Nouveaux Modèles et algorithmes de graphes pour

la biologie

Action Spécifique CNRS - Département STIC

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Contexte Scientifique
Thèmes abordés
Clustering
Graphes 2-intervalles
Aspects fonctionnels des génomes
Graphes multi-échelles
Graphes dynamiques

Contexte scientifique

Depuis quelques années, le domaine de l'informatique appliquée à la biologie se structure et se

complexifie. Deux phénomènes importants sont à l'origine de cette évolution. En premier lieu,
l'amélioration et l'automatisation des outils biologiques d'investigation, comme le séquençage à
grande échelle et les données d'expressions, permettent d'obtenir des données plus fines et en plus
grandes quantitées. Ensuite, l'amélioration de la compréhension mutuelle des mondes informatiques
et biologiques permet de proposer des modèles informatiques plus complexes, mais adaptés aux
besoins de la biologie.

Pour se convaincre de cette évolution rapide, il suffit de regarder le nombre de modèles informatiques
proposés actuellement en bio-informatique qui manipulent, non plus des séquences seules
(comparaison, alignement) comme c'était le cas peu de temps auparavant, mais des graphes
compliqués batis sur ces séquences ou sur d'autres données, bi-dimensionnelles ou tri-
dimensionnelles.

Un exemple typique en est le clustering à grande échelle de séquences. Dans un scénario

maintenant classique, un ensemble de séquences de protéines sont comparées deux à deux au
moyen d'un algorithme de comparaison de séquences. Chaque comparaison donne un score. Le
graphe des scores est ensuite étudié pour regrouper les protéines par familles ayant les mêmes
propriétés. Il faut bien noter que ces graphes sont de plus en plus gigantesques. Le récent projet
TERAPROT a bénéficié des ordinateurs du CEA-DAM (construit pour la simulation des essais
nucléaires) pendant une semaine pour obtenir ce graphe sur un ensemble de 250 000 protéines,
obtenant un graphe avec 625×108 arÍtes ! Les problèmes algorithmiques sur les grands graphes
apparaissent de suite. Comment gérer ce type de graphes ? Comment proposer des algorithmes de
clustering efficaces en complexité linéaire ou à l'extrème limite quadratique sur ces graphes ?
Comment comparer les graphes obtenus par des comparaison de séquences différentes ? de plus,
ces graphes devraient pouvoir évoluer. En effet, les séquences de protéines sont souvent affinées
après une production première. Comment rendre ces graphes et algorithmes dynamiques pour
effectuer des modifications locales sans tout reconstuire ?

Un autre exemple est la modélisation de réseaux de gènes et de régulations, ou encore de voies

métaboliques. Dans les réseaux de gènes et les réseaux de régulation, les gènes intéragissent entre
eux en agissant en inibant ou augmentant l'action d'autres gènes. Dans le cas des voies
métaboliques, des protèines agissent entre elles et l'ensemble des intéractions est représenté par
des graphes particuliers ou chaque état représente une réaction chimique repertoriée. La base
KEGG répertorie de plus en plus de voies métaboliques. Les problémes algorithmiques sur les
graphes posés dans ces deux cas sont complexes. Comment prédire l'évolution dynamique de ces
graphes en fonctions des propriétés des sommets (représentant des génes ou des protéines) ?
Comment comparer/compléter des réseaux en comparant les génomes entre eux ?

Ainsi, dans le domaine de la biologie moléculaire post-génomique, il est assez naturel de construire
des graphes sur des séquences et de les étudier, ou encore d'étudier des paires d'intervalles sur des
séquences et les graphes d'intersection associés.

En outre, si la biologie moléculaire pose de plus en plus de problémes algorithmiques difficiles sur les
graphes, d'autre domaines de la biologie, plus traditionnels, suivent cette évolution. Par exemple, la
modélisation informatique du développement des plantes utilise maintenant des arboresences multi-
échelles qui posent de profond problémes algorithmiques sur ces graphes particuliers.

D'une maniére générale, de nouveaux besoins en modélisation et algorithmique sur des modéles liés
aux graphes apparaissent dans de nombreux domaines de la biologie, mais ces modéles ne sont pas
encore complétement figés. Dans de nombreux cas, la modélisation de ces problémes par les
graphes fait entrer en jeu des familles de graphes trés connues (graphes d'intervalles, graphes de
comparabilité, graphes triangulés ou faiblement triangulés, etc). Il est alors souvent possible d'en
déduire des algorithmes polynomiaux répondant aux problémes posés, en s'appuyant sur la
littérature trés fournie dans le domaine. Il reste cependant des problémes pour lesquels les graphes
associés ne font pas nécessairement partie de familles connues. Néanmoins, ces graphes restent
souvent trés spécifiques, et une étude plus approfondie est alors nécessaire. Il s'agit donc d'étudier
des problémes dans lesquels la modéisation à base de graphes n'est pas triviale et l'algorithmique
associée intéressante.

Thèmes abordés

Clustering :

La modélisation de problèmes de clustering d'objets biologiques en termes de graphes n'est

pas nouvelle puisque par exemple dans le domaine de la reconstruction phylogénétique on
peut citer des travaux des années 70. Toutefois, les progrès des biotechnologies de ces
dernières décennies ont grandement augmenté à la fois la quantité de données disponibles et
les types de données utilisées.

L'augmentation de la quantité de données entraine la recherche d'algorithmes toujours plus

efficaces en temps calcul. La réduction de complexité des algorithmes de clustering basés sur
les graphes s'obtient la plupart du temps par des algorithmes non-triviaux sur les graphes
dynamiques (au fur et à mesure que les clusters principaux sont établis, la structure du graphe
se modifie).

Le développement de nouveaux types de données (par exemple données d'expression),

amène à concevoir des approches de clustering adaptées. De nouveaux problèmes, comme
celui des superarbres surgissent aussi du fait de l'accumulation de données de différents
types.

Dans tous les cas, trouver la modélisation en terme de graphes la plus pertinente
biologiquement est souvent un problème non-trivial comme en atteste plusieurs révisions des
modélisations proposées.

On cherche également à déterminer la complexité algorithmique de problèmes tels que la

reconstruction des phylogénies à partir de matrices de distance, le pattern matching des 2-
intervalles modélisant des structures secondaires d'ARN, ou les SNPs (Single Nucleotid
Polymorphism).

Graphes de 2-intervalles

Les paires d'intervalles sont des objets particulièrement bien adaptées à l'étude des structures
secondaires d'ARN. En effet, les différentes relations de comparaison (précédence,
englobement et inclusion) qui existent entre deux paires d'intervalles disjoints définissent
naturellement des classes de motifs représentant différentes classes de structures
secondaires d'ARN. Ces problèmes se modélisent très simplement sous forme de problèmes
combinatoires sur les graphes d'intersection associés. Bien que ces problèmes soient très
difficiles dans le cas général, il a pu Ítre établi que le cas particulier des structures secondaires
d'ARN sans pseudo-noeuds est résoluble en temps polynomial. Cependant, ce dernier cas - le
plus important au sens biologique - souffre encore d'une complexité en pire cas trop élevée. Il
est important de souligner que la modélisation des structures secondaires par graphes est un
domaine de recherche très actifs actuellement: D. Goldman, S. Istrail et C.H. Papadimitriou
ont proposé un modèle plus simple pour l'étude des similarités des protéines, P. Evans dans
un premier temps puis J. Gramm, J. Guo et R. Niedermeier ensuite ont utilisé des
modélisations basées sur les graphes pour l'étude des sous-séquences communes avec
annotations.

Aspects fonctionnels des génomes

Les puces à ADN permettent aujourd'hui de mesurer et de visualiser très rapidement les
différences d'expression entre les gènes et ceci à l'échelle d'un génome complet. L'hypothèse
communément admise par les biologistes est que les gènes dont les profils d'expression sont
similaires sont susceptibles d'Ítre impliqués dans un mÍme processus biologique. Il est assez
naturel d'associer à un ensemble de puces à ADN un graphe de similarité: chaque sommet
représente un gène et chaque arÍte reflète la similarité entre deux gènes. Il est extrÍmement
difficile de manipuler de tels graphes: le génome de
Saccharomyces cerevisae comporte plus de 6000 gènes tandis que celui de mus musculus
est estime a environ 30000 gènes. Il est essentiel de proposer des algorithmes linéaires ou
quadratique dans le pire cas. Puisque la plupart des gènes ne sont pas impliqués dans une
expérience donnée, un clustering complet de ces graphes n'est pas toujours la meilleure
solution et les biologistes ont besoins d'algorithmes rapides permettant d'extraire uniquement
des sous-graphes de forte connexité pertinents (c'est-à-dire satisfaisant un ensembles de
contraintes énoncées par les biologistes). De plus, la publication croissante de séquences de
nouveaux organismes permet aujourd'hui d'étudier plus avant les comparaisons entre espèces
au niveau du
transcriptome. En utilisant des tables d'orthologie entre espèces (par exemple entre
Saccharomyces cerevisae et Scizosaccharomyces pombe), ces problèmes se modélisent par
des problèmes de recherche de sous-graphes communs. Cependant, la taille des graphes
considérés empêchent l'utilisation de méthodes exhaustives et de nouveaux algorithmes
(exacts ou d'approximation) efficaces en temps doivent donc être proposés.

Graphes multi-échelles

Est-il possible de simplifier le modèle d'arborescence multi-échelle pour modéliser la

croissance des plantes (introduire la dynamique) ne généralisation à des classes particulières
de graphes multi-échelles sera étudiée (treillis, graphes sans circuit...)

Une fois les modèles spécifiés nous étudierons leur algorithmique (i.e. comment répondre
efficacement aux questions soulevées dans les applications biologiques.

Graphes dynamiques

Quelles sont les modélisations utiles pour tenir compte de la dynamique des problèmes
biologiques que l'on cherche à modéliser ?