NOUVEAU PROGRAMME

ITEM 43
PROBLEMES POSES PAR LES MALADIES GENETIQUES
- Expliquer les bases du conseil génétique, et les possibilités de diagnostic prénatal (modalités et options de prise en charge dans le cadre d’une maladie d’une particulière gravité)
- Expliquer la prescription des tests génétiques : organisation et aspect réglementaires (voir item 8)
- Expliquer les problèmes liés à la maladie et les retentissements de l’arrivée d’un enfant souffrant de maladie génétique sur le couple et la famille.
- Diagnostiquer la trisomie 21, en connaître l’évolution naturelle et les principales complications.

Zéros MALADIE GENIQUE : LA MUCOVISCIDOSE

- Autosomique 1. Introduction :
récessive - Transmission autosomique récessive
- 1/25 hétérozygotes Génétique - Mutation du gène CFTR, localisé sur le bras long du chromosome 7
- Plus de 700 mutations dénombrées, F508 la plus fréquente
- Mutation F-508 : - La plus fréquente des maladies géniques graves : 1/4000 dans la race caucasienne
canal chlore, gène Epidémiologie
- Sex ratio 1 ; 1/30 à 1/25 hétérozygotes sains dans la population générale
CFTR - Dysfonctionnement du canal chlore
- Test de la sueur Physiopathologie - Sécrétions déshydratées, « visqueuses» et obstructives
- Maladie généralisée aux glandes exocrines
- Biologie moléculaire 2. Dépistage :
avec consentement
Dépistage
- Dépistage néonatal systématique : sensibilité de 95%
écrit
néonatal
- Dosage de la trypsine sérique immuno-réactive (TIR)
- Conseil génétique généralisé
- Si positif : Recherche des principales mutations de CFTR
Dépistage (2002) Si positif : confirmation par test de la sueur
- Diagnostic Si négatif : second dosage de TIR
anténatal Antécédents - Conseil génétique dans les suites du diagnostic
- Dépistage familiaux - Test de la sueur pour la fratrie d’un enfant atteint
néonatal : iléus Nouveau-né - Iléus méconial avec retard à l’émission du méconium
méconial - Manifestations respiratoires
Nourrisson - Troubles digestifs, prolapsus rectal
- Kinésithérapie et enfant - Hépatopathie et ictère
respiratoire - Retard de croissance
Signes d’appel
- Renutrition, - Manifestations ORL : sinusite chronique, polypose nasale
prévention de la - Manifestations respiratoires : dilatation des bronches
dénutrition Adulte - Manifestations ORL : polypose naso-sinusienne
- Manifestations digestives : pancréatite aiguë et chronique
- Vaccinations - Troubles de la fertilité : ABCD
- Retard staturo- Test de la - Méthode de Gibson et Cooke
pondéral et sueur - Sensibilité de 98%, spécificité de 83%
pubertaire Confirmation Génétique - Accord signé du patient ou des parents si mineur
- Recherche des mutations du gène CFTR
- Atteinte pulmonaire Autres - Différence de potentiel de la muqueuse nasale (DDP nasale)
- Insuffisance 3. Diagnostic et évaluation initiale :
pancréatique - Antécédents familiaux de pathologie génétique, de troubles de la fertilité
exocrine - Antécédents personnels : recherche des signes d’appel ci-dessus
- Prise en charge Anamnèse - Prise de traitement
100% ALD 18 - Examen du carnet de santé : Résultats du dépistage néonatal
Heure de l’émission du méconium
- Mode de vie : activités sociales, scolaires, professionnelles et sportives
- Anthropométrie : Taille, poids, IMC
Test de la
Nutritionnel Périmètres crânien et brachial
sueur :
- Courbes de croissance
- Sécrétions - SaO2
anormalement - Inspection : dystrophie thoracique
riches en chlore et - Auscultation respiratoire
en sodium Respiratoire - Dilatation des bronches : Toux et expectoration, hémoptysie
Hippocratisme digital
- Recueil de 100
Examen - Surinfections : Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus
mg de sueur après
physique Pseudomonas aeruginosa
induction
- Palpation abdominale
- Test positif si - Insuffisance pancréatique exocrine : diarrhée, stéatorrhée
[Cl]sudoral > 60 - Insuffisance pancréatique endocrine
mmol/L Digestif - Syndrome carentiel : Fragilité des phanères : martial
Fractures : ostéoporose ou –malacie
- Nécessité d’avoir
Syndrome hémorragique : vitamine K
2 tests positifs
- Prolapsus rectal
Génital - Homme : infertilité (agénésie bilatérale des canaux déférents)
- Femme : fertilité généralement conservée
Autres - ORL : polypose naso-sinusienne avec infections chroniques
- Hépatobiliaire : ictère
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- NFS-plaquettes
- Ionogramme sanguin, urée et créatininémie
- Bilan hépatique : ASAT, ALAT, GT, bilirubine et PAL
Complications : - Electrophorèse des protéines plasmatiques
- Bilan phosphocalcique sanguin et urinaire + vitamine D
- Respiratoires : Biologie - Carentiel : Glycémie
o Aspergillose : Ferritinémie
corticoïdes + Hémostase : TP, facteurs vitamine-K dépendants
antimycotique Vitamines A et E
o Hémoptysie Acides biliaires totaux, acides gras plasmatiques
o Pneumothorax Cuivre, Zinc et Magnésium sériques
o Insuffisance Selles - Recherche d’une stéatorrhée : élastase fécale
respiratoire Paraclinique : Urines - Ionogramme : natriurie et kaliurie
chronique bilan initial - Examen cytobactériologique des crachats
- Digestives : - Examen mycologique des crachats
o RGO Infectieux - Sérologie antipyocianique
o Constipation - Aspergillaire : Sérologie (pas chez le nourrisson)
o Syndrome IgE totales et spécifiques (âge > 2 ans)
d’obstruction - Recherche de mycobactéries
intestinale - EFR à partir de 5-6 ans
distale Respiratoire - Capacité résiduelle fonctionnelle avant 5 ans
o Prolapsus - Gaz du sang si SaO2 < 92%
rectal - Radiographie thoracique de face et de profil
o Insuffisance - TDM thoracique et des sinus
pancréatique Morphologie - Echographie abdominale
o Diabète - Echographie cardiaque
- ECG
- Cirrhose
4. Prise en charge :
- Déshydratation Annonce -
Consultation d’annonce spécifique en présence des deux parents
aiguë : eau + Na Modalités -
Prise en charge pluridisciplinaire au sein des CRCM
en été -
Kinésithérapie respiratoire quotidienne dès que le diagnostic est posé
- Sinusite -
Aérosol-thérapie : bronchodilatateurs, corticostéroïdes inhalés, rhDNase
chronique -
Immunothérapie anti-VRS la première année de vie
Respiratoire Infections : Avant infection par P. aeruginosa : Augmentin ou C3G
-
- Ostéoporose Durée : 15 jours minimum
- Ostéoarthropathie P. aeruginosa : Bithérapie IV : -lactamines + aminoside
hypertrophiante Aérosols de colistine
pneumique - Oxygénothérapie si nécessaire
- Alimentation riche, équilibrée, au moins 120% des AJR
- Stérilité chez - Supplémentation : Eau et sodium
l’homme Nutritionnel Vitamines A, D, E, K et -carotène
- Insuffisance Oligo-éléments : fer, zinc, sélénium, magnésium…
surrénale - Extraits pancréatiques si insuffisance pancréatique exocrine
- Connaissance de la maladie
- Décès (35 ans) - Hygiène : Prévention de la colonisation par P. aeruginosa
Lavage des mains, lavage des appareils de nébulisation
Education - Habitus : Tabagisme strictement interdit, éviction des allergènes
Objectifs de la
Activités sportives
surveillance :
- Diététique : Adaptation des apports en fonction des besoins
- Amélioration de la Consultation diététicienne
fonction respiratoire, - Médicaments : effets des traitements, méthode d’inhalation
ralentissement de la - Vaccination : recommandées + grippe, hépatite A
dégradation
Mesures - Plan d’accueil individualisé
- Traiter les associées - Soutien psychologique et association de malade
colonisations - Port d’une carte
bactériennes - Prise en charge à 100% au titre de l’ALD 18
- Maintenir un état 5. Surveillance :
nutritionnel optimal - Surveillance : 1/mois jusqu’à 6 mois puis tous les 2 mois jusqu’à 1 an
- Prévenir et dépister Modalités Trimestrielles à vie
les complications - Surveillance pluridisciplinaire au sein des CRCM
pancréatiques, - Etat général, stade pubertaire
hépatiques, ORL - Etat nutritionnel : anthropométrie
- Prise en charge Clinique - Etat respiratoire : SaO2
psychologique et - Recherche de manifestations ORL, digestives, hépatiques, génitales
amélioration de la - Observance des traitements et reprise de l’éducation
qualité de vie Chaque - EFR
Paraclinique visite - ECBC avec examen mycologique
Annuel - Bilan initial
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MALADIE CHROMOSOMIQUE : LA TRISOMIE 21

- Age maternel 1. Introduction :
- Dépistage : Définition - Aneuploïdie liée à la présence d’un chromosome 21 surnuméraire
o Marqueurs - Triade : signes dysmorphiques, pathologies malformatives et retard mental
sériques Epidémiologie - Anomalie chromosomique la plus fréquente en France : 1/700
maternels - L’âge maternel est le seul facteur de risque connu
o Clarté nucale T21 libre - Caryotype 47 XX + 21 ; caryotype des parents normal
o Age maternel (95 %) - Risque de récidive à une prochaine grossesse de 1 %
T21 par - Caryotype à 46 chromosomes
- Caryotype Génétique translocation - Caryotype parental indispensable : translocation équilibrée
- Conseil génétique T21 en - Accident mitotique des premières divisions du zygote
mosaïque - Proportion variable de cellules trisomiques et normales
- Prise en charge 100% T21 partielle - Triple exemplaire du segment distal du bras long du Kr 21
- Malformation
2. Dépistage :
cardiaque
- Non obligatoire mais systématiquement proposé durant la grossesse
- Atrésie duodénale Dépistage - Calcul du risque combiné entre 11SA et 13SA + 6 :
- LAM RRx20 Age maternel, clarté nucale et marqueurs sériques
- Consentement éclairé et signé
- Récurrence : 1% Anténatal - Indications : cf. ci-contre
pour la trisomie libre - Prévention de l’allo-immunisation materno-fœtale
Caryotype - Diagnostic positif peut être à l’origine d’une demande d’IMG
Remboursement
- Modalités : Biopsie de trophoblastes à partir de 11 SA
du caryotype
Amniocentèse à partir de 15 SA
fœtal :
Ponction de sang fœtal à partir de 18 SA
- Risque combiné Néo-natal - Caryotype sur signes d’appel : dysmorphie, hypotonie
≥ 1/250
3. Diagnostic et évaluation initiale :
- Remaniement
chromosomique - Cranio-facial : cf. ci-contre
parental Dysmorphie - Corps : Mains larges et trapues avec clinodactylie
Pieds larges et petits, écartement des premiers orteils
- Antécédents Anomalies de la pigmentation cutanée
d’enfant avec - Cardiaques : Canal atrio-ventriculaire, tétralogie de Fallot,
anomalie Communication interventriculaire, inter-auriculaire
chromosomique Persistance du canal artériel
Clinique Malformations - Digestives : atrésie duodénale et imperforation anale
- Signes d’appel
échographique - Oculaire : cataracte congénitale
- Ostéo-articulaire : anomalie du bassin, pied-bot, scoliose
- Age > 38 ans et - Néphrologique : hydronéphrose
dépistage non - Génitale : stérilité chez l’homme
réalisé - Hypotonie néonatale
Retard mental - Retard des acquisitions psychomotrices
Dysmorphie - Conservation de la sociabilité et de l’affectivité
cranio-faciale : Biologie - NFS-plaquettes
Paraclinique - Bilan thyroïdien : TSHus, T3, T4 tous les deux ans
- Microcéphalie, Imagerie - Echographie cardiaque
nuque plate, excès
- Echographie rénale
de peau
- Face lunaire plate 4. Complications :
- Obliquité des Croissance - Retard staturo-pondéral et pubertaire
fentes palpébrales Déficit - Déficit de l’immunité humorale et cellulaire : infections ORL
immunitaire - Pathologies auto-immunes : hypo/hyperthyroïdie, maladie cœliaque, diabète
- Epicanthus
Orthopédique - Hyperlaxité ligamentaire : instabilité atlando-axoïdienne
- Taches de Neurosensoriel - Otite séro-muqueuse
Brushfield (blanches - Cataracte et strabisme
de l'iris)
Hémopathies - Leucémie aiguë : risque relatif x 20
- Hypoplasie des os Neurologique - Epilepsie
propres du nez - Autisme, Alzheimer
- Oreilles mal Autres - Maltraitance
ourlées, basses - Décès : espérance de vie d’une cinquantaine d’années
5. Prise en charge :
- Bouche petite
ouverte avec lèvres Annonce - Consultation d’annonce spécifique en présence des 2 parents
épaisses Médical - Prise en charge multidisciplinaire des anomalies retrouvées
- Macroglossie + - Aides financières : AEEH, AJPP
Handicap
protrusion - Nature : carte d’invalidité et prise en charge à 100%
Cf. item 50
- Scolarisation : CAMSP, Aide de Vie Scolaire, PAI, IME, SESSAD
Mesures - Prise en charge des parents et de la fratrie
associées - Soutien psychologique et association de malades
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MALADIE D’INSTABILITE : LE SYNDROME DE L’X FRAGILE

- Mode dominant lié 1. Introduction :
à l’X Définition - Génopathie liée à l’X due à une mutation instable dans le gène FMR1
- Pénétrance - Triade : dysmorphie faciale + retard mental + macro-orchidie
variable : garçon ++ Epidémiologie - 1ère cause de déficience mentale génétique : 1/4000 garçon
- Expansion anormale de triplets CGG qui se transmet de génération en génération
- Mutation instable Population générale : transmission de la répétition stable
- Gène FMR1 Génétique Prémutation (> 50 CGG) : Individus phénotypiquement sains
Instabilité : risque d’augmentation des CGG
- Diagnostic : biologie Mutation complète (> 200 CGG) : Expression clinique variable
moléculaire avec - Transmission dominante liée à l’X
consentement écrit - La mère porteuse d’une prémutation peut transmettre une mutation complète
- Prémutation, Transmission - Le père porteur d’une prémutation la transmet de manière stable
mutation complète - La mère du cas index est obligatoirement vectrice
- Un homme porteur de la mutation la transmet uniquement à ses filles
- Femmes vectrices
- Retard mental + 2. Dépistage :
Syndrome - Accord éclairé et signé
dysmorphique + - Diagnostic de sexe fœtal sur sang maternel à partir de 10 SA
macro-orchidie - Ponction de villosités choriales à partir de 11 SA
Modalités - Amniocentèse à partir de 15 SA
- Etude par biologie moléculaire des apparentés du cas index
Prémutation : - Information de la famille à la charge du probant
Indications - Conseil génétique à partir du cas index
- Association à - Mère porteuse d’une mutation complète
certaines
anomalies à l’âge 3. Diagnostic et évaluation initiale :
adulte
Anamnèse - Antécédents familiaux de retard mental ou d’autisme
- Ménopause - Arbre généalogique complet
précoce : FXPOI : - Antécédents personnels médico-chirurgicaux
Fragil X Primary Dysmorphie - Visage allongé avec grandes oreilles décollées
Ovarian Failure faciale - Macrocéphalie avec front allongé, menton long et marqué
- Retard de développement psychomoteur
- Troubles
- Retard mental : 100% chez le garçon
neurologiques :
Retard mental 50% chez la fille
o FXTAS : Fragil Examen - Comportement : Autisme
X Tremor physique Troubles de l’attention avec hyperactivité
Ataxia Macro-orchidie - Macro-orchidie apparaissant après la puberté
Syndrom - Prolapsus de la valve mitrale
o Démence Autres - Troubles des relations sociales : timidité
o Maladie de - Strabisme
Parkinson - Hyperlaxité ligamentaire
o Neuropathie - Confirmation par biologie moléculaire : Amplification des triplets par PCR
périphérique Paraclinique Southern Blot
- Accord parental éclairé et signé

4. Prise en charge :
- Aucun traitement curatif
- Prise en charge médicale et socio-psychologique
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GENERALITES SUR LA GENETIQUE

1. Définitions :
- Pénétrance : capacité du caractère induit par le gène mutant à être ou non exprimé
- Expressivité : intensité de l’expression d’un gène : peut être variable dans une fratrie
2. Mode de transmission :
- Maladie : homo et hétérozygote, indépendant du sexe
- Pas de saut de génération
- Risque de 50% pour les enfants d’être atteints
- Pas de transmission si sujet sain
- Arbre généalogique :
Dominant
Arbre
généalogique :
- Carré : homme
Autosomique - Exemples : Neurofibromatose de type 1, achondroplasie
- Rond : femme - Maladie : homozygote, indépendant du sexe
- Losange : sexe - Les deux parents sont porteurs sains du gène
inconnu - Risque de 25% pour les enfants d’être atteints
- Arbre généalogique :
- Sigle barré :
décédé Récessif
- Remplissage :
atteint
- Clair : non
atteint - Exemple : Mucoviscidose
- Maladie : hommes sont atteints et femmes homozygotes
- Point central : - Transmission par la mère
vecteur - Arbre généalogique :

Récessif

Lié à l’X - Exemples : Dystrophie musculaire de Duchenne

Hémophilie, X-fragile, Daltonisme
- Maladie : Toutes les femmes porteuses
Diagnostic
Tous les hommes porteurs
préimplantatoire
- Transmission : Femme porteuse transmet 1/2 l’affection
- Pathologies Dominant Homme porteur transmet à ses filles
d’une particulière - Maladies plus souvent observées chez les femmes car
gravité et souvent létales à l’état homozygote pour le garçon
incurable au - Arbre généalogique : filles atteintes ou garçons sains
moment du - Exemples : diabète insipide et rachitisme vitamino-résistant
diagnostic - Seules les mères transmettent les pathologies quel que soit le sexe de l’enfant
Mitochondriale - Expressivité variable au sein d’une même famille
- Un des parents - Atteinte des 2 sexes dans la même proportion
doit être porteur Disomies - Présence de 2 chromosomes homologues hérités d’un même parent
de l’anomalie
uniparentales - Pathologies liée à l’apparition d’une maladie autosomique récessive
génétique - Exemples : syndrome de Prader-Willi et syndrome d’Angelman
- Pathologie à Hérédité - Trisomie 21
révélation tardive, chromosomiques - Syndrome de Turner : seule monoploïdie viable
particulièrement 3. Conseil génétique :
invalidante avec Définition - Etude de la probabilité qu’un enfant à naitre soit atteint d’une anomalie génétique
mise en jeu du Conditions - Connaissance de la maladie
pronostic vital - Arbre généalogique
- L’accord est - Information complète sur le problème posé, neutre, non directive
donné par le Modalités - Evaluation psychologique et soutien à la famille, déculpabiliser
CPDPN : Centre - Evaluation du risque selon le mode de transmission
Pluridisciplinaire - Couple stérile ou nombreuses fausses couches spontanées
de Diagnostic Pré- Circonstances - Unions consanguines
Natal - Antécédent familial de maladie héréditaire
- Antécédent de naissance avec anomalie chromosomique
- Diagnostic prénatal
Prise en - PMI : Diagnostic préimplantatoire
charge Dons de gamètes
- Adoption