méthode permet d‟avoir une information sur la structure chimique des extractibles
et de détecter certains groupements fonctionnels, tels que : les esters, amides,
éthers et les groupements aliphatiques.
- RP-HPLC (Reverse- Phase High-Performance Liquid chromatography) :

permet l‟identification des substances volatiles et non volatiles. Cette méthode est
sensible à détecter les substances à bas poids moléculaire telles que les solvants,
les monomères et les antioxydants, mais ne détecte pas en général les substances
polymériques ou oligomériques.
- Headspace GC/MS : permet de déterminer les composés volatils organiques

(monomères, résidus de solvants, produits de dégradation volatiles,…)
- GC/MS (Gas chromatography-mass spectrometry) : pour l‟identification des

composés semi-volatils (lubrifiants, plastifiants, anti-oxydants, produits de
dégradation des polymères semi-volatils,…)
- LC/MS (Liquid chromatography-mass spetrometry) : Pour déterminer les

composés non volatils (additifs des polymères, acides gras,…)
- ICP (Inductively Coupled Plasma) : permet d‟identifier les métaux.
- IC (Ion Chromatography) : permet de déterminer les anions issus de la

dégradation des polymères, tels que l‟acétate ou le formate.
- D’autres méthodes peuvent être utilisées aussi, telles que la SFC (Solid Fat
content) et l’IR (Infrarouge)…
d). Présentation des résultats des tests d‟extractibles dans le CTD (« Common Technical
Document ») : (33)
Il faut que les tests d‟extractibles soient décrits d‟une manière détaillée dans le CTD incluant :
Description de la méthodologie d‟extraction :
- L‟état du matériau durant l‟extraction (ex : intact, coupé, etc.)
32
- Le prétraitement que le matériau a subi avant l‟extraction (ex : irradiation,
autoclavage, etc.)
- Le type de contact (ex. statique, dynamique)
- Le milieu d‟extraction
- La température et la durée d‟extraction
- Le contenant du milieu d‟extraction
- Les techniques de mélange lors de l‟extraction.
Description et justification des méthodes analytiques utilisées pour l‟identification

des extractibles
Le profil des extractibles comprenant :
- Le nom chimique de chaque substance identifiée ainsi que ses noms génériques
- Les abréviations
- Le numéro d‟identification CAS « Chemical Abstracts Service » des substances

extractibles
- La formule et la structure chimique de l‟extractible
- Le poids moléculaire
- Le statut d‟identification qui correspond au niveau de certitude de l‟identification

de l‟extractible. Ce niveau peut être : inconnu, provisoire, probable ou confirmé,
selon le degrès de certitude de l‟identification du composé par rapport au spectre
de masse existant dans une base de données des standards (Cette base de données
nous renseigne sur le nom de la molécule et son spectre de masse). Par exemple, le
statut « probable » d‟un composé veut dire que le spectre de masse de cette
molécule correspond bien à celui de la base des données des standards mais on
n‟est pas certain à 100%.
- La source de l‟extractible si elle est connue.
33
Le tableau 3 présente un exemple d‟une description complète d‟une substance extractible
« Irganox 1310 » :
Tableau 3.
2. Etude des relargables :

Cette étude est réalisée dans les conditions normales de conservation (temps, température) en
présence du produit. Le but est de rechercher et quantifier les composants identifiés lors de
l‟étude des extractibles et susceptibles d‟être relargués au cours du temps dans le produit.
Ces études sont effectuées normalement dans plusieurs temps durant la vie du produit jusqu‟à
sa péremption sur au moins un lot du produit. Ces tests s‟intègrent dès la phase de
développement du médicament et en général dans l‟étude de stabilité (22).
Conditions de stockage du produit :
Le médicament doit être stocké dans son conditionnement primaire définitif
Le contenant doit être positionné de telle sorte que le produit ait le maximum de
contact avec le polymère ou l‟élastomère. Par exemple, si le contenant est un
flacon avec un bouchon, une étude comparative sera réalisée en plaçant ces
derniers la « tête en haut » et la « tête en bas ». Les seringues doivent être stockées
horizontalement.
34
Dans le cas d‟un contenant dont certaines parties ne sont en contact avec le produit
que lors de l‟utilisation (exemples : spray nasal, collyre), l‟analyse sera réalisée
dans le cadre d‟une étude en condition de simulation d‟utilisation. (1)
Les conditions de stockage pour l‟analyse des relargables sont résumées dans le
tableau 4 en se basant sur la ligne directrice de ICH Q1A (R2) (34).
Tableau 4: Conditions de stockage pour les tests de relargables (35)
3. Corrélation entre les extractibles et les relargables :

Une corrélation quantitative et qualitative devrait être établie entre le profil des extractibles et
celui des relargables. Cette corrélation doit tenir en compte les résultats des tests d‟extraction
effectués sur plusieurs lots de matériaux ainsi que les résultats des tests de relargables
effectuées sur plusieurs lots du médicament. (35)
Certaines agences règlementaires recommandent l‟établissement de cette corrélation, par

exemple la FDA cite dans sa « Guidance for nasal spray and related products and metered
dose inhaler and dry powder inhaler drug products » (36):
« L’identité et la concentration des substances relargables présentes dans le produit ou la

formulation placébo…devrait être déterminée en fin de vie du produit et corrélée, si possible,
au profil d’extractibles obtenu à partir du contenant ».
Pour établir une corrélation qualitative entre les deux profils, il faudrait que les substances
détectées durant les études de relargables soient aussi présentes durant les études
d‟extractibles.
35
Pour établir une corrélation quantitative entre les deux profils, il faudrait que le taux des
relargables obtenues lors des tests de relargables soit généralement inférieur au taux des
extractibles obtenues lors des tests d‟extractibles.
Facteurs limitant la corrélation (37):
Cependant, la corrélation entre le profil d‟extractibles et celui des relargables peut être
difficile à établir dans certains cas.
(38)
Ulsaker et Teien avaient documenté la présence de quelques traces de caprolactam dans
une solution parentérale stockée dans une poche en PVC. Toutefois le caprolactam ne se
trouvait pas dans la liste des extractibles obtenu à partir du PVC. Cette substance a pu être
corrélée à un adhésif utilisé dans le conditionnement secondaire (suremballage en plastique).
Pourquoi peut-on trouver certaines substances dans le contenant (extractibles) et pas dans le
produit (relargables) ?
1. Certaines extractibles sont pratiquement insolubles dans le produit pharmaceutique
2. Certaines extractibles sont détruites durant le contact contenant-contenu
3. Certaines extractibles peuvent se trouver dans le produit mais échappent à

l‟identification analytique.
Pourquoi peut-on trouver certaines substances dans le produit (relargables) et pas dans le
contenant (extractibles) ?
1. Certains relargables sont formées par l‟interaction entre le contenant et le produit
2. Le contenant n‟a pas été testé dans des conditions réelles du processus (les relargables
sont processus-dépendants)
3. Certaines relargables peuvent se trouver dans le contenant mais échappent à

l‟identification analytique.
La difficulté d‟établir cette corrélation pourrait être aussi liée aux différents types de liens
existants entre les substances extractibles et les substances relargables qui consistent en :
36
Connection : la similarité chimique entre les substances peut être facilement établie et
universellement reconnue. Par exemple, le DEHP et le MEHP ont des structures
chimiques similaires (figure 7) (37)
Association : le lien entre les composés peut être expliqué par un mécanisme
chimique. Par exemple, le MEHP résulte de l‟hydrolyse d‟une chaine ester du DEHP.
Affiliation : Le mécanisme chimique expliquant le lien entre les composés peut être
démontré. Par exemple, l‟hydrolyse du DEHP en MEHP produirait aussi le 2-éthyle-1-
hexanol. Aussi, on pourra s‟attendre à une hydrolyse des 2 chaines esters du DEHP
pour donner l‟acide 1,2-benzènedicarboxylique. Ainsi, la présence de ces substances
relargables dans le produit pourrait être liée et justifiée par la présence du DEHP dans
le contenant en PVC.
Corrélation : Le lien entre les composés chimiques peut être quantifié

mathématiquement (ex. bilan de masse). Exemple : si une relation mathématique peut
être établie entre la quantité de DEHP relarguée par un contenant en PVC et la
quantité de MEHP présente dans le produit, on pourra conclure qu‟il existe une
corrélation entre ces deux substances.
4. Les différents extractibles/relargables pouvant être relargués par les

matériaux plastiques qui sont en contact avec le produit pharmaceutique :
Les extractibles/relargables potentiels les plus rencontrés sont résumés dans le tableau 5 (30)
Tableau 5. Extractibles et relargables les plus rencontrés
37
Figure 7.
Les sources potentielles des composés extractibles/relargables se constituent surtout des

additifs primaires et secondaires entrant dans la composition des polymères, des résidus
de polymérisation et de processus de fabrication, des impuretés et/ou des produits de
38
dégradation des additifs, ainsi que des adhésifs, des encres d‟impression et bien d‟autres
articles de conditionnement secondaire (voir tableau A2 dans l‟annexe-2).
Dennis Jenke, un scientifique principal au laboratoire Baxter Healthcare à Illinois (USA),

avait traité le sujet des sources potentielles d‟extractibles/relargables en 4 sections selon
le type du polymère (39).
Section 1 : Relargables issues du PVC (Polyvinyl chloride)
Le PVC flexible de grade médical contient le plus souvent le di(2-éthylhexyl) phtalate

(DEHP) comme plastifiant primaire en plus des autres additifs secondaires. Les poches
parentérales sont souvent en PVC.
Le tableau A3 dans l‟annexe-3 est une compilation des composés relargables dérivés des
matériaux en PVC qui sont utilisés dans le domaine médical. Ce tableau inclut le nom
chimique de chaque relargable, son numéro CAS, sa formule chimique et son poids
moléculaire.
Section 2 : Relargables issues des matériaux en Polyoléfines
Les polyoléfines sont définis dans la pharmacopée européenne 6e édition(monographie

3.1.3) comme étant des polymères d‟éthylène ou de propylène ou des copolymères de ces
derniers avec au maximum 25% d‟homologues supérieurs (C4 ou C10), d‟acides
carboxyliques ou d‟esters.
Ce type de matière peut contenir au plus trois antioxydants, un lubrifiant ainsi que le
dioxyde de titane comme agent opacifiant.
Les différentes extractibles issues des polyoléfines sont résumées dans les tableaux de
A4.a à A4.c dans l‟annexe-4.
Section 3 : Extractibles provenant de divers matériaux en plastique
Le tableau A5 dans l‟annexe-5 informe sur les différents extractibles qui peuvent être
relargués par les autres matériaux en plastiques tels que le PET.
Section 4: Extractibles métalliques provenant de différents matériaux de

conditionnement en plastique
39
Les sources des extractibles inorganiques issues des composants pharmaceutiques de
conditionnement primaire sont listées dans le tableau A6.a (annexe-6)
Les extractibles métalliques pouvant migrer des matériaux de conditionnement primaire

pharmaceutique et alimentaire sont résumées dans le tableau A6.b (annexe-6)
5. Risques et gestion des risques :

L‟objectif principal de la gestion des risques qualités est la maitrise du risque par
évaluation de tout risque associé à l‟exposition aux dangers ayant un impact sur la
santé humaine.
La migration des relargables vers le produit pharmaceutique constitue un risque
majeur pour la sécurité du patient. L‟évaluation de risque d‟exposition aux relargables
présente un élément principal de contrôle de risque qualité pour tout produit
pharmaceutique étant donné que ce risque peut varier selon les circonstances. Par
exemple, le risque associé à des relargables présents dans une forme pharmaceutique
liquide parentérale qui doit subir une stérilisation par autoclavage dans sa poche en
plastique, est beaucoup plus important que le risque pour une forme orale solide (ex.
comprimés) conditionnés dans un petit flacon en verre.
Dans « The Container-Closure Guidance », la FDA donne un aperçu des niveaux de
risque selon la criticité des différentes formes pharmaceutiques et des voies
d‟administration (Voir Tableau 6).
On remarquera que les formes injectables présentent un grand risque en termes d‟interaction
contenant-contenu. Ceci est dû aux nombreux effets potentiels en conséquence des
interactions entre le produit injectable et le matériau en contact avec ce produit, tels que les
effets hémolytiques, pyrogéniques ainsi que la diminution de la teneur en principe actif et de
la concentration des conservateurs antimicrobiens.
40
(23)
Tableau 6 . Niveaux de risque selon la criticité des différentes formes
pharmaceutiques et des voies d’administration
Le BioProcess Systems Alliance (BPSA) avait définit, comme suit, les différents facteurs de
risque qui doivent être pris en compte lors de l‟évaluation de risque des
(26, 45)
extractibles/relargables :
La résistance (ou compatibilité) chimique du matériau : documentée par le fournisseur

et consiste à des informations sur le comportement chimique des matériaux avec les
différents produits chimiques. Le matériau peut avoir une excellente, très bonne ou
bonne compatibilité chimique.
L‟étape du procédé de fabrication : par exemple, en amont du procédé de fabrication

du vaccin « la fermentation », le vaccin a moins de risque d‟être contaminé par les
extractibles puisqu‟il va subir une purification avant sa formulation.
Le produit a plus de risque de contamination par les extractibles en aval du procédé de
fabrication (exemple : l‟étape de formulation finale après les étapes de purification).
41
La composition du produit : les solvants organiques ont le plus grand potentiel
d‟extraction, alors que les solutions tampons ioniques ont le moins de risque
d‟extraction. Les formulations qui contiennent un surfactant ont un plus grand
potentiel à extraire des substances chimiques.
Le pH du produit en contact avec le matériau : Les produits acides ou basiques

interagissent facilement avec les matériaux.
La durée de contact du matériau avec le produit : les matériaux utilisés pour le

stockage du produit (exemple : cuves de formulation et de stockage, les fermetures
des récipients…) ont un plus grand risque de relargage que les matériaux utilisés pour
le transfert du produit (exemple : les tubulures, les connecteurs, les filtres…)
La surface de contact du matériau avec le produit : plus la surface de contact est

grande, plus on a de risque d‟avoir des extractibles dans le produit.
La température à laquelle le matériau est en contact avec le produit : le graphique dans

(32)
la figure 8 nous montre que le taux des extractibles par filtre augmente lorsqu‟on
augmente la température.
La résistance du matériau à l‟extraction : les

polymères et les élastomères ont plus de risque
de relargage que les matières en plastique
rigide. En effet, les agents plastifiants ajoutés
durant la fabrication des polymères et
élastomères augmentent le risque d‟avoir des
extractibles.
Les traitements que subit le matériau avant son

utilisation :
Figure 8 :
Exemple l‟irradiation du matériau peut augmenter le
risque de contamination du produit par les extractibles.
42
 Le tableau 7 illustre une évaluation de risque d‟extractibles d‟une eau pour injection
utilisée pour la dilution du produit fini et qui est stockée dans un contenant en plastique
considéré inerte (surface de contact du contenant = 4000 cm²) à une température ambiante
pendant 48h. D‟après cette analyse, on conclut que le risque de contamination du produit
fini par les extractibles est modéré (33).
Tableau 7. Matrice d’évaluation de risque hypothétique
Facteurs de risque Niveau de risque Valeur de risque Indice de

risque du
Type du matériau Réactif 10 1produit
Interactif 5
Inerte 1
Capacité d’extraction Solvant organique 10 1
Eau/solvant organique 5
de la solution
Eau 1
Durée de contact >30 jours 10 5
24h- 30 jours 5
<24h 1
Surface de contact >5000 cm² 10 5
2000-5000 cm² 5
<2000 cm² 1
Température du >70°C 10 5
25°-70°C 5
contact
<25°C 1
Proximité au produit Produit fini 10 10
De produit purifié à produit 5
fini
Loin du produit fini 1
fini
Indice de risque total (<20= bas, 20-50= modéré, 50-60 = élevé, >60 = rejeté) 27
43
III. Caractérisation des matériaux en contact avec le produit :
Pour l‟évaluation de la sécurité du produit, nous avons besoin d‟une bonne
connaissance du matériau du point de vue règlementaire (conformité aux
pharmacopées) et du point de vue compositionnel (caractéristiques chimiques du
matériau)
1. Conformité aux pharmacopées: les pharmacopées décrivent les monographies

de conformité de certains matériaux polymères ou bien les tests à réaliser sur les
conditionnements eux-mêmes. Une comparaison générale entre les tests
physico-chimiques décrits dans les différentes pharmacopées (européenne,
américaine et japonaise) est résumée dans le tableau A7 dans l‟annexe-7.
Pharmacopée européenne :
La Pharmacopée européenne contient deux séries de monographies consacrées aux matériaux
et récipients : (40)
- La série 3.1 « Matériaux utilisés dans la fabrication des récipients » inclut des
monographies sur les différents matériaux tels que les polyoléfines (3.1.3), le
polyéthylène sans additifs (3.1.4), le polyéthylène avec additifs (3.1.5), le
polypropylène (3.1.6), le polyéthylène acétate de vinyle (3.1.7), l‟huile de silicone
utilisé comme lubrifiant (3.1.8), le silicone-élastomère pour fermetures et
tubulures (3.1.9), les matériaux à base de PVC (polychlorure de vinyle) non
plastifié (3.1.10) et (3.1.11) et à base de PVC plastifié (3.1.14), le polytéréphtalate
éthylène (3.1.15). La monographie (3.1.13) sur les additifs pour plastiques inclut
plus de 20 additifs potentiellement rencontrés dans les matériaux plastiques à
usage pharmaceutique.
- La série 3.2 « Récipients » comprend des monographies sur les récipients en verre
à usage pharmaceutique (3.2.1), les récipients et fermetures en matière plastique à
usage pharmaceutique (3.2.2), les seringues stériles en matière plastique non
réutilisables (3.2.8), les fermetures en caoutchouc pour récipients destinés aux
préparations parentérales aqueuses, aux poudres et aux poudres cryodesséchées
(3.2.9) et différentes monographies sur les systèmes utilisés pour les produits
sanguins (3.2.4-3.2.6).
44
Dans la monographie (3.2.2.1), consacrée aux récipients en matière plastique
destinés au conditionnement des solutions aqueuses pour perfusion, on retrouve
des tests d‟acidité –alcalinité, substances réductrices, mesure de l‟absorbance, tests
de transparence. Ces tests sont similaires à ceux décrits dans l‟USP et la
pharmacopée japonaise mais sont différents en termes des méthodes de tests ainsi
qu‟en termes des critères d‟acceptation et de spécificité pour chaque type de
matériau.
Pharmacopée américaine (USP) :

Les tests physico-chimiques pour les récipients et fermetures à usage pharmaceutique sont
(41)
décrits dans les chapitres : <661> «Containers» et <381> « Elastomeric closures for
injections » (42).
Les Tests pour les matériaux en verre incluent les tests de la transmission de lumière et de la
résistance chimique du verre.
Les tests requis dans l‟USP pour les matériaux en plastique sont :
- les différents tests physico-chimiques décrits dans le chapitre <661>, tels que la
recherche des résidus non volatils, les métaux lourds et la capacité tampon
« buffering capacity ». les méthodes de tests ainsi que les critères d‟acceptation
peuvent être spécifiques pour chaque type de plastique (ex. Polypropylène et
polyéthylène).
- Les tests de réactivité biologique décrits dans les chapitres <87> « tests in vitro »
(29)
et <88> « tests in vivo » . Il s‟agit d‟une qualification d‟un matériau en termes
de sa biocompatibilité. Cette qualification est donnée sur la base d‟extractions
réalisées avec des solvants préconisés dans l‟USP. Les produits extractibles seront
ensuite mis en contact avec des cellules de mammifères en cultures (tests in vitro)
ou injectés chez des animaux (tests in vivo. Voir tableau 8)
Le chapitre <381> relève les tests physico-chimiques pour les fermetures en élastomère. Il
s‟agit, par exemple, des tests de turbidité, des substances réductrices, des métaux lourds, le
changement du pH et la recherche de quelques extractibles tels que l‟ammonium, le zinc et les
sulfures volatils.
45
Tableau 8. Tests in vivo à réaliser selon la classification du plastique
Pharmacopée japonaise : (33)

La pharmacopée japonaise comprend des chapitres sur des tests pour récipients en verre
destinés aux préparations injectables (7.01), des tests pour fermetures en caoutchouc destinées
aux infusions aqueuses (7.03), et des tests pour les récipients en plastique (7.02).
Le chapitre 7.01 inclut des méthodes de tests et des critères d‟acceptation pour les alcalis
solubles, le fer soluble et la transmission de lumière des récipients en verre. Tandis que le
chapitre 7.03 inclut des tests (méthodes et critères d‟acceptation) sur le cadmium, plomb,
substances extractibles, des tests de toxicité, d‟endotoxines et d‟hémolyse. Le chapitre 7.02
contient une multitude de tests chimiques et biologiques pour les récipients en plastique, par
exemple : les tests de combustion, la recherche des substances extractibles et les tests de
cytotoxicité biologique. On retrouve aussi dans ce chapitre des tests sur les propriétés
physiques des récipients en plastique, par exemple : tests particulaires, tests de transparence,
tests de perméabilité à la vapeur d‟eau, et des tests d‟étanchéité. En plus de ces méthodes
générales, ce chapitre contient des sections plus spécifiques pour les récipients en plastiques
destinées aux préparations injectables tels que les récipients en polyéthylène, en
polypropylène et en PVC.
46
2. Caractérisation compositionnelle (chimique) des matériaux : lors de
développement du contenant, puis au cours des modifications et évolutions
survenant tout au long du cycle de vie du produit, l‟industriel pharmaceutique se
trouve confronté à de nombreuses contraintes d‟ordre informationnel et
expérimental :
Sur le plan informationnel : (1)
L‟industriel doit obtenir l‟ensemble des informations relatives au matériau tel qu‟il est
employé (c‟est-à-dire ayant suivi l‟intégralité des étapes de transformation en vue de son
utilisation). Ces informations sont détenues par le fournisseur du matériau. Il peut s‟agir par
exemple de :
- Composition du matériau et de sa source : type de plastique (références),
composition qualitative et quantitative en additifs, processus de fabrication et
engagement sur les modifications et la conformité.
- Certificat de biocompatibilité du matériau (conforme aux études décrites dans
l‟USP <87> ou <88> ou dans la pharmacopée japonaise)
- Rapport des tests physicochimiques conformément aux pharmacopées des
membres ICH
- Caractéristiques techniques du matériau (souplesse, transparence, perméation,
performance/fonctionnalité)
- Compatibilité chimique du matériau avec différents produits chimiques
- Liste des extractibles potentiels et méthodes analytiques utilisées.
Cependant, certaines informations sont difficiles à obtenir de la part du fournisseur, telles que
la composition exacte qualitative et quantitative des matériaux (raison de confidentialité) et
les tests physicochimiques sur le matériau (raison financière). Par conséquent, l‟industriel
pharmaceutique doit trouver une alternative pour se procurer ce type d‟informations en
recherchant dans la littérature scientifique ou en demandant la réalisation de certains tests à
des laboratoires externes.
Sur le plan expérimental : (33)

L‟industriel doit aussi mettre au point un programme d‟études nécessaires pour avoir plus
d‟informations sur la composition du matériau. Ces études font généralement appel aux tests
d‟extractibles (extraction du matériau et analyse des extraits).
Le processus d‟extraction du matériau devrait :
47
- Permettre d‟extraire le maximum de composants (extractibles) du matériau
- Préserver l‟intégrité structurale des extractibles afin de faciliter leur identification
- Etre reproductible.
- Tenir compte des conditions réelles d‟utilisation du matériau.
Il faut préciser que ces tests sont réalisés dans des conditions extrêmes dans le but d‟accélérer
le processus d‟extraction et d‟avoir le maximum d‟extractibles possibles. Cette accélération
pourrait être obtenue par différents moyens :
 Utilisation de solvants agressifs
 Augmentation du stress thermique (élévation de la température)
 Augmentation de la surface ou du poids du matériau par rapport au volume du solvant
d‟extraction, en découpant l‟échantillon en petits morceaux par exemple.
 Application de forces physiques externes (ex. sonication).
L‟industriel doit s‟assurer de la validité et de la précision des méthodes analytiques utilisées
afin de garantir que tous les extractibles ont été identifiés.
L‟identification et l‟analyse des extractibles permet donc à l‟industriel d‟avoir une

information sur la composition de son matériau. Cette donnée constitue une aide dans le choix
et la sélection du matériau qu‟il va utiliser en contact avec le produit pharmaceutique. C‟est
pour cette raison que les tests d‟extractibles devraient se faire plus tôt dans la phase du
développement.
48
IV. Evaluation toxicologique des extractibles et des relargables :
La maîtrise du risque d‟exposition à des substances relargables est une exigence d‟un point de
vue règlementaire et peut nécessiter leur identification et/ou leur quantification.
Les critères toxicologiques sont déterminants pour se prononcer sur la compatibilité d‟un
contenant et l‟élaboration des limites maximales admissibles de substances relargables.
Selon Northup (43) et Osterberg (44)
, la performance d‟une évaluation de risque toxicologique
se base sur une comparaison de la quantité des substances relargables avec un seuil reconnu
comme sûr et sans effets toxiques.
A noter que le risque toxicologique, qu‟il soit d‟ordre toxique, irritant, mutagène carcinogène
ou tératogène, ne doit être considéré qu‟au vu des conditions d‟exposition, en tenant compte
de la voie d‟administration, la posologie et la durée du traitement.
Des référentiels, parmi lesquels des monographies de la pharmacopée japonaise, de l‟USP
(pharmacopée américaine), des lignes directrices de l‟ASTM « American society for testing
(46)
and materials » et de l‟OCDE (Organisation pour la coopération et le développement
(47)
économique) , des normes de la série ISO 10993, proposent des méthodologies qui
couvrent l‟ensemble des risques inhérents à l‟utilisation des matériaux des contenants.
Par exemple, dans les normes ISO 10993-17, on retrouve la méthode à mettre en œuvre afin
de déterminer des limites admissibles pour les substances relargables dans des dispositifs
médicaux. Cette norme décrit un procédé systématique grâce auquel des risques identifiés liés
à des substances toxiques dangereuses, telles que les relargables, dans les dispositifs
médicaux peuvent être quantifiés.
La pharmacopée japonaise et l‟USP (Ph. Américaine) proposent des tests de toxicité in vitro
(ex. USP <87>) et in vivo (ex. USP <88>). On retrouve aussi dans l‟USP le chapitre <1031>
(48)
« The biocompatibility of materials used in drug containers, medical devices, and
implants”. Ce chapitre présente des procédures d‟évaluation de la biocompatibilité des
récipients pour médicaments, des fermetures en élastomères, des dispositifs médicaux et des
implants. Cette évaluation est présentée sous forme de tests biologiques de toxicité à doses
répétées, de génotoxicité, de carcinogénécité, de toxicité reproductive, de sensibilisation
immunitaire, d‟hémocompatibilité et de biodégradation.
Les lignes directrices de ICH sur les impuretés : « Q3A (R2) - Impurities in new drug
(49) (50)
substances » , « Q3B (R2) – Impurities in new drug products » , « Q3C (R4) –
(51)
Impurities : guideline for residual solvents » , recommandent d‟autres méthodes
d‟évaluation toxicologique des impuretés par le calcul, par exemple, des limites admissibles
49
des impuretés dans une dose de médicament à partir de la valeur de PDE « Permitted daily
exposure = dose journalière admissible » [mg/ jour], de NOEL « Non observed effect level »
ou LOEL « Lowest observed effect level » [mg/kg/jour] et de la dose journalière du
médicament [mg/kg].
Certaines évaluations toxicologiques se basent sur la valeur de TTC « Threshold toxicological

of concern = Seuil toxicologique critique » des impuretés génotoxiques. Cette valeur est fixée
à 1,5 µg/jour par l‟EMEA dans sa ligne directrice «Guideline on the limits of genotoxic
(52)
impurities » . La présence de 1,5 μg/jour d‟impuretés génotoxiques dans un produit
pharmaceutique correspond à un risque d‟incidence de cancer inférieur à 1 pour 106.
La TTC des impuretés génotoxiques est considérée comme la valeur la plus basse par rapport
aux TTC des autres formes de toxicité. Par exemple, la TTC des impuretés neurotoxiques (ex.
Organophosphorés) est égale à 18 µg/jour (53).
Le tableau 9 résume les valeurs TTC pour les différentes formes de toxicité orale.
Tableau 9. Comparaison des valeurs de TTC pour les différentes formes de toxicité (54).
Structural Class I : substances à faible ordre de toxicité orale (ex. acide glutamique, mannitol, propylène glycol)
Structural Class II : substances dont on a moins de connaissance sur le métabolisme, la pharmacologie et toxicologie,
mais pour lesquelles il n‟y a pas d‟indication claire sur leur toxicité (ex. béta carotène, diallyl phtalate, maltol)
Structural Class III : Substances pouvant avoir une toxicité importante (ex. acétonitrile, chlorobenzène, p-
aminophénol).
50
V. Etude de cas : Evaluation du risque d’extractibles/relargables pour le vaccin
fabriqué à GlaxoSmithKline Biologicals
Ma principale mission durant mon stage au laboratoire GlaxoSmithKline Biologicals était
l‟évaluation de toutes les surfaces en contact direct avec le vaccin liquide en termes
d‟extractibles et de relargables.
Cette évaluation se focalisait sur toutes les activités réalisées durant le procédé de répartition
du vaccin liquide en seringues.
1. Description du procédé de répartition :

Le vaccin liquide formulé arrive du site de production de Belgique ou autre dans son
équipement de formulation (Poche ou cuve mobile), puis il va être transféré dans une autre
cuve dans le site de Saint Amand (Figure 9). Le produit est stocké dans cette cuve dans une
chambre froide entre 2-8°C.
Les seringues seront remplies et bouchonnées sous isolateur (Figure 10), puis mirées
(inspection visuelle).
Figure 9. Etape de transfert du vaccin vers la cuve mobile avant sa répartition 51

Figure 10. Etape de répartition du vaccin dans l‟isolateur
2. Matériaux en contact avec le vaccin (figures 9 et 10)
 Les matériaux en acier inoxydable et en verre utilisés chez GSK BIO sont de grade
pharmaceutique : verre de type 1 et acier inoxydable de type 316L. Ces deux types de
matières sont considérés comme inertes vis-à-vis des produits pharmaceutiques. De ce fait,
tous les matériaux en acier inoxydable et en verre sont exclus de cette évaluation.
a). Matériaux de montage de transfert du vaccin de l’équipement

émetteur vers la cuve réceptrice :
La poche émettrice en EVA (Ethylène Vinyl Acétate copolymère)
Tous les joints et les membranes à vanne de la cuve émettrice qui peuvent être
en contact avec le produit. Ces joints et ces membranes sont en silicone et en
PTFE (polytétrafluoroéthylène)
Le manifold composé de tubulure en silicone et de connecteurs lynx mâles et
femelles en polysulfone/ silicone
Les tubulures en silicone catalysé par platinium
52
Les raccords lynx mâles en polysulfone/ silicone
b). Matériaux de la cuve mobile :

Membranes de vanne en EPDM (éthylène propylène diène monomère)
Tous les joints qui peuvent être en contact avec le produit : en silicone, en
PTFE (polytétrafluoroéthylène) et en EPDM (éthylène propylène diène
monomère)
c). Matériaux de montage de transfert du vaccin de la cuve mobile vers

la répartisseuse :
Les tubulures en silicone catalysé par platinium
Les raccords lynx mâles et femelles en polysulfone/ silicone
Les connecteurs de transfert aseptique en PBT (polybutylène
téréphtalate) et en PTFE (polytétrafluoroéthylène).
Les connecteurs Y en polypropylène
Le filtre 5 µm en PVDF hydrophile (Polyvinyldiène Fluoride) et
polycarbonate.
Joints des colliers triclamps du manifold en Silicone catalysé par le
platinium
Joints du filtre évent de la cuve mobile en silicone catalysé par le
platinium
Joints du filtre 100 µm en silicone et en EPDM (éthylène propylène
diène monomère)
d). Matériaux de la répartisseuse :

Le joint d‟étanchéité de la pompe rotative de dosage en silicone
e). Matériaux de conditionnement primaire (Figure 11)

Les joints de seringues en Styrène-butadiène rubber
Les PRTC (Plastic Rigid Tip Cap) et CCT (Ceramic Coated Tip) de
seringues en Styrène-butadiène rubber
Les protèges-aiguilles en chlorobutyl-natural rubber
53
Joint
Protège-aiguille PRTC ou CCT
Figure 11. Seringues remplies de vaccin
3. Informations et études requises pour la caractérisation des matériaux en contact avec

le vaccin liquide lors de sa répartition :
En tenant compte des exigences règlementaires et des facteurs de risque d‟exposition du

vaccin avec les matériaux en polymères et en élastomères, des arbres décisionnels ont été
décrits dans une procédure globale applicable dans tous les sites de Gsk Bio.
La figure 12 présente un arbre décisionnel pour la sélection des matériaux en contact avec le
vaccin liquide durant le procédé de répartition.
Les tableaux A8.a et A8.b Dans l‟annexe -8 présente un récapitulatif de tous les matériaux en
contact avec le vaccin ainsi que les études et les informations requises pour la sélection des
matériaux.
Description des études et des informations requises :
Remarque :
- Les études et les informations disponibles doivent tenir compte de tous les
traitements effectués sur les matériaux avant leur utilisation, exemple :
irradiation, traitement au laser, autoclavage, etc.
- Dans le cas où un matériau est composé de différents matériaux, chacun de ces
matériaux doit être aussi évalué.
54
1. Etudes/informations requises pour l‟évaluation des matériaux utilisés pour le transfert du
vaccin :
I : informations générales sur le matériel, telles que : le nom chimique de la matière ainsi
que le nom chimique de tout monomère entrant dans la composition de la matière. Ce
type d‟informations doit être obtenu via le fournisseur du matériau.
C : évaluation de la compatibilité chimique entre le matériau et le produit, en ayant des
informations sur :
- Le matériau concerné (Type de matériau, ses dimensions, son comportement avec
les produits chimiques, le type de prétraitement qu‟il va subir avant son
utilisation…)
- Le produit (son nom, sa concentration, son pH…)
- Les paramètres du procédé de fabrication (Durée de contact maximale,
température durant le contact, étape du procédé où le matériau est en contact avec
le produit, la surface de contact…)
P : Des tests physicochimiques décrits dans les pharmacopées des membres ICH doivent
être réalisés sur le matériau. Le tableau 10 présente des résultats de tests
physicochimiques réalisés sur des tubulures de transfert de vaccin en silicone.
Tableau 10. Résultats des tests physicochimiques selon la monographie 3.1.9 de Ph. Eu
55
Vaccin liquide formulé
Matériaux Matériaux
utilisés pour le utilisés pour le
transfert du stockage du
vaccin vaccin
I + C+ P Matériaux de Matériaux de
conditionnement stockage durant la
primaires production
I + C+ P + B + E I + C+ P + B + E
T : Le taux des extractibles T : Le taux des extractibles

est-il inférieur à la dose est-il inférieur à la dose
journalière admissible ? journalière admissible ?
Oui Non Oui Non
L à faire en fin de vie Le matériau ne Le matériau convient Le matériau ne

du vaccin convient pas à son à son utilisation convient pas à son
utilisation utilisation
Rejetés
Résultats de L
Acceptés
Le matériau
convient à son
utilisation
Figure 12. Arbre décisionnel pour sélectionner un matériau en contact avec le vaccin liquide durant son procédé de
répartition
56
2. Etudes/informations requises pour l‟évaluation des matériaux utilisés pour le stockage du
vaccin :
(i) Matériaux de stockage durant la production (exemple les cuves mobiles qui servent à
stocker le vaccin avant sa répartition) :
Les informations/ études à réaliser sont :
I, C, P (même explication que pour les matériaux de transfert)
B : Un certificat USP classe VI certifiant la biocompatibilité du matériau concerné par

des tests biologiques selon USP <88> (Pour les tests de réactivité biologique, in vivo)
E : Des tests d‟extractibles où on doit identifier qualitativement et quantitativement les

extractibles en précisant leurs numéros CAS (Chemical Abstract Service).
T : le profil des extractibles obtenu lors des tests d‟extractibles doit être soumis à une
évaluation toxicologique établie par le toxicologue.
L‟évaluation toxicologique effectuée chez Gsk bio est basée sur la ligne directrice de EMEA
« Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities »(52). Dans cette ligne directrice la valeur du
seuil toxicologique critique (TTC : Threshold of toxicolgical concern) pour les impuretés
génotoxiques est fixée à 1,5 μg/dose/jour.
Donc le taux des extractibles obtenu à partir des tests E (quel que soit le type d‟impuretés :
génotoxiques ou autres) doit être inférieur à ce seuil pour que le matériau soit considéré
comme sûr pour son utilisation.
Le choix de ce seuil est basé également sur le fait que le vaccin n‟est pas un médicament à
usage répété. La TTC de 1.5 µg/dose/jour est donc largement sûre pour l‟utilisation des
vaccins qui ne sont pas administrés tous les jours chez le patient.
Exemple :
Des tests d‟extractibles ont été réalisés sur des connecteurs de transfert aseptique en PBT
(polybutylène téréphtalate). Ces raccords sont utilisés pour le transfert du vaccin à l‟intérieur
de l‟isolateur de classe A.
57
 Les conditions d‟extraction :
- Extraction dans l‟éthanol à 50°C pendant 24h.
- Extraction dans l‟EPPI (Eau pour préparations
injectables) à 80°C pendant 24h.
 Exemple de résultats des tests :
1. Le tableau 11 présente les résultats des extractibles non Figure 13. Connecteurs de transfert
volatils obtenu par une analyse chromatographique aseptique
liquide « LC/MS » après extraction dans l‟EPPI.
Tableau 11. Résultats des substances non volatiles via LC/MS
Analyse des additifs N° CAS Résultats du test Limite de détection

de polymère (mg/L) (mg/L)
Oléamide 301-02-0 <0.0001 0.0001
Erucamide 112-84-5 <0.0003 0.0003
Irganox 1330® 1709-70-2 <0.0003 0.0003
Irgafos 168® 31570-04-4 <0.0003 0.0003
BHT 128-37-0 <0.0004 0.0004
Hostanox 03® 32509-66-3 <0.0003 0.0003
Irganox 3114® 27676-62-6 <0.0001 0.0001
Irganox 1010® 6683-19-8 <0.0002 0.0002
®
Irganox 1076 2082-79-3 <0.0002 0.0002
Weston 618® 3806-34-6 <0.0004 0.0004
Irganox PS 800® 123-28-4 <0.0003 0.0003
Irganox PS 802® 693-36-7 <0.0002 0.0002
Tinuvin 622® 65447-77-0 <0.0001 0.0001
Irgafos P-EPQ® 119345-01-6 <0.0006 0.0006
 On ne remarque aucune valeur supérieure au seuil de détection des extractibles non

volatils.
2. Le tableau 12 présente les métaux extraits et leurs concentrations dans l‟éthanol.
58
 On remarque que les concentrations de Fe, K, Mg, Na et Zn sont au-dessus des
limites de détection.
Tableau 12. Résultats analytiques des métaux via ICP-OES « Inductively Coupled
Plasma-Optical Emission Spectrometer »
Métaux Résultats du test (mg/L) Limite de détection (mg/L)
Ag <0.004 <0.004
Al <0.002 <0.002
Ba <0.002 <0.002
Ca <0.003 <0.003
Cd <0.0007 <0.0007
Co <0.0005 <0.0005
Cr <0.0006 <0.0006
Cu <0.002 <0.002
Fe 0.004 <0.0003
K 0.008 <0.003
Li <0.001 <0.001
Mg 0.0012 <0.0001
Mn <0.001 <0.001
Na 0.084 <0.002
Ni <0.002 <0.002
Pb <0.003 <0.003
Sr <0.0006 <0.0006
Zn 0.001 <0.001
 Evaluation toxicologique des résultats :

Dans cette évaluation, on a pris en compte que les extractibles dont les concentrations
étaient supérieures aux limites de détection. On suppose que 100% de ces extractibles
détectés peuvent se retrouver dans une dose de vaccin de 1 mL : « The worst case
approach ».
Donc, les concentrations d‟extractibles présentes dans l‟EPPI ou dans l‟éthanol vont être
divisées par 1000 :
mg/L*1000 (conversion de mg à µg)

= µg/dose ou
1000 (conversion de 1L à 1mL de dose)
59
µg/L
= µg/dose.
1000 (conversion de 1L à 1mL de dose)
 Les concentrations d‟extractibles qui peuvent se trouver dans une dose de 1 mL de

vaccin sont présentées dans le tableau 13 :
Tableau 13. Quantités d’extractibles dans une dose de vaccin
Conclusion : Les quantités d‟extractibles calculées sont inférieures au seuil toxicologique

critique (TTC) qui est égal à 1.5 µg/dose.
 Par conséquent, les connecteurs aseptiques concernés pourraient être utilisés en
contact avec le vaccin.
(ii) Matériaux de conditionnement primaire :

Les informations/ études à réaliser pour ce type de matériaux sont :
I, C, P (même explication que pour les matériaux de transfert)
60
E et T (même explication que pour les matériaux de stockage)
L : Des études de relargables qui ont pour but d‟évaluer la sûreté du contenant en présence
du vaccin et sont réalisées durant les études de stabilité par le laboratoire de contrôle qualité
service de stabilité.
 Ces études consistent à des tests de toxicité effectuées in vivo par injection systémique du
vaccin chez des souris selon l‟USP <88> et sont réalisés au minimum à la fin de la vie du
vaccin.
 Les relargables ne sont donc pas identifiés à GSK BIO en raison de la non-disposition de
méthodes analytiques performantes pour détecter ce type de substances dans une
formulation aussi complexe que le vaccin.
 La sélection et le choix du matériau en contact avec le vaccin dépendra des résultats des
études d‟extractibles. C‟est pour cela que le choix du solvant d‟extraction doit être bien
étudié pour mimer les capacités d‟extraction du vaccin lui-même. Les études de
relargables (tests de toxicité) ne font que confirmer l‟utilisation du contenant en fin de vie
du vaccin.
Note :
Pour les matériaux dont le ratio surface de contact/volume de produit est très
faible (exemple : joint et membranes à vanne (surface maximale ≈ 200 cm²)
présents dans une cuve de formulation de 575L), un rationnel pour les études
d’extractibles est établi en réalisant des tests physicochimiques (P) avec la
détermination du taux des extractibles totaux à la place des tests d’extractibles
(E).
La quantité totale des extractibles doit être évaluée par le toxicologue et doit être
inférieure à 1,5 μg/dose de vaccin (Seuil toxicologique critique).
61
VI. Conclusion
En conclusion, l‟étude de l‟interaction contenant-contenu est indispensable pour

garantir la qualité et la sécurité d‟un produit pharmaceutique en contact avec un
matériau.
L‟évaluation du risque de relargage des matériaux en contact avec le produit

nécessite une collaboration étroite entre l‟industriel pharmaceutique et le
fournisseur du matériau du conditionnement primaire ou en contact avec le produit
lors du procédé de fabrication. Cette évaluation nécessite aussi une forte
coopération entre les différents services au sein d‟une entreprise pharmaceutique
tels que le service de production, de maintenance, de validation, d‟assurance
qualité, de contrôle qualité et de toxicologie, afin de permettre l‟utilisation des
matériaux à l‟état validé en termes d‟extractibles et de relargables.
Néanmoins, les résultats obtenus lors des études d‟interaction contenant-contenu
ne permettent pas à tous les coups de garantir la sécurité du produit, car elles ne
donnent que des résultats partiels, par composant du matériau.
Ces études d‟extractibles et de relargables peuvent permettre, par contre,
d‟identifier un agent responsable d‟un impact négatif sur le produit (par exemple
une augmentation du pH au cours du temps) et aider à sélectionner un nouveau
matériau.
La mise en place d‟une approche pragmatique, par la réglementation (FDA,

EMEA) et les différentes organisations des industriels pharmaceutiques permet de
satisfaire en grande partie aux exigences réglementaires des différents pays et peut
rendre plus aisé l‟enregistrement d‟un médicament dans des régions différentes du
globe.
Parmi les organisations des industriels pharmaceutiques qui s‟intéressent aux
études d‟extractibles et de relargables : le BPSA « BioProcess Systems Alliance »
et le PolymerForum* (GSK ainsi que d‟autres industriels pharmaceutiques sont
membres de cette organisation).
*PolymerForum : est une organisation de différentes compagnies pharmaceutiques internationales. Cette

organisation a pour objectif de définir les exigences pharmaceutiques pour les polymères utilisés dans la
fabrication des dispositifs médicaux et des conditionnements du médicament.
62
Annexes
63
Annexe-1 (33)
64
Annexe-2 (33)
65
Annexe-3 (33)
66
Tableau. A4.a(33)
Annexe-4
67
Tableau. A4.b(33)
Annexe-4
68
Tableau. A4.c (33) Annexe-4
69
Tableau. A5(33).
Annexe-5
70
Annexe-6
Tableau. A6.a. Sources des extractibles inorganiques (39)
Tableau. A6.b (33).
71
Annexe-7
Tableau. A7.a. Comparaison générale des tests physicochimiques des pharmacopées

pour récipients en plastiques (33)
72
Annexe-7
Tableau. A7.b (33). Suite
73
Annexe- 8
a) Matériaux utilisés pour le transfert du produit : Tableau A8 .a
i. Matériaux utilisés pour le transfert et le remplissage du produit :
Les études requises sont : I, C et P
Material of
construction
GSK Description of the
Supplier (Material in Data / Studies to do
reference material
contact with the
product)
Montage de transfert poche-cuve ou cuve-cuve
Silicone catalysed
XXXX Saint Gobain Verneret Silastic SH50 I + C+ P
by Pt
Polysulfone /
XXXX Millipore Raccord lynx femelle I + C+ P
silicone
Polysulfone /
XXXX Millipore Raccord lynx mâle I + C+ P
silicone
Natural
Connecteur Y, polypropylène
XXXX Value plastics.Inc I + C+ P
montage répartition grade Profax
PD626
Matériaux de répartisseuse
Groninger Joint d'étanchéité

XXXX (pompe rotative de Silicone I + C+ P
dosage)
Montage cuve mobile et/ou répartisseuse
Tubbing vaccin Silicone catalysed I + C+ P

XXXX Helix
manifold Ø 7.94 mm by Pt
I + C+ P
Tubbing transfert du Silicone catalysed

XXXX Dow Corning
vaccin Ø 6.35 mm by Pt
74
Material of
construction
reference material
contact with the
product)
Silastic SH50
Silicone catalysed
XXXX Saint Gobain Verneret montage cuve et I + C+ P
by Pt
répartition
Raccord lynx
femelle, Polysulfone /
XXXX Millipore I + C+ P
montage cuve et silicone
répartition
Raccord lynx mâle, Polysulfone /

XXXX Millipore I + C+ P
montage répartition silicone
Connecteur AT,
XXXX Rexam pharma PBT+ PTFE I + C+ P
montage répartition
Natural
Connecteur Y, polypropylène
XXXX Value plastics.Inc I + C+ P
montage répartition grade Profax
PD626
Millipore PVDF hydrophile

XXXX Filtre Millipak 5 µm I + C+ P
+ polycarbonate
Joints des colliers

Silicone catalysed
XXXX Balvinox triclamps du I + C+ P
by Pt
manifold
Joints 1‟‟1/2 du filtre Silicone catalysed

XXXX Balvinox I + C+ P
évent, montage cuve by Pt
Joints 1‟‟du filtre Silicone catalysed

évent, montage cuve by Pt
3 joints clamp ½‟‟ Silicone catalysed

entrée produit by Pt
I + C+ P
Joints 1/2”, filtre 100 Silicone catalysed
XXXX Balvinox
µm by Pt
75
Material of
construction
reference material
contact with the
product)
Joints 1”1/2, filtre Silicone catalysed

100 µm by Pt
Joints 4”, filtre 100 Silicone catalysed

µm by Pt
Trelleborg sealing Joints toriques, filtre

XXXX EPDM I + C+ P
solutions 100 µm
ii. Matériaux utilisés pour stockage du produit avant remplissage :
Les études requises sont : I, C, P, B, E, T
Material of
construction
GSK Description of
reference the material
contact with the
product)
Matériaux de cuve mobile
Membrane
NA51/22 de
XXXX Millipore EPDM I+ C+ P + B + E+ T
vanne de fond de
la cuve
Eriks Joint torique

XXXX Silicone I+ C+ P + B + E+ T
Dôme de cuve
Joint d'étanchéité
XXXX James Walker PTFE I+ C+ P + B + E+ T
de l‟agitateur
Gallet Joint du trou de

XXXX EPDM I+ C+ P + B + E+ T
215EP poing de cuve
Membrane de I+ C+ P + B + E+ T
vanne EPDM revêtu de
XXXX Eriks
DIVERTERS PTFE
DN 15
76
Material of
construction
GSK Description of
reference the material
contact with the
product)
Membranes de
vanne sortie
EPDM revêtu de
XXXX Eriks produit I+ C+ P + B + E+ T
PTFE
BIOBLOCK
DN25
Membrane de
vanne sortie
produit EPDM revêtu de
XXXX Eriks I+ C+ P + B + E+ T
PTFE
BIOBLOCK
DN50
Joint du Disque
XXXX Becep EPDM I+ C+ P + B + E+ T
de rupture
Joint clamp bride

XXXX Balvinox EPDM I+ C+ P + B + E+ T
3‟‟ tube plongeur
2 Joints clamps
XXXX Balvinox bride 2‟‟ ½ EPDM I+ C+ P + B + E+ T
boule lavage
Joint clamp 2‟‟

XXXX Balvinox tuyauterie fond EPDM I+ C+ P + B + E+ T
de cuve
Joint clamp bride

XXXX Microfluidics 1‟‟1/2 EPDM I+ C+ P + B + E+ T
manomètre
Joint clamp bride

XXXX Microfluidics EPDM I+ C+ P + B + E+ T
1‟‟1/2 mis à l'air
Joints clamps 1‟‟

XXXX Balvinox tuyauterie fond EPDM I+ C+ P + B + E+ T
de cuve
Joint clamp
XXXX Balvinox raccord 1/2 „‟ EPDM I+ C+ P + B + E+ T
tube plongeur
77
Annexe- 8
b) Matériaux utilisés pour le stockage du produit final : Tableau A8.b
Les études requises sont : I, C, P, B, E, T et L
Material of
construction
Description of
GSK reference Supplier (Material in Data / Studies to do
the material
contact with the
product)
Matériaux de conditionnement primaire
Joints de
Helvoet pharma Styrène-butadiène
XXXX seringues I+ C+ P + B + E + T +L
(BD) rubber
(stoppers)
1,25 ml PRTC Styrène-butadiène

XXXX BD I+ C+ P + B + E + T +L
seringues FM27 rubber
1,25 ml CCT Styrène-butadiène

1,25 ml CCT Styrène-butadiène

XXXX FormaVitrum I+ C+ P + B + E + T +L
1,00 ml 25G/8 Chlorobutyl-

Needle shield natural rubber
78
79
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Pharmacology. 43 : 1-9.
82
Université de Lille 2
FACULTE DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES DE LILLE
DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE
Année Universitaire 2010/2011
Nom : Mahammed
Prénom : Halima
Titre de la thèse : Evaluation des risques qualité pour les produits pharmaceutiques
en termes d’extractibles et de relargables
Mots-clés : extractibles, relargables, évaluation de risque, polymères, migration,

compatibilité, interaction contenant-contenu, conditionnement, qualité.
Résumé :
Cette thèse porte sur l’évaluation de la sécurité des médicaments en termes d’extractibles et
de relargables. Ces substances chimiques sont relarguées par les différents matériaux qui
sont en contact avec le produit fini tels que le conditionnement primaire ou avec le produit
lors de sa fabrication telle que les tubulures de transfert, joints, filtres…
Les polymères et les élastomères ont un plus grand risque de relarguer des substances
solubles dans le produit que les autres types de matériaux tels que le verre et l’acier
inoxydable.
Cette évaluation de risque des extractibles et des relargables demeure indispensable pour
garantir la qualité et la sécurité d’un produit pharmaceutique ce qui explique l’investissement
croissant des industriels pharmaceutiques.
Membres du jury :
Président : SIEPMANN Juergen, Professeur à la faculté de pharmacie Lille 2
Assesseur(s) : KARROUT Youness, Maître de conférences à la faculté de pharmacie Lille 2
Membre(s) extérieur(s) :
- COCHET Myriam, Responsable assurance qualité à GlaxoSmithKline Biologicals (France)
- ALLOIN Cécile, Responsable validation projets à GlaxoSmithKline Biologicals (Belgique)
83

Evaluation Des Risques Qualité Pour Les Produits Pharmaceutiques en

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Université de Lille 2 Faculté des Sciences Pharmaceutiques

Année Universitaire 2010/2011 et Biologiques de Lille

Soutenue publiquement le 12 janvier 2011

Par Mme Halima MAHAMMED

Evaluation des risques qualité pour les produits pharmaceutiques en

Président : SIEPMANN Juergen, Professeur à la faculté de pharmacie Lille 2

Assesseur(s) : KARROUT Youness, Maître de conférences à la faculté de pharmacie

- COCHET Myriam, Responsable assurance qualité opérationnelle à GlaxoSmithKline

- ALLOIN Cécile, Responsable validation projets à GlaxoSmithKline Biologicals

Evaluation des risques qualité pour

Soutenue par : Mme. Halima MAHAMMED épouse TABET-ZATLA

3, rue du Professeur Laguesse - B.P. 83 - 59006 LILLE CEDEX

PRÉSIDENT : Professeur Christian SERGHERAERT

 03.20.96.40.40 - Télécopie : 03.20.96.43.64

PROFESSEURS DES UNIVERSITES

M. ALIOUAT El Moukhtar Parasitologie

M. DEPREUX Patrick Chimie Organique (ICPAL)

MAÎTRES DE CONFÉRENCES DES UNIVERSITES

Mme ALIOUAT Cécile Marie Parasitologie (à 80%)

M. FURMAN Christophe Pharmacobiochimie (ICPAL)

Mme MAYES Martine Anglais

M. HUGES Dominique Anglais

M. ABADIE Eric Economie et gestion pharmaceutique

MAÎTRES DE CONFÉRENCES ASSOCIÉS

M. CAZALET Jean Bernard Pharmacie Clinique

3, rue du Professeur Laguesse - B.P. 83 - 59006 LILLE CEDEX

L’Université n’entend donner aucune approbation aux opinions

Je remercie aussi Monsieur Youness KARROUT, Maître de conférences au laboratoire de

Je voudrais également remercier Mademoiselle Myriam COCHET, responsable du service

Un grand merci à Madame Cécile ALLOIN, responsable validation projets au laboratoire

II. EVALUATION DE RISQUE DES EXTRACTIBLES ET DES RELARGABLES :

III. CARACTÉRISATION DES MATÉRIAUX EN CONTACT AVEC LE

IV. EVALUATION TOXICOLOGIQUE DES EXTRACTIBLES ET DES

VI. CONCLUSION ............................................................................................... 62

En effet, ma mission principale dans ce laboratoire consistait à évaluer tout

L‟organisation de ma thèse s‟échelonnera sur cinq parties. Dans un premier

Tout médicament est en contact avec un contenant composé de produits

Extractibles (1) : espèces chimiques extraites du contenant à l‟aide d‟un solvant

Relargables (1) : substances chimiques qui peuvent migrer du contenant vers le

Elastomère (3) : est un polymère présentant des propriétés « élastiques », obtenues

2. Phénomènes d’intercations contenant-contenu :

a. Types d‟interaction : (1) Contenant

L‟interaction entre le produit et son contenant Contenu

2. Migration du contenant vers le contenu : relargage

3. Passage du gaz ou du liquide à travers la paroi

Figure 2. Les phénomènes d‟échange

La migration est en fonction de la solubilité du relargable dans le polymère et

1. 1. Solubilité : dépend de la morphologie du polymère, de la

1. a. Morphologie du polymère : les additifs sont solubilisés

1. b. Température : une augmentation de la température

1. c. Structure et poids moléculaire : les relargables de faible

2. 2. Diffusion : dépend de la température, la structure et le poids

3. 2. a. Température : la diffusion est régie par la loi de Fick :

2. b. Structure et poids moléculaire du polymère : la diffusion

2. c. Température de transition vitreuse du polymère (Tg) : qui

5. 2. d. Nature du contenu : en général, les liquides hydrophobes

Figure 3. Dimensions de l‟évaluation de la compatibilité

La présence de l‟huile de silicone à une quantité supérieure à 0,5% (w/v) augmenterait

Des études d‟incubation

La contamination à l‟huile de silicone a été longtemps soupçonnée responsable de

3. Perspectives règlementaires pour la performance des matériaux en contact

- Au cours du développement lors du choix des équipements de production et du

- Au cours de la fabrication lors de la vérification de la conformité des récipients et