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DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
 UNIVERSITE CLAUDE BERNARD - LYON 1
FACULTE DE PHARMACIE
INSTITUT DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES

THESE n°45

THESE

pour le DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

présentée et soutenue publiquement le 9 juin 2015

par

Mme DESMARIS Patricia

Née le 28 février 1978
A BOURG EN BRESSE

*****

OPTIMISATION DU FONCTIONNEMENT D’UNE UNITE DE

RECONSTITUTION CENTRALISEE DES CYTOTOXIQUES :
COMPLEMENTARITE PSM - ISOLATEUR

*****
JURY

Mme RODRIGUEZ-NAVA Véronica, Maître de Conférences

Mme DOLEANS-JORDHEIM Anne, Maître de Conférences
Mme COURSIER Sandra, Docteur en Pharmacie
M. HILD Pascal, Docteur en Pharmacie

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
 UNIVERSITE CLAUDE BERNARD LYON 1

• Président de l’Université M. François-Noël GILLY

• Vice-Président du Conseil d’Administration M. Hamda BEN HADID
• Vice-Président du Conseil Scientifique M. Germain GILLET
• Vice-Président du Conseil des Etudes et de la Vie Universitaire M. Philippe LALLE

Composantes de l’Université Claude Bernard Lyon 1

SANTE

• UFR de Médecine Lyon Est Directeur : M. Jérôme ETIENNE

• UFR de Médecine Lyon Sud Charles Mérieux
• Institut des Sciences Pharmaceutiques et
Biologiques
• UFR d'Odontologie
• Institut des Techniques de Réadaptation
• Département de formation et centre de
recherche en Biologie Humaine
Directeur : Mme Carole BURILLON
Directrice : Mme Christine VINCIGUERRA
Directeur : M. Denis BOURGEOIS
Directeur : M. Yves MATILLON
Directeur : Anne-Marie SCHOTT

SCIENCES ET TECHNOLOGIES

• Faculté des Sciences et Technologies Directeur : M. Fabien DE MARCHI

• UFR de Sciences et Techniques des Directeur : M. Yannick VANPOULLE
Activités Physiques et Sportives (STAPS)
• UFR de Médecine Lyon Est Directeur : M. Jérôme ETIENNE
• Ecole Polytechnique Universitaire de Lyon (ex ISTIL) Directeur : M. Pascal FOURNIER
• I.U.T. LYON 1 Directeur : M. Christophe VITON
• Institut des Sciences Financières et d'Assurance (ISFA) Directeur : M. Nicolas LEBOISNE
• ESPE Directeur : M. Alain MOUGNIOTTE

DESMARIS
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 UNIVERSITE CLAUDE BERNARD LYON 1
ISPB -Faculté de Pharmacie Lyon

LISTE DES DEPARTEMENTS PEDAGOGIQUES

DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE DE SCIENCES PHYSICO-CHIMIQUE ET PHARMACIE
GALENIQUE

• CHIMIE ANALYTIQUE, GENERALE, PHYSIQUE ET MINERALE

Monsieur Raphaël TERREUX (Pr)
Monsieur Pierre TOULHOAT (Pr - PAST)
Madame Julie-Anne CHEMELLE (MCU)
Monsieur Lars-Petter JORDHEIM (MCU)
Madame Christelle MACHON (AHU)

• PHARMACIE GALENIQUE -COSMETOLOGIE

Madame Marie-Alexandrine BOLZINGER (Pr)
Madame Stéphanie BRIANCON (Pr)
Madame Françoise FALSON (Pr)
Monsieur Hatem FESSI (Pr)
Monsieur Fabrice PIROT (PU - PH)
Monsieur Eyad AL MOUAZEN (MCU)
Madame Sandrine BOURGEOIS (MCU)
Madame Ghania HAMDI-DEGOBERT (MCU-HDR)
Monsieur Plamen KIRILOV (MCU)
Monsieur Damien SALMON (AHU)

• BIOPHYSIQUE
Monsieur Richard COHEN (PU – PH)
Madame Laurence HEINRICH (MCU)
Monsieur David KRYZA (MCU – PH)
Madame Sophie LANCELOT (MCU - PH)
Monsieur Cyril PAILLER-MATTEI (MCU-HDR)
Madame Elise LEVIGOUREUX (AHU)

DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE PHARMACEUTIQUE DE SANTE PUBLIQUE

• DROIT DE LA SANTE
Monsieur François LOCHER (PU – PH)
Madame Valérie SIRANYAN (MCU - HDR)

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 • ECONOMIE DE LA SANTE
Madame Nora FERDJAOUI MOUMJID (MCU - HDR)
Madame Carole SIANI (MCU – HDR)
Monsieur Hans-Martin SPÄTH (MCU)

• INFORMATION ET DOCUMENTATION
Monsieur Pascal BADOR (MCU - HDR)

• HYGIENE, NUTRITION, HYDROLOGIE ET ENVIRONNEMENT

Madame Joëlle GOUDABLE (PU – PH)

• INGENIERIE APPLIQUEE A LA SANTE ET DISPOSITIFS MEDICAUX

Monsieur Gilles AULAGNER (PU – PH)
Monsieur Daniel HARTMANN (Pr)

• QUALITOLOGIE – MANAGEMENT DE LA QUALITE

Madame Alexandra CLAYER-MONTEMBAULT (MCU)
Monsieur Vincent GROS (MCU-PAST)
Madame Audrey JANOLY-DUMENIL (MCU-PH)
Madame Pascale PREYNAT (MCU PAST)

• MATHEMATIQUES – STATISTIQUES
Madame Claire BARDEL-DANJEAN (MCU)
Madame Marie-Aimée DRONNE (MCU)
Madame Marie-Paule PAULTRE (MCU - HDR)

DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE SCIENCES DU MEDICAMENT

• CHIMIE ORGANIQUE
Monsieur Pascal NEBOIS (Pr)
Madame Nadia WALCHSHOFER (Pr)
Monsieur Zouhair BOUAZIZ (MCU - HDR)
Madame Christelle MARMINON (MCU)
Madame Sylvie RADIX (MCU -HDR)
Monsieur Luc ROCHEBLAVE (MCU - HDR)

DESMARIS
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 • CHIMIE THERAPEUTIQUE
Monsieur Roland BARRET (Pr)
Monsieur Marc LEBORGNE (Pr)
Monsieur Laurent ETTOUATI (MCU - HDR)
Monsieur Thierry LOMBERGET (MCU - HDR)
Madame Marie-Emmanuelle MILLION (MCU)

• BOTANIQUE ET PHARMACOGNOSIE
Madame Marie-Geneviève DIJOUX-FRANCA (Pr)
Madame Marie-Emmanuelle HAY DE BETTIGNIES (MCU)
Madame Isabelle KERZAON (MCU)
Monsieur Serge MICHALET (MCU)

• PHARMACIE CLINIQUE, PHARMACOCINETIQUE ET EVALUATION DU MEDICAMENT

Madame Roselyne BOULIEU (PU – PH)
Madame Magali BOLON-LARGER (MCU - PH)
Madame Christelle CHAUDRAY-MOUCHOUX (MCU-PH)
Madame Céline PRUNET-SPANO (MCU)
Madame Catherine RIOUFOL (MCU- PH-HDR)

DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE DE PHARMACOLOGIE, PHYSIOLOGIE ET TOXICOLOGIE

• TOXICOLOGIE
Monsieur Jérôme GUITTON (PU – PH)
Madame Léa PAYEN (PU-PH)
Monsieur Bruno FOUILLET (MCU)
Monsieur Sylvain GOUTELLE (MCU-PH)

• PHYSIOLOGIE
Monsieur Christian BARRES (Pr)
Monsieur Daniel BENZONI (Pr)
Madame Kiao Ling LIU (MCU)
Monsieur Ming LO (MCU - HDR)

• PHARMACOLOGIE
Monsieur Michel TOD (PU – PH)
Monsieur Luc ZIMMER (PU – PH)
Monsieur Roger BESANCON (MCU)
Madame Evelyne CHANUT (MCU)
Monsieur Nicola KUCZEWSKI (MCU)
Monsieur Olivier CATALA (Pr-PAST)

DESMARIS
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 Madame Corinne FEUTRIER (MCU-PAST)
Madame Mélanie THUDEROZ (MCU-PAST)

DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE DES SCIENCES BIOMEDICALES A

• IMMUNOLOGIE
Monsieur Jacques BIENVENU (PU – PH)
Monsieur Guillaume MONNERET (PU-PH)
Madame Cécile BALTER-VEYSSEYRE (MCU - HDR)
Monsieur Sébastien VIEL (AHU)

• HEMATOLOGIE ET CYTOLOGIE
Madame Christine TROUILLOT-VINCIGUERRA (PU - PH)
Madame Brigitte DURAND (MCU - PH)
Monsieur Olivier ROUALDES (AHU)

• MICROBIOLOGIE ET MYCOLOGIE FONDAMENTALE ET APPLIQUEE AUX

BIOTECHNOLOGIE INDUSTRIELLES

Monsieur Patrick BOIRON (Pr)

Monsieur Jean FRENEY (PU – PH)
Madame Florence MORFIN (PU – PH)
Monsieur Didier BLAHA (MCU)
Madame Ghislaine DESCOURS (MCU-PH)
Madame Anne DOLEANS JORDHEIM (MCU-PH)
Madame Emilie FROBERT (MCU - PH)
Madame Véronica RODRIGUEZ-NAVA (MCU-HDR)

• PARASITOLOGIE, MYCOLOGIE MEDICALE

Monsieur Philippe LAWTON (Pr)
Madame Nathalie ALLIOLI (MCU)
Madame Samira AZZOUZ-MAACHE (MCU - HDR)

DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE DES SCIENCES BIOMEDICALES B

• BIOCHIMIE – BIOLOGIE MOLECULAIRE - BIOTECHNOLOGIE

Madame Pascale COHEN (Pr)
Monsieur Alain PUISIEUX (PU - PH)
Monsieur Karim CHIKH (MCU - PH)
Madame Carole FERRARO-PEYRET (MCU - PH-HDR)

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 Monsieur Boyan GRIGOROV (MCU)
Monsieur Hubert LINCET (MCU-HDR)
Monsieur Olivier MEURETTE (MCU)
Madame Caroline MOYRET-LALLE (MCU – HDR)
Madame Angélique MULARONI (MCU)
Madame Stéphanie SENTIS (MCU)
Monsieur Anthony FOURIER (AHU)

• BIOLOGIE CELLULAIRE
Madame Bénédicte COUPAT-GOUTALAND (MCU)
Monsieur Michel PELANDAKIS (MCU - HDR)

• INSTITUT DE PHARMACIE INDUSTRIELLE DE LYON

Madame Marie-Alexandrine BOLZINGER (Pr)
Monsieur Daniel HARTMANN (Pr)
Monsieur Philippe LAWTON (Pr)
Madame Sandrine BOURGEOIS (MCU)
Madame Marie-Emmanuelle MILLION (MCU)
Madame Alexandra MONTEMBAULT (MCU)
Madame Angélique MULARONI (MCU)
Madame Valérie VOIRON (MCU - PAST)

• Assistants hospitalo-universitaires sur plusieurs départements pédagogiques

Madame Emilie BLOND
Madame Florence RANCHON

• Attachés Temporaires d’Enseignement et de Recherche (ATER)

Madame Sophie ASSANT 85ème section
Monsieur Benoit BESTGEN 85ème section
Madame Marine CROZE 86ème section
Madame Mylène HONORAT MEYER 85ème section

Pr : Professeur
PU-PH : Professeur des Universités, Praticien Hospitalier
MCU : Maître de Conférences des Universités
MCU-PH : Maître de Conférences des Universités, Praticien Hospitalier
HDR : Habilitation à Diriger des Recherches
AHU : Assistant Hospitalier Universitaire
PAST : Personnel Associé Temps Partiel

DESMARIS
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 REMERCIEMENTS

Ce travail est le fruit de nombreuses années d’efforts et de sacrifices et devient aujourd’hui

une fierté. Cela prouve que l’on peut, à tout âge, réaliser ses rêves les plus audacieux.

Une telle aventure ne se mène pas à bien seule c’est pourquoi je dédie ce travail à tous les
enseignants de l’ISPB.

Je tiens à remercier en premier lieu M. François Locher sans qui je n’aurai jamais eu
l’opportunité t’intégrer ce cursus de Pharmacie. Merci pour votre confiance et votre soutien.

Je tiens également à remercier Mme Sylvie Radix pour sa patience lors des Travaux Pratiques
de chimie organique.

Je remercie tous les membres de mon jury pour avoir accepté d’être présents pour ce
moment très important à mes yeux.

Je remercie particulièrement ma directrice de thèse, Mme Sandra Coursier pour m’avoir

permis de réaliser ce travail à ses côtés, en toute confiance et avec bienveillance.

Je remercie chaleureusement toute l’équipe de l’hôpital de Villefranche pour leur accueil et

pour tout le travail réalisé ensemble. Je remercie plus particulièrement Magali Bourdelin et
Hervé Bontemps pour m’avoir fait confiance dès les premiers jours de stage.

Je remercie Charlotte et Paul Davelu, pour m’avoir donné l’opportunité de concilier vie
étudiante et vie professionnelle au sein de leur chaleureuse pharmacie. Merci pour tous les
efforts de souplesse que vous avez consenti pour me permettre de mener à bien mes
études. Par la même occasion je remercie Alice et Blandine pour ces mois de travail dans la
joie et la bonne humeur.

Je remercie Laura, mon fidèle binôme, qui m’a supporté pendant toutes ces années et avec
qui nous avons eu de belles réalisations. Merci pour tout ma lolotte !

Je remercie mes parents, ma sœur et mon frère pour leur soutien pendant ce long périple.

Enfin, et le meilleur est toujours pour la fin, je remercie l’homme de ma vie Louis-Michel
Benito sans qui je ne serai pas en train de rédiger ces remerciements.

Je te remercie de m’avoir poussé à reprendre mes études et d’avoir eu confiance en moi. Je

te remercie aussi pour ces 7 années de sacrifices personnels et financiers, pour ta présence

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
permanente à mes côtés même dans les moments où j’ai pu être difficile à vivre. De
nombreuses personnes souhaiteraient avoir à leurs côtés quelqu’un d’aussi précieux que toi
avec qui tout est possible. J’ai la chance extraordinaire de t’avoir à mes côtés alors encore
merci pour cette magnifique vie.

DESMARIS
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Table des matières
REMERCIEMENTS ....................................................................................................................... 8

INTRODUCTION ........................................................................................................................ 15

PARTIE I : FONCTIONEMENT D’UNE URCC : PRINCIPES FONDAMENTAUX .............................. 16

I. Référentiels .................................................................................................................. 16

A. Bonnes Pratiques de Préparation et Bonnes Pratiques de Fabrication ................... 17

1. Recommandations pour la production aseptique ............................................... 17

a. Préparation aseptique en système clos.......................................................... 18

b. Locaux, Zones d’Atmosphère Contrôlée (ZAC) ............................................... 19

c. Critères de choix de la ZAC ............................................................................. 21

d. Personnel ........................................................................................................ 22

2. Recommandations spécifiques à la production de cytotoxiques ........................ 24

3. Système qualité .................................................................................................... 25

a. Le Contrôle Qualité ......................................................................................... 25

b. L’Assurance Qualité ........................................................................................ 26

c. La gestion du risque qualité............................................................................ 26

B. Recommandations de la Société Française de Pharmacie Oncologique et du Centre

de Coordination de Lutte contre les Infections Nosocomiales ........................................ 27

II. Intérêts de la centralisation ......................................................................................... 27

III. Comparaison Isolateur - PSM ....................................................................................... 28

A. Revue technique....................................................................................................... 28

1. PSM....................................................................................................................... 28

2. Isolateur................................................................................................................ 31

B. Revue bibliographique ............................................................................................. 34

C. Benchmarking........................................................................................................... 36

10

DESMARIS
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 D. Synthèse ................................................................................................................... 38

PARTIE II : APPLICATION AU FONCTIONNEMENT CONJOINT PSM/ISOLATEUR AU SEIN D’UNE

URCC ......................................................................................................................................... 40

I. Rationnel ...................................................................................................................... 40

A. Situation actuelle...................................................................................................... 40

B. Problématique .......................................................................................................... 41

II. Objectifs ....................................................................................................................... 41

A. Objectifs principaux.................................................................................................. 41

B. Objectif secondaire .................................................................................................. 41

III. Matériel et méthode .................................................................................................... 42

A. Point sur le fonctionnement actuel.......................................................................... 42

1. Organisation ......................................................................................................... 42

2. Locaux ................................................................................................................... 45

3. Matériels .............................................................................................................. 45

B. Qualification des locaux ........................................................................................... 46

C. Qualification du PSM ................................................................................................ 46

1. Approche réglementaire ...................................................................................... 46

2. Simulations et rédaction des procédures ............................................................ 47

a. Procédures existantes au sein de l’URCC ....................................................... 48

b. Organisation des simulations ......................................................................... 48

c. Procédure et modes opératoires.................................................................... 48

3. Qualification opérationnelle et de performance : Test de Répartition Aseptique

(TRA) ............................................................................................................................. 49

a. Description...................................................................................................... 49

b. Organisation ................................................................................................... 50

c. Résultats ......................................................................................................... 50

11

DESMARIS
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 D. Formation et validation du personnel...................................................................... 52

1. Formation des préparateurs référents ................................................................ 52

2. Réalisation d’un livret de formation .................................................................... 53

3. Séances de formation hors URCC ......................................................................... 54

4. Formation initiale individuelle pratique en ZAC .................................................. 55

5. Validation de la formation théorique et pratique. .............................................. 55

6. Amélioration continue : Formation continue et audit des préparateurs ............ 55

E. Choix et évaluation de scénarii d’organisation de la production sous PSM ............ 56

1. Objectif ................................................................................................................. 56

2. Méthode ............................................................................................................... 56

a. Etude des plannings de production de l’URCC : ............................................. 56

b. Réflexion avec les préparateurs « référents » ............................................... 57

c. Critères d’évaluation ...................................................................................... 58

d. Scénarii non retenus d’emblée : ..................................................................... 60

3. Scénario n°1.......................................................................................................... 61

4. Scénario n°2.......................................................................................................... 61

5. Résultats ............................................................................................................... 62

6. Plan d’action ......................................................................................................... 67

IV. DISCUSSIONS ................................................................................................................ 69

V. PROJET DE CREATION D’UNE NOUVELLE URCC .......................................................... 74

A. Caractéristiques techniques ..................................................................................... 74

B. Projets selon le type d’installation ........................................................................... 77

CONCLUSIONS .......................................................................................................................... 79

BIBLIOGRAPHIE ......................................................................................................................... 81

12

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
Table des Illustrations

Figure n° 1 : Spike avec filtre et ailettes CLAVE® …………………………………………………………………10

Figure n°2 : Tableau des caractéristiques particulaires des différentes zones d’atmosphère
contrôlée ……………………………………………………………………………………………………………………………11

Figure n°3 : Classes particulaires suivant NF EN ISO 14644-1 ……………………………………………..11

Figure n°4 : Recommandations pour la surveillance microbiologique des zones d’atmosphère

contrôlée en activité. …………………………………………………………………………………………………………12

Figure n°5 : Classe de ZAC en fonction de l’installation pour un risque de contamination

microbiologique faible ……………………………………………………………………………………………………….13

Figure n° 6 : Habillage recommandé en fonction de la classe de la ZAC …………………………..…14

Figure n° 7 : risque d’exposition lors de la manipulation de substances dangereuses ……..…16

Figure n°8 : principales caractéristiques des trois types de PSM ……………………………………..…20

Figure n°9 : Schéma de principe d’un PSM de type II ………………………………………………………….21

Figure n°10 : Schéma des distances minimales conseillées pour l’implantation d’un PSM ...22

Figure n°11 : schéma de principe d’un isolateur …………………………………………………………………23

Figure n°12 : schéma de principe d’un isolateur en flux continu de la marque Getinge ……..25

Tableau n°13 : synthèse des pratiques des différentes URCC visitées. ……………………………….28

Figure n°14 : tableau de synthèse des critères de choix entre un l’isolateur en flux continu et
un PSM de type II ……………………………………………………………………………………………………………….29

Figure n°15 : Evolution du nombre de préparation depuis 2006 …………………………………………31

Figures n°16 : Etapes de la préparation d’une chimiothérapie …………………………………………..33

Figure n° 17 : Les résultats des trois TRA …………………………………………………………………………….42

Figure n°18 : Répartition du nombre de préparations en fonction des jours de la semaine…47

Figure n° 19 : Déroulement schématique de la préparation de cytotoxiques………………………50
Figure n°20 : Délais et temps de travail calculé suite aux relevés horaires …………………………54
Figure n°21 : Répartition du temps de production total par patient pour l’isolateur ………….57

Figure n°22 : Répartition du temps de production total par patient pour le PSM ……………….58

Figure n°23 : Plan type d’une nouvelle URCC ……………………………………………………………………..67

13

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
Figure n°24 : proposition d’installation pour le projet « isolateur »…………………………………….76
Figure n°25 : proposition d’installation pour le projet « PSC»………………………………………………76

14

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
INTRODUCTION

Les différents plans cancer qui se sont succédés depuis 2003 ont progressivement abouti à la
création de réseaux de cancérologie qui permettent de rassembler tous les acteurs autour
d’objectifs communs et de garantir la meilleure prise en charge possible pour les patients.

Ces plans cancer ont aussi permis d’améliorer le dépistage précoce de certains cancers. Les
progrès en terme de recherche comme les thérapies ciblées ont également contribué à
l’amélioration de la prise en charge de patients atteints de cancer.

Les enjeux actuels de réduction des dépenses de santé nous obligent à revoir l’organisation
des soins sans mettre en péril la sécurité du patient. La cancérologie ambulatoire qui permet
de s’affranchir de coûts d’hospitalisation élevés parait donc un recours évident. Celle-ci va
continuer à se développer entrainant de profondes modifications de l’organisation des soins
et donc de la préparation des chimiothérapies.

L’augmentation du nombre de prises en charge influe directement sur l’organisation et

l’activité de des Unités de Reconstitution Centralisée des Cytotoxiques (URCC) comme celle
de la pharmacie de l’Hôpital Nord Ouest. Ce constat a d’ailleurs poussé les responsables à
apporter des solutions à l’augmentation croissante de la production. Il existe en effet deux
types d’enceinte pour la reconstitution aseptique de cytotoxiques : le Poste de Sécurité
Microbiologique ou l’isolateur. Chacune d’entre elles a ses avantages et inconvénients.
L’URCC de l’Hôpital Nord Ouest utilisait depuis sa création en 2003 un isolateur. Un PSM a
été installé en juillet 2014 conjointement à l’isolateur pour permettre de pallier à
l’augmentation d’activité.

Nous aborderons donc dans une première partie les enjeux réglementaires et
organisationnels d’une reconstitution centralisée de cytotoxiques sous PSM et sous
isolateurs puis dans une seconde partie nous mettrons en place une méthodologie
permettant de définir l’organisation optimale d’une URCC composée d’un isolateur et d’un
PSM.

15

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
PARTIE I : FONCTIONEMENT D’UNE URCC : PRINCIPES FONDAMENTAUX

I. Référentiels

La reconstitution de cytotoxiques est une activité à fort risque de toxicité pour le personnel
qui en a la responsabilité et doit donc être mise en œuvre dans le respect d’un certain
nombre de conditions de sécurité.

Tout d’abord les préparations de cytotoxiques réalisées au sein de l’URCC sont des
préparations hospitalières1 : tout médicament, à l'exception des produits de thérapies
génique ou cellulaire, préparé selon les indications de la pharmacopée et en conformité avec
les bonnes pratiques mentionnées à l'article L. 5121-5, en raison de l'absence de spécialité
pharmaceutique disponible ou adaptée disposant d'une autorisation de mise sur le marché,
de l'une des autorisations mentionnées aux articles L. 5121-9-1 et L. 5121-12, d'une
autorisation d'importation parallèle ou d'une autorisation d'importation délivrée à un
établissement pharmaceutique dans le cadre d'une rupture de stock d'un médicament, par
une pharmacie à usage intérieur d'un établissement de santé, ou par l'établissement
pharmaceutique de cet établissement de santé autorisé en application de l'article L. 5124-9
ou dans les conditions prévues à l'article L. 5126-2. Les préparations hospitalières sont
dispensées sur prescription médicale à un ou plusieurs patients par une pharmacie à usage
intérieur du dit établissement. Elles font l'objet d'une déclaration auprès de l'Agence
Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM), dans des conditions
définies par arrêté du ministre chargé de la santé.

L’installation d’une URCC est également soumise à autorisation préalable de l’ANSM via
l’Agence Régionale de Santé.

Comme il est mentionné dans l’article ci-dessus, les préparations doivent être réalisées dans
le respect des bonnes pratiques, en l’occurrence les Bonnes Pratiques de Préparations
(BPP)2 et les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF)3.

D’autres documents existent comme des recommandations de sociétés savantes constituées

de professionnels de la reconstitution de cytotoxiques.

16

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
 A. Bonnes Pratiques de Préparation et Bonnes Pratiques de Fabrication

La reconstitution de cytotoxiques et de médicaments de type thérapies ciblées (anticorps

monoclonaux par exemple) répond à 3 grands principes :

- La protection du patient :
 Le bon médicament, au bon moment, à la bonne dose, pour le bon patient
 Une préparation stérile et apyrogène
- La protection du manipulateur : Contaminations possibles par voie cutanée,
respiratoire ou digestive.
 Equipements de protection individuelle
 Formation et validation des connaissances et compétences
- La protection de l’environnement
 Locaux et matériels adaptés
 Procédures validées

1. Recommandations pour la production aseptique

La préparation des médicaments stériles impose des exigences particulières en vue de

réduire les risques de contamination microbienne, particulaire et pyrogène.

Pour cela les BPP2 et le BPF3 décrivent la spécificité des conditions de réalisation de
préparations aseptiques. Nous reprendrons ici uniquement les points qui nous seront utiles
pour la suite de notre travail.

Il existe en effet 3 principaux procédés de préparation stérile :

- la stérilisation terminale
- la filtration stérilisante
- la préparation aseptique.

Nous nous intéresseront spécifiquement à la préparation aseptique. Les matières premières

(médicaments et solutés) ainsi que les dispositifs médicaux (seringues, raccords,
compresses…etc.) utilisés sont bien évidement stériles.

17

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
 a. Préparation aseptique en système clos

Pour la reconstitution des cytotoxiques nous utilisons des spikes (pointe en français).

Connection Luer Lock®

Filtre

Ailettes de maintien

Figure n° 1 : spike avec filtre et ailettes CLAVE®

Il s’agit d’un système de transfert sans aiguille, stérile avec une connexion Luer Lock® qui
permet un transfert de produit sans contact avec l’extérieur hormis via le filtre permettant la
prise d’air. Selon la définition des BPP, un système clos est un "Procédé de répartition
aseptique permettant le prélèvement et le transfert d’un produit stérile vers un autre
contenant stérile dans lequel les systèmes de fermeture des contenants et le matériel de
transfert restent en place pendant toute la durée du processus de transfert, uniquement
assuré par une aiguille stérile, une tubulure stérile ou tout autre dispositif de transfert
stérile. Le transfert du produit stérile est réalisé de telle manière qu’il ne soit jamais en
contact avec l’environnement. Sauf en cas d’un risque toxique, il peut être admis que le
prélèvement d’une solution stérile à partir d’une ampoule dans un environnement de classe
A peut être considéré comme un transfert en système clos si celui-ci est immédiat.
Cependant l’utilisation de flacons avec un bouchon en élastomère percutable quand ceux-ci
existent doit être préférée ».

Ces définitions ne sont valables uniquement dans une enceinte de classe A. En effet, même
s’il évite le contact avec le produit, ces systèmes dits clos nécessitent tous une prise d’air
extérieur ce qui restreint leur utilisation en atmosphère aseptique. Il existe en revanche de
« vrais » systèmes clos comme le système « Phaseal® » qui lui n’entraîne aucun contact avec

18

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
l’environnement extérieur. Il peut donc être utilisé dans des zones non contrôlées comme
les services de soins par exemple. Enfin, si la préparation est réalisée en système clos, avec
du matériel stérile et non réutilisable (seringues, aiguilles, système de filtration, contenant
final) et avec des matières premières stériles, le risque de contamination microbiologique
est considéré comme faible.

Les notions que nous venons d’évoquer sont importantes pour le choix des locaux et les
impératifs de traitement de l’air ambiant.

b. Locaux, Zones d’Atmosphère Contrôlée (ZAC)

Les ZAC sont classées entre autre en fonction de la qualité microbiologique et particulaire de
l’air. Afin de satisfaire aux conditions requises « en activité », ces zones sont conçues de
manière à atteindre des niveaux définis de propreté de l’air au « repos » et « en activité ».
On entend par « au repos », la situation où l’installation avec le matériel de production en
place est achevée et opérationnelle, sans que les opérateurs soient à leur poste. On entend
par « en activité », la situation où les installations fonctionnent selon le mode opératoire
défini et en présence du nombre prévu de personnes.

Au repos En activité

Classe Nombre maximal autorisé de particules par m3, de taille égale ou

supérieure à
0.5 µm 5 µm 0.5 µm 5 µm

A 3520 20 3520 20

B 3520 29 352000 2900

C 352000 2900 3520000 29000

D 3520000 29000 Non défini Non défini

Figure n°2 : Tableau des caractéristiques particulaires des différentes zones d’atmosphère
contrôlée.

La norme ISO 14644-14 relative à la classification particulaire de l’air propose une

classification plus large mais qui est reprise dans les BPF3 et BPP2. Elle décrit également les

19

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
modalités de prélèvement de l’air, les fréquences des contrôles et les types de compteurs
particulaires.

Classe Concentrations maximales admissibles (particules/m3 d’air) en particules de

taille égale ou supérieure à celle donnée ci-dessous
ISO (N) 0.1 µm 0.2 µm 0.3 µm 0.5 µm 1 µm 5 µm

ISO 1 10 2 / / / /

ISO 2 100 24 10 4 / /

ISO 3 1000 237 102 35 8 /

ISO 4 10000 2370 1020 352 83 /

ISO 5 100000 23700 10200 3520 832 29

ISO 6 1000000 237000 102000 35200 8320 293

ISO 7 / / / 352000 83200 2930

ISO 8 / / / 3520000 832000 29300

ISO 9 / / / 35200000 8320000 293000

Classe B Classe C au repos Classe C en activité

Figure n°3 : Classes particulaires suivant la norme NF EN ISO 14644-1

Les opérations aseptiques nécessitent également une surveillance de la contamination

microbiologique.

Limites de contamination microbiologique

CLASSE Echantillon d’air Boîtes de Pétri Géloses de contact Empreintes de

ufc/m3 (diamètre 90mm) (diamètre 55 mm) gant (5 doigts)
ufc/4 heures ou ufc/gant
ufc/plaque
moins
A <1 <1 <1 <1

B 10 5 5 5

C 100 50 25 -

D 200 100 50 -

Figure n°4 : Recommandations pour la surveillance microbiologique des zones d’atmosphère

contrôlée en activité.

20

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
Au repos, les zones sont soumises à une surveillance régulière afin de contrôler la qualité
particulaire de l’air correspondant aux différentes classes. Les zones sont soumises à une
surveillance microbiologique « en activité » afin de détecter un niveau inhabituel de
contamination.

c. Critères de choix de la ZAC

Le choix de la ZAC se fait avant tout en fonction du niveau de risque de contamination

microbiologique des préparations et en fonction des installations de pharmacotechnie
choisies.

Comme il a été dit plus haut, nous travaillons en système clos ce qui engendre un risque de
contamination microbiologique faible pour lequel les BPP2 proposent les recommandations
suivantes :

Zone de préparation Environnement immédiat

Isolateur en surpression Classe A Classe D

Isolateur en depression Classe A Classe C

Hotte à flux laminaire Classe A Classe C

Figure n°5 : Classe de ZAC en fonction de l’installation pour un risque de contamination

microbiologique faible

Les BPF3 recommandent plutôt une zone de classe B en environnement immédiat d’une
zone de préparation de classe A.

Les BPP2 précisent que l’entrée dans ces zones doit se faire par des sas distincts réservés au
personnel, aux matériels et aux substances. Les différentes portes d’un sas ne peuvent pas
être ouvertes en même temps. Pendant la préparation, une alimentation en air filtré
maintient une pression positive en toutes circonstances. Tout dysfonctionnement du
système de traitement d’air est détecté et signalé par une alarme. Les zones d'atmosphère
contrôlée doivent être maintenues à un niveau de propreté approprié et alimentées en air
filtré. Le système du traitement d’air est muni de filtres appropriés, tel que des filtres HEPA
(High Efficiency Particulate Air) pour les classes A, B et C, et conçu pour que la totalité des
effluents gazeux soient rejetés à l’extérieur de la pièce (protection environnement et

21

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
opérateur). En ce qui concerne le niveau de propreté, des procédures et un calendrier
d’entretien et de prélèvement microbiologiques doivent donc être mis en place.

d. Personnel

Un nombre limité de personnes est autorisé à entrer en zone contrôlée afin de limiter la
contamination et les mouvements particulaires.

 Habillage

Les tenues du personnel et de toute personne devant intervenir en ZAC sont adaptées à la
classe et au type de travail effectué (fabrication, entretien, etc…).

Classe Equipement

A/B - Vêtement protecteur propre et stérile ne libérant ni fibres ni

particules et retenant les particules émises par l’opérateur
- Masques
- Gants stériles et non poudrés avec manches enserrées dans les
gants
- Cagoule qui doit enfermer les cheveux, la barbe et la
moustache. Cette cagoule doit être reprise dans le col de la
veste ou blouse.
- Bottes stérilisées ou désinfectées avec le bas du pantalon
enserré dans les bottes

C - Cheveux, barbe et moustache couverts

- Vêtement constitué d’une veste et d’un pantalon ou d’une
combinaison, serré aux poignets et muni d’un col montant. Le
tissu ne libérant pas de fibres ou de particules
- Chaussures ou couvre-chaussures adaptés

D - Cheveux et barbe couverts

- Vêtement protecteur normal
- Chaussures ou couvre-chaussures adaptés

Figure n° 6 : Habillage recommandé en fonction de la classe de la ZAC

22

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
Les bijoux et le maquillage sont à exclurent de ces zones. Le changement et le lavage des
vêtements s’effectuent selon une procédure destinée à minimiser la contamination des
vêtements portés dans les zones d’atmosphère contrôlée ou l’apport de contaminants dans
ces zones.

Le personnel doit également faire preuve d’une hygiène personnelle irréprochable et

procéder à un lavage des mains de type chirurgical avant l’entrée en ZAC. Il doit être
demandé aux membres du personnel participant à la fabrication de médicaments stériles de
signaler toute affection qui pourrait entraîner la dissémination de contaminants en nombre
ou de types anormaux.

Afin de garantir le respect des règles et procédures nécessaires au bon fonctionnement

d’une ZAC, le personnel doit être formé initialement et de manière continue tout au long de
sa carrière.

 Formation

Selon les BPP2, toutes les personnes (y compris le personnel de nettoyage et de

maintenance) employées dans des zones d’atmosphère contrôlée doivent recevoir une
formation appropriée et évaluée. Cette formation comporte notamment des éléments
d’hygiène et de microbiologie.

Selon le BPF3 cette fois, le personnel doit recevoir, initialement puis de façon répétée, une
formation, dont l’efficacité est vérifiée. De plus, Il convient d'assurer une formation
spécifique aux personnes travaillant dans les zones où les contaminations peuvent constituer
un risque particulier (ZAC par exemple).

La formation, pour être efficace, doit donc comporter une partie théorique et une partie
pratique. L’acquisition des compétences doit ensuite être validée par une personne habilitée
(de par sa profession ou de par son expérience). Le personnel doit également être
continuellement formé et challengé afin de s’assurer en permanence de ses capacités et
limiter ainsi les risques d’erreurs de manipulation par exemple (audits de pratiques).

23

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
 2. Recommandations spécifiques à la production de cytotoxiques

Dans le chapitre 7 des BPP2, on peut lire que la protection des personnes qui manipulent des
médicaments contenant des substances dangereuses est assurée par la mise en place d’une
organisation appropriée.

Le matériel utilisé, les équipements de protection individuelle (EPI) doivent être adaptés à la
manipulation de ces substances dangereuses à la fois pour la production et encore plus pour
les étapes d’entretien qui nécessitent l’ouverture et le démontage des équipements destinés
à protéger.

Une surveillance médicale régulière doit être mise en place et tout incident de mise en
contact avec une substance dangereuse doit être déclaré à la médecine du travail.

Les locaux doivent être dédiés mais une production « par campagne » est envisageable. La
mise en place d’un système qualité est également indispensable afin de garantir la
protection du personnel et de l’environnement.

Toutes les surfaces (murs et sols, plans de travail, etc.) doivent permettre une parfaite
inertie chimique évitant les risques d’adsorption et doivent être faciles à nettoyer. D’ailleurs
la conception des évacuations d’eau doit éviter la contamination de l’environnement.

En ce qui concerne le matériel, il est recommandé d’utiliser des Postes de Sécurité

Microbiologique (PSM) à flux d’air laminaire vertical. Le risque d’exposition peut également
être classifié :

Risque faible Risque modéré Risque élevé (formes

(formes liquides)
Injection dans un contenant clos
Dissolution dans un contenant clos
Transfert clos de solutions entre
plusieurs contenants
(formes liquides)
Ouverture des ampoules
Injection dans un contenant ouvert
Dissolution dans un contenant
ouvert
pulvérulentes)
Opération utilisant des
poudres en système ouvert
par exemple : pesée,
pulvérisation, répartition

Filtration en ligne dans un récipient Filtration dans un contenant ouvert

clos
Figure n° 7 : risque d’exposition lors de la manipulation de substances dangereuses

24

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
Cette classification permet d’adapter le niveau de protection du matériel au risque encouru
sachant qu’il ne doit pas être moins important que celui décrit dans la fabrication de
préparations aseptiques. Dans tous les cas, la séparation entre l’opérateur et les produits
toxiques est à privilégier pour limiter les risques de contact.

Les BPP2 précisent également que le transport des préparations contenant des substances
dangereuses ne doit présenter aucun risque pour le personnel ni pour l’environnement et
doit se faire dans des conditions qui garantissent le maintien des qualités de la préparation
(protection contre la lumière, délai, etc…).

Enfin, depuis 2001, la formation des Préparateurs en Pharmacie Hospitalière inclus un stage
de manipulation des cytotoxiques lors de l’année hospitalière.

3. Système qualité

La qualité est définie comme « l’aptitude d’un ensemble de caractéristiques intrinsèques à

satisfaire des exigences », selon l’ISO 9000 : 20055 . On considère que les exigences sont des
besoins ou des attentes, formulés ou non, qui peuvent être implicites ou imposés.

Selon les BPF3, la qualité représente l'ensemble des mesures prises pour s'assurer que les
médicaments fabriqués sont de la qualité requise pour l’usage auquel ils sont destinés.

Les BPP2 ont une approche de gestion documentaire de la qualité. La qualité englobe
différents concepts mais qui sont liés les uns aux autres.

a. Le Contrôle Qualité

Le Contrôle Qualité est une forme d’inspection. On vérifie la répétabilité et la

reproductibilité d’un procédé. Il peut par exemple consister à effectuer des tests analytiques
sur des préparations finales afin de garantir que la concentration souhaitée et indiquée sur
l’étiquetage est bien conforme à celle réellement contenue dans la préparation. Un certain
écart limite peut être défini pour valider la conformité d’une préparation.

Le contrôle qualité concerne également les contrôles et procédures de libération qui

garantissent une qualité jugée satisfaisante de la préparation.

25

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
 b. L’Assurance Qualité

L’Assurance Qualité est un concept différent qui consiste à « dire ce que l’on fait et à faire ce
que l’on dit ». Le système d’Assurance Qualité contient une politique qualité avec ses
objectifs qualité, un Manuel d’Assurance Qualité (MAQ), des procédures de réalisation. Ce
système demande du savoir-faire et de la rigueur de la part des employés et ne se substitue
pas au Contrôle Qualité, qui est toujours présent.

c. La gestion du risque qualité

Le risque qualité est une notion plus récente mais complètement liée aux autres. La gestion
de ce risque représente l'ensemble des mesures prises pour s'assurer que les médicaments
et les médicaments expérimentaux fabriqués sont de la qualité requise pour l’usage auquel
ils sont destinés. Cette politique de gestion doit garantir que l’évaluation du risque qualité
est basée sur la connaissance scientifique et l’expérience du procédé. Au final, elle est
étroitement liée à la protection des patients.

La nouvelle ligne directrice 20 des BPF correspond au guide ICH Q96 relatif à la gestion du
risque qualité. Elle propose des recommandations sur une approche systématique de la
gestion du risque qualité permettant l'amélioration de la conformité aux bonnes pratiques
de fabrication. Elle décrit également la méthodologie et les outils qu’il est possible d’utiliser
pour la mise en place d’une politique de gestion des risques. On peut par exemple citer
l’AMDEC : Analyse des modes de défaillances, de leurs effets et de leur criticité.

D’autres référentiels peuvent être utiles pour la reconstitution de cytotoxiques. C’est le cas
des recommandations de la Société Française de Pharmacie Oncologique7 (SFPO) et de celles
du Centre de Coordination de lutte contre les infections nosocomiales8 (CCLIN) relatives à la
manipulation des médicaments cytotoxiques dans les établissements de santé.

26

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
 B. Recommandations de la Société Française de Pharmacie Oncologique et du
Centre de Coordination de Lutte contre les Infections Nosocomiales

Ces recommandations ont pour but d’aider les Pharmacies à Usage Intérieur (PUI) dans leur
pratique quotidienne et de compléter les éventuels manquements dans les
recommandations précédemment décrites.
Ces recommandations pratiques sont des outils essentiels pour la conception et le
fonctionnement d’une URCC. Afin de ne pas alourdir la lecture, nous y ferons référence au
moment voulu mais n’en ferons pas une description exhaustive.

II. Intérêts de la centralisation

L’intérêt d’une reconstitution centralisée des cytotoxiques et des thérapies ciblées est
justifié par un aspect économique tout d’abord et ensuite par la sécurisation du circuit du
médicament9.

Le contrat de bon usage (CBU) des médicaments a pour objectif d’améliorer et de sécuriser
leur circuit au sein des établissements de santé10. L'établissement souscrit à des
engagements relatifs aux médicaments qui portent sur différents points. L’un des
engagements est la centralisation de la préparation et de la reconstitution des traitements
anticancéreux sous la responsabilité d'un pharmacien. En contrepartie du respect des
engagements souscrits par l'établissement de santé, le remboursement intégral de la part
prise en charge par les régimes obligatoires d'assurance maladie est garanti à
l'établissement.

Un autre intérêt de la centralisation est la protection des manipulateurs, des patients et de

l’environnement ainsi que la garantie de préparations de qualités réalisées dans le respect
des bonnes pratiques, avec un matériel et dans des locaux adaptés.

L’intérêt économique réside lui principalement dans la mutualisation des ressources et dans
une gestion des approvisionnements et des reliquats de produits limitant au maximum le
gaspillage de médicaments souvent très onéreux.

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(CC BY-NC-ND 2.0)
III. Comparaison Isolateur - PSM

A. Revue technique

Comme nous l’avons vu précédemment, la reconstitution de cytotoxiques de manière

aseptique doit se faire dans une enceinte de classe A qui sépare le préparateur du produit
dangereux.

Il existe aujourd’hui deux grands types d’équipements offrants ces caractéristiques : les PSM
et les isolateurs.

1. PSM

Les PSM sont des enceintes partiellement ouvertes, ventilées, destinées à assurer une
protection du manipulateur et de l’environnement vis-à-vis des agents biologiques
pathogènes, par une ventilation qui s’oppose à leur sortie vers le manipulateur et une
filtration à très haute efficacité de l’air avant son rejet ou recyclage11.

Dans notre cas la ventilation s’oppose à la sortie des éventuelles particules de cytotoxiques.

La norme EN 1246912 définit et spécifie la classification des 3 types de PSM. Elle décrit
également les exigences de performance et les méthodes d’essais applicables.

Type de PSM I II III

Ouverture frontale oui oui Non

(Accès par des
manchons)
Ecoulement d’air unidirectionnel non oui Non
descendant dans le volume de travail
Filtration de l’air s’écoulant dans le non oui Oui
volume de travail
Destination de l’air extrait du PSM Recyclage ou rejet

Figure n°8 : principales caractéristiques des trois types de PSM

Dans le PSM de type I, l’écoulement d’air entrant s’oppose à la sortie des polluants vers
l’extérieur mais n’assure pas la protection des produits manipulés. Ce n’est donc pas une
enceinte adaptée à nos besoins.

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DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
Les PSM de type III sont des postes de sécurité entièrement fermés souvent qualifiés à tort
de boîtes à gants. Ils fournissent une protection totale à l'opérateur et sont plutôt adaptés
aux travaux en présence d'agents pathogènes du groupe 4.

Le PSM de type II est adapté à la reconstitution aseptique de cytotoxique car la ventilation

de l’espace de travail est assurée par un écoulement d’air filtré unidirectionnel descendant
improprement appelé laminaire.

Figure n°9 : Schéma de principe d’un PSM de type II

La dépression régnant à l’intérieur de l’enceinte permet l’aspiration de l’air extérieur qui est
repris en avant de l’enceinte par un orifice appelé veine de garde. Cette aspiration empêche
la sortie des particules libérées dans l’enceinte. Après son passage au travers d’un filtre
HEPA, l’écoulement d’air descendant qui balaye le volume de travail est aspiré au travers des
extrémités du plan de travail s’il est plein ou à travers tout le plan de travail si celui-ci est
perforé. L’air extrait est de nouveau filtré par un second filtre HEPA avant d’être rejeté vers
l’extérieur par un réseau d’extraction.

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(CC BY-NC-ND 2.0)
Le bon fonctionnement d’un PSM est lié à trois points fondamentaux :

- La vitesse du flux d’air (indice de performance) : 0,45 m/s ± 20 %

- La filtration garantissant un air de qualité ISO 5 (EN-14644)
- L’étanchéité de l’enveloppe

Le PSM doit donc posséder des alarmes de débit et permettre un entretien facile.

Il existe un autre type d’enceinte : Le Poste de Sécurité Cytotoxique (PSC).

Il est adapté, comme son nom l’indique, à la reconstitution de substances dangereuses. Sa

conception diffère par la présence d’un troisième filtre sous le plan de travail non perforé.
Ce filtre est censé récupérer les particules gazeuses de cytotoxiques potentiellement émises
lors des manipulations. Etant donné la nature des particules, seul un filtre à charbon
garantirait une efficacité supérieure à un PSM de type II. Le troisième filtre HEPA, qui équipe
en série la plupart des PSC sur le marché, n’est pas efficace vis-à-vis des particules
gazeuses13 ce qui n’apporte pas d’intérêt supplémentaire par rapport à un PSM de type II.

Pour la manipulation de cytotoxiques il est également préférable d’utiliser un plan de travail

plein. En effet un champ absorbant est souvent utilisé pour les manipulations. Il obstruerait
donc une partie d’un plan de travail perforé ce qui nuirait au bon fonctionnement du PSM.
Dans tous les cas, l’enceinte doit contenir le minimum de matériel nécessaire aux
manipulations. Ce matériel ne doit jamais obstruer les veines de gardes situées à l’avant et à
l’arrière de la zone de travail.

Des règles d’installation doivent également être prises en compte pour un bon
fonctionnement d’un PSM.

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DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
Figure n°10 : Schéma des distances minimales conseillées pour l’implantation d’un PSM

Le respect des distances par rapport à un mur ou une porte assure un bon fonctionnement
aéraulique du PSM. Si l’on tient compte de ces données on peut estimer qu’il faut au moins
une surface de 10 m² pour installer un PSM et s’assurer de ses performances.

2. Isolateur

Les isolateurs sont des enceintes étanches, souples ou rigides, maintenues en surpression ou
en dépression. L’air introduit et l’air extrait sont filtrés. L’accès au volume de travail se fait
par des manchettes ou par un hémi-scaphandre11.

Pour ce matériel, la protection repose également sur trois critères :

- L’étanchéité du filtre d’extraction

- L’étanchéité de l’enceinte
- L’étanchéité des gants ou du scaphandre

31

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
La manipulation sous isolateur ou isotechnie repose sur 2 principes fondamentaux14 : le
confinement, qui reprend les trois critères de protection précédents mais également le
transfert qui est le point le plus critique car il ne doit pas rompre l’étanchéité de l’enceinte.
Le transfert consiste donc à faire entrer du matériel dans l’enceinte étanche et stérile par la
connexion à une autre enceinte stérile sans jamais entrer en contact avec le milieu extérieur.

Figure n°11 : schéma de principe d’un isolateur

Afin de rendre les différentes enceintes stériles il faut un autre appareil : un stérilisateur.

L’agent stérilisant utilisé peut être de l’acide peracétique ou du peroxyde d’hydrogène15.

La conception d’un isolateur est donc en lien avec ces deux principes que sont le
confinement et le transfert.

La barrière d’étanchéité peut être souple, avec une enveloppe en PVC qui repose sur une
structure en inox (surpression uniquement). Elle peut aussi être rigide, en polyméthacrylate
de méthyle ou en polycarbonate (surpression ou dépression).

Le transfert aseptique se fait par un dispositif de transfert étanche (DPTE® de Getinge par
exemple) assuré par des joints. Le principe est de stériliser le matériel à entrer dans une
première enceinte, souvent appelé sas de stérilisation. Ce sas est ensuite connecté à
l’isolateur via un système de type DPTE® pour assurer l’entrée du matériel stérile.

32

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
En ce qui concerne la sortie des préparations réalisées, elle peut se faire soit par un tubing
(gaine de film plastique stérile) qui permet d’emballer directement la préparation en sortie
d’isolateur ou par un sas de sortie dynamique (canal à flux d’air constant empêchant l’entrée
d’air extérieur).

Depuis un peu plus de 5 ans, une nouvelle approche de l’isolateur à vue le jour : les
isolateurs en flux continu. Le matériel n’est plus stocké à l’intérieur de l’enceinte mais est
stérilisé au fur et à mesure des besoins via un système de plateau. L’enceinte de stérilisation
se trouve à l’arrière ou sur les côtés selon les fabricants. La sortie des préparations se fait par
un sas de sortie dynamique. La sortie des déchets se fait par des sacs stériles spécifiques
(sacs Bêta) à connexion étanche.

Figure n°12 : schéma de principe d’un isolateur en flux continu de la marque Getinge®

Ce système, beaucoup moins encombrant, limite les phases de transfert et garanti le

principe de marche en avant.

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DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
 B. Revue bibliographique

La bibliographie, qu’elle soit francophone ou anglophone permet une comparaison assez

exhaustive des avantages et inconvénients de chacun des équipements de protection
précédemment décrits.

En effet, la reconstitution de cytotoxiques au-delà de l’aspect aseptique, entraîne un risque

de toxicité par contact direct avec la peau ou par inhalation des particules gazeuses
potentiellement émises lors des manipulations. Or, le PSM comme l’isolateur sont deux
types d’enceintes qui protègent de ce risque de toxicité.

J.-L. CAZIN et al.14 donnent quelques pistes de réflexion. Une description très exhaustive des
qualités et défauts de chaque équipement permet une première approche des démarches à
mettre en œuvre pour privilégier telle ou telle installation.

Les contraintes de manipulation en isotechnie sont le premier argument en défaveur de ce

mode de protection. En effet, la stérilisation préalable et les transferts de matériel sont des
étapes qui n’existent pas avec un PSM. Mais, avec l’arrivée aujourd’hui des isolateurs en flux
continu cet argument n’est plus vraiment recevable.

Le principal critère de discussion est actuellement le risque d’accumulation de contaminants

cytotoxiques à l’intérieur de l’isolateur par rapport à un PSM où toute la surface est
accessible et décontaminée quotidiennement. Le risque de contamination du personnel et
de l’environnement est en effet au cœur des discussions. Un travail16 portant sur l’évaluation
de la contamination de l’environnement matériel et humain par le 5-Fluorouracile (5-FU) a
d’ailleurs permis de mettre en évidence que l'intérieur de l'enceinte de manipulation des
isolateurs était une zone extrêmement contaminée par rapport à celle des PSM. Toujours
selon B. Favier, l'existence d'une barrière physique entre le manipulateur et sa préparation
pourrait conduire à une moindre vigilance quant à la génération de projections en cours de
manipulation. La prévention de ce type de risque serait mieux prise en compte par les
utilisateurs de PSM en raison d'un contact potentiel plus direct (absence de barrière
physique). Un autre travail17 a consisté à réaliser une première série de prélèvements
(première phase) dans différentes URCC utilisant des PSM ou des isolateurs puis à mettre en
place des actions correctives. Une seconde série de prélèvements (deuxième phase) a
ensuite eu lieu afin de mesurer l’efficacité des actions mises en œuvre. Les résultats de la

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DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
première phase mettent en évidence une positivité de 49% des échantillons prélevés dans
les trois URCC avec isolateurs. Aucune contamination n’a été détectée dans les deux URCC
manipulant sous PSM. Les résultats de la seconde phase montrent une diminution de moitié
du taux de contamination des isolateurs ce qui démontre l’intérêt de la mise en œuvre de
contrôle de contamination chimique comme désormais recommandé dans les BPP2. Crauste-
Manciet et al.18 retrouvent également des traces de 5-FU dans 80% des échantillons
prélevés à l’intérieur des isolateurs testés. Ces deux dernières études ne retrouvent en
revanche pas de traces significatives de cytotoxiques dans l’environnement immédiat des
isolateurs ce qui peut confirmer un avantage de l’isolateur : un habillage moins contraignant
que pour la préparation sous PSM.

Enfin, seuls Cazin et al.16 abordent le coût des installations et la notion d’encombrement,
arguments en faveur du PSM.

La littérature anglophone fait état de différentes recommandations pour la préparation de

cytotoxiques. L’une des plus importantes, celle de la Société Américaine des Pharmaciens du
Système de Santé19, s’appuie sur la liste des agents antinéoplasiques et les
recommandations du NIOSH20 (National Institute for Occupational Safety and Health). Ces
recommandations font elles-aussi la description des PSM et isolateurs. En ce qui concerne le
PSM, l’ASHP insiste sur le risque de contamination de l’opérateur et de son environnement
de travail si des techniques appropriées ne sont pas mises en œuvre. Toujours selon l’ASHP
et malgré une contrainte certaine de coût, les isolateurs sont à privilégier car ils permettent
de réduire la contamination extérieure grâce à leur enceinte complètement close. Elle
conclut malgré tout par le fait qu’aucun des deux équipements ne peut protéger
entièrement des contaminations. C’est bien la technique utilisée qui permet d’arriver à un
tel résultat. En effet, l’utilisation d’un système de confinement réduit la dextérité des
manipulateurs21. Une formation poussée et une remise en cause permanente des
techniques semblent donc être le meilleur rempart à la contamination quel que soit le
matériel utilisé.

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DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
 C. Benchmarking

Afin de compléter nos connaissances nous avons décidé de réaliser des visites dans
différentes URCC et de contacter les fabricants les plus représentatifs du marché actuel.

La sélection des URCC à visiter s’est basée sur d’une part, la volonté de conforter voir
d’améliorer nos pratiques actuelles et d’autre part, dans l’optique de la création d’une
nouvelle URCC. Pour cela, nous avons choisi des sites représentatifs de nos besoins et qui
utilisent les différentes installations actuellement recommandées par les autorités.

URCC A B C D E
Nombre de 11000 11000 70000 12000 2500
préparations par
an
Matériel Isolateur PSC PSM type II Isolateur en PSC
flux continu
Décontamination Sas de Matériel et ZAC Matériel et ZAC Flacons de Matériel au
stérilisation avec avec cytotoxiques Surfanios®
(stérilisateur Nocospray® Nocospray® uniquement dilué
automatique) par Klercide®
Locaux
- Classe D B C B C
- Proximité HDJ* Oui Non Système Non non
pneumatique
Habillage Blouse, Cagoule, Charlotte, Charlotte ou Charlotte,
pantalon et casaques, gants casaque, gants cagoule, casaque, gants
chaussures et chaussures et chaussures chaussures, et surchausses
adaptés. Gants stériles. stériles. casaques stériles.
non stériles Masque type Pas de masque stériles. Gants
chirurgical non stériles
*Hôpital de jour
Tableau n°13 : synthèse des pratiques des différentes URCC visitées

Ce tableau nous montre une diversité d’installation et une application plus ou moins stricte
des BPP. La maîtrise des coûts risque de ne pas permettre le développement des isolateurs à
flux continu. En effet, même si elle offre moins de contraintes en termes de locaux et
d’Equipements de Protection individuels, cette installation reste très onéreuse (190000 €
pour deux isolateurs double postes). Malgré tout, ce mode de production, par rapport à
l’isolateur à stérilisation classique offre une plus grande réactivité dans la gestion des
urgences (stérilisation en 20 mn) et une réduction de l’encombrement. Selon les

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DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
préparateurs qui l’utilisent, l’ergonomie et le confort de travail a été grandement amélioré
par rapport à un isolateur d’ancienne génération.

Concernant les installations avec PSM ou PSC, on peut remarquer que la classe des locaux
diffère. Certaines sont conformes au BPP2, d’autre aux BPF3. Une future harmonisation en
faveur des BPF est cependant à prévoir dès à présent. Les contraintes d’habillage sont en
revanche les mêmes. Le mode de décontamination lui diffère. Il faut bien souligner que
celui-ci importe beaucoup dans la gestion du temps de travail. En effet, une
décontamination manuelle comme dans l’URCC E entraîne une augmentation du temps de
travail (personnel supplémentaire) alors qu’une méthode de décontamination par diffusion
d’agent stérilisant dans un sas ou une ZAC peut se faire en dehors des heures de travail.

Enfin, sur les modes de fonctionnent, ces visites ont montré l’intérêt de la proximité de l’HDJ
pour la sécurisation du circuit du médicament (sas contigu ou système pneumatique). La
proximité physique permet une gestion efficace et en temps réel de la production. Elle
permet également une amélioration de la communication entre les services.

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DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
 D. Synthèse
L’objectif ici est de synthétiser l’ensemble des arguments récoltés dans l’étude de la
bibliographie et lors des visites après discussions avec les personnes travaillant au quotidien
avec l’une ou l’autre des installations.
Installation ISOLATEUR FLUX CONTINU
Enceinte - Enceinte entièrement close
- Interfaces de
transfert nécessaires
Contamination - Accumulation de contaminants
dans les zones « mortes »
Coût
- Enceinte - Environ 95000 € l’isolateur
double poste (2 fabricants
contactés)
- Consommables - 120 € le sac bêta par exemple
- Nécessité changement régulier
des manchons
- Gaspillage de H2O2
- Besoin de stériliser
régulièrement l’enceinte
Encombrement - 25 m²
Locaux - Classe D
Habillage - Tenue adaptée propre
- Charlotte
- Surchausses
- Gants non stériles
Ergonomie - Possibilité d’un isolateur « sur
mesure » mais fatigue et
douleurs prématurées
(agencement intérieur)
Personnel - Sensation de protection totale
- Gestuelle moins contraignante
PSM
- Barrière virtuelle
- Zone de travail entièrement
accessible
- Environ 15000 € pour un PSC (2
revendeurs contactés)
- Pas de consommables
- Système de décontamination à
prévoir (matériel et ZAC)
- 15 m², max 2 PSM par pièce
- Classe C (BPP)
- Classe B (BPF)
- Charlotte
- Chaussures ou bottes stériles
- Casaques stériles resserrée aux
poignets
- Gants stériles
- Masque de type chirurgical
- Lunettes de protection
(entretien)
- Plus grande liberté de
mouvement
- Position entraînant moins de
douleurs
- Gestuelle adaptée : formation
pratique régulière
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Installation ISOLATEUR FLUX CONTINU PSM
flexibilité - Nombre limité de plateaux - Pas de phase de stérilisation
stérilisés en même temps - Matériel disponible
immédiatement
Entretien, - Entretien quotidien
maintenance et - Surveillance de paramètres de fonctionnement au quotidien
contrôles - Maintenance annuelle
- Contrôles microbiologiques
Figure n°14 : synthèse des critères de choix entre un l’isolateur en flux continu et un PSM de
type II

Ce tableau montre bien que quelle que soit l’installation choisie, il est possible de
reconstituer des cytotoxiques dans le respect des bonnes pratiques et sans porter atteinte à
la santé des patients et du personnel.

39

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PARTIE II : APPLICATION AU FONCTIONNEMENT CONJOINT PSM/ISOLATEUR
AU SEIN D’UNE URCC

I. Rationnel

A. Situation actuelle

Avec une production en 2014 de 7502 préparations et une croissance de 12% par rapport à
2013, l’URCC connait un point critique dans l’augmentation de son activité avec une
installation prévue initialement pour produire 5000 préparations par an.

8000 7502
6700
7000
5631
6000 +12%

5000 4597
3444 3402 3492 4047
4000

3000 2881

2000
+115%
1000
nombre total de préparations injectables

0
2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

Figure n°15 : Evolution du nombre de préparation depuis 2006

Une augmentation de la capacité de production a donc été envisagée. La taille de la ZAC ne

permettant pas l’installation d’un nouvel isolateur à stérilisation rapide ni d’un sas de sortie
dynamique, le choix s’est rapidement porté sur l’acquisition d’un PSM. Le choix du PSM a été
fait en regard des équipements des centres de référence en terme de reconstitution
centralisée et du coût d’un tel équipement. Un PSM de type II de la marque Thermo Fisher®
a donc été installé. Cette installation a été rendue possible par la classification en classe C de
la salle de préparation.

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DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
L’augmentation d’activité affecte également le personnel avec une augmentation constante
du nombre d’heures supplémentaires. En effet, les préparateurs passent plus de temps en
ZAC pour l’activité de préparation et conservent les mêmes tâches administratives et
organisationnelles à effectuer en dehors de la ZAC. Une réorganisation interne de la PUI a
donc été mise en place afin de dégager un équivalent mi-temps préparateur pour aider à ces
tâches administratives et organisationnelles.

B. Problématique

Sachant que l’activité est en constante augmentation et qu’un PSM a été installé
conjointement à l’isolateur existant, comment organiser le fonctionnement de l’URCC en
terme de moyens humain, matériel et en terme de contraintes liées à la nature de l’activité
et à la nature des locaux ?

II. Objectifs

A. Objectifs principaux

o Qualifier le matériel, les processus et le personnel

o Tester et valider différents scénarii de fonctionnement de l’URCC

B. Objectif secondaire

o Profiter des ressources et expériences de ce travail pour avoir une réflexion

sur l’organisation « optimale » d’un nouveau pôle de reconstitution
centralisée.

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DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
III. Matériel et méthode

A. Point sur le fonctionnement actuel

1. Organisation

L’URCC se trouve au sein de la PUI. Elle est aujourd’hui en charge de la reconstitution des
cytotoxiques et des thérapies ciblées. Les patients qui doivent recevoir une chimiothérapie
sont soit admis dans le service d’oncologie ambulatoire (situé au sein de l’hôpital) soit
hospitalisés quelques jours selon la durée et la toxicité de leur protocole. Les spécialités
concernées par l’oncologie sur l’établissement sont la pneumologie, la gastro-entérologie,
l’hématologie, la gynécologie et quelques préparations en ORL et urologie.

Le planning de l’oncologie ambulatoire impose des journées dédiées à une ou deux

spécialités afin de faciliter l’organisation des prescriptions des médecins et la gestion du
planning.

Service Personnel
Rôles et responsabilités
concerné responsable
Infirmières et - Arrivée du patient dans le service (hospitalisé ou non)
aides-soignantes - Prélèvements biologiques (si non réalisés la veille en
ville)

Service de - Hydratation et prémédication selon protocoles

soin ou Médecins séniors - Consultation médicale afin d’obtenir un diagnostic

d’oncologie clinique et biologique pour valider la faisabilité de la cure
ambulatoire et définir la dose de cytotoxique adaptée à l’état du
patient le jour de sa cure

- Prescription sur un logiciel dédié : Asclepios®

=> Feu vert médical

Pharmaciens - Affichage du feu vert médical sur l’écran Asclepios® de

URCC
l’URCC

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Service Personnel
Rôles et responsabilités
concerné responsable
- Impression de l’ordonnance

- Contrôle de différents points pour validation

pharmaceutique :

 Vérification numéro de séjour

 Correspondance entre RCP et
protocole prescrit (indications et choix
de prise en charge)
 Vérification du respect de délai de
l’intercure
 Correspondance entre le poids saisi
par le médecin et poids tracé par
l’infirmier(e) à chaque séjour
 Vérification de la dose en fonction des
données biologiques et du poids
=> Validation pharmaceutique
 Impression des fiches de fabrication et
de dispensation
 Passage des fiches et du dossier
patient au niveau de la ZAC

Préparateurs - Vérification des points clés ordonnance/fiche de

fabrication

- Purge des raccords et diffuseurs avec le soluté de

dilution

- Reconstitution avec doubles contrôles visuels des

volumes à chaque étape

- Utilisation de spikes : transfère sans aiguille

- Préparations emballées dans un champ absorbant puis

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 Service Personnel
Rôles et responsabilités
concerné responsable
dans un sac soudé hermétiquement

- Etiquetage des préparations avec double contrôle de la

correspondance entre la préparation et l’étiquette

- Appel aux services

- Sortie des préparations avec un sac par patient

contenant les préparations et la fiche de dispensation

Préparateurs - Transfert des sacs du sas de sortie vers le guichet par le

PUI
préparateur en charge du guichet

Infirmières - Récupération au guichet de la PUI des préparations de

cytotoxiques et vérification de la correspondance entre
l’ordonnance et les étiquettes apposée sur les
préparations (identité patient, produit, dose, service)

Services de - Signature de la fiche de dispensation

soin ou - Transfert au service dans un contenant spécifique
d’oncologie
- Vérification de l’identité du patient, du produit et de la
ambulatoire
dose au moment de la perfusion

- Installation de l’arbre de perfusion adapté

- Retour de la fiche de dispensation signée au guichet à

la PUI pour archivage dans le dossier patient

PUI Préparateurs - Gestion et archivage des dossiers patients

- Gestion des plannings

- Gestion des stocks et commandes

- Organisation de la production (réassorts, stérilisations,

décontaminations, contrôles, maintenance)
Figures n°16 : Circuit du patient admis pour bénéficier d’une chimiothérapie

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DESMARIS
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 2. Locaux

L’URCC se compose de 3 zones :

- Une zone de stockage et de rangement par laquelle on entre dans l’URCC

- Un bureau équipé de 3 postes informatiques : le poste de validation
pharmaceutique et deux postes pour la gestion par les préparateurs
- Une ZAC classe C pour la reconstitution des cytotoxiques avec :
 Un sas personnel
 Un sas matériel
 Une zone de préparation

L’entrée dans la ZAC se fait par le sas personnel. Une zone « propre » et une zone « sale »
sont délimitées au sol dans les sas afin de matérialiser l’entrée en ZAC. La ZAC ainsi que les
deux sas sont soumis à un système de cascade de pression.

3. Matériels

La ZAC se compose d’un isolateur et d’un sas de stérilisation de marque Getinge®.

Le mode de stérilisation est dit « long » comparativement aux stérilisateurs plus récents (en
flux continu) qui permettent une stérilisation du matériel au fur et à mesure de la
production. Le cycle de stérilisation dure deux heures et demi suivies de plusieurs heures de
rinçage et ventilation. Une stérilisation « rapide » d’une durée d’une heure et demi peut être
réalisée mais avec une charge très faible dans le sas de stérilisation. L’agent stérilisant utilisé
est l’acide peracétique. La manipulation d’acide per acétique nécessite le port d’un masque,
de lunettes et de gants adaptés. Cette manipulation reste une étape à risque pour les
préparateurs.

Fin juin 2014, un PSM II de la marque ThermoFisher® a été installé dans la ZAC.

45

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
 B. Qualification des locaux

Le terme de qualification est défini comme étant le fait de conférer à quelqu’un ou quelque
chose les aptitudes, les capacités requises pour quelque chose. Dans les BPF3 (LD. 15.) la
qualification est définie comme une « opération destinée à démontrer qu’un matériel
fonctionne correctement et donne réellement les résultats attendus ».

La ZAC de l’URCC a été qualifiée par l’Apave®, organisme reconnu dans le domaine de la
validation et de la qualification. Le rapport d’évaluation des performances des équipements
de ventilation et de traitement d’air dans le cadre de la maîtrise de la contamination
aéroportée des zones à risque en établissement de santé a attribué à la ZAC la classe C (iso
6.9 en activité et 6.7 au repos). Cette classe est conforme au travail sous isolateur et sous
PSM (risque microbiologique faible).

C. Qualification du PSM

1. Approche réglementaire

Selon les BPF3, Il existe différents niveaux de qualification des équipements :

- Qualification de la conception (QC) :

L’étape de QC a pour but de définir les fonctionnalités et les spécifications opérationnelles

d’un équipement, installation ou système. La Qualification de Conception est utilisée au
stade de la conception d’un équipement, d’une installation ou d’un système, en suivant les
guides des autorités de santé. Elle est revue et documentée par des personnes compétentes
afin de s’assurer que la conception de l’équipement, de l’installation ou du système,
correspondent aux besoins des demandeurs (cahier des charges).

La QC a été réalisée par le fabricant ThermoFicher®. Elle doit être renouvelée tous les ans.

Un certain nombre d’essais sont à réaliser à la réception et périodiquement. Ils permettent

de garantir le bon fonctionnement du PSM ainsi que la sécurité du personnel et de
l’environnement.

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 - Qualification d’installation (QI)

La QI permet de s’assurer que les installations ou équipements sont conformes aux

recommandations du fabricant et des autorités compétentes. Il est impératif de s’assurer de
la conformité de l’installation aux spécifications techniques du fournisseur et aux exigences
du commanditaire. L’ensemble de la documentation doit être fourni : le manuel des
instructions par exemple qui reprend les procédures d’utilisation, d’entretien, de
maintenance, …etc.

La QI a été réalisée par l’Apave® pour le PSM et pour l’isolateur.

- Qualification opérationnelle (QO) et qualification de performance (QP)

La QO consiste en des essais des procédés et équipements afin d’en définir les limites
d’exploitation. A ce stade, il faut créer et tester les différentes procédures liées à l’utilisation
de l’équipement, son entretien, …etc.

La QP consiste à réaliser des essais à l’aide de substituts qualifiés ou de produits simulés

développés à partir de la connaissance du procédé et des installations, systèmes ou
équipements.

Bien que la QP soit décrite comme une activité distincte, il peut être opportun dans certains
cas de la pratiquer conjointement avec la QO.

C’est le choix que nous avons fait pour nos qualifications.

2. Simulations et rédaction des procédures

Le prérequis à l’organisation de ces simulations a été de travailler avec des préparateurs

formés à la reconstitution sous PSM dans une URCC de référence. C’est avec eux que des
simulations ont été organisées pour mettre en pratique et éventuellement modifier les
procédures créées pour la production sous PSM.

La mise en place ou la mise à jour d’un système qualité impose évidement le respect des
réglementations et recommandations. Nos procédures sont donc basées sur les BPF3, BPP2
et les recommandations de la SFPO7.

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DESMARIS
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 a. Procédures existantes au sein de l’URCC

Le Manuel Qualité de l’URCC est déjà très complet avec un mode de fonctionnement qui a
fait ses preuves depuis plusieurs années. Nous avons donc conservé l’ensemble des modes
opératoires relatifs à la gestion de la ZAC et de la production (contrôle de température et
pression, doubles contrôles visuels, etc…).

b. Organisation des simulations

Les simulations ont été réalisées avec des médicaments périmés sans risque pour les
préparateurs lors des manipulations.

Elles ont eu lieu si possible à la fin d’une journée de production sous isolateur afin de ne pas
perturber les autres manipulateurs.

L’objectif a été de cadrer au mieux l’ensemble des étapes depuis l’habillage jusqu’à
l’entretien afin de garantir une fabrication aseptique et la protection des préparateurs et de
l’environnement.

c. Procédure et modes opératoires

La qualification du PSM a donc nécessité la rédaction d’une procédure et de modes

opératoires qui ont été intégrés au Manuel Qualité de l’URCC :

- Procédure : Organisation générale d’une campagne de production sous

PSM (Cf. Annexe n°1)
- Modes opératoires, section « organisation générale » :
 Démarrage activité
 Décontamination et préparation de la production sous PSM
 Fin d’activité, veille PSM
- Modes opératoires, « section techniques et manipulations » :
 Reconstitution des cytotoxiques
 Gestion des reliquats
- Modes opératoires, « section Hygiène » :
 Habillage
 Entretien quotidien
 Entretien hebdomadaire

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  Changement de gants et masque
 Contrôles microbiologiques
- Modes opératoires, « Maintenance » :
 Maintenance du PSM

Il est important de toujours garder à l’esprit qu’un Manuel Qualité est un document évolutif
qui peut à tout instant subir des modifications en fonctions des modifications de la
réglementation ou de l’état de l’art. Il peut également évoluer avec l’acquisition de nouvelles
compétences ou l’amélioration d’un processus par l’expérience croissante des opérateurs. Il
est donc pour cela nécessaire de mettre en place une démarche d’amélioration continue
indissociable d’une démarche qualité.

3. Qualification opérationnelle et de performance : Test de Répartition

Aseptique (TRA)

a. Description

Afin de qualifier le PSM et de valider nos modes opératoires de reconstitution aseptique,

nous avons réalisé, comme le stipulent les BPP2, un TRA (Media Fill Test en anglais). Il
permet de vérifier que le processus de répartition n’entraîne aucune contamination des
préparations. Il consiste à simuler une campagne de production à l’aide d’un milieu de
culture en l’occurrence le Tryptic Soy Broth (TSB) mélangé à du glucose 5%. Ce milieu se
montre particulièrement adapté car il satisfait aux besoins des germes les plus exigeants,
sans addition de sérum ou autres produits complémentaires pour le développement des
spores et bactéries. Il fait l'objet de recommandations des Pharmacopées européenne et
américaine pour le développement des germes utilisés dans les tests d'efficacité des
procédés de stérilisation22.

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DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
 b. Organisation

Afin que notre TRA soit valide, nous l’avons répété à trois reprises, sur trois journées
différentes et avec les 3 préparateurs référents.

Bien que la reconstitution soit habituellement réalisée avec des spikes, le premier TRA a été
réalisé à l’aiguille car les premiers flacons de TSB livrés n’avaient pas de septum. Nous
n’avons pas souhaité les jeter et avons considéré la production à l’aiguille et l’utilisation de
flacons à col ouvert comme un « worst case » (« pire cas »). Les 2 TRA suivant ont été
réalisés dans des conditions réelles avec spikes et raccords spécifiques, après avoir obtenu
les résultats négatifs du premier.

Une grille de fabrication a été rédigée pour obtenir une reproductibilité entre les TRA afin de
réaliser des préparations dites en « worst case » comme des retraits/ajouts et afin d’être au
plus près des conditions d’une production quotidienne. Trente préparations de type poches
et seringues ont été réalisées pour chaque TRA car il s’agit du nombre moyen de
préparations réalisées chaque jour. Nous n’avons pas réalisé de diffuseurs de 5-FU pour des
raisons de coût.

Le suivi a été effectué quotidiennement par le laboratoire de bactériologie à l’aide d’un

tableau de suivi.

Les différentes préparations ont donc été mises à l’étuve à 37°C pendant 7 jours puis laissées
à température ambiante pendant encore 7 jours soit 14 jours de suivi au total. Une lecture
quotidienne a été effectuée par un technicien de laboratoire.

c. Résultats

Les résultats des trois TRA ont démontrés que la reconstitution était bien réalisée de
manière aseptique ce qui valide à la fois le PSM, les modes opératoires et chacun des
préparateurs.

Des prélèvements bactériologiques de surface ont également été réalisés lors de TRA puis
lors des premières campagnes de production afin de confirmer encore un fois la validité de
nos différents processus.

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DESMARIS
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N° TRA
Date
gélose 1 : Milieu du plan de travail
gélose 2 : Fond du plan de travail
gélose 3 : paroi verticale face manipulateur
gélose 4 : gants manipulateur
gélose 5 : gants aide-manipulateur
écouvillon : raccord laissé sous PSM
30 préparations
LIMITES DE CONTAMINATION
MICROBIOLOGIQUE ZAC CLASSE A (BPF)
LIMITES DE CONTAMINATION
MICROBIOLOGIQUE ZAC CLASSE B (BPF)
CONFORME
Actions
Figure n° 17 : Les résultats bactériologiques d surface post réalisation des TRA
TRA 1 TRA 2 TRA 3
3 décembre 2014 7 janvier 2015 14 janvier 2015
0 0 0
0 0 0
nappe 0 0
0 1 colonie Bacillus sp. non pathogène, 0
environnemental
0 2 colonies : 1 Bacillus sp. Environnemental 1 colonie Bacillus sp. non
et 1 Staphilococcus non aureus non pathogène, environnemental
pathogène
0 0 0
0 0 0
Géloses de contact : < 1 UFC/plaque
Epreinte de gants : < 1 UFC/gant
Géloses de contact : 5 UFC/plaque
Epreinte de gants : 5 UFC/gant
oui oui oui
entretien hebdomadaire du Nettoyage de la salle revu avec la Sté ONET Tenue stérile obligatoire pour
PSM renouvelé et revalidé et décontamination systématique avec toute personne entrant en ZAC
lingettes désinfectantes : téléphone, stylo, pendant la production sous PSM
SAS sortie poche, poignées, interrupteurs,
tiroirs
51
DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
Ces résultats ont entraîné la remise en question des processus et la mise en place d’actions
correctives. L’objectif est de n’avoir aucune colonie sur aucun des points de contrôle. Les
contrôles désormais effectués lors de chaque production restent jusqu’à maintenant
conformes à nos exigences (aucune UFC).

Ces TRA ont permis de valider les 3 préparateurs référents pour nos processus afin qu’ils
puissent à leur tour prendre en charge la formation des autres préparateurs de l’équipe.

D. Formation et validation du personnel

La formation du personnel est un élément clé de la protection du patient, du personnel et de

l’environnement. En effet la dextérité tout comme la connaissance des bons gestes
permettent de réduire considérablement les risques d’exposition aux cytotoxiques.

Il est donc impératif, pour la reconstitution de cytotoxiques en ZAC de former les

préparateurs de manière théorique et pratique, de valider l’acquisition des compétences et
de mettre en place une démarche de formation continue avec évaluation périodique des
connaissances.

Nous avons donc décidé d’organiser deux après-midi de formation théorique puis ont suivi
les formations pratiques au fur et à mesure des rotations des préparateurs en poste à
l’URCC. Il est également important de préciser que l’ensemble des préparateurs formés pour
le PSM sont déjà validés pour la production en isolateur, le fonctionnement de l’URCC et sur
les médicaments de chimiothérapie et anticorps monoclonaux (e-learning notamment).

Enfin, nous nous sommes appuyés sur l’expérience de préparateurs référents pour la
rédaction des supports et l’organisation des formations.

1. Formation des préparateurs référents

Les préparateurs dits « référents » ont participé à une session de formation de

reconstitution sous PSM dans un centre de référence habilité à la formation. Celle-ci a donné
lieu à un certificat.

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DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
 2. Réalisation d’un livret de formation

Afin de fournir un support lors de la présentation orale et surtout afin que les préparateurs
puissent avoir un document auquel se référer pour obtenir rapidement et facilement une
information, nous avons réalisé un livret contenant d’une part la présentation faite
oralement lors de la partie théorique et d’autre part l’ensemble des procédures relatives à la
production sous PSM.

Le but de cette présentation était d’obtenir l’adhésion des préparateurs au projet en leur
apportant les explications et arguments quant à nos choix de fonctionnement. L’installation
du PSM est en effet un changement dans leurs habitudes de travail qui peut occasionner des
interrogations voir un certain stress. L’implication dès le départ des préparateurs référents a
permis de réduire la résistance au changement du reste de l’équipe. Cette présentation a
donc abordé les thèmes suivants :

- Présentation du projet
- Les différents scénarii testés et les résultats
- Les principes de fonctionnement d’un PSM et les principes de
manipulation qui en découlent

Une seconde partie a été consacrée à la reprise des points clés de l’organisation générale et
des modes opératoires ainsi que des changements par rapport à une production en
isolateur.

- Mise en marche du PSM :

 Attente de 20 mn avant de démarrer la production afin de laisser le
flux laminaire se stabiliser
 Indicateur de fonctionnement au vert et indice de performance à
vérifier et tracer
- Habillage et hygiène :
 Lavage des mains
 Enfilage de la casaque et des gants stériles
 Changements de masque et gants
- Décontamination du matériel et préparation : étape cruciale pour la
reconstitution aseptique :

53

DESMARIS
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  Décontamination particulaire des éléments à stocker en ZAC et des
éléments nécessaires à la production
 Mode de décontamination : désinfectant de surface et essuyage
- Reconstitution :
 Présentation des grands principes liés au PSM : fonctionnement,
mains non couvrantes, non perturbation du flux d’air laminaire,
exposition des points sensibles au flux, encombrement du PSM,
marche en avant.
 Gestion des reliquats, contaminations croisées, flacons percutés au
dernier moment
- Entretien :
 Décontamination et désinfection
 Mode d’essuyage
- Prélèvements microbiologiques
 intérêt
 Points de contact et utilisation du bioimpacteur

3. Séances de formation hors URCC

Afin de ne pas gêner le fonctionnement de la PUI, deux après-midi « formation PSM » ont
été organisées en 2 groupes de préparateurs. La première partie de cette formation était
consacrée à la présentation du projet. Les préparateurs référents, par deux ont ensuite
réalisé des démonstrations de reconstitution sous PSM sur une « paillasse » mais avec le
matériel utilisé en ZAC et en suivant les modes opératoires précédemment décrits. Chaque
préparateur prenait ensuite place aux postes de manipulateur et aide-manipulateur afin de
commencer de suite l’acquisition des bons gestes, différents des gestes réalisés en isolateur.

54

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
 4. Formation initiale individuelle pratique en ZAC

Les préparateurs, après avoir suivi la formation hors ZAC ont été formés individuellement
par les préparateurs référents lors des journées de productions sous PSM. A l’issue de cette
formation ils ont été validés par le pharmacien responsable de l’URCC. Les rotations en ZAC
sont organisées de façon à ce qu’un préparateur nouvellement validé soit toujours encadré
par un préparateur référent.

5. Validation de la formation théorique et pratique.

Des fiches de validation d’acquis des compétences (cf. Annexe n°2) ont été réalisées en se
basant sur tous les points critiques des modes opératoires qu’il est nécessaire de maitriser
afin encore une fois de garantir la protection du patient, du manipulateur et de
l’environnement. Le pharmacien responsable de l’URCC est en charge de ces validations.

6. Amélioration continue : Formation continue et audit des préparateurs

Comme nous l’avons vu précédemment, le personnel doit recevoir, initialement puis de

façon répétée, une formation, dont l’efficacité est vérifiée.

Afin de prévenir le risque de contamination, il est donc indispensable de mettre en place des
dispositifs de formation continue. Par exemple C. Dussart et al23 proposent des séances de
reconstitutions réalisées à l’aide de fluorescéine concentrée dans le but de vérifier la bonne
connaissance et compréhension des étapes de préparation ainsi que la conduite à tenir en
cas d’exposition à un agent toxique.

Un autre dispositif peut être intéressant dans l’optique d’une certification : l’audit des
préparateurs24. Il fait partie intégrante de la démarche d’amélioration continue des
processus. Il permet d’évaluer le respect et l’application des modes opératoires de
reconstitutions des cytotoxiques afin de corriger les points non maîtrisés.

Cet audit peut aussi être l’occasion d’impliquer les préparateurs dans la mise à jour du
système qualité si besoin.

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DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
 E. Choix et évaluation de scénarii d’organisation de la production sous PSM

1. Objectif

L’objectif est de déterminer dans quel contexte une production de cytotoxiques sous PSM
serait intéressante pour optimiser le fonctionnement global de l’URCC en terme de gain de
temps de travail afin que les préparateurs puissent se dédier à d’autres tâches et réduire le
nombre d’heures supplémentaires.

2. Méthode

a. Etude des plannings de production de l’URCC :

En étudiant les plannings sur plusieurs mois et en nous basant sur l’expérience du
pharmacien responsable de l’URCC, nous avons pu définir quels jours seraient les plus
propices à une production sous PSM.

30%

25%
25%
22%
20% 19% 18%
16%
15%

10%

5%

0%
LUNDI MARDI MERCREDI JEUDI VENDREDI

Figure n°18 : Répartition du nombre moyen de préparations en fonction des jours de la

semaine

56

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
Comme on peut le voir sur ce graphique, le lundi et le mercredi sont les journées à plus forte
activité. Une production à la journée nous oblige à jeter les reliquats en fin de production,
ceux-ci ne pouvant être réutilisés pour l’isolateur. Il a donc fallu sélectionner les journées où
sont potentiellement utilisés les cytotoxiques les moins onéreux. Dans cette logique, nous
avons donc cherché les journées avec des productions type « en chaîne ». Nous sommes
arrivés à la conclusion que le lundi et le mercredi étaient les journées qu’il fallait choisir pour
effectuer nos tests et optimiser la production grâce au PSM. Lors de ces deux journées, les
gastro-entérologues sont présents au sein de l’unité oncologie ambulatoire. Les protocoles
de chimiothérapie de gastro-entérologie ont des temps de perfusion longs (plusieurs
heures). Les cures sont donc préparées en deux phases : les perfusions de cytotoxique ou de
thérapies ciblées puis les bolus et diffuseurs de 5-FU. Ce mode de fonctionnement permet
un gain de temps au niveau de l’administration au patient et une production « en chaîne »
des préparations à base de 5-FU, cytotoxique relativement peu onéreux. La journée du
mercredi a finalement été choisie car elle génère de plus gros volumes de préparations à
base de 5-FU avec parfois plus de vingt fiches de préparations en attente en salle.

b. Réflexion avec les préparateurs « référents »

Etant donné l’objectif de gain de temps de travail basé sur la volonté de supprimer une
stérilisation isolateur dans l’organisation de la semaine, les préparateurs référents et les
préparateurs alors en poste à l’URCC ont été sollicités et investis dans la réflexion. Ils sont en
effet les plus à même de définir quel jour une stérilisation peut être supprimée.
La journée du mercredi étant retenue comme journée de référence et étant donné le mode
d’organisation des stérilisations, les préparateurs ont décidé de tester une suppression de la
stérilisation le jeudi. Il est important de préciser qu’aucune stérilisation n’a lieu le mercredi.
Un travail de planification important est nécessaire en début de semaine et dès le vendredi
de la semaine précédente. La responsabilité et l’organisation de ces changements ont été
plutôt stimulantes pour les préparateurs.

57

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
 c. Critères d’évaluation

La base de l’évaluation est la comparaison de différents temps de production (détaillés ci-

après) entre l’isolateur (référence) et le PSM.
Cette comparaison permet de quantifier un gain ou une perte de temps, de comparer
l’efficacité de la production selon les deux modes et de faire ressortir les étapes de
production à améliorer.
Pour calculer les différents temps/délais, nous avons effectué, le mercredi, des relevés
horaires lors de la production sous isolateur afin d’établir nos données de référence. Des
relevés ont ensuite été réalisés lors des différents scénarii pour effectuer les comparaisons.
Voici le détail des différents temps de productions calculés (schéma explicatif
complémentaire ci-après) :
- Temps de production total : depuis le feu vert jusqu’à l’appel au service
- Temps de production depuis l’arrivée du dossier en salle : permet d’extraire le temps
de validation pharmaceutique
- Temps de production depuis la vérification du dossier : valable uniquement pour
l’isolateur
- Temps de production seul : ne prend en compte que le temps entre le démarrage et
la fin d’une préparation hors validation et hors appel au service : permet un
comparatif entre les modes de production
- Temps de production avec appel : permet d’extraire le délai d’attente entre la fin
d’une préparation et l’appel au service.
- Délai de validation pharmaceutique : depuis le feu vert jusqu’à l’arrivé du dossier ou
de la fiche de fabrication en salle.
- Délai d’attente du dossier en salle : temps entre l’arrivé du dossier ou de la fiche en
salle et le démarrage de la fabrication.
- Délai avant appel au service : temps entre la fin d’une préparation et l’appel au
service.
- Temps de travail production : différence entre l’heure d’entrée en salle et l’heure de
sortie en terme horaire stricte.
- Temps de travail production et préparation : comprend décontamination/nettoyage
ou arrêt stérilisation.

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DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
Feu vert médical Entrée fiche en Démarrage préparation Fin de préparation Appel au service
salle et sortie

Délai de validation Délai d’attente fiche en salle Délai avant appel au

Temps de production seul
pharmaceutique et vérification (isolateur) service

Temps de production total

Figure n° 19 : Déroulement schématique de la production d’une préparation de cytotoxiques

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DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
Les recueils horaires à l’origine de ces temps et délais ne permettent pas un calcul sur le
temps de travail mais sur des durées uniquement (chevauchement des horaires). Les temps
de travail basés sur les horaires d’entrée et de sortie de salle ont donc été calculés ainsi que
les temps de travail passés à la décontamination/stérilisation et à la préparation de la salle.
De manière générale les temps sont exploités en moyenne par patient et moyenne par
préparation afin d’être plus représentatif. En effet, même si les comparaisons sont faites sur
le mercredi, les journées de test (nombres de préparations, nombre de patients…) sont
différentes et ne permettent pas une comparaison dans leur globalité.

d. Scénarii non retenus d’emblée :

Encore une fois, grâce à l’expérience des préparateurs et du pharmacien responsable de

l’URCC, différents scénarios ont été rejetés de facto.
- PSM dédié à la production des anticorps monoclonaux (ACM) : ce scénario n’a pas
été retenu car très peu d’ACM sont produits hors chimiothérapie. Si besoin, ils sont
fabriqués avant ou après la production (dans tous les cas après un nettoyage) des
préparations de cytotoxiques aussi bien sous PSM que sous isolateur.
- Travail en demi-journées isolateur/PSM : l’anticipation des plannings de l’après-midi
donc de l’heure de coupure déjeuner est impossible en oncologie ambulatoire. Le
problème se pose surtout en terme de planification pour la charge de l’isolateur et
donc de la stérilisation.
- Production simultanée isolateur et PSM avec 3 préparateurs : un seul aide
préparateur assiste les deux manipulateurs pour l’isolateur et le PSM. Les deux
modes de production mobilisent énormément l’aide manipulateur avec une part
encore plus importante pour le PSM où le préparateur, qui ne peut quitter son poste,
ne peux produire que si l’aide manipulateur lui fournit le matériel nécessaire. De
plus, afin d’effectuer l’ensemble des doubles contrôles visuels, l’aide manipulateur a
besoin d’un niveau de concentration suffisant pour garantir la qualité et la sécurité
des préparations.

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DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
 3. Scénario n°1

Description : Production sous PSM en journée entière le mercredi à la place de l’isolateur

Rationnel :
- L’organisation de la production sous isolateur est contraignante et limitée en terme
de place (nécessité de remplir au maximum le sas de stérilisation) ce qui requiert une
planification sans faille ainsi que des stérilisations quasi quotidiennes très
chronophages.
- La production sous PSM, même si elle requiert du temps de préparation et
d’entretien peut permettre de supprimer une stérilisation pour l’isolateur.
Objectifs :
- Réduction du stock isolateur (les diffuseurs de 5FU prennent une place importante)
- Réduction du nombre de stérilisations sur la semaine : test de suppression de la
stérilisation du jeudi

4. Scénario n°2

Description : production conjointe isolateur et PSM le mercredi pendant une durée courte :
la production des poches et diffuseurs de 5-FU sera réalisée sous PSM en milieu voir fin de
matinée (l’heure sera déterminée par le pharmacien). Ce scénario nécessite l’entrée de 4
personnes en même temps en salle. Il entraîne donc la mise à disposition d’un quatrième
préparateur habituellement en poste sur la partie médicaments.
Rationnel :
- Journée à fort risque d’engorgement (cf. expérience et plannings)
- Le PSM peut être opérationnel « rapidement » et offre une certaine souplesse en
terme de mise en production (conditionnée par un stock PSM toujours suffisant)
- Les simulations sur PSM ont montré une cohabitation difficile à 4 dans l’URCC c’est
pourquoi nous décidons de privilégier sur une production conjointe sur une durée
courte

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DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
Objectif :
- Réduction du temps de présence en salle des préparateurs (gain de temps de travail
pour les préparateurs URCC)
- Optimisation du stock isolateur (le stock PSM réduit le matériel à stocker dans
l’isolateur)

5. Résultats

Tout d’abord, le temps total de production par patient est équivalent pour l’isolateur et
pour le PSM. Il est respectivement de 48 et 46 minutes. On constate également une
amélioration de ce temps entre les deux productions sous PSM.
Lors du test du scénario 2 (isolateur et PSM), le temps de production total par patient a
chuté à 34 mn ce qui démontre un bénéfice pour cette configuration mais avec une
production non représentative.
Si l’on rentre un peu plus dans le détail, on constate que le point faible de la production sous
PSM est le délai d’attente de la fiche de fabrication en salle qui est en moyenne de 27 mn
(avec un maximum à 78 mn) contre 7 mn pour l’isolateur.
Cette contreperformance est en partie due à un démarrage trop tardif (constat fait lors des
différentes productions) que l’on explique par différents points :
- une décontamination pré-production relativement chronophage (absence de sas de
décontamination)
- l’arrêt et le rangement de la stérilisation isolateur de la veille (produits froids) qui
décale le démarrage de la production sous PSM
- la présence en réunion de service (de 8h à 8h20 tous les matins) des 3 préparateurs
dédiés à l’URCC.
Les résultats sont présentés dans le tableau suivant :

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DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
Délais moyen par patient (min) Isolateur PSM 1* PSM 2** isolateur+PSM isolateur+PSM 2
Délai de production total 48 46 43 34 42
Délai de production hors validation et hors appels au service 9 12 11 13 9
Délai moyen validation pharmaceutique 24 16 16 15 38
Délai moyen entre 2 feux verts médecin 27 14 21 17 29
Temps de travail effectif 4h19 4h58 7h41 3h41 6h18
Temps de travail par patient (min) 16 18 22 14 17
Temps de travail y compris décontamination/nettoyage et/ou arrêt
stérilisation (min) 17 22 24 18 18
Temps économisé sur les 5FU scénario 2 12 min 1h56
* production scénario 1, le mercredi
** production hors scénarii, le mardi, pour information

Figure n°20 : Délais et temps de travail calculés suite aux relevés horaires

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DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
Ces constats sont d’ailleurs à l’origine d’actions et de nouveau tests qui seront décrits dans
le plan d’action ci-après.
Malgré cela, et comme démontré précédemment, le temps de production moyen par patient
entre l’isolateur et le PSM est très proche ce qui laisse augurer la possibilité d’une
amélioration de la productivité sous PSM au fur et à mesure des productions.
De plus, si l’on compare uniquement le temps de production seul il est de 12 et 9 mn pour le
PSM et l’isolateur respectivement.
Un autre point contribue positivement au temps de production total sous PSM : le délai
d’appel au service n’est que de 5 mn contre 8 mn pour l’isolateur. En effet, le mode
d’organisation qui nous oblige pour la production sous PSM à faire sortir les chimiothérapies
patient par patient entraîne mécaniquement des appels aux services plus fréquents ce qui
réduit le délai de rendu d’une chimiothérapie. La contrepartie de cette organisation est une
sollicitation plus fréquente des préparateurs du guichet et de l’équipe du service d’oncologie
ambulatoire.
Par ailleurs, le fait de ne plus entrer le dossier patient en salle et donc de supprimer l’étape
de contrôle des points critiques par le préparateur ne montre pas de gain de temps
significatif.
Si l’on observe maintenant le temps de travail passé en production et ramené au nombre de
patients, il est de 16 mn pour l’isolateur contre 18 mn pour le PSM. Si l’on prend en compte
la préparation (décontamination/rangement stérilisation) on passe cette fois à 22 mn pour le
PSM et 17 mn pour l’isolateur. Ces temps confirment encore une fois la contribution
négative des phases de décontamination/nettoyage dans les temps de production sous PSM.
En ce qui concerne plus spécifiquement le scénario 2, on observe que l’utilisation conjointe
du PSM et de l’isolateur a permis de faire « gagner » 46 minutes de temps de travail sur la
journée de production. Cependant ce temps n’est plus que de 12 minutes si l’on tient
compte des temps d’inactivité des préparateurs produisant en isolateur. Ce gain de temps
ne peut être considéré comme rentable d’autant qu’un quatrième préparateur doit être
sollicité pour cette configuration.

De plus, ce scénario a mis en exergue un certain nombre de points critiques quant à la

qualité de la production et à la sécurité des patients :

64

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
 - Le chevauchement au niveau du sas de sortie des préparations issues à la fois de
l’isolateur et du PSM : risque de confusion et de mélange entre les préparations et les
fiches malgré les autres points de contrôle au niveau du guichet de la PUI et des
services de soins.
- Le manque de place et d’ergonomie de la ZAC pour une production avec quatre
préparateurs en salle : conditions de travail difficiles et promiscuité sources de stress
pour les préparateurs.
- L’énoncé oral difficile des volumes lors des doubles contrôles visuels, des numéros de
lots et de reliquats : perte de concentration, risque d’erreur.

Etant donné le peu de représentativité de ce test en terme de nombre de préparations par

rapport à un mercredi « standard », nous avons eu l’opportunité de renouveler ce test lors
d’une production d’un mercredi prévue à 55 préparations pour 22 patients.
Les résultats confirment un gain de temps de travail de 1h56 pour les préparateurs sous
isolateurs en prenant en compte les temps d’inactivité de ceux-ci. Les résultats confirment
également les mauvaises conditions de travail, le stress des préparateurs et leur fatigue
prématurée. En effet, les 4 préparateurs ont travaillé ensemble pendant 2h30, une durée
plus longue que pour le premier test. Le relai de production PSM de par sa souplesse et
rapidité de mise en œuvre peut être malgré tout un réel bénéfice mais pour les jours de
production chargés (au moins 45 préparations). En revanche, les conditions en termes de
moyens matériels (mode de décontamination entièrement manuel), de locaux (sas non
ventilés, taille) et d’organisation ne permettent d’envisager pour l’instant ce scénario que
pour un usage très ponctuel.
Si l’on s’intéresse maintenant à la phase de stérilisation pour la charge de l’isolateur, les
relevés ont montré un temps nécessaire pour un préparateur seul de 1h30. Ce temps est
bien évidement abaissé si les préparateurs disposent du temps nécessaire (faible activité)
pour réaliser cette tâche à deux.
En ce qui concerne la décontamination pour la production sous PSM, les délais, lors des
premières productions étaient de 2h15 pour un seul préparateur. Grâce à la mise en place
d’une dotation dans le sas matériel, ce temps de préparation/décontamination est
désormais en moyenne de 1h35. Il ne faut cependant pas omettre le temps de

65

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
préparation/mise en route d’environ 45 mn nécessaire avant chaque production sous PSM. Il
s’agit là encore d’un axe possible d’amélioration. Ce temps comprend :
- L’arrêt et le rangement de la stérilisation de l’isolateur de la veille (avant tout
démarrage du PSM)
- La mise en route du PSM avec un délai de 20 mn pour garantir la stabilité du flux d’air
laminaire
- La décontamination des éléments nécessaires à la production et ne pouvant être
décontaminés en avance et stockés dans la ZAC.

L’ensemble de ces résultats montre en tout cas des délais de production et de dispensation
des chimiothérapies au patient tout à fait raisonnables. En effet, un patient reçoit en
moyenne sa chimiothérapie moins d’une heure après le feu vert médical comme le
recommande la SFPO7.
Le délai moyen entre deux feux verts est d’ailleurs de 20 minutes mais avec un maximum de
2h36.

Délai d'attente moyen du

dossier en salle

17% 14%
Délai de production hors
19% validation et hors appels
au service

50% Délai moyen validation

pharmaceutique

Délai moyen d'appel aux

services

Figure n°21 : Répartition du temps de production total par patient pour l’isolateur

66

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Délai d'attente moyen de
la fiche de fabrication en
salle
11%
28% Délai de production hors
validation et hors appels
35% au service
Délai moyen validation
26%
pharmaceutique

Délai moyen d'appel aux

services

Figure n°22 : Répartition du temps de production total par patient pour le PSM

Tel que nous l’observons dans les figures 21 et 22, le délai de validation pharmaceutique
représente la part la plus importante dans le temps total de production (en dehors du délai
pour obtenir le feu vert médical). Il est en moyenne de 18 mn mais avec une différence
pouvant aller jusqu’à 9 mn selon le pharmacien.

6. Plan d’action

Suite à l’analyse des résultats, et suite aux retours d’expériences des préparateurs, il a été
décidé de ne pas réaliser de production conjointe isolateur et PSM en routine. Les conditions
de travail pour les préparateurs sont en effet pénibles et ne garantissent pas une qualité
optimum des préparations.
Le scénario 1 (production sous PSM en journée complète le mercredi) a donc été retenu. Il
permet en effet de supprimer chaque semaine une stérilisation pour l’isolateur. Ce temps de
travail gagné est compensé par le temps passé à la préparation et la décontamination du
matériel pour le PSM.
Afin de réduire le temps de démarrage le matin de la production (45 minutes initialement),
nous avons décidé avec les préparateurs référents de supprimer la stérilisation isolateur du
mardi et non plus celle du jeudi. Ainsi, aucun rangement ou manipulation n’est à faire sur
l’isolateur le mercredi matin. Un effort d’adaptation et de réorganisation a de nouveau été
67

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
demandé aux préparateurs pour le calcul de la charge de l’isolateur (besoin d’anticiper la
production pour toute la semaine dès le vendredi qui précède). Après plusieurs semaines de
production, il s’avère que ce choix permet des démarrages désormais beaucoup plus rapides
de l’ordre d’une demi-heure (PSM opérationnel à 8h30). Il a également été décidé qu’un seul
des trois préparateurs dédiés à l’URCC assisterait à la réunion de service du matin. Il se
charge ensuite de faire le compte-rendu des points abordés à ses collègues dès que
l’occasion le permet.
D’autres points d’amélioration existent comme la validation pharmaceutique. En effet, de
par leur fonction, les pharmaciens sont régulièrement sollicités durant leur journée de
validation des chimiothérapies ce qui peut entrainer une disparité dans les temps de
validation pharmaceutique. Une réflexion est déjà en cours sur une éventuelle
réorganisation de la validation pharmaceutique. Cette activité, qui occupe pratiquement une
journée entière, permet malgré tout aux pharmaciens de diversifier leur activité et de rester
au fait d’un domaine en perpétuelle évolution et de conserver une appréciable polyvalence.
Une modification des points critiques de validation pharmaceutique n’est pas envisagée.
En ce qui concerne le feu vert médical, là encore des améliorations sont possibles en termes
d’organisation. Des rencontres fréquentes ont déjà lieu entre les prescripteurs,
l’encadrement du service d’oncologie ambulatoire et le pharmacien responsable de l’URCC
afin de trouver une organisation adéquate qui tienne compte des impératifs de chacun.

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DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
IV. DISCUSSIONS

La mise en place d’une nouvelle activité avec toute l’organisation matérielle que cela
implique a demandé une grande force d’adaptation à l’ensemble de l’équipe de l’URCC. Les
choix qui ont été faits alors se sont basés sur des informations et des méthodes récoltées
dans la littérature, lors de congrès ou encore auprès d’URCC ayant déjà de l’expérience dans
le domaine concerné. Ils se sont également basés sur l’expérience de l’équipe en interne.

Avec une installation prévue initialement pour produire au maximum 5000 préparations par
an et une production atteignant les 7500 préparations en 2014, une augmentation de la
capacité de production de l’URCC a forcément dû être envisagée. Des contraintes
budgétaires et de locaux ont amené les responsables à faire le choix du PSM. En effet, la
construction d’une nouvelle URCC est prévue à l’horizon 2020. Ce délai de 5 ans est donc à la
fois trop court pour envisager des dépenses élevées induite par une rénovation en
profondeur de l’URCC existante, mais trop long pour ne pas mettre en place des actions
permettant de palier aux augmentations régulières du nombre de préparations produites
annuellement (+115% entre 2009 et 2014).

La phase critique du travail était la validation du nouveau PSM. Selon les recommandations
des bonnes pratiques et selon les pharmacopées européenne et américaine, nous avons
décidé de qualifier le PSM, le processus et le personnel à l’aide d’un TRA avec prélèvements
microbiologiques dans le PSM et sur les gants des manipulateurs et aide-manipulateurs. Afin
que les résultats soient significatifs nous avons répété le TRA trois fois, sur une production
type de 30 préparations (représentative de notre production quotidienne moyenne), en
mode « worst case » et avec trois préparateurs différents. Les prélèvements
microbiologiques restent cependant un point critique. Même s’ils sont conformes à la
réglementation, la persistance ponctuelle de germes environnementaux sur les gants de
l’aide manipulateur démontre que malgré toutes les actions de nettoyage et de
décontamination systématiques mises en place pour toutes les zones sensibles de la ZAC
(poignées de portes, interrupteurs, téléphone, etc…) c’est bien la conception de la ZAC elle-
même qui est la limite de ce point critique. Les actions mises en place ont en revanche
permis d’enrayer l’apparition de germes à transmission cutanée.

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DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
En ce qui concerne les résultats des TRA, et comme le précise O. Chancel25, le risque de
« mirage aseptique » reste une vraie problématique c’est pourquoi d’autres méthodes de
validations doivent être mises en place. De plus, comme nous l’avons déjà évoqué
précédemment, c’est finalement bien plus le risque de contamination du personnel et de
l’environnement que la faute aseptique qui est le point critique majeur d’une reconstitution
de cytotoxiques. Pour s’assurer que cette contamination est limitée avec nos méthodes et
processus actuels, nous allons mettre en place un test à la fluorescéine en nous focalisant
sur les travaux de B. Favier26 et de BR. Harrison27. Ce test nous permettra d’assurer la
validation du personnel qui est pour l’instant uniquement basée sur une méthode
observationnelle. La fluorescéine, agent simulant un cytotoxique, est choisie pour ses
propriétés de fluorescence sous lumière ultra-violette. Elle permet ainsi une vision des
contaminations générées lors des manipulations. En effet, tout manipulateur est susceptible
de générer des projections quel que soit son niveau de dextérité et de respect des
procédures. Ceci demande une remise en cause et une amélioration continue des pratiques
de chacun. Ce test peut tout à fait être intégré aux formulaires de validation des
préparateurs déjà existants. D’autres méthodes de détection de la contamination existent
comme l’utilisation de dihydrochloride de quinine28 ou encore des kits de dosage
externalisés29. Ces derniers permettent de détecter directement les contaminations des
installations et de la ZAC mais ne sont pas des méthodes de validation.

Ce travail nous a également permis d’exprimer objectivement la qualité de notre production

de cytotoxiques en terme organisationnel et en terme de délai de rendu de préparations aux
services de soins en moins d’une heure comme le stipule les recommandations de la SFPO7.
En revanche, au niveau qualitatif le processus pourrait être amélioré en instaurant des
contrôles analytiques30 de toutes les préparations afin d’avoir une réelle étape de libération.
Actuellement, et comme le stipulent les recommandations, les vérifications des volumes,
dénominations communes, solvants, etc…, sont faites par un double contrôle visuel. Des
techniques analytiques quantitatives et qualitatives existent aujourd’hui. Les plus courantes
sont des colonnes de chromatographie (liquide ou non) couplées à des systèmes de
détection par barrettes de diodes ou des spectrophotomètres UV-visible31. L’utilisation de la
chromatographie liquide à polarité de phase inversée permet des résultats encore plus
fiables32. Le point faible de ces méthodes est d’une part qu’elles ne permettent pas encore le
dosage des anticorps monoclonaux et d’autre part leur impact financier. En effet, le coût des
70

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
appareils (en moyenne 55000 €) et de l’entretien/maintenance (environ 15000 €) par an est
un réel frein à la mise en œuvre de ces contrôles. Il faut également prévoir un technicien à
plein temps dévolu à cette tâche. De plus, ces méthodes nécessitent le prélèvement d’une
certaine quantité de la préparation destinée au patient. Ceci est inenvisageable sur des
préparations de faible volume. C’est pourquoi d’autres méthodes de contrôles des
préparations existent comme l’enregistrement vidéo33. Il s’agit d’une alternative efficiente,
simple à mettre en œuvre et beaucoup moins onéreuse que les méthodes analytiques.
L’automatisation des contrôles vidéo semble aujourd’hui une méthode intéressante. Elle
supprime en effet les prélèvements d’échantillons (donc les risques d’exposition) et permet
un contrôle du produit, de la dose et de l’identité du patient. Cette méthode permet des
contrôles en cours de production et non à postériori. La concentration et le contenu de la
préparation ne peuvent cependant pas être scientifiquement prouvés même si
l’enregistrement complet des préparations est réalisé.

Si l’on s’intéresse maintenant aux deux scénarii que nous avons décidé de tester, nos choix
ont été avant tout dictés par des contraintes de locaux. En effet, nous sommes limités par
une ZAC de classe C datant de 2003, qui demande un niveau de décontamination du
matériel important et qui a une surface limitée. Par exemple, la SFPO7 recommande pour un
isolateur et PSM une surface minimale de 40 m² or la ZAC ne fait que 25 m² (comme
recommandé pour un isolateur). Ces données nous ont poussées à rejeter de suite une
production conjointe sous isolateur et PSM pendant des durées longues. La double activité
sur des durées courtes peut être tolérée pour des pics importants de production mais le
nombre de préparateurs en salle (pour permettre les doubles contrôles visuels pour chacun
des deux préparateurs) nuit à la qualité particulaire et microbiologique de l’air et oblige les
préparateurs de l’isolateur à adopter une tenue vestimentaire plus contraignante et à limiter
leurs échanges verbaux. Cette configuration implique également une grande vigilance afin
que les préparations ne soient pas mélangées au niveau du sas de sortie sachant qu’elles
sont délivrées patient par patient.

Les résultats des tests démontrent cependant un réel intérêt en terme de gain de temps
pour ce mode de production. Cependant, les conditions de travail rapportées par les
préparateurs et les risques engendrés nous ont obligés à ne pas suivre ce résultat. Le
scénario de production sous PSM seul nous parait intéressant car il permet d’avoir une

71

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
solution en cas de défaillance de l’isolateur ou en cas de production en urgence. Encore une
fois à cause de locaux non adaptés, la phase de décontamination du matériel pour le PSM
n’est pas optimale. Des solutions doivent être rapidement mise en œuvre afin d’optimiser la
production. Une première solution serait de ventiler le sas matériel et de décontaminer son
contenu avec un système de diffusion de type Nocospray®. Ce système permet une diffusion
d’un aérosol à base de peroxyde d’hydrogène pour un temps et une concentration adaptée
au volume de la pièce et à la charge en matériel. Une deuxième solution serait l’installation
d’une armoire de décontamination de type Bioquell® par exemple. Cette armoire peut être
installée directement dans le sas matériel pour limiter les interventions sur les locaux même
si l’intérêt réside dans l’installation d’une armoire directement entre l’extérieur et la ZAC
afin de ne pas risquer de contaminer le matériel en sortie d’armoire dans le sas.

Toujours dans un but d’améliorer les temps de production, la décontamination préalable à la

stérilisation du matériel entrant dans l’isolateur pourrait être remise en cause. Une étude
réalisée dans deux établissements de Montpellier34 a démontré qu’il n’existe pas de
différence significative sur les résultats des prélèvements microbiologiques effectués avec
ou sans décontamination préalable. Afin de s’affranchir de cette étape des tests équivalents
seraient à mettre en œuvre sur nos propres installations.

Quel que soit le matériel choisi pour reconstituer aseptiquement des cytotoxiques, la
cohabitation PSM – isolateur ne semble pas être une solution optimale mais peut-être une
solution de recours temporaire. Comme nous l’avons également vu dans la première partie,
le PSM, de par son moindre coût et de par sa conception qui semble limiter le risque de
contamination, apparait comme l’installation de choix pour une nouvelle URCC. En revanche,
les contraintes en terme de qualité microbiologique de la ZAC qui à priori s’harmoniseront
vers la classe B (BPF) vont exiger la mise en place de processus qui génèrent le moins de
microorganismes possible. Les principales sources reconnues de contamination sont
l’Homme et les documents papier. En ce qui concerne la contamination humaine, un
habillage adapté peut y remédier. Concernant la contamination par les documents papier, la
solution est la dématérialisation. Dans l’organisation actuelle, toutes les étapes, depuis la
prescription médicale jusqu’à l’administration sont informatisées. En revanche l’étape de
reconstitution/dilution reste toujours en gestion papier ce qui demeure un point
d’amélioration. La Pharmacie des Hôpitaux Universitaires de Genève par exemple a

72

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
entièrement informatisé son circuit de fabrication des chimiothérapies, y compris la phase
de production35. Un logiciel externe d’aide à la préparation gravimétrique des
chimiothérapies, CATO™ est interfacé avec le logiciel interne de prescription et de
fabrication. CATO™ permet un contrôle par pesée effectué à l’aide d’une balance connectée
à un ordinateur. Ce système permet de vérifier l’identité des produits et les volumes
prélevés. Il peut être couplé à un lecteur de code à barre pour les cytotoxiques ne pouvant
être différenciés de manière gravimétrique.

Les fabricants de PSM et d’isolateur proposent également des installations avec écrans
tactiles intégrés qui permettent une lecture aisée de la fiche fabrication et une validation par
simple pression sur l’écran ou par lecture d’un code à barre. Ces écrans peuvent être
décontaminés au même titre que les enceintes de préparation. L’acte final d’administration
au patient est également une source importante d’incidents souvent par défaillance des
contrôles ultimes. Un processus de scanning des chimiothérapies au lit du patient36 peut
également être mis en place.

Une autre perspective d’avenir est la solution robotisée comme le CytoCare™ de la société
Health Robotics37. Cette méthode permet de s’affranchir complètement des contraintes
d’une préparation manuelle (risque d’exposition, erreurs de dosage, etc…). Elle s’est
développée depuis 2007 dans de nombreux pays comme les Etats-Unis, le Royaume-Uni ou
la Turquie. Le temps moyen de préparation est de 3 à 4 mn avec une capacité annuelle de
35000 préparations. L’encombrement est équivalent à celui d’un isolateur mais son coût
reste encore très élevé : 550 000 € à l’achat et 50 000 € par an de frais de maintenance et
entretien. Un autre appareil du même type existe : l’APOTECAchemo™ utilisé en Italie37.

Toutes ces perspectives montrent bien que les installations de reconstitution centralisée
sont encore amenées à évoluer. La réflexion ne se fera plus uniquement autour du PSM et
de l’isolateur mais bien sur des procédés réduisant encore plus l’intervention de l’humain.

En ce qui concerne notre installation conjointe PSM-isolateur et malgré un résultat pour

l’instant neutre en terme gain de temps de travail, le bilan est plutôt positif. L’organisation
mise en place permet en effet de familiariser les préparateurs à la gestion d’une production
sous PSM, de les former et de valider leur formation. Une dynamique nouvelle a été ainsi
instaurée. Cette organisation offre également de la souplesse à l’URCC en termes de surcroît
d’activité, de maintenance ou de défaillance de l’isolateur.

73

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
 V. PROJET DE CREATION D’UNE NOUVELLE URCC

Il est prévu à l’horizon 2020 la construction d’une nouvelle PUI et d’une nouvelle URCC. La
difficulté du projet réside dans la nécessité d’anticiper les besoins à venir, l’augmentation
d’activité et les évolutions probables de la règlementation dans les 20 prochaines années.

Grâce à l’ensemble du travail précédemment effectué et à des recommandations puisées

lors de nos visites et discussions avec des pharmaciens de sites de production
pharmaceutiques, nous avons pu réfléchir sur l’organisation de la future URCC adaptée à
nos besoins. Nous nous sommes basé sur un maintien de l’augmentation annuelle du
nombre de préparations (12 %) avec une estimation à 15000 préparations par an pour notre
projet.

A. Caractéristiques techniques

La conception de ce projet est basée sur la dématérialisation des fiches de fabrication et

dossiers patients. Les informations sont transmises par le biais d’écrans tactiles en zone de
fabrication. La validation des contrôles se fait directement sur l’écran. La communication
avec l’extérieur se fait via un interphone.

La gestion des numéros de lots est également informatisée tout comme l’ajustement des
doses.

Les principes de marche en avant et de cascade de pression sont la base de la conception de

cette nouvelle URCC.

- Zone de stockage : classe D

• Zone tampon avec accès extérieur pour enlever le matériel des cartons

• Chambre froide

• Décontamination 1 fois/semaine avec un système de type Nocospray® (acide

peracétique)

- Vestiaires femmes et hommes séparés : classe D

• Changement par une tenue de travail propre et adaptée

• Décontamination 1 fois/semaine avec un système de type Nocospray®

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DESMARIS
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- Sas personnel :

• Lavage des mains

• Banc de séparation zones propres et sales

• Cagoule, masque et casaque stériles, sabots ou bottes décontaminés

• Portes asservies, ouverture par simple passage de la main devant un capteur

(pas de contact)

- Sas matériel :

• Dispositifs médicaux et solutés dans leurs emballages stériles, flacons de

cytotoxique déposés sur des charriots ajourés. Ces charriots sont introduit en
zone de fabrication après décontamination et servent donc de stockage.

• Décontamination quotidienne du matériel avec un système de type

Nocospray® (une demi-heure de décontamination + 10 mn de ventilation)

• Accès direct à la chambre froide « propre »

• Portes asservies

- Chambre froide :

• Commune aux 2 salles de fabrication et au sas matériel

- Sas de sortie des préparations et sas de sortie déchets : ventilés

- Salles 1 et 2 :

• Une salle dédiée aux cytotoxiques, une autre pour les préparations hors
cytotoxiques (anticorps, thérapies ciblées, antibiotiques…)

• Classe C ou B selon projet

• Matériaux adaptés, pas d’aspérité, pas d’angle, pas de rebords, maintenance

par le plafond

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DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
 douche toilettes douche toilettes Chambre
froide Zone de stockage
Vestiaires hommes Vestiaires femme (sans cartonnage) Zone tampon Entrée extérieure
(20 m²) (5 m²) zone de stockage

Couloir

Sortie Sortie
déchets
(3 m²)
Sas entrée et déchets
Sas
Sas décontamination
(3 m²)
person-
person- matériel (nocospray) nel

Couloir
nel (10 m²) (5 m²)
(5 m²)

Chambre
froide
Salle 1 Salle 2
(50 m²) (30 m²)

Sas sortie Sas sortie

préparations préparations
Fenêtre Fenêtre

Comptoir
Hôpital de
Bureaux (15 m²)
jour
Entrée
URCC

Figure n°23 : Plan type d’une nouvelle URCC

76

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
 B. Projets selon le type d’installation

Dans la logique de notre travail, nous avons souhaité proposer un projet avec isolateur et un
projet avec PSM ou PSC. Dans les deux projets, nous avons arbitrairement décidé que la
préparation de médicaments non cytotoxiques (salle 2) ne nécessitait pas l’utilisation d’un
isolateur.

Salle 1 (cytotoxiques) Salle 2 (non cytotoxiques)

matériel Isolateur double poste à stérilisation 2 PSM de type II : 26000 €
rapide et avec sas de sortie dynamique (Thermofisher idem Faster)
Getinge :
- Double poste côte à côte
- stérilisation par le fond de
l’isolateur => gain de place
- Stérilise 12 plateaux en 20 mn
(qualification faite)
- Coût = 95000 €
JCE :
- Double poste côte à côte ou face-
face
- Stérilisation par le côté
- Stérilise 6 paniers en 15 mn
(possible de chaque côté)
- Coût = 105000 € (double poste
face-face + double stérilisation)
Classe - Classe C : 3000 €/m² environ - Classe B : 4000 €/m²
Surface 50 m² 30 m²
Figure n°24 : proposition d’installation pour le projet « isolateur »

Salle 1 (cytotoxiques) Salle 2 (non cytotoxiques)

matériel Deux postes de sécurité cytotoxique à 3 2 PSM de type II : 26000 €
filtres dont un filtre à charbon actif sous (Thermofisher idem Faster)
le plan de travail
- Thermofisher : 30400 €
- Faster (Sté Oxygène) : 30000 €

Classe - Classe B : 4000 €/m²

Surface 30 m²
Figure n°25 : proposition d’installation pour le projet « PSC»

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DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
Dans ce projet, et étant donné les recommandations de la SFPO de ne pas mettre plus de
deux PSM dans la même pièce, il peut être envisagé de réaliser 3 salles au lieu de 2
initialement prévues afin de permettre d’anticiper une augmentation de l’activité
notamment dans le cadre des essais cliniques ou une évolution des réglementations et
installer ainsi si besoin 6 PSM ou PSC. Ce cas de figure nécessite de prévoir la possibilité de
subdiviser l’une des deux salles (prévoir les conduits d’extraction et alimentations électrique
à la conception).

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DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
ISPB - FACULTE DE PHARMACIE

CONCLUSIONS
THESE SOUTENUE PAR : Mme Patricia DESMARIS

La reconstitution centralisée de cytotoxiques est une activité basée sur la protection des
patients, du personnel et de l’environnement. Dans ce contexte, les deux enceintes de
référence sont le Poste de Sécurité Microbiologique (PSM) et l’isolateur. Afin de palier à une
augmentation de l’activité, un PSM a été installé conjointement à un isolateur dans notre
Unité de Reconstitution Centralisée des Cytotoxiques (URCC). Ce travail a pour but de
déterminer l’organisation optimale de l’URCC avec l’utilisation conjointe de ces deux
matériels en tenant compte des contraintes liées à la nature de l’activité et des locaux.

La première partie a donc consisté en une analyse des recommandations en vigueur dans le
domaine de la reconstitution de cytotoxique. Nous avons également réalisé une revue de la
littérature afin de faire le point sur PSM et isolateurs pour déterminer leurs avantages et
inconvénients. Des partages d’expérience avec d’autres URCC représentatives nous ont
également permis de comparer les deux types d’installations.

Dans une seconde partie nous nous sommes intéressés à l’organisation propre de notre
URCC avec l’installation d’un PSM conjointement à un isolateur. L’objectif a été tout d’abord
de qualifier le PSM, les processus et le personnel et ensuite de tester différents scénarii de
fonctionnement de l’URCC. Le système qualité existant a dû être mis à jour avec des
procédures et modes opératoires spécifiques au PSM. Des formations théoriques et
pratiques pour les préparateurs ont également été mises en place. La qualification
opérationnelle et de performance du PSM, la validation des processus et des préparateurs
référents ont été réalisées à l’aide d’un Test de Remplissage Aseptique (TRA). Le choix des
scénarii d’organisation s’est basé sur l’expérience des équipes et sur un bilan complet de
l’organisation de l’URCC. Les deux scenarii tests suivants ont été choisis : une production
avec PSM seul (scénario 1) ou une production conjointe avec PSM et isolateur sur une
période courte (Scénario 2) versus une production avec isolateur seul. L’évaluation s’est
basée sur la comparaison de temps de production grâce à des relevés horaires détaillés. La
journée de production choisie a été le mercredi car elle comporte de nombreux protocoles

79

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
de gastro-entérologie longs à administrer (à base d’irinotecan ou d’oxaliplatine associés au
5-fluorouracile) et qui permettent de produire séparément et dans un second temps les
bolus et diffuseurs de 5-fluorouracile. Les trois TRA et prélèvements microbiologiques
conformes ont permis de qualifier le PSM, les processus et le personnel. Le scénario 1 a
montré des temps de production similaires selon les deux modes (48 mn vs 46 mn). Le
temps de décontamination augmente grandement le temps de production pour le PSM. Le
scénario 2 a démontré un gain de temps de travail 1h56. Cependant, les conditions de travail
actuelles ne permettent pas de choisir ce scénario. En effet, la présence de quatre
préparateurs en ZAC au même moment rend difficile les annonces orales lors des doubles
contrôles et génère beaucoup de stress. L’organisation différente de la production pour les
deux enceintes est également un facteur délétère pour garantir la sécurité des patients et
des conditions de travail correctes pour les préparateurs. Le scénario 1 a donc été retenu
avec en perspective l’amélioration de l’étape de décontamination.

Malgré un résultat pour l’instant neutre en terme gain de temps de travail, le bilan est plutôt
positif. Ces résultats ont tout d’abord permis de démontrer que les patients reçoivent leur
chimiothérapie dans l’heure qui suit la prescription médicale comme le recommande la
Société Française de Pharmacie Oncologique et ce quel que soit le mode de production.

L’organisation mise en place permet également de familiariser les préparateurs à la gestion

d’une production sous PSM, de les former et de valider leur formation. Une dynamique
nouvelle a été ainsi instaurée. Cette organisation offre également une certaine souplesse à
l’URCC en termes de surcroît d’activité, de maintenance ou de défaillance de l’isolateur.
Enfin, ce travail a généré de solides bases de réflexion sur les modes de productions
envisageables ainsi que leurs caractéristiques pour la conception d’une nouvelle URCC à
l’horizon 2020.

80

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
BIBLIOGRAPHIE
1 Article R.5121-1 du code de la santé publique
2 Afssaps. Bonnes Pratiques de Préparation ; 03 décembre 2007
3 Afssaps. Bonnes Pratiques de Fabrication, Bulletin officiel No 2011/8 bis, Fascicule spécial ;
juillet 2011

4 AFNOR. Salles propres et environnements maîtrisés apparentés - Partie 1 : classification de

la propreté de l'air ; Paris : AFNOR ; 1999

5 AFNOR. Systèmes de management de la qualité - Principes essentiels et vocabulaire ISO

9000 :2005 ; Paris : AFNOR ; 2005

6 ICH. ICH Q10:Quality Risk Management Q9. Bruxelles : ICH; 09/11/2005

7 SFPO. Recommandations : Adaptation des ressources liées à la pharmacie oncologique ;

SFPO ; octobre 2012

8 CCLIN. Recommandations pour la manipulation des médicaments cytotoxiques dans les

établissements de santé ; CCLIN Sud-Ouest ; juillet 2002

9 Galy G, Bauler S, Buchi M, Pirot F, Pivot C. Coût de fonctionnement d’une unité de

reconstitution des cytotoxiques : estimation des besoins en personnel et équipements et
estimation de coût moyen d’une préparation selon le niveau de production et d’exigences.
Bull Cancer. 2011 ; 98 : 1153-1163

10 Décret n°2005-1023 du 24 août 2005 relatif au contrat de bon usage des médicaments et
des produits et prestations mentionné à l’article L. 162-22-7 du code de la sécurité sociale

11 Cahiers de Notes documentaires – Hygiène et sécurité au travail. Postes de sécurité

microbiologique – Postes de sécurité cytotoxique. 2003 ; 193 : 37-52

12 AFNOR. Biotechnologie - Critères de performance pour les postes de sécurité

microbiologique EN 12469 ; Paris : AFNOR ; 2000

13 Pinturaud M, Vasseur M, Simon N. Les isolateurs. Le moniteur hospitalier. 2014 ; 265

14 Cazin JL, Favier B, Ferrarri S, Latour JF, Merlin C. Alors, hotte ou isolateur ? Compte rendu
de l’atelier du congrès de la SFPC du 13 septembre 2000. J Pharm Clin. 2001 ; 20 : 88-92

15 PDA. J Pharm. Scie Technol. ; 2001

81

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
16 Favier B, Rull F, Bertucat H, Pivot C, Leboucher G, Charléty D, et al. Evaluation de la
contamination de l’environnement matériel et humain par le 5-fluoro-uracile lors de la
manipulation en unités de reconstitutions des chimiothérapies. J Pharm Clin. 2001 ; 20 : 157-
62

17 Gilles L, Favier B, Catillon F, Dussart C, Peyron F, Simoens X, Latour JF, Farsi F, Biron P.
Optimisation des procédures de manipulation des chimiothérapies anticancéreuses : impact
des contrôles de contamination environnementaux. Bull Cancer. 2009 ; 96 : 839-849

18 Crauste-Manciet S, Sessink PJ, Ferrari S, Jomier JY, Brossard D. Environmental

contamination with cytotoxic drugs in healthcare using positive air pressure isolators. Ann
Occup Hyg. 2005 ; 49 : 619-28

19 ASHP. Guidelines. Drug distribution and control : preparation and handling ; ASPH ; 2010

20 NIOSH. Occupational Health Guidelines for Chemical Hazards ; CDC ; 1981

21 Sawyer J, Bennett A, Haines V, Elton E, Crago K, Speight S. The effect of microbiological

containment systems on dexterity. J Occup Environ Hyg. 2007 ; 4(3) : 166-73

22 United States Pharmacopeia. Limit Tests, Sterility tests. 1152-1156.

23 Dussart C, Favier B, Gilles L, Camal I, Almeras D, Latour JF, Grelaud G. Formation continue
des manipulateurs de cytotoxiques et prévention du risque de contamination. Bull Cancer.
2008 ; 95(9) : 821-2

24 Chourbagi A, Delbary E, Dalifard B, Le Franc B, Cante JP. Audit des préparateurs en

pharmacie à l’unité de reconstitution des cytotoxiques (URC) : amélioration continue de la
qualité et bilan des pratiques. Communication affichée, Congrès Hopipharm. 2014 ; Poster n°
215

25 Chancel O. Merial. Tests de remplissage aseptique en pharmacie hospitalière : intérêts et

limites. Communication orale, congrès GERPAC. 2011

26 Favier B, Gilles L, Latour JF. Mise en place d’un système d’évaluation de manipulateurs
dans une unité de reconstitution de cytotoxiques. J Pharm Cli. 2003 ; 22(2) : 107-112

27 Harrison BR, Godefroid R, Kavanaugh E. Quality-assurance testing of staff pharmacists

handling cytotoxic agents. Am J Heakth-syst Pharm. 1996 ; 53 : 402-7

28 Sadeghipour F. Chemical contamination during the preparation of cytotoxics : validation

protocol for operators in hospital pharmacies. J Oncol Pharm Pract. 2013 ; 19 : 57-64
82

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
29 Kerrad I, Sanchez K, Foltz F. Mise en évidence de la contamination des surfaces par les
médicaments cytotoxiques en salle de préparation centralisée des anticancéreux à l’aide
d’un kit de prélèvement et du dosage externalisé des molécules. Communication affichée,
Congrès Hopipharm. 2013 ; Poster n° 155

30 Harvard L, Bonan B, Huen JM, Roche Y, Prognon P. Le contrôle de qualité en unité

centralisée de reconstitution des cytotoxiques : mythe ou réalité ? STP Pharm Prat. 2005 ;
15 : 148-60

31 Delis B, Vigneron J, Sobalak N, Zenier H, Nicolas A. Contrôle analytique des préparations

cytotoxiques : bilan de 7 ans d’activité. J Ph Clin. 2014 ; article in press

32 Majoul E, Chaminade P, Prognon P, Havard L, Caudron E. Optimisation multivariée d’une

séparation chromatographique ultra-rapide pour le contrôle pré-libératoire des
préparations anticancéreuses de vinca-alcaloides. Pd harm Hosp Clin. 2012 ; 47 : 280

33 Le Franc B, Dalifar B, Griesemann E, Cante JP. L’enregistrement vidéo pour le contrôle de

qualité des préparations de cytotoxiques. Communication orale, congrès GERPAC. 2010

34 Dahan E, Moreau C, Jacquemoire J, Breuker C, Terrail N, Castet-Nicolas A, Jalabert A,

Hansel-Esteller S. Intérêt de la décontamination du matériel avant stérilisation lors d’une
préparation aseptique. Communication affichée, Congrès Hopipharm. 2014 ; Poster n° 198

35 Carrez L, Falaschi L, Cingria L, Sadeguipour F, Bouchoud L, Bonnabry P. Organisation et

sécurisation du circuit des chimiothérapies : exemple de la pharmacie des Hôpitaux
Universitaires de Genève. Pharmactuel. 2014 ; 47(2) : 119-124

36 Bonnabry P. Prescription informatisée et pharmacien hospitalier : quelles synergies ? SMI.

2007; 62 : 13-17

37 Cytocare® brochure. http://www.health-robotics.com (consulté le 5 avril 2015)

38 Schierl R, Masini C, Groeneveld S, Fischer E, Böhlandt A, Rosini V, Paolucci D.

Environmental contamination by cyclophosphamide preparation : comparison of
conventional manual production in biological safety cabinet and robot-assisted production
by APOTECAchemo. J Onco Pharm Pract. 2014, sep 16 : pii: 1078155214551316. [ahead of
print]

83

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Annexe n° 1 : Procédure de l’organisation générale de la production sous PSM

Pharmacie CHV PR PHAR URC PSM A00

Création : 21/11/2014
Révision :
ORGANISATION GENERALE DE LA RECONSTITUTION DE
CYTOTOXIQUES SOUS PSM Pharmacie CHV
Centre Hospitalier Villefranche
S/Saône
Rédacteur P. Desmaris Vérificateur : F.Chatillon Approbateur : S. Martelet

I – Objet :

Cette procédure a pour objet de décrire les différentes étapes de l’organisation de la

reconstitution sous PSM et le renvoi aux outils et modes opératoires correspondants dans le
Manuel Qualité.

II - Domaine d’application :

Toute personne susceptible de travailler à la reconstitution centralisée des cytotoxiques sous

PSM : Pharmaciens, Internes, Préparateurs en pharmacie.

IV – Description

DESCRIPTION MODES OPERATOIRES/OUTILS

Consultation du planning et point

Fiche Préparation dotation PSM
sur les dotations SAS et ZAC

Cueillette/remplissage SAS
Fiche Préparation dotation PSM
matériel

Habillage pour
MO PHAR URC PSM D01
décontamination

Décontamination du matériel
MO PHAR URC PSM A02
à stocker en ZAC

Préparation de la ZAC et du
MO PHA URC PSM A01
PSM

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DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Décontamination du matériel MO PHAR URC PSM A02
nécessaire à la production

Habillage pour la production

sous PSM MO PHAR URC PSM D01

Production :
MO PHAR URC PSM D04
- Changements de gants
MO PHAR URC PSM C01
et masques
- Reconstitution MO PHAR URC PSM C02
- Gestion des reliquats

Contrôles microbiologiques MO PHAR URC PSM D05

Fiche prélèvements microbiologiques
PSM

Entretien :
MO PHAR URC PSM D02
- Quotidien MO PHAR URC PSM D03
- Hebdomadaire

Fin de production, mise en veille du MO PHAR URC PSM A03

PSM

Maintenance PSM
MO PHAR URC PSM E01

85

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
VI – Fiche signalétique de suivi du document qualité

Mots clés

Mots clés : démarrage, surface de travail, PSM, URCC

Destinataires : Toute personne travaillant dans l’URCC

Rédaction Revue Approbation

Date : 21/07/2014 Date : 21/07/2014 Date : 21/07/2014

Nom : S. Coursier Nom : F. Chatillon Nom : S. Martelet

Fonction : Pharmacien Fonction : Pharmacien Fonction : RAQ

Signature Signature Signature

Historique des versions

Versions Date Motif

1 21/11/2014 CREATION

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DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
Annexe n° 2 : Fiche de validation d’acquis des compétences.

PSM : FICHE D’EVALUATION DES ACQUIS FORMATION PRATIQUE

Personne évaluée :………………………………………………………..………

Evaluateur :…………………………………………………….…………………

PRE-REQUIS : Valider la formation URCC et isolateur.

VALIDATION PRATIQUE : MODULE I : Paillasse

Date :

NOTIONS ACQUISES COMMENTAIRES

OUI NON

Technique enfilage des gants

stériles

Comprendre le principe de
marche en avant

Partie sensibles bien exposées

au flux

Ne pas couper le flux lors des

manipulations

Peler les emballages au dessus

de la veine de garde

VALIDATION PRATIQUE : MODULE II : Pratique en salle

Date :

A) Habillage (préparation)

DANS LE SAS HABILLAGE NOTIONS ACQUISES COMMENTAIRES

OUI NON

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(CC BY-NC-ND 2.0)
Mettre les sur chausses et
enjamber la ligne

Mettre la charlotte

Lavage des mains

DANS LA SALLE

Désinfection au gel hydro

alcoolique

Mettre gants non stériles

B) Préparation de la salle et du PSM

a. Préparation et mise en marche PSM

NOTIONS ACQUISES COMMENTAIRES

OUI NON

Vérification surpression ZAC

Vérification température de la
ZAC

Mise en marche du PSM (20mn

avant début prévu de
production)

b. Préparation des éléments à stocker en salle

DANS LE SAS MATERIEL NOTIONS ACQUISES COMMENTAIRES

OUI NON

Consultation du planning

Remplissage du stock sas

(penser à mettre une poubelle
« classique » dans le sas)

88

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
Cueillette des cytotoxiques

Préparation du chariot avec

champs stériles

Décontamination avec alcool

modifié et une compresse
différente à chaque nouvel
élément

Doubles emballages pelés sur le

champ stérile sur le chariot

Décontamination flacons
cytotoxiques hors froid

c. Préparation des éléments avant la production

DANS LE SAS MATERIEL NOTIONS ACQUISES COMMENTAIRES

OUI NON

Préparation du chariot avec

champs stériles

Décontamination à l’aide de
lingette prévue à cet effet. Une
nouvelle lingette est utilisée à
chaque élément

Préparation des glacières

Décontamination flacons
cytotoxiques froids à l’alcool
modifié avec une nouvelle
compresse à chaque flacon

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DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
 C) Habillage (production)
DANS LE SAS HABILLAGE NOTIONS ACQUISES COMMENTAIRES

OUI NON

Mettre les sur chausses

Mettre la charlotte

Lavage chirurgical des mains

Enfiler correctement la casaque

stérile

DANS LA SALLE

Désinfection au gel hydro

alcoolique

Enfiler correctement les gants

stériles

D) Lancement de la production

a. Aide-préparateur
NOTIONS ACQUISES COMMENTAIRES

OUI NON

Vérification fiche de fabrication

Organisation
plateau/préparation

Eléments bien fournis au fur et à

mesure de la production

Emballages pelés au dessus de

la veine de garde

Décontamination septum
flacons cytotoxiques au moins
2mn à l’alcool modifié

90

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
Pas de geste contaminant

Doubles contrôles effectués

Communication claire

Etiquetages

Utilisation opabag si besoin

Poches enveloppées dans un

champ stérile

Gestion des appels aux services

Changement de gants toutes les

40 mn

b. Préparateur
NOTIONS ACQUISES COMMENTAIRES

OUI NON

Vérification indicateur de
fonctionnement PSM au vert

Installation directement sous

PSM

Seconde paire de gants stériles

enfilée sous le PSM

Organisation du plan de travail

Ne bloque pas le flux en

couvrant les éléments sensibles

Expose les points sensibles au

flux

Prise en main des flacons et

seringues avec le bout des
doigts pour laisser passer le flux

91

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
Ne sort pas les mains du PSM

Ne croise pas ses mains mais

plie bien le coude

Maîtrise des manipulations de

reconstitution

Gestion des reliquats

Changement de la première
paire de gants toutes les 20 mn

Changement des deux paires de

gants toutes les 40 mn

Double contrôle visuel demandé

Communication claire

E) Entretien du PSM :

a. Quotidien
NOTIONS ACQUISES COMMENTAIRES

OUI NON

Evacuation du matériel hors du

PSM

Mise en veille du PSM

Ouverture de la vitre

Décontamination eau stérile

Désinfection alcool modifié

Désinfection de haut en bas, du

fond vers l’avant

Désinfection du matériel à
l’alcool modifié avant de le

92

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
remettre sous le PSM

Fermeture de la vitre

Vérification de la surpression en
sortie de ZAC

b. Hebdomadaire
NOTIONS ACQUISES COMMENTAIRES

OUI NON

Préparation Surfanios® dilué

dans flacon eau PPI

Décontamination flacon eau PPI

+ Surfanios® avec lingette
prévue à cet effet dans le sas
matériel

Evacuation du matériel hors du

PSM

Mise en veille du PSM

Ouverture de la vitre

Décontamination eau stérile

Désinfection Surfanios® dilué

Désinfection de haut en bas, du

fond vers l’avant

Désinfection du matériel au
Surfanios® avant de le remettre
sous le PSM

Fermeture de la vitre

Vérification de la surpression en
sortie de ZAC

93

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
 F) Test de remplissage aseptique :
Date :

- résultats laboratoire :

………………………………………………………………………………………………

Validation : OUI NON

Points à améliorer/revoir :

Date :

Signatures :

Evaluateur…………………………………Personne évaluée………………………………..

« La Faculté de Pharmacie de Lyon et l’Université Claude Bernard Lyon 1 n’entendent donner

aucune approbation ni improbation aux opinions émises dans les thèses ; ces opinions sont
considérées comme propres à leurs auteurs »

94

DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)
DESMARIS Patricia
Optimisation du fonctionnement d’une unité de reconstitution centralisée des cytotoxiques :
Complémentarité PSM-isolateur.

Th. D. Pharm., Lyon 1, 2015, 95 p.

RESUME
La reconstitution centralisée de cytotoxiques est une activité basée sur la protection des patients,
du personnel et de l’environnement. Dans ce contexte, les deux enceintes les plus utilisées sont le
Poste de Sécurité Microbiologique (PSM) et l’isolateur. Afin de palier à une augmentation de
l’activité, un PSM a été installé conjointement à un isolateur dans notre Unité de Reconstitution
Centralisée des Cytotoxiques (URCC). Ce travail a pour but de déterminer l’organisation optimale de
l’URCC avec un PSM et un isolateur en tenant compte des contraintes liées à la nature de l’activité
et des locaux.
Objectifs : Qualifier le matériel, les processus et le personnel et tester différents scénarii de
fonctionnement de l’URCC.
Matériel et Méthode : La qualification opérationnelle et de performance du PSM, la validation des
processus et préparateurs référents ont été réalisées à l’aide d’un Test de Remplissage Aseptique
(TRA). Le système qualité existant a été mis à jour avec des procédures et modes opératoires
spécifiques. Des formations théoriques et pratiques pour les préparateurs ont été organisées. Le
choix des scénarii d’organisation s’est basé sur l’expérience des équipes, un bilan complet de
l’organisation de l’URCC et un partage d’expérience avec d’autres URCC. Les deux scenarii tests
suivants ont été choisis : une production avec PSM seul (scénario 1) ou une production conjointe
avec PSM et isolateur sur une période courte (Scénario 2) versus une production avec isolateur seul.
L’évaluation a été basée sur la comparaison de temps de production grâce à des relevés horaires
détaillés.
Résultats : Les trois TRA et prélèvements microbiologiques ont permis de qualifier le PSM, les
processus et le personnel. Le scénario 1 a montré des temps de production similaires selon les deux
modes (48 mn vs 46 mn). Le temps de décontamination augmente grandement le temps de
production pour le PSM. Le scénario 2 a démontré un gain de temps de travail de 1h56. Cependant
les conditions de travail actuelles nous ont amenées à retenir le scénario 1 avec en perspective
l’amélioration de l’étape de décontamination Même si les résultats ne sont pas ceux escomptés en
terme de gain de temps, la nouvelle organisation offre une grande souplesse à l’URCC (suractivité,
maintenance) et de solides bases de réflexion pour la conception d’une nouvelle URCC.
MOTS CLES
Unité de reconstitution centralisée des cytotoxiques
Poste de sécurité microbiologique
Isolateur
Qualification
JURY
Mme RODRIGUEZ-NAVA Véronica, Maître de Conférences
Mme DOLEANS-JORDHEIM Anne
Mme COURSIER Sandra, Docteur en Pharmacie
M. HILD Pascal, Docteur en Pharmacie
DATE DE SOUTENANCE
9 Juin 2015
ADRESSE DE L’AUTEUR
Le Petit Vernay – 69640 RIVOLET

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DESMARIS
(CC BY-NC-ND 2.0)