Pénétration transcutanée des actifs appliqués par voie

topique : comparaison des formes cosmétiques et

pharmaceutiques
Mélanie Chaput

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Mélanie Chaput. Pénétration transcutanée des actifs appliqués par voie topique : comparaison des
formes cosmétiques et pharmaceutiques. Sciences pharmaceutiques. 2023. �dumas-04093616�

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 THÈSE

PRESENTÉE ET PUBLIQUEMENT SOUTENUE DEVANT LA FACULTE DE

PHARMACIE DE MARSEILLE

LE 21/04/2023

PAR

Mme CHAPUT Mélanie

Né(e) le 16 avril 1998 à Aix-en-Provence

EN VUE D’OBTENIR

LE DIPLÔME D’ÉTAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

TITRE :

Pénétration transcutanée des actifs appliqués par voie topique :

comparaison des formes cosmétiques et pharmaceutiques

JURY :

Président : Professeur CICCOLINI Joseph

Membres : Professeur PICCERELLE Philippe

Monsieur CREPEL Frédéric

Université d’Aix-Marseille – Faculté de Pharmacie – 27 bd Jean Moulin – CS 30064 - 13385 Marseille cedex 05 - France
Tél. : +33 (0)4 91 83 55 00 - Fax : +33 (0)4 91 80 26 12
 Màj : 23.02.2023

27 Boulevard Jean Moulin – 13385 MARSEILLE Cedex 05

Tel. : 04 91 83 55 00 – Fax : 04 91 80 26 12

ADMINISTRATION :

Doyen : M. Jean-Paul BORG

Vice-Doyens : Mme Florence SABATIER-MALATERRE, M. François DEVRED, M. Pascal

RATHELOT, Mme Alexandrine BERTAUD

Chargés de Mission : Mme Pascale BARBIER, Mme Alexandrine BERTAUD, M. David BERGE-

LEFRANC, Mme Manon CARRE, Mme Caroline DUCROS, M. Philippe

GARRIGUE, M. Guillaume HACHE, M. Thierry TERME
Conseiller du Doyen : M. Patrice VANELLE, Mme Françoise DIGNAT-GEORGE

Doyens honoraires : M. Patrice VANELLE, M. Pierre TIMON-DAVID,

Professeurs émérites : M. José SAMPOL, M. Athanassios ILIADIS, M. Philippe CHARPIOT, M.

Riad ELIAS

Professeurs honoraires : M. Guy BALANSARD, M. Yves BARRA, Mme Claudette BRIAND,

M. Jacques CATALIN, Mme Andrée CREMIEUX, M. Gérard DUMENIL,
M. Alain DURAND, Mme Danielle GARÇON, M. Maurice JALFRE, M.
Joseph JOACHIM, M. Maurice LANZA, M. Patrick REGLI, M. Jean-
Claude SARI
Chef des Services Administratifs : Mme Sylvie
BUREAU Chef de Cabinet : Mme Manon BONIFAY
Responsable de la Scolarité : Mme Nathalie BESNARD

DEPARTEMENT BIO-INGENIERIE PHARMACEUTIQUE

Responsable : Professeur Philippe PICCERELLE

PROFESSEURS

BIOPHYSIQUE M. Vincent PEYROT

M. Hervé KOVACIC
M. François DEVRED

GENIE GENETIQUE ET BIOINGENIERIE M. Christophe DUBOIS

PHARMACIE GALENIQUE, PHARMACOTECHNIE INDUSTRIELLE,

BIOPHARMACIE ET COSMETOLOGIE M. Philippe PICCERELLE
 MAITRES DE CONFERENCES

BIOPHYSIQUE Mme Odile RIMET-GASPARINI

Mme Pascale BARBIER
Mme Manon CARRE
M. Gilles BREUZARD
Mme Alessandra PAGANO

GENIE GENETIQUE ET BIOTECHNOLOGIE M. Eric SEREE-PACHA

Mme Véronique REY-BOURGAREL

PHARMACIE GALENIQUE, PHARMACOTECHNIE INDUSTRIELLE, M. Pierre REBOUILLON

BIOPHARMACIE ET COSMETOLOGIE M. Emmanuel CAUTURE
Mme Véronique ANDRIEU
Mme Marie-Pierre SAVELLI

BIO-INGENIERIE PHARMACEUTIQUE ET BIOTHERAPIES M. Jérémy MAGALON

PHARMACO ECONOMIE, E-SANTE Mme Carole SIANI
Mme Muriel MASI

ENSEIGNANT CDI

ANGLAIS Mme Angélique GOODWIN

A.H.U.

PHARMACOTECHNIE Mme Mélanie VELIER

DEPARTEMENT BIOLOGIE PHARMACEUTIQUE

Responsable : Professeur Françoise DIGNAT-GEORGE

PROFESSEURS

BIOLOGIE CELLULAIRE M. Jean-Paul BORG

HEMATOLOGIE ET IMMUNOLOGIE Mme Françoise DIGNAT-GEORGE

Mme Laurence CAMOIN-JAU
Mme Florence SABATIER-MALATERRE
Mme Nathalie BARDIN
M. Romaric LACROIX

MICROBIOLOGIE M. Jean-Marc ROLAIN

M. Philippe COLSON

PARASITOLOGIE ET MYCOLOGIE MEDICALE, HYGIENE ET Mme Nadine AZAS-KREDER

ZOOLOGIE
 MAITRES DE CONFERENCES

BIOCHIMIE FONDAMENTALE, MOLECULAIRE ET CLINIQUE M. Edouard LAMY

Mme Alexandrine BERTAUD
Mme Claire CERINI
Mme Edwige TELLIER
M. Stéphane POITEVIN
Mme Sandra GHAYAD

HEMATOLOGIE ET IMMUNOLOGIE Mme Aurélie LEROYER

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MICROBIOLOGIE Mme Anne DAVIN-REGLI

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M. Fadi BITTAR
Mme Isabelle PAGNIER
Mme Sophie EDOUARD
M. Seydina Mouhamadou DIENE

PARASITOLOGIE ET MYCOLOGIE MEDICALE, HYGIENE ET Mme Carole DI GIORGIO

ZOOLOGIE M. Aurélien DUMETRE
Mme Magali CASANOVA
Mme Anita COHEN

BIOLOGIE CELLULAIRE Mme Anne-Catherine LOUHMEAU

BIOLOGIE CELLULAIRE ET MOLECULAIRE Mme Alexandra WALTON

A.H.U.

HEMATOLOGIE ET IMMUNOLOGIE Mme Amandine BONIFAY

MAITRES DE CONFERENCE ASSOCIES A TEMPS PARTIEL (M.A.S.T.)

PRATIQUE OFFICINALE M. Jérôme JOUVE

Mme Emmanuelle TONNEAU-PFUG

DEPARTEMENT CHIMIE PHARMACEUTIQUE

Responsable : Professeur Patrice VANELLE

PROFESSEURS

CHIMIE ANALYTIQUE, QUALITOLOGIE ET NUTRITION Mme Catherine BADENS

CHIMIE PHYSIQUE – PREVENTION DES RISQUES ET M. David BERGE-LEFRANC

NUISANCES TECHNOLOGIQUES

CHIMIE THERAPEUTIQUE - CHIMIE MINERALE ET M. Pascal RATHELOT

STRUCTURALE M. Maxime CROZET

CHIMIE ORGANIQUE PHARMACEUTIQUE M. Patrice VANELLE

M. Thierry TERME

PHARMACOGNOSIE, ETHNOPHARMACOLOGIE Mme Sok Siya BUN

 MAITRES DE CONFERENCES

BOTANIQUE ET CRYPTOGAMIE, BIOLOGIE CELLULAIRE Mme Anne FAVEL

M. Quentin ALBERT

CHIMIE ANALYTIQUE, QUALITOLOGIE ET NUTRITION Mme Catherine DEFOORT

M. Alain NICOLAY
Mme Estelle WOLFF
Mme Elise LOMBARD
Mme Camille DESGROUAS
M. Charles DESMARCHELIER
M. Mathieu CERINO

CHIMIE PHYSIQUE – PREVENTION DES RISQUES ET M. Duje BURIC

NUISANCES TECHNOLOGIQUES M. Pascal PRINDERRE

CHIMIE THERAPEUTIQUE - CHIMIE MINERALE ET Mme Sandrine ALIBERT

STRUCTURALE Mme Caroline DUCROS
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CHIMIE ORGANIQUE PHARMACEUTIQUE M. Armand GELLIS

HYDROLOGIE M. Christophe CURTI
Mme Julie BROGGI
M. Nicolas PRIMAS
M. Cédric SPITZ
M. Sébastien REDON

PHARMACOGNOSIE, ETHNOPHARMACOLOGIE Mme Valérie MAHIOU-LEDDET

Mme Béatrice BAGHDIKIAN
M. Elnur GARAYEV

MAITRES DE CONFERENCE ASSOCIES A TEMPS PARTIEL (M.A.S.T.)

CHIMIE ANALYTIQUE, QUALITOLOGIE ET NUTRITION Mme Haïfa LAYACHI RAHABI

CHIMIE PHYSIQUE – PREVENTION DES RISQUES ET M. Cyril PUJOL
NUISANCES TECHNOLOGIQUES

DROIT ET ETHIQUE Mme Laurie PAHUS

GESTION PHARMACEUTIQUE, PHARMACOECONOMIE Mme Félicia FERRERA

ET ETHIQUE PHARMACEUTIQUE OFFICINALE, DROIT ET
COMMUNICATION PHARMACEUTIQUES A L’OFFICINE ET
GESTION DE LA PHARMAFAC

DISPOSITIFS MEDICAUX Mme Valerie MINETTI-GUIDONI

 DEPARTEMENT MEDICAMENT ET SECURITE SANITAIRE
Responsable : Professeur Benjamin GUILLET

PROFESSEURS

PHARMACIE CLINIQUE M. Stéphane HONORÉ

PHARMACODYNAMIE M. Benjamin GUILLET

TOXICOLOGIE ET PHARMACOCINETIQUE M. Bruno LACARELLE

M. Joseph CICCOLINI

TOXICOLOGIE GENERALE Mme Caroline SOLAS-CHESNEAU

MAITRES DE CONFERENCES

PHARMACIE CLINIQUE M. Florian CORREARD

Mme Marie-Anne ESTEVE

PHARMACODYNAMIE M. Guillaume HACHE

Mme Ahlem BOUHLEL
M. Philippe GARRIGUE

PHYSIOLOGIE Mme Sylviane LORTET

PHYSIOLOGIE / PHARMACOLOGIE Mme Anaïs MOYON

TOXICOLOGIE ET PHARMACOCINETIQUE Mme Raphaëlle FANCIULLINO

Mme Florence GATTACECCA
Mme Anne RODALLEC
M. Nicolas FABRESSE

TOXICOLOGIE GENERALE M. Pierre-Henri VILLARD

A.H.U.

PHYSIOLOGIE / PHARMACOLOGIE M. Vincent NAIL

PHARMACIE CLINIQUE Mme Maeva MONTALEYTANG

Mme Charlotte BERARD
 CHARGES D’ENSEIGNEMENT A LA FACULTE

Mme Valérie AMIRAT-COMBRALIER, Pharmacien-Praticien hospitalier

M. Pierre BERTAULT-PERES, Pharmacien-Praticien hospitalier
Mme Martine BUES-CHARBIT, Pharmacien-Praticien hospitalier
Mme Annie CILIA, Pharmacien-Praticien hospitalier
M. Yann COTTE, Pharmacien Assistant
M. Nicolas COSTE, Pharmacien-Praticien hospitalier
Mme Nicole FRANCOIS, Pharmacien-Praticien hospitalier
Mme Sophie GENSOLLEN, Pharmacien-Praticien hospitalier
M. Sylvain GONNET, Pharmacien titulaire
Mme Céline HIRSCH, Pharmacien Conseil de l’Assurance Maladie
Mme Christelle LABRANDE, Pharmacien-Praticien hospitalier
Mme Florence LEANDRO-DIJON, Pharmacien adjoint
Mme Nathalie MARTIN, Pharmacien-Praticien hospitalier
Mme Sophie MERLIN, Pharmacien Assistant
Mme Vanessa METZ, Pharmacien hospitalier
Mme Alice PERINEAU, Pharmacien Assistant
Mme Florence PEYRON, Pharmacien-Praticien hospitalier
M. Stéphane PICHON, Pharmacien titulaire
M. Bertrand POURROY, Pharmacien-Praticien hospitalier
Mme Clémence TABELE, Pharmacien-Praticien attaché
M. Badr Eddine TEHHANI, Pharmacien – Praticien hospitalier
M. Joël VELLOZZI, Expert-Comptable

Mise à jour le 23 février 2023

 REMERCIEMENTS

En premier lieu, je tiens à remercier chaleureusement mon directeur de thèse, le Pr.

Philippe PICCERRELLE qui a su me transmettre son amour pour le monde de la
cosmétologie. Son soutien et son aide m’ont été précieux pour mener à bien ce projet. Cet
accompagnement m’a également permis de prendre confiance en moi professionnellement
parlant, j’achève mes études de pharmacie sereine et motivée.

Je tiens à remercier le Pr. Joseph CICCOLINI qui, lui, m’a transmis sa passion pour
la pharmacocinétique. L’enseignement et la pratique de cette discipline m’ont ouvert l’esprit
et m’ont appris à voir et à penser les choses dans leur globalité. Merci de me faire l’honneur
de présider mon jury de thèse et merci pour l’aide que vous m’avez apporté ces trois
dernières années.

Je remercie également Mr. Frédéric CREPEL d’avoir accepté mon invitation à être
membre de ce jury et de porter intérêt à mon travail.

Je tiens à remercier mes encadrants et collègues avec lesquels j’ai pu travailler et

grâce auxquels j’ai pu évoluer au fil des années, tant dans les secteurs officinaux et
hospitaliers qu’industriels. Mes remerciements vont également aux encadrants universitaires
qui ont, de manière certaine, contribué à mon engagement envers les patients, à faire grandir
ma motivation et à orienter mes choix quant à mon parcours et à ma carrière.

Merci à mes amis, ceux qui m’accompagnent depuis toujours, ceux rencontrés sur les
bancs de la Faculté de Pharmacie qui ont rendu ce chemin universitaire plus léger et ceux
qui, rencontrés plus récemment, m’ont permis de sortir la tête de l’eau pour profiter de
moments de vie. Je les remercie pour le soutien, les rires, les confidences, les conseils et tous
les moments partagés et à venir.

Je voudrais remercier ma belle-famille et tout particulièrement Conchi et Daniel. Je

suis ravie de les avoir à mes côtés. Merci pour leur prévenance et les conseils qu’ils ont pu
m’apporter dans l’élaboration de ce travail de thèse.
 Je porte une attention particulière aux remerciements adressés à mes parents,
Sandrine et Olivier, pour tout ce qu’ils ont toujours fait pour moi. Ils m’ont mis sur le chemin
des études de pharmacie, et je leur dois une grande partie de ma réussite. Ils ont su m’épauler
depuis mes larmes sur les bancs de P.A.C.E.S. jusqu’à mes angoisses pendant la rédaction de
ce travail de thèse en créant, notamment, de nombreux instants de bonheur. Ils ont été
présents à toutes les étapes de ma vie, pour m’aider à surmonter les difficultés rencontrées
tout au long de mon parcours scolaire et universitaire et pour célébrer même les plus petites
victoires. Leur présence dans ma vie est indispensable et je leur en serai à jamais
reconnaissante.

Je remercie enfin et tout particulièrement Adrien, mon partenaire de vie. Il m’apporte

sa bienveillance, son aide, son soutien et son amour au quotidien. Il s’est efforcé de réunir
plus que les conditions nécessaires à mon bien-être pendant ces longs mois de rédaction et a
aussi été un relecteur et correcteur hors pair. Son accompagnement, dans ce travail comme
dans la vie, est précieux. Je ne pourrais assez le remercier de rendre ma vie si belle.
 « L’Université n’entend donner aucune
approbation, ni improbation aux opinions émises dans
les thèses. Ces opinions doivent être considérées
comme propres à leurs auteurs. »
SOMMAIRE

REMERCIEMENTS ........................................................................................................................ 8
INTRODUCTION .......................................................................................................................... 15
CHAPITRE I – PHYSIOLOGIE DE LA PEAU .......................................................................... 17
1. L’épiderme ..................................................................................................................... 18
A. Les cellules épidermiques ................................................................................................................ 18
a. Les kératinocytes et les cornéocytes .............................................................................................. 18
b. Les mélanocytes ............................................................................................................................ 18
c. Les cellules de Langerhans ............................................................................................................ 19
d. Les cellules de Merkel ................................................................................................................... 19
B. L’organisation tissulaire de l’épiderme ............................................................................................ 20
2. La jonction dermo-épidermique ..................................................................................... 26
3. Le derme ........................................................................................................................ 29
A. Les cellules du derme ....................................................................................................................... 29
B. Organisation structurelle du derme .................................................................................................. 32
4. Les annexes cutanées ..................................................................................................... 38
5. L’hypoderme .................................................................................................................. 40
6. La vascularisation de la peau ......................................................................................... 41
A. Le système sanguin .......................................................................................................................... 41
B. Le système lymphatique (49) ........................................................................................................... 42
7. Système nerveux ............................................................................................................ 43
CHAPITRE II – PHYSIOLOGIE DU PASSAGE TRANSCUTANÉ ........................................ 45
1. La fonction barrière........................................................................................................ 45
A. Une barrière photo protectrice.......................................................................................................... 45
B. Une barrière immunitaire ................................................................................................................. 46
C. Une barrière physique (13) ............................................................................................................... 46
a. Le ciment intercellulaire ................................................................................................................ 46
b. Les enveloppes cornées ................................................................................................................. 47
c. Les jonctions .................................................................................................................................. 47
D. Une barrière biologique .................................................................................................................... 49
b. Enzymes métabolisant les xénobiotiques de phase II retrouvées dans la peau ............................. 55
c. La métabolisation de phase 0 et III – les transporteurs.................................................................. 57
2. Les voies de pénétration transcutanée............................................................................ 58
3. Les facteurs influant la pénétration transcutanée ........................................................... 61
A. Les facteurs physiologiques dépendants de la personne .................................................................. 61
b. La température ............................................................................................................................... 62
c. L’hydratation ................................................................................................................................. 63
d. L’âge .............................................................................................................................................. 65
e. Le sexe ........................................................................................................................................... 66
f. L’ethnie .......................................................................................................................................... 67
g. Les différents états de santé ........................................................................................................... 68

11
 h. Zone exposée ................................................................................................................................. 71
i. Le rythme circadien ........................................................................................................................ 73
j. Effets de l’exposome sur la peau .................................................................................................... 73
k. Les variations inter- et intra-individuelles ..................................................................................... 75
B. Les facteurs dépendants de la physico-chimie de la molécule et de son environnement................. 76
b. La lipophilie .................................................................................................................................. 77
c. L’état d’ionisation .......................................................................................................................... 77
d. L’affinité entre la substance et son environnement ....................................................................... 78
e. Potentiel de liaisons hydrogène : donneurs et accepteurs d’hydrogène ........................................ 78
f. Le point de fusion ........................................................................................................................... 79
4. Conclusion ..................................................................................................................... 79
CHAPITRE III – DÉVELOPPEMENT DE PRODUITS À APPLICATION TOPIQUE ........ 80
1. Nature des expositions ................................................................................................... 80
2. Réglementations appliquées aux différentes catégories de produits.............................. 80
A. Les médicaments .............................................................................................................................. 81
B. Les produits cosmétiques ................................................................................................................. 81
C. Les dispositifs médicaux .................................................................................................................. 82
3. Influence du véhicule sur la pénétration transcutanée et stratégies de formulation ...... 83
A. Le choix des excipients .................................................................................................................... 84
b. Les co-solvants .............................................................................................................................. 85
c. Les tensioactifs .............................................................................................................................. 85
d. Les agents émollients (161,162) .................................................................................................... 87
e. Les agents humectants (162,163) .................................................................................................. 87
f. Les agents viscosants (57) .............................................................................................................. 87
g. L’ajout de promoteurs d’absorption .............................................................................................. 87
B. La solubilité de l’actif dans la formule............................................................................................. 88
C. Le scénario d’exposition .................................................................................................................. 89
b. La concentration de l’actif ............................................................................................................. 90
c. La dose appliquée .......................................................................................................................... 91
d. La surface d’application ................................................................................................................ 92
e. La durée d’exposition .................................................................................................................... 92
D. La volatilité des composés ............................................................................................................... 92
E. La nature de la formule .................................................................................................................... 92
b. Les solutions .................................................................................................................................. 93
c. Les suspensions.............................................................................................................................. 93
d. Les pommades (164) ..................................................................................................................... 94
e. Les gels à application topique ....................................................................................................... 95
f. Les émulsions (168) ....................................................................................................................... 95
g. Les systèmes à l’échelle nanométrique........................................................................................ 100
F. Les modes d’application................................................................................................................. 102
b. Les techniques d’application ....................................................................................................... 103
c. Les patchs et les emplâtres........................................................................................................... 104
d. Les technologies d’application ou d’administration.................................................................... 106
G. L’effet réservoir.............................................................................................................................. 108

12
 H. Conclusion ...................................................................................................................................... 109
4. Méthodes de prédiction et d’évaluation de la pénétration transcutanée ...................... 109
A. Les méthodes dites alternatives ...................................................................................................... 111
b. Les méthodes d’évaluation in vitro ............................................................................................. 118
B. Les méthodes d’évaluation in vivo ................................................................................................. 123
b. La micro-dialyse .......................................................................................................................... 124
c. Les études ADME ........................................................................................................................ 125
d. La microspectroscopie de Raman................................................................................................ 125
5. Conclusion ................................................................................................................... 126
CHAPITRE IV – DE LA SURFACE CUTANÉE À LA DISTRIBUTION SYSTÉMIQUE .. 127
1. Les produits solaires à la surface de la peau ................................................................ 127
A. Introduction .................................................................................................................................... 127
B. Mécanisme d’action ....................................................................................................................... 127
C. Pénétration transcutanée et cutanée................................................................................................ 128
D. Contraintes liées à l’utilisation des filtres UV ............................................................................... 132
b. La surface et le nombre d’applications........................................................................................ 132
c. Les effets indésirables liés à la pénétration cutanée de certains filtres ........................................ 133
d. Les composés instables ............................................................................................................... 133
E. Stratégie de formulation des produits solaires ............................................................................... 133
b. Stabilisation de l’avobenzone ...................................................................................................... 137
c. Réduction de l’effet blanchâtre lié à l’utilisation des filtres inorganiques .................................. 137
F. Conclusion ...................................................................................................................................... 138
2. Les rétinoïdes et leur cible épidermique ...................................................................... 138
A. Introduction .................................................................................................................................... 138
B. Mécanisme d’action ....................................................................................................................... 139
C. Biotransformation........................................................................................................................... 140
D. Utilisations ..................................................................................................................................... 141
b. Actifs cosmétiques ...................................................................................................................... 142
E. Pénétration cutanée et transcutanée................................................................................................ 143
b. Propriétés physico-chimiques des rétinoïdes............................................................................... 143
c. Influence du solvant et de la formule sur la pénétration transcutanée des rétinoïdes .................. 145
d. Risques liés à une absorption systémique ................................................................................... 146
F. Contraintes liées à l’utilisation des rétinoïdes ................................................................................ 146
b. Les contraintes de formulation .................................................................................................... 147
G. Stratégie de formulation des rétinoïdes : les formes nano ............................................................. 148
H. Utilisation d’un logiciel PBPK comme support pour la mise sur le marché d’un nouveau rétinoïde
indiqué dans la prise en charge de l’acné (254) ........................................................................................................ 148
I. Conclusion ...................................................................................................................................... 150
3. Les anesthésiants locaux : cas de la crème et des patchs EMLA®.............................. 150
A. Introduction .................................................................................................................................... 150
B. Mécanisme d’action ....................................................................................................................... 151
C. Pénétration transcutanée ................................................................................................................. 152
b. Le rôle de la formulation ............................................................................................................. 152
c. La pénétration dépendante de la durée d’application .................................................................. 153

13
 d. Effet de l’occlusion ..................................................................................................................... 154
e. Influence de l’état de santé de la peau sur le passage transcutané .............................................. 154
f. Utilisation des technologies de formulation ................................................................................. 155
g. Raman .......................................................................................................................................... 157
D. Conclusion ...................................................................................................................................... 160
4. La voie transdermique – quand un produit appliqué sur la peau doit rejoindre une cible
systémique : cas du fentanyl ............................................................................................................... 160
A. Introduction .................................................................................................................................... 160
B. Utilisation ....................................................................................................................................... 160
C. Les patchs transdermiques classiques ............................................................................................ 161
b. État d’équilibre ............................................................................................................................ 163
c. Retrait........................................................................................................................................... 163
D. Pénétration transcutanée ................................................................................................................. 164
b. Influence du site anatomique ....................................................................................................... 165
c. Métabolisation cutanée ................................................................................................................ 165
d. Influence de la température ......................................................................................................... 165
e. Influence de l’âge ........................................................................................................................ 166
f. Variabilité inter-individuelle ........................................................................................................ 166
g. Influence de la surface d’application ........................................................................................... 167
E. Modification de la pénétration transcutanée par iontophorèse....................................................... 167
F. Conclusion ...................................................................................................................................... 169
CONCLUSION ............................................................................................................................. 170
BIBLIOGRAPHIE ....................................................................................................................... 173
SERMENT DE GALIEN ............................................................................................................. 198
RESUME ....................................................................................................................................... 199

14
 INTRODUCTION

La peau représente une réelle interface entre l’organisme et le monde extérieur. Elle
est soumise à de nombreuses contraintes : mécaniques, environnementales, climatiques,
microbiologiques, chimiques… Son organisation particulière lui permet de défendre le corps
grâce à une fonction barrière. Bien que très efficace, cette barrière n’est pas totalement
imperméable. Ainsi, de nombreux composés chimiques peuvent pénétrer au travers. De ce
fait, la peau est une voie d’administration médicamenteuse intéressante.

Il s’agit également d’une interface visuelle, lui conférant une dimension sociale.
Depuis de nombreuses années, des produits cosmétiques sont appliqués à son contact pour la
rendre toujours plus belle.

Les médicaments sont des préparations appliquées pour prévenir ou pour traiter un état
pathologique. Les cosmétiques, quant à eux, sont des préparations appliquées dans le but de
nettoyer, de parfumer, de modifier l’aspect, de protéger ou de maintenir en bon état les parties
superficielles du corps humain ou d’en corriger les odeurs. L’utilisation de ces deux types de
produits est réglementée. Ainsi, un médicament peut avoir une action locale et/ou une action
systémique tandis que le produit cosmétique ne devra exercer qu’une action superficielle.
Bien que visuellement semblables, ces objectifs divers sont à l’origine de différences entre ces
deux types de produits.

La pénétration de composés exogènes au travers de la peau se fait selon différents

mécanismes. De nombreux facteurs peuvent faire varier ce passage : des facteurs
environnementaux, des facteurs physiologiques, les paramètres physico-chimiques des
composés actifs ou ceux des substances présentes à leur contact. Ces nombreux facteurs
rendent impossible le fait de décrire la pénétration transcutanée selon une règle stricte et figée.
En prenant connaissance des mécanismes existants, il est tout de même possible de la moduler
et parfois même de la prédire.

Dans le cadre du développement d’un produit à application cutanée, la connaissance

de la pénétration transcutanée est primordiale pour répondre à deux questions : « l’actif a-t-il

15
atteint sa cible d’action ? » et « l’utilisation de l’actif est-elle sûre pour le consommateur ou
pour le patient ? ». Ainsi, les études portant sur ce sujet assurent efficacité et sécurité.

Si les produits cosmétiques et certains médicaments agissent localement mais que

d’autres doivent pénétrer plus profondément pour exercer une action systémique, alors quels
sont les moyens disponibles afin de moduler le passage transcutané ?

Après avoir étudié la structure et la physiologie des tissus cutanés, nous décrirons les
différents rôles de la peau, détaillerons les mécanismes impliqués dans la pénétration
transcutanée et exposerons la nature des facteurs ayant une action sur cette dernière. Nous
nous interrogerons ensuite sur les stratégies de modulation de la pénétration transcutanée et
sur les méthodes d’analyse de celle-ci avant d’appliquer ces connaissances à l’examen de cas
concrets.

16
 CHAPITRE I – PHYSIOLOGIE DE LA PEAU

La peau est l’organe le plus étendu, le plus lourd mais également l’un des plus
complexes du corps humain. Sa complexité réside dans la multiplicité des fonctions qu’elle
assure.

En effet, la peau constitue l’interface entre l’extérieur et l’intérieur de notre corps. Elle
exerce alors un rôle de protection. Si elle protège l’organisme des agressions extérieures, elle
limite également les échanges venant de l’intérieur et régule notamment la perte en eau. Ce
rôle est essentiel pour éviter la dessication de l’individu et est donc essentiel pour sa survie.
On parle de fonction barrière.

La peau est constituée de trois tissus distincts superposés : l’épiderme à sa surface, le

derme et l’hypoderme. On remarque également la présence d’une jonction particulière entre
l’épiderme et le derme, la jonction dermo-épidermique.

Figure 1 – Structure schématique de la peau.

(adapté de (1))

17
 1. L’épiderme

L’épiderme est un tissu épithélial pavimenteux pluristratifié kératinisé (2). Il présente

une épaisseur moyenne de 100µm (3) mais celle-ci varie en fonction des zones étudiées :
l’épiderme des paupières est le plus fin, celui de la plante des pieds ou des paumes des mains,
le plus épais (4).

Il s’agit d’un tissu composé principalement de cellules jointes les unes aux autres, les
kératinocytes. L’épiderme n’est pas vascularisé et ne contient pas de structure nerveuse. Des
annexes épidermiques le traversent : les glandes sudoripares, les glandes sébacées et les
follicules pileux.

A. Les cellules épidermiques

a. Les kératinocytes et les cornéocytes

Ce sont les cellules fondamentales de l’épiderme. Elles représentent 80% des cellules
totales de ce tissu (5). Ce sont des cellules polarisées avec un pôle basal et un pôle apical.
Elles s’organisent en couches successives en fonction de leur stade de maturation. Les
kératinocytes assurent la cohésion de l’épiderme ainsi que la protection de la peau et de
l’organisme vis-à-vis des agressions extérieures grâce à leur organisation et au phénomène de
kératinisation.

b. Les mélanocytes

Ils se situent entre les kératinocytes de la couche basale. Ces cellules sont à l’origine
des phénomènes de pigmentation et par conséquent constituent la barrière de défense de la
peau contre les rayonnements lumineux. Les mélanocytes synthétisent deux types de
pigments : les eumélanines (brun/noir) et les phéomélanines (jaune/rouge). La synthèse se fait
par voie enzymatique à partir de tyrosine, un acide aminé.
Les pigments sont stockés dans des organites intracellulaires appelés les mélanosomes. Ces
derniers, une fois matures, sont transférés par le biais de prolongements cytoplasmiques, des
dendrites, dans les kératinocytes. Ce phénomène est responsable de la coloration de la peau et

18
de la protection des cellules vis-à-vis des radiations lumineuses, plus particulièrement des
radiations ultra-violettes (5,6). Il est à noter que la pigmentation est indépendante du nombre
de mélanocytes mais dépend en revanche de leur activité de synthèse. (3)

Figure 2 – Représentation schématique d’un mélanocyte et des mélanosomes au sein

de l’épiderme (1)

c. Les cellules de Langerhans

Il s’agit de cellules présentatrices d’antigènes. Elles participent activement à

l’immunité adaptative de l’organisme. Ce sont des cellules transépithéliales, elles sont
produites dans la moelle hématopoïétique et migrent jusqu’à l’épiderme où elles finissent leur
maturation et s’installent. On les retrouve préférentiellement dans le stratum spinosum. Ce
sont des cellules mobiles : lors d’un contact avec un antigène, elles rejoignent la circulation
lymphatique pour présenter ce dernier aux lymphocytes. (5)

d. Les cellules de Merkel

On parle de cellules neuro-épithéliales. Ce sont les cellules les moins représentées

dans l’épiderme. Elles sont situées entre les kératinocytes de la couche basale avec lesquels
elles sont liées via des desmosomes et sont dotées de prolongements dendritiques qui
cheminent entre les kératinocytes des couches supérieures. Leur répartition est aléatoire même
s’il existe des zones où elles sont plus concentrées comme dans les lèvres ou dans la pulpe des
doigts. Il s’agit de mécanorécepteurs sensibles à la pression. Les cellules de Merkel ne sont

19
pas des cellules neuronales mais elles communiquent avec des terminaisons nerveuses sous-
jacentes. (3,7,8)

B. L’organisation tissulaire de l’épiderme

L’épiderme est un tissu dynamique, qui est en continuel renouvellement. Il se régénère

selon un cycle compris entre 15 et 30 jours chez un sujet adulte sain (5,9). Cette capacité est
principalement due aux kératinocytes.

Le tissu s’organise selon quatre couches cellulaires, de la plus profonde à la plus

superficielle : le stratum germinativum ou stratum basale, le stratum spinosum, le stratum
granulosum et le stratum corneum. Ces couches se distinguent les unes des autres car les
cellules y sont présentes sous diverses formes de différenciation. On remarque notamment
l’aplatissement progressif des kératinocytes au cours de leur maturation, la formation de
granules, leur libération, la disparition du noyau ainsi que la création d’une enveloppe cornée
et d’un ciment intercellulaire. Ce phénomène se nomme la kératinisation.

Figure 3 – Structure schématique des différents stratums de l’épiderme (1)

a. Le stratum germinativum ou stratum basale

La couche basale ou germinative est la couche la plus profonde de l’épiderme. Elle

repose sur une couche acellulaire et avasculaire qui sépare le derme de l’épiderme : la

20
jonction dermo-épidermique. Les cellules de cette couche sont liées à la jonction dermo-
épidermique par des hémidesmosomes qui sont des structures moléculaires d’ancrage.

Le stratum basale ne se compose que d’une seule couche de cellules qui présentent
une forme cubique. Tous les kératinocytes sont liés les uns aux autres par des desmosomes.
Les cellules de la couche germinative sont des cellules prolifératives (2). La moitié sont en
mitose (3) et produisent les kératinocytes de la couche supérieure.

Les kératinocytes produisent des protéines, les kératines. La nature de ces dernières
évolue en fonction du stade de maturation des cellules. Les kératinocytes de la couche basale
sont caractérisés par la synthèse des kératines K5 et K14. La production de celles-ci est
corrélée à l’activité mitotique des cellules. (10)

Entre les kératinocytes, deux autres types cellulaires cohabitent : les mélanocytes et les
cellules de Merkel. Les mélanocytes sont libres, ils ne forment pas de liaisons avec les
kératinocytes et émettent des prolongements cellulaires, des dendrites, qui s’étendent dans les
couches supérieures (3). Les cellules de Merkel, quant à elles, sont liées aux kératinocytes par
des desmosomes (7).

b. Le stratum spinosum ou couche épineuse

Le stratum spinosum correspond à la couche supérieure adjacente à la couche

germinative. On parle aussi de corps muqueux de Malpighi (3).

Les cellules du stratum spinosum sont des kératinocytes néoformés. Ils ont perdu leur
capacité de division et sont engagés dans la différenciation cellulaire, le processus de
kératinisation. Les kératines exprimées dans cette couche, différentes de celles synthétisées
dans la couche inférieure, sont les kératines K1 et K10, marqueurs indiquant que le processus
de différenciation cellulaire a débuté. Il semblerait que la kératine K10 soit liée à l’arrêt de la
prolifération cellulaire. (10)

Les kératinocytes de la couche épineuse sont polyédriques et sont liés les uns aux
autres par des desmosomes, présents en grand nombre. En microscopie optique, ces
desmosomes apparaissent comme des épines, donnant ainsi son nom au stratum spinosum. (5)

21
 Le stratum spinosum comprend en moyenne 8 à 10 couches de kératinocytes (7) au
sein desquelles on retrouve également les prolongements dendritiques des mélanocytes et les
cellules de Langerhans. (7)

c. Le stratum granulosum ou couche granuleuse

Au-dessus de la couche épineuse se trouve la couche granuleuse, composée de 3 à 5

strates de cellules (7). Les kératinocytes poursuivent leur différenciation. Leur forme continue
d’évoluer pour s’aplatir progressivement. Des granules caractéristiques de cette couche
apparaissent. La synthèse de ces derniers ne peut débuter qu’à la condition que les kératines
K1 et K10 soient exprimées. (10)

On distingue deux sortes de granules :

- Les granules de kératohyaline. Dans ces granules basophiles sont stockées des
protéines non filamenteuses, ce sont les protéines associées aux filaments de
kératines ou KFAPs. Il existe deux sous-types de granules de kératohyaline :

o Les granules L : ils contiennent les KFAPs entrant dans la composition de

l’enveloppe cornée des cornéocytes du stratum corneum, à savoir l’involucrine
et la loricrine. (10)

o Les granules F : ils renferment les composants qui seront liés aux kératines
intracellulaires dans la couche cornée. Ceux-ci servent à former une matrice
complexe stabilisatrice du cytosquelette dans les cornéocytes. Il s’agit
notamment de la pro-filaggrine. Celle-ci sera par la suite clivée par une
enzyme, la caspase-14, pour devenir la filaggrine, protéine impliquée dans la
formation des filaments de kératine. (10)

- Les granules lamellaires ou corps d’Odland ou encore kératinosomes : ils

contiennent les substances qui formeront par la suite, dans le stratum corneum, le
ciment intercellulaire. On retrouve principalement des acides gras libres, du
cholestérol, des phospholipides et des précurseurs de céramides, des hydrolases
nécessaires à la formation des céramides et d’autres protéases. (11,12) Ces

22
 organites lipidiques se forment dans le milieu extracellulaire mais sont toujours
liés à la membrane plasmique des kératinocytes (3,4,7). Le contenu des granules
est libéré dans le milieu extracellulaire à l’interface entre le stratum granulosum et
le stratum corneum.

d. Le stratum corneum ou couche cornée.

Dans le stratum corneum, la couche cellulaire la plus superficielle de l’épiderme, les

kératinocytes se sont transformés en kératinocytes cornifiés, les cornéocytes. Ils ont une
forme aplatie, de taille variable en moyenne 4µm de long et 0,1µm d’épaisseur. Le stratum
corneum est également d’épaisseur variable, avec un empilement de vingt à trente couches de
cellules (7). Ces dernières sont organisées en quinconce, c’est-à-dire qu’elles sont superposées
mais décalées les unes par rapport aux autres.

Figure 4 – Structure schématique du stratum corneum (1)

Ce sont des cellules « mortes » dépourvues de noyau et d’organites. Leur mort est
programmée et fait partie intégrante du processus de kératinisation. En revanche, elle diffère
de l’apoptose où les cellules sont usuellement désintégrées : la cascade de signalisation
spécifique à l’apoptose n’est ici pas activée.

Malgré leur mort, les cornéocytes restent des cellules intègres et sont remplis de
filaments de kératine, d’enzymes, et de substances hygroscopiques regroupées sous le nom de
facteurs d’hydratation naturels. Ces derniers sont dérivés notamment de la dégradation de la
filaggrine. (3) La membrane plasmique est progressivement remplacée par une monocouche
lipidique de céramides rattachée à un ensemble de protéines réticulées, l’enveloppe cornée.

23
Parmi les protéines impliquées, on retrouve des KFAPs dont l’involucrine et la loricrine. La
monocouche de céramides sert d’ancrage entre les cornéocytes et le ciment intercellulaire.
(13)

Cette organisation participe à la fonction barrière du stratum corneum, où l’on peut

distinguer trois sous-couches de cellules :

- Le stratum lucidum : il n’est pas retrouvé de manière ubiquitaire. En effet, il n’est

observé que dans les régions dans lesquelles la peau est épaisse, c’est-à-dire, au
niveau des plantes des pieds et des paumes des mains. Il s’agit d’une strate de
transition entre le stratum granulosum et le stratum compactum.

- Le stratum compactum : dans cette couche, les cornéocytes sont étroitement liés
entre eux grâce à des cornéodesmosomes et au ciment intercellulaire. Comme son
nom l’indique, c’est une phase compacte. Le stratum corneum doit principalement
sa fonction barrière à cette sous-couche.

- Le stratum disjonctum : il s’agit de la couche la plus superficielle de la peau. On

parle aussi de couche lâche. Des enzymes présentes dans les cornéocytes sous
forme de proenzymes inactivées sont activées. D’autres enzymes comme les
kératinases sont produites par le microbiote cutané. Elles ont pour rôle de détruire
les éléments de liaisons entre les cellules, à savoir les kératines, les
cornéodesmosomes mais également les composants du ciment intercellulaire,
aboutissant ainsi à la desquamation. (14)

Le flux de desquamation doit être parfaitement équilibré avec le flux de prolifération

des cellules de la couche basale afin que la structure de l’épiderme soit stable.

Entre les cornéocytes se trouve le ciment intercellulaire qui est un composant essentiel
du stratum corneum, responsable majoritairement de l’imperméabilité de la peau et du
maintien de l’hydratation. Il est synthétisé par les kératinocytes eux-mêmes au cours de leur
maturation. Les composants du ciment sont ensuite stockés dans les corps d’Odland au niveau
du stratum granulosum et relargués dans le milieu extracellulaire à l’interface entre ce dernier
et le stratum corneum.

24
 e. Le film hydrolipidique

Le stratum corneum est la couche cellulaire la plus superficielle est recouverte d’un
film hydrolipidique.

Le film hydrolipidique est une émulsion huile dans eau (dispersion d’une phase
lipophile dans une phase hydrophile) formée par l’association des sécrétions et rejets
corporels : la sueur, l’eau transépidermique, le sébum et les produits de desquamation (les
lipides du ciment intercellulaire et les cornéocytes). On retrouve dans ce mélange des
protéines, des lipides, des acides, des cellules mortes et de l’eau (15).

Ce film participe à la formation de la barrière physique qu’est la peau. Ainsi, il

contribue au maintien de l’hydratation cutanée et à la souplesse de la peau. Légèrement acide,
il assure la stabilité du pH cutané, qui se situe chez un adulte en moyenne entre 4,7 et 5,9 (16),
et exerce une certaine activité antibactérienne et antifongique. Ces propriétés influencent
également la pénétration transcutanée des agents extérieurs en contact avec la peau.

f. Le microbiote cutané (17–21)

Il s’agit d’un ensemble de microorganismes, majoritairement des bactéries, présents à

l’état physiologique à la surface de la peau. Le microbiote cutané est un allié de la peau dans
la protection de l’organisme contre les agressions extérieures, c’est d’ailleurs la toute
première barrière de protection notamment contre les infections par des microorganismes
pathogènes.

A l’état physiologique, on observe une grande diversité du microbiote. Il assure

certaines fonctions vitales qui ne peuvent être assurées par le génome humain. En effet, ces
microorganismes possèdent leur propre génome qui participe au bon fonctionnement de
l’épiderme avec diverses sécrétions protéiques et lipidiques. Ils synthétisent notamment des
facteurs de croissance, des médiateurs ou encore des enzymes qui, pour certaines, participent
au processus de desquamation.

25
 Il existe deux types de flores microbiennes :

- La flore résidente : elle se constitue spontanément et peut se restaurer relativement

rapidement après une agression. Elle n’est pas pathogène en conditions
physiologiques et participe au fonctionnement normal du tissu.
- La flore temporaire : cette flore peut être pathologique. Elle est acquise par le
contact avec l’environnement. Elle survit à la surface de la peau mais ne prolifère
pas en conditions physiologiques.

Le microbiote cutané est spécifique à chaque individu et peut grandement varier en

fonction de la zone corporelle considérée, de caractéristiques propres à l’hôte comme son âge
ou son sexe ou des conditions liées à son environnement.

Une dysbiose, c’est-à-dire un déséquilibre du microbiote cutané, laisse l’opportunité

aux microorganismes pathogènes de se développer sur la peau et/ou peut conduire à un état
pathologique. Ce phénomène conduit à une perturbation de la fonction barrière.

2. La jonction dermo-épidermique

La jonction dermo-épidermique (JDE) est une lame basale, couche acellulaire et

avasculaire. Elle est une structure d’ancrage de l’épiderme sur le derme, elle permet leur
adhésion. Au niveau de l’épiderme, la JDE sert de support au stratum germinativum.

Une particularité de la JDE est sa structure ondulée. En effet, on observe des crêtes
épidermiques et des papilles dermiques. Cette organisation permet d’augmenter
considérablement la surface d’interaction entre le derme et l’épiderme. On retrouve tout un
réseau de capillaires au sein des papilles dermiques, permettant une meilleure diffusion des
nutriments vers l’épiderme.

Les composants de la jonction sont synthétisés par les cellules de l’épiderme, les
kératinocytes, et les cellules du derme, les fibroblastes. Il s’agit majoritairement de protéines
organisées en réseaux denses et complexes.

26
 Figure 5 – Composants moléculaires de la jonction dermo-épidermique (JDE) (22)

Plusieurs familles de protéines sont retrouvées (22) :

- Les collagènes : synthétisés exclusivement par les fibroblastes, cellules

emblématiques du derme, trois types de collagènes sont retrouvés dans la jonction
dermo-épidermique :

o Le collagène IV : il s’agit d’un collagène non fibrillaire s’agençant en réseau

parallèle au stratum germinativum. Ce réseau sert de support à l’épiderme.

o Le collagène VII : c’est une protéine fibrillaire d’ancrage. Elle assure la

cohésion entre le réseau de collagène IV et les laminines.

o Le collagène XVIII : il s’apparente aux multiplexines. Il semblerait qu’il

intervienne dans le maintien de la résistance mécanique et des propriétés
élastiques. D’autres hypothèses supposent qu’il interviendrait dans

27
 l’assemblage des lames basales. Plusieurs recherches sont en accord sur le fait
de son importance dans la cohésion de celles-ci (22,23).

- Les laminines (24) : ce sont des glycoprotéines composées de 3 chaînes : a, b et g.

Dans la jonction dermo-épidermique, les laminines 332 (a3b3g1) et 511 (a5b1g1)
sont retrouvées. Elles sont sécrétées par les kératinocytes de la couche basale et
interagissent avec les intégrines exprimées à leur surface.

o La laminine 332 est spécifique des lames basales épithéliales. Elle est
impliquée dans la structure des hémidesmosomes, indispensables pour
l’adhésion de l’épiderme à la jonction. On la retrouve de manière ubiquitaire
dans la peau, mais en plus grande quantité dans les espaces inter-folliculaires.

o La laminine 511 est retrouvée de manière ubiquitaire également, avec une

expression accrue au niveau de la lame basale des follicules pileux. La
laminine 511 est d’ailleurs impliquée dans la croissance et maturation de ces
derniers. Cette laminine s’organise en réseau.

En plus de leur rôle structural, les laminines sont également impliquées dans
des voies de signalisation, régulant alors la migration cellulaire lors de processus de
cicatrisation. (24)

- Le nidogène : il s’agit d’une autre glycoprotéine qui relie le réseau de collagène IV

aux laminines.

- Le perlécane : ce composé fait partie de la famille des protéoglycanes. Il est

composé de cinq domaines présentant des sites d’interaction pour les autres
composés de la jonction (intégrines, collagènes, nidogène, laminines, …). Il
participe à la cohésion du tissu. Il présente également d’autres propriétés
intéressantes puisqu’il est un réservoir de facteurs de croissance grâce à ses
chaînes d’héparane-sulfates.

28
 3. Le derme

Le derme est un tissu conjonctif. Il s’agit d’un tissu de remplissage mais il exerce une
multitude d’autres fonctions. Contrairement à l’épiderme qui est composé d’une importante
fraction cellulaire, le derme est constitué majoritairement d’une matrice extracellulaire
protéique et d’une minorité de cellules (fibroblastes, macrophages, cellules dendritiques,
mastocytes et cellules d’origine hématopoïétique). Ce tissu est innervé et vascularisé.

A. Les cellules du derme

a. Les fibroblastes et les fibrocytes (25,26)

Les cellules caractéristiques du derme sont les fibroblastes et les fibrocytes. Elles sont
responsables de la production de l’intégralité des composants du derme et de la matrice
extracellulaire. Elles ont une capacité de synthèse importante mais également une aptitude à la
dégradation. Ainsi, ces cellules sont responsables de l’organisation du derme et de son
renouvellement.

Ce qui différencie les fibroblastes des fibrocytes est leur âge, leur activité et la
morphologie de leur noyau. En effet, les fibroblastes sont de jeunes cellules très actives,
tandis que les fibrocytes sont moins dynamiques. Ils peuvent cependant reprendre leur activité
à tout moment. Les noyaux diffèrent, ceux des fibroblastes sont plus clairs, riches en
euchromatine, marqueur d’une activité importante, alors que ceux des fibrocytes sont sombres
et condensés.

Les fibroblastes sont des cellules mobiles, capables de proliférer, et sont organisés en
réseau. Ils sont allongés, ont une forme étoilée et sont dotés de prolongements
cytoplasmiques, des dendrites, les reliant entre eux par des jonctions gap et des jonctions
adhérentes.

La capacité de synthèse des fibroblastes est considérable. Ils sont capables de

synthétiser plusieurs composés simultanément. Notamment, ils peuvent produire différents
types de collagènes, de l’élastine, des fibrillines, les composants de la substance

29
fondamentale, des facteurs de croissance, des enzymes, des inhibiteurs enzymatiques ou
encore des cytokines. Ces synthèses n’ont pas lieu au hasard, elles sont régulées par
l’environnement et les messages reçus par les fibroblastes. En effet, ils sont dotés de
récepteurs, les intégrines, qui leur permettent d’adapter la production protéique en fonction
des besoins des tissus. Les fibroblastes sont également mécanosensibles. Les forces exercées
sur la peau permettent d’adapter leur production.

Les fibroblastes synthétisent une grande variété de composants de la matrice

extracellulaire, mais également certains responsables de sa dégradation, comme c’est le cas
des métalloprotéases matricielles. Elles participent au bon fonctionnement du tissu en
permettant une réorganisation et un renouvellement permanents. Les fibroblastes eux-mêmes
participent aussi directement à ce phénomène puisqu’ils sont capables de phagocyter des
fibres. On parle de fibroclasie.

Ces cellules emblématiques du derme participent également à l’immunité innée grâce

à la production de cytokines notamment impliquées dans le recrutement des cellules de
l’immunité.

Enfin, les fibroblastes ont une propriété particulière : celle de se différencier en

myofibroblastes. Lors des processus de cicatrisation, les fibroblastes migrent dans les régions
lésées et se transforment en cellules riches en actine et en myosine. Une contraction constante
des cellules permet un rapprochement des composants de la matrice extracellulaire pendant
qu’elles continuent à produire les composants nécessaires à la cicatrisation et à la stabilisation
du tissu. Une fois le processus de cicatrisation achevé, les myofibroblastes peuvent redevenir
des fibroblastes ou entrer en apoptose.

b. Les macrophages et cellules dendritiques (25,27)

Dérivés des monocytes circulants, les macrophages et les cellules dendritiques,

présents dans le derme, participent à l’immunité innée grâce à la capacité de phagocytose des
macrophages et à l’immunité adaptative puisque les cellules dendritiques sont des cellules
présentatrices d’antigènes. Les macrophages résidents du derme s’auto-renouvellent en
conditions normales, cependant, en cas d’inflammation, des monocytes circulants sont
recrutés et se différencient dans le derme.

30
 Le rôle principal des macrophages et des cellules dendritiques dermiques est la
défense de l’organisme contre les agressions extérieures. Pour cela, ces cellules peuvent
phagocyter, présenter les antigènes aux lymphocytes, sécréter des chimiokines responsables
du recrutement de cellules impliquées dans les processus inflammatoires et stimuler
l’angiogenèse.

Outre ce rôle de protection, elles participent également à la régénération de la matrice

extracellulaire. En effet, elles peuvent stimuler la prolifération des fibroblastes pour renforcer
la production des composants de la matrice, elles synthétisent certaines métalloprotéases
matricielles, responsables de la dégradation de la matrice et enfin, leur capacité de
phagocytose leur permet d’éliminer les déchets cellulaires.

c. Les mastocytes (25,27)

Également dérivés de la lignée hématopoïétique, on retrouve dans le derme des

mastocytes, particulièrement à proximité de la jonction dermo-épidermique. Ces cellules
arrivent dans le tissu sous forme de précurseur et achèvent leur maturation sur place, grâce à
leur environnement et à leur contact avec les fibroblastes.

Les mastocytes sont des cellules dans lesquelles sont observés d’importants granules.
Ils contiennent des médiateurs préformés, notamment de l’histamine, de l’héparine et des
protéoglycannes. Ces cellules ont plusieurs fonctions, toutes exercées via la libération de
médiateurs par dégranulation après activation. Il existe un second type de médiateurs : les
néoformés, par exemple, les cytokines et chimiokines qui ne sont produites qu’après
l’activation des mastocytes.

Les mastocytes sont impliqués dans l’inflammation médiée par les immunoglobulines
de type E (IgE) et jouent un rôle secondaire dans la cicatrisation. En effet, les mastocytes
médient les différentes phases d’inflammation, de contraction, de prolifération des
fibroblastes, de production des composants de la matrice extra-cellulaire et de leur
organisation.

31
 d. Autres cellules présentes dans le derme (25)

D’autres cellules sont possiblement retrouvées dans le derme en proportions variables.

Elles sont d’origine hématopoïétique également et sont impliquées dans l’immunité innée ou
adaptative. On peut retrouver des lymphocytes T, des plasmocytes ainsi que des
polynucléaires.

B. Organisation structurelle du derme

L’épaisseur du derme se situe en moyenne entre 1 et 2 mm mais peut varier en

fonction des régions.

Le derme se distingue en deux sous-tissus :

- Le derme papillaire : il s’agit du premier quart supérieur du tissu, en contact direct

avec la jonction dermo-épidermique, qui est ondulée. On nomme cette portion du
derme les papilles dermiques. Le derme papillaire est particulièrement riche en
cellules, notamment en fibroblastes et mastocytes, ainsi qu’en capillaires artériels
et veineux. Ces éléments sont entourés de substance fondamentale et de fibres.

- Le derme réticulaire : beaucoup plus épais, il représente les trois quarts du derme
total. Il est plus riche en fibres et en substance fondamentale qu’en cellules. On y
retrouve des fibres de collagène et d’élastine qui se croisent ainsi que des artérioles
et veinules, des nerfs et les annexes cutanées.

a. Le réseau collagénique (25,27,28)

Le collagène est une protéine. Il s’agit de la protéine majoritaire des matrices

extracellulaires de tout l’organisme. Elle est composée de trois chaînes peptidiques a de
longueurs équivalentes assemblées en triple hélice pour former la molécule de collagène. Ces
chaînes présentent un motif répétitif d’acide aminés : Glycine – X – Y, où X et Y sont le plus
souvent la proline et l’hydroxyproline, respectivement. Ce motif est à l’origine de
l’organisation hélicoïdale.

32
 En 2019, 29 types différents de collagène étaient décrits, répartis en différents groupes.
Dans la peau humaine, on peut retrouver les collagènes I, III, IV, V, VI, VII, XII, XIII, XIV,
XVI, XVII, XVIII et XXIX.

Le premier groupe concerne les molécules de collagène qui forment des fibres : les
collagènes fibrillaires. Le domaine hélicoïdal ininterrompu mesure environ 300nm. Ces
caractéristiques décrivent les collagènes de type I, II, III, V, XI, XXIV et XXVII. Dans le
derme ne sont exprimés que les collagènes I, III et V. Une prédominance importante est
observée pour le collagène de type I, composant majoritaire des fibres de collagène d’un
diamètre de 90 nm, retrouvées principalement dans le derme réticulaire, ainsi que pour le
collagène de type III, composant principal des fibres de réticuline localisées à proximité de la
jonction dermo-épidermique qui sont plus fines et mesurent 60 nm de diamètre. Le collagène
de type V représente 2 à 5% des collagènes fibrillaires présents dans le derme. Il assure
notamment la croissance de fibres hétérotypiques. En effet, les fibres sont toujours formées
d’un mélange de plusieurs types de collagène.

Le second groupe réunit les collagènes impliqués dans la composition des lames
basales. On retrouve notamment le collagène de type IV qui entre dans la composition de la
jonction dermo-épidermique.

Le troisième groupe est constitué des collagènes à courte chaîne. En effet, leur région
organisée en triple hélice mesure entre 100 et 150 nm seulement. Quatre collagènes
correspondent à ces caractéristiques : le collagène de type VI qui s’organise en filaments
perlés, les collagènes VIII et X qui forment des réseaux et le collagène de type XXIX. Seul le
collagène VI est retrouvé au sein du derme, formant un réseau perlé lâche autour des fibres de
collagène. Le collagène XXIX est retrouvé quant à lui dans les cellules suprabasales de
l’épiderme.

Enfin, le quatrième groupe rassemble les collagènes dont la triple hélice est
discontinue à cause d’interruptions du motif [Gly – X – Y]n. Plusieurs sous-groupes peuvent
être distingués :

- Les collagènes à triple hélice interrompue associées aux fibrilles (FACITs) : ces
protéines exercent des rôles spécifiques en s’associant aux fibres et fibrilles de

33
 collagènes. Elles peuvent leur conférer des propriétés additionnelles ou contrôler
leur diamètre. Les collagènes du derme répondant à ces propriétés sont les
collagènes XII, XIV et XVI.

- Les collagènes appelés multiplexines (plusieurs domaines en triple hélice avec de

multiples interruptions) : dans la peau, seul le collagène XVIII est retrouvé au
niveau de la jonction dermo-épidermique. Il semblerait qu’il ne soit pas synthétisé
par les fibroblastes.

- Les collagènes transmembranaires dont font partie les collagènes de type XIII et
XVII retrouvés dans l’épiderme.

Malgré une structure commune, les collagènes exercent divers rôles. Les collagènes
les plus abondants dans le derme sont les collagènes fibrillaires. Avec l’assistance des
collagènes FACITs, ils confèrent à ce tissu ses propriétés de résistance mécanique ainsi que
son épaisseur.

b. Le réseau élastique (25,29–32)

La peau est dotée de fibres particulières qui lui confèrent ses propriétés élastiques,
elles sont appelées « fibres élastiques ». Elles sont formées à partir de l’assemblage d’une
protéine, l’élastine, elle-même formée à partir de précurseurs, les monomères de tropoélastine,
synthétisés et sécrétés par les fibroblastes. Dans le milieu extracellulaire, ces monomères sont
réticulés par une modification de leurs résidus lysine qui s’agglomèrent pour former des
desmosines et isodesmosines, structures d’ancrage des tropoélastines entre elles. L’élastine,
grâce à ces puissantes liaisons, est une molécule très stable. En conditions physiologiques, le
renouvellement de l’élastine est quasiment inexistant, la demi-vie de la molécule est estimée à
70 ans. La synthèse des fibres élastiques, l’élastogenèse, se fait lors de la gestation et en
période néonatale, puis diminue jusqu’à s’arrêter. La réactivation du processus est possible en
cas de lésion et de cicatrisation. La dégradation des fibres quant à elle se fait par voie
enzymatique. L’élastase est l’enzyme responsable de cette dégradation. Elle est synthétisée
notamment par les fibroblastes et les macrophages.

34
 Les tropoélastines s’assemblent sur une matrice de microfibrilles qui sert de support et
qui participe à l’assemblage des monomères en fibres. Une fois les fibres matures, ces
microfibrilles persistent autour des fibres et forment une enveloppe.

Figure 6 – Représentation schématique d’une fibre élastique (29)

Il existe trois types de fibres élastiques :

- Les fibres d’eulanine, immatures, qui s’organisent parallèlement à la surface de la

peau au niveau de l’interface entre le derme papillaire et le derme réticulaire ;

- Les fibres dites élastiques, matures, plus longues et plus épaisses que les fibres
d’eulanines. Elles se situent majoritairement dans le derme réticulaire ;

- Les fibres oxytalanes localisées dans le derme papillaire, composées seulement de

microfibrilles.

Les fibres d’eulanine sont anastomosées d’un côté aux fibres oxytalanes, de l’autre aux
fibres élastiques. On parle alors de réseau élastique.

Le rôle principal de ce réseau est de conférer à la peau ses propriétés élastiques. Les
fibres peuvent être étirées jusqu’à 150% de leur taille normale avant de reprendre leur forme
initiale. Les microfibrilles confèrent un second rôle à ce réseau : celui de réservoir de facteurs
de croissance.

35
 c. La substance fondamentale

La substance fondamentale correspond à la fraction non cellulaire et non fibrillaire du

derme. Il s’agit d’une substance complexe composée d’un mélange de glycosaminoglycanes
(GAG) sulfatés et non sulfatés comme l’acide hyaluronique, de glycoprotéines d’adhérence
comme la fibronectine et d’eau. La substance fondamentale est compressible, elle autorise la
circulation de l’eau au sein du tissu, permet l’organisation du derme et elle sert de réservoir de
facteurs de signalisation.

o L’acide hyaluronique (25,33–35)

L’acide hyaluronique est un GAG non-sulfaté. Il s’agit du plus populaire des

glycosaminoglycannes. En effet, il est utilisé dans de nombreuses préparations cosmétiques
aux propriétés hydratantes et anti-âge.

L’acide hyaluronique présente des propriétés viscoélastiques et hygroscopiques

remarquables. Les molécules d’acide hyaluronique forment un réseau poreux au cœur duquel
les molécules d’eau pourront circuler. L’acide hyaluronique est d’ailleurs capable de retenir
de grandes quantités d’eau. Cet acide participe au maintien de l’hydratation du derme. Au sein
du tissu, il joue également un rôle dans l’absorption des chocs ainsi que dans la prolifération
et la migration cellulaire, particulièrement en cas de lésion.

L’acide hyaluronique est produit par les fibroblastes dermiques. Il a une demi-vie
courte, estimée inférieure à 24h dans le derme. Sa dégradation se fait par les hyaluronidases.
Son renouvellement est permanent. La synthèse et la quantité d’acide hyaluronique dans le
derme diminue avec l’âge.

o Les protéoglycanes (25,27,32,33,36)

Ce sont des molécules constituées d’un corps protéique central sur lequel sont greffés
des GAG sulfatés comme les sulfates de chondroïtine, les sulfates de dermatane, les sulfates
de kératane, les sulfates d’héparane ou encore l’héparine.

Dans le derme, on retrouve principalement les protéoglycanes suivants :

36
 - Le versicane : il s’agit d’un protéoglycane à chaînes de GAG sulfate de
chondroïtine. Il interagit avec les microfibrilles des fibres élastiques ainsi qu’avec
les microfibrilles libres et l’acide hyaluronique pour former des agrégats.

- La décorine et le biglycane : ce sont de petits protéoglycanes à chaîne(s) de GAG

sulfate de dermatane. Ils forment des liaisons avec les réseaux collagéniques et
élastiques et régulent leur fibrillogenèse. Des expériences menées chez la souris
montrent qu’une absence de ces protéoglycanes entraine un amincissement du
derme et une désorganisation du réseau collagénique.

- Le perlécane : ce protéoglycane à chaînes de GAG sulfate d’héparane entre dans la

composition de la lame basale de la jonction dermo-épidermique. Il est nécessaire
à la cohésion entre le derme et l’épiderme.

o Les glycoprotéines (25,32,37)

Les glycoprotéines possèdent des sites de liaisons responsables de la cohésion du tissu

puisqu’elles permettent les adhérences entre tous les éléments de la matrice extracellulaire et
leur stabilisation. Les deux glycoprotéines principales retrouvées dans la peau sont :

- Les laminines : composées de trois chaînes peptidiques reliées par des ponts
disulfures, les laminines sont indispensables dans la composition des lames basales
telle que la jonction dermo-épidermique.

- Les fibronectines (37) : elles sont composées de deux monomères reliés par des
ponts disulfures. Les molécules de fibronectine libres peuvent former des fibrilles.
Elles présentent plusieurs sites de liaisons aux divers composants de la matrice
extracellulaire. De ce fait, elles peuvent interagir avec les différents collagènes,
avec les intégrines à la surface des cellules, avec les protéoglycanes, les GAGs, les
microfibrilles, les petites molécules libres, les facteurs de croissance et les autres
fibronectines.

37
 - Les fibrillines (38,39) : ce sont des glycoprotéines de haut poids moléculaire. Elles
s’assemblent pour former les microfibrilles qui servent de support et d’enveloppe
aux fibres élastiques.

4. Les annexes cutanées

Issus d’invaginations épidermiques, on distingue les follicules pilo-sébacés et les

glandes sudoripares.

a. Les follicules pilo-sébacés (40–43)

Les follicules pileux sont localisés au niveau du derme ou parfois de l’hypoderme et

prennent fin à la surface de la peau. Le tissu qui les entoure est un tissu épidermique continu
avec l’épiderme de surface. On retrouve notamment des kératinocytes et des mélanocytes au
sein des follicules pileux.

Un follicule pileux se compose d’un poil, de gaines qui l’entourent, d’une ou plusieurs
glandes sébacées ainsi que d’un muscle arrecteur du poil. La genèse du poil a lieu au-dessus
de la papille dermique sous-jacente au follicule (figure 7). Cette dernière comprend un
capillaire dont le rôle est d’apporter aux cellules les éléments nécessaires à la fabrication du
poil. Une zone particulière du stratum germinativum, appelée matrice, se situe à la base du
follicule et contient des cellules peu différenciées pouvant être à l’origine de plusieurs types
cellulaires nécessaires à la construction d’un poil. Cette matrice est également responsable de
la kératinisation des cellules. Des mélanocytes sont également présents dans cette région du
bulbe pileux. Ils synthétisent de la mélanine et sont responsables de la pigmentation des poils.

Le poil est entouré de deux gaines, la gaine épithéliale interne et la gaine épithéliale
externe. La gaine épithéliale externe est composée de cellules épidermiques et est en
continuité directe avec l’épiderme. La gaine épithéliale interne contient également des cellules
épidermiques et entoure le poil jusqu’à l’isthme.

L’isthme correspond à la région où débouche la glande sébacée. Cette glande, annexée

au follicule pileux, contient des cellules, les sébocytes, responsables de la production du

38
sébum. Ce mélange d’acide gras, cholestérol, triglycérides et phospholipides est déversé dans
la lumière de la glande puis dans le canal du follicule pileux. Il entoure alors le poil pour le
lubrifier et le protéger. Le sébum tapisse également la surface de la peau et se mélange à
d’autres substances pour former le film hydrolipidique. Il participe ainsi à la fonction barrière
de la peau.

On remarque également la présence d’un muscle arrecteur du poil. Il s’agit d’un

muscle lisse. Sa contraction, involontaire, est à l’origine du redressement du poil. En regard
de son insertion, une zone appelée « buldge » (renflement) contient des cellules souches.

Figure 7 – Représentation schématique d’un follicule pileux

(adapté de (40))

b. Les glandes sudoripares (42,43)

On en distingue deux types de glandes sudoripares :

o Les glandes sudoripares eccrines :

Elles sont dotées d’une partie sécrétrice, la glande, qui est pelotonnée, et d’une partie
excrétrice, le canal. Ces glandes sécrètent une sueur aqueuse, composée d’eau, de sels,

39
d’acide urique et d’ammoniaque. Le canal débouche à la surface de la peau. La sueur y est
déversée. Ces sécrétions sont déclenchées par la chaleur dans le but de réguler la température
corporelle. Elles sont retrouvées dans toutes les zones corporelles, avec une concentration
particulière au niveau des paumes des mains et des plantes des pieds.

o Les glandes sudoripares apocrines :

Moins nombreuses et non ubiquitaires, on les retrouve principalement dans les zones
axillaires et génitales. La structure est assez similaire à celle des glandes eccrines : les glandes
apocrines sont composées d’une partie sécrétrice et d’une partie excrétrice. Le canal débouche
au niveau de la gaine épithéliale des follicules pileux. La sueur excrétée est laiteuse et
odorante. La régulation de ces glandes est psychique et hormonale.

5. L’hypoderme

Comme le derme, l’hypoderme est un tissu conjonctif innervé et richement vascularisé

(44). Il s’agit de la couche la plus profonde de la peau (45).

L’hypoderme est un tissu adipeux blanc, les cellules caractéristiques sont les
adipocytes, ils représentent la majeure partie de ce tissu. Ces cellules ont la particularité de
contenir une unique mais large vacuole lipidique au sein de leur cytoplasme. En effet, les
adipocytes sont responsables du stockage d’énergie sous forme de triglycérides ainsi que de sa
libération. On parle de lipogenèse et de lipolyse. Outre cette fonction de stockage énergétique,
les adipocytes jouent un rôle dans la thermorégulation du corps, dans la protection de celui-ci
vis-à-vis des chocs et participent à la modélisation de sa forme. L’épaisseur de l’hypoderme
dépend de nombreux facteurs comme l’âge, le sexe, la région du corps considérée ou encore
le métabolisme interindividuel. (5,45–48)

Les tissus adipeux, y compris l’hypoderme, ont des fonctions endocriniennes puisque
les adipocytes sécrètent des adipokines, facteurs de signalisation contrôlant la balance
énergétique de l’organisme, ainsi que des cytokines pro- et anti-inflammatoires. (48)

40
 Les adipocytes se regroupent en amas appelés lobes, eux-mêmes organisés en lobules,
délimités par des septums interlobulaires dans lesquelles sont acheminés les réseaux sanguins,
lymphatiques et nerveux. (5)

D’autres cellules en moins grande proportion sont présentes dans l’hypoderme : des
fibroblastes, des macrophages, des cellules immunitaires et des pré-adipocytes.

Une fraction fibreuse est également retrouvée dans ce tissu. Des fibres de collagène et
de réticuline sont présentes et forment un réseau lâche permettant le soutien et l’organisation
des adipocytes. Les fibres élastiques et la substance fondamentale sont situées dans les
espaces intercellulaires. (5)

6. La vascularisation de la peau

A. Le système sanguin

Le réseau vasculaire est structuré et organisé de sorte à apporter tous les nutriments et
éléments nécessaires au bon fonctionnement des trois tissus de la peau.

Des artères et des veines passent dans la partie la plus profonde de l’hypoderme. Elles
vont s’organiser en un réseau anastomotique parallèle à la surface de la peau avant de se
diviser en plusieurs artères et veines septales traversant l’hypoderme via les septums
interlobulaires prévus à cet effet. Certains ne traversent pas totalement le tissu et rejoignent
les annexes cutanées ou les lobules graisseux. A l’interface entre le derme et l’hypoderme, les
artères et veines ayant traversé le tissu adipeux forment un second réseau anastomotique
parallèle au premier. De celui-ci partent des artérioles et veinules qui nourrissent les annexes
cutanées ou qui traversent le derme réticulaire pour former un dernier réseau anastomotique
parallèle au niveau de la jonction entre le derme réticulaire et le derme papillaire. Ce
troisième réseau donne naissance à des capillaires artérioveineux qui s’infiltrent dans les
papilles dermiques pour assurer les échanges au plus près de l’épiderme. (25,44)

41
 Figure 8 – Représentation schématique du réseau artérioveineux de la peau
(adapté de (25)).

B. Le système lymphatique (49)

Le réseau lymphatique est souvent organisé parallèlement au réseau sanguin. Dans la

peau, les deux réseaux sont superposés et organisés en réseaux anastomotiques. Les vaisseaux
lymphatiques pénètrent jusque dans les papilles dermiques sans aller jusque dans l’épiderme
et ne s’insinuent pas non plus jusque dans l’hypoderme.

Figure 9 – Représentation schématique des réseaux sanguins (rouge pour la partie

artérielle, bleu pour la partie veineuse) et lymphatique (blanc) dans la peau.
E xtrait de S kobe M , D etm ar M . S tructure, function, and m olecular control of the skin lym phatic system (2000) (4 9 )

42
 Ces deux systèmes agissent ensemble. Ils assurent l’homéostasie et la nutrition des
tissus ainsi que les fonctions immunologiques. Les deux réseaux sont interconnectés.

Les vaisseaux lymphatiques ont une paroi plus fine que les vaisseaux sanguins.
Composées de cellules endothéliales et d’une lame basale, les parois des vaisseaux
lymphatiques, contrairement à celles des vaisseaux sanguins, sont discontinues et présentent
des brèches. Ces dernières permettent des échanges facilités entre le milieu interstitiel et le
système lymphatique. Il est responsable de la collecte des fluides et autres composants
lorsqu’ils sont présents en trop grande quantité dans un tissu. Il s’agit d’une fonction de
drainage évitant toute potentielle accumulation. Le système lymphatique rejoint la circulation
systémique et déverse son contenu dans le système sanguin par des canaux collecteurs qui
débouchent dans les veines sous-clavières en amont de la veine cave supérieure.

Au-delà de cette fonction, le réseau lymphatique fait partie du système immunitaire.

En effet, il est directement connecté aux organes impliqués dans la défense de l’organisme : la
rate, le thymus ou encore les ganglions lymphatiques. Les cellules de Langerhans ou autres
cellules présentatrices d’antigènes présentes dans la peau transitent par les vaisseaux
lymphatiques pour aller activer les mécanismes de réponse de l’immunité adaptative.

7. Système nerveux

La peau est l’organe qui enveloppe l’organisme, de ce fait, elle est le seul élément en
contact direct avec l’extérieur. Par conséquent, il s’agit d’un organe sensoriel majeur, capable
de repérer la position du corps dans l’espace et d’analyser les stimuli venant à son contact et
d’y réagir. Ceci est possible grâce au système nerveux. Les terminaisons nerveuses se situent
principalement dans le derme et parfois dans l’hypoderme. (50,51)

Le système nerveux de la peau fait partie du système nerveux périphérique. Il

communique avec le système nerveux central. Il existe deux voies de communication : la voie
afférente et la voie efférente. La peau transmet des informations au système nerveux central
par les voies afférentes et les voies efférentes permettent au système nerveux central de réagir
à ces stimuli.

43
 Deux types de fibres et terminaisons nerveuses cohabitent dans la peau (51) :

- Le système nerveux cutané sensoriel : les récepteurs sont nombreux dans le tissu
cutané et sont de plusieurs types. On retrouve des mécanorécepteurs, sensibles à la
pression comme les disques de Merkel ou les corpuscules de Ruffini, aux
vibrations comme les corpuscules de Pacini, ou au toucher comme les corpuscules
de Meissner. Des nocicepteurs et des thermorécepteurs sont également présents, ils
sont respectivement responsables de la sensation douloureuse et de la sensibilité
aux variations de températures.

- Le système nerveux cutané autonome : responsable de l’innervation des vaisseaux

sanguins et lymphatiques mais également des annexes cutanées comme les
follicules pileux, leurs muscles arrecteurs ou les glandes sudoripares et sébacées,
les fibres nerveuses du système nerveux autonome sont notamment à l’origine des
phénomènes de vasomotricité, thermorégulation et régulent les sécrétions des
glandes.

Le système nerveux cutané joue également un rôle important dans le maintien de

l’homéostasie de la peau. Il communique avec les éléments environnants que sont les
systèmes vasculaires, les cellules du derme dont les cellules immunitaires. En effet, on parle
même de système neuro-endocrino-immuno-cutané. Ce système échange des informations par
le biais de cytokines, chimiokines, neuropeptides et neurotrophines afin de maintenir
l’équilibre du tissu permettant particulièrement à la peau d’assurer sa fonction barrière. (52)

44
 CHAPITRE II – PHYSIOLOGIE DU PASSAGE
TRANSCUTANÉ

La peau est en contact avec l’environnement extérieur. Elle est organisée de sorte à
exercer une fonction barrière pour défendre l’organisme contre toute agression potentielle.
Cette organisation permet une certaine imperméabilité. Cependant, elle n’est pas totale et
dépend de nombreux facteurs.

La peau est un organe facilement accessible. Elle est d’ailleurs un des seuls organes
visibles du corps humain. Elle peut être victime de diverses agressions ou comme tout organe,
la peau peut présenter des signes pathologiques, mais ceux-ci sont visibles. De ce fait, et
depuis de nombreux siècles, des préparations à visée curative, des médicaments, sont
appliquées directement à son contact pour traiter les symptômes. La bonne santé, l’intégrité
mais aussi la beauté de la peau ont un enjeu social. Des préparations visant à la maintenir en
bon état et à l’embellir lui sont également appliquées : ce sont les produits cosmétiques.

Dans les milieux pharmaceutiques et cosmétiques, l’enjeu de la connaissance du

devenir d’un produit après son application cutanée est important pour qualifier et quantifier
son efficacité et pour assurer la sécurité de son utilisation.

1. La fonction barrière

La fonction barrière de la peau est due à plusieurs mécanismes qui se complètent pour
protéger l’organisme des diverses agressions auxquelles elle est exposée. Cette fonction
barrière est majoritairement due à l’épiderme.

A. Une barrière photo protectrice

Le soleil émet des rayonnements lumineux qui sont vitaux pour la vie terrestre mais ils
peuvent être dangereux et provoquer des dommages sur les espèces vivantes. Par exemple, les
rayons (UVA et UVB) peuvent endommager l’ADN des cellules s’ils atteignent leur noyau,
engendrant possiblement des mutations possiblement cancérigènes. L’Homme possède un
système de défense face à ces agressions : les pigments de mélanine.

45
 Les mélanocytes sont à l’origine de la barrière photo protectrice. Ces cellules
produisent des pigments, la mélanine, qui, une fois transférée aux kératinocytes, se positionne
dans le cytoplasme au-dessus du noyau. Les pigments peuvent absorber les rayonnements, les
empêchant d’entrer en contact avec l’ADN.

B. Une barrière immunitaire

L’épiderme et le derme contiennent des cellules immunitaires : les cellules de

Langerhans en première ligne de défense puis des macrophages et des mastocytes. Ces
différents types cellulaires ont la capacité d’activer les réponses immunitaires innée et
adaptative via le réseau lymphatique.

C. Une barrière physique (13)

La barrière physique semi-perméable de l’épiderme est assurée par le stratum

corneum. Son premier rôle consiste à restreindre la perte d’eau par la peau. Elle la réduit mais
ne l’inhibe pas. On appelle ce phénomène physiologique la perte insensible en eau. Aussi, la
barrière physique limite la pénétration de substances et matières exogènes accidentellement
mises au contact de la peau ou appliquées volontairement, ainsi que celle des agents
pathogènes. La partie du stratum corneum responsable de la fonction barrière est le stratum
compactum. Son organisation, sa cohésion et son intégrité sont responsables du contrôle des
échanges entre milieu intérieur et milieu extérieur. Plusieurs facteurs entrent en jeu pour
garantir une barrière aussi imperméable que possible :

a. Le ciment intercellulaire (53–55)

Il est retrouvé dans le stratum corneum entre les cornéocytes. Ses composants sont
produits par les kératinocytes et sont stockés par les corps lamellaires au niveau du stratum
granulosum avant d’être sécrétés dans le milieu extracellulaire à l’interface entre les deux
couches les plus superficielles de l’épiderme. Le ciment intercellulaire est composé d’un
mélange lipidique dont la composition est fondamentale au bon fonctionnement du stratum
corneum (tableau 1).

46
Tableau 1 – Composition lipidique du ciment intercellulaire

Nature lipidique Pourcentage massique

Céramides 45-50%
Cholestérol 25%
Acides gras libres 10-15%
Autres lipides (dont sulfate de cholestérol) > 5%

Les céramides, composants principaux du ciment, sont des sphingolipides. Ils sont
composés de deux chaines carbonées parallèles de longueurs variées. Ces lipides particuliers
permettent, en présence des acides gras et du sulfate de cholestérol, l’organisation en feuillets
du ciment intercellulaire, ce qui assure une cohésion importante. La présence de cholestérol
confère au stratum corneum sa souplesse.

b. Les enveloppes cornées

Lors du processus de kératinisation, la membrane cellulaire des kératinocytes devient

une enveloppe cornée. Les bicouches lipidiques sont remplacées par des monocouches de
céramides à l’interface entre les cornéocytes et le ciment intercellulaire. Ces monocouches
sont doublées au niveau intracellulaire par des structures protéiques réticulées composées
principalement d’involucrine et de loricrine. Ces deux protéines de la famille des KFAPs sont
synthétisées par les kératinocytes eux-mêmes et stockées dans les granules de kératohyaline.

Les involucrines et les céramides sont liés de manière covalente, assurant ainsi la
solidarité des deux couches de l’enveloppe cornée. Les céramides permettent l’ancrage du
ciment aux cornéocytes. L’involucrine, quant à elle, est liée aux kératines intracellulaires pour
garantir la solidité et la continuité de l’organisation tissulaire.

c. Les jonctions

Dans le stratum corneum, les jonctions sont de deux types :

47
 o Les cornéodesmosomes :

Les desmosomes des couches sous-jacentes laissent place aux

cornéodesmosomes. Ces derniers relient les cornéocytes entre eux et sont
liés au cytosquelette de kératine. Ils assurent la cohésion des cellules entre
elles. Leur dégradation entraine la desquamation.

o Les jonctions serrées :

Il s’agit d’un autre type de jonctions cellulaires. Elles résultent de la fusion

des membranes plasmiques. Elles sont reliées au cytosquelette actinique.
Grâce à ces jonctions, la continuité des cytoplasmes kératinocytaires et
cornéocytaires est assurée. Cela favorise le maintien d’un gradient ionique
indispensable à la polarité cellulaire, elle-même nécessaire dans le
processus de kératinisation. Ces jonctions sont alors primordiales dans la
fabrication du stratum corneum.

d. Les kératines

Les kératines sont des protéines produites exclusivement par les kératinocytes. Elles
appartiennent à la famille des filaments intermédiaires. Elles sont alors capables de former des
filaments.

Il existe deux types de kératines : les kératines acides (type I) et les kératines basiques
(type II). Les deux types sont nécessaires pour former des filaments. Les cellules les
expriment en quantité stœchiométriques. Une kératine acide se lie avec une kératine basique
pour former un hétérodimère. Lui-même pourra s’assembler pour former un tétramère.
Plusieurs tétramères sont nécessaires pour constituer un filament de kératine. Les filaments de
kératines se réticulent lors de la cornification grâce aux filaggrines qui permettent la
consolidation des liaisons entre les molécules de kératine.

Les filaments de kératines sont liés aux desmosomes et aux cornéodesmosomes pour
contrôler les connexions intercellulaires. Lors de la cornification et de l’apparition de

48
l’involucrine dans l’enveloppe cornée, le cytosquelette de kératine peut également s’ancrer à
celle-ci pour consolider la structure.
Dans le stratum corneum, les kératines représentent 80% de la masse protéique totale.
Il s’agit du composant protéique majoritaire. Elles sont retrouvées dans les cornéocytes et
forment, grâce à la filaggrine, une matrice insoluble. (56)

La nature et l’organisation du stratum corneum permettent de limiter les échanges

entre les milieux internes et externes. Le ciment intercellulaire, lipidique, ne permet pas aux
molécules d’eau ou aux autres molécules hydrophiles de transiter facilement en son sein. Les
enveloppes cornées forment une barrière hermétique autour des cornéocytes, ce qui limite la
pénétration au sein de ceux-ci ou bien la diffusion de molécules présentes en intracellulaire.
Comme précédemment décrit, les cornéocytes du stratum corneum sont superposés en
quinconce pour compliquer la pénétration des substances exogènes (figure 4). Les jonctions et
les kératines assurent la solidité de la structure.

D. Une barrière biologique

La barrière biologique de la peau est représentée par l’activité enzymatique de ces

cellules. Il a été établi dans un texte de l’organisation mondiale de la santé en 2006 que la
peau est un organe métaboliquement actif et que cette activité doit être prise en compte dans
l’établissement de la sécurité d’emploi des produits appliqués par voie topique. En effet,
plusieurs études démontrent l’importance du métabolisme des substances chimiques dans la
peau. (57)

La peau possède une activité enzymatique équivalente à 33% de celle du foie (58), ce
qui en fait un organe à fort potentiel catalytique. Les principales cellules impliquées sont
celles de l’épiderme dit « viable », qui comprend les cellules vivantes du tissu, c’est-à-dire les
kératinocytes dans les couches inférieures au stratum corneum, et les cellules du derme.
Ainsi, les substances exogènes confrontées à ces enzymes sont celles qui ont pu passer au
travers de la barrière physique qu’est le stratum corneum.

Les enzymes impliquées dans la barrière biologique sont des enzymes de

métabolisation qui transforment les substances étrangères au corps humain ou
« xénobiotiques ». La métabolisation est une biotransformation visant à rendre les

49
xénobiotiques moins actifs et plus facilement éliminables. Les enzymes de métabolisation
vont modifier une molécule d’intérêt en un métabolite plus soluble et plus hydrophile afin
d’éviter son accumulation et sa potentielle toxicité au sein des tissus. Toutefois, les
métabolites générés par les enzymes de métabolisation ne sont pas nécessairement inertes.
Bien que le but de ce mécanisme soit de détoxifier les substances exogènes, il est possible que
les métabolites soient plus actifs que la substance parente. L’activité des métabolites peut être
bénéfique avec une efficacité accrue par exemple, cependant, l’activité peut également
s’avérer délétère avec la génération d’un métabolite sensibilisant ou encore cancérigène. La
connaissance des mécanismes de métabolisation est ainsi primordiale pour assurer l’efficacité
et la sécurité de certains produits.

Dans l’organisme, il existe deux types d’enzymes métabolisant les xénobiotiques

(59) :

- Les enzymes de fonctionnalisation ou de phase I : elles ajoutent ou modifient un

ou des groupements fonctionnels à la molécule pour augmenter son hydrophilie.
Ces enzymes catalysent des réactions d’oxydation, de réduction ou encore
d’hydrolyse. La fonctionnalisation permet de convertir les xénobiotiques en
substrats pour les enzymes de phase II.

- Les enzymes de conjugaison ou de phase II : elles catalysent des réactions

entrainant la liaison covalente entre une molécule endogène et la molécule
exogène, donnant au xénobiotique une masse moléculaire et une hydrophilie
augmentées.

Dans le tissu cutané, ces deux types d’enzymes sont retrouvées. De nombreux travaux
de recherche ont été nécessaires à l’identification et à la quantification des enzymes et de leur
activité au sein de la peau. Plusieurs techniques permettent de cartographier l’arsenal
enzymatique : à l’échelle transcriptionnelle, la RT-PCR (Reverse Transcription Polymerase
Chain Reaction) permet de mettre en évidence quels ARN messagers sont transcrits (60). À
l’échelle protéique, ce sont notamment les techniques de la protéomique et de l’immuno-
dosage qui permettent de mettre en évidence quelles protéines ont été traduites ainsi que leur
quantité. L’immunohistochimie permet de localiser les sites d’expression. Enfin, l’analyse de
l’activité catalytique permet de quantifier l’activité réelle des enzymes. Aujourd’hui, des

50
informations manquent encore. Des travaux de recherche plus approfondis sont nécessaires à
la quantification des enzymes de métabolisation cutanée (61) et de leur activité.

a. Enzymes métabolisant les xénobiotiques de phase I retrouvées dans la peau

o Cytochromes P 450 (CYP450) :

Il existe douze familles de cytochromes P 450 chez les mammifères. Trois d’entre
elles sont dédiées à la métabolisation des xénobiotiques : les CYP1, CYP2 et CYP3 (62). Ces
enzymes sont localisées au niveau du réticulum endoplasmique.

Les CYP450 sont les enzymes responsables de 70 à 80% du métabolisme hépatique

total. Avant les années 2000, des hypothèses émises suggéraient que ces enzymes étaient
également les plus importantes dans la peau (63) :

- La présence d’ARN messagers (ARNm) codants pour les cytochromes P450

suivants a été démontrée dans la peau : CYP1A1, 1A2, 1B1, 2A6/7, 2B6/7, 2C9,
2C18, 2C19, 2D6, 2E1, 2S1, 3A4/7, et 3A5. (62)

- Les protéines CYP450 ont été détectées : CYP1A1, 1A2, 1B1, 2B6, 2E1 et 3A.
Elles sont présentes en faible quantité (300 fois moins que dans le foie). Ces
protéines semblent néanmoins être hautement sensibles à l’induction. (57,62) La
protéomique, technique peu sensible, a cependant été incapable de détecter le
moindre cytochrome P450 dans les cellules cutanées (64). L’état de la
connaissance à ce sujet est assez controversé et des études complémentaires sont
nécessaires.

- Concernant les activités catalytiques des CYP450, elles aussi peinent à être
détectées. Malgré leur présence à l’état d’ARNm, il semblerait que les CYP450 ne
soient responsables que d’une infime partie du métabolisme cutané. Dans la peau,
les réactions d’oxydoréduction semblent être médiées par d’autres enzymes de
phase I. (65)

51
 D’autres cytochromes que les CYP1, 2 et 3 peuvent être impliqués dans le
métabolisme des xénobiotiques. En effet, bien que ces trois sous-familles soient spécialisées
dans cette activité, d’autres CYP450 existent dans l’organisme et ont des substrats endogènes.
On peut noter comme substrats les rétinoïdes (plus particulièrement l’acide rétinoïque) pour
les CYP26(A1, B1 et C1) (66,67). Ces enzymes peuvent prendre en charge la métabolisation
d’un xénobiotique si la structure de celui-ci est proche de son substrat endogène.

o Alcool-déshydrogénases (ADH) :

Les alcool-déshydrogénases sont des enzymes oxydantes qui métabolisent les alcools
en aldéhydes. On les retrouve dans le cytosol des cellules.

Figure 9 – Oxydation d’un alcool en aldéhyde par l’alcool déshydrogénase

(Adapté de Sung Min Pyo et al. 2019 (58)).

Trois classes d’ADH ont été détectées dans la peau sous forme d’ARN messagers et de
protéines : les ADH1, 2 et 3. Elles sont préférentiellement localisées dans l’épiderme. (68)

Leur activité a été démontrée notamment car les ADH sont impliquées dans les
réactions de biotransformation de l’alcool cinnamique en cinnamaldéhyde. Ce composé,
largement utilisé dans l’industrie cosmétique, est catégorisé comme un haptène et provoque
une sensibilisation cutanée entraînant des dermatites allergiques de contact. L’alcool
déshydrogénase active l’alcool cinnamique, considéré comme un pro-haptène, en une version
plus toxique. (69)

Un autre composé dont la métabolisation est médiée par les ADH, qui peut entrer en
contact avec la peau, cette fois-ci, de manière accidentelle, est le butoxyéthanol. Composant
de solvants et peintures, ce composé chimique est métabolisé en acide butoxyacétique. Il
rejoint alors la circulation systémique pour être éliminé par voie urinaire. Ces deux composés
présentent d’importantes toxicités locales et systémiques. (70–72)

52
 o Aldéhyde-déshydrogénases (ALDH) :

Les aldéhyde-déshydrogénases sont des enzymes cytosoliques. Elles sont responsables

de réactions d’oxydations qui transforment les aldéhydes en acide carboxyliques. Deux
classes d’ALDH sont retrouvées dans la peau à l’échelle protéique : les ALDH1 et 3. (58)

Ces enzymes interviennent notamment dans la détoxification du cinnamaldéhyde. En

effet, celui-ci est un substrat de l’ALDH qui catalyse sa biotransformation en un acide
cinnamique, non sensibilisant. (69)

D’autres études ont prouvé son activité catalytique au sein de la peau, par exemple
avec comme substrats le propionaldéhyde ou le benzaldéhyde. (65)

o Monooxygénases dépendantes des flavines (FMO) :

Les FMOs se situent au niveau du réticulum endoplasmique. Six ont été détectées chez
l’Homme, dont quatre l’ont été sous forme d’ARNm dans la peau : FMO1, 3, 4 et 5. La
transcription semble être soumise à une importante variation inter-individuelle. Une seule
FMO cependant a été détectée par Western Blot, témoignant de la présence de la protéine ; il
s’agit de la FMO3.

Les FMOs catalysent des réactions de N et S-oxydations sur des substrats présentant
des groupements nucléophiles comme des groupements nitrogènes, sulfures, phosphores,
amines, etc. Elles ont des substrats communs avec les cytochromes P450, mais les métabolites
résultants ne sont pas identiques, ce qui favorise la différenciation de leurs activités.

L’activité catalytique des FMOs dans la peau a été démontrée grâce à des molécules
usuellement administrées par voies orale et vaginale, connues pour être des substrats des
FMOs hépatiques. (65) Il semblerait que les FMOs soient la principale voie de métabolisation
de phase I de la peau. (58)

53
 o Carboxyl-estérases (CES) :

Comme l’indique leur dénomination, ces enzymes sont notamment des estérases. Elles
catalysent des réactions hydrolytiques d’esters mais aussi d’amides, de thioesters ou encore de
carbamates. (65)

Deux types de carboxyl-estérases existent chez l’Homme. Seule la CES-2 est

retrouvée dans la peau, qui est détectée en grande quantité dans les lignées de kératinocytes
humains immortalisés (HaCaT). (58,73)

La CES-2 a pour substrats plus ou moins sélectifs les parabènes, largement utilisés
comme conservateurs dans les milieux cosmétiques et pharmaceutiques : les butyl- et
benzylparabènes sont exclusivement hydrolysés par CES-2. Les méthyl- et éthylparabènes
sont également ses substrats mais ce n’est pas leur unique voie de métabolisation. (74)

o NADH/NADPH-quinone-réductases (NQR) :

Cette classe enzymatique a été mis en évidence dans la peau sous forme d’ARN
messagers ainsi que de protéines. Son rôle consiste à réduire les quinones pour éviter la
formation de semiquinones, radicaux libres très instables. L’activité catalytique mesurée dans
la peau est équivalente à celle du foie. (75)

o Époxyde-hydrolases (EPHX) :

Trois des quatre types d’époxyde hydrolases connus se retrouvent dans le tissu
cutané : EPHX1, EPHX2 et EPHX3. Elles sont situées dans le réticulum endoplasmique pour
certaines, dans le cytosol pour d’autres. Ces enzymes ont toutes sortes d’époxydes pour
substrats. (76,77)

o Aldo-kéto-réductases (AKR) :

Les aldo-kéto-réductases convertissent les aldéhydes et les cétones en alcools. (78)

Dans la peau, les AKR1C1 et 1C2 ont été observées à l’échelle d’ARNm. (60)

54
 o Aldéhyde-oxydases (AO) :

Cette importante enzyme du foie est également retrouvée dans la peau. Elle facilite la
conversion des aldéhydes et acide carboxylique. La présence de son ARNm et de sa forme
protéique a été démontrée dans divers échantillons de peau et son activité catalytique a pu être
mesurée. (79)

o Hydroxyacyl-coenzyme-A-déshydrogénase (HADH) :

La présence de la forme HADH2 à l’état d’ARNm a été démontrée, cependant, des

données concernant son expression protéique et son activité manquent.

o Autres enzymes (60) :

D’autres ARN messagers codant pour des enzymes comme les stéroïdes sulfatases
(STS) et les déshydrogénases réductases (DHRS dont sous-type 8) ont été détectées dans la
peau. Celles-ci, impliquées dans les réactions métaboliques des stéroïdes et de leurs dérivés,
semblent avoir une importance particulière dans l’intégrité de la peau et de la fonction
barrière associée.

b. Enzymes métabolisant les xénobiotiques de phase II retrouvées dans la

peau

o Glutathionne-S-transférases (GST) :

Ces enzymes solubles (présentes dans le cytosol) sont responsables du transfert sur un
substrat endogène ou exogène d’un tripeptique glutathionique, enchaînement de trois acides
aminés : un acide glutamique, une cystéine et une glycine. (80)
Les glutathionne-S-transférases sont divisées en plusieurs classes. Dans la peau ont été
observées à l’échelle d’ARNm les GST suivantes : A1, A4, M1, M2, M3, M4, M5, P1, Z1.
(65) A l’échelle protéique, les familles A, M, T, O et P ont été mises en évidence grâce à la
protéomique. Les GST de la classe P ou pi ont été détectées à de fortes concentrations, deux
fois supérieures à celles observées dans le foie. (64) Il a été suggéré que cette enzyme était
une des principales voies de détoxification de la peau. (65)

55
 Leur activité a été observée dans le derme et dans l’épiderme. Dans l’épiderme, les
kératinocytes ne sont pas les seuls à exprimer les GST. Les mélanocytes eux aussi exercent
une activité catalytique via les GSTP1 particulièrement. (62) Leurs substrats sont des
composés électrophiles. Les GST sont notamment impliquées dans la métabolisation d’un
certain nombre de médicaments et de polluants. (81)

o UDP-glucuronosyl-transférases (UGT) :

La réaction de glucuronoconjugaison est assurée par les UGT en présence du cofacteur

UDP-acide glucuronique, où une fraction de l’acide glucuronique est greffé au substrat de
manière covalente. (82) Les UGT sont des enzymes présentes au niveau du réticulum
endoplasmique.

Des ARNm codants pour les UGT de plusieurs sous-classes ont été observés dans des
échantillons de peau humaine, avec une prédominance pour l’UGT1A10. L’activité des UGT
a pu être mesurée grâce à plusieurs substrats dont le diclofénac et l’indométhacine, molécules
anti-inflammatoires largement utilisées dans l’industrie pharmaceutique, et le triclosan,
molécule utilisée dans l’industrie cosmétique. (62,65) Plus récemment, une étude a montré
que le résorcinol et le 4-amino-3-nitrophénol, deux composés incorporés dans les produits
cosmétiques de colorations capillaires, étaient métabolisés dans la peau majoritairement par
les UGT. (83)

o Sulfo-transférases (SULT) :

Enzymes cytosoliques, les sulfo-transférases assurent des réactions de sulfatations des

substrats, c’est-à-dire l’ajout d’un groupement sulfate sur celui-ci. Ces réactions sont
possibles grâce au cofacteur PAPS (3-phosphoadenosine-5’-phosphosulfate). (84)

Comme c’est le cas pour les UGT et les GST, plusieurs sous-classes de SULT ont été
détectées dans la peau humaine. A l’échelle d’ARN messagers, les plus abondamment
détectés sont les SULT1A1 et SULT2B1b. (60) L’activité enzymatique de ces derniers a été
mise en évidence sur divers échantillons de peau. (85)

56
 Le résorcinol et le 4-amino-3-nitrophénol, majoritairement métabolisés par les UGT,
sont également des substrats des SULT comme le prouve la présence des métabolites sulfatés
lors de l’étude sur le métabolisme de ces composés. (83)

o N-acétyltransférases (NAT) :

Les N-acétyltransférases sont des enzymes impliquées dans la détoxification des

amines aromatiques. Elles catalysent des réactions de N-acétylation ou de O-acétylation. Il
s’agit du transfert d’un groupement acétyle sur un substrat d’intérêt, avec l’aide d’un
cofacteur acétyl-CoA. (86)

À l’échelle transcriptionnelle, des NAT de type 1 et 5 ont été détectées, mais seules de
très faibles concentrations protéiques ont pu être observées. L’activité enzymatique cependant
a été observée a de nombreuses reprises et ce pour différents substrats comme la benzocaïne,
anesthésiant local. (87)

c. La métabolisation de phase 0 et III – les transporteurs

La métabolisation des xénobiotiques par les enzymes de phase I ou de phase II se

produit dans le milieu intracellulaire. La barrière que représente les membranes plasmiques
des cellules est considérable et, en fonction de la nature des xénobiotiques, infranchissable de
manière passive. Des transporteurs interviennent alors et les transportent du milieu
extracellulaire vers le milieu intracellulaire. Ce sont les transporteurs dits de phase 0. Au
contraire, afin d’être éliminés, les xénobiotiques et leurs métabolites sont excrétés des cellules
via des transporteurs dits de phase III. (88)

Les transporteurs de Phase 0 font partis de la famille des transporteurs SLC (Solute
Carrier) qui permettent le transport actif par l’utilisation des gradients ioniques existants entre
deux milieux séparés par la membrane sur laquelle se trouve le transporteur. De nombreux
sous-types de transporteurs SLC ont été détectés dans la peau sous forme d’ARN messagers.
(89)

Concernant les transporteurs de Phase III, il s’agit principalement de ceux de la famille

des transporteurs ABC (ATP-binding cassette). Ces derniers utilisent l’énergie fournie par

57
l’ATP pour excréter les xénobiotiques et leurs métabolites hors des cellules. De nombreux
transporteurs de la famille ABC ont été détectés dans la peau dont huit l’ont été sous leur
forme protéique. (89)

d. Conclusion

La détection des enzymes de métabolisation de phase I et II sous forme d’ARN

messagers ou bien de protéines et la mesure de l’activité catalytique de certaines d’entre elles
met en évidence le rôle biosynthétique important que jouent les cellules de la peau. Cette
propriété doit être prise en considération dans l’appréhension de la pénétration transcutanée.

2. Les voies de pénétration transcutanée

D’après l’académie nationale de médecine, la pénétration transcutanée se définit par le

« passage à travers la peau de substances provenant de l'extérieur pour être éventuellement
prises en charge par le système circulatoire. » (90)

Puisque les barrières de la peau ne sont que semi-perméables, la pénétration

transcutanée des substances exogènes est possible. Celle-ci se fait majoritairement de manière
passive, c’est-à-dire qu’aucun mécanisme nécessitant de l’énergie n’entre en jeu. Cette
diffusion est régie par la loi de Fick (91).

La loi de Fick, publiée en 1855, expose un principe selon lequel, lorsque deux milieux,
séparés par une membrane perméable ou semi-perméable, présentent un gradient de
concentration, les particules en excès diffusent du milieu le plus concentré vers le milieu le
moins concentré avec un flux proportionnel au gradient de concentration comme le montre
l’équation (1) ci-dessous. (92)

"∗$
𝐽!! = %
∗ ∆𝐶 = 𝑘& ∗ ∆𝐶 (1) (91,93)

Où Jss = flux de diffusion à l’état d’équilibre, ∆C = gradient de concentration et kp =

coefficient de perméabilité. Il est à noter que kp dépend lui-même du coefficient de partage P,

58
du coefficient de diffusion D et de l’épaisseur de la membrane h, ou, dans le cas du stratum
corneum, la longueur du chemin parcouru par la molécule. (57)

Au niveau de la peau, les milieux concernés sont le milieu extérieur et le milieu

intérieur, séparés par plusieurs barrières semi-perméables que sont les tissus cutanés. Lorsque
la peau entre en contact avec une substance, que ce soit de manière accidentelle ou non, la
concentration en ladite substance est plus importante dans le milieu extra-corporel que dans la
peau. Un gradient de concentration se crée et une diffusion peut se produire.

Au cours de la pénétration transcutanée, une substance exogène va rencontrer

plusieurs barrières : le stratum corneum, l’épiderme viable, la jonction dermo-épidermique, le
derme et enfin la paroi endothéliale des vaisseaux sanguins ou lymphatiques. La substance
exogène doit entrer dans chaque tissu avant de diffuser en son sein pour atteindre les couches
inférieures. Cela dépend notamment de deux principaux facteurs : son coefficient de partage
(P) et son coefficient de diffusion (D). Les coefficients de partage et coefficients de diffusion
dépendent eux-mêmes de nombreux autres facteurs.

Figure 10 – Représentation schématique des coefficients de partage et de diffusion

influents sur la pénétration transcutanée
(ME : milieu extérieur ; SC : stratum corneum ; VE : épiderme viable ; D : derme ; blood : sang, circulation systémique)

(adapté de la documentation annexée au logiciel SimCYP™ - Version 20)

59
La diffusion au sein du stratum corneum peut avoir lieu selon trois voies de passage :

- La voie intercellulaire : Elle est la voie de pénétration transcutanée la plus

empruntée. Par cette voie, la molécule d’intérêt passe la barrière du stratum
corneum via le ciment intercellulaire. La molécule chemine entre les cornéocytes
par cette matrice extracellulaire particulière composée presque exclusivement de
lipides et de substances lipophiles. Les composés exogènes lipophiles transitent
préférentiellement par cette voie, mais cela est possible pour les composés plus
hydrophiles grâce notamment aux protéines et aux têtes polaires des acides gras
présents dans le ciment intercellulaire. (57) Le chemin intercellulaire est sinueux.
Ceci est dû à l’organisation des cornéocytes en quinconce, superposés et décalés
les uns par rapport aux autres. (94) De ce fait, les molécules empruntant cette voie
parcourent une plus longue distance que l’épaisseur du stratum corneum. En effet,
celle-ci est estimée à 20µm alors que la distance parcourue par les substances
exogènes dans le stratum corneum a été estimée entre 300 et 900µm, soit jusqu’à
45 fois plus que l’épaisseur du stratum corneum. (92)

- La voie transcellulaire ou intracellulaire : Les molécules passant par cette voie

doivent pénétrer et ressortir de chaque couche de cornéocytes du stratum corneum
pour arriver dans les couches plus profondes de la peau. Les molécules
hydrophiles transitent préférentiellement par cette voie de passage. Elle peut
cependant présenter des inconvénients. En effet, les enveloppes cornées lipophiles
limitent le passage en intracellulaire. De plus, une fois dans la matrice kératinique
intracornéocytaire plutôt hydrophile, les molécules sont susceptibles de se lier avec
les protéines présentes dans la cellule. (94,95)

- La voie trans-annexielle : Certaines molécules vont pouvoir pénétrer dans la peau

grâce aux annexes cutanées. Les follicules pileux, les glandes sébacées et les
glandes sudoripares sont des voies de passage possibles. Cependant, les annexes ne
représentant que peu de surface, cette voie trans-annexielle est limitée. Elle est
particulièrement empruntée par des substances volumineuses. (94)

60
 Figure 11 – Représentation schématique des différentes voies de passage du stratum
corneum (adapté de Lane, 2013 (92))

Concernant la diffusion au travers des autres tissus cutanés (l’épiderme viable et le

derme), celle-ci se fait majoritairement de manière passive dans le milieu extra-cellulaire.
L’organisation des tissus ne représente pas une barrière physique comme c’est le cas du
stratum corneum. Cependant, en fonction de la nature de la molécule considérée, le passage
du stratum corneum à l’épiderme viable puis de l’épiderme viable vers le derme peut être une
résistance additionnelle à la barrière du stratum corneum. (96) En effet, il existe un gradient
de pH entre la surface de la peau et le milieu intérieur ainsi qu’un gradient d’hydratation. Le
pH et l’hydratation, qui sont des facteurs importants dans la pénétration transcutanée,
augmentent dans les couches profondes de la peau.

3. Les facteurs influant la pénétration transcutanée

La pénétration transcutanée n’est pas seulement influencée par le gradient de

concentration, les coefficients de diffusion et de partage. Elle dépend aussi de facteurs
intrinsèques à l’individu, de la physico-chimie de la substance concernée ainsi que du milieu
dans lequel se trouve cette dernière.

A. Les facteurs physiologiques dépendants de la personne

a. Le pH

Le pH physiologique de la surface de la peau humaine se situe entre 4 et 7, avec une

moyenne estimée à 4,7. Cette valeur a été déterminée comme étant la valeur physiologique

61
après 24h sans contact avec quelconques produits ou l’eau. Les produits utilisés ont souvent
une valeur de pH supérieure à celle de la peau. C’est également le cas pour l’eau dont le pH
est neutre. Ces expositions répétées tout au long de la journée augmentent significativement le
pH de la surface cutanée. Ceci explique la différence de pH moyen observé dans la littérature.
(16)

Le pH de la surface cutanée varie également en fonction de la zone corporelle

considérée (le pH ne sera pas le même sur l’avant-bras que sous l’aisselle, zone riche en
glandes sudoripares apocrines), de l’âge, du sexe, de l’ethnie ou d’un état pathologique de
l’individu.

De plus, le pH est très influent sur le microbiote cutané. Un pH acide permet à la flore
dite permanente de se développer tout en inhibant la prolifération de germes pathogènes. Une
dysbiose associée à un état pathologique altère la fonction barrière et conditionne donc le
passage transcutané. (18)

Enfin, le pH de la peau est un facteur influant directement sur la pénétration

transcutanée. Les variations de celui-ci vont agir sur le passage des molécules mises au
contact de la peau. En effet, le pH conditionne l’état d’ionisation des molécules. Si une
molécule est ionisée, elle ne pourra pas passer la barrière cutanée. (61)

Ainsi, le pH agit de manière directe et indirecte sur la pénétration transcutanée.

b. La température

La température de la surface de la peau est de 32°C. (97) Les variations de température

peuvent provoquer des changements minimes dans l’organisation structurelle des lipides du
ciment intercellulaire du stratum corneum. (98) Une désorganisation, aussi petite soit-elle,
peut avoir un impact sur la fonction barrière, en l’augmentant ou en la diminuant.

La température est également un facteur déterminant concernant l’évaporation des

substances. Elle conditionne le taux d’évaporation des solvants dans lesquels se trouvent les
substances exogènes. En effet, si le solvant d’une formulation s’évapore, alors la
concentration en substance exogène sera supérieure, ce qui renforcera le gradient de

62
concentration entre les milieux extérieurs et intérieurs et impactera positivement le flux de
pénétration transcutanée. A l’inverse, si le composé volatil est la substance exogène elle-
même, sa pénétration sera impactée négativement par son évaporation. (57)

En outre, la chaleur provoque chez l’Être Humain une sudation par les glandes
sudoripares eccrines. La sueur est un mélange composé de plusieurs substances. Le pH de
cette solution environne la valeur de 6,3 (99), ce qui est supérieur au pH physiologique de la
surface cutanée. Une sudation excessive à cause de fortes chaleurs peut avoir une
répercussion sur le pH et donc indirectement sur la pénétration transcutanée.

De plus, il y a dans la peau des thermorécepteurs. Ils régulent, en lien avec le système
nerveux autonome, les phénomènes de vasomotricité. Ainsi, la chaleur induit une
vasodilatation et à l’inverse, le froid induit une vasoconstriction. Le flux sanguin en est
affecté. Un flux sanguin augmenté permet un passage systémique accru. L’inverse est
applicable : dans le cas d’un flux sanguin ralenti, le passage systémique est diminué. (97)

Enfin, comme abordé dans le chapitre dédié à la physiologie de la peau, les cellules
cutanées synthétisent divers composés en permanence. Cela est possible grâce à la présence
de diverses enzymes. Ces enzymes responsables des activités biosynthétiques, que ce soit
celle des mélanocytes dans la production de pigments, celle de kératinocytes dans la synthèse
des divers composants du stratum corneum et du ciment intercellulaire ou encore celle des
fibroblastes dans le renouvellement permanent de la matrice extracellulaire, ont un
fonctionnement optimal dans leurs conditions physiologiques de température. Ainsi, une
variation de température trop importante peut porter atteinte au fonctionnement physiologique
de la peau. Un dérèglement de la synthèse des composants cutanés peut entrainer une fonction
barrière diminuée.

c. L’hydratation

Physiologiquement, les différents tissus de la peau ont besoin d’être hydratés dans une
certaine mesure. L’eau, en conditions physiologiques, représente 15 à 20% du poids sec total
du stratum corneum. (57) Une bonne hydratation permet notamment de maintenir
l’homéostasie du tissu, de contrôler son aspect, son toucher, sa souplesse, mais également de
réguler les processus enzymatiques et de signalisation cellulaire nécessaires au bon

63
fonctionnement de la couche cornée. Les tissus sous-jacents, l’épiderme viable et le derme,
sont plus riches en eau avec un pourcentage hydrique de 60-65% et 80% respectivement.
L’eau provient de la circulation sanguine, elle-même alimentée par l’eau consommée par voie
orale. (100)

La peau peut contrôler sa balance hydrique soit en augmentant la perte insensible en

eau pour en diminuer la teneur ou bien en faisant migrer l’eau des couches profondes vers la
surface cutanée en cas de sécheresse. Grâce à la présence de facteurs naturels d’hydratation
dans les couches les plus superficielles du stratum corneum, la peau peut retenir l’eau. La
pénétration transcutanée est directement corrélée au degré d’hydratation de la peau et plus
particulièrement du stratum corneum. Si en conditions physiologiques, la fonction barrière est
assurée, elle peut être altérée en cas de déséquilibre. (57)

Une hydratation excessive est reconnue pour augmenter la perméabilité de la peau. Il

semblerait que ce phénomène soit dû au fait que l’accumulation d’eau dans le stratum
corneum est à l’origine d’une désorganisation des lipides du ciment intercellulaire. (101) Ces
observations ont été faite dans des conditions extrêmes, avec une exposition hydrique
occlusive et prolongée entre 4 et 24h.

Lorsque le stratum corneum est hydraté, l’eau s’accumule dans les cornéocytes, qui
gonflent. Arrivés à saturation, une partie de l’eau s’accumule au sein du ciment intercellulaire
et forme des vacuoles au sein de ce dernier. Cela entraine la désorganisation de la structure
lipidique du ciment et porte ainsi atteinte à la fonction barrière. De plus, l’hydratation du
stratum corneum le rend plus hydrophile et modifie l’affinité entre les substances exogènes et
la surface de la peau, en faisant ainsi varier leur coefficient de partage P. De même,
l’hydratation peut augmenter la diffusibilité (D) de certains composés comme c’est le cas des
stéroïdes. (57)

A l’inverse, il est possible que l’hydratation soit insuffisante. Dans ce cas, on parle de
sécheresse cutanée ou de xérose. D’une part, cette dernière contribue à l’apparition ou à
l’évolution de certaines dermatoses. D’autre part, la présence d’eau est nécessaire aux
activités enzymatiques associées au bon fonctionnement du stratum corneum. Un manque
d’eau dans le tissu est alors à l’origine d’un dysfonctionnement de celui-ci, ce qui entraine
une perturbation de la fonction barrière et une pénétration transcutanée augmentée. (102)

64
 Au quotidien, la peau perd insensiblement une certaine quantité d’eau. Ceci est
imperceptible par l’individu. Cette quantité a été estimée, pour un individu au repos, entre 300
et 400mL par jour à température ambiante (20°C). Ces molécules d’eau diffusent au travers
de la peau, comme le font les substances exogènes dans le sens opposé. Ainsi, des hypothèses
ont été émises et il est actuellement admis que cette perte insensible en eau est corrélée à
l’intégrité de la barrière du stratum corneum et à la pénétration transcutanée. (57,103)

d. L’âge

Naturellement, la fonction barrière et les différents paramètres évoqués précédemment

évoluent au fil du temps.

Chez les nouveau-nés, la peau est immature. Tout d’abord, le pH de la surface cutanée
à la naissance est moins acide que le pH observé chez les adultes, estimée entre 6,2 et 7,5.
L’acidité s’installe progressivement à partir de l’âge de 4 semaines. (104) Cette différence de
pH peut causer notamment un changement de l’état d’ionisation d’une molécule exogène et
influencer sa pénétration transcutanée. La peau est également plus fine, et, si on reprend
l’équation régissant la diffusion des substances au sein des tissus, le flux de pénétration est
inversement proportionnel à l’épaisseur de ces derniers. Ainsi, une peau plus fine engendre un
flux augmenté. L’état d’hydratation varie également. Chez les nouveau-nés et jusqu’à l’âge de
3 mois, le taux d’hydratation de la peau est inférieur à celui des adultes. Cependant, entre 3 et
12 mois, ce dernier est augmenté. En revanche, le mécanisme d’hydratation est différent : la
peau des jeunes enfants est pauvre en facteurs naturels d’hydratation. La peau n’est pas
capable de retenir l’eau (105), mais la diffusion de celle-ci étant augmentée, l’hydratation est
assurée, avec un risque accru de déshydratation. De plus, les annexes cutanées sont immatures
à la naissance, il est alors raisonnable de penser que le passage par la voie trans-annexielle en
est affecté. Enfin, le rapport entre la surface cutanée et le poids corporel est élevé chez le
nouveau-né (57,106). En comparaison avec l’adulte, une plus grande concentration par unité
de poids peut être absorbée chez le nourrisson. Une vigilance particulière doit être portée
quant à la sécurité d’emploi des produits destinés à cette population.

Chez les personnes âgées, les différentes couches cutanées diffèrent également. La
sécheresse et les irritations du stratum corneum sont augmentées, la quantité de lipides à la
surface cutanée est diminuée à cause du ralentissement de l’activité sébacée et la composition

65
du mélange lipidique est modifiée. La jonction dermo-épidermique s’aplatie progressivement.
Il en résulte une surface de contact diminuée entre le derme et l’épiderme. On peut également
observer chez les sujets âgés une atrophie du réseau capillaire dermique. Les échanges sont
ainsi diminués et la pénétration de substances exogènes dans la circulation systémique se voit
ralentie. Plusieurs travaux ont démontré que la fonction barrière de la peau n’est pas impactée
ou est augmentée avec l’avancée de l’âge. La pénétration transcutanée de composés lipophiles
n’est pas affectée, mais celle des composés moins lipophiles est diminuée. (57,107)

L’aplatissement de la jonction dermo-épidermique et l’atrophie des capillaires

engendrent cependant l’immunosénescence, la baisse de l’activité ou réactivité du système
immunitaire, ainsi que la diminution de l’apport de nutriments du derme vers l’épiderme. Il en
résulte une capacité d’auto-renouvellement diminuée. (108)

Au niveau du derme, l’avancée de l’âge altère la matrice collagénique, ainsi, la

capacité de synthèse des fibroblastes se trouve diminuée. Cela fragilise la structure et impacte
négativement les propriétés de résistance mécanique de ce tissu. (108) On observe également
des variations de la composition et de la quantité de la flore microbienne avec l’avancée de
l’âge, avec une perte de la diversité des souches. (21)

e. Le sexe

Le genre de l’individu considéré est un facteur qui peut indirectement impacter la

pénétration transcutanée. On observe des différences entre les sujets féminins et masculins.

Chez les femmes, la variation de l’âge a été mise en relation avec une différence
qualitative d’expression des céramides alors que chez l’homme, les différences ont été jugées
non significatives. (109)

Ces différences entre les hommes et les femmes sont probablement liées aux hormones
sexuelles. Chez les femmes, les concentrations hormonales varient selon un cycle mensuel,
pendant une grossesse ou à la ménopause. Ainsi, les concentrations en progestérone et en
œstrogène peuvent conditionner l’état cutané. En effet, de fortes concentrations de ces
hormones entrainent des exacerbations de pathologies cutanées comme la dermatite atopique

66
ou le psoriasis chez les patientes atteintes. A contrario, une diminution des concentrations est
associée à une atténuation des symptômes de ces maladies. (110)

La production d’androgènes chez l’homme induit une augmentation de la densité et de

la croissance des follicules pileux, ainsi que de la sécrétion des glandes sudoripares et
sébacées. En général, les hommes présentent une peau plus épaisse et plus sèche. (111)

Le microbiote cutané est également affecté par ces variations intergenres. (21)

f. L’ethnie

Certaines différences ont pu être observées en fonction de la couleur de la peau. En

effet, il a été mis en évidence que le stratum corneum des peaux noires contenait en moyenne
plus de couches cellulaires, bien que leur épaisseur ne présente pas de différence significative,
et une quantité de lipides supérieure à celle des peaux blanches. Ceci peut s’expliquer par un
stratum corneum plus compact avec une meilleure cohésion chez les sujets à peau noire. Au
contraire, les individus asiatiques ont un stratum corneum avec moins de couches de cellules.
La composition du ciment intercellulaire semble fluctuer également. Les peaux noires
possèdent une quantité et une diversité de céramides diminuée par rapport aux autres groupes
ethniques. (112) La fonction barrière des peaux foncées est estimée être plus efficace que
celle des peaux claires caucasiennes. Cette barrière, dans les peaux asiatiques, semble être
plus faible. (113)

La couleur de la peau est influencée par la présence de pigments, la mélanine, produits

par les mélanocytes dans l’épiderme. Cette mélanine est, comme exposé précédemment, à
l’origine de la protection de la peau vis-à-vis du soleil et des dommages qu’il peut causer.
Ainsi, au plus il y a de mélanine dans les différentes couches de l’épiderme, au mieux les
cellules cutanées sont protégées des rayonnements lumineux. L’exposition aux rayonnements
notamment ultra-violets participe à un vieillissement prématuré de la peau. L’influence de
l’âge sur la structure de la peau et la pénétration transcutanée a été discutée dans la section ci-
dessus. Ainsi, les peaux foncées sont davantage protégées contre le vieillissement photoinduit
par rapport aux peaux claires et conservent les propriétés d’une peau jeune plus longtemps.
(113)

67
 La protection vis-à-vis des agressions extérieures est également un paramètre
divergent entre les différentes ethnies. Les peaux blanches, noires et hispaniques ne réagissent
pas de la même manière à une agression chimique au lauryl sulfate de sodium par exemple.
(114,115)

De plus, des différences existent au niveau des annexes cutanées. Les peaux noires
semblent contenir des glandes sudoripares apocrines plus volumineuses et ce en plus grand
nombre. Les sécrétions de ces dernières sont plus troubles que celles des caucasiens et ont une
odeur différente, ce qui suggère une différence de composition. Il en est de même pour les
glandes sébacées : les glandes sont plus volumineuses et les sécrétions sont augmentées, ce
qui peut être une explication quant à la concentration lipidique augmentée au sein des peaux
foncées. Des différences qualitatives et quantitatives des sécrétions sébacées ont également
été mises en évidence entre les populations caucasiennes et japonaises. (113)

Enfin, des différences ont été observées notamment à propos de la perte insensible en
eau et du taux d’hydratation cutanée mais les résultats divergent entre les études et les zones
corporelles testées. Il peut néanmoins être affirmé qu’une différence existe pour ces
paramètres entre les groupes ethniques. (116)

g. Les différents états de santé

Les pathologies aigues ou chroniques ainsi que les états de santé temporairement
altérés peuvent avoir des répercussions sur la barrière cutanée et tous les paramètres associés
à cette dernière.

Une des pathologies de la peau les plus connues est la dermatite atopique. Touchant
près de 20% de la population pédiatrique à l’échelle internationale, certaines formes persistent
à l’âge adulte. Les étiologies sont diverses. Il est possible que l’apparition de la dermatite
atopique soit liée à la mutation du gène codant pour la filaggrine. Cette molécule étant
impliquée dans la cohésion du stratum corneum, son absence entraine une perturbation du
tissu et de ses fonctions, notamment de sa fonction barrière. Des mutations d’autres protéines
impliquées dans le fonctionnement du tissu, par exemple l’involucrine ou la loricrine, peuvent
aussi être des causes à l’apparition d’une telle pathologie. L’altération de la fonction barrière
provoque une exposition accrue de la peau aux irritants et allergènes environnants, entrainant

68
une inflammation chronique. La dermatite atopique est corrélée avec une augmentation de la
perte insensible en eau, une baisse de l’hydratation cutanée, une baisse de l’acidité de la
surface de la peau, une modification des proportions lipidiques du ciment intercellulaire ou
encore une altération du réseau cellulaire. Il en résulte une pénétration transcutanée accrue.
(117,118) Des différences qualitatives et quantitatives concernant le microbiote cutané chez
les personnes atteintes de dermatite atopique ont été mises en évidence. En effet, au niveau de
la peau lésée, une quantité élevée du pathogène Staphylococcus aureus est établie. (119)

Le psoriasis est une autre pathologie cutanée chronique très répandue. 2% de la

population mondiale et 11% de la population caucasienne en est atteint. L’étiologie est
différente de la dermatite atopique. Le psoriasis est une maladie auto-inflammatoire qui
provoque une hyperprolifération kératinocytaire associée à un processus de différenciation
altéré. (120) On peut observer dans le cadre de cette pathologie une expression anormale des
kératines K6, K16 et K17. (14) Les kératinocytes immatures en excès s’accumulent
anormalement à la surface de la peau et augmentent l’épaisseur du stratum corneum. (121) La
desquamation devient un phénomène visible puisque les cellules se détachent par plaques.
Dans ce cas précis, l’épaisseur accrue n’est pas synonyme d’augmentation de la fonction
barrière puisqu’il s’agit d’un tissu immature et désorganisé.

Le psoriasis et la dermatite atopique sont deux pathologies cutanées dans lesquelles la

perte insensible en eau est considérablement augmentée. (57) Comme discuté dans le chapitre
sur l’hydratation cutanée, la perte insensible en eau est corrélée à l’intégrité de la barrière du
stratum corneum et à la pénétration transcutanée. Ces états pathologiques, qui concernent tout
de même une importante partie de la population, sont des éléments fondamentaux à prendre
en compte dans les évaluations de la pénétration transcutanée et de la sécurité des produits
mis au contact de la peau.

Parmi les maladies chroniques inflammatoires de la peau, l’acné peut être cité. Dans
cette pathologie, ce sont les follicules pilosébacés qui sont en cause. Les glandes sébacées
produisent des quantités de sébum excessives, la kératinisation de l’épithélium intra
folliculaire est anormale et on observe la prolifération bactérienne du germe
Propionibacterium acnes. Cette bactérie est présente à l’état physiologique dans le microbiote
cutané mais une dysbiose peut être à l’origine de cette pathologie. En effet, une prolifération
excessive de la bactérie est accompagnée d’une fonction barrière affectée et de sécrétions de

69
facteurs de signalisations qui activent le système immunitaire, engendrant un état
inflammatoire. Le meilleur traitement consiste à restaurer la barrière cutanée et à arrêter la
prolifération de la bactérie au sein des follicules. Dans cette pathologie, la voie de pénétration
trans-annexielle est intéressante puisque le complexe pilosébacé est la cible même des
traitements. (20)

Des lésions cutanées comme des plaies, des brûlures, des infections microbiennes ou
d’autres situations portant atteinte physiquement à la peau peuvent être à l’origine d’une
fonction barrière plus ou moins altérée. Dans le cas extrême des grands brûlés, dépourvus de
leur peau sur certaines zones corporelles, les risques sont considérables en matière de
déshydratation, d’infections, d’hypothermie, mais aussi de toxicité liée à la présence de
pollution et autres substances dans l’environnement, qui ne sont plus arrêtés par la barrière de
la peau.

Outre les atteintes cutanées, des pathologies ou des états de la santé générale altérés
peuvent exercer une influence sur la fonction barrière.

L’obésité est une pathologie qui correspond à une accumulation anormale et excessive
de graisse. Cet état a des répercussions sur tout l’organisme, y compris sur la peau. La
sécheresse cutanée et la perturbation de la perte insensible en eau sont des manifestations
courantes dans ce type de population. De plus, les structures collagéniques dans le derme sont
altérées, conduisant à une résistance cutanée totale diminuée. Enfin, les patients obèses
présentent des sécrétions sébacées et sudoripares plus importantes que dans la population
normale. Nous soulignons ici le fait que des anomalies cutanées peuvent être induites par des
traitement médicamenteux. (122)

De même, le stress est un état présent dans les pathologies cutanées comme les
dermatites atopiques ou le psoriasis. Il peut en être à l’origine ou bien les aggraver,
notamment le stress chronique. En effet, le stress induit une augmentation des concentrations
systémiques de glucocorticoïdes endogènes comme le cortisol. Les glucocorticoïdes sont à
l’origine de certains mécanismes portant atteinte au bon fonctionnement du stratum corneum.
(113,123) De ce fait, un traitement par voie orale à base de glucocorticoïdes peut également
être associé à un défaut de la fonction barrière. Cela met en lumière le fait que des anomalies
peuvent être induites par des traitements médicamenteux.

70
 A ce propos, les chimiothérapies anti-cancéreuses sont des traitements propices à
l’apparition d’effets indésirables et la peau n’est pas épargnée par ces derniers. Les
chimiothérapies peuvent induire des éruptions cutanées, des érythèmes, une sécheresse
cutanée ou encore de l’urticaire. Ces effets sont pour la plupart à résolution spontanée mais ils
altèrent temporairement la peau et sa fonction barrière. Les patients en cours de traitement
doivent être vigilants quant aux produits utilisés. (124)

h. Zone exposée

La variabilité de la pénétration transcutanée en fonction de la zone considérée a été

mise en évidence en 1967. (125)

La perte insensible en eau dépend fortement de la zone corporelle étudiée. Un

classement a été proposé en 1990 par ordre décroissant de perte insensible en eau (mesurée en
mL/jour) : plante de pied > paume de main > front = peau post-auriculaire = dos de la main >
avant-bras = bras = taille = poitrine = abdomen = dos. (57) L’épaisseur de la peau et plus
particulièrement du stratum corneum varie en fonction de la zone considérée. En effet,
l’épaisseur de la peau de la plante pied et nettement plus importante que celle des paupières.
D’autres zones sont évidemment à prendre en compte, la variabilité concerne toutes les zones
corporelles et il est possible que des zones très rapprochées présentent des propriétés
différentes. Par exemple, les zones du visage ont des pertes insensibles en eau inégales.
Comme la figure 12 le met en évidence, la perte insensible en eau chez les quatre sujets n’est
pas uniforme sur l’intégalité de leur visage. La couleur bleue correspond à une perte
insensible en eau basse, associée à une fonction barrière efficace. En revanche, la couleur
rouge est synonyme d’une perte insensible en eau élevée et d’une barrière cutanée altérée.
(116)

Figure 12 – “Colour mapping” mettant en évidence la perte insensible en eau (TEWL) chez
un sujet chinois, caucasien, indien et africain. La perte insensible en eau est exprimée en
g.m-2.h-1. (adapté de Voegeli et al., 2015 (116))

71
 La densité et la taille des annexes cutanées varient en fonction des régions
anatomiques. Cette information est en lien étroit avec la variation de la perte insensible en
eau. En effet, les régions riches en glandes sébacées et sudoripares apocrines ont une perte
insensible en eau augmentée et une fonction barrière diminuée en comparaison avec les zones
corporelles pauvres en annexes cutanées. (126)

La variabilité des zones corporelles concerne également le microbiote cutané (figure

13). En effet, les différences d’humidité et de températures favorisent ou défavorisent la
prolifération de microorganismes. Les régions où la température et le taux d’humidité sont
élevés comme la zone axillaire présentent les conditions idéales pour certaines souches. A
l’inverse, les zones moins confinées comme les jambes accueillent une moins grande quantité
de microorganismes. Les régions riches en glandes sébacées (le visage ou le dos) sont des
zones où le développement des microorganismes présentant une forte affinité lipidique
comme Propionibacterium acnes est favorisé. (21)

Figure 13 – Répartition des différentes souches bactériennes du microbiote cutané

en fonction de la région corporelle considérée. (adapté de Grice et al., 2013), (21)

72
 i. Le rythme circadien

L’Homme possède une horloge biologique interne que l’on nomme le rythme
circadien correspondant à des cycles de 24h. Des processus et fonctions physiologiques sont
régulés par ce rythme (127), la peau n’est pas une exception. En effet, au cours d’un cycle,
des variations de la température, de la perte insensible en eau et du pH ont été démontrées au
niveau cutané. La perte insensible en eau est augmentée le soir et réduite le matin. Une
conclusion possible de cette expérience est que la perméabilité cutanée est diminuée en fin de
journée. (128) De même, des observations concernant les variations des sécrétions sébacées
ont été faites. Autour de midi, l’existence d’un pic de sécrétion de sébum a été établi. (129)
Ce sont autant de paramètres qui peuvent affecter la pénétration transcutanée.

j. Effets de l’exposome sur la peau

L’exposome représente l’ensemble des expositions subies par un organisme tout au

long de sa vie. Il s’agit de l’intégralité des facteurs environnementaux et comportementaux
qui entrent en contact avec celui-ci et qui ont sur lui un impact direct ou indirect. Il existe
plusieurs catégories d’expositions dont l’alimentation, les comportements de consommation,
les conditions climatiques (température, humidité, rayonnements lumineux, …) ou encore la
pollution. (130)

L’alimentation joue un rôle important dans la bonne santé de l’organisme en général et

de la peau, en particulier. Des carences nutritionnelles peuvent engendrer des lésions
cutanées. Certains aliments peuvent affecter positivement ou négativement certaines fonctions
de la peau. (131) Par exemple, les vitamines C et E, le ß-carotène et certains acides gras
polyinsaturés exercent une fonction photoprotectrice prouvée par de nombreux travaux. Leur
consommation ralentit l’apparition de brûlures par le soleil et prévient dans une certaine
mesure le vieillissement prématuré de la peau. Certains acides gras polyinsaturés sont les
précurseurs des composés endogènes anti-inflammatoires. La consommation d’acides
linoléique et g-linoléique procure des effets bénéfiques dans les affections cutanées
inflammatoires comme le psoriasis ou la dermatite atopique. (132) A l’inverse, une
hypersensibilité alimentaire causée par certains aliments comme le lait, les œufs ou la farine
peuvent être un facteur déclencheur ou aggravant de la dermatite atopique. (117) Des carences
alimentaires ou nutritionnelles peuvent être à l’origine d’états cutanés altérés. Une carence

73
profonde en vitamine C est à l’origine du scorbut, pathologie pouvant présenter des troubles
de la cicatrisation. La vitamine C est impliquée notamment dans la formation du collagène. Il
en résulte un relâchement et une fragilité accrue du derme. Une manifestation de la carence en
vitamine B2 ou B6 est la dermatite séborrhéique, pathologie cutanée inflammatoire. Un
manque de vitamine A peut entrainer une xérose importante. Une carence en acides gras
essentiels provoque également une xérose associée à une cicatrisation ralentie et des
érythèmes. Enfin, la famine, quant à elle, a des manifestations cutanées qui ressemblent à un
vieillissement précoce de la peau. (133)

Certaines addictions (tabac, alcool, drogues) affectent négativement la peau par un

vieillissement cutané précoce. (134) L’exposition à la fumée de cigarette a également été
corrélée avec une augmentation de l’incidence des pathologies cutanées dont le cancer. (135)
De plus, la consommation de ces substances favorise certaines carences. (133)

Les conditions climatiques peuvent affecter l’organisation de la peau. En effet, il a été

démontré que la quantité de lipides présents dans le stratum corneum diminue drastiquement
en hiver par rapport au printemps ou à l’été sur des peaux caucasiennes féminines. Les
quantités d’acides gras, de céramides et de cholestérol diminuent mais les proportions
relatives restent inchangées. (136) De plus, en été, des quantités plus importantes de facteurs
naturels d’hydratation ont été établies ainsi qu’une diminution de la présence de cytokines
pro-inflammatoires. La barrière cutanée semble être plus efficace en été. (137) En hiver, à
cause du froid et d’un taux d’humidité diminué, la peau présente des risques accrus de xérose
et de dermatites. En effet, l’hydratation cutanée diminue ainsi que l’élasticité de la peau et sa
résistance aux stress mécaniques. La perte insensible en eau est perturbée. La sensation de
sécheresse, de tiraillement et de prurit est observée de même que l’apparition de rides fines.
Ces observations sont indépendantes du sexe ou de l’ethnie des participants. (138) Les
expositions prolongées et répétées au soleil et plus particulièrement aux rayonnements ultra-
violets induisent le vieillissement de la peau. (108)

Les polluants sont également à l’origine du vieillissement cutané prématuré en

induisant un stress oxydatif. Certains sont corrélés, en fonction de leur nature, à une incidence
accrue de dermatites atopiques, de psoriasis, d’acné, de cancers de la peau, et d’autres
pathologies cutanées. (135) Certains polluants qui traversent la peau, comme tout
xénobiotique, peuvent subir une métabolisation. Cependant, il est possible que les polluants

74
soient responsables d’une induction ou inhibition des voies métaboliques, conduisant ainsi à
un métabolisme cutané altéré. Par exemple, une induction du cytochrome P450 1A1 a été mis
en évidence à la suite d’une exposition de la peau au benzo(a)pyrène ou aux composants de la
fumée de cigarette. De même, ils peuvent activer des réactions inflammatoires. Les polluants
peuvent également réduire l’hydratation cutanée et perturber les sécrétions sébacées. (139)
Ces modifications de l’état de santé de la peau, de son vieillissement, de sa perte insensible en
eau, de son métabolisme, de son hydratation et des sécrétions sébacées sont des facteurs qui
peuvent être à l’origine de modification de la pénétration transcutanée.

L’alimentation, l’exposition à des produits chimiques toxiques, à la pollution ou

encore au soleil peuvent avoir un impact sur le microbiote cutané et entrainer une dysbiose.

k. Les variations inter- et intra-individuelles

La pénétration transcutanée est l’objet d’une variation inter-individuelle. (57) En effet,

nous avons discuté précédemment des variations de plusieurs paramètres entre les ethnies.
Cependant, entre les individus d’un même groupe ethnique, il existe des différences
également. Toutefois, une variation intra-individuelle est aussi mise en avant en fonction des
zones corporelles considérées, du rythme circadien, de l’état d’exposition propre à chacun ou
encore des conditions d’expérimentations. Une étude a d’ailleurs montré que, en utilisant de
l’eau tritiée, les variations intra-individuelles étaient plus importantes que les variations inter-
individuelles. (140) Les variations inter- et intra-individuelles sont toutes deux liées à la
multitude de paramètres abordés : le pH cutané, l’hydratation de la peau, sa température, sa
perte insensible en eau, la zone considérée, l’état physio- ou pathologique de la peau et de
l’organisme, le rythme circadien, l’âge de l’individu, son alimentation, ses comportements et
ses diverses expositions.

La figure 12 permet de mettre en lumière la variabilité de la perte insensible en eau

entre les individus. Cependant, on ne peut pas conclure sur le fait que cette variation soit due à
la différence d’appartenance ethnique des sujets ou bien au fait de la variabilité inter-
individuelle.

La métabolisation est également un processus très variable d’un individu à un autre.

En effet, de nombreuses études ont montré une importante variabilité inter-individuelle des

75
profils d’expression enzymatique et des activités catalytiques des enzymes hépatiques,
exposant les patients à des risques d’inefficacité thérapeutique ou bien de toxicité accrue.
(141,142) Il est raisonnable de penser que ces différences peuvent être retrouvées concernant
les enzymes métabolisant les xénobiotiques de la peau. Cependant, les données manquent
encore.

B. Les facteurs dépendants de la physico-chimie de la molécule et de son

environnement

Nous avons précédemment évoqué le fait que la pénétration transcutanée dépend

notamment des coefficients de partage P et des coefficients de diffusion D de la molécule
concernée au travers des diverses couches cutanées. Ces coefficients dépendent d’autres
paramètres grâce auxquels ils peuvent être calculés. Il est également possible de les définir
expérimentalement.

a. Le poids moléculaire

Le poids moléculaire d’une substance est un des facteurs déterminants à sa pénétration

puisqu’en effet, le coefficient de diffusion dépend de celui-ci. Les composés ayant un poids
moléculaire inférieur à 500 daltons sont considérés comme des petits poids moléculaires. Au-
delà de 500 daltons, ce sont des composés à haut poids moléculaire. (57,143) Il est admis
qu’un composé doit avoir un poids moléculaire inférieur à 500 daltons pour pénétrer au sein
du stratum corneum. (144)

La voie majoritaire de pénétration transcutanée étant la voie intercellulaire, la

probabilité qu’un composé de haut poids moléculaire puisse diffuser dans un milieu étroit et
sinueux est faible. Cependant, il est tout même possible que de plus larges molécules puissent
diffuser en désorganisant le tissu. (145) De plus, il existe d’autres voies de passage possibles.
Le poids moléculaire est tout même à considérer comme facteur limitant la pénétration
transcutanée.

76
 b. La lipophilie

D’après la loi de diffusion de Fick appliquée à la peau, le flux de pénétration

transcutanée est fonction du coefficient de perméabilité kp, lui-même dépendant du coefficient
de partage P. Il s’agit d’un facteur déterminant.

La lipophilie d’une molécule est exprimée par son Log (P) ou Log (Ko/w). Elle dépend
de la valeur de son coefficient de partage entre l’eau et l’octanol.

Si la valeur du Log (P) est négative, le composé peut être considéré comme
hydrophile. A l’inverse, une valeur positive correspond à un composé lipophile. Une valeur
du Log (P) comprise entre 1 et 4 traduit une lipophilie modérée et un passage transcutané
facilité. (57) En effet, la molécule d’intérêt aura assez d’affinité avec le stratum corneum pour
y pénétrer mais pas assez pour y rester. Un composé trop lipophile pourrait avoir du mal à
migrer dans les couches plus profondes à cause de sa trop forte affinité pour la couche cornée.
Au contraire, une valeur inférieure à 1 désigne un composé insuffisamment lipophile pour
présenter une affinité pour les lipides du ciment intercellulaire. (145)

c. L’état d’ionisation

L’état d’ionisation d’une molécule est fonction de sa constante d’ionisation ou de

dissociation acide (pKa) et du pH environnant. Le pKa permet d’indiquer l’état d’ionisation
d’une molécule à un pH donné. En effet, pour les composés qui sont des bases ou des acides
faibles, quand le pH est égal au pKa, cela signifie que 50% de la substance se présente sous
forme ionisée et 50% sous forme non ionisée. Si le pH environnant est inférieur au pKa d’une
substance acide, alors la fraction non ionisée prédomine. A l’inverse, si le pH est supérieur au
pKa, la fraction ionisée sera plus importante. Concernant les composés basiques, la situation
est inversée. (146)

Les molécules à l’état ionisé sont, par définition, polarisées, leur hydrophilie en est
augmentée (et leur lipophilie diminuée). Cela conditionne ainsi le passage vers le stratum
corneum. (145)

77
 L’état d’ionisation dépend du pH environnant. Dans le cas de produits à application
topique, le pH environnant correspond au pH de la surface cutanée ainsi qu’à celui de la
formule. Ces paramètres peuvent faire varier l’état d’ionisation de la molécule d’intérêt et
ainsi conditionner son passage transcutané.

Bien qu’il soit plus aisé de faire pénétrer une molécule électriquement neutre, la
technique de la paire d’ion permet de distribuer une molécule ionisée au sein de la peau. Cela
consiste à ajouter dans le mélange un contre-ion. Celui-ci neutralise la molécule active et lui
permet de pénétrer dans le tissu avant de se dissocier pour libérer l’actif. (147)

d. L’affinité entre la substance et son environnement

La formule et/ou l’environnement dans laquelle/lequel se trouve un composé d’intérêt

(substance active ou substance toxique) peut faire varier sa pénétration transcutanée en
modifiant les différents paramètres inhérents à la molécule ou bien à la peau.

La première étape de la pénétration transcutanée correspond à la pénétration de la

substance dans la première couche du stratum corneum. Cela dépend de son coefficient de
partage. Si celui-ci dépend de la lipophilie de la molécule, il dépend également de l’affinité
que présente la substance pour son environnement. Un index relatif de polarité peut être
calculé pour définir la différence de polarité entre un composé et sa formule. Ceci permet de
caractériser l’affinité existante entre ces deux entités. En effet, si l’index est faible, cela traduit
une grande affinité et une bonne solubilité de la substance dans la formule. En revanche, s’il
est élevé, l’affinité et la solubilité sont diminuées. Pour une stabilité maximale, il est
intéressant d’avoir un index faible. Cependant, si le composé présente une trop grande affinité
pour son milieu, il ne migrera que peu dans le stratum corneum une fois le mélange appliqué
sur la peau.

e. Potentiel de liaisons hydrogène : donneurs et accepteurs d’hydrogène

Le stratum corneum peut former des liaisons hydrogènes avec les composés qui
entrent en contact avec lui. Il est préférentiellement donneur d’atomes d’hydrogène. De ce
fait, si la molécule active appliquée sur la peau possède un fort potentiel de liaisons
hydrogène et est un accepteur d’hydrogène, alors des liaisons s’établiront entre la molécule et

78
le tissu. Ce phénomène est à l’origine d’un ralentissement de la pénétration. (148)(149) Au
contraire, les molécules donneuses d’hydrogène ou les molécules n’ayant pas de potentiel de
liaisons hydrogène ne seront pas ralenties par ce phénomène pendant leur pénétration.

f. Le point de fusion

Le point de fusion est également un paramètre qui influent sur la pénétration

transcutanée. En effet, l’absorption de la molécule active considérée par le stratum corneum
est inversement proportionnelle à son point de fusion. Ainsi, une molécule ayant un point de
fusion inférieur à 200°C pénètrera mieux qu’une molécule avec un point de fusion plus élevé.
(150,151)

4. Conclusion

La pénétration transcutanée est un phénomène complexe. Le stratum corneum assure

une barrière protectrice qui limite les échanges entre le milieu extérieur et le milieu intérieur,
cependant, cette barrière n’est pas imperméable. Trois voies de passage au travers du stratum
corneum sont décrites. Les tissus viables que sont l’épiderme viable et le derme représentent
eux une barrière biologique grâce aux activités de métabolisation. Ces dernières sont
néanmoins encore trop peu connues et des travaux additionnels sur le sujet restent nécessaires
pour approfondir le rôle précis de l’arsenal enzymatique vis-à-vis des xénobiotiques. La
physico-chimie de la molécule est le paramètre principal à prendre en compte dans l’étude de
la pénétration transcutanée. En effet, cela va conditionner son passage. Cependant, il n’est pas
possible de prédire le passage transcutané de manière universelle compte tenu des nombreux
paramètres physiologiques dont il dépend.

79
 CHAPITRE III – DÉVELOPPEMENT DE PRODUITS À
APPLICATION TOPIQUE

1. Nature des expositions

Première barrière de protection de l’organisme contre les agressions extérieures, la

peau entre quotidiennement en contact avec diverses substances chimiques. L’exposome,
comme on l’a vu dans le chapitre précédent, peut conditionner l’état de santé de la peau et
affecter son intégrité et son efficacité en tant que barrière. Des substances chimiques présentes
dans un environnement peuvent se trouver en contact direct avec la peau et y pénétrer. Cela
peut être inoffensif comme toxique voire mortel.

Certaines autres substances sont, quant à elles, sciemment mises en contact avec la
surface de la peau dans le but de remplir une fonction précise. Dans le cas de pathologies
cutanées ou systémiques, certaines préparations sont appliquées par voie topique : ce sont des
médicaments ou des dispositifs médicaux. Dans le but de prendre soin du tissu cutané ou de
l’embellir, ce sont les produits cosmétiques qui lui sont appliqués.

Les molécules thérapeutiques ou cosmétiques appliquées sur la peau sont administrées

pour exercer une action spécifique. Elles sont conçues pour atteindre une cible cellulaire ou
tissulaire à identifier.

2. Réglementations appliquées aux différentes catégories de produits

Les produits auxquels la peau est exposée de manière volontaire sont classés selon
trois catégories (médicaments, dispositifs médicaux et produits cosmétiques) et répondent à
des législations différentes. En France, l’autorité compétente pour ces trois types de produits
est l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM).

80
 A. Les médicaments

Par définition, un « médicament à usage humain [correspond à] toute substance ou

composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des
maladies humaines, ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez
l'homme ou pouvant lui être administrée, en vue d'établir un diagnostic médical ou de
restaurer, corriger ou modifier ses fonctions physiologiques en exerçant une action
pharmacologique, immunologique ou métabolique. » (152) De manière simplifiée, le terme de
« médicament » désigne un produit administré ou appliqué dans le but de prévenir ou traiter
un état pathologique. Cette définition ne fait pas état d’une limite d’utilisation anatomique.
Tous les tissus du corps humain peuvent être mis en contact ou être la cible d’une substance à
visée préventive ou thérapeutique.

Les médicaments sont soumis à une réglementation harmonisée au niveau européen

par l’agence européenne des médicaments (EMA). Pour être mis sur le marché, un
médicament doit subir un ensemble de tests pour prouver son efficacité et sa sécurité. La mise
sur le marché est soumise à une validation préalable par les agences compétentes par
l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) ainsi qu’à une surveillance
rapprochée tout au long du cycle de vie du médicament. (153)

B. Les produits cosmétiques

Un produit cosmétique désigne « toute substance ou tout mélange destiné à être mis en
contact avec les parties superficielles du corps humain (épiderme, systèmes pileux et
capillaire, ongles, lèvres et organes génitaux externes) ou avec les dents et les muqueuses
buccales en vue, exclusivement ou principalement, de les nettoyer, de les parfumer, d’en
modifier l’aspect, de les protéger, de les maintenir en bon état ou de corriger les odeurs
corporelles ». (154) Contrairement aux médicaments, les produits cosmétiques sont restreints
à être utilisés sur les parties superficielles du corps humain. L’épiderme est un tissu pouvant
être au contact ou être la cible d’une substance active cosmétique, en revanche, le derme,
l’hypoderme, les tissus sous-jacents, la circulation systémique (vasculaire et lymphatique)
ainsi que le système nerveux ne sont pas compris dans la définition de « superficie du
corps humain ».

81
 Les produits cosmétiques sont soumis à la réglementation (CE) n°1223/2009 qui est
aussi harmonisée à l’échelle européenne. Contrairement aux médicaments, la mise sur le
marché n’est pas soumise à une validation de la part des autorités compétentes. Des critères et
règles sont définis : les produits cosmétiques doivent être accompagnés sur le marché par leur
Dossier d’Information Produit (DIP) qui regroupe tous les éléments permettant d’identifier le
produit, sa composition, sa méthode de production ainsi que sa sécurité d’emploi. La
réglementation oblige le produit cosmétique à être sûr pour le consommateur, en revanche,
son efficacité ne doit être prouvée qu’à la condition d’être expressément revendiquée. À des
fins de surveillance du marché, l’ANSM, accompagnée de la DGCCRF (Direction Générale
de la Concurrence, de la Consommation et de la Répression des fraudes), peut, à tout moment,
avoir accès au DIP et prendre des mesures notamment de retrait si les règles ne sont pas
respectées.

C. Les dispositifs médicaux

Certains produits à application topique correspondent à la définition du dispositif

médical. Ce dernier est défini comme :

« Tout instrument, appareil, équipement, logiciel, implant, réactif, matière ou autre

article, destiné par le fabricant à être utilisé, seul ou en association, chez l'homme pour l'une
ou plusieurs des fins médicales précises suivantes :
- Diagnostic, prévention, contrôle, prédiction, pronostic, traitement ou
atténuation d'une maladie,
- Diagnostic, contrôle, traitement, atténuation d'une blessure ou d'un handicap
ou compensation de ceux-ci,
- Investigation, remplacement ou modification d'une structure ou fonction
anatomique ou d'un processus ou état physiologique ou pathologique,
- Communication d'informations au moyen d'un examen in vitro d'échantillons
provenant du corps humain, y compris les dons d'organes, de sang et de tissus.
et dont l'action principale voulue dans ou sur le corps humain n'est pas obtenue par des
moyens pharmacologiques ou immunologiques ni par métabolisme, mais dont la fonction peut
être assistée par de tels moyens ». (155)

82
 Ainsi, un dispositif médical peut, de la même manière qu’un médicament, être
administré ou appliqué dans le but de prévenir ou traiter un état pathologique. En revanche,
les mécanismes de l’action préventive ou curative sont différents de ceux entrant dans la
définition du médicament. Semblablement, il n’apparait dans cette définition aucune
restriction anatomique.

La réglementation régissant les dispositifs médicaux est également harmonisée au

niveau européen. Le texte de référence est le règlement (UE) n°2017/745. Des exigences
notamment en termes de performance et de sécurité sont définies et doivent être respectées
par les dispositifs médicaux. Leur conformité est étudiée par des organismes certifiés avant
leur mise sur le marché. Un document nommé le « sésame » est délivré, accompagné du
marquage « CE ». L’ANSM intervient à toutes les étapes de vie du dispositif médical dont sa
surveillance sur le marché. (156)

3. Influence du véhicule sur la pénétration transcutanée et stratégies

de formulation

Les différentes classes de produits appliqués par voie topique ont des caractéristiques
et des objectifs définis et encadrés. Les médicaments et les dispositifs médicaux peuvent avoir
des cibles superficielles ou profondes. Ce n’est pas le cas des produits cosmétiques qui ne
peuvent agir qu’en superficie d’après la définition établie par la commission européenne. De
plus, les médicaments et les dispositifs médicaux agissent pour prévenir ou traiter un état
pathologique alors que les produits cosmétiques sont destinés à améliorer ou embellir la peau
et son aspect. Il est alors essentiel de maitriser les voies et la profondeur de pénétration des
produits appliqués en fonction de leur nature, de leur cible et de leur objectif ainsi que leurs
effets et mécanismes d’action.

Pour se faire, la formulation ou physicochimie de formulation des produits est

primordiale.

Le terme « formulation » regroupe l’ « ensemble des opérations mises en œuvre lors

du mélange ou de la mise en forme d’ingrédients, de façon à obtenir un produit caractérisé par
sa fonction d’usage » (157) (par exemple : hydrater la peau, restaurer la fonction barrière,

83
atténuer les symptômes d’une pathologie cutanée, etc.). Dans une formule, on peut trouver un
ou plusieurs actifs, qui exercent leurs propriétés sur l’organisme, ainsi que des excipients qui
permettent de mettre en forme l’actif. Dans le cas des produits à application topique, les
différentes stratégies de formulation auront pour but de moduler les paramètres qui régissent
la pénétration transcutanée, à savoir les coefficients de partage entre les différentes couches et
les coefficients de diffusion au sein de chaque tissu, afin que l’actif contenu dans la formule
puisse atteindre sa cible d’action.

A. Le choix des excipients

Le terme « excipient » est utilisé dans le milieu pharmaceutique pour caractériser les
ingrédients entrant dans la composition d’un médicament et ayant pour rôle de faciliter
l’administration, la conservation et le transport de l’actif. (158) Dans les différents produits à
application topique, certaines substances comme des conservateurs, des colorants ou encore
des agents parfumants sont présents et n’influencent que très peu la pénétration transcutanée.
En revanche, d’autres excipients peuvent avoir un réel impact :

a. Les solvants

Les solvants peuvent être de diverses natures et sont choisis en fonction de la

substance active utilisée, de sa cible d’action et du mode d’application de la préparation. Le
solvant est l’ingrédient majoritaire d’une formule, il permet de disperser l’actif. Les solvants
les plus utilisés dans les industries des médicaments et produits de santé sont listés ci-dessous.
(159)

o Le solvant le plus courant et le plus sûr pour le consommateur est l’eau. La peau et
le stratum corneum sont hydratés et, comme discuté précédemment, une
augmentation de la concentration hydrique de la couche cornée peut conduire à
une augmentation de la perméabilité de la barrière cutanée.

o Les alcools comme l’éthanol ou l’alcool isopropylique sont également largement

utilisés comme solvants dans les préparations à application topique. Ils sont
volatils (voir section « La volatilité des composés ») mais pénètrent aussi très bien
dans le stratum corneum et les couches plus profondes de la peau. Ils sont

84
 reconnus pour provoquer des dommages sur les structures cutanées comme la
désorganisation du ciment intercellulaire. Il en résulte une barrière altérée.
L’alcool isopropylique peut induire une toxicité. Ce solvant est notamment interdit
dans les préparations destinées aux nouveau-nés.

o Les glycols sont largement utilisés dans les formules comme solvants. Certains
présentent également des propriétés humectantes. Le propylène glycol est
particulièrement populaire. Il pénètre la peau facilement et permet ainsi
d’augmenter la facilité d’absorption d’un actif par le stratum corneum.

o Les huiles minérales peuvent être employées comme solvants dans certaines
préparations. N’ayant que peu d’affinité avec les lipides du stratum corneum du
fait de leur différentes origines, les huiles minérales tapissent la surface de la peau
d’une couche occlusive. Ceci permet de réduire artificiellement la perte insensible
en eau et d’augmenter l’hydratation cutanée. Une altération de l’hydratation
naturelle entraine des modifications de la fonction barrière et ainsi de la
pénétration transcutanée.

o Les huiles végétales peuvent également être utilisées comme solvants mais sont le
plus souvent utilisées comme émollients dans les préparations destinées à restaurer
la barrière cutanée, sur les peaux sèches par exemple. Elles peuvent également
apporter d’autres propriétés en fonction de leurs origine et composition chimique.

b. Les co-solvants

De même que les solvants, les co-solvants participent à la bonne dispersion de l’actif
dans la préparation et influencent sa solubilisation. Ce sont les mêmes espèces chimiques que
les solvants mais sont présents dans de plus faibles concentrations. (159)

c. Les tensioactifs

Il s’agit de molécules composées d’une tête polaire et d’une queue apolaire. Ce sont
donc des composés chimiques amphiphiles, leur permettant de se placer à l’interface entre une

85
phase aqueuse et une phase grasse. Cette propriété va participer à la solubilisation et à la
dispersion des composés actifs dans un solvant.

Il en existe plusieurs catégories : les tensioactifs anioniques, les tensioactifs

cationiques, les tensioactifs amphotères et les tensioactifs non-ioniques. Chacun est
caractérisé par des propriétés particulières comme une action détergente, moussante
(intéressante dans les produits d’hygiène corporelle), mouillante (qui permet un meilleur
étalement sur une surface) ou encore émulsifiante.

o Les émulsifiants (57,93,160) : certains tensioactifs notamment non-ioniques ont

des propriétés émulsifiantes. L’émulsion est un mélange le plus souvent bi-
phasique avec une phase aqueuse et une phase lipidique ou lipophile. Les
tensioactifs émulsifiants rendent possible le mélange de deux phases non miscibles
entre elles. Il est possible, dans une telle préparation, d’incorporer plusieurs actifs
avec des profils de solubilité très différents, tout en conservant un produit stable.
Différents types d’émulsions existent, par exemple, les émulsions huile dans eau
ou eau dans huile, les émulsions multiples, les micro- ou nano-émulsions, etc. Le
choix de l’émulsifiant en fonction de la balance lipophile/hydrophile des solvants
est primordial pour former ce type de préparation. L’intérêt principal des
émulsions est la facilité de solubilisation de nombreux actif. Le type d’émulsion
utilisé, la taille des gouttelettes formées, les choix des émulsifiants ou encore
l’organisation de ces derniers au sein du mélange sont autant de facteurs qui
peuvent influencer la pénétration transcutanée. Ces préparations sont généralement
agréables à appliquer pour les consommateurs, ce qui est un facteur essentiel à la
vente d’un produit cosmétique et à l’observance d’un traitement.

o Les tensioactifs comme promoteurs d’absorption : les tensioactifs anioniques et

cationiques présentent des charges négatives et positives respectivement. Ce sont
des composés irritants pour la peau. En effet, leur nature leur permet de modifier
l’hydratation du stratum corneum en extrayant certains lipides du ciment
intercellulaire ou certains facteurs naturels d’hydratation présents au sein du tissu.
Ils provoquent ainsi une sécheresse cutanée, ce qui favorise la pénétration
transcutanée. (57) Les tensioactifs peuvent être utilisés à cette fin dans les formules
à application topique.

86
 d. Les agents émollients (161,162)

Il s’agit de substances utilisées pour assouplir la peau, restaurer son effet barrière ou
simplement embellir l’apparence de la surface cutanée (des beurres ou des huiles par
exemple). Souvent utilisés comme excipients, ils peuvent également agir comme « actif »
dans les produits destinés à réparer la barrière cutanée. Les solvants peuvent être des agents
émollients.

e. Les agents humectants (162,163)

De même que les agents émollients, les agents humectants sont utilisés pour restaurer
l’effet barrière de la peau et (ré)hydrater le stratum corneum. Le terme « humectant » fait
référence à une substance qui retient l’eau. Ces agents sont ainsi également utilisés pour
maintenir l’eau dans les produits cosmétiques.

f. Les agents viscosants (57)

Ajoutés dans les formules notamment pour modifier les caractéristiques sensorielles
des produits, la présence ou l’absence d’agents viscosants (gomme xanthane, carbopoles...)
semble être à l’origine de modification de la pénétration transcutanée. Bien que le mécanisme
précis n’ait pas encore été élucidé, la pénétration transcutanée est dépendante de l’agent
viscosant utilisé, de la nature de la formule concernée et de la dose appliquée.

g. L’ajout de promoteurs d’absorption

On peut inclure dans les formules ce que l’on appelle des promoteurs d’absorption afin
d’accroître la pénétration transcutanée des actifs. Ce sont des substances chimiques qui
interagissent avec la peau en la lésant temporairement et ainsi en créant des voies de passage
au travers du stratum corneum pour permettre le passage des molécules actives. Il est
cependant important que ces promoteurs ne soient pas toxiques et non allergisant. (147) La
lésion de la peau doit être contrôlée et à résolution spontanée.

On parle en fait de promoteur d’absorption dès lors que la substance a une action
bénéfique sur la pénétration de l’actif. L’eau, qui a pour effet d’hydrater la peau, peut donc,

87
dans le sens de cette définition, être considérée comme un promoteur d’absorption. On
retrouve dans les classes chimiques suivantes des substances qui promeuvent l’absorption
transcutanée de certains actifs : les alcools, les acides, les amines, les amides, les
hydrocarbones, les esters, les terpènes et autres terpénoïdes, les sulfoxides, les lipides et les
tensioactifs. (147) Chaque substance promotrice possède un mécanisme d’action qui lui est
propre. Le choix des promoteurs dépend des actifs utilisés. En effet, une substance améliorant
la pénétration transcutanée d’un actif A peut ne pas avoir d’effet sur un actif B.

B. La solubilité de l’actif dans la formule

Les caractéristiques de l’actif définissent sa solubilité dans divers solvants. L’ajout

d’autres excipients peut moduler cette solubilité. Il est nécessaire que l’actif soit relativement
soluble dans son environnement au risque que la formule soit instable. De plus, il est
indispensable que l’actif soit dissout dans son milieu afin d’être disponible pour être absorbé.
Cependant, dans le cas où l’actif doit pénétrer les différentes couches cutanées pour atteindre
sa cible, il est nécessaire que la solubilité de l’actif dans sa formule soit inférieure à sa
solubilité dans le stratum corneum. En effet, ces conditions lui permettront de migrer de son
environnement vers la peau pour exercer son activité. A l’inverse, si la cible de la substance
est la surface cutanée, il est nécessaire que l’actif ne pénètre pas. Les conditions
environnementales de ce dernier devront être optimales afin de lui permettre de se maintenir à
la surface de la peau.

L’affinité entre un actif et son solvant ou entre un actif et le stratum corneum peut être
calculée grâce à l’index relatif de polarité (RPI). En effet, grâce aux logarithmes des
coefficients de partage entre l’eau et l’octanol (log(P) ou log(Ko/w)) des différentes substances,
il est possible de calculer leur différence de polarité. Le log(Ko/w) du stratum corneum a été
établi à log(Ko/w)SC = 0,80. Plus le log(Ko/w) de l’actif est proche de 0,8, plus l’affinité est
grande :

𝑅𝑃𝐼'()*+,-. = .∆ log2𝐾//1 4. = .𝑙𝑜𝑔(𝐾//1 )'( − 𝑙𝑜𝑔(𝐾//1 )*+,-. . (2)

Dans une formule, il ne faut pas que le RPI entre la formule et l’actif soit trop grand
par besoin de stabilité du produit, cependant, si le but est de faire pénétrer l’actif dans le
stratum corneum, alors il est primordial que le RPI entre la formule et l’actif soit plus grand

88
que le RPI entre le stratum corneum et l’actif. Ainsi, la molécule active ayant une affinité plus
grande pour la couche cornée pourra y migrer facilement. Cet élément peut être utilisé pour
moduler la solubilité de la molécule d’intérêt dans les milieux et sa pénétration au travers de
la peau. (160)

Une stratégie d’optimisation de la pénétration transcutanée est basée sur ce principe.

Dans le cas d’un actif A dont le log(Ko/w) environne la valeur de 3, le RPI entre l’actif et le
stratum corneum est égal à 2,2. Pour pénétrer dans la couche cornée, il faudra que le RPI
entre la formule et l’actif soit supérieur à 2,2. Dans cet objectif, la molécule active est
premièrement solubilisée dans un solvant avec lequel la différence de polarité est faible pour
assurer une bonne dispersion, essentielle à la bonne pénétration de l’actif dans la peau. Par
exemple, le composé A dont le log(Ko/w) environne la valeur de 3 pourra être solubilisé dans
du glyceryl isostéarate dont le log(Ko/w) est égal à 4,76. Le différence de polarité entre l’actif
A et le glyceryl isostéarate s’élève à 1,76. Cette valeur est inférieure au RPI entre la couche
cornée et l’actif. L’affinité de l’actif est donc plus grande pour son solvant que pour la peau.
La deuxième étape consiste à augmenter l’affinité de l’actif pour la peau en augmentant le
RPI entre l’actif et sa formule. Pour cela, il est possible d’ajouter un co-solvant dont la valeur
de log(Ko/w) est élevée, dans une proportion optimale pour atteindre un RPI supérieur à celui
entre le stratum corneum et l’actif. De cette manière, la première étape a permis de dissoudre
une grande quantité d’actif et la seconde étape de diminuer sa solubilité après incorporation.
Cette technique assure une bonne disponibilité de l’actif pour migrer dans la peau.

C. Le scénario d’exposition

a. Le pH de la formule

Il a précédemment été mis en évidence que le pH de la surface de la peau influence la

pénétration transcutanée et que celle-ci est fonction de l’état d’ionisation des actifs que l’on
souhaite faire pénétrer au travers des différents tissus cutanés. En effet, en fonction de son
caractère acide ou basique et de son pKa, une molécule peut être présente dans un mélange
majoritairement sous sa forme ionisée ou majoritairement sous forme neutre, et ceci dépend
du pH environnant (cf. Chapitre II –3. –B. – c. L’état d’ionisation). Ainsi, dans le but
d’optimiser la pénétration transcutanée d’un actif, le pH de la formule doit être en adéquation

89
avec les caractéristiques physicochimiques de la molécule active pour lui permettre d’être,
dans le milieu, sous sa forme non ionisée.

Lorsque l’on se trouve dans un milieu aqueux, la solubilité des composés est plus
importante si ces derniers sont polaires ou ionisés. Cependant, sous forme ionisée, la molécule
ne pourra que difficilement être distribuée aux tissus cutanés pour y pénétrer. Il est donc
important de trouver le pH optimal afin que la molécule active soit suffisamment soluble dans
la formule mais soit également suffisamment non ionisée pour pénétrer au mieux dans la
peau.

Le pH physiologique de la peau peut être affecté par une formule dont le pH est trop
éloigné de ses valeurs normales. Cela peut entrainer un certain désordre du film
hydrolipidique et de la barrière cutanée qui peut être profitable pour la pénétration
transcutanée de l’actif appliqué.

b. La concentration de l’actif

La concentration des actifs dans une formule est importante dans le cadre de la
pénétration transcutanée mais il s’agit également d’un paramètre clé concernant sa solubilité
et sa stabilité dans l’environnement qui l’entoure. En effet, dans le cas où un soluté (l’actif)
est présent dans une concentration supérieure à sa solubilité dans le mélange (la formule),
celui-ci peut ne pas se disperser ou bien précipiter et ne sera pas disponible pour être distribué
au stratum corneum.

La loi de Fick régit le flux de diffusion intervenant dans la pénétration transcutanée.

Selon cette loi, le flux de diffusion Jss est proportionnel au gradient de concentration ∆C
existant entre le milieu extérieur (la formule) et le milieu intérieur (le stratum corneum).
Puisqu’avant application la concentration d’actifs dans le stratum corneum est négligeable, on
peut en déduire que le flux de diffusion est directement proportionnel à la concentration de
l’actif dans la formule. Ainsi, il est possible d’affirmer que plus la concentration de la
molécule active dans son milieu est élevée, plus le flux de diffusion est important.

De manière générale, d’après les observations faites sur de nombreux composés

(hydrocortisone, nitroglycérine, malathion, testostérone, acide benzoique, acide

90
salicylique,…), la pénétration transcutanée est plus grande quand la concentration en actif
dans la formule augmente. (57)

c. La dose appliquée

Lorsqu’un produit est mis au contact de la peau, une certaine quantité est appliquée,
c’est ce que l’on appelle une dose. Dans un grand nombre d’expérimentations, les doses
appliquées sont infinies. En effet, pour définir des paramètres tels que les coefficients de
partage, les coefficients de diffusion et le flux de diffusion de la loi de Fick, un état
d’équilibre doit être trouvé pour avoir le temps de faire les mesures nécessaires. Si la dose
appliquée à la surface de la peau est infinie, la concentration en actif dans le mélange appliqué
demeure constante. En revanche, en conditions réelles d’utilisation des produits, la dose
appliquée est une dose finie, la concentration d’actif dans la formule diminue au fur et à
mesure de la pénétration transcutanée, jusqu’à épuisement.

Quand il est question de la biodisponibilité d’une molécule active, on parle d’un

pourcentage de la dose appliquée/administrée qui se retrouve disponible dans la circulation
systémique. Pour la pénétration transcutanée, on peut utiliser ce même indicateur pour évaluer
la capacité qu’a un actif à se retrouver dans son tissu cible. Il est intéressant de connaître la
quantité d’actif nécessairement présente au niveau de sa cible d’action pour exercer un effet
ainsi que sa pénétration transcutanée afin d’être en mesure de déterminer la dose de produit à
appliquer. En effet, si 3 mg d’un actif A sont nécessaires afin d’exercer une action à un point
X, et que les expérimentations ont déterminé que 30% de la dose appliquée se retrouve au
point X au bout de x heures, alors il faudra appliquer une quantité équivalente à 10 mg d’actif
au niveau de la surface de la peau pour observer une activité au niveau de cette cible.

On fait référence à la quantification d’une activité au niveau d’une cible d’action avec
le terme « pharmacodynamie ». La pharmacodynamie est une discipline qui permet de mettre
en évidence la réponse biologique du corps face à la présence d’une molécule chimique
exogène.

91
 d. La surface d’application

La surface d’application conditionne la pénétration transcutanée. En effet, bien

qu’aucune linéarité n’ait été établie entre ces deux paramètres, une surface d’application
augmentée permet d’accroitre la biodisponibilité des actifs. Cela a été prouvé dès 1980 sur la
nitroglycérine, utilisée dans la prévention de pathologies cardiaques. (57)

e. La durée d’exposition

Il existe également une corrélation entre la durée d’exposition et la pénétration

transcutanée, qui augmente avec le temps de contact. Effectivement, quand le temps de
contact est prolongé, l’actif dispose de plus de temps pour pénétrer. Il est donc raisonnable de
penser qu’une plus grande quantité peut diffuser dans le stratum corneum. (57)

D. La volatilité des composés

Les solvants comme l’eau ou les alcools sont des substances qui présentent une
certaine volatilité. Leur présence dans les produits appliqués par voie topique peut engendrer
une modification des conditions après application à la surface cutanée. En fonction de la
température et des conditions d’humidité environnantes, le solvant peut s’évaporer plus ou
moins rapidement. La quantité d’actif n’est pas modifiée mais, dans ces conditions, sa
concentration augmente proportionnellement à la quantité de solvant évaporé. Une situation
de sursaturation est alors provoquée, conditionnant la pénétration transcutanée. Dans le cas
d’une sursaturation, l’actif est présent dans le mélange en concentration supérieure à sa
concentration maximale dans le solvant. Cela favorise ainsi le mouvement de l’actif de la
formule vers la peau et augmente sa pénétration transcutanée. (57)

E. La nature de la formule

Dans les industries cosmétiques et pharmaceutiques, les produits appliqués sur la peau
peuvent avoir différentes formes : liquide, semi-solide ou solide. On retrouve des solutions
aqueuses, des suspensions, des gels, des émulsions, des pommades ou encore des poudres.

92
 a. Les poudres

Les poudres sont des formes solides. Sous cette forme, les molécules actives ne
pénètrent pas. En effet, elles ont besoin d’être solubilisées pour être disponibles afin d’être
distribuées dans le stratum corneum.

En cosmétique, les poudres sont utilisées au contact de la peau et sont destinées à y

rester, elles ne doivent pas pénétrer. En effet, c’est notamment le cas du maquillage, utilisé
pour embellir l’apparence physique. Autrement, des cosmétiques sous forme de poudre ont
récemment vu le jour à des fins écologiques. L’objectif est de ne plus vendre d’eau afin de
minimiser l’impact environnemental du produit. Cette poudre, destinée à être solubilisée avant
d’être utilisée, n’est pas la forme finale. Une fois diluée, il s’agit en fait d’une solution, une
suspension, un gel ou bien une émulsion.

Dans l’industrie pharmaceutique, c’est la même chose. Certains médicaments traitants

des infections superficielles (bactériennes ou fongiques) se présentent sous forme de poudre.
Ces derniers n’ont pas besoin de pénétrer dans la peau pour exercer leur action.

b. Les solutions

Une solution est un mélange entre un solvant et un soluté soluble dans ce solvant.
Cette forme galénique n’a pas de particularité si ce n’est celles de ces solvants et actifs.

c. Les suspensions

Une suspension correspond au mélange d’un solvant et de fines particules solides

insolubles dans ce solvant. Les particules solides peuvent être des pigments comme dans le
cas de fonds de teint et d’autres produits maquillants ou bien des filtres solaires pour les
produits de protection solaire. Ces particules solides ne sont pas destinées à pénétrer au
travers de la peau mais à persister en surface pour exercer leur fonction.

93
 d. Les pommades (164)

Historiquement, la pommade est une préparation pâteuse semi-solide composée de

corps gras et qui peut contenir de faible quantité d’eau. Aujourd’hui, les pommades ont été
déclinées en plusieurs sous-catégories :

o La pommade hydrophobe : elle est composée exclusivement de substances

lipophiles, plus particulièrement d’hydrocarbures. Elle est totalement anhydre,
ne présente aucune affinité pour les composés hydrophiles. Il s’agit d’une
forme galénique grasse. Elle est principalement utilisée pour ses propriétés
émolliente et protectrice. En effet, elle a la capacité de former une couche
imperméable à la surface de la peau, créant une barrière supplémentaire. Cette
forme n’est que peu utilisée pour solubiliser des actifs, cependant, certains
actifs sensibles à l’hydrolyse peuvent être formulés de la sorte. La couche
formée à la surface de la peau est occlusive et peut ainsi conditionner le
passage transcutané. Il est possible d’ajouter à ces préparations des tensioactifs.
Leurs effets sur le stratum corneum peut faciliter la pénétration.

o La pommade absorbant l’eau : composée d’hydrocarbures, la « pommade

absorbant l’eau » contient également des tensioactifs émulsifiants. Cette
association permet, au contact de l’eau, de l’absorber et de créer des émulsions
eau dans huile ou huile dans eau en fonction de la balance hydrophile/lipophile
(HLB) des émulsifiants. En effet, si l’émulsifiant a un HLB ≤ 8, l’émulsion
sera préférentiellement orientée eau dans huile. Si le HLB est supérieur,
l’émulsion sera inversée. Ce type de pommade exerce également une action
émolliente.

o La pommade hydrophile : l’excipient principal de cette forme galénique est

hydrosoluble, il s’agit le plus souvent du polyéthylène glycol. La préparation
peut contenir de l’eau. Elle ne contient pas de lipides, n’a pas un toucher gras
et n’est pas occlusive. Elle est utilisée pour solubiliser un grand nombre
d’actifs. Dans le cas d’une formule anhydre, la pommade hydrophile à base de
polyéthylène glycol est intéressante pour solubiliser des actifs hydrophiles
sensibles à l’hydrolyse.

94
 e. Les gels à application topique

Dans ce type de formules, on retrouve une unique phase continue dans laquelle se
trouve un agent gélifiant ayant une affinité particulière pour le solvant. Celui-ci forme un
réseau tri-dimensionnel attribuant à la formule, en fonction de la nature du gélifiant, de la
méthode de fabrication, des interactions qui se produisent dans le mélange et de la quantité
employée, des propriétés rhéologiques particulières. Le troisième composant principal des
gels est la molécule active. Celle-ci doit avoir une affinité particulière pour le milieu pour s’y
solubiliser (substance hydrophile dans gel aqueux) ou, dans le cas de particules non solubles,
le gel peut être un système avec deux phases. Il est également possible d’inclure dans ces
formulations des tensioactifs ou encore des promoteurs d’absorption. (165)

Il existe des gels aqueux appelés les hydrogels. Ils sont composés majoritairement
d’un solvant polaire, d’un agent gélifiant hydrophile et d’un actif hydrophile également. Ce
type de gel a été notamment utilisé pour améliorer la pénétration transcutanée d’un anti-
inflammatoire non-stéroïdien hydrophile (Log(Ko/w)diclofenac = 8), le diclofenac. (166,167)

Les gels lipophiles sont appelés oléogels. Selon le même principe, le gel est composé
d’un solvant apolaire, d’un gélifiant hydrophobe et d’un actif lipophile. (165) En cosmétique,
on peut s’en servir pour formuler des huiles ou gels solaires par exemple. Les filtres solaires
sont plus stables dans un réseau tri-dimensionnel solide que dans une suspension classique.

Les gels peuvent être employés en l’état, à la fois comme formule cosmétique ou
pharmaceutique, mais peuvent également entrer dans la composition des émulsions. En effet,
ils peuvent être une des deux phases (ou les deux phases dans le cas de bi-gels) de l’émulsion.

f. Les émulsions (168)

Ce sont les préparations les plus utilisées dans l’industrie cosmétique et

dermatologique (57). Elles sont composées de deux phases, une phase hydrophile et une phase
lipophile, non miscibles entre elles en conditions normales. Leur coexistence et leur
organisation dans un mélange sont possibles grâce aux tensioactifs émulsifiants notamment.
Dans une émulsion, il y a une phase dispersante ou continue et une phase dispersée. La phase
dispersée sera organisée sous forme de gouttelettes au sein de la phase continue. Lorsque l’on

95
parle d’émulsion huile dans eau, l’huile est la phase dispersée et l’eau représente la phase
dispersante (figure 14A). Pour les émulsions eau dans huile, c’est l’inverse (figure 14B). À
l’interface entre les deux phases se trouve le tensioactif émulsifiant qui abaisse la tension de
surface.

Figure 14 – Représentation schématique d’une émulsion huile dans eau (A) et d’une
émulsion eau dans huile (B)

En fonction des ingrédients entrant dans la composition des émulsions, elles peuvent
être fluides, visqueuses, gélifiées, limpides, opalescentes, laiteuses, opaques, colorées,
blanches ou encore transparentes. La presque-totalité des formes que nous connaissons dans
les industries cosmétiques ou pharmaceutiques sont des émulsions : c’est le cas des
laits/lotions, des crèmes, des baumes et même des cérats. Ces différentes formes peuvent
présenter des propriétés variées. En effet, l’organisation des émulsions permet d’utiliser à la
fois des ingrédients lipophiles et hydrophiles, rendant possible l’incorporation de n’importe
quel actif avec un rendu différent de celui solubilisé uniquement dans un mélange
monophasique correspondant à son profil de solubilité. Par exemple, un actif lipophile peut
être incorporé dans une émulsion huile dans eau. Le produit sera notamment moins gras que si
l’actif avait été solubilisé dans une base uniquement lipidique (beurres, cires, huiles, etc.)
puisque la phase en contact avec la peau est la phase aqueuse.

La pénétration transcutanée est affectée par la nature de la formule. Plusieurs

paramètres peuvent varier dans les émulsions, paramètres pouvant influencer la pénétration
transcutanée (160,168) :

96
o Le choix des solvants est important ainsi que le type d’émulsion formée. Il est
intéressant de solubiliser un actif dans un solvant dans lequel sa solubilité est
importante puis d’abaisser celle-ci grâce à des co-solvants afin que l’actif ait
une plus grande affinité pour le stratum corneum (cf. Chapitre 3 – 3. – B.).
Dans le cas des émulsions, l’affinité est calculée par rapport à la phase dans
laquelle l’actif est dispersé (phase aqueuse pour un actif hydrophile et phase
grasse pour un actif lipophile). En fonction du profil de solubilité de la
molécule d’intérêt, la pénétration transcutanée peut différer entre une
préparation eau dans huile et huile dans eaua. Ce phénomène est fonction des
interactions entre les différents acteurs, c’est-à-dire entre la peau, la formule
(dont les interactions des différents ingrédients de la formule entre eux) et la
molécule active.

o Le choix des agents émulsifiants est également un élément considérable. En

effet, l’agent émulsifiant a pour rôle de stabiliser l’interface entre la phase
lipophile et la phase hydrophile, cependant, ces molécules ont des propriétés
physico-chimiques différentes et notamment un profil de solubilité qui leur est
propre. Certains émulsifiants seront distribués préférentiellement dans l’une ou
l’autre des phases. Cela conditionne le sens de l’émulsion mais peut également
influencer la solubilité de la molécule d’intérêt dans le mélange. Si
l’émulsifiant et la molécule active se retrouvent dans la même phase, il est
possible que ces deux éléments interagissent, influençant ainsi sur la
disponibilité de l’actif pour être distribué dans la peau. De plus, l’émulsifiant,
en fonction de sa nature, peut avoir un effet sur la fonction barrière de la peau.
Comme précédemment évoqué, certains interagissent avec des constituants du
stratum corneum (kératines, protéines de membranes, ciment intercellulaire) et
peuvent être à l’origine d’une désorganisation du tissu mais aussi d’une
irritation impliquant les réactions immunitaires innées.

o La viscosité de la formule est importante. En effet, comme dans les autres

types de formules, il est possible d’incorporer des polymères ou autres agents
gélifiants ou viscosants. Dans les émulsions, cela est intéressant car
l’épaississement de la phase dispersante permet de limiter certains phénomènes
de déstabilisation comme la coalescence. Ces ingrédients peuvent interagir

97
 avec les autres composants du système, influençant la disponibilité du ou des
actifs. Les propriétés rhéologiques du produit sont dépendantes de la présence
d’épaississants et le comportement de l’émulsion au contact de la peau en est
affecté.

o Le choix des autres excipients peut influencer la forme de l’émulsion, ses

propriétés et son comportement au contact de la peau. Par exemple,
l’utilisation de cires ou de beurres participe à l’augmentation de la viscosité du
produit. Leur point de fusion aura un impact sur leur comportement à
l’application.

o Il est possible d’ajouter dans les émulsions ce que l’on appelle des
modificateurs de pénétration : les promoteurs d’absorption et les agents
retardant l’absorption. Cela conditionnera le passage transcutané.

o Le comportement des émulsions quand elles sont appliquées sur la peau

dépend notamment des facteurs cités ci-dessus mais aussi des processus de
fabrication et de l’environnement (pH, température, humidité, etc.). Certains
solvants ou autres composants peuvent s’évaporer créant un gradient de
concentration en actif plus élevé ou parfois même entrainant l’inversion de
l’émulsion, d’autres peuvent pénétrer dans le stratum corneum entrainant ou
non les molécules actives avec eux, d’autres encore peuvent désorganiser le
tissu altérant ainsi la barrière cutanée et augmentant la pénétration
transcutanée. Il est important de prendre en considération le comportement de
la préparation lors cette étape cruciale qu’est l’application.

Il existe différents types d’émulsions :

o Les émulsions dites classiques : ces émulsions présentent un aspect laiteux ou

opaque. Les gouttelettes, dans les émulsions classiques, sont de l’ordre du
micromètre (1 – 40 µm). Ces émulsions sont thermodynamiquement instables,
c’est-à-dire qu’elles évolueront spontanément, dans un intervalle de temps plus

98
 ou moins long, vers une déstabilisation du système. Des agents émulsifiants
sont utilisés pour former l’émulsion et augmenter la stabilité du système.

o Les nano-émulsions (169) : la taille des gouttelettes présentes dans les nano-
émulsions est inférieure à celle des émulsions dites classiques. En effet, les
nano-émulsions sont caractérisées par des gouttelettes dont la taille est
comprise en 20 et 200 nm. Les nano-émulsions sont des préparations qui sont
transparentes ou légèrement turbides en fonction de la taille des gouttelettes.
Elles sont thermodynamiquement instables mais cinétiquement stables. Cela
signifie que le système tend à la déstabilisation mais que le temps nécessaire à
cela est long.

o Les microémulsions (168,170) : Comme pour les nano-émulsions, les

gouttelettes formées dans les microémulsions sont plus petites que dans les
émulsions conventionnelles. Elles mesurent entre 10 et 140nm.. Les
caractéristiques principales des microémulsions sont leur aspect limpide, leur
faible viscosité et leur stabilité thermodynamique. En effet, les microémulsions
se forment spontanément quand les différents composants du mélange sont
ajoutés dans les proportions adéquates. Ce type de formule présente un
avantage considérable pour les scientifiques puisque l’organisation du mélange
est spontanée, cela ne nécessite pas de processus de fabrication particulier. Le
mélange ne tend jamais à déphaser, le produit est et reste stable. De plus, les
microémulsions contiennent une plus grande proportion de tensioactifs et
présentent une capacité de solubilisation accrue par rapport aux autres types
d’émulsions. Il semblerait que ces dernières, en comparaison avec les
émulsions classiques notamment, augmentent le passage transcutané de
certains actifs.

o Les émulsions de Pickering (171) : ce sont des émulsions particulières puisque

ce ne sont pas des tensioactifs émulsifiants qui sont présents à l’interface entre
la phase hydrophile et la phase lipophile mais des particules colloïdales. Plus
stables que les émulsions classiques, les émulsions de Pickering sont
stabilisées grâce à des particules inorganiques comme de la silice ou de
l’argile. Le sens de l’émulsion dépend de la mouillabilité de la particule

99
 utilisée. La taille et la forme des gouttelettes peuvent être modulée grâce à
l’utilisation de particules solides de différentes natures, formes et tailles.
Ces types d’émulsions peuvent être considérées comme contenant des
nanoparticules et sont assez réglementées.

g. Les systèmes à l’échelle nanométrique

Les formes topiques classiques abordées ci-dessus peuvent permettre la distribution

d’un ou plusieurs actifs dans le stratum corneum ou parfois dans les couches sous-jacentes.
Cependant, elles ne permettent pas de cibler précisément un type cellulaire, une couche
cutanée précise ou bien la circulation systémique. De plus, en fonction de l’actif choisi, il
n’est pas toujours possible de le formuler grâce aux techniques conventionnelles tout en
obtenant une pénétration cutanée satisfaisante. Des systèmes à l’échelle nanométrique ont été
développés afin d’augmenter la pénétration transcutanée et/ou afin de diriger le ou les actifs
plus efficacement vers leur(s) cible(s).

Les microémulsions et les nano-émulsions entrent dans la définition des systèmes

nanométriques. Ces émulsions particulières permettent une solubilisation accrue des actifs par
rapport aux émulsions classiques. De plus, la pénétration transcutanée peut être augmentée
par l’emploi de tels systèmes.

Il existe également des dispersions colloïdales composées de lipides sous forme solide
ou liquide. Les nanoparticules formées à partir de lipides sous forme solide sont
biocompatibles et biodégradables. Elles ont des propriétés occlusives et permettent au produit
de persister à la surface de la peau, augmentant donc le temps de contact et indirectement la
pénétration transcutanée. Une version améliorée de ces nanoparticules a été développée sous
l’appellation de transporteur lipidique nanostructuré. Un mélange de lipides solides et liquides
permet notamment une plus grande capacité de solubilisation des actifs et une meilleure
stabilité. (57,172)

Des formes vésiculaires ont également été conçues dans lesquelles il est possible
d’encapsuler des actifs hydrophiles ou lipophiles. L’organisation de ces éléments offre la
possibilité d’y incorporer des molécules permettant de diriger la vésicule vers une cible ou

100
d’exercer une fonction prédéfinie. Plusieurs types de systèmes vésiculaires nanométriques
peuvent être distingués :

o Les liposomes (173) : ce sont des vésicules lipidiques composées de

phospholipides. Ces éléments sont des molécules amphiphiles avec une tête
polaire et une queue apolaire. Dans un milieu aqueux, les phospholipides
s’organisent plus ou moins spontanément en bicouche lipidique et forment des
vésicules. Les liposomes peuvent contenir des molécules actives lipophiles au
sein de la bicouche lipidique ou des molécules actives hydrophiles car leur
cœur est un milieu aqueux.

Figure 15 – Représentation schématique d’un liposome.

(Adapté de Kotla NG, Chandrasekar B, Rooney P, et al. 2017)

Ils peuvent contenir une ou plusieurs bicouches lipidiques (uni-lamellaire ou

multi-lamellaire) et avoir une taille comprise entre 20 et 1000nm. Ces deux
paramètres vont conditionner notamment la capacité de solubilisation du
liposome, la cinétique de libération des actifs, les interactions cellulaires et la
pénétration au sein des différentes couches cutanées. Ces liposomes assez
classiques présentent l’avantage de ne pas être toxiques car ils sont
biocompatibles avec l’organisme et sont biodégradables. Cependant, leur
utilisation est limitée car ils ont une faible capacité d’encapsulation surtout
pour les substances lipophiles, ne sont pas très stables et sont sensibles à la

101
 chaleur. De plus, les phospholipides sont sensibles à l’oxydation. D’autres
systèmes ont été développés pour contrebalancer les limites des liposomes.

o Les niosomes : dans ces vésicules, les phospholipides sont remplacés par des
tensioactifs non-ioniques qui forment des micelles ou des structures
lamellaires. Du cholestérol pour solidifier la bicouche et des inducteurs de
charge pour prévenir l’agrégation des vésicules entre elles sont également
utilisés dans ces préparations. Les tensioactifs peuvent agir comme
promoteurs d’absorption et ainsi faciliter le passage des niosomes. Leur
pénétration semble cependant limitée à des cibles cutanées. (172,173)

o Les transférosomes : ils se présentent physiquement comme des liposomes

mais sont dotés de capacités élastiques et peuvent ainsi pénétrer par des voies
de pénétration dont la circonférence est plus petite que leur propre taille. Les
bicouches sont composées de phospholipides et de tensioactifs. (173)

o Les éthosomes : eux aussi se présentent sous forme de vésicules formées par
des phospholipides. C’est leur structure qui diffère de celle des liposomes : ils
sont composés d’une importante concentration en éthanol (entre 20 et 45%).
Cet alcool a la capacité d’interagir avec les têtes polaires des phospholipides et
d’autres acides gras. Grâce à cela, il peut endommager la barrière qu’est le
stratum corneum et fluidifier les parois des éthosomes pour leur apporter
élasticité et déformabilité. Ainsi, les vésicules passent de manière plus aisée au
travers des couches cutanées. Les éthosomes sont utilisés pour faire pénétrer
des substances actives profondément dans la peau y compris dans la
circulation systémique. (174,175)

F. Les modes d’application

Dans la plupart des cas, les produits appliqués par voie topique sont administrés
directement au contact de la peau en couche plus ou moins fine à l’aide d’un doigt, d’une
main ou d’un ustensile comme un pinceau, une spatule ou autre applicateur. Cependant, il
existe divers procédés qui peuvent être employés afin d’augmenter la pénétration transcutanée
des actifs appliqués sur la peau.

102
 a. Effet de l’occlusion sur la pénétration transcutanée

L’occlusion représente le fait de couvrir la peau de manière imperméable. Les produits

sont appliqués sous la couche occlusive. L’occlusion augmente l’hydratation cutanée car la
présence d’un élément imperméable à la surface de la peau bloque la perte insensible en eau.
Cette eau, censée s’évacuer à l’extérieur du corps, demeure dans le stratum corneum,
augmentant ainsi son hydratation. Cette présence d’eau en excès dans le tissu modifie ses
propriétés à la fois physique (son organisation) et chimique (sa composition quantitative). De
plus, le fait de couvrir de manière imperméable une partie de la peau permet d’accroître
localement la température cutanée et d’augmenter également le débit sanguin. La
désorganisation structurelle augmente la perméabilité de la barrière cutanée, le changement de
la composition quantitative affecte l’affinité des actifs pour le stratum corneum et
l’augmentation de la température et du flux sanguin accentue la distribution des actifs dans la
circulation systémique. Cela peut ainsi être bénéfique pour la pénétration transcutanée de
certains actifs. Il semblerait cependant que la pénétration transcutanée des actifs lipophiles
soit davantage augmentée par rapport à celles des substances hydrophiles. (57)

b. Les techniques d’application

Une action simple à mettre en place par le consommateur pour augmenter la

pénétration transcutanée de son produit est l’application en couche épaisse. En effet,
l’application d’un produit en couche épaisse permettra d’augmenter l’occlusion de la zone
exposée, de réduire la perte insensible en eau et ainsi d’augmenter l’hydratation cutanée.

De plus, il est également possible de faire varier le temps de contact. En effet, plus il
est long, plus l’actif présent dans la préparation aura la possibilité d’être distribué dans la peau
et de diffuser en son sein.

La surface d’application joue également un rôle important dans la pénétration

transcutanée. Un produit appliqué sur une surface minime pénètre moins bien que s’il est
appliqué à plus large échelle.

103
 c. Les patchs et les emplâtres

L’industrie pharmaceutique se sert de ces technologies pour augmenter la pénétration

transcutanée et la biodisponibilité des actifs dans la circulation systémique ou dans les tissus
sous-jacents au site d’application. En effet, la peau peut servir de voie d’administration pour
des médicaments dont la cible est locale ou systémique.

On parle de patch ou de dispositif transdermique pour les spécialités destinées à

délivrer l’actif qu’elles contiennent dans la circulation systémique. (176) Les patchs sont
notamment utilisés dans le cadre du sevrage tabagique, de la gestion de la douleur ou de la
prévention d’une crise d’angor. Des patchs à visée contraceptive ou à visée curative de
troubles hormonaux sont également disponibles. (177) Ces formes pharmaceutiques
permettent une meilleure observance des traitements. De plus, elles permettent d’éviter l’effet
de premier passage hépatique et une métabolisation trop importante réduisant la
biodisponibilité de certains composés administrés par voie orale. Leur utilisation est
également bénéfique car elle permet une distribution continue du médicament et autorise des
concentrations sériques stables dans le temps. (147)

Figure 16 – Mise en place d’un patch transdermique sur la peau (ici, un patch utilisé
dans le cadre d’un sevrage tabagique).
(source : https://www.vidal.fr/actualites/14498-dispositifs-transdermiques-renforcement-de-l-information-pour-ameliorer-le-bon-usage.html)

Les emplâtres médicamenteux correspondent aux spécialités utilisées pour administrer

un médicament localement sur une période prolongée. Un passage systémique n’est pas exclu
mais ce n’est pas l’objectif de telles formes pharmaceutiques. Certains anti-inflammatoires
non-stéroïdiens et stéroïdiens peuvent être administrés de cette manière dans la gestion de

104
douleurs inflammatoires musculosquelettiques. (178) Des anesthésiants locaux existent
également sous forme d’emplâtre. (179,180)

Figure 17 – Illustration promotionnelle d’un emplâtre médicamenteux (ici, un

emplâtre destiné au traitement de douleurs articulaires et/ou musculaires).
(source : https://www.easypara.fr/puressentiel-articulations-et-muscles-emplatre-chauffant-xxl.html)

Que ce soit pour les patchs ou pour les emplâtres, ces deux formes galéniques peuvent
être composées de divers matériaux. En effet, pour augmenter la pénétration transcutanée et
favoriser l’acheminement de l’actif jusqu’à sa cible, certains utilisent la technique occlusive
afin d’abaisser la perte insensible en eau et ainsi augmenter l’hydratation cutanée. La
température cutanée peut également être augmentée de cette manière. Pour cela, le patch doit
être composé d’un matériau strictement imperméable. Certains ne sont pas occlusifs et le
simple contact prolongé permet une pénétration accrue. Les actifs sont contenus dans des
réservoirs ou bien au sein de matrices polymériques ou adhésives. Il est possible de moduler
la distribution du produit dans le tissu cutané grâce à une membrane de contrôle de libération.
Les patchs, pour être maintenus en permanence au contact de la peau, sont adhésifs. (Figure
18).

Figure 18 – Aperçu de quelques structures de patchs transdermiques

(adapté de Wasilewski-Rasca, A., F., et al., 2004 (181))

105
 Les patchs et les emplâtres correspondent à des dispositifs d’application et de
distribution des actifs. Ces derniers sont, comme dans les formes galéniques classiques,
dispersés dans une formule qui contient un ou plusieurs solvants, des émollients, des
humectants, des agents viscosants, des tensioactifs ou autres espèces chimiques que nous
avons précédemment évoqué.

d. Les technologies d’application ou d’administration

Il existe d’autres techniques d’application qui nécessitent des dispositifs particuliers :

o Les patchs transdermiques dotés de microaiguilles (147,182) :

Ils contiennent des microaiguilles de 200 à 750 µm de long. Celles-ci perforent la peau
et plus particulièrement le stratum corneum mais sont trop courtes pour porter atteinte aux
nerfs cutanés. Cette technique est donc indolore. L’utilisation de microaiguilles permet
notamment de faire pénétrer des molécules de haut poids moléculaire. Des travaux avancés
(essais cliniques de phase II et III) explorent la possibilité du développement de tels systèmes
pour l’administration de vaccins ou encore d’insuline.

Figure 19 – Représentation schématique des différents systèmes de patchs

transdermiques dotés de microaiguilles.
(adapté de Xiaoxiang He et al., 2019 - (183))

106
 o Les dispositifs iontophorétiques (184) :

Le principe de ce dispositif est d’appliquer un faible courant électrique permanent

permettant la pénétration transcutanée, majoritairement par voie trans-annexielle, d’un actif.
Grâce à cette méthode, il est possible de faire pénétrer des composés de poids moléculaire
supérieur à 500 Daltons ou bien des composés ionisés, qui sont des candidats idéaux pour être
administrés via ce dispositif.

Figure 20 – (A) Illustration d’un patch doté d’un dispositif de iontophorèse. Ce patch
IontoPatch™ est commercialisé vide. Le médicament est à appliquer sous le patch dans la zone
dédiée, au niveau de l’électrode ayant la même charge électrique que la molécule active à faire
pénétrer dans la peau (adapté de https://www.iontopatch.com/).
(B) Il s’agit du patch IONSYS™, dispositif contenant du fentanyl, opioïde utilisé dans la
gestion des douleurs notamment post-opératoires. Le patient peut contrôler la dose délivrée
grâce à un bouton situé sur le dessus du patch en fonction de son état algique (source : Nitin
Joshi et al., 2016 - (185))

o Les dispositifs d’électroporation (184,186) :

Il s’agit également d’utiliser un courant électrique mais sous forme de pulsations de

hautes intensités délivrées à intervalles définies. Cette technique a pour but de léser le stratum
corneum et de créer des voies de passage temporaires entre les couches lipidiques du ciment
intercellulaire, facilitant la pénétration de molécules de haut poids moléculaire.

o L’utilisation d’ultrasons ou sonophorèse (184,186) :

Cette technologie consiste à appliquer des ondes sonores de hautes fréquences sur la
peau (>20 kHz) afin de provoquer une hyperthermie transitoire et un effet de cavitation, ce
qui a pour effet d’augmenter la pénétration transcutanée.

107
 o Les injections par jet sans aiguille (184,186) :

Cette autre technique permet de délivrer des médicaments par le biais de la peau sans
utiliser d’aiguille pour acheminer le produit dans les couches plus profondes de la peau.
L’utilisation de gaz sous forte pression permet de créer un chemin au travers des tissus
cutanés afin de délivrer instantanément le médicament sur son site d’action. On ne parle plus
dans ce cas d’administration par voie topique.

o L’ablation thermique (187) :

L’utilisation de chaleur pulsée, de produits chimiques, de rayons laser ou encore de

radiofréquences permet de créer un gradient de température important afin de retirer
localement le stratum corneum et ainsi supprimer temporairement la principale barrière qui
empêche la pénétration des actifs appliqués par voie topique.

o La microdermabrasion (188,189) :

Ce procédé consiste à éliminer localement le stratum corneum (et, dans certains cas,
l’épiderme viable) grâce à l’utilisation sous pression de particules ou cristaux abrasifs. Cette
technique est utilisée en médecine esthétique notamment pour réduire les signes visibles de
l’âge ou les cicatrices ainsi que pour l’augmentation de la pénétration transcutanée de
macromolécules.

Ces quelques technologies peuvent être utilisées avant ou après l’application du

produit à application topique pour faciliter son absorption. Il est aussi envisageable qu’elles
soient intégrées dans des patchs. Certaines de ces formes sont déjà ou ont déjà été
commercialisées sous forme de patch à application topique notamment pour les dispositifs de
iontophorèse et les patchs dotés de microaiguilles.

G. L’effet réservoir

En fonction de la nature des actifs appliqués, il est parfois observé ce que l’on nomme
un effet réservoir. Il peut se produire dans le stratum corneum, dans l’épiderme viable, dans le
derme et même dans l’hypoderme. L’effet réservoir désigne le phénomène selon lequel les

108
actifs s’accumulent et persistent dans un tissu après leur application et ce pendant un certain
temps. Ceci peut s’expliquer par la grande affinité des molécules actives concernées pour un
ou plusieurs composants du tissu. Une occlusion ou l’application d’une formule neutre (sans
actif) à distance de la première application permet de réactiver la pénétration et/ou l’action de
l’actif, sans même en avoir appliqué de nouveau. (57)

A titre d’exemple, un effet réservoir est connu pour les stéroïdes, la nicotine et la
caféine au niveau du stratum corneum. (57) De plus, il est possible d’observer un effet
réservoir pour les solvants comme c’est le cas du propylène glycol. (190)

L’effet réservoir dans les tissus viables semble être plus limité que celui du stratum
corneum en raison de l’activité métabolique accrue de ces tissus. (57)

Ce phénomène doit être pris en compte dans les réflexions de développement de

formes à application cutanée et il est nécessaire de connaître l’accumulation possible d’un
actif dans un tissu afin d’appréhender au mieux l’éventuelle toxicité du produit dans ces
conditions.

H. Conclusion

Comme nous l’avons exposé, un actif appliqué sur la peau en fonction des formules
conçues et des techniques appliquées, peut présenter un profil de pénétration modifié pour
chaque formule ou combinaison testée. (97) Il est ainsi important d’évaluer la pénétration
transcutanée des actifs dans chacune des préparations réalisées afin d’assurer leur sécurité
d’emploi.

4. Méthodes de prédiction et d’évaluation de la pénétration

transcutanée

Dans l’industrie pharmaceutique comme dans l’industrie cosmétique, les produits et

les actifs appliqués sur la peau le sont dans un objectif précis : prévenir une maladie, traiter
les symptômes d’une pathologie, hydrater la peau, réduire les signes de l’âge, protéger contre
le soleil, améliorer l’apparence de la peau et bien d’autres. Ces produits ont tous des cibles

109
différentes et des actions diverses. Il est important d’évaluer, avant de mettre un produit sur le
marché, son efficacité et sa sécurité. Pour cela, l’évaluation de la pénétration transcutanée
permet de connaître le chemin emprunté par les actifs dans le tissu cutané ainsi que leur
potentielle absorption systémique. Il est alors possible de savoir si une molécule atteint sa
cible, auquel cas elle pourra exercer son action. Si elle ne l’atteint pas ou qu’une partie
seulement y arrive, l’étude de la pénétration transcutanée sera utile pour mettre en lumière
l’endroit où la molécule active est acheminée. Dans ce cas, il sera possible de prédire, dans
une certaine mesure, une potentielle toxicité non désirée.

Dans le cas des produits cosmétiques, il n'y a pas d'obligation d'efficacité. Les
responsables de la commercialisation doivent seulement proposer des allégations exactes
concernant les propriétés du produit : les revendications doivent être prouvée. En revanche, la
toxicité et les potentiels effets indésirables ne sont pas tolérés.

Concernant les médicaments et les dispositifs médicaux, il y a une obligation

d’efficacité. Celle-ci doit être démontrée. Il existe également une obligation de sécurité
d’emploi du produit, mais les effets indésirables peuvent être tolérés. En effet, si le produit
améliore un état de santé, certains effets indésirables sont acceptables. On parle de balance
bénéfice/risque. Celle-ci doit être positive, c’est-à-dire que les bénéfices apportés par le
traitement doivent être supérieurs aux risques encourus.

Dans les deux cas, la connaissance de la pénétration transcutanée est un paramètre

intéressant dans la compréhension du comportement des actifs et dans la gestion de leurs
effets, positifs ou négatifs. Les méthodes présentées ci-dessous sont utilisées pour apporter
des données concernant une potentielle efficacité des produits, leur sécurité d’emploi, mais
également dans les phases plus précoces de recherche et/ou de développement pour statuer sur
la nécessité de modifier la pénétration transcutanée (en l’augmentant si la molécule n’atteint
pas sa cible ou en la diminuant si le passage systémique est trop important, non souhaité et/ou
présente des risques toxiques) puis pour évaluer l’effet des formules et des modificateurs
d’absorption sur la pénétration transcutanée.

Des méthodes in vitro ou in vivo sur l’animal ont été développées et pendant
longtemps utilisées. D’une part, depuis la publication de la nouvelle réglementation
cosmétique européenne en 2009 appliquée depuis 2013, les tests des produits cosmétiques et

110
de leurs composants sur les espèces animales sont strictement interdits. D’autre part, même
dans l’industrie pharmaceutique où cela est toujours autorisé, les expérimentations in vivo
sont chères et chronophages et le bien-être animal est une ligne directrice de la recherche et
du développement. De ce fait, un principe, « la règle des 3R » (Replacement, Reduction and
Refinement – en anglais), est appliqué. Cela consiste à remplacer les méthodes animales dès
que possible par des méthodes alternatives, par exemple in silico ou in vitro, réduire le
nombre d’expériences et le nombre d’animaux utilisés par expérience et raffiner les
techniques utilisées pour optimiser le bien-être animal en minimisant les contraintes et
souffrances subies. (191) De plus, l’utilisation de modèles animaux est limitée, notamment car
l’extrapolation inter-espèce n’est pas toujours possible. (61)

A. Les méthodes dites alternatives

a. Les méthodes de prédiction in silico

Les méthodes in silico sont celles qui utilisent des modèles mathématiques et des
outils informatiques. Elles « permett[e]nt d’analyser des données et de modéliser des
phénomènes ». (192) Ces méthodes de prédiction sont rapides, peu coûteuses et éthiquement
idéales. Il est possible de faire des prédictions qualitatives par le biais de ce que l’on appelle
des alertes structurelles et des prédictions quantitatives notamment par l’utilisation de
modèles QSAR ou QSPR (relations quantitatives structure-activité/propriété). La prédiction
de paramètres pharmacocinétiques plus poussés comme les profils de concentration en
fonction du temps sont récemment devenus possibles grâce aux modèles PBPK (modèle
pharmacocinétique basé sur la physiologie).

o Les modèles qualitatifs d’alerte structurelle

Les logiciels d’alerte structurelle se basent sur des données expérimentales ayant mis
en relation une structure moléculaire particulière avec un effet pharmacologique ou
toxicologique avéré. On parle de pharmacophore si le groupement structurel exerce une
activité pharmacologique et de toxicophore si celui-ci présente un comportement toxique.
Ainsi, passer la structure moléculaire d’un composé d’intérêt dans un logiciel de ce type
permet de cribler les molécules pour ne sélectionner que les molécules potentiellement actives
mais aussi d’être rapidement alerté si un toxicophore est présent. (193) Puisqu’il s’agit d’une

111
analyse qualitative, les données générées ne seront pas chiffrées mais l’utilisation de tels
outils permet tout de même d’avoir une première idée des potentiels bénéfices et risques
inhérents à une molécule.

o Les modèles QSAR / QSPR

Acronyme de Quantitative Structure-Activity/Property Relationships, les modèles

QSAR et QSPR utilisent les descripteurs des molécules actives, par exemple, leurs propriétés
physico-chimiques, pour décrire leur(s) activité(s) (modèles QSAR) ou leur(s) propriété(s)
(modèles QSPR). Ainsi, des paramètres inhérents à la pharmacodynamie, à la
pharmacocinétique, à la pénétration transcutanée, ou encore à la toxicité locale ou systémique
peuvent être déterminés. (149) Les modèles QSAR et QSPR sont des méthodes quantitatives
qui se basent sur des données expérimentales et des calculs mathématiques afin de prédire ces
différents paramètres. (193)

Les deux paramètres les plus utilisés pour prédire la pénétration transcutanée sont le
coefficient de perméabilité kp et le flux transdermique maximal Jmax. Le coefficient de
perméabilité a été largement étudié mais il semblerait que le flux transdermique maximal soit
plus pertinent lorsqu’il est question de pharmacologie et de toxicologie. En effet, il permet
d’appréhender la dose maximale de l’actif d’intérêt délivrée dans la peau sur une période
donnée. (194)

Dès 1975, une équipe de recherche a réussi à établir un lien empirique entre la
solubilité d’un composé dans un milieu aqueux (Saq), sa lipophilie (logP) et son coefficient de
perméabilité (kp). (149)

En 1992, les scientifiques Potts et Guy ont trouvé une relation mathématique
permettant de prédire le coefficient de perméabilité (kp) d’actifs solubilisés en milieu aqueux
grâce à la seule connaissance de la lipophilie et de la masse moléculaire (MW) du composé.
Le modèle Potts et Guy s’exprime par l’équation suivante (195) :

log2𝑘& 4 = −6,3 + 0,71 ∗ log𝑃 − 0,0061 ∗ 𝑀𝑊 [𝑐𝑚/𝑠𝑒𝑐] (Eq. 2)

(testé sur n composant = 93 ; la qualité de prédiction représentée par le coefficient de régression r2 =
0,67)

112
 Il s’agit d’un modèle de régression linéaire. Le coefficient de régression, exprimé par
le symbole r2, est compris entre 0 et 1 et permet d’estimer la qualité d’une prédiction (0
représentant un faible pouvoir de prédiction et 1 un fort pouvoir de prédiction) (196). La
relation de Potts et Guy a pu être établie grâce à la base de données de Flynn. Celle-ci, publiée
en 1990, regroupe les propriétés physicochimiques ainsi que les coefficients de perméabilité
de plusieurs composés solubilisés en milieu aqueux, dont les données de 93 (n) ont été
utilisées par Potts et Guy dans ce travail. Cette méthode de prédiction est largement utilisée à
l’échelle internationale car elle est simple d’utilisation grâce à l’emploi de deux descripteurs
seulement, la masse moléculaire et la lipophilie du composé.

En 1995, cette même équipe a mis en évidence la possibilité de définir le coefficient

de partage P à partir du volume moléculaire (MV) du composé et de son activité de liaisons
hydrogènes (Ha pour le potentiel d’accepteur d’hydrogène et Hd pour le potentiel donneur
d’hydrogène) avec un coefficient de régression r2 égal à 0,94. (197)

Depuis, plusieurs travaux ont établi d’autres relations permettant de prédire le

coefficient de perméabilité (kp). Globalement, ce sont la masse moléculaire (MW) ou le
volume moléculaire (MV), la lipophilie de la molécule (LogP) et le potentiel de liaisons
hydrogènes (Ha et Hd) qui permettent ces prédictions.

Il est également possible de prédire la solubilité d’un composé non chargé dans un
milieu aqueux (Saq) grâce aux travaux de Yalkowsky, avec les données de son point de fusion
(MP) et de sa lipophilie (194) :

log2𝑆*2 4 = −0,0102 ∗ (𝑀𝑃 − 25) − 1,031 ∗ log(𝑃) + 0,424 [𝑚𝑜𝑙/𝐿] (Eq. 3)

(n = 580 ; r2 = 0,97)

En 2004, l’équipe de Magnusson a établi une relation permettant de calculer, grâce à la

masse moléculaire (MW), le flux maximal observé pour un actif donné (198) :

log(𝐽3*4 ) = −3,90 − 0,019 ∗ 𝑀𝑊 [𝑚𝑜𝑙/𝑐𝑚5 /ℎ] (Eq. 4)

(n = 87 ; r2 = 0,847)

113
 Ces travaux portaient sur 87 composés solubilisés en milieux aqueux également. En
intégrant des données récoltées pour des molécules ionisées, des molécules solubilisées dans
d’autres solvants que l’eau et des molécules pures (un total de 278 composés), ils ont réussi à
établir la relation suivante, avec une force de prédiction plus faible que la précédente (199) :

log(𝐽3*4 ) = −4,52 − 0,0141 ∗ 𝑀𝑊 [𝑚𝑜𝑙/𝑐𝑚5 /ℎ] (Eq. 5)

(n = 278 ; r2 = 0,688)

D’autres équipes ayant mené des réflexions concernant le flux maximal (Jmax) ont
suggéré que la masse moléculaire n’était pas le seul déterminant de Jmax et que celui-ci serait
également dépendant de la solubilité dans l’eau et dans l’octanol du composé considéré ainsi
que de son point de fusion. Cependant, certains paramètres comme la solubilité d’un composé
dans l’octanol ne sont pas facilement accessibles. (149,194) Les scientifiques Milewski et
Stinchcomb ont développé un modèle facile à utiliser mais plus précis que celui de
Magnusson, en se basant sur les modèles de Potts et Guy et de Yalkowsky et sur les mêmes
bases de données que Magnusson :

log(𝐽3*4 ) = 4,911 − 0,67 ∗ log(𝑃) − 0,0120 ∗ 𝑀𝑊 −

0,0102 ∗ (𝑀𝑃 − 25) [𝑛𝑚𝑜𝑙/ℎ/𝑐𝑚5 ] (Eq. 6)
(n = 87 ; r2 = 0,90)

L’équation 6, proposée par Magnusson, est basée sur les données de 87 composés
solubilisés en milieu aqueux, on observe alors une progression de 5,3% de la précision de
l’analyse. L’utilisation d’une base de données plus grande et plus hétérogène a permis
d’établir la relation suivante :

log(𝐽3*4 ) = 4,60 − 0,219 ∗ log(𝑃) − 0,0086 ∗ 𝑀𝑊 −

0,0102 ∗ (𝑀𝑃 − 25) [𝑛𝑚𝑜𝑙/ℎ/𝑐𝑚5 ] (Eq. 7)
2
(n = 208 ; r = 0,81)

Ces modèles QSAR et QSPR sont très utiles mais possèdent des limites. En effet, ils
permettent de prédire seulement quelques paramètres.

114
 o Les modèles mécanistiques basés sur la physiologie (PBPK / PBTK)

Il existe aujourd’hui des modèles plus complexes qui prennent en compte un grand
nombre de paramètres et permettent des prédictions bien plus avancées selon une approche
mécanistique. En effet, c’est le cas des modèles de pharmacocinétique basés sur la
physiologie (PBPK). Le principe est de combiner les données connues sur la physiologie d’un
organisme et du tissu considéré, dans notre cas, la peau, avec les caractéristiques des
formulations et des scénarios d’exposition ainsi que les propriétés physico-chimiques d’une
molécule d’intérêt et ces autres propriétés comme son coefficient de perméabilité, de
diffusion, son flux maximal, etc. Ces données peuvent être générées expérimentalement mais
également via l’utilisation des modèles QSPR présentés ci-dessus.

En premier lieu, l’existence de tels outils nécessite la modélisation de l’organe

d’intérêt, la peau. Chaque tissu est représenté par un compartiment, avec la possibilité de
subdiviser chacun en couches, dont les structures sont modélisées : par exemple, le stratum
corneum est représenté comme un mur fait de briques (les cornéocytes) et de ciment (le
ciment intercellulaire). Des paramètres comme le nombre de couches cellulaires dont dispose
le stratum corneum, la densité des lipides intercellulaires, la tortuosité de la voie
intercellulaire, le nombre et le diamètre des annexes cutanées, l’épaisseur des différents tissus,
leur hydratation, les dimensions des cellules qui les composent ainsi que le pH ou la
température sont utilisés pour caractériser les différents compartiments. (61,200) La
variabilité des différents sites anatomiques peut également être incorporée. Ainsi, les
paramètres cités ci-dessus doivent être disponibles pour chaque région du corps considérée et
sont inclus dans les modélisations. La modélisation de différentes populations (caucasienne,
africaine, japonaise, chinoise, saine, malade, pédiatrique…) permet d’extrapoler les résultats
d’une étude clinique faite sur une population à une autre population. Par exemple, les données
disponibles concernant une molécule d’intérêt permettent la création d’un modèle complet
PBPK pour cette molécule. Si une étude clinique a été réalisée pour cette molécule sur une
population adulte saine caucasienne dans laquelle sont reportés les paramètres
pharmacocinétiques de l’administration, ces données de littérature serviront de base de
validation du modèle. Si le modèle reflète la réalité de l’étude clinique et est alors validé, il est
possible de s’en servir pour appréhender les paramètres pharmacocinétiques de cette même
molécule au sein d’une autre population, ce qui peut permettre de prédire une potentielle
toxicité ou inefficacité et d’adapter la posologie.

115
 Ensuite, ce sont les paramètres inhérents à la molécule active d’intérêt qui sont
intégrés dans les modèles ainsi que les équations établies par les modèles QSPR (ou QSAR
s’il s’agit d’études pharmacodynamiques) : la masse moléculaire, le point de fusion, le pKa, la
lipophilie, la capacité à former des liaisons hydrogènes, la clairance systémique si elle est
connue, les coefficients de perméabilité et de diffusion, les solubilités dans divers solvants.
Certains modèles PBPK incluent plusieurs modèles QSPR pour prédire le même paramètre
afin que l’utilisateur des logiciels de PBPK puisse choisir la méthode de prédiction la plus
adaptée à son travail.

Enfin, les données liées à la formulation et au scénario d’application doivent elles

aussi être inclues. Le type de formulation est important pour la prédiction de la pénétration
transcutanée. Les différentes formes galéniques (solutions, suspensions, émulsions – lotions,
crèmes –, gels, pommades, etc.) conditionnent la diffusibilité des composés de la préparation
vers la peau. Il est primordial de les prendre en compte. Ainsi, les différentes caractéristiques
des formules sont entrées dans les logiciels et prises en compte dans les simulations
(paramètres rhéologiques, composition, volatilité des solvants…). Les scénarios d’exposition
sont également primordiaux : la dose, la concentration, la surface d’application, la fréquence
d’application et le temps de contact notamment.

Les modèle PBPK permettent de prédire l’absorption des molécules appliquées par
voie topique, leur distribution dans les différents tissus et leur élimination in vivo ou sur des
modèles in vitro pour certains logiciels. Aussi, certains sont capables d’appréhender les
potentielles interactions médicamenteuses. Pour que les données générées par les modèles
soient utilisées, les modèles doivent obligatoirement avoir été validés. Néanmoins, même sans
validation, les modèles PBPK rendent possible une analyse des potentiels risques liés à
l’utilisation d’une molécule d’intérêt avant même la synthèse ou la formulation de cette
dernière.

Le nombre important de paramètres inclus dans les modèles permet des simulations et
des estimations au plus proche de la réalité avec une appréhension des variabilités inter et
intra-individuelles. Cependant, l’acquisition des données nécessairement entrées dans les
modèles nécessite du travail en amont de la construction de ces derniers. Des tests
expérimentaux peuvent être nécessaires quand les informations ne sont pas disponibles dans

116
la littérature. En revanche, de plus en plus de bases de données sont publiées, permettant ainsi
un développement facilité. (149)

Ces modèles ont également leurs limites. Le processus de desquamation n’est pas pris
en compte alors qu’il peut impacter la pénétration transcutanée (201). L’épiderme viable et le
derme sont considérés comme des compartiments assez simples alors que des interactions
sont démontrées. Enfin, l’implication des enzymes de métabolisation n’est pas ou que peu
prise en compte car, même s’il a été démontré que le métabolisme cutané impacte
significativement la pénétration des molécules actives dans les différents tissus, les données
quantitatives ne sont pas suffisantes pour être incorporées dans les modèles actuellement. (61)

L’utilisation de logiciels de PBPK est approuvée par la FDA qui, en 2018, a publié un
guide pour l’utilisation de telles techniques et pour le dépôt des dossiers qui incluent des
données de PBPK. L’utilité de ces dernières est reconnue par l’autorité américaine pour
soutenir des décisions dans le cadre de la recherche et du développement de médicaments ou
pour orienter le déroulé d’essais cliniques et pré-cliniques pour certains modèles (nombre de
participants, dose, etc.). (202) Il semblerait également que les modèles PBPK soient des outils
appropriés dans la démonstration de la bioéquivalence entre un médicament déjà sur le
marché et son générique. (149)

En 2021, l’association COSMETICS EUROPE, qui regroupe les acteurs européens de

l’industrie cosmétique et des soins personnels, a publié une revue dans laquelle 6 modèles in
silico dont certains sont des modèles PBPK sont comparés pour leurs prédictions de la
distribution cutanée, de la pénétration transcutanée et plus particulièrement celle de la fraction
active qui pénètre dans le derme et dans la circulation systémique. Ce travail avait pour but de
mettre en évidence les avancées dans le secteur et les applicabilités des modèles existants. Il
semblerait que les modèles in silico étudiés soient applicables dans le cadre de la recherche et
du développement pour filtrer les composés et les choisir en fonction de leur capacité à
pénétrer la barrière cutanée. Cependant, les modèles ont tendance à surestimer ou sous-
estimer les paramètres étudiés. Cette trop grande variabilité ne permet pas encore leur
application dans le cadre d’évaluations de la sécurité des produits cosmétiques. L’utilisation
de méthodes in vitro est toujours primordiale. (203)

117
 b. Les méthodes d’évaluation in vitro

Comme pour les modèles in silico, le développement des modèles in vitro n’a été
possible qu’avec la connaissance des structures cutanées, leur organisation, leurs
caractéristiques et leur(s) fonction(s).

o Les modèles cellulaires et tissulaires

Premièrement, ce sont des modèles simples qui ont été créés à savoir des cultures
cellulaires en monocouche. Il est possible de travailler sur des colonies de kératinocytes, de
mélanocytes, de fibroblastes, etc. Les cultures peuvent être créées à partir de biopsies
(humaines ou animales) ou bien à partir de lignées immortalisées existantes afin de réaliser les
expérimentations sur des cellules standardisées. Bien sûr, une monocouche de cellules ne
représente pas la réalité de l’in vivo, il n’est pas possible d’étudier la pénétration transcutanée
avec ces modèles. Cependant, leur manipulation est simple et ces cultures permettent la
réalisation de travaux dont résultent une meilleure compréhension notamment des
mécanismes entrant en jeu dans la métabolisation (analyses génomique, transcriptomique et
protéomique, détection et/ou quantification des activités enzymatiques), importants lorsqu’il
est question de pénétration transcutanée. Aussi, les cultures cellulaires monocouches
permettent l’analyse de certaines activités cellulaires en réponse à l’exposition à des
composés exogènes. Si cela permet de mettre en évidence une activité pharmacologique ou
cosmétique, cela permet également de détecter de potentielles toxicités induites et donc de
faire un premier criblage.

Afin de mieux représenter la réalité de la peau in vivo, des modèles de peau

reconstruite ont été développés. Tout d’abord, ce sont les épidermes qui l’ont été. Ils ont pu
être reconstruits à partir de kératinocytes primaires grâce à l’optimisation des conditions de
cultures. En effet, les scientifiques ont recréé au plus près les conditions physiologiques de
prolifération et de différenciation kératinocytaire, à savoir un tissu support mimant le derme,
des conditions de température et d’humidité optimales, la présence de nutriments et de
facteurs de croissance et de prolifération dans le milieu, etc. De cela résulte la création in vitro
d’un épiderme présentant les différents stratums dont le stratum corneum. Le groupe
EpiSkin®, filiale de L’Oréal, a développé l’un des premiers modèles d’épiderme humain
reconstruit : le modèle SkinEthic™. Deux autres modèles connus et largement utilisés sont les

118
modèles EpiSkin™ et EpiDerm™. La similarité histologique entre le tissu cutané humain in
vivo et les modèles permettent la réalisation de diverses études (204) dont l’étude de la
pénétration trans-épidermique et celle du métabolisme des xénobiotiques. En effet,
l’expression enzymatique (analysée par la transcriptomique et la protéomique) ainsi que la
mesure de l’activité catalytique dans les modèles présentent une similarité importante avec
celles de la peau humaine in vivo. (193)

Si les modèles commerciaux sont dérivés de kératinocytes « normaux », il est possible

de reconstruire des épidermes malades à partir de kératinocytes prélevés chez des patients
atteints de pathologies. Ce sont des modèles dits ex vivo dont l’intérêt dans la recherche
fondamentale est grand. Cependant, cela peut être également une option intéressante dans le
développement de médicaments à application topique dont le but est de traiter ces pathologies
car, comme précédemment exposé, la fonction barrière est fortement affectée par l’état
pathologique de la peau.

Afin de se rapprocher encore plus de la physiologie cutanée, le développement des

modèles de peau reconstruite incluant l’épiderme mais aussi le derme a été entrepris. Les
fibroblastes sont mis en culture dans un gel ou dans une matrice puis, dès que le derme est
reconstruit, on parle de derme équivalent, des kératinocytes ou des feuillets épidermiques sont
ensemencés à sa surface. La construction de tels modèles permet de pousser les études encore
plus loin. En effet, dans le cas de la pénétration cutanée, les modèles d’épiderme reconstruit
permettent de quantifier le passage au travers de l’épiderme, mais le devenir de la substance
une fois dans le tissu dermique est inconnue. Dans les modèles de peau reconstruite, il est
possible d’étudier si la molécule d’intérêt continue sa pénétration dans les tissus sous-jacents
ou bien reste dans le derme. De plus, il existe des modèles plus complexes endothélialisés,
c’est-à-dire qui contiennent des cellules endothéliales vasculaires et/ou lymphatiques. Ces
dernières s’organisent, comme dans la peau in vivo, en capillaires. Cela permettrait d’évaluer
notamment la perméabilité vasculaire ou lymphatique d’une substance d’intérêt. (193)

L’impression 3D se développe et est de plus en plus utilisée dans de nombreux

secteurs. L’utilisation d’encre dite biologique (des cellules, des composants de la matrice
extra-cellulaire, des facteurs de croissance, etc.), selon un agencement prédéfini par un
modèle informatique, permet de bio-imprimer des tissus biologiques vivants. Grâce à cette
approche innovante, un épiderme sur une matrice collagénique a pu être bio-imprimée en

119
2008 et un ensemble épiderme/derme l’a été en 2015. Contrairement à l’ingénierie tissulaire,
la bio-impression 3D est standardisée, automatisée et reproductible. (193)

o Les tests de pénétration et de perméabilité in vitro

Les tests in vitro de pénétration (IVPT) cutanée nécessitent l’utilisation de cellules de

diffusion, notamment celles de Franz (ou cellules de diffusion statique verticale). Ces tests ont
pour objectif de détecter et de quantifier les actifs appliqués par voie topique dans un milieu
récepteur. (205) Les cellules de diffusion consistent en l’assemblage de trois compartiments :
un compartiment donneur où est appliqué le produit et/ou l’actif à étudier, un compartiment
barrière (la peau) et un compartiment récepteur. (193)

Figure 21 – Représentation schématique d’une cellule de diffusion de Franz.

(ad ap té d e h ttp s://p erm eg ear.co m /fran z-cells/)

D’autres cellules de diffusion peuvent être utilisées comme les cellules de diffusion
dites « flow-through ». Le compartiment récepteur de ces dernières est relié à une pompe qui
permet une circulation permanente schématisant la circulation systémique. (193)

Le « compartiment barrière » correspond à la membrane perméable choisie dans le

cadre de l’étude. Dans le cas de tests IVPT, il s’agit de peau humaine ou animale (de porc, de
cochon d’Inde ou de rat le plus souvent). Il est également possible d’utiliser des modèles
reconstruits de peau humaine ou animale. (206) Évidemment, l’utilisation de peau humaine
fraichement excisée reproduit idéalement les conditions in vivo. Cependant, elle n’est

120
disponible qu’en quantité restreinte, est chère et l’approvisionnement est peu éthique. En
effet, elle peut être issue de cadavres, de biopsies ou de tissus enlevés dans le cadre de
chirurgies. Les peaux animales sont une alternative intéressante car les quantités disponibles
sont plus importantes, notamment la peau de porc qui est issue des déchets de l’industrie
alimentaire. Cependant, il existe de nombreuses différences entre les espèces : la peau des
animaux utilisés a une épaisseur différente de la peau humaine, il y a plus de follicules pileux
(chez les souris et les rats) (207) ou encore les caractéristiques métaboliques sont différentes.
A ce sujet, il semblerait tout de même que la peau de porc soit la plus proche de la peau
humaine en termes de métabolisation des xénobiotiques. (65) Les peaux de rat et de cochon
d’Inde sont aussi largement utilisées. (193)

Pour les études de pénétration, il est possible d’utiliser des peaux complètes avec le
derme et l’épiderme, des peaux dermatomées c’est-à-dire des peaux coupées par un appareil,
le dermatome, entre 200 et 600 µm d’épaisseur, des épidermes ou bien seulement des stratum
corneum. Les plus utilisées sont les peaux et modèles de peaux dermatomées. (193)

Dans un but de performance, des modèles miniatures et automatisés ont été

développés, c’est le cas des modèles PAMPA. Les cellules de diffusion sont miniatures et
sont disponibles sous forme de plaques contenant 96 puits, permettant d’analyser la
pénétration à travers la membrane de 96 essais en même temps, de manière automatisée.
L’utilisation de telles plaques peut être couplée à des méthodes analytiques comme la
spectrophotométrie UV qui permettront, en temps réel, l’analyse de la pénétration au travers
de la membrane. (193) Cette dernière n’est cependant pas de la peau, ni humaine ni animale,
mais une membrane artificielle faite de cholestérol, d’acides gras libres et de céramides de
synthèse. Les résultats de ces essais peuvent être utilisés à des fins de criblage dans les phases
précoces de recherche et de développement mais la membrane ne reproduit pas la fonction
barrière exercée par la peau. (207)

121
 Figure 22 – Représentation schématique du système Skin-PAMPA™
(adapté de J. Ponmozhi et al., 2021 (207)

Ces tests basés sur les études de la diffusion de l’actif au travers d’une membrane et sa
quantification dans le compartiment récepteur sont limités. En effet, il n’est pas possible de
déterminer où se trouve la fraction de la substance qui n’a pas diffusé jusqu’au milieu
récepteur. La microspectroscopie de Raman le permet. Cette méthode est assez simple
puisqu’elle ne lèse pas le tissu et ne nécessite pas de préparation particulière des échantillons.
La technique de Raman utilise un laser et un appareil de détection, le spectromètre. Quand un
échantillon est soumis aux rayonnements émis par le laser, il diffuse des rayonnements à son
tour dont certains sont diffusés avec une énergie différente de celle des rayonnements
incidents. Ces rayonnements avec une nouvelle longueur d’onde sont directement reliés à la
structure de chacune des molécules présentes dans l’échantillon considéré et sont détectés par
le spectromètre. Par exemple, la microspectrométrie de Raman permet de mettre en évidence
la composition du tissu étudié. Dans le cas de la peau, cette technique peut même détecter le
type d’organisation adopté par les lipides intercellulaires. Cette méthode est très spécifique,
on parle même d’empreinte moléculaire. (208) La figure 23 présente les spectres de Raman de
différents matériaux (A) et de la peau avec des coupes de différentes épaisseurs (B). Il est
possible de se rendre compte que chaque matériau possède un spectre propre qui permet de
l’identifier.

122
 Figure 23 – Spectres Raman de (A) différents matériaux et de (B) coupes de peau de
différentes épaisseurs. (209)

Ainsi, il est possible de connaitre la distribution de la molécule d’intérêt dans les

différents tissus de la peau mais aussi de suivre sa diffusion. Ces tests peuvent être faits sur
des modèles de peaux reconstruits ou bien sur des peaux excisées (ex vivo). (193)

B. Les méthodes d’évaluation in vivo

Historiquement, les tests in vivo étaient les plus utilisés car les résultats de ces derniers
étaient au plus proche de la réalité. Cependant, l’utilisation d’animaux est problématique d’un
point de vue éthique, surtout pour les cosmétiques où cela a été interdit en Europe en 2013.
Pour les médicaments, la mise en place de la règle des 3R a permis de diminuer le nombre
d’expérimentations et le nombre d’animaux utilisés. De plus, les tests in vivo chez l’Humain,
les études cliniques, sont longues et coûteuses. Malgré le ralentissement de l’utilisation de
telles méthodes d’évaluation, certaines études in vivo restent indispensables.

L’animal le plus utilisé pour des études in vivo est le rat. Bien que le porc et le singe
soient plus représentatifs de l’Humain, ces animaux sont volumineux et coûteux, de plus, leur
utilisation est éthiquement contestable. (94)

Il est possible d’évaluer la pénétration cutanée et transcutanée par diverses méthodes,

qui peuvent être appliquées chez l’animal (essais pré-cliniques) comme chez l’Homme dans le
cadre d’essais cliniques :

123
 a. Le tape stripping

La méthode du tape stripping consiste à appliquer successivement des bandes

adhésives au contact de la peau et à les enlever afin de prélever la couche la plus superficielle
du stratum corneum. (210) L’analyse de chaque couche permet de mettre en évidence la
quantité d’actif et donc de cartographier à un instant t la distribution de celui-ci dans la peau.
L’utilisation du tape stripping est approuvé par la FDA, autorité de santé compétente des États
Unis d’Amérique, pour les études de distribution de l’actif dans le stratum corneum et son
élimination. (94) Le tape stripping peut être utilisé sur des échantillons in vitro ou ex vivo
mais puisqu’il s’agit d’une méthode non invasive et quasiment indolore, une utilisation in vivo
est possible.

b. La micro-dialyse

Cette technique légèrement invasive consiste à positionner un cathéter de dialyse

mimant la circulation capillaire cutanée dans la peau du patient. Le cathéter est relié à un
milieu extracorporel qui peut être analysé en continu par diverses méthodes analytiques. La
molécule est appliquée à la surface cutanée et sa pénétration peut être observée et mesurée en
cas de détection et de quantification dans le milieu de dialyse censé mimer la circulation
systémique. L’utilisation d’une telle méthode permet d’obtenir des données
pharmacocinétiques précises. (94)

Figure 24 – Avant-bras appareillé avec un système de micro-dialyse cutanée (94)

124
 c. Les études ADME

ADME est l’abréviation d’Absorption, Distribution, Métabolisation et Élimination.

Comme pour les médicaments administrés par voie orale, injectable, sublingual, rectale,
vaginale et autre dont l’objectif est une action systémique, la biodisponibilité des
médicaments appliqués par voie topique doit être mesurée. Pour cela, il est possible de suivre
la concentration de médicament et/ou de métabolite dans le sang des sujets ayant reçu le
médicament. Il s’agit de sujets animaux dans le cadre de tests pharmacocinétiques pré-
cliniques et humains dans le cadre d’une étude clinique. Un profil temps/concentration peut
être établi.

Dans le cas des patchs transdermiques, les concentrations sanguines en médicament

sont relativement constantes et plus faibles que lors de pics d’absorption observés par
certaines autres voies d’administration. En effet, le médicament étant administré en continu et
ce dans les mêmes conditions, un état d’équilibre est obtenu et le médicament diffuse à vitesse
constante dans la peau puis dans le réseau vasculaire systémique. La concentration minimale
pour observer un effet doit être déterminée afin d’adapter, en phase de développement, la
capacité de pénétration transcutanée de l’actif par les stratégies abordées précédemment. Des
études de pharmacocinétique/pharmacodynamie (PK/PD) doivent être conduites pour
déterminer ce paramètre. De simples dosages sanguins à intervalles déterminés permettent
ainsi d’avoir accès à la concentration sanguine du médicament appliqué par voie topique via
l’utilisation d’un patch transdermique. Ce type d’étude permet également de déterminer le
temps de contact nécessaire avant d’obtenir une concentration systémique stable ainsi que
d’observer la cinétique d’élimination du médicament après arrêt de l’administration.

d. La microspectroscopie de Raman

Comme précédemment évoqué, la microspectroscopie de Raman peut être utilisée in

vivo. En effet, dans le cas où la molécule est présente en quantité suffisante et que son spectre
est assez intense, il est possible, via cette technique, d’étudier la distribution cutanée d’une
molécule d’intérêt. (211)

125
 5. Conclusion

Les produits à application topique sont divers et ne répondent pas aux mêmes
exigences. Les produits cosmétiques doivent simplement entrer en contact avec les parties
superficielles du corps humain et leur utilisation ne doit être associée à aucune toxicité. Les
médicaments, quant à eux, sont de deux sortes : ceux ayant une action locale et ceux ayant
une action systémique. Les produits à action locale doivent rester en surface de la peau ou
pénétrer plus ou moins profondément pour atteindre leurs cibles tandis que ceux ayant une
action systémique doivent pénétrer jusqu’au derme et diffuser dans les capillaires vasculaires
et/ou lymphatiques pour être distribués dans les autres organes de l’organisme. La toxicité
doit être limitée mais reste acceptable si cette dernière est inférieure au bénéfice apporté par le
médicament. La physico-chimie de la molécule considérée ne lui permet pas toujours
d’atteindre sa cible. Des stratégies de formulation ont été présentées pour moduler la
pénétration transcutanée et la distribution des molécules actives au sein de la peau. Pour
évaluer tous ces paramètres, des méthodes d’évaluation sont indispensables. L’utilisation de
méthodes in vitro et in silico se développe de plus en plus, bien que certaines méthodes in
vivo persistent et restent nécessaires dans le cas de certains médicaments.

Nous allons à présent concentrer notre attention sur des cas concrets, en étudiant
quatre classes de composés dont les cibles sont situées plus ou moins profondément dans la
peau. Cette étude nous permettra de mettre en évidence l’importance de la prise en compte
des paramètres physico-chimiques des molécules et de la formulation dans le succès du
développement des produits appliqués sur la peau.

126
 CHAPITRE IV – DE LA SURFACE CUTANÉE À LA
DISTRIBUTION SYSTÉMIQUE

1. Les produits solaires à la surface de la peau

A. Introduction

En France et en Europe, les produits utilisés dans le cadre de la protection solaire,

appelés « produits solaires », sont catégorisés comme produits cosmétiques. C’est également
le cas au Japon. Aux Etats-Unis, les produits revendiquant un SPF (Solar Protection Factor
ou Facteur de Protection Solaire), même lorsque leur première fonction n’est pas de protéger
contre le soleil, sont considérés comme des médicaments non soumis à prescription médicale
(213).

Dans le règlement cosmétique européen, les filtres solaires sont l’objet de l’Annexe VI
qui recense les filtres autorisés dans les produits cosmétiques solaires ainsi que leur
pourcentage maximal d’utilisation autorisé et les règles encadrant leur incorporation dans les
formules cosmétiques solaires. (154)

Les produits solaires sont appliqués en superficie de la peau pour la protéger contre les
rayonnements ultraviolets et ainsi prévenir des brûlures, ralentir le vieillissement cutané et, à
plus long terme, minimiser l’apparition de cancers de la peau. (214)

B. Mécanisme d’action

Les produits solaires sont composés de filtres solaires, ce sont eux qui exercent
l’action de protection contre les rayonnements ultraviolets.

Il existe deux types de filtres ayant chacun un mécanisme propre :

- Les filtres organiques sont des espèces chimiques aromatiques qui agissent en
absorbant les radiations UV.

127
 - Les filtres inorganiques sont des oxydes métalliques. Les deux principaux
filtres inorganiques ou minéraux autorisés dans la protection solaire sont le
dioxyde de titane (TiO2) et l’oxyde de zinc (ZnO). Ces filtres agissent comme
une barrière physique en absorbant, reflétant et en dispersant les rayonnements
UV qui entrent en contact avec la peau.

Que ce soient les filtres organiques ou les filtres minéraux, ces composés doivent
demeurer en surface de la peau pour exercer leur action de barrière contre les rayonnements
ultraviolets. Ils ne doivent pas pénétrer. (215)

Chaque filtre solaire possède une plage d’absorption propre. Ainsi, l’application d’un
seul filtre solaire ne suffit pas à protéger la peau contre tous les rayonnements puisque ces
derniers ont des longueurs d’ondes différentes. Les UVA ont une longueur d’onde λ comprise
entre 315 et 400nm et les UVB entre 280 et 315nm mais seuls ceux entre 295 et 315nm
atteignent la surface de la Terre. De ce fait, les filtres sont le plus souvent utilisés en
association afin de maximiser la protection de la peau en cas d’exposition au soleil.

C. Pénétration transcutanée et cutanée

Pour exercer leur action, les filtres ne doivent pas pénétrer dans la peau mais rester à
sa surface ou dans les couches les plus superficielles du stratum corneum. Cependant, les
propriétés physico-chimiques de certains filtres solaires ne favorisent pas cela.

Les benzophénones sont des filtres organiques. Globalement, elles possèdent un poids
moléculaire compris entre 180 et 310 Da ainsi qu’un LogP compris entre 0,4 et 4,1. Ces
paramètres favorisent l’absorption percutanée. La benzophénone-3 a particulièrement montré
une grande capacité à passer au travers de la barrière cutanée. (216) En effet, les
caractéristiques physico-chimiques de ce composé, notamment son poids moléculaire et sa
lipophilie, lui permettent aisément la pénétration cutanée (Tableau 2). Cependant, d’après sa
capacité d’accepteur de liaisons hydrogène, il semble probable qu’un effet réservoir se
produise au sein du stratum corneum. Néanmoins, les doses appliquées sur la peau étant assez
importantes pour assurer une bonne protection vis-à-vis du soleil, l’effet réservoir est limité et
la benzophénone-3 peut être détectée dans le milieu récepteur dès la première heure après

128
application cutanée du produit (pour une dose appliquée de 2 mg/cm2 in vitro sur de la peau
d’oreille de porc montée sur une cellule de diffusion de Franz). (216)

Tableau 2 – Les propriétés physico-chimiques de quelques filtres UV organiques

(Sources : DrugBank, PubChem)

MW (Da) LogP Ha Hd Mt (°C)

Benzophénone-3
228,25 3,79 3 1 65,5
(oxybenzone)
Ethylhexyl
Methoxycinnamate 290,40 5,80 2 0 -25°C
(octinoxate)
Butyl
Methoxydibenzoylmethane 310,4 4,51 3 0 83,5
(avobenzone)

361,5 7,1 3 0 /
Octocrylène

137,1 0,83 3 2 188,5

Acide aminobenzoïque

262,3 5 3 1 /
Homosalate

823,1 14,5 12 3 129

Ethylhexyl triazone
Terephthalylidene
dicamphor sulfonic acid 526,7 3,1 8 6 255
(ecamsule)

L’homosalate, l’avobenzone, l’octocrylène, l’octinoxate mais aussi l’ecamsule,

l’octisalate et l’enzacamene sont également retrouvés au niveau systémique. Plusieurs études
ont démontré leur présence dans la circulation sanguine mais également dans l’urine ou le lait
maternel. Certaines études sur le sujet fournissent des profils pharmacocinétiques réalisés
après plusieurs applications quotidiennes (jusqu’à 4) et ce pendant plusieurs jours sur 75% de
la surface corporelle des volontaires impliqués. Les résultats, présentés dans la figure 25,
mettent en évidence les concentrations systémiques observées où l’on voit que l’oxybenzone
est le composé qui pénètre le plus dans la circulation systémique. (217)

129
Figure 25 - Profils pharmacocinétiques de quatre filtres solaires (avobenzone, oxybenzone,
octocrylène et ecamsule) appliqués sur la peau de volontaires dans différentes formules. Le
pourcentage d’incorporation des filtres varie dans chaque formule, il est impossible de
mettre en évidence l’effet de la formulation sur la pénétration transcutanée. (218)

130
 Des études in vitro réalisées sur de plus courtes périodes (16h) montrent la distribution
tissulaire de différents filtres UV organiques (figure 26). Dans cette expérience, seule la
benzophénone-3 est retrouvée dans le milieu récepteur des cellules de diffusion de Franz.
Cela confirme les résultats obtenus dans l’étude précédente selon lesquels la benzophénone-3
est le filtre UV qui pénètre le plus au travers de la peau. On remarque aussi que l’octinoxate
(Ethylhexyl methoxycinnamate – OMC) et la benzophénone-4 atteignent le derme après 16h
d’exposition. L’octocrylène (OC) et l’éthylhexyl triazone (OT) s’arrêtent à l’épiderme viable.
Cette étude ne représente cependant pas les conditions réelles d’utilisation des produits
solaires puisque l’application est unique. De plus, il n’a pas été appliqué les mêmes quantités
de chaque filtre à la surface de la peau. Les résultats ne peuvent pas réellement être comparés
et les seules conclusions possibles sont que la benzophénone-3 est un composé qui pénètre
facilement au travers de la peau humaine et que chaque filtre a des affinités différentes avec
les tissus cutanés en fonction de ses propriétés physico-chimiques. (219)

Figure 26 – Distribution de différents filtres UV organiques dans les couches de

peau humaine in vitro après 30 minutes et 16h d’exposition. (219)
(OMC : ethylhexyl methoxycinnamate, BP-3 : benzophénone-3, BP-4 : benzophénone-4, OT : ethylhexyl
triazone, OC : octocrylène). La caféine est placée comme témoin.

Les filtres inorganiques, contrairement à de nombreux filtres organiques, semblent ne

pas pénétrer à travers la peau. L’avis donné par le CSSC (comité scientifique sur la sécurité
des consommateurs) en l’an 2000 au sujet du dioxyde de titane est fondé sur plusieurs études
in vitro et une étude in vivo. La conclusion de cet avis est que le dioxyde de titane ne pénètre

131
pas à travers la peau. Il est alors considéré comme sûr. (220) Il en est de même pour l’oxyde
de zinc en 2009. (221)

Le type de formulation, les propriétés rhéologiques et la présence d’ingrédients

pouvant jouer le rôle de promoteur d’absorption vont influencer la pénétration cutanée des
filtres solaires. En effet les écrans minéraux ne pénètrent pas sur peau saine ou se retrouve
dans la partie supérieure de l’épiderme.

D. Contraintes liées à l’utilisation des filtres UV

a. L’effet blanchâtre des filtres minéraux

L’utilisation du dioxyde de titane et de l’oxyde de zinc induit un aspect blanchâtre aux

préparations lorsqu’elles sont appliquées sur la peau et cela ne convient pas à certains
consommateurs. De ce fait, des formes micronisées ou bien nano ont été développées. Il
semblerait cependant que les filtres inorganiques sous forme nano, quand utilisées en spray,
soient nocifs pour les voies respiratoires. Ainsi, depuis 2018, il est interdit d’utiliser la forme
nano de l’oxyde de zinc dans les produits spray et celle du dioxyde de titane est déconseillée.
(215)

b. La surface et le nombre d’applications

Les produits solaires sont utilisés lors d’exposition au soleil, le plus souvent quand la
température extérieure est élevée. Dans ces cas-là, la sudation est importante et les utilisateurs
sont amenés à se baigner. Les produits solaires peuvent donc être partiellement ou totalement
retirés et il est nécessaire d’en réappliquer plusieurs fois pour conserver la protection. Ils sont
appliqués sur une grande surface corporelle, et comme nous l’avons précédemment évoqué, la
surface d’application est un paramètre influant la pénétration transcutanée. Plus la surface
d’application est grande, meilleures sont les chances de retrouver les composés dans la
circulation systémique. L’absorption augmente également avec la répétition des applications.
Or, dans le cas des filtres solaires, il est primordial que ces derniers demeurent à la surface.

132
 c. Les effets indésirables liés à la pénétration cutanée de certains filtres

In vitro et in vivo sur des modèles animaux, il a été démontré que les benzophénones,
composés organiques largement utilisés dans la protection solaire, possédaient des propriétés
de perturbateur endocrinien. (222) Cependant, malgré ces conclusions, il semblerait tout de
même que les conditions expérimentales dans lesquelles ont été effectuées ces observations ne
représentent pas la réalité. (223)
L’octocrylène, l’homosalate, l’octinoxate et trois autres filtres non évoqués dans ce
travail sont également suspectés pour leur potentiel de perturbateur endocrinien. (224)

d. Les composés instables

L’absorption cutanée du Butyl Methoxydibenzoylmethane (BMDBM) ou encore

avobenzone est, elle aussi, liée à la survenue d’effets indésirables. En effet, ce composé est
photo-instable et engendre des produits de dégradation associés à des réactions
photoallergiques ou encore cytotoxiques. Il est nécessaire, afin d’utiliser ce filtre dans de
meilleures conditions de sécurité, d’augmenter sa stabilité et réduire sa dégradation quand
exposé à la lumière. Si les espèces réactives générées par l’instabilité de l’avobenzone sont
problématiques, c’est parce que le composé parent ainsi que les composés en résultant
présentent un potentiel de pénétration cutanée non négligeable. (225)

L’avobenzone et l’octinoxate, quand formulés conjointement, sont très photo-instables

et se détruisent mutuellement. Ces composés, bien qu’ayant des spectres d’absorption
complémentaires, ne peuvent pas être utilisés conjointement. (223)

La problématique de l’instabilité liée à l’exposition au soleil n’est pas limitée aux deux
composés cités ci-dessus, mais concerne également de nombreux autres filtres organiques,
notamment la benzophénone-3. (226)

E. Stratégie de formulation des produits solaires

D’après les problématiques évoquées, l’objectif de la formulation des produits solaires

est de diminuer la pénétration cutanée et transcutanée des filtres UV organiques et

133
d’augmenter leur stabilité ainsi que de réduire l’aspect blanchâtre lié à l’utilisation des formes
non-nano des filtres UV inorganiques.

a. Diminution de la pénétration des filtres organiques

La limitation de la pénétration transcutanée des filtres UV organiques a pour but de

réduire la toxicité induite par la présence des filtres au niveau systémique mais également
d’augmenter leur photoprotection. En effet, s’ils pénètrent moins, alors une plus grande
quantité est disponible à la surface de la peau pour la protéger contre les rayonnements.

Pour cela, des technologies supports sont utilisées. Les nanotechnologies sont une
solution pour moduler la pénétration transcutanée et, dans le cas des filtres solaires, pour la
diminuer. De ce fait, leur emploi donne lieu à la subsistance des filtres à la surface cutanée,
cible de leur activité.

Plusieurs types de supports ont démontré leurs effets, notamment les supports
colloïdaux, les microparticules solides, des microsphères polymériques, les transporteurs
lipidiques nanostructurés, des nano-capsules, des nanoparticules bioadhésives ou encore des
cyclodextrines. (227)

Si l’on prend l’exemple de la benzophénone-3, qui pénètre de manière plus importante

que d’autres filtres organiques, l’utilisation de microparticules lipidiques solides a permis de
réduire la pénétration de la benzophénone selon un facteur 3. (227) Dans une étude menée par
Martins et al. (2014), la benzophénone-3 a été encapsulée dans des microparticules faites de
cires d’abeille ou de carnauba grâce à une technique de refroidissement/congélation par
pulvérisation. Cette expérience a mis en évidence la possibilité d’inhiber la pénétration
transcutanée de la benzophénone-3 grâce à une étude in vitro sur de la peau d’oreille de porc,
tout en conservant ses propriétés photoprotectrices. (226)

Des travaux menés par Daneluti et al. (2019) ont apporté une autre solution
intéressante pour limiter la pénétration transcutanée de certains filtres UV. L’étude portait sur
l’incorporation de benzophénone-3, d’octinoxate et d’avobenzone dans des silices
mésoporeuses. Il s’agit de nanoparticules de silice agrémentées de cavités ordonnées et de
tailles régulières définies dans lesquelles sont adsorbées les filtres UV. La silice mésoporeuse

134
utilisée est la SBA-15. Deux formules ont été comparées, une contenant la benzophénone-3,
l’octinoxate et l’avobenzone incorporés dans la SBA-15 (SF2) et une seconde avec ces mêmes
filtres « libres » (SF1). L’utilisation de cette technologie a été un succès pour réduire la
pénétration transcutanée de la benzophénone-3 et de l’avobenzone. En effet, des différences
importantes de pénétration sont observées à 6 et 12h entre les deux formules pour les filtres
cités ci-dessus. A 24h, la différence s’estompe dans les premiers micromètres de la surface
cutanée mais reste significative à partir de 200 µm de profondeur. En revanche, aucune
différence significative n’a été observée entre la pénétration transcutanée de l’octinoxate
incorporé dans la silice et l’octinoxate libre (figure 27). Les formules SF1 et SF2 contenaient
les trois filtres en proportions égales. Cependant, il a été observé une nette amélioration du
SPF (+90%) dans la formule dans laquelle les filtres étaient incorporés aux silices. Une des
hypothèses formulées pour expliquer ceci est que l’incorporation des filtres aux silices
mésoporeuses permet de les photostabiliser. (228)

Une étude par Puglia et al. (2014) porte sur l’effet de l’utilisation de transporteurs
lipidiques nanostructurés et de nano-émulsions dans la formulation de différents filtres UV
dont l’avobenzone et l’octinoxate. Si l’utilisation de nano-émulsions n’a pas prouvé son
intérêt dans la réduction de la pénétration transcutanée de ces filtres, l’utilisation de
transporteurs lipidiques nanostructurés fabriqués à partir de glyceryl dibehenate et de
caprylic/capric triglycérides a démontré son efficacité pour répondre à la problématique de la
pénétration transcutanée des filtres UV mentionnés ci-dessus (figure 28). Les transporteurs
lipidiques nanostructurés utilisés pour limiter la pénétration transcutanée de l’avobenzone et
de l’octinoxate n’ont cependant pas permis leur stabilisation vis-à-vis de l’exposition aux
rayonnements UV. (229)

135
 Figure 27 – Profils de distribution cutanée de (A) l’avobenzone (AVO), (B) la
benzophénone-3 (OXY) et (C) l’octinoxate (OMC) en fonction de la profondeur de la peau
quand incorporés dans la silice mésoporeuse SBA-15 (SF2) ou libres (SF1).

136
 Figure 28 – Flux transdermique (J) mesuré à l’état d’équilibre pour l’octinoxate
(OMC) et l’avobenzone (AVO) dans des formules différentes (NLC : transporteur lipidique
nanostructuré, NE : nano-émulsion) (229)

b. Stabilisation de l’avobenzone

L’avobenzone est le filtre UV connu pour être le plus photo-instable. Différentes

solutions ont été proposées pour améliorer sa stabilité. Premièrement, il semblerait que son
association avec l’octocrylène améliore fortement sa stabilité mais elle ne permet pas
d’inactiver la formation des espèces réactives responsables des effets indésirables mentionnés
précédemment. Les antioxydants (vitamine E, vitamine C et ubiquinone), qui sont largement
utilisés dans l’industrie cosmétique, semblent être des options prometteuses pour stabiliser
l’avobenzone et limiter les effets indésirables qui lui sont associés. (225)

c. Réduction de l’effet blanchâtre lié à l’utilisation des filtres inorganiques

L’effet blanchâtre des produits solaires contenant des filtres inorganiques n’étant que
peu acceptable, les industries cosmétiques ont cherché à atténuer cet effet. Il était dû à la taille
des particules des oxydes métalliques utilisés. De nouvelles formules transparentes ont été
développées avec des filtres inorganiques dont la taille a été diminuée à l’échelle
nanométrique (<100 nm). Ces formes ont été suspectées d’avoir des effets indésirables
comme de la neurotoxicité, qui pourrait être un effet indésirable grave. Cependant, plusieurs
études in vitro et in vivo ont prouvé, que ce soit pour le dioxyde de titane ou pour l’oxyde de

137
zinc, que les particules, même sous forme de nano, ne pénétraient pas au-delà de l’épiderme et
des annexes cutanées. Le risque de toxicité liée à ces composés est minime voire nul.

F. Conclusion

Les produits solaires doivent demeurer à la surface cutanée ou dans les couches les
plus superficielles du stratum corneum pour exercer leur protection vis-à-vis des
rayonnements ultraviolets. Les filtres UV inorganiques sont adaptés à cette utilisation et leur
préparation ne nécessite pas d’efforts particuliers pour éviter leur pénétration transcutanée,
même sous leur forme nano. En revanche, les filtres UV organiques ont plus d’affinité avec la
peau et ont tendance, en fonction de leurs caractéristiques physico-chimiques, à pénétrer dans
les couches cutanées profondes voire dans la circulation systémique pour certains. Dans ce
cas, la formulation de ces filtres est importante afin de limiter la pénétration transcutanée et
éviter les toxicités associées à leur utilisation. Les nanotechnologies, dans cet objectif, sont
prometteuses.

2. Les rétinoïdes et leur cible épidermique

A. Introduction

Le terme « rétinoïdes » regroupe des composés chimiques naturels comme la vitamine

A ou rétinol, ses dérivés et ses analogues synthétiques. La vitamine A est une vitamine
essentielle à l’organisme car elle est précurseur dans la synthèse de certaines hormones
comme les œstrogènes ou la testostérone. Plus généralement, elle participe au fonctionnement
normal de l’organisme et de ses tissus. La vitamine A doit être apportée par l’alimentation,
notamment par la consommation d’aliments qui en contiennent. (230)

Les rétinoïdes présentent un grand intérêt dans les industries cosmétiques et

pharmaceutiques et sont largement étudiés depuis de nombreuses années car ils possèdent des
propriétés anti-âge (notamment en agissant sur les principaux symptômes du vieillissement
cutané, à savoir les rides et les tâches) et curatives vis-à-vis de certaines pathologies cutanées
comme l’acné, le psoriasis ou encore la rosacée. (231)

138
 B. Mécanisme d’action

Après avoir traversé le stratum corneum, les rétinoïdes diffusent dans l’épiderme
viable et dans le derme dans une certaine mesure. Ils pénètrent dans les kératinocytes supra-
basaux, les fibroblastes, les mélanocytes ou encore les cellules de Langerhans. (241) Des
récepteurs spécifiques aux rétinoïdes se trouvent dans le cytoplasme. Ils sont nommés par les
abréviations CRABP (cellular retinoic acid binding protein) et CRBP (cellular retinol-
binding protein) qui signifient que ce sont des protéines cytosoliques (ou cellulaires) de
liaisons à l’acide rétinoïque et au rétinol respectivement. Seule la forme active peut se lier au
CRABP, il s’agit de l’acide rétinoïque ou trétinoïne lorsqu’il est sous sa forme trans. Une fois
liée au CRABP, elle est acheminée dans le noyau cellulaire. Alors, elle se lie de manière
spécifique aux récepteurs RARs et/ou RXRs (récepteurs de l’acide rétinoïque ou récepteurs
des rétinoïdes X) qui sont des récepteurs nucléaires liés à certains domaines de l’ADN : les
éléments de réponse à l’acide rétinoïque (RARE). La forme trans se lie aux récepteurs RARs
et la forme 9-cis se lie aux récepteurs RXRs. Ces liaisons permettent l’activation de la
transcription des gènes sensibles aux rétinoïdes. Il en résulte notamment une activation de la
prolifération des cellules de la couche basale de l’épiderme qui permet une augmentation de
son épaisseur et la compaction du tissu et plus particulièrement celle du stratum corneum,
renforçant la fonction barrière. (242) Les rétinoïdes sont aussi connus pour augmenter la
synthèse collagénique et inhiber sa dégradation par l’inactivation des métalloprotéases
matricielles présentes dans le derme. (243)

Figure 29 – Mécanisme d’action au niveau cellulaire des rétinoïdes.

(Kim and Weinkle, 2021) (244)
R O L : rétinol ; R A L : rétinal ; R A : acide rétinoïque ; R E : rétinyl esters ; D H : déshydrogénase ; L R A T : L ecithin
retin o l acy ltran sferase, en zy m e q u i estérifie le rétin o l p o u r fo rm er d es esters.

139
 Les analogues des rétinoïdes fonctionnent de manière similaire en se liant
spécifiquement aux récepteurs nucléaires RARs. (243)

C. Biotransformation

On peut citer plusieurs dérivés du rétinol : l’acide rétinoïque (trétinoïne ou

isotrétinoïne), le rétinaldéhyde (également nommé rétinal) et esters de rétinyl à savoir le
rétinyl palmitate, le rétinyl propionate, le rétinyl acétate, le rétinyl rétinoate ou encore le
rétinyl N-formyl aspartate. (243) Ce sont les rétinoïdes de première génération. Parmi ces
divers composés (le rétinol y compris), seule une forme est active : l’acide rétinoïque. Tous
les autres dérivés doivent être biotransformés dans les cellules cutanées pour exercer une
activité. Ainsi, les enzymes de métabolisation des xénobiotiques sont indispensables à leur
efficacité.

Les esters de rétinyl peuvent être biotransformés en rétinol grâce aux estérases. Le
rétinol est pris en charge par une alcool déshydrogénase (ADH), la rétinol déshydrogénase
(RDH) pour former le rétinaldéhyde. Ces deux réactions enzymatiques sont réversibles. Le
rétinaldéhyde est transformé de manière irréversible cette fois en acide rétinoïque (la forme
active) par une aldéhyde déshydrogénase (ALDH). L’acide rétinoïque dans sa conformation
trans peut se transformer spontanément en ses formes 9-cis et 13-cis. Le cytochrome P450 26
(CYP26) prend en charge la métabolisation de toutes les formes d’acide rétinoïque pour en
faire un métabolite inactif, et ce de manière irréversible, afin d’éliminer ces composés (Figure
30).

140
 Figure 30 – Schéma des réactions de biotransformation des rétinoïdes de première
génération.

Certains analogues sont aussi sujets à la métabolisation par les enzymes présentes dans
la peau. C’est le cas du tazarotène, précurseur de l’acide tazaroténique, qui est un rétinoïde de
troisième génération. Utilisé dans l’industrie pharmaceutique, le tazarotène est un
promédicament. In vivo, il est hydrolysé en acide tazaroténique, analogue de l’acide
rétinoïque. L’acide tazaroténique est ensuite dégradé en métabolites inactifs grâce à des
réactions d’oxydation prises en charge par le CYP2C8 et par les FMOs. (245,246)

D. Utilisations

L’utilisation des rétinoïdes remonte à de nombreuses années. Les rétinoïdes de

première génération, c’est-à-dire le rétinol et ses dérivés, présentent certains effets
indésirables et une instabilité physico-chimique. Ainsi, d’autres molécules analogues ont été
créées, classées en trois générations, afin de conserver la grande efficacité qu’ils présentent
tout en diminuant les inconvénients et les risques liés à leur utilisation.

La forme active des rétinoïdes de première génération est la trétinoïne ou acide tout-
trans rétinoïque. Tous les autres rétinoïdes devront être biotransformés en trétinoïne pour
exercer leurs effets. Cependant, l’utilisation de cette dernière est interdite dans l’industrie
cosmétique européenne (cf. règlement cosmétique européen 1223/2009, Annexe 2, Entrée
375). Les autres rétinoïdes de première génération peuvent être utilisés. Concernant les

141
rétinoïdes des générations ultérieures, aucun composé de la seconde génération n’est autorisé
pour une application topique et ceux des troisièmes et quatrièmes générations sont utilisés
uniquement pour des applications médicales.

a. Médicaments

La trétinoïne est utilisée comme médicament. Depuis 1974, elle est autorisée sur le
marché français à 0,05% dans le traitement de l’acné (232), ainsi que son isomère 13-cis
(233). Dans d’autres pays, ces molécules trouvent d’autres applications dans la prise en
charge de l’hyperpigmentation et des rides. (233) Quant à l’isomère 9-cis ou alitrétinoïne, il
est indiqué dans le traitement de l’eczéma chronique sévère résistant aux corticoïdes.
(234,235)

Plusieurs molécules considérées comme rétinoïdes de troisième génération trouvent

des applications médicales :
- Le tazarotène dans le traitement de l’acné, du psoriasis et de
l’hyperpigmentation. En France, il n’y a plus d’autorisation de mise sur le
marché pour cette molécule depuis 2020. (236)
- L’adapalène dans le traitement de l’acné. (237,238)
- Le bexarotène n’est pas autorisé en France, cependant, il est utilisé dans
d’autres pays en seconde intention dans le traitement du lymphome cutané à
cellules T. (239)

Un rétinoïde de quatrième génération, le trifarotène, a obtenu son autorisation de mise

sur le marché français en 2020. Il est indiqué dans le traitement de l’acné chez les adultes et
enfants à partir de 12 ans.

b. Actifs cosmétiques

Seuls les rétinoïdes de première génération sont utilisés en cosmétique.

Si la trétinoïne est interdite par le règlement cosmétique européen, ce n’est pas le cas
du rétinol et de ses dérivés. Ils sont autorisés et sont considérés comme sûrs pour une

142
utilisation inférieure ou égale à 0,05% dans les lotions corporelles et jusqu’à 0,3% dans les
crèmes pour les mains, les soins pour le visage et les produits rincés. (240)

E. Pénétration cutanée et transcutanée

a. Doses appliquées

Contrairement aux filtres solaires, les doses appliquées de rétinoïdes sont faibles. En
effet, les enzymes et les récepteurs impliqués dans leur mécanisme d’action sont saturables.
De plus, nous le verrons ultérieurement, les rétinoïdes sont à l’origine de certains effets
indésirables. La dose appliquée, dans le cas des rétinoïdes, n’est pas un facteur qui favorise
son absorption jusqu’à sa cible.

b. Propriétés physico-chimiques des rétinoïdes

Les propriétés physico-chimiques des composés ont une importance particulière dans
leur pénétration transcutanée. En effet, nous avons vu que les propriétés physico-chimiques
idéales pour une bonne pénétration transcutanée étaient les suivantes :

- Masse moléculaire (MW) < 500 Da

- 1 ≤ LogP ≤ 4
- Ha (Accepteur d’hydrogène) = 0
- Point de fusion (Mt) ≤ 200°C

Hormis les rétinyl palmitate et rétinyl rétinoate, tous les rétinoïdes ont un poids
moléculaire inférieur à 500 Da. Les rétinyl esters cités ci-dessus n’excèdent cependant pas les
600 Da (tableau 3). Il est possible de dire que la masse moléculaire n’est pas un facteur
limitant la pénétration transcutanée des rétinoïdes. Concernant le point de fusion, tous sauf
deux rétinoïdes de 3ème et 4ème génération ont un point de fusion inférieur à 200°C (tableau 3).
Ce n’est par conséquent pas un facteur freinant la pénétration transcutanée.

En revanche, d’après les informations présentées dans le tableau 2, la lipophilie des

rétinoïdes et leur potentiel à former des liaisons hydrogènes fait défaut à leur pénétration. En
effet, tous les rétinoïdes ont un LogP supérieur à 4. Ce sont des composés lipophiles. Leur

143
affinité pour le stratum corneum est, de fait, importante. De plus, nous avons vu que le
stratum corneum avait un fort potentiel à former des liaisons hydrogènes et qu’il était un
donneur d’hydrogènes. Les composés accepteurs sont susceptibles d’être retenus dans le tissu
par ces liaisons. Ainsi, la distribution des rétinoïdes dans le stratum corneum se fait
facilement, cependant, leur passage depuis le stratum corneum vers les couches plus
profondes et plus hydratées que sont l’épiderme viable et le derme est difficile. Puisque les
cibles des rétinoïdes sont les noyaux cellulaires des kératinocytes supra-basaux, leur diffusion
vers l’épiderme viable est primordiale.

Tableau 3 – Les propriétés physico-chimiques des rétinoïdes utilisés en application topique

(Sources : PubChem, DrugBank, HMDB)

MW (Da) LogP Ha Hd Mt (°C) pKa

pKa1 = -2,2
Rétinol 286,5 5,68 1 1 61 – 63
pKa2 = 16,44
Rétinal 284,4 6,2 1 0 63 /
Trétinoïne 300,4 6,3 2 1 178 – 184 4,76
Isotrétinoïne 300,4 5,66 2 1 189 – 190 ±4
Rétinyl Palmitate 542,9 13,6 2 0 28,5 /
Rétinyl Propionate 342,5 6,7 2 0 / /
Rétinyl rétinoate 568,9 12,5 2 0 / /
Rétinyl acétate 328,5 6,3 2 0 57 – 58 /
Trifarotène 459,6 6,3 5 2 245 5,69
Tazarotène 351,5 5,6 2 0 102 – 105 1,23
pKa1 = -4,8
Adapalène 412,5 6,9 3 1 300
pKa2 = 3,94

Une étude datant de 1997 a mis en évidence que le rétinol avait une meilleure capacité
de pénétration que la trétinoïne ou encore le rétinyl palmitate. (247) Si l’on regarde les
caractéristiques physico-chimiques de chacun de ces trois composés, il apparait que le rétinol
possède en effet les « meilleures » propriétés pour un passage facilité. Il s’agit du composé
qui a la masse moléculaire la plus faible, le LogP le plus proche de 4 et la capacité la plus
faible à accepter des hydrogènes.

144
 Les rétinoïdes, grâce à leur grande lipophilie, présentent une affinité particulière pour
la voie trans-annexielle. Le sébum, produit par les glandes sébacées, est déversé dans les
follicules pileux. Les rétinoïdes peuvent ainsi pénétrer via cette voie. Dans le cadre de leur
utilisation dans un traitement anti-acné, ce phénomène est bénéfique.

c. Influence du solvant et de la formule sur la pénétration transcutanée des

rétinoïdes

Comme pour de nombreux composés, la pénétration transcutanée des rétinoïdes

dépend de l’environnement dans lequel ils se trouvent. La figure 31 présente les résultats
d’une étude réalisée en 1988 au sujet du flux de pénétration de l’isotrétinoïne sur de la peau
de singe où l’isopropanol et le propylène glycol sont les solvants qui favorise le plus sa
pénétration transcutanée. (248)

Figure 31 – Flux de pénétration de l’isotrétinoïne appliquée sur la peau de singe

dans différents solvants.
(adapté de Lehman et al., 1988), (248)

Sur de la peau humaine in vitro, l’influence de la formule sur l’absorption percutanée a

été mise en évidence. Une étude a permis de réaliser une comparaison de la répartition du
rétinol dans les différentes couches cutanées entre deux formules : un gel hydroalcoolique et
une émulsion huile dans eau. Comme le montre le tableau 3, une différence significative est
observée dans la répartition cutanée du rétinol en fonction de la formule étudiée. (249)

145
Tableau 4 – Absorption percutanée du rétinol dans un gel hydroalcoolique et dans une
émulsion huile dans eau appliqués in vitro sur un échantillon de peau humaine.
(adapté de Yourik et al., 2008), (249)

% de la dose % de la dose % de la dose % de la dose

appliquée retrouvé appliquée retrouvé appliquée retrouvé appliquée retrouvé
après 24h (gel) après 72h (gel) après 24h après 72h
(émulsion) (émulsion)
Compartiment 0,3 ± 0,1 0,5 ± 0,01 1,3 ± 0,1 2,2 ± 0,2
récepteur
Stratum corneum 3,5 ± 0,4 2,8 ± 0,8 5,9 ± 1,4 4,8 ± 0,8
Tissu cutané viable 2,1 ± 1,2 1,0 ± 0,1 3,0 ± 0,6 2,9 ± 0,6
(épiderme viable +
derme)

d. Risques liés à une absorption systémique

Bien que les rétinoïdes soient des composés naturellement présents dans l’organisme,
leur absorption systémique peut être problématique. En effet, un excès de rétinoïdes dans la
circulation sanguine est associé à un effet indésirable grave : la tératogénicité. D’ailleurs, il
est déconseillé et même contre-indiqué aux femmes enceintes ou en âge de procréer qui ne
sont pas sous contraception d’utiliser les rétinoïdes (sous forme de cosmétiques ou de
médicaments). (250)

F. Contraintes liées à l’utilisation des rétinoïdes

a. Effets indésirables

Les rétinoïdes de première génération sont des composés irritants qui nécessitent des
précautions d’emploi. L’acide rétinoïque possède un fort potentiel irritant, c’est la raison pour
laquelle son utilisation est interdite dans les produits cosmétiques. Les autres rétinoïdes de
première génération sont moins irritants que l’acide rétinoïque, mais cette propriété diminue
parallèlement à l’activité. De ce fait, le rétinol, le rétinaldéhyde et les esters de rétinyl seront
moins irritants mais seront aussi moins efficaces que l’acide rétinoïque. Par exemple, le
rétinol, moins irritant, est 10 fois moins actif que l’acide rétinoïque. (242)

146
 L’irritation induite par les rétinoïdes se manifeste par des brûlures, des desquamations
excessives, des sensations de prurit, des érythèmes ou encore l’apparition de dermatites. De
plus, leur utilisation entraine la photosensibilisation de la peau. (242)

Les rétinoïdes de troisième génération qui sont des composés poly-aromatiques, ou

ceux de quatrième génération contenant des groupements pyrones, présentent eux aussi des
effets indésirables de type irritation. (251)

Cet effet irritant limite l’utilisation des rétinoïdes malgré une efficacité démontrée.
(241)

Par ailleurs, il a été mis en évidence que les peaux asiatiques toléraient moins bien les
rétinoïdes que les peaux caucasiennes avec une fréquence d’apparition d’irritations plus
importante. (252)

b. Les contraintes de formulation

La formulation des rétinoïdes est un véritable challenge. En effet, en plus de posséder

un fort potentiel irritant, les rétinoïdes de première génération sont instables d’un point de vue
physico-chimique. Ils sont notamment photosensibles, thermosensibles pour certains et
sensibles à l’oxydation. Les troisièmes et quatrièmes générations sont globalement moins
irritantes ou mieux tolérées, plus stables et leur puissance d’action est satisfaisante.

Néanmoins, les rétinoïdes de la première génération sont toujours utilisés dans les
cosmétiques et ceux des nouvelles générations présentent tout de même certains effets
indésirables. Il est alors indispensable de s’assurer de leur stabilité dans le produit fini ainsi
que de limiter la survenue de réactions cutanées indésirables. Les différentes stratégies de
formulation, comme discuté dans le Chapitre 3 de ce travail, offrent la possibilité de moduler
la pénétration cutanée et transcutanée. Elles peuvent également permettre de limiter les
réactions cutanées qui suivent l’application de certains actifs, comme c’est le cas des
rétinoïdes.

147
 G. Stratégie de formulation des rétinoïdes : les formes nano

En tant que substances irritantes, instables et présentant, pour certaines, une

pénétration faible, les chercheurs développent des formules afin de sécuriser l’utilisation des
rétinoïdes, d’améliorer leur stabilité et de moduler leur pénétration transcutanée afin qu’ils
puissent atteindre leur cible tout en limitant le passage systémique. Les formes nano sont
particulièrement intéressantes dans la résolution de ces problématiques. Elles regroupent
notamment les formes vésiculaires (les liposomes, les niosomes, les transférosomes, les
éthosomes), les nanoparticules solides, les transporteurs lipidiques nanostructurés ou encore
les micro- et nano-émulsions. Une attention particulière doit être portée aux matériaux
employés pour fabriquer des formes galénique car certaines favorisent la pénétration.

De nombreuses études ont prouvé que les formes nano étaient une réelle solution pour
augmenter la stabilité des rétinoïdes, notamment celle de la trétinoïne qui, normalement, se
transforme en isotrétinoïne en présence de lumière. De plus, ces formes ont permis de
diminuer son potentiel irritant et donc la survenue d’effets indésirables et d’augmenter la
durée de libération du produit. (243) En effet, si le produit est contenu dans des vésicules, par
exemple, il y aura une plus faible accumulation de trétinoïne dans le tissu. Il en résulte ainsi
une toxicité diminuée. La trétinoïne, libérée sur une plus longue période, exercera également
ces effets plus longtemps. Certaines formes, comme c’est le cas de nanomicelles recouvertes
de carbonate de calcium, permettent également d’augmenter l’activité pharmacologique de la
trétinoïne. (243) Ces observations ont également été faites pour l’isotrétinoïne, le
rétinaldéhyde (253), le rétinol et les esters de rétinyl mais également pour certains composés
de troisième et quatrième génération. En plus de limiter leur toxicité, ce qui a été l’objectif
principal du travail mené à ce sujet, l’utilisation des technologies nano a montré une nette
amélioration de la pénétration transcutanée du rétinol et des esters de rétinyl, notamment le
rétinyl palmitate. (243)

H. Utilisation d’un logiciel PBPK comme support pour la mise sur le marché d’un
nouveau rétinoïde indiqué dans la prise en charge de l’acné (254)

Récemment, un rétinoïde a été approuvé par la FDA et d’autres agences compétentes

notamment comme traitement anti-acné. Il s’agit du trifarotène, composé rétinoïde de
quatrième génération.

148
 Figure 32 – Présentation du flacon d’AKLIEF®, crème à base de trifarotène
(https://www.aklief.com/)

Un modèle développé avec le logiciel Simcyp™ Certara a été validé grâce aux études
cliniques réalisées chez l’adulte et chez les enfants de 12 à 17 ans.

Le modèle a été construit en associant des données de la littérature, des données

expérimentales et des calculs. Des paramètres comme la masse moléculaire, le logP, le pKa,
les coefficients de partage et de diffusion entre les différentes phases et tissus ou encore le
pourcentage de forme non ionisée de la molécule (fni) ont été renseignés dans le logiciel. Les
paramètres inhérents à la formulation et au scénario d’exposition l’ont été également.

Des simulations pour prédire les concentrations systémiques ont été faites sur les
populations adultes saines et pédiatriques. Les données pharmacocinétiques (Cmax, Tmax, AUC,
concentration dans le stratum corneum) générées par le simulateur ont été comparées avec les
données recueillies dans le cadre des études cliniques menées. Cmax correspond à la
concentration systémique maximale atteinte et Tmax correspond à la durée nécessaire pour
atteindre Cmax. L’AUC, l’aire sous la courbe, permet de déterminer la biodisponibilité d’un
composé. Il a été conclu que les simulations faites par le modèle représentaient correctement
les observations faites lors de l’étude clinique. Le modèle a alors été validé.

Ce modèle validé a été reconnu par la FDA comme capable de décrire des paramètres
pharmacocinétiques liés à l’administration topique du trifarotène. De plus, il a été approuvé
pour être utilisé comme outil d’évaluation des risques d’interactions médicamenteuses. Il a
d’ailleurs prédit que la concentration systémique en trifarotène pouvait être 2,3 à 2,9 fois

149
supérieure en cas d’administration concomitante du médicament avec des puissants
inhibiteurs des CYP2C9 et 3A4. À l’inverse, il a été statué que le trifarotène avait un faible
potentiel d’interactions médicamenteuses aux doses appliquées.

Ainsi, le modèle a aidé à évaluer l’AKLIEF 0,005% comme sûr pour une utilisation
chez la population pédiatrique entre 9 et 17 ans. (255)

I. Conclusion

Pour exercer leur action, les rétinoïdes doivent transiter par le stratum corneum pour
atteindre l’épiderme viable et les kératinocytes des couches supra basales ainsi que le derme
et ses fibroblastes. Utilisés dans des médicaments et dans des produits cosmétiques, les
rétinoïdes trouvent plusieurs applications mais sont également soumis à différentes
réglementations. Il est primordial de limiter l’absorption systémique des rétinoïdes, composés
irritants et tératogènes dans la circulation systémique, tout en assurant une pénétration
transcutanée suffisante pour qu’ils soient efficaces. Les nanotechnologies ont prouvé leur
intérêt dans cette application. Elles permettent de moduler la libération des rétinoïdes, ce qui
augmente leur stabilité, diminue leur effet irritant, améliore leur durée d’action et étalonne
leur absorption systémique.

3. Les anesthésiants locaux : cas de la crème et des patchs EMLA®

A. Introduction

Les produits « EMLA® » sont composés d’un mélange de deux substances actives : la
lidocaïne et la prilocaïne. Il s’agit d’anesthésiants locaux, c’est-à-dire que ces préparations
sont capables d’inhiber la douleur au niveau du site d’application du produit. Ainsi, la crème
EMLA® et le patch EMLA® peuvent être utilisés avant une intervention médicale légèrement
invasive pour inhiber la douleur. Les sensations de pression et de toucher ne sont cependant
pas atteintes. (256)(257)

150
 B. Mécanisme d’action

Les produits EMLA® exercent leurs propriétés anesthésiantes en libérant dans la peau
les substances actives. Celles-ci pénètrent au travers du stratum corneum puis de l’épiderme
viable pour rejoindre le derme. Leurs cibles cellulaires sont les cellules nerveuses présentes
dans le derme. La lidocaïne, comme la prilocaïne, doit pénétrer dans la cellule afin de remplir
sa fonction puisque sa cible est intracellulaire : il s’agit des canaux sodiques voltage-
dépendant, responsables de la réabsorption des ions sodium impliquée dans la conduction
d’un influx nerveux (figure 33). Les liaisons des anesthésiants aux canaux les inactivent,
empêchant alors la repolarisation des cellules nerveuses et bloquant ainsi l’influx nerveux. La
liaison est réversible. L’action de la lidocaïne et de la prilocaïne dure environ 1h30 à 2h.
(258)(259)

Figure 33 – Représentation schématique du site d’action et du mécanisme d’action

des anesthésiants locaux (dont lidocaïne et prilocaïne)
(LA : anesthésiant local ; H+ : proton ; Na+ : ion sodium)
(ad ap té d e https://w w w .nysora.com /fr/sujets/pharm acologie/pharm acologie-cliniq ue-anesth% C 3% A 9siques-
locaux/)

151
 C. Pénétration transcutanée

Compte tenu de leur cible d’action, il est primordial que la lidocaïne et la prilocaïne
pénètrent dans la peau afin d’atteindre leurs cibles, qui se situent au sein du derme.

a. Propriétés physico-chimiques

La lidocaïne et la prilocaïne possèdent des propriétés physico-chimiques optimales

pour pénétrer au travers de la peau. Avec un faible poids moléculaire, un point de fusion bas,
et un logP entre 2 et 2,5, leur passage est facilité (tableau 4). A la fois hydrophiles et
lipophiles, ces deux anesthésiants locaux peuvent facilement pénétrer puis diffuser
successivement dans les différentes couches de la peau.

Tableau 4 – Les propriétés physico-chimiques de la lidocaïne et de la prilocaïne

(Sources : PubChem, DrugBank)

MW (Da) LogP Ha Hd Mt (°C) pKa

Lidocaïne 234,34 2,44 2 1 68,5°C pKa = 8,01
Prilocaïne 220,31 2,11 2 2 37-38°C pKa = 7,89

Un facteur limitant leur pénétration est cependant leur constante de dissociation (pKa).
La lidocaïne et la prilocaïne sont des bases faibles. Si le pH environnemental est inférieur au
pKa, alors ces molécules se retrouveront dans le milieu majoritairement sous forme ionisée,
non disponible pour pénétrer.

b. Le rôle de la formulation

Formulés ensemble, la lidocaïne et la prilocaïne forment un mélange eutectique. Leurs

points de fusion s’abaissent et, à température ambiante, les deux molécules sont à l’état
liquide, ce qui facilite leur pénétration. (260)

De plus, la crème EMLA® est formulée à un pH de 9,4. (261) Ce pH, supérieur à la

valeur de pKa des deux anesthésiants locaux étudiés, favorise le passage transcutané puisque,
dans la formule, la majorité des molécules sont sous forme non-ionisée et disponibles pour
être absorbées.

152
 c. La pénétration dépendante de la durée d’application

Une étude pharmacocinétique a été réalisée sur 16 volontaires. Divisés en deux

groupes, il a été appliqué sur tous les participants 60g de crème EMLA placés sous un
pansement. Un groupe a retiré le pansement et nettoyé la zone d’application au bout de 3
heures, le second au bout de 24h (tableau 5). Le suivi des concentrations systémiques a permis
de mettre en évidence l’influence de la durée d’application sur la pénétration transcutanée.
Chez le groupe ayant retiré la crème au bout de 3h, 3,6% de la dose appliquée de lidocaïne a
été retrouvée dans la circulation systémique contre 16,2% au sein de la population l’ayant
gardé 24h. Pour la prilocaïne, 6,1% de la dose appliquée a pénétré dans la circulation
systémique pour la population ayant conservé la crème 3h alors que 33,5% de la dose a été
retrouvée dans les échantillons issus de la population ayant gardé la crème 24h. (262) Cette
étude a également mis en évidence la pénétration plus importante de la prilocaïne par rapport
à la lidocaïne.

Tableau 5 – Absorption systémique de la lidocaïne et de la prilocaïne après application de

crème EMLA® (moyenne faite sur 16 volontaires) - (262)

Surface Durée Dose de Quantité

EMLA Cmax Tmax
d’application d’application chaque absorbée
(g) (µg/mL) (hrs)
(cm2) (hrs) composé (mg) (mg)
Lidocaïne :
54 0,12 4
1500
60 400 3
Prilocaïne :
92 0,07 4
1500
Lidocaïne :
243 0,28 10
1500
60 400 24
Prilocaïne :
503 0,14 10
1500

Bien que l’action recherchée soit une action locale, ces composés ont la capacité à
pénétrer dans la circulation systémique. L’exposition maximale recommandée à ces
médicaments est de 4h. La pénétration systémique aux doses appliquées selon cette
recommandation est acceptable d’après les valeurs toxicologiques déterminées (± 5000
ng/mL). Il doit tout de même être porté une attention particulière aux patients atteints et traité

153
d’arythmie car la lidocaïne, quand présente dans la circulation systémique, peut avoir des
effets additionnels voire synergiques avec les traitements antiarythmiques. (262)

d. Effet de l’occlusion

Il est recommandé d’utiliser la crème EMLA® en couche épaisse et sous un

pansement occlusif. Les patchs EMLA® sont des patchs occlusifs. (Figure 34)

Figure 34 – Application de crème EMLA® sur (A) une zone restreinte, sur (B) une zone
plus large et (C) application d’un patch EMLA®.
(S ource : https://w w w .em la.com .au/how -to-ap ply/)

Les recommandations d’utilisation de la crème précisent que celle-ci fonctionne mieux

si elle est appliquée trente minutes avant l’intervention sous occlusion ou soixante minutes
avant l’intervention sans occlusion. (263) L’occlusion facilite la diffusion au sein de la peau
permettant à la crème EMLA® d’agir.

La crème, appliquée sous couche occlusive et le patch présentent des propriétés

analgésiques similaires. (264) Il est possible d’en conclure que ces méthodes d’application
permettent une pénétration équivalente.

e. Influence de l’état de santé de la peau sur le passage transcutané

Le passage transcutané est fortement dépendant de l’état de la peau sur laquelle est
appliqué le produit, ici, la crème EMLA®. Dans une étude menée par Alaa Al-Musawi et son
équipe en 2012, des profils pharmacocinétiques ont été établis après application de lidocaïne
et de prilocaïne sur de la peau de souris intacte et lacérée. Il a été mis en évidence que la
biodisponibilité de la lidocaïne appliquée sur les peaux lacérées était 161,5% plus élevée que

154
lorsqu’appliquée sur une peau intacte. De même, la biodisponibilité de la prilocaïne est
augmentée de 265,7% sur les peaux lésées. (Figure 35)(265)

Figure 35 – Concentration plasmatique en fonction du temps de (A) lidocaïne et (B)

prilocaïne après administration de crème EMLA® sur des peaux intactes et lacérées de
souris. (265)

f. Utilisation des technologies de formulation

Les molécules actives présentes dans la crème et dans les patchs EMLA® agissent
rapidement après l’application (±1h) et possèdent une durée d’action limitée (1h30 à 2h).
Grâce à l’utilisation de certains systèmes nano, des équipes de recherche ont réussi à
augmenter la durée d’action de la lidocaïne appliquée par voie topique. La lidocaïne dans une
formule commercialisée (xylocaïne) a été comparée avec une nano émulsion (NE), une
formule utilisant des nanoparticules lipidiques solides (SLN) et une troisième formule
utilisant des transporteurs lipidiques nanostructurés (NLC). Sur la figure 36A, on peut
observer que les formulations SLN et NLC ont une durée de libération qui peut atteindre plus
de 20h alors que pour la xylocaïne on ne dépasse pas 8h. Sur la figure 36B, il est mis en
évidence que la xylocaïne a une rapidité d’action supérieure avec un seuil de douleur à 0 dès
1h après l’application contre 2h pour la formule utilisant les transporteurs lipidiques
nanostructurés (NLC). Cependant, dès 2h30 après l’application, la xylocaïne ne fait plus effet
et le seuil de douleur est revenu au seuil observé avant application. Avec les
nanotechnologies, le temps nécessaire pour retrouver un seuil de douleur identique à celui
avant application est nettement augmenté, particulièrement pour les NLC qui, après 9h
continuent toujours d’inhiber la douleur de 50% environ. (266)

155
 Figure 36 – (A) Passage transcutané in vitro de différentes formulations de
lidocaïne à travers la peau de cochon d’Inde et (B) efficacité in vivo des différentes
formulations lidocaïne chez le cochon d’Inde en utilisant le modèle de piqûre d'épingle.
(266)

Grâce à l’utilisation du système transdermique microstructuré solide (sMTS) de la

marque 3M, une équipe a mis en évidence la possibilité de diminuer la durée d’application
nécessaire pour observer une action anesthésiante. La crème EMLA® ou le patch EMLA®,
bien qu’ayant une activité relativement rapide, ne peuvent pas être utilisés dans le cadre
d’urgences. La technologie sMTS le permet. Il s’agit d’un dispositif médical qui contient une
tête avec des microaiguilles recouvertes de principe actif. Les microaiguilles, qui mesurent en
moyenne 500µm, pénètrent dans le stratum corneum et l’endommage, augmentant ainsi la
perméabilité de la barrière cutanée. Le principe actif est directement délivré dans l’épiderme.
L’utilisation de cette technologie est indolore. (267)

Figure 37 – Technologie sMTS (268)

L’administration de lidocaïne par le biais de la technologie sMTS permet d’obtenir des

concentrations cutanées presque instantanément, alors que l’utilisation de la crème EMLA®
ne permet d’observer la présence de lidocaïne au sein des tissus qu’après un certain intervalle
de temps. (Figure 37)(267)

156
 Figure 38 – Concentrations cutanées de lidocaïne appliquée avec la technologie
sMTS (courbes bleue, rouge et verte) et sans (courbe violette) en fonction du temps. (267)

La figure 38 met également en évidence une différence entre les formules appliquées
par la technologie sMTS : la concentration cutanée de lidocaïne augmente avec la
concentration d’épinéphrine présente dans la formule. L’épinéphrine, molécule
vasoconstrictrice, diminue la clairance de la lidocaïne de la peau vers la circulation
systémique. Cela permet de prolonger sa présence au niveau de son site d’action et donc de
prolonger son efficacité. (267)

g. Raman

La microspectrométrie de Raman a été détaillée dans les sections précédentes

(Chapitre 3 – 4. – A. – b. et B. – d.). La figure 39 montre trois spectres de Raman : le spectre
de couleur noire est celui de la lidocaïne pure, celui de couleur rouge représente une coupe de
peau de 30 µm et le bleu est celui de cette même peau exposée à une préparation contenant
10% de lidocaïne. On remarque que le spectre bleu est une superposition des spectres rouge et
noir. Cette méthode permet de détecter la présence de lidocaïne dans la peau. La
spectrométrie de Raman nécessite cependant des concentrations assez élevées pour mettre en
évidence les composés d’intérêt. (209)

157
 Figure 39 – Spectres Raman de (A) la lidocaïne pure, (B) la peau (coupe de 30µm)
et (C) la même peau exposée à 10% de lidocaïne. (209)

Des équations et des logiciels permettent, à partir de ces spectres 2D, d’obtenir des
cartographies 3D. Celles-ci permettent de suivre la distribution des molécules d’intérêt, ici, la
lidocaïne, dans les différentes couches cutanées. (Figure 40) Cette méthode permet de prouver
que la lidocaïne atteint le derme pour exercer son action anesthésiante. (209)

Figure 40 – Cartographie d’une couche de peau exposée à 10% de lidocaïne. (209)

Une seconde équipe a utilisé cette même technique pour étudier la variation de la
pénétration transcutanée en fonction de la formule utilisée. Quatre formules ont été

158
comparées. Un hydrogel, un oléogel, une formule contenant des cristaux liquides
lyotrophiques (LLC) et une autre contenant des transporteurs lipidiques nanostructurés
(NLC). Dans le cas de l’hydrogel et l’oléogel, la pénétration transcutanée est bonne comme le
montre les figures 41A et 41B mais le produit est distribué de manière assez homogène dans
la peau. Dans le cas des LLC, la lidocaïne est distribuée spécifiquement dans le derme, au
niveau de son site d’action. La lidocaïne chargée dans les NLC est répartie également de
manière homogène mais un signal plus intense est localisé dans le derme. Cette étude prouve
la capacité de promouvoir l’absorption percutanée de la lidocaïne et l’intérêt de leur
utilisation. (269)

Figure 41 - Cartographies Raman qualitatives de la distribution de la lidocaïne dans

des échantillons de peau humaine 6h après exposition à un hydrogel (A), un oléogel (B),
des LLC (C) et des NLC (D). La peau non traitée est également présentée comme témoin
dans tous les cas. (269)

159
 D. Conclusion

Les anesthésiants locaux, pour exercer leur action, doivent pénétrer au travers du
stratum corneum et de l’épiderme viable pour atteindre le derme et plus précisément, les
cellules nerveuses nociceptives. La lidocaïne et la prilocaïne possèdent des propriétés
physico-chimiques adaptées à la localisation de leur cible puisque ces molécules peuvent
pénétrer assez aisément au travers des différentes couches de la peau. La principale difficulté
est leur nature basique et leur pKa, qui, au pH physiologique de la peau, limitent la
présentation sous forme non-ionisée des anesthésiants étudiés. La formulation permet de créer
un environnement basique (9,4) pour les rendre plus disponibles. La formulation a également
permis de moduler la pénétration transcutanée et l’activité, avec des technologies qui peuvent
augmenter sa durée d’action ou qui autorise une action instantanée.

4. La voie transdermique – quand un produit appliqué sur la peau

doit rejoindre une cible systémique : cas du fentanyl

A. Introduction

Le fentanyl est un analgésique opioïde. Ses cibles d’action sont les récepteurs
morphiniques µ localisés dans le cerveau, dans la moelle épinière et dans les muscles lisses.
Administré par voie transdermique, le fentanyl doit atteindre la circulation systémique pour
être acheminé aux différents sites où il peut exercer son action. (270)(271)

Le fentanyl peut également être administré par voie nasale, buccale et intraveineuse. Il
doit atteindre la circulation sanguine puis ses différents sites d’action afin d’obtenir un effet
analgésique. (272)

B. Utilisation

Le fentanyl administré par voie transdermique est utilisé dans la gestion des douleurs
chroniques et sévères, notamment dans l’accompagnement des patients atteints de cancers.
Cette voie d’administration présente plusieurs avantages (271) :
- L’administration est indolore et non invasive ;

160
 - Les concentrations sériques sont stables puisque le médicament pénètre de
manière continue et stable ;
- Les effets indésirables gastro-intestinaux liés à la prise d’opioïdes sont
diminués : nausées, vomissements et constipation ;
- L’observance est élevée.

C. Les patchs transdermiques classiques

Un patch transdermique de fentanyl à réservoir est composé (figure 42A)(271) :

- D’une couche adhésive à base de silicone qui permet l’adhésion du patch à la
surface de la peau. Cette couche est imbibée de fentanyl et permet la diffusion
rapide du fentanyl vers la peau. Elle est perméable et autorise la diffusion du
fentanyl présent dans le réservoir ;
- D’une membrane qui contrôle le débit de fentanyl ;
- D’un réservoir contenant le principe actif et de l’éthanol dans une matrice
d’hydroéthylcellulose. L’éthanol est un promoteur d’absorption. Il pénètre
dans la peau et augmente sa perméabilité pour améliorer la pénétration du
fentanyl ;
- D’une couche de protection, qui empêche la couche précédente de s’échapper
et est responsable de l’occlusion.

Un patch transdermique matriciel est composé (figure 42B)(271):

- D’une couche adhésive à base de polyacrylate qui permet l’adhésion du patch
à la surface de la peau et dans laquelle le principe actif est dissout ;
- D’une couche de protection ou support, qui empêche la couche précédente de
s’échapper et est responsable de l’occlusion.

Figure 42 – Patchs transdermiques de fentanyl – (A) patch à réservoir et (B) patch

matriciel (271)

161
 Entre 1991 et 2004, les patchs à réservoir étaient utilisés. A partir de 2004, ils ont été
petit à petit remplacés sur le marché par les patchs matriciels. Ces deux types de patchs ont
été jugés bioéquivalents, la pharmacocinétique (figure 43) et l’efficacité sont identiques. Le
patch matriciel présente des avantages par rapport au patch à réservoir, à savoir une meilleure
compatibilité avec la peau, une meilleure adhérence, un confort d’utilisation amélioré et une
satisfaction générale plus importante. (273)

Figure 43 – Profils pharmacocinétiques moyens (chez l’Homme) après l’application

de patchs de fentanyl à réservoir (courbe noire) et matriciels (courbe grise). Le (A)
représente les profils moyens dans les premières 72h après l’application d’un premier patch
et le (B) les profils moyens à l’application du quatrième patch (à 216h) et après son retrait.
(274)

162
 a. Application

Lors de l’application d’un patch transdermique de fentanyl, l’effet n’est pas observé
immédiatement. Un laps de temps est nécessaire afin d’obtenir les premiers effets antalgiques
puis afin d’atteindre un plateau de concentration sérique. En appliquant les patchs les plus
dosés (75µg/h et 100µg/h), le fentanyl peut être détecté dans le sang à partir de 2h après
l’application du patch. Le flux d’absorption est lent dans les premières 4h, augmente ensuite
jusqu’à se stabiliser au bout de 24h. Chez les patients très algiques, des opioïdes à effet
immédiat sont administrés en attendant les effets du patch de fentanyl. (271)

b. État d’équilibre

Un état d’équilibre est atteint au bout de quelques heures (24h dans la plupart des cas).
Il peut être maintenu en renouvelant les patchs toutes les 72h. On remarque cependant
quelques variations : le premier jour, le flux est plus important car le patch est saturé, le
gradient de concentration est favorable à la pénétration et l’éthanol contribue à ce phénomène.
Les jours suivants, l’hydratation de la peau est augmentée en raison de l’occlusion donc même
si la concentration de fentanyl dans le patch diminue, sa solubilité dans le milieu en l’absence
de l’éthanol diminue également et la pénétration ne ralentit pas. En revanche, dans les
dernières heures, le gradient de concentration s’équilibre et la pénétration peut diminuer. Le
changement du patch est alors nécessaire. (271)

c. Retrait

Lors du retrait du patch, la diffusion du fentanyl ne s’arrête pas instantanément. Le

fentanyl forme un réservoir au sein du stratum corneum et continue ainsi de diffuser jusqu’à
épuisement de ce réservoir. Les effets antalgiques peuvent persister jusqu’à 24h après le
retrait. (271) Suite à l’administration d’un patch de fentanyl chez 8 patients, la persistance de
la molécule dans le sang a pu être observée pendant 48h après retrait du patch. (Figure
44)(275)

163
 Figure 44 – Moyenne et écart des concentrations plasmatiques de fentanyl observées
chez 8 patients. Un patch a été appliqué à T=0h et retiré à T=24h. (275)

Dans ces conditions, en cas de survenue d’effets indésirables, l’utilisation des patchs
de fentanyl peut être dangereuse. Un effet indésirable assez fréquent et grave est la dépression
respiratoire. Celle-ci doit être prise en charge par un antagoniste aux opioïdes, la naloxone,
administré à plusieurs reprises puisque le retrait du patch ne pourra pas immédiatement
stopper les symptômes et il faudra atteindre l’élimination totale du fentanyl.

D. Pénétration transcutanée

a. Propriétés physico-chimiques

D’après ses propriétés physico-chimiques, le fentanyl est l’opioïde le plus adapté pour
une administration transdermique. Il possède un faible poids moléculaire de 286 Da, une
bonne lipophilie avec un logP de 4,05 et un point de fusion entre 83 et 84°C. Le fentanyl est
comparé à la morphine pour de nombreux paramètres : son effet analgésique est 100 fois
supérieur à celui de la morphine et son flux de pénétration transcutanée est 1000 fois plus
élevé que celui de la morphine. (270)(271)

Le fentanyl peut former des liaisons hydrogènes avec le stratum corneum puisque son
potentiel accepteur d’hydrogène s’élève à 2. Cela peut expliquer le temps de latence observé à
l’application d’un patch avant d’obtenir une concentration systémique et celui au retrait du
patch avant que le fentanyl n’arrête de diffuser.

164
 b. Influence du site anatomique

Une équipe a étudié l’influence du site anatomique sur la pénétration transcutanée du

fentanyl. Il a été mis en évidence que celui-ci pénétrait de manière variable en fonction du site
d’application : il pénètre 2 fois moins bien sur la plante du pied que sur les autres sites
anatomiques étudiés. Cela est probablement dû à l’épaisseur augmentée de l’épiderme au
niveau de la plante de pied. En revanche, le fentanyl n’a pas montré de différence
d’absorption entre la taille, l’abdomen et la poitrine. Les patchs de fentanyl devant être
appliqués en continu pendant plusieurs jours, ces trois sites anatomiques semblent être
appropriés. (276)

c. Métabolisation cutanée

Le fentanyl est métabolisé dans les hépatocytes principalement par les CYP3A4, 3A5
et 3A7. La présence de ces enzymes dans la peau pourrait laisser penser qu’un métabolisme
cutané est possible. Il semblerait cependant que ce ne soit pas le cas. La biodisponibilité du
fentanyl appliqué par voie transdermique est estimée en moyenne à 92%. Le facteur limitant
mis en cause est le gradient de concentration qui s’essouffle au bout des 72h et non pas la
métabolisation cutanée. (271) La métabolisation cutanée a été jugée négligeable voire
inexistante. (277)

d. Influence de la température

La chaleur est un facteur favorisant la pénétration transcutanée. Le fentanyl est un

médicament puissant avec des risques d’accoutumance, d’effets indésirables (comme une
hypoventilation ou un ralentissement cardiaque) et de surdosage. Les doses administrées sont
minutieusement contrôlées pour éviter la survenue de ces évènements. Une augmentation de
la température environnante ou corporelle entraine l’augmentation de l’incidence des effets
indésirables cités et de décès. Il est important de sensibiliser les patients à ce phénomène et de
contrôler la survenue de fièvre notamment. (272)

165
 e. Influence de l’âge

Les profils pharmacocinétiques du fentanyl administré chez de jeunes sujets ou chez

des patients âgés présentent de nombreuses différences. La biodisponibilité chez les patients
âgés est plus importante que chez les sujets jeunes. (278) En effet, une étude a prouvé que
l’absorption du fentanyl appliqué avec un patch transdermique est plus rapide chez un groupe
âgé de 30 à 65 ans (jeunes) mais la clairance est également plus élevée. Au sein du groupe âgé
de 78 à 88 ans, l’absorption percutanée est plus longue. (279) Comme nous l’avons développé
précédemment, la peau évolue avec l’âge et ces changements peuvent être responsables d’une
diminution des échanges entre le milieu extérieur et la circulation systémique. La jonction
dermo-épidermique s’aplatie, ce qui limite le passage des molécules de l’épiderme vers le
derme et le réseau capillaire s’atrophie. Le temps nécessaire à un composé appliqué sur la
peau pour rejoindre la circulation sanguine est alors augmenté. Les clairances hépatique et
rénale sont également diminuées chez les sujets âgés.

D’autres études sur le sujet n’ont pas montré de différence significative entre des
personnes âgées et des sujets plus jeunes. Cependant, il semblerait que la variabilité inter-
individuelle soit assez importante pour le fentanyl. (280) De plus, la plupart des études
disponibles sur l’influence de l’âge sur la pénétration transdermique du fentanyl ont été faites
sur de petits groupes (<10 personnes).

f. Variabilité inter-individuelle

Outre la variabilité due à l’âge, il a été mis en évidence une variabilité significative de
l’absorption du fentanyl en fonction du type de cancer dont sont atteints les patients. Les
patients atteints de cancers du sein ou de cancers digestifs présentent une absorption
supérieure à ceux atteints de cancers des poumons.

Dans les études, la pénétration transcutanée est soumise à une variation inter-
individuelle assez importante souvent inexpliquée. Une étude portant sur 73 patients a mis en
évidence que 33% des patients absorbaient moins de 60% de la dose administrée et 9%
absorbaient plus de 84% de la dose administrée. (280) De plus, il est connu que le
métabolisme hépatique est lui aussi soumis à une large variation inter-individuelle. Le

166
fentanyl étant métabolisé par les hépatocytes, les profils pharmacocinétiques dépendent
principalement de ces deux paramètres.

Il doit être porté une attention particulière quant aux prescriptions et à l’administration
de patchs transdermiques de fentanyl. La variabilité inter-individuelle est telle que la
posologie doit être adaptée à chaque patient pour obtenir un équilibre entre efficacité et seuil
de déclenchement des effets indésirables.

g. Influence de la surface d’application

Le flux de pénétration est proportionnel à la surface d’application. (270)(271) Le

dispositif transdermique est disponible en cinq tailles qui correspondent à 5 flux différents :
- 5,25 cm2 pour un flux de 12 µg/h
- 10,5 cm2 pour un flux de 25 µg/h
- 21 cm2 pour un flux de 50 µg/h
- 31,5 cm2 pour un flux de 75 µg/h
- 42 cm2 pour un flux de 100 µg/h

E. Modification de la pénétration transcutanée par iontophorèse

Les patchs de fentanyl dits « classiques » présentés ci-dessus sont destinés aux patients
atteints de douleurs sévères et chroniques car la forme galénique ne permet pas de moduler la
dose. Ils sont indiqués dans la gestion des douleurs liées aux cancers car ce sont des douleurs
souvent continues. Dans le cas de patients algiques en post-opératoire, les patchs classiques ne
sont pas recommandés à cause du laps de temps nécessaire pour observer une activité
antalgique et de la courte durée de ce type de douleurs. (271) Cependant, ces patients ont
besoin d’un traitement analgésique adapté à leur douleur. Dans certaines chirurgies, la voie
orale est indisponible après l’opération. De plus, les opioïdes administrés par voie
intraveineuse (IV) peuvent être associés à un inconfort perçu par les patients mais également
pas les équipes soignantes. L’utilisation de patchs par rapport à l’administration d’opioïdes IV
est corrélée à une amélioration de la capacité à se déplacer chez les patients après opération.
(281) Ce système est limité à une utilisation hospitalière et ne peut pas être utilisé plus de 3
jours.

167
 La technologie de l’iontophorèse a permis le développement d’un patch transdermique
de fentanyl, IONSYS®, qui permet au patient de contrôler la dose délivrée en fonction de sa
douleur. Quand le patient appuie sur le bouton de contrôle de la dose, un courant électrique
imperceptible est activé pendant dix minutes et permet le passage rapide d’une dose de 40 µg
de fentanyl. Sans sollicitation du dispositif, une dose basale de 2,3 µg/h est délivrée en
continu pendant 24h. Des études ont prouvé l’équivalence de l’efficacité entre la morphine
administrée par voie intraveineuse et le fentanyl délivré par le patch iontophorétique. (282)

Le principe de l’iontophorèse est l’utilisation d’un courant électrique pour permettre la

pénétration transcutanée des molécules ionisées (figure 45). Le fentanyl est une base faible
avec un pKa compris entre 7 et 9. (283) S’il est solubilisé dans une solution dont le pH est
4,5, le fentanyl se retrouve sous une forme majoritairement ionisée. (284)

Figure 45 – Représentation schématique d’un dispositif iontophorétique de fentanyl

(284)

Sous l’effet du courant appliqué par le dispositif, le fentanyl pénètre dans la peau plus
rapidement que lors de l’application d’un patch classique à réservoir ou matriciel. Chez le rat,
une expérience comparant l’administration de fentanyl ionisé avec et sans courant électrique a
montré que, lors de l’utilisation du dispositif iontophorétique, le fentanyl pouvait être détecté
dès 1h dans la circulation sanguine, ce qui n’a pas été le cas des essais réalisés sans le
dispositif de iontophorèse (figure 46). (285)

168
 Figure 46 – Profil pharmacocinétique moyen du fentanyl appliqué via un dispositif
iontophorétique (courant appliqué de 0,17mA/cm 2 ) chez le rat. (solution pH = 5)(285)

Le premier dispositif IONSYS® mis sur le marché européen en 2006 avait été
suspendu en 2008 à la suite d’un problème de conditionnement et d’un rappel de tous les
dispositifs par le fabricant. (286) Une seconde version a été commercialisée en Europe en
2015 mais l’autorisation de mise sur le marché a été retirée en 2018 sur demande du fabricant
pour « des raisons commerciales ». (287)

F. Conclusion

Le fentanyl doit pénétrer au travers du stratum corneum, de l’épiderme viable, du

derme et de la barrière endothéliale pour atteindre la circulation systémique et ses cibles que
sont les récepteurs morphiniques présents dans le cerveau, dans la moelle épinière et dans les
muscles lisses. Il possède des propriétés physico-chimiques adaptées pour un passage
systémique. Les patchs classiques de fentanyl doivent être portés en continu pendant de
longues périodes. Le choix d’un patch occlusif est avant tout un choix pratique car les patients
doivent porter un même patch pendant 3 jours. Il est nécessaire que celui-ci résiste aux
frottements et à l’eau de la douche. Cette occlusion est certainement un facteur qui améliore la
pénétration transcutanée du fentanyl. La libération, selon les profils pharmacocinétiques
présentés, ne correspond pas à une utilisation pour atténuer les douleurs aigues. L’utilisation
de l’iontophorèse permet de moduler le passage du fentanyl pour délivrer une dose
rapidement.

169
 CONCLUSION

La connaissance de l’anatomie et de la physiologie de la peau a permis de comprendre

cet organe si particulier afin de le protéger, de l’améliorer, de prévenir des pathologies
pouvant lui porter atteinte, de le guérir et de s’en servir comme voie d’entrée pour des
médicaments à action systémique.

La peau, en tant que barrière, doit protéger l’organisme des substances chimiques
présentes dans l’environnement extérieur, mais cette barrière est perméable dans certaines
conditions. Nous avons vu que de nombreux facteurs pouvaient influencer le passage
transcutané : des facteurs physiologiques (le pH cutané, la température, l’hydratation, l’âge, le
sexe, l’ethnie ou encore la zone exposée), des facteurs physiopathologiques (avec l’influence
des différents états de santé de la peau), des facteurs liés à la physico-chimie des composés (le
poids moléculaire, la lipophilie, l’état d’ionisation, l’affinité d’un actif pour son milieu, le
point de fusion et le potentiel à former des liaisons hydrogènes) et des facteurs liés à
l’environnement dans lequel se trouve la molécule d’intérêt : sa formule.

Pour qu’une molécule active soit efficace, la première étape est l’acheminement
jusqu’à sa cible d’action. Afin de connaitre la distribution d’un composé dans le tissu cutané,
des techniques in vitro et in vivo ont été développées. Avec de telles technologies, la
répartition des composés actifs peut être connue et, dans le cas où un composé n’atteint pas ou
n’atteint que peu sa cible, sa localisation peut être mise en évidence et sa pénétration peut être
modulée en utilisant des stratégies de formulation. Ces méthodes nécessitent cependant du
temps et des moyens financiers. Des méthodes in silico ont donc été développées pour
faciliter le développement de médicaments notamment en permettant la prédiction des
paramètres de passage transcutané. Elles peuvent être utilisées pour cribler des composés
intéressants, pour prédire des interactions médicamenteuses ou encore pour appuyer des
évaluations de sécurité d’emploi.

Nous ne pouvons pas modifier les facteurs physiologiques, physiopathologiques ni les

propriétés physico-chimiques des molécules, cependant, nous avons des larges possibilités
pour faire évoluer le milieu dans lequel est solubilisé un composé actif. De nombreuses
stratégies de formulation ont été développées afin de moduler la pénétration transcutanée :

170
pour la restreindre dans le cas des filtres solaires dont le site d’action se trouve en surface de
la peau, pour l’augmenter dans le cas du fentanyl dont la cible d’action est systémique ou pour
la moduler dans le cas des rétinoïdes et des anesthésiants locaux qui doivent pénétrer mais
rester dans les couches cutanées pour exercer leurs actions respectives.

Nous avons vu que l’emploi de simples solvants pouvaient, dans certains cas, faire
varier la pénétration transcutanée. Parfois, des systèmes plus complexes sont nécessaires. Les
nanoparticules et particulièrement les transporteurs lipidiques nanostructurés ont montré
l’intérêt de leur utilisation dans plusieurs applications : pour maintenir les filtres solaires à la
surface de la peau, pour ralentir la libération des rétinoïdes et des anesthésiants locaux dans la
peau afin, dans un premier temps, de limiter la survenue d’effets indésirables puis de
prolonger la durée d’action des actifs encapsulés. Certaines méthodes consistent à altérer le
stratum corneum pour améliorer la pénétration des actifs : c’est le cas de la
microdermabrasion, des patchs dotés de microaiguilles ou des promoteurs d’absorption.
D’autres, plus douces, comme l'occlusion, permettent d’augmenter l’hydrophilie de la couche
cornée pour favoriser le passage de molécules présentant moins d’affinité pour la couche la
plus superficielle de la peau. Il est également possible d’employer des technologies produisant
un courant électrique pour faire pénétrer des actifs qui, selon la loi de diffusion de Fick, ne
pourraient pas passer (des molécules de haut poids moléculaire ou des molécules ionisées). Ce
large panel de méthodes offre la possibilité de moduler la pénétration d’un grand nombre de
molécules.

Nous avons vu que les produits appliqués sur la peau pouvaient répondre à plusieurs
réglementations : celle des produits cosmétiques, celle des dispositifs médicaux ou celle des
médicaments. Les médicaments et les dispositifs médicaux sont à visée préventive ou
curative, les produits cosmétiques ne doivent avoir aucune finalité médicale ni thérapeutique
et, selon la définition donnée par le parlement européen, doivent être mis en contact
uniquement avec les parties superficielles du corps humain, à savoir l’épiderme, les systèmes
pileux et capillaires, les ongles, les lèvres et les organes génitaux externes. Cette définition ne
fait pas état du derme et de l’hypoderme, pourtant, certains produits cosmétiques doivent
pénétrer dans ces tissus pour y agir. Les produits cosmétiques sont-ils limités à l’épiderme ou
peuvent-ils pénétrer dans les couches profondes de la peau ? Les techniques et technologies
destinées à léser la peau pour augmenter sa perméabilité peuvent-elles être utilisées à des fins
cosmétiques et esthétiques ? Dans quelles mesures ? Les réglementations divergent entre les

171
pays et restent évasives sur le sujet mais la frontière entre cosmétiques, dispositifs médicaux
et médicaments appliqués par voie topique demeure parfois abstraite.

172
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marketing-authorisation-european-union-ionsys_en.pdf

197
 SERMENT DE GALIEN

Je jure, en présence de mes maîtres de la Faculté, des

conseillers de l'Ordre des pharmaciens et de mes condisciples :

v D'honorer ceux qui m'ont instruit dans les préceptes de mon

art et de leur témoigner ma reconnaissance en restant fidèle
à leur enseignement.
v D'exercer, dans l'intérêt de la santé publique, ma profession
avec conscience et de respecter non seulement la législation
en vigueur, mais aussi les règles de l'honneur, de la probité et
du désintéressement.
v De ne jamais oublier ma responsabilité et mes devoirs envers
le malade et sa dignité humaine, de respecter le secret
professionnel.
v En aucun cas, je ne consentirai à utiliser mes connaissances
et mon état pour corrompre les mœurs et favoriser des actes
criminels.

Que les hommes m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes

promesses.

Que je sois couvert d'opprobre, méprisé de mes confrères, si j'y

manque.

Université d’Aix-Marseille – Faculté de Pharmacie – 27 bd Jean Moulin – CS 30064 - 13385 Marseille cedex 05 -
France
198
Tél. : +33 (0)4 91 83 55 00 - Fax : +33 (0)4 91 80 26 12
 RESUME

La connaissance de l’anatomie et de la physiologie de la peau a permis de comprendre cet

organe si particulier afin de le protéger, de l’améliorer, de prévenir des pathologies pouvant
lui porter atteinte, de le guérir et de s’en servir comme voie d’entrée pour des médicaments à
action systémique. La peau, en tant que barrière, doit protéger l’organisme des substances
chimiques présentes dans l’environnement extérieur, mais cette barrière est perméable dans
certaines conditions. De nombreux facteurs peuvent influencer le passage transcutané : des
facteurs physiologiques, des facteurs physiopathologiques, des facteurs liés à la physico-
chimie des composés et des facteurs liés à l’environnement dans lequel se trouve la molécule
d’intérêt : sa formule.

Pour moduler le passage transcutané, il est possible de faire évoluer le milieu dans lequel est
solubilisé un composé actif.

Afin de connaitre la distribution d’un composé dans le tissu cutané, des techniques in silico, in
vitro et in vivo ont été développées et permettent d'évaluer le passage transcutané et
l'efficacité de la formulation dans l'amélioration ou la diminution de celui-ci lors des
processus de formulation.

Pour illustrer ceci, les cas des filtres solaires, des rétinoïdes, des anesthésiants locaux et d'un
dérivé morphinique appliqué par voie topique ont été étudiés.

Mots clés : Produits cosmétiques ; médicaments ; pénétration transcutanée ; passage

systémique ; filtres solaires ; rétinoïdes ; anesthésiants locaux ; fentanyl.

199