NORME ISO

INTERNATIONALE 10993-18

Deuxième édition
2020-01

Évaluation biologique des dispositifs

médicaux —
Partie 18:
Caractérisation chimique des
matériaux des dispositifs médicaux
au sein d'un processus de gestion du
risque
Biological evaluation of medical devices —
Part 18: Chemical characterization of medical device materials within
a risk management process

Numéro de référence
ISO 10993-18:2020(F)

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Sommaire Page

Avant-propos............................................................................................................................................................................................................................... iv
Introduction................................................................................................................................................................................................................................. vi
1 Domaine d'application.................................................................................................................................................................................... 1
2 Références normatives.................................................................................................................................................................................... 1
3 Termes et définitions........................................................................................................................................................................................ 2
4 Symboles et abréviations.............................................................................................................................................................................. 6
5 Mode opératoire de caractérisation.................................................................................................................................................. 7
5.1 Généralités................................................................................................................................................................................................... 7
5.2 Établir la configuration du dispositif médical et la composition des matériaux......................... 11
5.2.1 Généralités.......................................................................................................................................................................... 11
5.2.2 Collecte d'informations............................................................................................................................................ 12
5.2.3 Génération d'informations.................................................................................................................................... 12
5.3 Évaluer l'équivalence d’un matériau/constituant chimique par rapport à
un matériau ou un dispositif médical dont l'utilisation clinique est établie................................... 13
5.4 Évaluer l'hypothèse de relargage chimique la plus défavorable fondée sur
l'exposition totale aux constituants chimiques du dispositif médical.................................................. 14
5.4.1 Détermination de l'hypothèse de relargage chimique la plus défavorable................. 14
5.4.2 Évaluation de l'hypothèse de relargage chimique la plus défavorable........................... 14
5.5 Déterminer un seuil d'évaluation analytique............................................................................................................. 15
5.6 Estimer le relargage chimique — Réalisation de l'étude d'extraction.................................................. 15
5.7 Évaluer le relargage chimique estimé (profil des produits extractibles)........................................... 18
5.8 Déterminer le relargage chimique réel — Réalisation d'une étude sur les produits
relargables................................................................................................................................................................................................ 18
5.9 Évaluer le relargage chimique réel — Profil des produits relargables................................................. 20
5.10 Sortir du processus de caractérisation chimique................................................................................................... 20
6 Paramètres et méthodes de caractérisation chimique...............................................................................................20
6.1 Généralités................................................................................................................................................................................................ 20
6.2 Composition des matériaux....................................................................................................................................................... 21
6.3 Produits extractibles et relargables.................................................................................................................................... 22
6.4 Composition ou configuration structurelle.................................................................................................................. 24
6.5 Méthodes analytiques..................................................................................................................................................................... 26
7 Établissement de rapports sur les données de caractérisation chimique.............................................27
Annexe A (informative) Principes généraux de caractérisation chimique.................................................................29
Annexe B (informative) Sources d'information pour la caractérisation chimique............................................33
Annexe C (informative) Principes relatifs à l'établissement de l'équivalence biologique.........................37
Annexe D (informative) Principes d'extraction de l'échantillon...........................................................................................40
Annexe E (informative) Calcul et application du seuil d'évaluation analytique (AET)..................................54
Annexe F (informative) Qualification des méthodes analytiques utilisées pour
les substances extractibles/relargables....................................................................................................................................63
Annexe G (informative) Détails des rapports relatifs aux méthodes analytiques et
aux données chimiques...............................................................................................................................................................................66
Bibliographie............................................................................................................................................................................................................................ 69

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Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes
nationaux de normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est
en général confiée aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude
a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales,
gouvernementales et non gouvernementales, en liaison avec l'ISO participent également aux travaux.
L'ISO collabore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (IEC) en ce qui
concerne la normalisation électrotechnique.
Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont
décrites dans les Directives ISO/IEC, Partie 1. Il convient en particulier de prendre note des différents
critères d'approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document a été
rédigé conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/IEC, Partie 2 (voir www​
.iso​.org/​directives).
L'attention est attirée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l'objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour responsable
de ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence. Les détails concernant
les références aux droits de propriété intellectuelle ou autres droits analogues identifiés lors de
l'élaboration du document sont indiqués dans l'Introduction et/ou dans la liste des déclarations de
brevets reçues par l'ISO (voir www​.iso​.org/​brevets).
Les appellations commerciales éventuellement mentionnées dans le présent document sont données
pour information, par souci de commodité, à l'intention des utilisateurs et ne sauraient constituer un
engagement.
Pour une explication de la nature volontaire des normes, la signification des termes et expressions
spécifiques de l’ISO liés à l’évaluation de la conformité, ou pour toute information au sujet de l’adhésion
de l’ISO aux principes de l’Organisation mondiale du commerce (OMC) concernant les obstacles
techniques au commerce (OTC), voir le lien suivant: www​.iso​.org/​iso/​f r/​avant​-propos.
Le présent document a été élaboré par le comité technique ISO/TC 194, Évaluation biologique et clinique
des dispositifs médicaux.
Cette deuxième édition annule et remplace la première édition (ISO 10993-18:2005), qui a fait l'objet
d'une révision technique.
Les principales modifications par rapport à l'édition précédente sont les suivantes:
— une plus grande intégration et une meilleure harmonisation avec l'ISO 10993-1, l'ISO 10993-12, et
l'ISO 10993-17;
— un logigramme du processus de caractérisation chimique revu et élargi;
— une explication approfondie des raisons pour lesquelles les essais analytiques ne sont pas
nécessairement requis;
— l'ajout de plusieurs définitions (par exemple, configuration de dispositif médical, matériaux
constitutifs, composition du matériau);
— des méthodes d'essai clarifiées propres à la caractérisation chimique (c'est-à-dire, identification des
dangers liés à la digestion et à la dissolution);
f) l'ajout d'une discussion sur les considérations relatives à la qualification des méthodes analytiques;
g) l'ajout d'annexes informatives concernant les principes généraux, les considérations relatives à
l'extraction par solvant et le seuil d'évaluation analytique [AET (Analytic Évaluation Threshold);
seuil de concentration au-dessous duquel l'identification des produits extractibles et relargables
n'est pas nécessaire].

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Une liste de toutes les parties de la série ISO 10993 se trouve sur le site web de l'ISO.
Il convient que l'utilisateur adresse tout retour d'information ou toute question concernant le présent
document à l'organisme national de normalisation de son pays. Une liste exhaustive desdits organismes
se trouve à l'adresse www​.iso​.org/​f r/​members​.html.

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Introduction
L’ISO 10993-1 sert de cadre à l'établissement d'une évaluation biologique qui, à mesure que les
connaissances scientifiques nous permettent de mieux comprendre les mécanismes de base des
réponses tissulaires, réduit le nombre et l'exposition des animaux d'essai. Dans les situations encadrées
par un processus d'évaluation des risques, on privilégiera l'évaluation des propriétés chimiques/
physiques et les essais par modèles in vitro. Ces méthodes sont utilisées lorsque les résultats fournissent
des informations aussi pertinentes que celles obtenues à partir de modèles in vivo.
La procédure de caractérisation et les logigrammes qui y sont associés s'appuient sur les principes
énoncés dans l'ISO 10993-1, à savoir que le processus d'évaluation biologique et d'évaluation des risques
est le plus efficient et le plus efficace s'il est fondé sur la quantité minimale d'informations chimiques
acceptables et nécessaires permettant d'établir qu'un dispositif médical présente un risque acceptable
pour la santé.
Le paragraphe 4.2 de l'ISO 10993-1:2018 établit que lors du choix des matériaux à utiliser pour la
fabrication des dispositifs médicaux, la première considération doit être l'adéquation à l'objectif, en
tenant compte des caractéristiques et des propriétés du matériau, notamment les propriétés chimiques,
toxicologiques, physiques, électriques, morphologiques et mécaniques. De plus, le paragraphe 6.1
de l'ISO 10993-1:2018 stipule que la collecte d’informations physiques et chimiques sur le dispositif
médical ou le composant représente une première étape cruciale du processus d’évaluation biologique
et du processus associé de caractérisation du matériau.
Pour finir, l’ISO 10993-1:2018 et, par référence, l’ISO 14971 soulignent qu'une analyse des risques
biologiques dépend de ce que l'on sait de la formulation du matériau, des données de sécurité
précliniques et cliniques et des données toxicologiques existantes, ainsi que de la nature et de la durée
du contact du dispositif médical avec le corps.
Les exigences spécifiées dans le présent document visent à regrouper les informations suivantes, utiles
pour prédire la réponse biologique aux matériaux tels que représentés dans le produit final:
— les identités et quantités, selon les besoins, des matériaux constitutifs du dispositif médical
(configuration du dispositif);
— les identités et quantités, selon les besoins, des constituants chimiques dans chaque matériau
constitutif (composition du matériau);
— les identités et quantités, selon les besoins, des substances chimiques utilisées dans le processus de
fabrication du dispositif médical, y compris les adjuvants et les résidus liés à la fabrication;
— le potentiel du dispositif médical et/ou de ses matériaux constitutifs à libérer des substances
chimiques auxquelles un individu potentiellement affecté pourrait être exposé dans des conditions
d'utilisation clinique.
La composition des matériaux constitutifs est principalement établie par les fournisseurs de ces
matériaux. La composition peut évoluer au cours de la fabrication d'un dispositif médical. D'autres
caractéristiques liées au dispositif médical sont principalement établies par les fournisseurs des
composants ou les fabricants des dispositifs afin de se conformer aux exigences de performance et de
qualité que doit respecter le dispositif médical fini, ainsi qu'aux processus de production, de stockage et
de distribution subis par le dispositif médical.

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Évaluation biologique des dispositifs médicaux —

Partie 18:
Caractérisation chimique des matériaux des dispositifs
médicaux au sein d'un processus de gestion du risque

1 Domaine d'application
Le présent document définit un cadre pour l'identification et, si nécessaire, la quantification des
constituants d'un dispositif médical, qui permette l’identification des dangers biologiques ainsi que
l'estimation et la maîtrise des risques biologiques liés aux constituants des matériaux, en utilisant une
approche généralement progressive de la caractérisation chimique qui peut englober un ou plusieurs
des éléments suivants:
— l'identification de ses matériaux constitutifs (configuration du dispositif médical);
— la caractérisation des matériaux constitutifs via l'identification et la quantification de leurs
constituants chimiques (composition du matériau);
— la caractérisation du dispositif médical concernant les substances chimiques introduites au
cours de la fabrication (par exemple, agents de démoulage, contaminants du procédé, résidus de
stérilisation);
— l'estimation (dans les conditions d'extraction en laboratoire) du potentiel du dispositif médical, ou
de ses matériaux constitutifs, à libérer des substances chimiques dans des conditions d'utilisation
clinique (produits extractibles);
— le dosage des substances chimiques libérées par un dispositif médical dans les conditions d'utilisation
clinique qui lui sont propres (produits relargables).
Le présent document peut également être utilisé pour la caractérisation chimique (par exemple,
l'identification et/ou la quantification) des produits de dégradation. Les informations relatives aux
autres aspects de l'appréciation de la dégradation sont fournies dans l'ISO 10993-9, ISO 10993-13,
l'ISO 10993-14 et l'ISO 10993-15.
La série ISO 10993 est applicable lorsque le matériau ou le dispositif médical est en contact direct ou
indirect avec le corps (voir l'ISO 10993-1 pour une catégorisation suivant la nature du contact avec le
corps du patient).
Le présent document s'adresse aux fournisseurs de matériaux et aux fabricants de dispositifs médicaux,
en vue d’étayer une évaluation biologique.

2 Références normatives
Les documents suivants cités dans le texte constituent, pour tout ou partie de leur contenu, des
exigences du présent document. Pour les références datées, seule l'édition citée s'applique. Pour les
références non datées, la dernière édition du document de référence s'applique (y compris les éventuels
amendements).
ISO 10993‑1, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 1: Évaluation et essais au sein d’un
processus de gestion du risque
ISO 10993‑17, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 17: Établissement des limites
admissibles des substances relargables

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ISO 14971, Dispositifs médicaux — Application de la gestion des risques aux dispositifs médicaux

3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les définitions données dans l'ISO 10993-1 ainsi que les suivantes
s'appliquent.
L'ISO et l'IEC tiennent à jour des bases de données terminologiques destinées à être utilisées en
normalisation, consultables aux adresses suivantes:
— ISO Online browsing platform: disponible à l'adresse https://​w ww​.iso​.org/​obp
— IEC Electropedia: disponible à l'adresse http://​w ww​.electropedia​.org/​
3.1
extraction accélérée
extraction dont la durée est plus courte que la durée d'utilisation clinique mais dont les conditions
n'entraînent aucun changement chimique pour les substances extraites
Note 1 à l'article: Voir aussi Annexe D.

3.2
seuil d'évaluation analytique
AET
seuil au-dessous duquel l'analyste n'est pas tenu d'identifier ou de quantifier les produits relargables ou
extractibles ou de les signaler en vue d'une éventuelle évaluation toxicologique
Note 1 à l'article: Voir Annexe E.

3.3
analytiquement favorable
situation dans laquelle un solvant d'extraction peut être évalué directement à l'aide de méthodes
analytiques généralement disponibles, avec la sensibilité et la sélectivité nécessaires pour obtenir un
seuil de rapport désigné tel que l'AET
3.4
méthode de sélection analytique
méthode dont l'objectif est de découvrir, d'identifier et d'estimer semi-quantitativement la concentration
de l'ensemble des analytes pertinents dans un échantillon d'essai au-delà d'un seuil de rapport établi
(tel que l'AET)
3.5
méthode de ciblage analytique
méthode dont l'objectif est de quantifier, avec un niveau d'exactitude et de fidélité suffisamment
élevé, les analytes spécifiés présents dans un échantillon d'essai spécifique au-delà d'une gamme de
concentrations particulière
3.6
caractérisation chimique
processus d'obtention des informations chimiques, réalisé soit par collecte d'informations, soit par
génération d'informations, par exemple par analyse documentaire ou au moyen d'essais chimiques
3.7
informations chimiques
connaissances qualitatives et quantitatives, s'il y a lieu, relatives à la configuration, à la composition et
à la production du dispositif médical et/ou de ses matériaux constitutifs, permettant ainsi d'établir les
identités et les quantités des constituants présents dans les matériaux et le dispositif
Note 1 à l'article: Voir aussi 5.2.1, 5.2.2, 5.2.3 et l'Annexe B.

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Note 2 à l'article: Les informations chimiques peuvent être utilisées pour établir l'hypothèse la plus défavorable
de libération de substances chimiques d'un dispositif médical, fondée sur le relargage par le dispositif de toutes
les substances chimiques présentes dans ce dernier, dans les conditions d'utilisation clinique qui lui sont propres.

3.8
cliniquement établi
dispositif médical, composant ou matériau constitutif qui fait l'objet d'une utilisation à grande échelle
pour des usages cliniques spécifiés et établis pour lesquels la biocompatibilité a été démontrée
3.9
composant
article qui constitue une partie de dispositif médical, mais qui n’est pas en soi un dispositif médical
3.10
constituant
produit chimique présent dans un dispositif médical fini ou dans ses matériaux constitutifs
Note 1 à l'article: La présence des constituants peut être volontaire (par exemple, un additif tel qu'un antioxydant)
ou involontaire (par exemple, une impureté ou un produit de dégradation).

3.11
transformateur
personne ou entreprise qui transforme ou fabrique un matériau brut de départ en un produit semi-fini
(par exemple, un formeur de tiges, de tubes ou de composants en plastique)
3.12
digestion
processus de solubilisation complète d'un dispositif médical, d'un ou de plusieurs de ses composants ou
d'un ou plusieurs de ses matériaux constitutifs en le décomposant en unités structurelles fondamentales,
y compris ses constituants élémentaires ou unités monomères
3.13
dissolution
processus de solubilisation complète d'un dispositif médical, d'un ou de plusieurs de ses composants
ou d'un ou de plusieurs de ses matériaux constitutifs, tout en préservant généralement la structure
moléculaire de ses constituants
3.14
extraction exagérée
extraction destinée à aboutir à la libération d’un plus grand nombre ou d’une plus grande quantité de
constituants chimiques par rapport à la quantité produite dans des conditions cliniques d'utilisation
Note 1 à l'article: Il est important de s’assurer que l’extraction exagérée ne provoque pas une modification
chimique du matériau ou des substances extraites.

3.15
extraction exhaustive
extraction en plusieurs étapes réalisée pour que la quantité de matériau extraite retrouvée dans une
étape d'extraction ultérieure représente moins de 10 % de celle détectée, par analyse gravimétrique
(ou par tout autre moyen), lors de l’étape d'extraction initiale
3.16
extractible
substance libérée par un dispositif médical ou un matériau constitutif lorsque le dispositif médical ou
le matériau est extrait en utilisant des solvants et des conditions d'extraction en laboratoire

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3.17
puissance d'extraction
capacité d'un solvant d'extraction à extraire (ou à relarguer) les substances d'un dispositif médical,
d'un composant ou d'un matériau constitutif
Note 1 à l'article: La puissance d'extraction d'un solvant d'extraction est affectée par ses propriétés physico-
chimiques, lesquelles incluent, sans toutefois s'y limiter, sa polarité, son pH, et sa constante diélectrique.

3.18
solvant d'extraction
milieu (solution ou solvant) utilisé afin d'extraire (ou de relarguer) un article à soumettre à essai en vue
d'établir le profil de ses produits extractibles ou relargables
Note 1 à l'article: Il est préférable d'utiliser des solvants d'extraction analytiquement favorables.

Note 2 à l'article: Pour certains dispositifs médicaux (par exemple, les systèmes de perfusion) destinés à être
utilisés avec un médicament, le milieu d'extraction le plus approprié peut être le produit pharmaceutique ou son
solvant.

3.19
identification
processus d'attribution d'une structure moléculaire et d'un nom chimique à un composé organique
ou d'attribution d'éléments constituants ou d'une structure moléculaire, le cas échéant, et d'un nom
chimique à un composé inorganique
3.20
collecte d'informations
processus de collecte des informations chimiques existantes, y compris les résultats d'essai disponibles,
qui sont pertinentes dans le cadre de la caractérisation chimique
3.21
génération d'informations
processus de production des informations chimiques par le biais d'essais en laboratoire
3.22
relargable
substance qui est libérée d’un dispositif médical ou d’un matériau durant son utilisation clinique
Note 1 à l'article: Pour de nombreux dispositifs médicaux, une étude des produits relargables se révèle peu
pratique en raison des difficultés de reproduction des conditions cliniques réelles, de sorte que des études
d'extraction avec simulation d’utilisation sont souvent effectuées à la place. Voir la définition de l’extraction avec
simulation d’utilisation.

3.23
fabricant
personne physique ou morale qui fabrique ou reconditionne entièrement un dispositif médical, ou
dispose d'un dispositif conçu, fabriqué ou entièrement reconditionné et qui commercialise ce dispositif
médical sous son nom ou sa marque
3.24
composition des matériaux
liste des constituants contenus dans un matériau (composition qualitative) et quantité de chaque
substance dans le matériau (composition quantitative)
Note 1 à l'article: La composition d'un matériau établit la situation hypothétique dans laquelle la quantité totale
de l'ensemble des substances présentes dans un dispositif médical est libérée pendant l'utilisation clinique. Ces
quantités peuvent être dérivées directement d'une composition connue; elles peuvent être dérivées d'études de
digestion, de dissolution et, dans de nombreux cas, d'études d'extraction exhaustives.

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3.25
matériau constitutif
matière première individuelle utilisée pour la fabrication d'un composant
EXEMPLE Résines polymères.

3.26
configuration du dispositif médical
liste des composants d'un dispositif médical (qualitative), comprenant une liste des matériaux
constitutifs des composants (qualitative) ainsi que la proportion de chaque matériau dans chaque
composant (quantitative)
Note 1 à l'article: Il convient également que la configuration du dispositif tienne compte de la forme et de la
disposition relative des pièces dans le dispositif médical, et des propriétés (topographiques et chimiques) de
surface.

3.27
individu potentiellement affecté
personne dont le corps est exposé à un contact direct ou indirect avec le dispositif médical
Note 1 à l'article: Voir l’ISO 10993-1 pour une catégorisation suivant la nature du contact avec le corps du patient.

3.28
qualification
processus consistant à établir qu’une méthode analytique est adaptée à l'usage prévu
3.29
analyse qualitative
approche analytique consistant à estimer la concentration d'un analyte en utilisant la réponse d'une ou
de plusieurs substances de substitution choisies sans traiter ou considérer spécifiquement les réponses
relatives de l'analyte et du ou des produits de substitution
3.30
quantification
processus d'affectation d'une concentration à un analyte présent dans un échantillon
Note 1 à l'article: Il existe plusieurs niveaux possibles, comme indiqué aux paragraphes 3.31, 3.32 et 3.33.

3.31
analyse quantitative approximative
approche analytique consistant à estimer la concentration d'un analyte en utilisant la réponse d'une
substance de substitution choisie sans traiter ou considérer spécifiquement les réponses relatives de
l'analyte et du produit de substitution
3.32
analyse semi-quantitative
approche analytique consistant à fournir la concentration d'un analyte en utilisant la réponse d'une ou
de plusieurs substances de substitution, en tenant compte spécifiquement des réponses relatives de
l'analyte et du produit de substitution
3.33
analyse quantitative
approche analytique consistant à établir l'estimation la plus précise de la concentration d'un analyte
en utilisant une fonction de réponse (courbe d'étalonnage) générée spécifiquement pour l'analyte par
rapport à un étalon de référence
Note 1 à l'article: L'analyse quantitative approximative est normalement moins précise que l'analyse semi-
quantitative qui, elle-même, est généralement moins précise que l'analyse quantitative.

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3.34
seuil de préoccupation de sécurité
SCT
seuil au-dessous duquel un produit relargable (ou un produit extractible considéré comme relargable
probable) est présent en une dose si faible qu'elle présente un problème de sécurité négligeable en
terme d'effets toxiques cancérogènes et non cancérogènes
Note 1 à l'article: Voir Référence [27].

3.35
extraction avec simulation d'utilisation
extraction selon une méthode qui simule l'utilisation clinique
Note 1 à l'article: Une extraction avec simulation d'utilisation est réalisée afin d'estimer le type et la quantité de
substances supposées être libérées par un dispositif médical au cours de son utilisation clinique. Une extraction
avec simulation d'utilisation est conçue pour produire un profil de produits extractibles qui représente le profil
de produits relargables le plus défavorable. Cela signifie que tous les produits relargables sont aussi extractibles
et que les niveaux de tous les extractibles individuels sont au moins égaux aux niveaux de tous les relargables
individuels.

3.36
solubilisation
action ou processus visant à utiliser un solvant afin de dissoudre une partie ou la totalité d'un article à
soumettre à essai
Note 1 à l'article: Le relargage, l'extraction, la dissolution et la digestion sont (par ordre croissant de complétion)
des sous-catégories de la solubilisation.

3.37
sponsor
individu ou organisme qui planifie, commande et prend la responsabilité des essais d'un dispositif médical
3.38
fournisseur
personne ou entreprise qui fabrique ou fournit les matériaux constitutifs ou composants servant à la
fabrication d'un dispositif médical
3.39
seuil de préoccupation toxicologique
TTC
niveau d'exposition des constituants, au-dessous duquel il n'y aurait pas de risque appréciable pour la
santé humaine
Note 1 à l'article: Voir l’ISO/TS 21726 pour l'ensemble du contexte.

3.40
évaluation des risques toxicologiques
action consistant à déterminer la capacité d'une substance chimique à susciter un effet indésirable pour
un niveau d'exposition spécifié

4 Symboles et abréviations
Les abréviations du Tableau 1 sont utilisées dans le présent document.

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Tableau 1 — Abréviations des méthodologies

Abréviations Méthode analytique
Électrophorèse sur gel de polyacrylamide en deux dimensions
2D PAGE
[Two-dimensional polyacrylamide gel electrophoresis]
AES Spectroscopie d'émission atomique [Atomic emission spectroscopy]
AET Seuil d'évaluation analytique [Analytical evaluation threshold]
DMTA Analyse thermomécanique dynamique [Dynamic mechanical thermal analysis]
DSC Analyse calorimétrique différentielle [Differential scanning calorimetry]
FID Détecteur à ionisation de flamme [Flame ionization detector]
Spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier
FTIR
[Fourier transform infrared (spectroscopy)]
GC Chromatographie en phase gazeuse [Gas chromatography]
Chromatographie par filtration sur gel/Chromatographie d'exclusion stérique
GPC/SEC
[Gel permeation chromatography/size exclusion chromatography]
Chromatographie en phase liquide à haute performance (ou chromatographie
HPLC (ou LC)
liquide) [High performance liquid chromatography (or liquid chromatography)]
HS Échantillonnage d'espace de tête [Headspace sampling]
CI Chromatographie ionique [Ion chromatography]
ICP Plasma à couplage inductif [Inductively coupled plasma]
IR Spectroscopie infrarouge [Infrared spectroscopy]
MSa Spectrométrie de masse [Mass spectrometry]
Spectroscopie par résonance magnétique nucléaire
RMN
[Nuclear magnetic resonance spectroscopy]
NVOC Composé organique non volatil [Non-volatile organic compound]
RNV Résidu non volatil [Non-volatile residue]
Microscopie électronique à balayage - Spectroscopie par rayons X à dispersion
SEM-EDS (ou SEM-EDX)
d'énergie [Scanning electron microscopy - energy dispersive X-ray spectroscopy]
SVOC Composé organique semi volatil [Semi-volatile organic compound]
TOC Carbone organique total [Total organic carbon]
UV Spectroscopie ultraviolet [Ultraviolet spectroscopy]
VOC Composé organique volatil [Volatile organic compound]
XPS Spectroscopie photoélectronique par rayons X [X-ray photoelectron spectroscopy]
XRF Fluorescence X [X-ray fluorescence]
a La spectrométrie de masse est fréquemment associée à d'autres techniques (notamment de chromatographie) dans les
méthodes couplées telles que GC-MS, LC-MS et MS-MS.

5 Mode opératoire de caractérisation

5.1 Généralités
Les informations relatives à la caractérisation chimique, collectées ou générées, complétées par les
informations justificatives si nécessaire, peuvent être utilisées pour de nombreuses applications
essentielles, par exemple:
— contribuer à la sécurité biologique globale d'un dispositif médical (ISO 10993-1 et ISO 14971);
— contribuer à la sécurité biologique d'un dispositif médical retraité;
— déterminer la quantité de substances chimiques pouvant être relarguées par un dispositif médical
dans les conditions liées à son utilisation clinique, afin de contribuer à la réalisation d'une évaluation
des risques toxicologiques (ISO 10993-17);

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— étayer l'équivalence d'un dispositif médical proposé par rapport à un dispositif dont l'utilisation
clinique est établie, utilisé pour le même type d'exposition clinique, en tenant compte soit de la
configuration du dispositif, soit des profils de ses produits extractibles/relargables, ainsi que toute
évaluation consécutive pertinente;
— étayer l'équivalence d'un dispositif médical dont l'utilisation clinique est établie, utilisé pour le même
type d'exposition clinique, après tout changement de son processus de fabrication (comprenant,
sans toutefois s'y limiter, les modifications apportées au processus de stérilisation), changement
des sites de production, des fournisseurs de matériaux ou de composants, etc.;
— étayer l'équivalence d'un matériau constitutif proposé par rapport à un matériau constitutif dont
l'utilisation clinique est établie, en tenant compte soit de la composition du matériau, soit des profils
de ses produits extractibles, ainsi que toute évaluation consécutive pertinente;
— étayer l'équivalence d'un dispositif médical fini par rapport à un prototype compte tenu de
l'utilisation des données collectées sur le prototype pour soutenir l'évaluation du dispositif final,
notamment en prenant en considération des informations pertinentes telles que la composition, la
configuration du dispositif et le profil de produit extractible obtenu soit pour le dispositif, soit pour
ses matériaux constitutifs; ou
— sélectionner les nouveaux matériaux potentiels afin de déterminer l'adéquation chimique de ceux-ci
au sein d'un dispositif médical pour une application clinique proposée.
En dépit de ces applications essentielles, la caractérisation chimique à elle seule peut ne pas être
suffisante pour établir l'équivalence ou la biocompatibilité des matériaux et des dispositifs médicaux.
Elle ne peut pas se substituer de manière unilatérale aux essais biologiques. Toutefois, la caractérisation
chimique associée à l'évaluation des risques peut être un élément nécessaire pour juger de l'équivalence
chimique et évaluer la biocompatibilité. Réalisée de manière appropriée, elle peut également être
utilisée pour remplacer certains essais biologiques.
La caractérisation chimique d'un dispositif médical fournit les éléments d'entrée nécessaires
à l'évaluation biologique et à l'évaluation des risques toxicologiques relatifs au dispositif (voir
l'ISO 10993-1 et l'ISO 10993-17). La Figure 1 fournit un logigramme décrivant le processus de
caractérisation chimique général. Ce logigramme représente la portion de la caractérisation chimique
du diagramme d'évaluation biologique global tel qu'évoqué dans l'ISO 10993-1 et a pour but d'illustrer
le processus de caractérisation décrit dans le présent paragraphe. Ce logigramme général est complété
par des logigrammes complémentaires (Figures 2 à 4) qui fournissent plus de détails sur des étapes
spécifiques du processus général.
Les exigences et les recommandations relatives à chaque étape du processus de caractérisation chimique
sont spécifiées dans les paragraphes 5.2 à 5.10. Lorsque le logigramme applicable le spécifie, des
personnes compétentes et expérimentées doivent rassembler les informations existantes concernant
la caractérisation chimique (collecte d'informations) et évaluer leur adéquation en tant que base de
l'évaluation des risques toxicologiques relatifs au matériau/dispositif médical. Si les informations
existantes sont insuffisantes pour mener à bien l'évaluation, des informations complémentaires
doivent être collectées ou produites au moyen d'essais (génération d'informations) afin de permettre la
réalisation de l'évaluation des risques toxicologiques.
En plus des exigences relatives à la caractérisation chimique du dispositif médical achevé, il convient
que ce mode opératoire prenne en compte tous les matériaux constitutifs destinés au contact direct et
indirect utilisés dans un dispositif médical. Comme la nature chimique d'un dispositif médical peut être
affectée par son traitement durant sa fabrication (par exemple, stérilisation), l'effet de ce traitement sur
le dispositif doit être pris en compte dans la conception et dans l'interprétation de la caractérisation
chimique.
À chaque étape du mode opératoire de la caractérisation, l'adéquation des données disponibles servant
de base pour la réalisation de l'évaluation des risques doit être établie. Les données disponibles peuvent
être considérées comme adéquates si elles reflètent ou excèdent les conditions d'utilisation clinique
et qu'une évaluation des risques fondée sur les données disponibles peut être réalisée. Il est possible

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de remédier aux inadéquations dans les données en comblant les lacunes dans de telles données (par
exemple, par analyse documentaire) et/ou en complétant les données par des essais analytiques.
Les logigrammes disposent des types d'étapes de procédé suivants; démarrage/arrêt, points de
décision, collecte et évaluation des informations, et essais analytiques. Chaque type d'étape est
représenté par une forme géométrique. Les étapes de démarrage/arrêt sont identifiées par des ovales,
une étape de décision est signalée par un losange, une étape de collecte/d'évaluation des informations
est représentée par un parallélogramme, et une étape impliquant des essais analytiques est représentée
par un rectangle.
Les étapes et les actions définies en 5.4.2, 5.7 et 5.9 font partie du processus d'évaluation des risques
et représentent les points auxquels les informations chimiques sont fournies pour évaluation. En tant
que telles, elles ne s'inscrivent pas pour l'essentiel dans le domaine d'application de la caractérisation
chimique, qui constitue le sujet central du présent document. Ces étapes sont incluses afin de souligner
l'importance du lien existant entre la caractérisation chimique et l'évaluation des risques (voir
l'ISO 10993-1, l’ISO 10993-17 et l’ISO 14971).
La procédure de caractérisation et son système de logigrammes associé s'appuient sur les principes
énoncés dans l'ISO 10993-1; et plus spécifiquement, sur le fait que le processus d'évaluation biologique et
d'évaluation des risques toxicologiques est le plus efficient et le plus efficace s'il s'appuie sur la quantité
(minimale) appropriée d'informations chimiques acceptables et nécessaires permettant d'établir qu'un
dispositif médical présente un risque acceptable pour la santé. La première étape du mode opératoire
consiste par conséquent à établir la configuration du dispositif médical et la composition des matériaux
constitutifs du dispositif, de sorte qu'il puisse être comparé à un dispositif dont l'utilisation clinique
est établie ou être évalué sur la base d'un pire cas hypothétique de relargage chimique (c'est-à-dire un
relargage total). Il convient que cette évaluation comprenne les contaminants potentiels, les produits de
dégradation, les adjuvants et les additifs qui pourraient être introduits lors du processus de fabrication.
Si une évaluation fondée sur l'hypothèse de relargage chimique la plus défavorable mène à la conclusion
que le risque existant est acceptable, alors le processus peut être clôturé avec la collecte ou la génération
d'une quantité minimale d'informations. En revanche, si la conclusion d'un risque acceptable pour la
santé ne peut être étayée, alors des données supplémentaires doivent être collectées, suivies par un
processus progressif de détermination et d'évaluation de l'hypothèse de relargage chimique la plus
défavorable pour le dispositif médical comparé au relargage chimique réel dans des conditions cliniques
d'utilisation. Dans tous les cas, les informations collectées doivent refléter (ou excéder) et être évaluées
conformément aux conditions cliniques d'utilisation.
Lors de l'utilisation des logigrammes, il n’est pas toujours nécessaire de réaliser l'ensemble des étapes
de la séquence complète; aussi, le système de logigrammes dispose-t-il de plusieurs points de sortie.
Par exemple, s'il peut être démontré qu'une hypothétique exposition à l'ensemble des constituants
chimiques d'un dispositif médical présente un risque acceptable pour la santé, des essais chimiques
supplémentaires ne sont pas nécessaires, la caractérisation est achevée, les points de sortie des
logigrammes sont atteints et l'évaluation biologique se poursuit conformément à l'ISO 10993-1.

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NOTE Il est possible d'entrer et de sortir d’un logigramme en plusieurs points.

Figure 1 — Processus général de caractérisation chimique

En plus des différents points de sortie possibles, le système de logigrammes dispose également de
plusieurs points d'entrée. Bien que les premières actions entreprises dans les logigrammes puissent
faciliter les actions futures qui y sont présentées, elles ne constituent pas nécessairement des prérequis
pour ces dernières. Par exemple, bien que la connaissance de la configuration et de la composition des
matériaux d'un dispositif (y compris les impuretés potentielles) puisse aider à établir le profil de ses
produits relargables, ce profil peut toutefois être défini sans disposer des informations relatives à
la configuration et à la composition. Ainsi, si un sponsor a des raisons de croire que l'évaluation des

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produits relargables sera nécessaire ou pertinente (par exemple, pour certains dispositifs médicaux à
contact indirect) afin d'établir de manière appropriée et complète le risque toxicologique que présente
le dispositif médical, alors il ne sera pas nécessaire de réaliser le profilage de la composition, ni les
études relatives aux produits extractibles. De même, les connaissances disponibles sur la composition
du dispositif médical peuvent indiquer qu'une étude des produits extractibles sera susceptible de
produire une substance extraite dépassant un seuil acceptable. Dans ce cas, il peut se révéler approprié
de faire l'impasse sur l'étude des extractibles et de procéder directement à une étude des relargables.
Cette approche à entrées et sorties multiples est appropriée et justifiable dans la mesure où le système
de logigrammes est construit de sorte que chaque étape successive s'approche de la définition de
l'exposition clinique réelle aux produits relargables, et donc de la détermination du risque réel. L'entrée
dans le processus à partir d'un point intermédiaire peut malgré tout permettre d'assurer la production
d'une estimation précise de l'exposition pour l'évaluation des risques toxicologiques. Si un point d'entrée
alternatif dans le logigramme est pris (c'est-à-dire autre que ceux situés à l'origine du logigramme), ce
choix doit être justifié.
L’Annexe A contient des recommandations générales supplémentaires relatives à la caractérisation
chimique.

5.2 Établir la configuration du dispositif médical et la composition des matériaux

5.2.1 Généralités

La capacité d'un dispositif médical à interagir avec un individu potentiellement affecté nécessite un
contact, tel qu’établi dans l’ISO 10993-1. Pour les dispositifs médicaux (ou composants) n’ayant pas de
contact direct ou indirect avec le corps, la caractérisation chimique n’est pas nécessaire. L'hypothèse de
relargage chimique la plus défavorable est établie sur la base de la configuration et de la composition du
dispositif médical. La première étape consiste donc à rassembler l'ensemble des informations chimiques
requises relatives à la configuration et à la composition du dispositif médical et de ses matériaux
constitutifs. Ces informations sont obtenues soit à partir d'une source appropriée (par exemple, le
vendeur du matériau), soit grâce à des essais appropriés portant sur la composition.
Le dispositif médical doit être décrit et sa configuration, son usage prévu et son utilisation clinique
doivent être documentés. Cela doit comprendre ses matériaux constitutifs individuels, la proportion de
ces matériaux (par exemple, en superficie ou en poids) dans le dispositif ainsi que sa structure physique
(y compris les propriétés de surface telles que la topographie et la chimie, le cas échéant). Établir la
distribution géométrique des matériaux au sein du dispositif médical (configuration du dispositif
médical) est pertinent car une telle description structurelle établit la nature du contact, le cas échéant,
entre les matériaux constitutifs individuels et l'individu potentiellement affecté.
Une fois la configuration du dispositif médical établie, il convient que la composition de chaque matériau
constitutif en contact direct ou indirect soit décrite et que son interaction prévue avec les tissus et
les fluides du corps soit établie. Une description qualitative documentée de la composition connue de
chaque matériau constitutif et des additifs et résidus connus, issus des activités de fabrication, est
requise. Des recommandations supplémentaires relatives à la préparation d'une description qualitative
peuvent être consultées dans l’ISO 10993-1 et l’Annexe B. La quantité de détails figurant dans les
données qualitatives et/ou quantitatives fournies/requises en rapport avec la composition (par
exemple, les niveaux des additifs et des résidus dans le matériau) doit refléter le risque potentiel pour la
sécurité associé au dispositif médical et à ses matériaux (voir le paragraphe 6.1 de l’ISO 10993-1:2018).
Par exemple, les dispositifs impliquant un contact à long terme nécessitent plus de détails que les
dispositifs à contact limité et les dispositifs implantés nécessitent plus de détails que les dispositifs au
contact d’une surface. La quantité et le détail des données fournies relatives à la composition doivent
être justifiés. Tout effet lié au traitement (y compris la stérilisation) des matériaux et du dispositif
médical doit être pris en considération.
La description qualitative de chaque matériau doit inclure des détails, tels que le nom commercial
ou le numéro de spécification, le nom du fournisseur et les spécifications du matériau (par exemple,
communication de la formulation, certificat d'analyse, fiche de données techniques, fiche de données de
sécurité) dans la mesure où ces informations peuvent être obtenues et sont pertinentes. Un matériau

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normalisé, par exemple selon la série de normes ISO 5832, utilisé conformément à son utilisation prévue
est considéré conforme à la présente exigence.

5.2.2 Collecte d'informations

Il convient que les fabricants de dispositifs médicaux obtiennent, de préférence, les informations
qualitatives et quantitatives relatives à la composition des matériaux auprès du fournisseur du
matériau de base. Il convient également que les informations qualitatives relatives à tout additif
de traitement supplémentaire, par exemple des agents de démoulage, soient obtenues auprès des
intervenants appropriés au sein de la chaîne de fabrication, transformateurs et fournisseurs de
composants y compris. En l'absence d'informations suffisantes de la part d'un fournisseur, il convient
que celles-ci soient obtenues au moyen d'essais chimiques (par exemple, essais liés à la composition,
aux produits extractibles ou aux produits relargables). Les informations obtenues peuvent suffire à
identifier l'ensemble des dangers biologiques provenant des constituants chimiques du matériau en vue
de leur intégration dans l'évaluation des risques toxicologiques (voir l'ISO 10993-1). Toute information
relative à la présence éventuelle de constituants appartenant aux cohortes préoccupantes (voir E.6)
est importante, si l'on peut planifier des essais sur les produits extractibles avec une approche par TTC
(voir ISO/TS 21726).
L'évaluation biologique tient compte des données provenant de plusieurs ensembles de données ainsi
que de celles issues de la caractérisation chimique. Ainsi, l'impossibilité d'obtenir de telles informations
de la part des fournisseurs n'empêche pas nécessairement l'évaluation biologique. Toutefois, lorsqu'un
danger toxicologique a été identifié, les manques d'informations susceptibles d'empêcher la réalisation
de l'évaluation des risques toxicologiques doivent être comblés ou faire l'objet d'autres dispositions.
La composition des matériaux utilisés dans les dispositifs médicaux doit, soit être documentée
conformément aux normes relatives aux matériaux applicables, soit être spécifiée par le fabricant du
dispositif médical.
NOTE Le fournisseur peut être une précieuse source d'informations appropriées concernant la composition
des matériaux. En l'absence de données de départ relatives à la composition, il est recommandé de procéder à une
étude bibliographique pour déterminer la nature probable du matériau de base et des additifs éventuels.

5.2.3 Génération d'informations

Des essais portant sur la composition du dispositif médical et/ou de ses matériaux constitutifs
peuvent être nécessaires afin de compléter tout manque d'informations et de fournir les informations
quantitatives nécessaires concernant les matériaux et les constituants chimiques.
NOTE Comme précisé dans le paragraphe 6.1 de l’ISO 10993-1:2018, «L'étendue de la caractérisation
physique et/ou chimique exigée dépend de l'étendue de la connaissance de la formule du matériau, des données
de sécurité précliniques et cliniques et des données toxicologiques existantes, ainsi que de la nature et de la durée
du contact du dispositif médical avec le corps. La caractérisation doit déterminer au minimum les composants
chimiques du dispositif et les éventuels additifs et auxiliaires résiduels de fabrication.»

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Figure 2 — Processus de profilage de la composition

5.3 Évaluer l'équivalence d’un matériau/constituant chimique par rapport à

un matériau ou un dispositif médical dont l'utilisation clinique est établie
Lorsque cela est précisé dans les logigrammes, les informations rassemblées en 5.2 doivent être utilisées
afin de comparer le dispositif médical considéré avec un autre dispositif dont l'utilisation clinique est
établie. Plus spécifiquement, les informations sont utilisées afin de déterminer si le dispositif médical
considéré est équivalent, en termes de configuration, de composition, de fabrication, de traitement
et d'usage prévu, à un dispositif médical dont l'utilisation clinique est établie. L’Annexe C du présent
document et l’ISO 10993-1 présentent les principes d'appréciation de l'équivalence.

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Dans certains cas (par exemple, changement de fournisseur pour le matériau d’un composant), la
démonstration de l'équivalence du matériau peut être suffisante. Des informations qualitatives et
quantitatives doivent être recueillies en nombre suffisant pour déterminer si un matériau considéré est
équivalent, en termes de composition (y compris les impuretés), de propriétés physiques et chimiques,
de traitement et d'utilisation, à un matériau dont l'utilisation clinique est établie. S'il est déterminé
qu'un dispositif ou un matériau est équivalent à un dispositif ou un matériau dont l'utilisation clinique
est établie, alors cette constatation doit être justifiée et documentée.
Lorsqu'un dispositif médical dont l'équivalence clinique est établie peut être identifié et justifié pour
le dispositif considéré, le processus de caractérisation chimique doit alors être considéré comme
terminé. Lorsqu'un dispositif médical dont l'équivalence clinique a été établie ne peut être identifié, ni
justifié, alors il convient que d'autres éléments d'une évaluation biologique conforme à l’ISO 10993-1
soient pris en compte, y compris une caractérisation chimique ultérieure, telle qu’établie par les étapes
supplémentaires du système de logigrammes.
L'équivalence du matériau peut être fondée soit sur la composition du matériau, soit sur les données du
profil de produits extractibles comparé à un matériau dont l'utilisation clinique est établie, pourvu que
les méthodes analytiques utilisées pour générer les données soient justifiées.
Il convient que les caractéristiques physiques, chimiques, morphologiques et topographiques (voir
l'ISO/TR 10993-19 et l'ISO/TR 10993-22 selon le cas) soient considérées comme appropriées pour
déterminer l'équivalence du matériau.

5.4 Évaluer l'hypothèse de relargage chimique la plus défavorable fondée sur

l'exposition totale aux constituants chimiques du dispositif médical

5.4.1 Détermination de l'hypothèse de relargage chimique la plus défavorable

L'impact chimique potentiel le plus important d'un dispositif médical serait atteint si la composition du
dispositif était transférée dans son intégralité à l'individu potentiellement affecté pendant l'utilisation
clinique. Cela pourrait avoir lieu, par exemple, si un dispositif médical implantable se dissolvait au
cours de l'utilisation clinique, ou si un dispositif communiquant avec l'extérieur était entièrement
relargué au cours de l'utilisation clinique. Ainsi, les données qualitatives et quantitatives collectées
en 5.2 relatives à la configuration, aux matériaux constitutifs, aux résidus liés au traitement et aux
informations du fournisseur concernant le matériau ou le dispositif médical peuvent être utilisées
afin d'établir l'hypothèse de relargage chimique la plus défavorable, même s'il est peu probable que ce
dernier survienne dans les conditions cliniques d'utilisation. Des facteurs supplémentaires doivent être
pris en compte lors de la détermination de l'hypothèse de relargage chimique la plus défavorable, tels
que la taille du dispositif médical et la possible utilisation clinique de plusieurs dispositifs.

5.4.2 Évaluation de l'hypothèse de relargage chimique la plus défavorable

L'impact sanitaire des constituants chimiques individuels du dispositif médical est évalué en fournissant
à un spécialiste du risque l'hypothèse de relargage chimique la plus défavorable, établie en 5.4.1, afin
de définir l'impact négatif potentiel que les constituants chimiques pourraient avoir sur la santé d'un
individu potentiellement affecté, conformément à l’ISO 10993-1 et l’ISO 10993-17.
Lorsque l'exposition à la composition d'un dispositif médical dans son intégralité peut être établie
comme étant acceptable (par exemple, en comparant l'exposition à un seuil de sécurité établi en 5.5), le
processus de caractérisation chimique doit alors être considéré comme terminé. L'évaluation biologique
peut ensuite être effectuée conformément à l’ISO 10993-1. Lorsque l'exposition à la composition d'un
dispositif médical dans son intégralité est établie comme étant potentiellement inacceptable, alors le
processus de caractérisation chimique peut se poursuivre en passant à l'étape suivante (voir 5.5, 5.6 et
Figure 3). Sinon, il peut être opportun de revenir à l’ISO 10993-1:2018 pour poursuivre l'évaluation des
paramètres biologiques, si l'information sur la caractérisation n'est pas susceptible de fournir d'autres
éléments.
NOTE 1 Dans certains cas, le profilage théorique de la composition pourrait ne pas être suffisant (par exemple,
si la présence de produits de dégradation et de contaminants indésirables est probable pendant la fabrication).

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NOTE 2 Il peut être possible d'évaluer la sécurité biologique des dispositifs à faible profil de risque (par
exemple, peau intacte) à partir d’informations qualitatives sur la composition des matériaux, si le dispositif est
constitué de matériaux largement utilisés ayant un long historique d'utilisation clinique et fabriqués selon les
mêmes méthodes (par exemple, acier inoxydable de qualité implant ISO, utilisant des traitements de passivation
et post-passivation classiques). Dans ces cas, l'analyse chimique et l'évaluation des risques toxicologiques peuvent
ne pas être nécessaires.

5.5 Déterminer un seuil d'évaluation analytique

Un seuil d'évaluation analytique (AET) doit être déterminé et justifié. (Voir Annexe E). Il convient que
l'AET soit de préférence dérivé d'un seuil fondé sur la sécurité (tel que le TTC), mais si la pratique ne
le permet pas, un seuil analytique, tel que la limite de quantification (LOQ), peut être utilisé comme
seuil défini. Toutefois, la différence entre l’AET et la LOQ doit être prise en compte dans l'évaluation des
risques toxicologiques et la différence doit être justifiée.

5.6 Estimer le relargage chimique — Réalisation de l'étude d'extraction

Une étude d’extraction peut être réalisée pour identifier et quantifier les extractibles à des fins
d'évaluation des risques toxicologiques conformément à l’ISO 10993-17. Dans certains cas (par
exemple, avec des extractions exhaustives), des informations sur la cinétique de relargage des produits
chimiques extraits peuvent être utiles. Les conditions d'extraction utilisées, exhaustive, exagérée
ou simulée, doivent être documentées et justifiées. L’Annexe D fournit des recommandations sur les
principes régissant les extractions.
Pour certains dispositifs médicaux, la nature de l'utilisation (par exemple, dispositifs à contact
indirect tels que les poches pour perfusion de solution saline) peut supprimer la nécessité des essais
sur les produits extractibles, dans la mesure où les conditions d'utilisation associées à l'exposition
humaine maximale aux substances relargables peuvent être reproduites et les solutions destinées à
un usage clinique peuvent être analysées directement. Dans de tels cas, les essais relatifs aux produits
extractibles peuvent raisonnablement être remplacés par les essais relatifs aux produits relargables.
NOTE 1 Les caractéristiques des produits extractibles peuvent, dans certains cas (par exemple, pour des
matériaux bien connus), être prévues à l'aide de méthodes scientifiques et informatiques rigoureuses, et peuvent
également être déterminées de manière empirique.

NOTE 2 Comme indiqué dans l’ISO 10993-1, des essais biologiques ou des essais analytiques supplémentaires
peuvent être utilisés pour atténuer toute incertitude potentielle soulevée par la caractérisation chimique.

Il convient que la conception de l'étude d'extraction prenne en compte la nature du contact (du
dispositif) avec l'utilisateur potentiellement affecté; il peut également s'avérer nécessaire de prendre
en considération l'influence d'autres substances (ou d'une interaction avec celles-ci) telles que des
médicaments dans un dispositif d'administration.

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Tableau 2 — Conditions d’extraction recommandées

Classe de contact Conditions d’extraction recommandées Alternatives crédibles
Dispositifs à contact limité Conditions d'utilisation simuléea Conditions exagérées
Dispositifs à contact prolongé Conditions exhaustives Conditions exagéréesb,c
Dispositifs avec contact à Conditions exhaustives Conditions exagéréesb,c,d
long terme
a Certaines autorités légales (pas exemple, U.S. FDA) peuvent demander des extractions exagérées, à moins autrement
justifié.
b Exemples de cas où une extraction exhaustive n'est généralement pas nécessaire:
—   les dispositifs à usage unique utilisés pendant moins de 24 h, alors que l'utilisation répétée d'un nouveau dispositif
chaque jour entraînerait la classification dans la catégorie des contacts prolongés ou à long terme;
—   les dispositifs à usage unique utilisés pendant plusieurs jours, alors que l'utilisation répétée de nouveaux dispositifs
entraînerait la classification dans la catégorie des contacts prolongés ou à long terme;
—   les dispositifs réutilisables, où un patient peut être exposé à l'utilisation répétée du même dispositif, ce qui entraîne la
classification dans la catégorie des contacts prolongés ou à long terme. Lorsqu’une extraction exagérée est appliquée à un
dispositif réutilisable, il convient de bien tenir compte de la durée de chaque utilisation individuelle.
c Des conditions exagérées peuvent convenir dans le cas de dispositifs communiquant avec l'extérieur ou de dispositifs à
contact superficiel non absorbables, sous réserve de justification.
d Exemple: un dispositif composé entièrement de métal non absorbable (tel qu’un stent vasculaire), étant donné que la
migration des constituants à l'intérieur du matériau est impossible, que les constituants d'intérêt sont uniquement liés à la
surface et que l'extraction exagérée peut permettre de créer un profil complet des substances extractibles.

L'objectif principal de l'extraction est de produire un profil d'extractibles au moins aussi complet que
le profil de relargables d'un dispositif, c'est-à-dire que le profil d'extractibles englobe tous les produits
relargables en tant qu'extractibles et que la concentration de produits extractibles soit au moins aussi
élevée que les concentrations de produits relargables. Un profil d'extractibles qui surestime le profil
de relargables, notamment en surestimant les concentrations de produits extractibles par rapport
aux concentrations de produits relargables, apporte une marge d'incertitude supplémentaire dans
l'évaluation des risques toxicologiques, mais peut se justifier dans de nombreux cas. Toutefois, il faut
prendre soin de limiter l'ampleur de la surestimation, car des conditions d'extraction trop agressives
peuvent entraîner une modification du profil des extractibles.
Les conditions d’extraction recommandées au Tableau 2 fourniront une surestimation appropriée
dans bien des cas. Toutefois, dans certaines circonstances, la surestimation fournie par les conditions
d'extraction exhaustive recommandées s'avérera excessive et les conditions d'extraction recommandées
ne conviendront donc pas. Pour toutes les catégories de dispositifs, d'autres conditions d'extraction
crédibles peuvent être envisagées et utilisées si elles sont jugées appropriées. Le recours à d'autres
conditions d'extraction doit être documenté et justifié. Les extractions réalisées à des fins spécifiques
autres que l'identification et la quantification des extractibles (par exemple, pour déterminer la
cinétique de relargage) peuvent être effectuées dans d'autres conditions d'extraction.
En ce qui concerne la réplication des extractions, un réplicat d'une seule extraction doit suffire pour
chaque solvant, lorsqu'il peut être établi que la composition de l'article à soumettre à essai et/ou le
procédé d'extraction varient peu et que cette seule extraction est suffisamment représentative de
l'article à soumettre à essai et du procédé d'extraction. Dans les cas où d'autres informations (par
exemple, essais techniques) donnent à penser qu'il existe une plus grande variabilité dans ou entre
les unités/lots d'articles à soumettre à essai, ou que cette variabilité est inhérente au processus
d'extraction, des extractions multiples (par exemple, en double ou en triple) peuvent être nécessaires. Il
convient également d'effectuer des extractions multiples dans les cas où l'article à soumettre à essai et/
ou la variabilité d'extraction sont inconnus. Quel que soit le nombre de réplicats d'extraction, il convient
de justifier le nombre d'extraits générés.
NOTE Des réplicats d'extraction multiples pour chaque solvant (par exemple, triplicats) pourraient être
importants pour:

— les dispositifs absorbables, les dispositifs de polymérisation in situ et les produits combinés, qui sont
couplés physiquement et chimiquement. Pour ces types de dispositifs, il peut y avoir un risque plus élevé de

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variabilité entre les dispositifs ainsi que de petits changements dans la composition chimique au moment de
la fabrication, pendant la durée de stockage ou en cours d'utilisation;

— les dispositifs soumis à des normes verticales existantes ou des recommandations spécifiques au dispositif,
qui nécessitent des extractions multiples.

Figure 3 — Processus de profilage des produits extractibles

Les extraits doivent être analysés à l'aide de méthodes sensibles et sélectives afin de pouvoir y
rechercher les produits extractibles; il convient ensuite d'identifier et de quantifier les produits
extractibles détectés au-dessus du seuil d'évaluation analytique, AET (5.5 et Annexe E). L'adéquation
de la résolution chromatographique est un exemple qui illustre comment une sélectivité appropriée
peut être démontrée. Les méthodes analytiques doivent être sélectionnées et les résultats analytiques
consignés de manière cohérente par rapport à l’AET. Le Tableau 3 définit ces méthodes analytiques,
généralement applicables aux études sur les produits extractibles.
Il convient de reproduire le processus analytique en vérifiant plusieurs aliquotes de l’extrait, afin de
prendre en compte toute variation analytique. Bien qu'il soit recommandé d'effectuer des triplicats, il
peut être plus pratique d’utiliser moins de réplicats, si cela se justifie.

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Les informations issues de cette étude seront utilisées pour déterminer le risque associé au relargage
chimique estimé. Si une évaluation des risques toxicologiques détermine qu'un ou des produits
chimiques peuvent présenter un risque pour l'individu potentiellement affecté en utilisant des données
relatives aux produits extractibles, une extraction cliniquement plus pertinente peut être réalisée afin
d'estimer de manière plus précise la quantité du ou des produits chimiques libérés par le dispositif
médical lors de son utilisation clinique (voir 5.8). Lorsqu'une extraction plus pertinente sur le plan
clinique ne peut être justifiée, d'autres stratégies d'atténuation des risques peuvent inclure une analyse
ciblée, des essais biologiques, la réduction de la substance chimique dans le dispositif et, dans certains
cas, un étiquetage tel que décrit dans l’ISO 14971, l’ISO 10993-1 et l’ISO 10993-17.

5.7 Évaluer le relargage chimique estimé (profil des produits extractibles)

Les résultats de l'étude d'extraction doivent être consignés dans un rapport, de sorte que les risques
attribuables à chaque extractible identifié puissent être évalués conformément à l’ISO 10993-17,
l’ISO 10993-1 et l’ISO 14971.

5.8 Déterminer le relargage chimique réel — Réalisation d'une étude sur les produits
relargables
Lorsque la quantité de tout produit extractible libéré par le dispositif médical présente un danger
potentiel pour la sécurité en raison de son relargage clinique estimé, une estimation plus précise de
l'exposition réelle à cette substance chimique, ainsi qu'une estimation plus précise d'un scénario réel de
relargage chimique de cette substance, peuvent être établies. Il faut pour cela réaliser une évaluation
des produits relargables du dispositif en utilisant les conditions d'extraction réelles ou accélérées (par
exemple, en utilisant une température élevée) telle que présentée dans la Figure 4. Si une étude des
produits relargables est réalisée car des substances posant problème ont été identifiées au cours d'une
étude des produits extractibles, il convient que la nouvelle étude cible ces substances préoccupantes. Les
produits extractibles qui ne soulèvent aucune préoccupation toxicologique potentielle compte tenu de
leur relargage clinique estimé ont déjà été identifiés comme étant sûrs et aucune autre caractérisation
n'est nécessaire les concernant. Lorsque la présence de produits relargables supplémentaires non
révélés en tant que produits extractibles est suspectée, il convient que l'étude des produits relargables
comprenne un criblage concernant les relargables supplémentaires.

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Figure 4 — Processus de profilage des produits relargables

Alternativement, un sponsor peut décider de réaliser une étude des relargables sans avoir accompli
au préalable d'autres processus de caractérisation chimique (par exemple, profilage des produits
extractibles). Par exemple, il peut être possible de réaliser immédiatement une étude de relargage avec
un solvant de contact analytiquement favorable dans des conditions cliniques d'utilisation exactes
ou accélérées (par exemple, pour un dispositif médical servant à administrer des fluides). Dans ces
circonstances, la sélection des produits relargables dans le solvant de relargage doit s'opérer de la
même manière, et avec les mêmes exigences, que pour la sélection des extractibles évoquée en 5.6.
Les études relatives aux produits de relargage comprennent deux phases: la génération des substances
relarguées et la mise à l'essai de ces dernières. À ce stade du processus d'évaluation chimique, il
convient d'utiliser des conditions cliniques accélérées ou réelles pour le relargage. Dans un cas comme
dans l'autre, les conditions de relargage utilisées afin de générer les substances relarguées doivent être
documentées et justifiées.
Les substances relarguées doivent être analysées à l'aide de méthodes sensibles et sélectives et les
niveaux des produits relargables ciblés ou sélectionnés doivent être quantifiés. Le Tableau 4 répertorie
ces méthodes analytiques, généralement applicables à la quantification des produits relargables.
Les méthodes analytiques utilisées pour quantifier les produits relargables doivent être qualifiées
à cette fin (voir 6.5 et l’Annexe F pour de plus amples informations concernant la qualification de la
méthode). Le ciblage des produits relargables et l'utilisation de méthodes analytiques qualifiées pour
leur quantification permettront de fournir une évaluation plus précise de l'exposition d'un individu
potentiellement affecté, comparé à celle obtenue en utilisant les données de sélection des produits
extractibles.

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5.9 Évaluer le relargage chimique réel — Profil des produits relargables

Les résultats des études relatives aux produits relargables, y compris les relargables ciblés et les
relargables révélés par criblage à des niveaux supérieurs à l'AET, doivent être consignés dans un
rapport, de sorte que les risques potentiels attribuables à chaque constituant libéré puissent être
évalués conformément à l’ISO 10993-17, l’ISO 10993-1 et l’ISO 14971.

5.10 Sortir du processus de caractérisation chimique

Si la caractérisation chimique confirme l'équivalence ou la conclusion de l'évaluation des risques
toxicologiques (conforme à l’ISO 10993-17), selon laquelle les constituants, les extractibles ou les
relargables présentent un risque acceptable pour la santé, le processus de caractérisation chimique est
alors terminé et le résultat peut servir à étayer une évaluation biologique au sens de l’ISO 10993-1.
Si la caractérisation chimique ne confirme pas la conclusion de l'évaluation des risques toxicologiques
(conforme à l’ISO 10993-17), selon laquelle les constituants, les extractibles ou les relargables
présentent un risque acceptable pour la santé, le processus de caractérisation chimique est terminé,
mais ne peut pas être utilisé pour étayer une évaluation biologique. Il convient de déterminer s'il est
nécessaire de procéder à une évaluation plus poussée (par exemple, essais biologiques) ou à d'autres
activités d'atténuation, conformément à l’ISO 10993-1 et l’ISO 10993-17.

6 Paramètres et méthodes de caractérisation chimique

6.1 Généralités
L’Article 5 décrit les étapes de la génération des données de caractérisation chimique qualitatives et
quantitatives utilisées pour l'évaluation des risques. Il convient que les paramètres de caractérisation
à utiliser soient adaptés au matériau ou au dispositif médical fini. Compte tenu de la diversité
des dispositifs médicaux, il est admis que seulement certains des paramètres identifiés pour un
matériau sont requis pour toutes ou certaines utilisations des dispositifs médicaux. Comme indiqué
précédemment, l'étendue de la caractérisation exigée dépend de l'invasivité et de la durée de l'exposition
clinique dans l'utilisation prévue (voir l’ISO 10993-1:2018, paragraphe 6.1). Il convient que le type et la
quantité des données relatives à la caractérisation soient cohérents avec l'ensemble des paramètres
considérés comme pertinents pour l'évaluation des risques liés au dispositif médical et prennent en
considération l'application clinique.
Les données relatives à la caractérisation chimique peuvent être recueillies par la collecte d'informations
provenant du fournisseur ou issues d’une analyse documentaire, ou dérivées des informations générées
par des essais sur un dispositif médical ou un matériau, directement dans son état naturel (par
exemple, analyse infrarouge d'un film). Toutefois, il est souvent nécessaire de solubiliser tout ou partie
de l'article à soumettre à essai avant l'analyse. Le type et l'étendue de la solubilisation utilisée doivent
correspondre à l'intention et à l'objectif des essais. Par exemple, si l'objectif est:
— de générer des informations relatives à la composition d'un matériau (par exemple, additifs, résidus),
alors la solubilisation appropriée peut impliquer la dissolution complète ou l'extraction exhaustive
de l'article à soumettre à essai;
— d'établir la présence d'impuretés élémentaires dans le matériau, alors la digestion du matériau peut
être appropriée;
— d'établir le profil des produits extractibles de l'article à soumettre à essai, alors la dissolution
complète ne convient pas. Le recours à une extraction exhaustive, exagérée, accélérée ou avec
simulation d’utilisation est en revanche approprié.
Il convient en outre de prendre en considération les solvants/milieux utilisés pour la solubilisation dans
le cadre des méthodes sélectionnées afin de mettre à l'essai ces extraits, étant donné qu'il convient
que les solvants soient compatibles avec les méthodes d'essai employées afin d'analyser les extraits. Si

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des particules ou des précipités visibles apparaissent pendant l'extraction et ne sont pas solubilisés, il
convient que ces derniers soient analysés également, à l'aide des méthodes applicables.
En raison de la diversité des dispositifs médicaux, de leurs matériaux constitutifs et des conditions
liées à leur utilisation clinique, il est admis que les conditions d'extraction adaptées pour la simulation,
l'accélération ou l'exagération de l'utilisation clinique varient considérablement. L'Annexe D fournit
toutefois des considérations utiles pour déterminer les paramètres d'extraction des dispositifs
médicaux types, y compris le choix du solvant d'extraction, en fonction du type de contact et de la durée
d'exposition.
Au vu des méthodes analytiques appropriées pour les données concernées, les paragraphes 6.2 et 6.3
fournissent des exemples de paramètres qualitatifs et quantitatifs qui peuvent être pertinents dans le
cadre de l'évaluation de la composition structurelle des matériaux d'un dispositif médical, ainsi que des
exemples de méthodes spécifiques pouvant être utilisées.

6.2 Composition des matériaux

Dans la mesure où la composition des matériaux d'un dispositif médical est pertinente pour sa
biocompatibilité, il est nécessaire de déterminer et de prendre en considération les caractéristiques du
dispositif qui permettent d'établir sa composition. Le Tableau 3 répertorie certaines des caractéristiques
pouvant se révéler pertinentes, et fournit des exemples d'approches analytiques appropriées.

Tableau 3 — Méthodes d'essai permettant d'établir la composition des matériaux

d’un dispositif médical
Type de matériau Caractéristique Exemples de méthodesa Qualitative Quantitative
Monomère résiduel GC, LC (*) X X
FTIR X Xf
Composition de la surface
XPS X X
Catalyseur résiduel, Spectroscopie atomiquee (*) X X
amorceurs LC (*) X X
Additifs, résidus de
Polymères GC, LC, IC (*) X X
traitement, traces
synthétiques
Diffraction des rayons X X —
Résidus après incinération X Xg
Impuretésb
Fluorescence X X X
GC, LC, IC (*) X X
FTIR X Xf
Structure chimique 13C et 1H RMN (*) X X
a Non exhaustives ou exclusives Les méthodes signalées par un (*) sont les méthodes les plus fréquemment employées
pour l'objectif indiqué. Dans certains cas, les autres méthodes répertoriées dans ce Tableau peuvent être utilisées.
b Entre autres exemples, on peut citer les lubrifiants, les agents de réticulation, les agents de démoulage et de gonflement,
ainsi que les catalyseurs.
c Les métaux et les alliages sont souvent fournis avec des documents relatifs à leur composition. Lorsque de telles
informations sont déjà disponibles, il n'est généralement pas nécessaire de répéter l'analyse.
d Des exemples d'additifs qu'il convient de prendre en considération incluent les désactivateurs de métaux, les
stabilisateurs de lumière/de chaleur, les plastifiants, les lubrifiants, les modificateurs de viscosité, les modificateurs
d'impact, les agents antistatiques, les agents antimicrobiens, les antioxydants, les retardateurs de flamme, les agents
de blanchiment, les agents de remplissage, les agents de frittage, les agents de démoulage, les liants, les pigments et les
revêtements.
e La spectroscopie atomique inclut l'AA et la spectrométrie à plasma à couplage inductif soit avec détection des émissions
optiques (ICP-AES), soit avec détection par spectrométrie de masse (ICP-MS).
f La nature de ces analyses est telle que leurs mesures quantitatives sont caractérisées soit par une sensibilité limitée,
soit par un degré d'imprécision relativement élevé.
g Cette méthode permet de quantifier les impuretés totales, mais non les impuretés individuelles.

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Tableau 3 (suite)
Type de matériau Caractéristique Exemples de méthodesa Qualitative Quantitative
Fluorescence X X Xf
EDX/SEM, XPS X Xf
Analyse de la combustion (C, S) X X
Spectroscopie atomiquee (*) X X
Composition
Fusion de gaz (N, O, H) X X
des matériauxc
Titrimétrique X X
Métaux et
alliages Gravimétrique X
Électrolytique X X
Colorimétrique X —
Distribution élémentaire EDX/SEM, XPS X Xf
entre les phases Microscopie électronique X X
Composition de la phase
EDX/SEM, XPS X X
ou de la surface
Fluorescence X X Xf
Substances à l'état de
Spectroscopie atomiquee (*) X X
traces, y compris additifsd
Céramiques LC, GC (*) X X
Anions Chromatographie ionique (IC) X X
Composition des matériaux Diffraction des rayons X X —
Colorimétrique X —
Identité 2D PAGE (*) X X
Macromolécules GPC/SEC X X
naturelles Séquençage des acides aminés X X
Structure chimique FTIR X Xf
13C et 1H RMN (*) X X
a Non exhaustives ou exclusives Les méthodes signalées par un (*) sont les méthodes les plus fréquemment employées
pour l'objectif indiqué. Dans certains cas, les autres méthodes répertoriées dans ce Tableau peuvent être utilisées.
b Entre autres exemples, on peut citer les lubrifiants, les agents de réticulation, les agents de démoulage et de gonflement,
ainsi que les catalyseurs.
c Les métaux et les alliages sont souvent fournis avec des documents relatifs à leur composition. Lorsque de telles
informations sont déjà disponibles, il n'est généralement pas nécessaire de répéter l'analyse.
d Des exemples d'additifs qu'il convient de prendre en considération incluent les désactivateurs de métaux, les
stabilisateurs de lumière/de chaleur, les plastifiants, les lubrifiants, les modificateurs de viscosité, les modificateurs
d'impact, les agents antistatiques, les agents antimicrobiens, les antioxydants, les retardateurs de flamme, les agents
de blanchiment, les agents de remplissage, les agents de frittage, les agents de démoulage, les liants, les pigments et les
revêtements.
e La spectroscopie atomique inclut l'AA et la spectrométrie à plasma à couplage inductif soit avec détection des émissions
optiques (ICP-AES), soit avec détection par spectrométrie de masse (ICP-MS).
f La nature de ces analyses est telle que leurs mesures quantitatives sont caractérisées soit par une sensibilité limitée,
soit par un degré d'imprécision relativement élevé.
g Cette méthode permet de quantifier les impuretés totales, mais non les impuretés individuelles.

6.3 Produits extractibles et relargables

Les méthodologies d'essai pouvant être utilisées pour la sélection des extractibles et les études relatives
aux relargables sont répertoriées dans le Tableau 4.
Il convient que l'analyse des substances extraites (ou relarguées) prenne en considération à la fois les
entités organiques et inorganiques.

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Les produits extractibles organiques peuvent être classés de manière qualitative en fonction de leur
volatilité: les VOC, les SVOC et les NVOC. Les techniques analytiques utilisées pour cribler ces classes
d'extractibles organiques diffèrent, même s'il est souvent possible de détecter une substance chimique
grâce à diverses techniques; par exemple, la chromatographie en phase gazeuse avec échantillonnage
d'espace de tête (HS-GC) est généralement utilisée pour analyser les VOC, la chromatographie en phase
gazeuse (GC) est habituellement utilisée pour analyser les SVOC et la LC est utilisée pour analyser les
NVOC. Les techniques chromatographiques utilisées pour le criblage sont associées à des méthodes de
détection appropriées à la fois sensibles, largement applicables et riches en informations afin de vérifier
l'identité et la concentration des produits extractibles. Comme les extraits contiennent généralement
des mélanges de produits chimiques, les méthodes chromatographiques sont habituellement couplées
à plusieurs détecteurs. Ainsi, par exemple, les séparations par chromatographie en phase gazeuse
peuvent être associées à des détecteurs à ionisation de flamme (FID) et MS, et les séparations par
chromatographie en phase liquide peuvent être associées à des détecteurs d'absorption de rayonnement
ultraviolet (UV) et MS.

Tableau 4 — Méthodologies d'essai pour les produits extractibles et relargables

Type de
Caractéristique Exemples de méthodesa Qualitative Quantitative
matériaux
Extractibles organiques, HS–GC ou GC avec FID et/ou MS* X X
VOC Carbone organique total (TOC)b — X
HS-GC et GC, avec FID et/ou MS* X X
Extractibles organiques, HPLC, avec UV, CAD, ELSD et/ou MS*
SVOC Carbone organique total (TOC)b — X
RMN X X
Tous
HPLC, avec UV, CAD, ELSD et/ou MS* X X
Extractibles organiques, RMN X X
NVOC Carbone organique total (TOC)b — X
Résidu non volatil* — X
Extractibles élémentaires ICP-AES, ICP-MS*b X X
Anions et cations Chromatographie ioniqueb X X
a Non exhaustives ou exclusives Les méthodes signalées par un (*) sont des méthodes types fréquemment employées
pour l'objectif indiqué, et sont généralement considérées comme suffisantes. Il convient que la sélection des méthodes
appropriées soit effectuée par un personnel qualifié, en fonction de la composition des matériaux constitutifs et de leur
fabrication.
b Généralement employé pour les solvants d'extraction aqueux (par exemple, eau, solution saline).

Étant donné qu'un extrait peut contenir des composés des trois classes (VOC, SVOC et NVOC), une
stratégie appropriée de criblage intégral des extractibles organiques d'un extrait peut impliquer
l'application des trois techniques chromatographiques et des diverses stratégies de détection. La
combinaison exacte des stratégies de séparation et de détection utilisées afin d'effectuer la sélection
dépend de la nature de l'extractible organique, dans la mesure où aucune méthode chromatographique
individuelle ne peut s'appliquer à la large gamme des extractibles organiques potentiels
Bien que les méthodes par GC-MS et LC-MS soient les principaux outils utilisés en matière de criblage
des extractibles organiques, des méthodes supplémentaires peuvent être appliquées si cela s'avère
nécessaire et approprié. Par exemple, la spectrographie par RMN peut être appliquée afin de faciliter
l'identification des extractibles organiques.
Alors que les méthodes chromatographiques criblent les composés organiques extraits présents
dans les solutions, les méthodes de spectroscopie atomique, y compris l'absorption atomique (AA),
la spectroscopie d'émission atomique à plasma à couplage inductif (ICP-AES) et la spectrométrie de
masse à plasma à couplage inductif (ICP-MS), criblent les solutions à la recherche d'éléments extraits
susceptibles d'être associés aux extractibles organiques ou inorganiques. Il est à noter que l'analyse
par ICP ne se limite pas strictement à l'analyse des extractibles inorganiques. En effet, plusieurs

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éléments habituellement inclus dans l'analyse par ICP peuvent exister à la fois sous forme organique et
inorganique (par exemple, S, Si, Zn).
Un défaut potentiel de l'analyse par ICP est qu'elle ne permet pas de révéler sous quelle forme existe
l'élément. Dans certaines circonstances (mais pas toujours), cela peut compliquer l'évaluation des
risques toxicologiques des données obtenues par ICP. Par exemple, le soufre peut être extrait sous forme
de soufre élémentaire, d'ion sulfate, ou comme partie intégrante d'un extractible organique (tels que le
mercaptobenzothiazole). La forme chimique du soufre détectée au cours d'une analyse par ICP peut
être nécessaire en vue de réaliser l'évaluation des risques toxicologiques, car la toxicologie du soufre
peut dépendre de sa forme.
La IC peut s'appliquer aux sélections d'extractibles visant à traiter les anions inorganiques extraits (par
exemple, fluorure, chlorure, sulfate) et les acides organiques de faible masse moléculaire (par exemple,
acides acétique et formique).
Les méthodes générales telles que NVR et TOC fournissent des estimations de la quantité totale des
substances extraites, mais ne fournissent ni les identités des extractibles, ni les concentrations des
extractibles individuels.
Des descriptions plus approfondies concernant les stratégies et méthodes analytiques appropriées
pour la sélection et le profilage des produits extractibles et potentiellement relargables peuvent être
consultées dans les Références [34] et [48].
Dans de nombreux cas, le profilage des produits relargables implique la quantification des relargables
connus et ciblés de manière individuelle. Dans cette situation, des méthodes analytiques adaptées
pour cet objectif doivent être développées et qualifiées. La plupart du temps, les méthodes analytiques
utilisées pour la sélection des produits extractibles peuvent être optimisées en vue de réaliser une
analyse ciblée des produits relargables.

6.4 Composition ou configuration structurelle

Comme la composition ou la configuration structurelle des matériaux d'un dispositif médical peut-être
pertinente pour sa biocompatibilité, notamment pour l'établissement et la justification de dispositifs
de substitution, il peut s'avérer approprié d'établir les caractéristiques de ces dispositifs. Le Tableau 5
répertorie certaines des caractéristiques pouvant se révéler pertinentes, et fournit des exemples
d'approches analytiques appropriées.

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Tableau 5 — Méthodologies d'essai possibles permettant d'établir la composition structurelle

des matériaux d’un dispositif médical
Type de
Caractéristique Exemples de méthodesa Qualitative Quantitative
matériaux
Structure du constituant FTIR, spectroscopie Raman X X
Cristallinité DSC, diffraction X, Raman X X
Configuration, analyse Titrage — X
des chaînes latérales Spectroscopie (RMN) X X
Configuration, présence Spectroscopie (IR/UV) X X
de doubles liaisons Indice d'iode — X
Configuration,
caractérisation Spectroscopie (IR/RMN) X X
des copolymères
Configuration de la chaîne, Spectroscopie (RMN 13C) X X
tacticité DSC, TGA X —
Polymère Extraction sol-gel X —
Configuration de la chaîne,
synthétique
présence de réticulations DMTA — X
Ramification de la chaîne Spectroscopie (RMN) X X
Configuration Rhéologie X —
GPC — X
Analyse des bouts de chaîne — X
Osmométrie — X
Masse moléculaire et/ou
Diffusion statique de la
distribution de la masse — X
lumière
moléculaire
Viscosimétrie en solution — X
Sédimentation — X
Spectrométrie de masse X X
Diffraction des rayons X X —
Métaux et Phases cristallographiques
Diffraction électronique X —
alliages
Micro/macro structure Métallographie X X
Valence Analyse colorimétrique X —
Céramiques Phases Diffraction des rayons X X X
Microstructure Microscopie — X
a Non exhaustives ou exclusives
NOTE 1 Les macromolécules naturelles utilisées dans les dispositifs médicaux comprennent notamment les protéines,
les glycoprotéines, les polysaccharides et les céramiques. Les substances suivantes constituent des exemples: gélatine,
collagène, élastine, fibrine, albumine, alginate, cellulose, acides gras (tels que l'acide stéarique), héparine, chitosane,
os transformés, corail et caoutchouc naturel. Ces matériaux peuvent subir des traitements, des purifications et des
modifications à des degrés divers.
NOTE 2 Pour les macromolécules naturelles, il est primordial dans un premier temps de procéder à une identification sans
équivoque de l'organisme source (espèces) et du type/souche.
NOTE 3 La série de normes ISO 22442 porte sur l'utilisation sans risques des tissus animaux et des dérivés pour la
fabrication de dispositifs médicaux. L'EN 455-3 porte sur l'évaluation des risques associés aux résidus de protéines dans du
latex de caoutchouc naturel.
NOTE 4 Des monographies de pharmacopées (par exemple, Ph. Eur./USP/JP) existent pour nombre de ces matériaux et
plusieurs normes ASTM F04 traitent également de la caractérisation de ces matériaux (voir Bibliographie).
NOTE 5 Pour la caractérisation des nanomatériaux, voir l'ISO/TR 10993-22.

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Tableau 5 (suite)
Type de
Caractéristique Exemples de méthodesa Qualitative Quantitative
matériaux
Configuration, analyse Titrage — X
des chaînes latérales Spectroscopie X X
Configuration de la chaîne, Spectroscopie (RMN 13C) X X
Macromolécules tacticité DSC X —
naturelles
(voir NOTES) Configuration de la chaîne, Extraction sol-gel X —
présence de réticulations Analyse des liaisons disulfure — X
Configuration de la chaîne, DMTA — X
ramification Spectroscopie X X
a Non exhaustives ou exclusives
NOTE 1 Les macromolécules naturelles utilisées dans les dispositifs médicaux comprennent notamment les protéines,
les glycoprotéines, les polysaccharides et les céramiques. Les substances suivantes constituent des exemples: gélatine,
collagène, élastine, fibrine, albumine, alginate, cellulose, acides gras (tels que l'acide stéarique), héparine, chitosane,
os transformés, corail et caoutchouc naturel. Ces matériaux peuvent subir des traitements, des purifications et des
modifications à des degrés divers.
NOTE 2 Pour les macromolécules naturelles, il est primordial dans un premier temps de procéder à une identification sans
équivoque de l'organisme source (espèces) et du type/souche.
NOTE 3 La série de normes ISO 22442 porte sur l'utilisation sans risques des tissus animaux et des dérivés pour la
fabrication de dispositifs médicaux. L'EN 455-3 porte sur l'évaluation des risques associés aux résidus de protéines dans du
latex de caoutchouc naturel.
NOTE 4 Des monographies de pharmacopées (par exemple, Ph. Eur./USP/JP) existent pour nombre de ces matériaux et
plusieurs normes ASTM F04 traitent également de la caractérisation de ces matériaux (voir Bibliographie).
NOTE 5 Pour la caractérisation des nanomatériaux, voir l'ISO/TR 10993-22.

6.5 Méthodes analytiques

Les méthodes analytiques utilisées dans la caractérisation chimique servent généralement à un des
deux objectifs suivants: le criblage d'échantillons pour les analytes non spécifiés et la mise à l'essai
d'échantillons pour les analytes spécifiés (ciblés). L'objectif d'une analyse par criblage est de révéler les
analytes présents dans l'échantillon au-delà d'un seuil défini pertinent (par exemple, l'AET), d'estimer
la concentration de tels analytes, et d'obtenir leur identité. Le but d'une analyse par ciblage est
d'établir exactement et précisément la concentration des analytes spécifiés (ciblés) et identifiés dans
l'échantillon.
Des méthodes analytiques appropriées doivent être développées et qualifiées pour ces objectifs, la
qualification étant définie comme le processus par lequel l'adéquation d'une méthode est établie pour
l’usage prévu. Avant la mise au point de nouvelles méthodes, il convient de consulter les normes, les
monographies, les articles scientifiques ou les autres documents scientifiques pertinents existants
pour vérifier l'existence de méthodes d'essai appropriées. Il peut éventuellement s'avérer nécessaire
d'adapter et de qualifier les méthodes extraites de la littérature avant de les utiliser. S'il est impossible
de trouver des méthodes appropriées, de nouvelles méthodes adéquates doivent être mises au point.
Comme la population potentielle des analytes traités au moyen de méthodes de sélection analytique
est généralement vaste et variée, une seule méthode ne peut être qualifiée pour l'ensemble des
analytes potentiels. Il n'est en outre pas possible qu’une seule méthode fournisse des estimations
de concentration réellement précises pour l'ensemble des analytes potentiels. Par conséquent, il
convient que les méthodes analytiques utilisées pour la sélection soient qualifiées, dans la mesure du
possible, en utilisant un ensemble d'analytes de substitution représentatif de la population globale des
analytes possibles. Par exemple, lorsqu'une méthode analytique est utilisée afin de cribler un extrait
à la recherche de produits extractibles au-delà de l'AET, la méthode doit être qualifiée en utilisant un
ensemble de produits extractibles potentiels comme analytes de substitution. Les justifications du choix
des analytes de substitution doivent être documentées. Les facteurs potentiels d'une telle justification
pourraient inclure la connaissance des substances attendues à partir de la composition des matériaux,

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des informations sur les groupes fonctionnels issues de la spectrométrie de masse ou la similarité du/
des temps de rétention.
Alternativement, une méthode utilisée en vue d'analyser un échantillon d'essai afin d'établir les niveaux
des analytes ciblés est généralement optimisée à cette fin. Ainsi, bien qu'elle puisse sacrifier la portée
de son domaine d'application (qui est critique pour les méthodes de sélection), elle le fait de sorte à
améliorer d'autres propriétés de performance telles que l'exactitude et la fidélité. Comme la méthode du
ciblage se concentre sur une liste réduite d'analytes définis, la qualification de la méthode porte sur ses
performances spécifiques pour chacun des analytes ciblés.
La qualification d'une méthode analytique est étudiée dans l’Annexe F.

7 Établissement de rapports sur les données de caractérisation chimique

L'objectif d'un rapport d'évaluation chimique est de fournir des informations qui permettront la revue
des données de caractérisation chimique et étaieront l'évaluation des risques toxicologique de ces
informations. De tels rapports doivent clairement mentionner l'intention et les objectifs de l'évaluation
chimique réalisée et doivent inclure une description et une justification pour les éléments suivants:
a) description de l'article à soumettre à essai (matériau ou dispositif médical) et détails relatifs à la
préparation des échantillons;
b) méthodes analytiques et conditions d'extraction (par exemple, choix des solvants d'extraction,
durée et cycles d'extraction, température d'extraction, rapport extraction/échantillons, méthode
d’agitation et vitesse d’extraction);
c) documentation des essais relatifs à l'adéquation du système, ainsi que leurs conclusions;
d) valeur et justification du seuil défini (par exemple, AET);
e) données qualitatives générées (par exemple, identité des extractibles, comprenant une description
du mode opératoire d'identification);
f) données quantitatives générées (par exemple, concentrations des extractibles, comprenant une
description des modes opératoires de quantification et la classification des données quantitatives
sous forme d'analyse quantitative approximative, d’analyse semi-quantitative ou d’analyse
quantitative);
g) informations nécessaires pour estimer l'exposition clinique aux produits chimiques (par exemple,
quantités d'analyte en µg/dispositif).
Si cela s'avère nécessaire et approprié, les substances identifiées dans les solutions d'essai peuvent être
regroupées par classes de composés, en fonction des similitudes structurelles ou fonctionnelles des
groupes, afin de faciliter toute évaluation des risques toxicologiques.
Les informations ou données chimiques ou les données relatives à la composition obtenues sans que
le sponsor du dispositif n'ait à réaliser d'essais (par exemple, données fournies par le vendeur d'un
matériau, données disponibles dans la documentation chimique) peuvent être incluses dans les rapports,
si cela s'avère pertinent et approprié. Dans ce cas, les exigences applicables aux données obtenues de
telles sources supplémentaires incluent les mêmes éléments que ceux précédemment indiqués pour les
données d'essai générées par un sponsor, mais doivent également inclure une discussion portant sur
leur pertinence dans le cadre de l'évaluation des risques toxicologiques.
En plus des détails nécessaires relatifs à la conception de l'étude et des données d'évaluation chimique
appropriées, qui permettront de faciliter la revue d'étude et l'évaluation des risques toxicologiques, il
convient qu'un rapport contienne des informations suffisantes pour établir le caractère approprié des
processus analytiques employés. De telles informations permettent d'établir si les modes opératoires
analytiques étaient adaptés à l'utilisation prévue et s'ils ont été mis en œuvre de façon appropriée au
moment de leur utilisation.

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Les types d'informations pouvant figurer dans un rapport afin de faciliter l'évaluation des risques
toxicologiques et la revue des données analytiques et des modes opératoires sont répertoriés dans
l'Annexe G.

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Annexe A
(informative)

Principes généraux de caractérisation chimique

A.1 Le processus de caractérisation chimique

La caractérisation chimique est un processus qui consiste à obtenir les informations chimiques relatives
à un dispositif médical, pertinentes dans le cadre de son évaluation biologique et de toute évaluation
des risques toxicologiques. La caractérisation chimique d'un dispositif médical, de ses composants
ou de ses matériaux constitutifs, implique plusieurs processus, y compris la collecte et la génération
d'informations, afin:
— d'établir la composition des matériaux et la configuration du dispositif;
— d'identifier et de quantifier les produits extractibles et/ou relargables associés au dispositif.
La caractérisation chimique d'un dispositif médical et/ou de ses composants et matériaux constitutifs
est un aspect nécessaire de l'évaluation de la sécurité biologique de ce dispositif médical.

A.2 Les applications de la caractérisation chimique

La caractérisation chimique peut faciliter le processus d'évaluation de la sécurité biologique selon l'une
des trois manières suivantes, en fournissant:
— les informations chimiques qui permettront de comparer le dispositif médical en question à des
dispositifs médicaux dont l'utilisation clinique est établie (établir l'équivalence);
— les bases chimiques qui permettront de comparer le dispositif médical en question à une norme de
matériau pertinente, s'il y a lieu (confirmer la conformité);
— les informations chimiques qui serviront de base à une évaluation des risques toxicologiques
(permettre l'évaluation).
Dans certains cas, les implications toxicologiques associées à l'utilisation d'un dispositif médical
peuvent être évaluées en comparant le dispositif en question à un dispositif dont l'utilisation clinique
est établie. Dans de telles circonstances, la caractérisation chimique est essentielle pour établir
l'équivalence chimique entre, par exemple:
— un élément proposé (matériaux, composants ou dispositifs) et un élément dont l'utilisation clinique
est établie (voir Annexe C);
— un dispositif médical fini et commercialisable et un dispositif à l'état de prototype; et
— un matériau, composant, ou dispositif médical après un changement relatif au processus, au
matériau, à l'application ou à la fabrication.
Des normes comprenant des exigences relatives à la composition des matériaux existent pour certains
matériaux destinés à des dispositifs médicaux (par exemple, la série de normes ISO 5832). Il est
possible qu'un matériau conforme à une telle norme ne nécessite aucune caractérisation chimique
supplémentaire pour pouvoir contribuer à une évaluation toxicologique ou biologique. Toutefois, la
conversion du matériau dans la forme finale du dispositif médical peut introduire des contaminants ou
des résidus liés au traitement. Ces derniers peuvent être relargués par le dispositif médical et se révéler
préoccupants du point de vue toxicologique. Il convient donc que l'évaluation du dispositif médical fini
prenne en considération et traite de tels produits relargables. Il peut de plus être nécessaire d'évaluer

© ISO 2020 – Tous droits réservés  29

ISO 10993-18:2020(F)


les caractéristiques physiques, chimiques, morphologiques, et topographiques d'un composant fabriqué

avec le matériau afin de déterminer la sécurité globale
Enfin, et dans d'autres circonstances, notamment lors de sa création et en l'absence de tout dispositif
médical pertinent dont l'utilisation clinique est établie, les implications toxicologiques associées à
l'utilisation d'un dispositif, y compris ses composants ou matériaux constitutifs, peuvent être évaluées
dans le cadre d'une démarche de caractérisation chimique. Une telle démarche peut inclure la collecte
de données, la génération de données (par exemple, les profils des produits extractibles et relargables)
et l'interprétation des données.
Un aperçu du mode opératoire de caractérisation chimique traité dans le présent document et sa
relation avec l'évaluation des risques est présenté dans l'Article 5. Le mode opératoire est basé sur les
considérations suivantes.
a) La première étape de la caractérisation chimique est d'établir le contact, conformément à
l’ISO 10993-1.
b) Il convient que l'étendue de la caractérisation chimique (par exemple, le degré d’exhaustivité de la
collecte d'informations; la conception des études d'extraction, le cas échéant) reflète:
1) la nature et la durée de l'exposition clinique;
2) la forme physique des matériaux utilisés (par exemple, matériaux à base de liquides, de gels, de
pâtes, de solides, ou d'origine biologique); et
3) l'historique d'utilisation des matériaux; et
qu’elle soit suffisante pour produire les données nécessaires afin d'établir la sécurité biologique du
dispositif médical.
c) Établir la configuration d'un dispositif médical, en définissant ses matériaux constitutifs, est
la première étape nécessaire pour déterminer la biocompatibilité du dispositif. En effet, (a)
l'utilisation de matériaux constitutifs appropriés augmente la probabilité qu'un dispositif soit
biocompatible et (b) la connaissance des matériaux constitutifs peut fournir un point de départ
afin d'établir l'équivalence chimique avec un dispositif dont l'utilisation clinique est établie.
Pour certains dispositifs médicaux, les informations relatives à la configuration et à la composition
des matériaux peuvent figurer dans les spécifications du dispositif destinées au fabricant de celui-
ci, ou être obtenues sur demande. Dans d'autres circonstances, de telles informations peuvent
être obtenues en soumettant le dispositif à des essais appropriés. Il convient, dans tous les cas,
d'intégrer les adjuvants de fabrication et les additifs (voir Tableau 3, notes de bas de page b et d)
aux informations relatives à la composition.
d) Établir la composition des matériaux constitutifs d'un dispositif médical est une étape nécessaire
pour établir la biocompatibilité d'un dispositif. En effet, (a) la composition des matériaux
constitutifs individuels peut servir de base pour établir l'équivalence chimique avec un dispositif
dont l'utilisation clinique est établie, et (b) les entités chimiques contenues dans un matériau
constitutif peuvent être source de produits extractibles et de relargables.
1) Les données relatives à la composition incluent les données qualitatives, qui décrivent la
composition d'un matériau et établissent les substances chimiques présentes dans ce dernier,
et les données quantitatives qui établissent les concentrations des constituants chimiques
du matériau. Les informations quantitatives peuvent être nécessaires pour évaluer la
sécurité biologique, étant donné que l'identité et les quantités des constituants des matériaux
constitutifs d'un dispositif médical permettent d'étudier la toxicité intrinsèque de chaque
constituant. Les données ainsi obtenues le sont dans le but d'une utilisation par le fabricant du
dispositif médical en vue de soutenir l'évaluation biologique dudit dispositif médical.
2) Pour certains matériaux, des informations relatives à la composition peuvent être obtenues
grâce aux spécifications du matériau. Comme les matériaux tels que les polymères sont
susceptibles d'avoir des formulations complexes, il convient de demander les informations

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 ISO 10993-18:2020(F)


relatives à leur composition au fournisseur du matériau. De plus, certaines informations

pertinentes peuvent être disponibles dans la littérature chimique publiée (par exemple, la
variabilité type dans la composition ou des recommandations relatives à d’éventuels analytes à
prendre en considération). En l'absence de ce type d'informations, le matériau peut être analysé
selon des techniques appropriées permettant d'obtenir des données sur sa composition.
e) La détermination de la capacité du dispositif médical à libérer des substances chimiques dans les
conditions d'utilisation clinique peut aider à comprendre et évaluer l'impact potentiel du dispositif
pour la sécurité. Bien que toutes les substances issues d'un matériau ou d'additifs utilisés dans
le processus de fabrication d'un dispositif médical puissent être relarguées par le dispositif et
ainsi devenir biodisponibles, il peut éventuellement être nécessaire d'obtenir des informations
démontrant dans quelle mesure ces substances seront relarguées dans les conditions d'utilisation
clinique du produit fini, afin d'estimer le risque qui en découle. Cette estimation peut être réalisée en
menant des études d'extraction sur le dispositif médical. Il convient que des conditions d'extraction
appropriée soient établies, justifiées, puis mises en œuvre afin de garantir que toute substance
susceptible d'être libérée en cours d'utilisation du produit fini est bien libérée dans le milieu
d'extraction (voir également l'Annexe D). Les extractions peuvent être utilisées pour déterminer la
quantité totale de matériaux extractibles présents dans le dispositif médical/matériau (extraction
exhaustive) ou la quantité disponible totale de matériaux extractibles (extraction exagérée ou avec
simulation d’utilisation) afin de réaliser l'évaluation des risques toxicologiques. Des extractions
exhaustives sont généralement requises en vue de produire des données suffisantes pour les
dispositifs médicaux nécessitant un contact prolongé ou à long terme; il convient de n'utiliser les
extractions exagérées pour les dispositifs à contact à long terme que si cela est justifié de façon
appropriée.
Indépendamment des moyens utilisés pour réaliser l'extraction, l'extrait est soumis à une analyse
quantitative afin de générer les données qui seront utilisées dans le cadre de l'évaluation des risques
toxicologiques du dispositif médical (voir ISO 10993-17).
En fonction de la nature et de l'origine des informations chimiques à rassembler, la réussite de la
caractérisation chimique évoquée dans le présent document peut nécessiter une expertise en science
des matériaux ou en chimie analytique, et ainsi fournir les données qualitatives et quantitatives
nécessaires qu'un spécialiste du risque pourra utiliser afin d'évaluer la sécurité du dispositif médical.
Une expertise en toxicologie est appréciable pour comprendre les types de composés susceptibles d'être
préoccupants du point de vue toxicologique, et ainsi permettre aux experts spécialisés en matériaux et
en chimie de concevoir des expérimentations appropriées.
La caractérisation chimique mentionnée dans le présent document est réalisée dans le cadre de
l'évaluation initiale de biocompatibilité du dispositif médical. Il est à noter que la sécurité biologique
du dispositif médical est déterminée en fonction de son temps de présence sur le marché, tant que les
matériaux constitutifs et le processus de fabrication du dispositif restent inchangés. Il est primordial
d'instaurer des contrôles afin d'empêcher le fournisseur du matériau de modifier la composition du
matériau fourni sous une marque commerciale ou le contrat de fourniture sans en aviser le fabricant
du dispositif médical au préalable. Il convient que le fabricant évalue et documente les conséquences du
moindre changement notifié sur la sécurité biologique du produit.

A.3 Le seuil d'évaluation analytique

La mise à l'essai d'un échantillon liquide (par exemple, extrait, digestat) en vue de détecter, d'identifier,
et de quantifier les substances solubilisées (extraites ou relarguées) constitue un aspect important
de l'analyse des produits extractibles/relargables. Pour les besoins de l'évaluation toxicologique,
les méthodes d'essai analytiques doivent être en mesure de détecter, d'identifier, et de quantifier les
substances solubilisées dans l'extrait à des niveaux susceptibles d'avoir un effet sur la santé des individus
potentiellement affectés mis en contact avec un dispositif médical. Dans certaines circonstances,
certaines activités essentielles liées à la caractérisation chimique, telles que l'identification, ne peuvent
cependant pas être réalisées. En l'absence d'identification fiable ou d'informations toxicologiques
suffisantes concernant les composés identifiés, le risque probable peut souvent être déterminé par
application des concepts de seuil toxicologique. Ainsi, les substances dont la présence est inférieure à un

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ISO 10993-18:2020(F)


tel seuil ne nécessitent aucune caractérisation chimique supplémentaire, identification et quantification

comprises. Il est à noter que ces seuils prévoient des exceptions pour des composés connus pour leur
toxicité élevée, rencontrés dans certains cas particuliers.
Si un seuil est exprimé en termes de dose, alors il n'est pas directement applicable à la caractérisation
analytique d'un échantillon d'essai liquide. Toutefois, ces seuils peuvent être convertis en concentration
grâce à une méthode de conversion mathématique appropriée, prenant en compte l'utilisation clinique
du dispositif médical et les conditions expérimentales utilisées pour obtenir l'échantillon liquide. Ce seuil
fondé sur les concentrations, appelé «AET», devient le seuil au-delà duquel il convient qu'un chimiste
analytique produise cette information (concentration et identité), qui est nécessaire à l'évaluation des
risques toxicologiques (par exemple, application de l'ISO 10993-17). Lorsqu’une substance présente
dans un échantillon liquide à une concentration inférieure à l'AET est reconnue comme présentant un
risque toxicologique acceptable sans nécessiter d'évaluations plus poussées, cela signifie qu'il n'est pas
utile que la substance soit précisément quantifiée ou identifiée.
L'AET n'est pas applicable aux méthodes de ciblage analytique pour les analytes qui sont des composés
pour lesquels on dispose de données de sécurité toxicologique suffisantes pour les traiter à l'aide de
l'ISO 10993-17.
Le calcul et l'application de l'AET sont abordés plus en détail dans l'Annexe E.

A.4 Le rôle de la caractérisation chimique dans l'analyse biologique

L'objectif principal de l'ISO 10993 est la protection de l'Homme vis-à-vis des risques biologiques
potentiels provoqués par l'utilisation de dispositifs médicaux. Cet objectif est atteint grâce à l'évaluation
biologique des dispositifs médicaux, qui inclut les moyens (mode opératoire d'essai) nécessaires à la
production des données biologiques, ainsi que les moyens nécessaires à l'interprétation des données
biologiques dans le contexte d'une évaluation des risques.
En général, les informations relatives à la biocompatibilité peuvent être obtenues grâce à deux types
d'évaluation: (1) une caractérisation chimique associée aux données toxicologiques pertinentes, et
(2) des essais biologiques. Il convient en général que l'évaluation des risques inclue une combinaison
appropriée de données chimiques et biologiques, pouvant varier en fonction des circonstances. Si
les informations des deux types d'évaluation traitent le même paramètre biologique d'une manière
comparable, les informations de l'un ou l'autre type d'évaluation peuvent être utilisées indifféremment
pour traiter ce paramètre. Toutefois, il convient de privilégier autant que possible les essais in vitro (voir
l'ISO 10993-2). Dans le cas où des données contradictoires seraient obtenues, il convient d'accorder une
plus grande importance à l'essai biologique (supposant sa sensibilité acceptable) dans la mesure où ce
dernier est applicable directement aux systèmes biologiques.
La catégorie d'évaluation biologique générale peut être subdivisée en deux sous catégories: d'une
part les types d'essais visant à évaluer un effet systémique (c'est-à-dire, qui dépend de la distribution
systémique des extraits ou des relargués) et, de l'autre, ceux qui évaluent les effets locaux (c'est-à-dire,
qui apparaissent à proximité du dispositif médical). Les essais qui évaluent les effets systémiques,
ou les paramètres (par exemple, la toxicité systémique), sont davantage susceptibles d'être traités de
manière adéquate par caractérisation chimique que les essais qui se concentrent sur les effets locaux
(par exemple, effets irritants et liés à l'implantation). Les paramètres qui présentent à la fois des effets
locaux et systémiques (par exemple, sensibilisation) peuvent être traités par caractérisation chimique,
si des données toxicologiques suffisantes sont disponibles.
Il convient de documenter et de justifier le recours à la caractérisation chimique en lieu et place des
essais biologiques.

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Annexe B
(informative)

Sources d'information pour la caractérisation chimique

B.1 Généralités
La connaissance de la composition des matériaux d'un dispositif médical est un élément d'entrée
essentiel dans le cadre de l'évaluation biologique et de l'évaluation des risques toxicologiques d'un
dispositif (voir l'ISO 10993-1 et l'ISO 10993-17). Comme décrit au paragraphe 6.1 de l’ISO 10993-1:2018,
il convient que le type et la quantité des données relatives à la caractérisation soient cohérents avec
l'ensemble des paramètres considérés comme pertinents pour l'évaluation des risques liés au dispositif
médical et prennent en considération l'application clinique. La collecte des données relatives à la
caractérisation chimique peut nécessiter le recours à plusieurs sources d'information, comme décrit
en B.2 à B.4, et peut inclure une étude de la documentation chimique publiée disponible.

B.2 Informations indiquées par le fournisseur du matériau

Les informations suivantes, lorsqu'elles sont disponibles, permettent de spécifier le matériau utilisé
(par exemple, matériaux constitutifs bruts et de base, adjuvants de fabrication) et les informations
relatives à sa composition sont particulièrement utiles dans le cadre de l'évaluation quantitative des
risques:
a) nom du fabricant du matériau ou fournisseur;
b) nom commercial générique du matériau;
EXEMPLE Silastic®, Dacron®, Tetoron®, Pellethane®, Nylon, Polytétrafluoroéthylène (PTFE)®1).

c) identifiant chimique (par exemple, numéro CAS) ou nom systématique (IUPAC/USAN) (voir B.5);
d) code et référence du produit;
EXEMPLE Pellethane 2393-80AE, methylvinylpolysiloxane 0215.

e) spécifications du fabricant du matériau, incluant par exemple les indications relatives à la pureté,
aux identités et niveaux d'impuretés, à la qualité, à la masse moléculaire, à la distribution de la masse
moléculaire, aux propriétés thermiques, à la résistance à la traction, à la dureté Rockwell, au module
de flexion, à la conduction électrique, et autres, en plus des paramètres généraux décrits en 5.2;
f) détails concernant la composition et la formulation du matériau (voir 5.2), tels que les numéros du
Chemical Abstract Service (CAS) (voir B.5.2), la fraction massique en pourcentage (%) de chaque
substance chimique présente dans la formulation, la fonction de chaque constituant chimique, la
structure et la formule de chaque substance chimique;
NOTE Une description détaillée des composants de qualité médicale fréquemment utilisés dans les
dispositifs médicaux peut être trouvée dans des normes sur les matériaux (par exemple, l’ASTM F136-13
qui traite de l’alliage corroyé à base de titane, d'aluminium-6 et de vanadium-4 ELI dans le contexte des
implants chirurgicaux) et, parfois, dans les pharmacopées.

g) certificats de conformité avec les règlements régionaux et les réglementations internationales

pertinentes (par exemple, REACH, additifs alimentaires indirects).

1) Silastic®, Dacron®, Tetoron®, Pellethane®, Nylon, Polytétrafluoroéthylène (PTFE)® sont des exemples de
produits appropriés disponibles dans le commerce. Ces informations sont données aux utilisateurs du présent
document pour des raisons de commodité et ne signifient pas que l'ISO soutient ces produits.

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B.3 Analyses chimiques

B.3.1 Généralités
En plus de ceux énoncés dans l’Article 6, plusieurs modes d'analyse chimique sont décrits de B.3.2
à B.3.5.

B.3.2 Analyse chimique non spécifique pertinente dans le cadre de l'évaluation de

l'exposition
Certaines lignes directrices ou Normes internationales ou nationales visant à garantir la sécurité
comprennent des analyses chimiques non spécifiques. Ces méthodes peuvent en principe être utilisées
pour une première estimation imprécise des risques chimiques que les dispositifs médicaux présentent,
bien que leur relation directe avec la sécurité soit limitée. Quelques exemples sont indiqués ci-après:
EXEMPLE 1 Lignes directrices de l'OCDE; Essai n° 120[17].

Le protocole d'essai[17] décrit le mode opératoire servant à déterminer le comportement des polymères
en solution/extraction dans l'eau à 20 °C à des valeurs de pH 2 et pH 9, et à 37 °C à un pH 7. L'analyse de
la teneur totale en carbone organique (TOC) est recommandée pour la détermination de la totalité des
espèces de polymères en phase aqueuse. D'autres méthodes plus spécifiques sont également décrites.
EXEMPLE 2 JP XVII[21], USP 41[22] ou Ph. Eur. Éd. 9[20].

Les méthodes de la Pharmacopée japonaise (JP) et européenne (Références [21] et [20]) comprennent
des méthodes d'essai et des spécifications pour les résidus d’incinération, les métaux lourds, les
substances extractibles telles que les substances issues de la réduction du permanganate de potassium
et les résidus d'évaporation. Les méthodes de la Pharmacopée des États-Unis (USP) (Référence [22])
comprennent des méthodes d'essai et des spécifications pour l'acidité/l'alcalinité, l'absorption dans
l'ultraviolet, le carbone organique total (TOC), les métaux extractibles, les additifs polymères et la
biocompatibilité.

B.3.3 Analyse qualitative

Si la composition et/ou la formulation du matériau est requise mais que les informations qualitatives
disponibles sont jugées incomplètes ou non disponibles, des essais chimiques plus poussés peuvent
s'avérer nécessaires. Selon les besoins, des informations qualitatives ou quantitatives peuvent être
exigées.
Une grande partie des méthodes analytiques employées pour la caractérisation chimique permettent à
la fois la réalisation d'analyses qualitatives et quantitatives. Cependant, l'objectif de l'analyse qualitative
est de fournir une liste des constituants chimiques identifiés dans un échantillon. À l'inverse, le but d'une
analyse quantitative est d'établir le niveau ou la quantité de chaque constituant chimique individuel
présent dans un échantillon, que le constituant soit identifié ou non. Étant donné qu'une évaluation des
risques toxicologiques est en principe fondée à la fois sur l'identité (qui établit le potentiel toxique du
constituant) et la concentration (qui établit l'exposition), les analyses qualitatives et quantitatives sont
toutes deux importantes et pertinentes.
NOTE Les méthodes semi-quantitatives peuvent être suffisantes pour une évaluation initiale des risques, et
les méthodes quantitatives peuvent s'avérer nécessaires lorsqu'un risque spécifique a été identifié (c'est-à-dire
qu'une marge de sécurité inadéquate a été détectée au terme de l’analyse semi-quantitative).

B.3.4 Analyse quantitative des substances chimiques toxiques spécifiques pour

l'évaluation de l'exposition
Si les analyses qualitatives identifient des substances chimiques préoccupantes du point de vue
toxicologique, il convient alors de réaliser une analyse quantitative et spécifique. Il convient que la
spécificité, le niveau de sensibilité et les limites de quantification de la méthode analytique soient à la
hauteur du niveau d'évaluation des risques requis.

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B.3.5 Méthodes analytiques qualitative et quantitative

La spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (RMN), une spectroscopie de réflexion totale
atténuée par infrarouge à Transformée de Fourier (ATR/FT-IR) et une pyrolyse par chromatographie
en phase gazeuse/spectroscopie de masse sont des méthodes permettant des analyses de composition
et de formulation. Le dispositif médical ou les extraits de matériau peuvent être analysés par des
méthodes de chromatographie combinées à des techniques de détection appropriées [par exemple,
GC, et LC, chacune associée à une MS] afin d'identifier et de quantifier, le cas échéant, les substances
extraites. L'analyse par spectroscopie à plasma à couplage inductif (ICP) permet d'établir les niveaux
des éléments présents dans les extraits ou les digestats des dispositifs médicaux ou des matériaux, bien
que cette méthode ne permette pas d'établir la forme chimique de l'élément. Ces méthodes analytiques
peuvent être employées de sorte à traiter de manière adéquate et appropriée les lacunes présentes dans
la composition et/ou la formulation du matériau.

B.4 Normes nationales ou internationales relatives aux matériaux et/ou

aux produits
La plupart des normes relatives aux matériaux et/ou aux produits spécifient un niveau de qualité du
matériau en rapport avec son utilisation prévue. Si le matériau utilisé dans le dispositif médical est
conforme à ladite norme et si la catégorie et la durée de contact du dispositif sont comparables aux
conditions énoncées dans la norme, indiquer le titre et la référence de la norme peut suffire pour
caractériser le matériau. L'application de ces normes dans le cadre d'une caractérisation chimique
dépend des facteurs énoncés ci-après.
— La norme spécifie-t-elle le dispositif médical, ainsi que la nature et la durée de son contact?
— La norme spécifie-t-elle le matériau (par exemple, matériau spécifique, catégorie de matériau)? Si
oui, dans quelle mesure?
— La norme établit-elle des limites de niveau de certaines substances chimiques? Ces limites sont-elles
exhaustives, spécifiques, générales ou absolues?
— Le dispositif médical ou le matériau normalisé a-t-il déjà été utilisé en toute sécurité dans un
environnement clinique?
La manière dont ces facteurs sont couverts dans la norme détermine dans quelle mesure leur utilisation
peut répondre aux besoins d’une caractérisation chimique.
NOTE L'utilisation de normes sur les matériaux peut ne pas être suffisante pour tenir compte des effets
que les processus de fabrication et de traitement peuvent avoir sur les matériaux lorsqu'ils sont intégrés au
dispositif final. Par exemple, le processus de fabrication des dispositifs médicaux fabriqués à partir de matériaux
métalliques décrits dans les normes nationales et internationales relatives aux matériaux ou aux produits peut
avoir une influence négative sur la biocompatibilité globale, car les résidus d'huile de coupe générés par les outils
de coupe CNC peuvent ne pas avoir été correctement éliminés.

B.5 Rapport des descriptions chimiques des matériaux

B.5.1 Nom générique du matériau
Il convient que le nom générique du matériau soit indiqué avec les références au nom chimique
spécifique.
NOTE Les noms génériques peuvent être source de confusion. Par exemple, le terme «polyester» renvoie à
une classe de polymères composée de liaisons ester, mais est couramment utilisé pour désigner spécifiquement
le poly(téréphtalate d'éthylène).

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B.5.2 Autres nomenclatures et descriptions chimiques des matériaux

B.5.2.1 Généralités

Il existe plusieurs systèmes de nomenclature servant à définir précisément les matériaux.

B.5.2.2 Nomenclature IUPAC et formules de structure des substances chimiques polymères

La commission de nomenclature macromoléculaire de l'Union Internationale de Chimie Pure et

Appliquée (UICPA) est à l'origine de la publication de règles de désignation des polymères[37]. La
désignation et la description des polymères d'après ces règles se fondent sur les caractéristiques
exactes des substances chimiques polymères comme définies. Cela étant, ce système ne fournit aucune
information sur les polymères disponibles dans le commerce qui comportent souvent des additifs.

B.5.2.3 Numéro de registre CAS, USAN, REACH et autres noms et/ou numéros de registre

Le Chemical Abstract Service (CAS) et le United States Adopted Names (USAN) attribuent un numéro et
un nom spécifiques à chaque substance chimique polymère mise au point, telle que les matériaux pour
lentilles de contact. Une fois qu'un numéro CAS et/ou un nom USAN a été attribué au matériau utilisé, il
est facile de le différencier des matériaux similaires mais non identiques. L'USAN tient à disposition des
informations concises sur les constituants/ingrédients chimiques.
Bien que le numéro d'enregistrement REACH soit essentiellement destiné à prouver l'enregistrement
REACH, il fournit un lien vers la base de données de l'ECHA qui peut contenir des informations utiles
telles que l'identification de la substance, sa pureté, son identité et les niveaux d'impuretés.

B.6 Informations d'ordre général relatives à la nature chimique des matériaux

Plusieurs paramètres peuvent souvent être utilisés pour spécifier la nature chimique du matériau
utilisé. Ces paramètres changent selon la catégorie des matériaux. Pour les polymères synthétiques,
les paramètres utilisés sont, par exemple, la masse moléculaire et sa distribution, la température
de transition vitreuse, le point de fusion, la gravité spécifique, la solubilité et les caractéristiques de
gonflement.
NOTE Pour les polymères synthétiques[16], il est possible de se référer à l'Essai N° 118:1996 de la Section 1
des lignes directrices de l'OCDE.

B.7 Dossier technique du matériau

Lorsqu'il peut être obtenu, un dossier technique peut être utilisé lors de l’examen d'une application en
cours afin d'autoriser la commercialisation d'un dispositif médical spécifique. Il contient souvent des
informations détaillées sur la formulation d'un matériau spécifique ou son traitement, qui sont utilisées
pour le dispositif médical. Il s'agit d'une source de référence qui permet à une tierce partie de soumettre
des informations à une agence réglementaire. Un dossier technique permet d'appuyer l'équivalence
d'un matériau ou du caractère approprié d'un matériau pour une catégorie d'utilisation spécifique.
Les informations qu'il contient sont considérées comme relevant du secret industriel ou comme des
informations commerciales confidentielles.

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Annexe C
(informative)

Principes relatifs à l'établissement de l'équivalence biologique

C.1 Généralités
Comme indiqué en 5.3, il peut être approprié de comparer un dispositif médical (ou matériau) neuf ou
modifié à un dispositif médical (matériau) existant dont l'utilisation clinique est établie. Lorsque le
terme «dispositif médical» est utilisé dans la présente annexe, il est entendu que les mêmes concepts
sont également applicables aux matériaux. L'objectif d'une telle comparaison est d'établir si le dispositif
médical neuf ou modifié est biologiquement équivalent au dispositif médical existant. En effet, si
l'équivalence biologique peut être établie, alors la biocompatibilité du dispositif médical existant peut-
être étendue au dispositif médical neuf ou modifié.

C.2 Principes d'équivalence biologique

Le concept d'équivalence biologique comprend les éléments suivants (Figure C.1):
— équivalence chimique: situation dans laquelle les caractéristiques chimiques de deux matériaux
ou dispositifs médicaux sont suffisamment similaires pour que la composition et le traitement
n'entraînent pas de problèmes toxicologiques supplémentaires ou différents;
— équivalence physique: situation dans laquelle les caractéristiques physiques de deux matériaux
ou dispositifs médicaux sont suffisamment similaires pour que la configuration, la morphologie,
la topographie (selon l’ISO/TS 10993-19) et la tribologie n'entraînent pas de problèmes de
biocompatibilité supplémentaires ou différents;
— équivalence des matériaux: situation dans laquelle deux matériaux ou dispositifs médicaux
démontrent une équivalence chimique et physique;
— équivalence de contact: situation dans laquelle l'utilisation clinique prévue de deux matériaux ou
dispositifs médicaux est suffisamment similaire pour que les résultats de l'évaluation biologique
identifiés au paragraphe A.1 de l‘ISO 10993-1:2018 soient identiques;
— équivalence biologique: situation dans laquelle deux matériaux ou dispositifs médicaux démontrent
l'équivalence du matériau et du contact.

Figure C.1 — Carte des relations d'équivalence biologique

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C.3 Processus de détermination de l'équivalence biologique

La Figure C.2 décrit le processus de détermination de l'équivalence biologique entre deux dispositifs
médicaux.

Figure C.2 — Carte du processus de détermination d'équivalence biologique

Si l’équivalence biologique est établie, l'évaluation des risques biologiques d'un dispositif médical neuf
ou modifié est donc terminée.
Si l'équivalence biologique ne peut être établie, la biocompatibilité d'un dispositif médical neuf ou
modifié ne peut être déterminée qu'en fonction de ses paramètres de contact et de ses caractéristiques
chimiques, physiques, toxicologiques et biologiques.

C.4 Exemples d’équivalence chimique

La liste d’exemples suivante est fournie en vue d'aider à établir l'équivalence chimique (conformément
à 5.3) lorsque les exigences d'équivalence chimique sont satisfaites.
a) La composition ou le profil des extractibles du matériau proposé est équivalent(e) (c'est-à-
dire, mêmes substances chimiques au même niveau ou à un niveau inférieur et pas de nouvelles
substances chimiques) à celui/celle d'un matériau dont l'utilisation clinique est établie, et il n'existe
aucune différence significative dans les caractéristiques physiques, chimiques, morphologiques et
topographiques susceptibles d'affecter la sécurité biologique du dispositif médical.

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NOTE En cas de légère augmentation de toute substance chimique, il peut être raisonnable de justifier
l'équivalence chimique au sein de la variabilité statistique des méthodes semi-quantitatives utilisées.
L'utilisation de normes d'étalonnage sur une gamme de produits chimiques et de concentrations peut-être
utile à cette approche.

b) L'utilisation d'un matériau dont l'utilisation clinique est déjà établie pour une exposition plus
invasive est proposée pour une application comparable, mais moins invasive, où moins invasive est
compris dans le contexte de l'ISO 10993-1 comment ayant une durée de contacte plus courte ou une
catégorie de contacte qui demande moins d'adresser moins de paramètres.
c) Un constituant ou un résidu chimique d'un matériau dont l'utilisation clinique est établie est
remplacé dans le matériau proposé par un constituant ou un résidu chimique dont le profil de
sécurité toxicologique n'est pas plus mauvais que celui du constituant ou du résidu qu'il remplace,
en supposant une exposition similaire.
d) La seule différence entre un matériau proposé et un matériau dont l'utilisation clinique est établie
est que le matériau proposé a éliminé ou réduit le niveau d'un additif/contaminant/résidu présent
dans le matériau dont l'utilisation clinique est établie.
e) La seule différence entre un matériau proposé et un matériau dont l'utilisation clinique est établie
est que le matériau proposé est fabriqué en utilisant des conditions de traitement permettant de
maintenir ou de réduire le nombre et/ou les niveaux des produits extractibles du matériau dont
l'utilisation clinique est établie.
f) Un matériau d'un dispositif médical dont l'utilisation clinique est établie est déplacé vers
un emplacement d'un dispositif médical proposé pour lequel le contact entre un individu
potentiellement affecté et le matériau est réduit.
g) Le matériau proposé et le matériau dont l'utilisation clinique est établie correspondent tous deux à
des spécifications de composition à la fois pertinentes et rigoureuses.

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Annexe D
(informative)

Principes d'extraction de l'échantillon

D.1 Généralités
La génération des informations, dans le cadre de la caractérisation chimique d'un dispositif médical
et/ou de ses matériaux constitutifs, est un processus qui se déroule généralement en deux étapes. Le
dispositif médical ou le matériau est tout d'abord extrait, puis cet extrait est soumis à une analyse
chimique afin de définir les substances extraites. L'objectif de l'extraction est de produire un profil
d'extractibles égal ou supérieur à celui des relargables générés en usage clinique, sans pour autant
entraîner d'effets nocifs sur les matériaux (tels que la dégradation) ou le profil des extractibles (comme
la modification chimique de ces derniers). De cette manière, il est possible de fournir un profil des
produits extractibles qui soit au moins aussi complet que le profil des produits relargables du dispositif
médical, ce qui signifie que le profil des extractibles rend compte au minimum des relargables et de
leurs niveaux. Dans certaines circonstances (par exemple, extractions exhaustives), le profil des
extractibles peut considérablement exagérer l'importance du relargage chimique réel, ce qui signifie
que les extractibles représentent l'ensemble des relargables possibles à leur concentration la plus élevée.
Il convient toutefois de noter que tous les produits relargables peuvent ne pas être nécessairement
présents dans le profil des produits extractibles. Les études relatives aux produits extractibles dont
les propriétés de solvant et la méthode d'extraction diffèrent sensiblement des conditions d'utilisation
simulées peuvent ne pas être pleinement représentatives de chaque composé relargable qui serait
observé dans des conditions d'utilisation simulées. Il convient que cela soit pris en compte dans la
conception des études relatives aux produits extractibles et la détermination du moment auquel la
caractérisation chimique est achevée (conformément à la Figure 1).
Dans la mesure où la caractérisation chimique est un terme général qui décrit plusieurs activités
individuelles aux objectifs divers (par exemple, analyse de la composition, profilage des substances
extractibles), il est évident que de nombreux moyens permettant de réaliser une extraction existent.
Ces derniers sont en outre étroitement liés à l'objectif de la caractérisation. Ainsi, pour qu'elle soit
appropriée, une extraction dont le but est d'établir la composition d'un dispositif médical sera
nécessairement réalisée différemment d'une extraction réalisée en vue d’étayer l'établissement du
profil des produits extractibles du dispositif médical dans les conditions d'utilisation clinique qui lui
sont propres.
De manière générale, une caractérisation chimique peut avoir quatre objectifs d’extraction:
— établir les aspects relatifs à la composition de la configuration d'un dispositif médical ou à la
composition d'un matériau constitutif (digestion, dissolution ou extraction exhaustive);
— établir le profil le plus défavorable pour les produits extractibles du dispositif médical ou du
matériau, soit en tant que groupe total des produits extractibles dans le dispositif médical
(extraction exhaustive), soit en tant que quantité maximale pouvant être extraite dans les conditions
expérimentales définies afin d'exagérer les conditions cliniques d'utilisation d'un dispositif
(extraction exagérée ou accélérée);
— établir le profil des produits extractibles d'un dispositif médical ou d'un matériau dans ses conditions
cliniques d'utilisation (extraction simulée); et
— mettre en corrélation les données chimiques avec les résultats des essais biologiques réalisés
comme indiqué par ailleurs dans l'ISO 10993.

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Chacun de ces cas sera détaillé plus avant dans les sections suivantes, notamment en ce qui concerne
l'établissement des conditions d'extraction appropriées et pertinentes vis-à-vis des objectifs du cas
considéré.
Indépendamment du type d'extraction pratiqué, il s'agit d'un processus complexe influencé par de
nombreux aspects, dont: la durée, la température, le rapport surface/volume, le solvant d'extraction et
le comportement de répartition des substances dans l’article à soumettre à essai en fonction du solvant
d'extraction. En général, il convient que les conditions d'extraction n'altèrent pas l'article soumis
à essai, à moins que cela ne soit justifié, car l'altération de l'article soumis à essai pourrait modifier
la quantité et/ou le type de produits extractibles contenus dans l'article. Par conséquent, il peut
également être nécessaire de prendre en considération les propriétés chimique du matériau lors de la
sélection des solvants d'extraction, par exemple, pour éviter ou renforcer (par exemple, dans les études
de dissolution) la solubilisation du matériau de base.
Comme indiqué au paragraphe 3.8 de l’ISO 10993-12:2012, il est attendu que les conditions d'extraction
soient au moins aussi agressives que les conditions d'utilisation en environnement clinique. Toutefois,
pour les études relatives aux produits extractibles et relargables, éviter les solvants d'extraction
susceptibles d'entraîner un gonflement significatif et/ou de compromettre l'intégrité de l'article à
soumettre à essai. Un gonflement significatif peut entraîner une réduction du solvant d'extraction libre
et ainsi impacter la concentration des produits extractibles et rendre les calculs analytiques inexacts.
En ce qui concerne les pertes par évaporation susceptibles de se produire en cours d’extraction, il
n'est pas recommandé de compenser la perte de solvant en ajoutant davantage de solvant au terme de
l'extraction; il convient plutôt de prendre des mesures afin de réduire les pertes dues à l'évaporation
(par exemple, en couvrant les récipients des échantillons), ou il convient de mesurer le volume d'extrait
final en vue de futurs calculs portant sur le dispositif des produits extractibles. Il convient de mesurer
avec prudence les volumes de solvant compensant la perte de solvant due au gonflement, étant donné
que la quantité de solvant induisant un gonflement de l’article à soumettre à essai peut être inconnue
et difficile à mesurer. Dans un cas comme dans l'autre, il convient de mesurer le volume final de
l'extrait et d'en rendre compte pour des calculs ultérieurs des extractibles par dispositif. Par ailleurs,
un gonflement destructif peut induire la désintégration du matériau/dispositif médical et entraîner
l'apparition de débris sous forme de particules, et de produits extractibles et relargables qui ne seraient
pas présents autrement, ce qui pourrait éventuellement interférer avec l’analyse.
Bien que le choix des solvants d'extraction dépende des objectifs spécifiques de l'extraction, pour
les implants à long terme, il est généralement approprié qu'au moins deux solvants d'extraction de
polarité différente soient employés; par exemple, des solvants polaires et non polaires cohérents avec
l'ISO 10993-12. Pour les dispositifs médicaux à contact indirect, il peut être approprié d'utiliser un
solvant d'extraction unique, qui reproduise le fluide de contact attendu. Dans tous les cas, le choix du ou
des solvant(s) d'extraction doit être justifié.
NOTE Dans certaines zones de réglementation, telles que les États-Unis, trois solvants (par exemple,
polaires, non polaires et semi-polaires) sont recommandés pour les implants à long terme, sauf s'il en est
autrement justifié.

Le Tableau D.1 présente des exemples de solvants d'extraction possibles. L'inclusion de ces solvants
dans le Tableau D.1 sert uniquement de point de départ pour la sélection des solvants d'extraction et ne
constitue en aucun cas une justification complète de leur utilisation.
PRÉCAUTIONS DE SÉCURITÉ — Si des solvants dangereux sont utilisés, il convient de respecter
les exigences relatives à la santé au travail.

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Tableau D.1 — Paramètres de solvants couramment utilisés pour l'extraction de dispositifs

médicaux/matériaux à base de polymères
Solvant a Indice de polarité[50] Point d'ébullition (°C)b
Polaire Eauc 10,2 100
Diméthylsulfoxyde 7,2 189
Acétonitrile 5,8 82
Méthanol 5,1 65
Acétone 5,1 56
Semi-polaire Éthanold 4,3 78
Tétrahydrofurane 4,0 65
Alcool n-propylique 4,0 97
Alcool i-propylique 3,9 82
Dichlorométhane 3,1 41
Toluène 2,4 111
Cyclohexane 0,2 81
Non polaire
Heptane 0,1e 98
n-Hexane 0,1 69
a Ces solvants servent uniquement de point de départ pour la sélection du solvant d'extraction et leur inclusion ne
constitue en aucun cas une justification complète de leur utilisation.
b Sans lien cohérent avec la polarité du solvant (voir par exemple la Référence [49]), mais présentant une utilité pratique
lorsque le solvant est évaporé à partir d'un extrait (par exemple, dans les approches courantes du RNV lors d’extractions
exhaustives).
c Les systèmes tampon physiologiques salins et aqueux tels que les solutions salines en tampon phosphate (PBS,
phosphate buffered saline) sont également considérés comme des solvants polaires. Bien que les valeurs spécifiques
relatives concernant leur indice de polarité n'aient pas été développées, il n'est pas attendu que la présence de quantités
relativement faibles de sels dissous modifie sensiblement leur puissance d'extraction.
d Les solutions aqueuses d'éthanol présentent des polarités comprises entre celles de l'éthanol pur et l'eau, leurs indices
de polarité pouvant être estimés à l'aide de la Formule (D.1). Par exemple, une solution d'éthanolaq à 20 % aura un indice de
polarité estimé de 9,0.
e Voir Référence [32].

L'indice de polarité développé par Snyder a été dérivé de manière empirique à partir de données
de mélanges de solvants couramment utilisés en chromatographie (phases stationnaires de
chromatographie en phase gazeuse et phases mobiles de chromatographie en phase liquide)[49]. D'autres
plans de catégorisation ont été proposés pour catégoriser la puissance d'extraction des solvants. Par
exemple, Hansen[35] a élargi le paramètre de solubilité de Hildebrand «δ»[36], en essayant de prendre en
compte les effets liés aux forces de dispersion, aux moments dipolaires et à la liaison hydrogène. Lorsque
les paramètres de solubilité de Hansen sont disponibles à la fois pour les matériaux et les solvants, ils
peuvent fournir une estimation du degré d'interaction entre les matériaux et les solvants; les matériaux
qui présentent des paramètres de solubilité similaires peuvent interagir entre eux, entraînant une
solvatation, une miscibilité ou un gonflement. Chacune de ces échelles peut contribuer à justifier la
sélection des solvants d'extraction dans le cadre d'une caractérisation chimique. Stults, et al.[52] ont
recueilli des informations concernant la compatibilité des matières plastiques et des élastomères avec
plusieurs solvants courants.
La polarité des mélanges binaires peut être estimée en prenant en considération la polarité (P) et la
fraction molaire (Φ) de chacun des solvants du mélange[49] et est calculée comme dans la Formule (D.1):

Pmélange = (Φ A × PA ) + (Φ B × PB ) (D.1)

où

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ΦA est la fraction volumique du solvant A;

PA est la polarité du solvant A;

ΦB est la fraction volumique du solvant B;

PB est la polarité du solvant B.

D.2 Approches permettant d'établir les aspects relatifs à la composition de

la configuration d'un dispositif médical ou à la composition d'un matériau
constitutif
Les termes composition appliquée à un matériau et configuration appliquée à un dispositif médical
traitent du même concept, dans la mesure où toutes deux permettent d'établir la nature des entités
chimiques présentes dans l'article à soumettre à essai, ainsi que leur quantité. Bien qu'il existe des
méthodes d'essai non destructives pour établir la composition et la configuration, il est généralement
requis de solubiliser l'article à soumettre à essai et de soumettre la solution obtenue à un essai chimique.
Lorsque la solubilisation est utilisée, elle peut être réalisée de différentes manières, y compris par
digestion ou par dissolution.
Pour établir la composition élémentaire d'articles à soumettre à essai en céramique, en métal ou en
polymère, la digestion à l'aide d'un produit chimique approprié (par exemple, acide fort, base ou enzyme)
est recommandée. Lors de la digestion de l'article, la forme chimique de ses constituants est largement
perturbée et ces derniers sont en principe convertis en leur forme élémentaire. Même si l'utilisation de la
digestion n'est généralement pas appropriée pour l'évaluation de produits extractibles, elle peut faciliter
l'obtention d'informations autrement indisponibles sur la composition du matériau et permet d'établir le
groupe absolu et maximal total d'entités élémentaires présentes dans un article soumis à essai.
Pour établir la formulation chimique d’articles à soumettre à essai à base de polymères ou de
macromolécules naturelles, on a généralement recours à la dissolution à l’aide d’un solvant organique
approprié. Il est également habituel d’utiliser la dissolution afin de déterminer les constituants
organiques et/ou inorganiques intacts présents dans un article à soumettre à essai. Une fois l'article
soumis à essai dissous avec un solvant approprié, l'analyse de la solution de dissolution est réalisée.
Dans de nombreux cas, l'analyse est simplifiée une fois que le polymère lui-même a été précipité de
nouveau à l'aide d'un non-solvant, puis filtré. Même si l'utilisation de la dissolution n'est généralement
pas appropriée pour l'évaluation de l'exposition clinique, sauf si le dispositif médical ou le matériau
évalué se dissout au cours de l'utilisation clinique, elle peut faciliter l'obtention d'informations
autrement indisponibles sur la composition du matériau et permet d'établir les groupes de constituants
absolus total et maximal présents dans un article à soumettre à essai. Si cette étape est entreprise, il
convient de prendre en considération la possibilité de co-précipitation de constituants autres que les
polymères de base.
Le Tableau D.2 répertorie des combinaisons possibles solvant/non-solvant pour les polymères courants.
Ces combinaisons peuvent être consultées dans la documentation afférente[28][29][30][31][33][43].

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Tableau D.2 — Combinaisons possibles solvant/non-solvant pour les polymères courants

Polymère
Polyéthylène (haute densité)
Polyéthylène (faible densité)
Polypropylène (général)
Polypropylène (atactique)
Polypropylène (isotactique)
Polybutadiène
Polyisoprène
Polyamides
Polyuréthanes
Polyesters (sauf PET)
PET
Polycarbonate
Poly(méthacrylate de méthyle)
Poly(chlorure de vinyle)
Poly(chlorure de vinylidène)
Poly(alcool de vinyle)
Polystyrène
Styrèniques (ABS)
Polysulfone
Caoutchoucs
Esters cellulosiques
a ABS = poly(acrylonitrile-butadiène-styrène);
ACN = acétonitrile;
AE = acétate d'éthyle;
DCM = dichlorométhane;
DMF = diméthylformamide;
HFIP = hexafluoroisopropanol;
PET = poly(téréphtalate d'éthylène);
TCB = trichlorobenzène;
THF = tétrahydrofurane;
MeOH = méthanol;
EtOH = éthanol;
iPrOH = alcool isopropylique.
b Réalisé à haute température (>130 °C).
Solvantsa Non-solvantsa
Xylèneb, décalineb, TCBb Acétone, MeOH, éther
Toluène MeOH, ACN
Toluène MeOH, ACN
Hydrocarbures généraux EA, iPrOH
Xylèneb, décalineb, TCBb Acétone, MeOH, éther
Hydrocarbures, benzène Essence, alcools, esters, cétones
Benzène Essence, alcools, esters, cétones
HFIP, acide formique, DMF, m-crésol MeOH, ACN
DMF MeOH, éther
Toluène, chloroforme, benzène MeOH, EtOH, iPrOH, éther
THF, m-Crésol, o-chlorophénol MeOH, acétone
THF, DCM MEOH, EtOH, ACN
Toluène, chloroforme, acétone, THF MeOH, EtOH, ACN, éther de pétrole
Toluène, THF, DMF MeOH, EtOH, hexane, ACN
THF, dioxane, cétones,
Hydrocarbures, alcools, phénols
acétate de butyle
Essence, hydrocarbures
Eau, formamide
aromatiques, alcools
Toluène, chloroforme,
MeOH, EtOH, can
cyclohexanone, DCM
Toluène, acétone MeOH, EtOH, can
THF Gradient THF-eau
Toluène, hydrocarbures chlorés MeOH, ACN, cétones, esters
Acétone, esters Hydrocarbures aliphatiques

À l'exception de cette discussion d'ordre général, la présente annexe ne fournit pas d'informations
supplémentaires concernant la réalisation des opérations de dissolution et de digestion, dans la mesure
où les approches appliquées afin de les réaliser varient de manière significative en fonction des cas.
Le concept d'extraction exhaustive est décrit dans l'ISO 10993-12:2012, Annexe D. Une extraction
exhaustive établit les quantités maximales de produits extractibles qui peuvent être retirées (extraites)
du dispositif médical ou du matériau, et définit ainsi la limite supérieure de la quantité de produits
relargables pouvant potentiellement être libérée par le dispositif ou le matériau au cours de son
utilisation clinique/de sa durée de vie. Dans de nombreux cas, une extraction exhaustive permettra

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d'aboutir aux mêmes conclusions qu'une digestion ou une dissolution, mais sans solubilisation du
dispositif médical.
Pour les dispositifs médicaux implantés en vue d’une utilisation à long terme, une extraction exhaustive
est recommandée. Si une extraction exagérée est utilisée, alors il convient de justifier son utilisation.
Il convient également de reconnaître que si les extractibles totaux d'une extraction exhaustive (ou
d'une extraction exagérée justifiée) d'un dispositif médical avec implant à long terme dépassent une
valeur d'exposition quotidienne admissible, il peut s'avérer nécessaire d'évaluer (par exemple, par
analyse répétée d'une extraction simulée au fil du temps) la cinétique de l'extraction (par exemple,
pour déterminer le relargage quotidien maximal) ou de réaliser, si possible, une étude des produits
relargables. Un toxicologue peut être consulté afin d'établir les données spécifiques requises pour
étayer une évaluation des risques lorsqu'il est nécessaire de comprendre la cinétique de relargage.
Comme indiqué en 3.15, une extraction exhaustive implique l'extraction séquentielle de l'article
à soumettre à essai, dans des conditions d'extraction pertinentes et avec un solvant d'extraction
approprié, et est atteinte lorsque le niveau de substance extraite par gravimétrie (ou autre analyse) au
cours d'une étape d'extraction ultérieure est inférieur à 10 % du niveau de la même substance extraite
dans l'extrait initial. Obtenir le niveau requis de 10 % pour chaque produit extractible individuel peut
se révéler difficile d'un point de vue analytique et pratique (par exemple, lorsque le niveau de 10 % est
inférieur à la limite de quantification de la méthode); aussi, pourrait-il être nécessaire d'établir que le
niveau d'extraction de 10 % a été obtenu par des moyens alternatifs (par exemple, surface totale des
pics, TOC, résidus non volatils). Il convient de justifier l'utilisation de tels moyens alternatifs. Parfois, le
niveau de 10 % ne peut être atteint dans un nombre acceptable d'extractions séquentielles. Dans ces cas,
il convient que l'analyste envisage un processus d'extraction alternatif (par exemple, utilisation d'un
solvant d'extraction doté d'une puissance d'extraction plus importante) de sorte que le niveau de 10 %
puisse être atteint dans un nombre d'extractions séquentielles raisonnable. Il peut être également
possible d'estimer l'exposition au cours de la durée de vie des quantités séquentielles extraites, même si
le niveau de 10 % n'a pas été atteint.
En outre, l'Annexe D de l'ISO 10993-12:2012 décrit un ensemble de solvants d'extraction [méthanol,
acétone, isopropanol-hexane (50:50) et hexane] qui peuvent être utilisés, le cas échéant, lors
d'expérimentations préliminaires dont l'objectif est d'optimiser la séquence d'extraction et évoque la
nécessité d'utiliser des conditions d'extraction et des solvants d'extraction (y compris ceux décrits
précédemment) n'entraînant aucune modification chimique de l'article soumis à essai ou de l'entité
chimique extraite. Indépendamment des paramètres d'extraction spécifiques choisis, il convient que
chaque étape de l'extraction exhaustive utilise des paramètres d'extraction constants.
Les moyens qui permettent d'accomplir les étapes d'extraction individuelles d'une extraction
exhaustive séquentielle sont nombreux et variés. Le développement et l'utilisation des techniques
d'extraction liquide destinées aux polymères s'étendent sur un siècle et peuvent être divisées en
deux catégories: «traditionnelle» et «moderne». Les techniques traditionnelles, comme l'extraction
de Soxhlet, l'ébullition sous reflux, l'extraction par agitation en flacon et la sonication, sont encore
largement utilisées aujourd'hui et peuvent plus ou moins facilement être mises en œuvre à l'aide d'un
équipement de laboratoire de base. Dans la mesure où les techniques dites traditionnelles sont utilisées
depuis une période relativement longue, leurs capacités et performances sont à la fois bien connues
et bien documentées. Elles peuvent néanmoins présenter des inconvénients, au nombre desquels une
faible efficience d'extraction, des temps d'extraction considérables et l'utilisation de grandes quantités
de solvants d'extraction nocifs pour l'environnement. Ces insuffisances sont en partie résolues par des
techniques d'extraction plus modernes, comme l'extraction assistée par micro-ondes, l'extraction par
fluide sous pression et l'extraction par fluide supercritique, qui font le plus souvent appel à des moyens
instrumentaux permettant d'augmenter la chaleur et/ou la pression à laquelle l'extraction a lieu, ou la
puissance du solvant d'extraction[26][51]. Toutefois, le fait que ces techniques soient plus «modernes» ne
les rend pas pour autant supérieures. Il convient de prendre en considération les limites techniques et
pratiques de toute technique utilisée, qu'elle soit «traditionnelle» ou «moderne», ainsi que sa pertinence
vis-à-vis de l'utilisation clinique des dispositifs médicaux.
D'un point de vue pratique, l'extraction séquentielle est plus simple lorsque la séquence d'extraction
est composée du plus petit nombre possible d'étapes d'extraction tout en permettant d'éviter toute
dégradation des additifs et des ingrédients.

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Une extraction exhaustive révèle les constituants d'un article soumis à essai, ainsi que les niveaux de ces
constituants. L'extraction exhaustive traite les produits extractibles et relargables en vue d'un relargage
total, c'est-à-dire qu'un profil exhaustif des produits extractibles traite la situation d'utilisation
clinique où «tous les constituants (extractibles) sont relargués dans leur intégralité». Même si un tel
profil exhaustif des extractibles peut être pertinent pour l'utilisation clinique de certains dispositifs
médicaux (par exemple, les implants à long terme comme indiqué précédemment), dans de nombreux
cas, le relargage clinique des dispositifs médicaux n'est pas exhaustif. Un processus d'extraction
alternatif, tel que l'extraction exagérée ou simulée, produit donc un profil de produits extractibles
plus approprié dans le cadre d'une évaluation des risques toxicologiques. En outre, l'utilisation en
environnement clinique peut, dans certaines circonstances (par exemple avec des dispositifs médicaux
absorbables) favoriser la conversion chimique des constituants en des substances connexes telles
que des produits de dégradation ou des produits secondaires. Si cette même conversion n'a pas lieu
durant une étude d'extraction (par exemple, extraction/dissolution exhaustive), alors l'extraction
exhaustive ne constitue pas une représentation entièrement exacte de l'exposition clinique d'un
individu potentiellement affecté aux substances chimiques présentes pendant l'utilisation du dispositif
médical. Dans de tels cas, les connaissances relatives aux éventuels produits chimiques intermédiaires
et finaux, y compris les produits de dégradation, associées aux données de caractérisation chimique
et aux données d'implantation pourraient être nécessaires en vue d'évaluer la sécurité des produits.
Il convient d'intégrer la connaissance des processus/produits de dégradation à toute évaluation des
risques toxicologiques, même si les éléments dégradants ne sont pas observés dans les extraits.

D.3 Extraction exagérée en vue d'estimer le profil de produits extractibles le plus

défavorable d'un dispositif médical ou d'un matériau
Comme indiqué en 3.16, les produits extractibles sont définis comme étant les substances libérées
par un dispositif médical ou un matériau au moyen de solvants d'extraction et/ou de conditions
d'extraction en laboratoire. Il est toutefois évident que les conditions d'extraction utilisées en vue
d'établir la configuration et la composition sont généralement plus extrêmes que les conditions cliniques
d'utilisation du dispositif médical, et donc qu'il est moins probable que les produits extractibles révélés
au cours des études relatives à la composition apparaissent sous forme de produits relargables issus
du dispositif dans les conditions d'utilisation clinique. Néanmoins, comme décrit dans l'Article 5,
l'évaluation du pire cas de relargage d'un dispositif médical prend en considération la situation où tous
les ingrédients et additifs sont relargués par le dispositif médical dans leur intégralité. Si une évaluation
des risques toxicologiques de ce cas le plus défavorable établit que le risque relatif à la quantité totale
d'ingrédients et d'additifs est acceptable, alors l'évaluation est essentiellement achevée et le dispositif
médical est accepté comme étant adéquat pour l'usage prévu, sans que des essais plus poussés ne soient
nécessaires.
Cependant, si l'évaluation des risques toxicologiques établit que le pire cas fourni par une extraction
exhaustive est susceptible de présenter un problème de sécurité, alors une estimation exagérée moins
extrême et plus concrète des caractéristiques de relargage du dispositif médical est nécessaire et
appropriée. Une telle estimation s'obtient en utilisant des conditions d'extraction exagérée justifiées et
reflétant de manière plus fidèle des conditions d'utilisation en environnement clinique. Bien entendu,
les extractions exagérées peuvent également servir à d'autres objectifs, comme l'étude de dispositifs
médicaux à durée limitée et prolongée.
Le but d'une extraction exagérée est de produire un profil des produits extractibles qui soit au moins
aussi complet et complexe que le profil des produits relargables le plus défavorable. Cela signifie que
les extractibles exagérés incluent au minimum l'ensemble des produits relargables, et que les niveaux
des extractibles exagérés sont équivalents ou supérieurs aux niveaux les plus élevés atteints par les
produits relargables. Une extraction exagérée établit en une seule extraction la plus grande quantité
d'extractibles qui sera vraisemblablement libérée sous forme de produits relargables par le dispositif
médical ou le matériau au cours de son utilisation clinique. L'extraction exagérée est réalisée en
utilisant des conditions d'extraction dont une ou plusieurs dimensions sont exagérées par rapport aux

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conditions d'utilisation clinique. Par exemple, une extraction exagérée peut être réalisée en prenant en
considération une ou plusieurs des conditions ci-dessous:
— une température qui dépasse la température d'utilisation clinique (généralement appelée «extraction
accélérée»; voir D.4);
— une durée qui dépasse la durée d'utilisation clinique;
— un solvant dont la puissance d'extraction excède celle de la solution qui assure le contact clinique
entre le dispositif médical et l'individu potentiellement affecté;
— un rapport surface/volume qui excède l'exposition de l'utilisation clinique;
— le recours à l'extraction (séquentielle) exhaustive pour les dispositifs médicaux à contact limité ou
prolongé.
L'élaboration et la justification des conditions d'extraction exagérées est un exercice qui peut se révéler
techniquement difficile, aussi il convient de veiller à ce que les bases scientifiques des conditions
exagérées soient rigoureuses et fiables. Même si certaines conditions d’exagération peuvent être
appropriées et justifiables dans certaines situations, elles peuvent ne pas être universellement
applicables à toutes les situations.
Si une extraction exagérée ne peut être justifiée ou vérifiée expérimentalement, alors il n'est pas
recommandé de l'utiliser pour produire des informations chimiques destinées à servir de base à une
évaluation des risques toxicologiques.
Lorsqu'une extraction exagérée est utilisée, il est nécessaire de prendre en compte l'exagération à la fois
dans l'élaboration de l'extraction et dans l'interprétation des résultats de l'étude d'extraction. Un des
moyens permettant de prendre en compte l'exagération est d'utiliser un coefficient d'exagération (un
coefficient numérique qui estime le degré selon lequel une extraction exagérée amplifie les conditions
cliniques d'utilisation), même si d'autres moyens peuvent être prévus et employés. Indépendamment
des moyens employés, le degré d'exagération est établi par une évaluation rigoureuse de l'extraction
et des conditions d'utilisation en environnement clinique. La connaissance du degré d'exagération
peut être utilisée afin d'ajuster les résultats de l'extraction exagérée et ainsi permettre l'évaluation
des risques toxicologiques des produits extractibles. Ainsi, par exemple, si la quantité des dispositifs
médicaux extraits est doublée par rapport à celle constatée lors de leur utilisation clinique, ou que le
rapport entre la surface de contact du dispositif et le volume de la solution de contact de l'extraction
est doublé, il convient de prendre en considération ce degré d'exagération lorsque les données relatives
aux produits extractibles sont consignées en vue de l'évaluation des risques toxicologiques. Il convient
de noter que des rapports surface/volume de solution fortement exagérés peuvent ne pas produire des
profils de produits extractibles exagérés de façon proportionnelle, ce qui rend d'autant plus difficile
la prise en compte du degré d'exagération. De plus, il convient que toute quantification du degré
d'exagération de l'extraction précise si les concentrations de substances extractibles ont atteint un
stade d'équilibre (c'est-à-dire si les conditions de piégeage sont restées stables).
En raison du grand nombre de dispositifs médicaux et de conditions d'utilisation couverts par le
domaine d'application de la présente norme, il ne serait pas réaliste de fournir ici des recommandations
spécifiques. Quelques éléments à prendre en compte lors de l'établissement de conditions exagérées
sont toutefois indiqués ci-après.
Les dimensions à prendre en considération pour établir et justifier un solvant d'extraction exagérant
incluent le pH (pour les solvants aqueux) et la polarité (pour les solvants organiques ou de type
organique). Concernant le pH du solvant d'extraction, il est à noter que le pH n'est une dimension
exagérante que pour les extractibles acides ou basiques (c'est-à-dire que l'extraction d'extractibles
neutres ou pouvant être dé-ionisés n'est que peu affectée par le pH du solvant d'extraction). Pour les
extractibles acides (par exemple, l'acide stéarique), un solvant d'extraction dont le pH est supérieur
à celui de la solution de contact clinique exagérera généralement l'extraction. Pour les extractibles
basiques (par exemple, le dibenzylamine), un solvant d'extraction dont le pH est inférieur à celui de
la solution de contact clinique exagérera généralement l'extraction. Le niveau d'accumulation d'un

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produit extractible neutre ne sera pas affecté par le pH à moins que ce composé neutre ne soit réactif en
fonction du pH.
Pour les extractibles neutres, la polarité du solvant d'extraction peut être une dimension exagérante.
Par exemple, augmenter la teneur en alcool d'un solvant d'extraction par rapport à la solution de contact
clinique entraînera en principe une extraction exagérée.
L'utilisation de la température en tant que dimension exagérante est traitée en D.4.
Il convient que les conditions d'extraction exagérées n'altèrent pas le profil des produits extractibles.
Par exemple, l'utilisation de températures extrêmes en vue d'obtenir l'exagération peut entraîner soit
la décomposition des produits extractibles, soit l'altération des matériaux du dispositif médical (par
exemple, durcissement, réticulation, ou dégradation des matériaux constitutifs à base de polymères du
dispositif, changement d'état physique au-delà de la température de transition vitreuse), l'une ou l'autre
pouvant provoquer l'altération du profil des produits extractibles.
Lorsque l'extraction est exagérée en utilisant plusieurs dimensions (par exemple, température
et surface), il convient de prendre en considération et de justifier l'effet combiné des différentes
dimensions, même si cela peut s'avérer scientifiquement difficile.
Comme il est possible que des profils de produits extractibles altérés soient obtenus lorsque des
conditions d'extraction fortement exagérées sont employées, il est recommandé de maintenir les
exagérations à un niveau aussi faible que nécessaire, afin de minimiser l'apparition d'éventuels effets
aggravants tels que la dégradation. Alors que l'exagération est justifiée dans le cadre des circonstances
de son utilisation, le caractère approprié ou excessif d'une exagération est déterminé au cas par cas et
il est difficile de fournir des lignes directrices générales permettant de définir quand une exagération
cesse d'être appropriée et devient excessive. Néanmoins, des conditions fortement exagérées peuvent
être suffisamment extrêmes pour que le profil exagéré des extractibles ne présente plus qu'une faible
corrélation avec le profil des extractibles généré en environnement clinique. Dans la mesure où les
extractions entraînant une altération de l'article soumis à essai ou des substances extraites ne sont pas
admises, il convient que la justification de toute exagération, notamment lorsqu'elle est conséquente,
prenne en considération la propension de l'extraction exagérée à altérer chimiquement ou physiquement
l'article soumis à essai et/ou les substances extraites.
Indépendamment des moyens permettant de prendre en compte une exagération, il convient que son
utilisation dans le cadre d'une évaluation des risques toxicologiques soit rigoureusement justifiée et
documentée. Bien qu'une telle justification puisse être dérivée de principes scientifiques fondamentaux,
le meilleur moyen de justifier une exagération reste de procéder systématiquement à sa vérification à
l'aide de données expérimentales.
Il convient que toute exagération résultant du processus d'extraction ou de la mise à l'essai des
extraits soit clairement décrite de sorte à faciliter la réalisation d'une évaluation appropriée et précise
des risques pour la sécurité et à garantir que l'exagération est correctement prise en compte dans
l'évaluation des risques pour la sécurité.

D.4 Extractions simulées ou accélérées en vue d'établir des profils de produits

extractibles en utilisation clinique
L'extraction exagérée produit une évaluation du pire cas pratique de relargage d'un dispositif médical.
Comme indiqué dans l’Article 5, si une évaluation des risques toxicologiques du pire cas pratique établit
que le risque relatif aux produits extractibles est acceptable, l'évaluation des risques est alors quasiment
achevée et le dispositif médical est accepté comme étant chimiquement approprié à l'usage prévu, sans
que des essais plus poussés ne soient nécessaires.
Cependant, si l'évaluation des risques toxicologiques établit que le pire cas pratique est susceptible de
présenter un risque, alors une estimation plus réaliste des caractéristiques de relargage du dispositif
médical est nécessaire et appropriée. Cette estimation plus réaliste est obtenue en utilisant soit des
conditions d'extraction simulée reflétant très fidèlement les conditions cliniques d'utilisation, soit des
conditions d'extraction accélérée utilisant des durées plus courtes que pour l'utilisation clinique.

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Le but d'une extraction simulée est de produire un profil des produits extractibles qui correspond le
mieux au profil des produits relargables en environnement clinique. Une extraction simulée établit
la quantité réelle de produits extractibles qui sera libérée sous forme de produits relargables par le
dispositif médical ou le matériau pendant son utilisation clinique/sa durée de vie. L'extraction simulée
est réalisée lorsque les conditions cliniques d'utilisation ne peuvent être obtenues en laboratoire, ou
lorsque l'utilisation des conditions cliniques produit une solution d'essai pour laquelle le profilage
analytique des substances relarguées ne peut être réalisé. Si les conditions cliniques d'utilisation
peuvent être reproduites en laboratoire et si le profilage analytique des produits relargables de
la solution obtenue est réalisable, alors l'intérêt d'une extraction simulée est moindre. Il est donc
raisonnable de suggérer que l'extraction simulée soit remplacée par une étude réelle des produits
relargables.
L'extraction simulée est réalisée en utilisant des conditions d'extraction (par exemple, température et
durée) qui imitent les conditions d'utilisation clinique. De plus, selon le besoin, l'extraction simulée peut
être réalisée avec un solvant dont la puissance d'extraction équivaut à celle de la solution qui assure
le contact clinique entre le dispositif médical et l'individu potentiellement affecté. La question de la
spécification du solvant d'une extraction simulée a été abordée précédemment au sujet des extractions
exagérées (voir D.3). Concernant le cas spécifique des extractions simulées, des recommandations
relatives à cet aspect particulier peuvent être fournies pour certaines catégories de dispositifs
médicaux, selon la nature du contact avec le corps et le site d'application. Par exemple, si l'application
clinique du dispositif:
— implique un contact avec le sang, alors un mélange d'éthanol et d'eau peut constituer un solvant de
simulation approprié. Si un mélange éthanol/eau est utilisé, il convient de démontrer qu'il permet
d'extraire des niveaux de produits relargables cibles comparables à ceux obtenus avec le sang (voir
par exemple la Référence [38]). D'autres solvants de simulation peuvent être utilisés, si cela est
justifié;
— est telle que le dispositif médical communique avec l'individu potentiellement affecté via une
solution aqueuse, alors le solvant de simulation approprié sera soit une solution physiologique
saline, ajustée et tamponnée à un pH pertinent, soit une solution saline ajustée de pH approprié dont
la composition est justifiée. Si l'application clinique du dispositif médical implique le contact avec de
nombreuses solutions de pH variables (par exemple, nécessaires pour l'administration de solution),
il convient alors que la gamme de pH soit convenablement encadrée par deux solvants de simulation,
l'un ajusté à un pH de 2 et l'autre ajusté et tamponné à un pH de 10 (voir la Référence [40]). Si la
gamme de pH rencontrée lors de l'utilisation clinique est plus petite que cette gamme, les solutions
d'extraction simulée qui encadrent la plus petite gamme peuvent être utilisées;
— est telle que le dispositif médical communique avec l'individu potentiellement affecté via une solution
présentant des propriétés lipophiles (par exemple, émulsions lipidiques, produits pharmaceutiques
contenant des agents solubilisants tels que le polysorbate 80), il convient alors d'identifier et de
justifier scientifiquement un solvant de simulation approprié. Dans de nombreux cas, un mélange
alcool/eau, dont la proportion d'alcool par rapport à l'eau est justifiée, peut servir de solvant de
simulation adapté. La Référence [38] contient des informations qui peuvent faciliter l'identification
et la justification de ces proportions pour certaines solutions «de type organique».
Des informations concernant les solvants pouvant être utilisés afin de simuler des fluides corporels
ont été publiées[24][44][47]. Les solvants d'extraction simulée pertinents pour les dispositifs médicaux au
contact d'une surface ou pour les dispositifs en contact avec des tissus/os/dentine ne sont pas spécifiés
dans le présent document. Il convient que toute utilisation d'un solvant de simulation soit établie et
justifiée au cas par cas.
D'autres paramètres de conception sont généralement mis en correspondance entre l'extraction simulée
et les conditions cliniques d'utilisation. Ainsi, dans une extraction simulée, le rapport surface/volume
utilisé est, dans la mesure du possible, le même que celui observé au cours de l'utilisation clinique. Par
exemple, pour les systèmes de perfusion, on pourrait utiliser la surface spécifique du dispositif et le
volume de perfusion. En revanche, il sera souvent difficile de justifier un rapport surface/volume pour
les dispositifs implantés, car il peut être difficile d'établir le volume de fluide physiologique entrant en
contact avec le dispositif pendant sa durée d'implantation. Par ailleurs, l'extraction séquentielle n'est

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généralement pas adaptée aux extractions simulées, à l'exception des dispositifs médicaux réutilisables
ou à usages multiples.
Dans certaines circonstances (comme dans le cas de dispositifs médicaux impliquant un contact à
long terme), une extraction simulée peut être réalisée dans des conditions accélérées. Par exemple,
une extraction accélérée peut être réalisée à une température qui dépasse la température d'utilisation
clinique et pendant une durée plus courte que pour l'utilisation clinique. Toutefois, il convient que
l'extraction accélérée soit réalisée de sorte que les conditions accélérées et les conditions d'utilisation
clinique soumettent le dispositif à la même exposition thermique (c'est-à-dire au même transfert
d'énergie thermique). De plus, l'accélération peut être obtenue par agitation pendant l'extraction ou
grâce à l'utilisation de solvants d'extraction par recirculation ou par flux; l'étendue de l'accélération
dans ces approches peut cependant être difficile à quantifier.
Dans certaines circonstances, par exemple lorsqu'une extraction accélérée peut être appropriée
pour simuler une durée et une invasivité de contact plus importantes, une analyse fournissant des
informations sur la cinétique d'extraction peut être nécessaire afin d'établir et de justifier la procédure
d'extraction adéquate.
Compte tenu des conditions de l'extraction accélérée, il n'est pas judicieux d'accélérer des durées de
contact limitées de moins de 24 h et dans de tels cas, les conditions cliniques réelles d'utilisation sont
employées dans l'extraction simulée. Une logique similaire s'applique aux durées de contact prolongées
de 3 jours ou moins. Toutefois, pour les durées de contact supérieures à 3 jours et pour toutes les durées
de contact à long terme, l'accélération peut être souhaitable afin de faciliter une extraction appropriée.
Comme c'était le cas pour l'extraction exagérée évoquée précédemment, il convient que les conditions
d'extraction accélérée soient pleinement et rigoureusement justifiées. Bien que certaines conditions
accélérées puissent être justifiables dans certaines circonstances, de mêmes conditions accélérées ou
une même justification peuvent ne pas être applicables à d'autres situations.
La fourniture de recommandations spécifiques sur la manière d'élaborer et de justifier les extractions
accélérées, ainsi que sur la manière de calculer des coefficients d'accélération à la fois appropriés et
justifiables pour l'ensemble des dispositifs médicaux et leurs conditions cliniques d'utilisation va au-
delà du domaine d'application du présent document et de l'état actuel de la science. L'étude minutieuse
de la littérature chimique peut néanmoins suggérer des moyens permettant de réaliser de tels calculs
et justifications.
Il convient d'accorder un soin tout particulier à la sélection des conditions d'accélération. En cas
d'extraction accélérée, il convient en outre de tenir scrupuleusement compte de l'effet de températures
plus élevées ou d'autres conditions d'accélération sur la cinétique d'extraction ainsi que de l'identité
des produits extractibles. Les conditions d'accélération appropriées sont celles qui permettent de
réduire la durée d'extraction à une valeur plus courte que la durée d'utilisation clinique, sans pour
autant entraîner de modifications chimiques du dispositif lui-même ou du type et de la quantité des
substances extraites. Tout modèle ou concept utilisé en vue d'établir des coefficients d'accélération ou
d'exagération doit être justifié et documenté.

D.5 Extractions réalisées en vue de mettre en corrélation la caractérisation

chimique et les essais biologiques
En général, la caractérisation chimique et les essais biologiques sont mis en corrélation pour deux
raisons:
— pour déterminer la cause chimique d'un résultat d'essais biologiques particulier;
— pour établir le résultat d'essais biologiques d'une substance chimique ou d'un ensemble de
substances chimiques.
Lors de la mise en corrélation de la caractérisation chimique (généralement le profilage des
produits extractibles) et des essais biologiques, il est clair que le cas le plus favorable est lorsque les
essais chimiques et les essais biologiques sont réalisés sur le même extrait, dans la mesure où cela

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permettra de produire la corrélation la plus proche et la plus rigoureuse. Les méthodes d'extraction
appropriées pour la mise en corrélation des essais chimiques et biologiques sont documentées dans
l'ISO 10993-12:2012, notamment dans l'Article 10 et l'Annexe C. Lorsque cela est possible, il convient que
les conditions exactes utilisées pour générer un extrait destiné aux essais biologiques soient également
utilisées afin de générer l'extrait destiné à la caractérisation chimique. Il est généralement plus facile
d'observer cette recommandation pour des paramètres d'extraction tels que le rapport surface/volume,
le temps d'extraction et la durée d'extraction. Cependant, il peut s'avérer plus difficile de suivre cette
recommandation en ce qui concerne le solvant d'extraction. Comme indiqué dans l'ISO 10993-12:2012,
C.7, «Il convient que les solvants sélectionnés comme solvant d'extraction (pour les essais biologiques)
soient adaptés à une utilisation dans les systèmes d'essai biologiques spécifiques». Même si une telle
recommandation facilite vraisemblablement la réalisation des essais biologiques, elle compromet dans
certaines circonstances les essais chimiques. En effet, un solvant d'extraction approprié pour des essais
biologiques peut ne pas être adapté à des essais chimiques. Dans de telles circonstances, il convient soit
de trouver un solvant d'extraction de substitution afin de faciliter la réalisation des essais chimiques,
soit de manipuler l'extrait destiné aux essais biologiques afin de le rendre analytiquement viable. Si un
solvant d'extraction de substitution est utilisé, il convient qu'un tel solvant, en plus d'être analytiquement
viable, présente idéalement des propriétés d'extraction similaires au solvant d'extraction utilisé pour
les essais biologiques. En cas de manipulation chimique de l'extrait (par exemple, dérivatisation), il
convient de veiller à ce que les produits extractibles ne subissent aucune modification chimique.
Le paragraphe 10.3.5 de l’ISO 10993-12:2012 définit les solvants d'extraction appropriés pour les essais
biologiques, y compris:
— les solvants d'extraction polaires tels que: eau, solution saline physiologique, milieu de culture
liquide sans sérum;
— les solvants d'extraction non polaires tels que l'huile végétale fraîchement raffinée;
— d'autres solvants d'extraction tels que: éthanol/eau, éthanol/solution saline, polyéthylène-
glycol 400 (dilué à une pression osmotique physiologique), diméthylsulfoxyde et milieu de culture
liquide avec sérum.
Plusieurs de ces milieux d'extraction sont facilement adaptables aux essais chimiques. Il convient
donc de les utiliser à la fois pour les essais biologiques et chimiques lorsqu'une mise en corrélation
de ces derniers est souhaitée. De tels milieux d'extraction peuvent inclure: eau, solutions salines
physiologiques, éthanol/eau, éthanol/solution saline et diméthylsulfoxyde.
Les autres solvants d'extraction précédemment listés peuvent être ou ne pas être analytiquement
viables dans le cadre d'une caractérisation chimique. S'il peut être établi qu'un tel solvant d'extraction
est analytiquement viable du point de vue chimique, alors il convient d'utiliser le même solvant à la
fois pour les essais biologiques et chimiques. Si le solvant n'est pas analytiquement viable, il convient
d'utiliser un solvant de substitution pour les essais chimiques.
Comme le but de l'utilisation du solvant de substitution est de faciliter la découverte des agents
chimiques responsables d'un résultat d'essai biologique, tout solvant de substitution qui remplit ce
rôle est un solvant de substitution approprié. Les solvants de substitution potentiels pouvant être
employés pour les essais chimiques et respectant à la fois les exigences de puissance d'extraction et de
facilitation des essais analytiques sont indiqués dans le Tableau D.3. Même si l'utilisation de ces solvants
de substitution ne garantit pas le succès de l'étude chimique, ils constituent un bon point de départ
pour une telle étude et leur utilisation mènera le plus souvent au résultat positif escompté. Il convient
de fournir une justification pour les solvants d'extraction de substitution choisis. Il convient que la
justification comprenne les essais biologiques confirmant que les substances chimiques suspectées
causent réellement l'échec de l'essai biologique. Il peut également être possible de confirmer la causalité
à l'aide d'informations issues de la littérature scientifique.
Il est à noter que ces recommandations relatives aux solvants de substitution sont uniquement
pertinentes dans le cadre de la mise en corrélation de résultats d'essais biologiques et chimiques. Elles
ne sont pas nécessairement spécifiées pour la perspective plus large de la génération d'un profil de
produits extractibles en vue d'une évaluation des risques toxicologiques. Dans la mesure où l'adéquation
des solvants de substitution peut varier légèrement d'une situation à l'autre, les solvants de substitution

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autres que ceux proposés ci-dessus peuvent être utilisés s'ils respectent les deux critères indiqués
précédemment: ils sont adaptables aux essais chimiques prévus et leurs propriétés de solvatation ont
été établies comme étant similaires à celles des solvants d'extraction que les substituts sont amenés à
remplacer.

Tableau D.3 — Solvants d'extraction de substitution potentiels pour la mise en corrélation

des essais chimiques et biologiques
Solvant d'extraction Solvant d'extraction de substitution potentiel
pour essais biologiques pour essais chimiques
Eauf Eau
Solution physiologique salinef Solution physiologique saline
Éthanol/eauf Éthanol/eau
Éthanol/solution salinef Éthanol/solution saline
Diméthylsulfoxydef Diméthylsulfoxyde
Milieu de culture sans sérum 1/9 (v/v) éthanol/solution salinea
Huile végétale 1/1 (v/v) éthanol/eaub (Référence [25])
Polyéthylène-glycol 400e 1/3 (v/v) éthanol/eauc (Référence [38])
Milieu de culture avec sérum 2/3 (v/v) éthanol/solution salined (Référence [38])
a En général, le milieu de culture contient tous les éléments nécessaires à la croissance de la plupart des bactéries,
y compris une source de carbone (telle que le glucose), de l'eau, différents sels, ainsi qu'une source d'acides aminés et
d'azote (par exemple, bœuf, extrait de levure). Une solution saline est utilisée dans le solvant de substitution afin de tenir
compte de la teneur en sel du milieu de culture. Une portion de 10 % (par volume) d'éthanol est utilisée dans le solvant de
substitution afin de tenir compte du caractère organique du milieu de culture.
b Cette recommandation est fondée sur les solvants d'extraction de substitution spécifiés pour, et largement utilisés
avec les emballages alimentaires. Ce solvant d'extraction de substitution (1/1 éthanol/eau) est acceptable pour la plupart
des polymères; toutefois, pour les polyoléfines conformes à 21 CFR 177.1520 et les copolymères à base d'éthylène - acétate
de vinyle conformes à 21 CFR 177.1350, il convient de prendre en considération un solvant d'extraction de substitution à
95 % d'éthanol ou d'éthanol absolu.
c Une recherche publiée a indiqué que «les glycols (tels que le polyéthylène-glycol et le propylène-glycol) sont des agents
solubilisants faibles et peuvent être simulés par des mélanges d'éthanol/eau contenant 25 % d'éthanol ou moins». Ainsi, un
mélange 1/3 d'éthanol/eau est recommandé comme solvant de simulation approprié pour le polyéthylène-glycol 400.
d Selon une recherche publiée, un mélange à 40 % (par volume) d'éthanol/eau est considéré comme un substitut
approprié pour le sang et ses substances connexes, ce qui inclut le sérum. La portion de 40 % (par volume) de solvant de
substitution (éthanol) est donc utilisée afin de prendre en compte le sérum.
e Et les mélanges aqueux qui lui sont associés.
f Ces solvants sont analytiquement favorables et peuvent être directement soumis au criblage des produits extractibles.
Les solvants de substitution ne sont donc pas utiles.
NOTE 1   Il ne saurait être souligné plus clairement que les exemples de solvants d'extraction fournis dans le Tableau D.3 ne
doivent être utilisés que dans le cadre de la mise en corrélation de résultats d'essais biologiques et chimiques. Ces exemples
n'ont pas pour but d'être appliqués à la sélection et à la justification de solvants d'extraction utilisés en vue du profilage des
produits extractibles ou relargables, même si ces solvants peuvent également être adaptés à ces objectifs dans certains cas.
Il est par ailleurs à noter que si ces solvants peuvent être applicables à un grand nombre de dispositifs médicaux, aucun
solvant de relargage n'est applicable à la totalité des dispositifs médicaux et des circonstances d'utilisation clinique. Par
conséquent, il convient d'évaluer et de justifier au cas par cas l'utilisation de ces solvants ou de tout autre.
NOTE 2   La présence des solvants dans ce tableau ne justifie pas entièrement leur utilisation dans le cadre de comparaisons
chimiques/biologiques.

L'ISO 10993-12:2012 indique en 10.3.5, Note 1, que «d'autres solvants d'extraction adaptés à la
nature et à l'utilisation du dispositif médical ou aux méthodes d'identification des phénomènes
dangereux peuvent également être utilisés (pour les essais biologiques) si leurs effets sur le matériau
et le système biologique sont connus». Si ces autres solvants d'extraction sont adaptables à la fois
aux essais biologiques et chimiques, alors il convient que les solvants soient utilisés à la fois pour les
essais biologiques et chimiques. Si ces autres solvants d'extraction ne sont pas adaptables aux essais
chimiques, il convient alors d'identifier et de justifier un solvant de substitution.

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Compte tenu de la différence potentielle de sensibilité des essais biologiques par rapport aux essais
chimiques, il peut être nécessaire d'ajuster d'autres conditions d'extraction (telles que le rapport surface
extraite/volume de la solution d'extraction) afin de faciliter la génération d'une corrélation utile.

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Annexe E
(informative)

Calcul et application du seuil d'évaluation analytique (AET)

E.1 Discussion
Il convient que les méthodes analytiques utilisées pour cribler un extrait pour en identifier les
substances extraites remplissent les quatre fonctions suivantes:
a) il convient qu'elles détectent les extractibles;
b) il convient qu'elles établissent une distinction entre les produits extractibles, de sorte que chaque
extractible fournisse une réponse unique;
c) il convient qu'elles fournissent des informations qui permettront d'identifier le produit extractible;
d) il convient qu'elles fournissent des informations qui permettront d'établir la concentration du
produit extractible.
Si l’on considère les méthodes chromatographiques utilisées pour cribler des extraits en vue d'identifier
leurs extractibles organiques, il est possible que ces méthodes soient davantage aptes à détecter les
produits extractibles qu'à les identifier correctement ou à les quantifier avec précision.
Lorsqu'un extractible a été détecté, il est nécessaire de prendre en considération l'impact qu'il
pourrait avoir sur la sécurité en tant que produit relargable. Toutefois, si l'identité de l'extractible ne
peut être établie, une évaluation des risques toxicologiques de cet extractible, telle que décrite dans
l’ISO 10993-17, ne peut être effectuée. De plus, si l'extractible est quantifié de manière impropre, les
évaluations des risques toxicologiques pourraient fournir des résultats incorrects.
La présente annexe a pour objet d'aborder l'aspect quantitatif du criblage des extractibles, en se
concentrant plus particulièrement sur la question de l'AET.
Les seuils, tels que le seuil de préoccupation toxicologique (TTC), établissent une dose de produits
relargables (et autres impuretés potentiellement toxiques) au-dessous de laquelle la quantité
présente est insuffisante pour induire de la toxicité, indépendamment de l’identité de la substance.
Il est important de noter que certaines substances hautement toxiques (c'est-à-dire les cohortes
préoccupantes) sont exclues d'une approche par TTC et qu'il convient d'exclure toute trace de leur
présence (voir ISO 10993-17) avant d’appliquer l’AET. Il convient également d'évaluer individuellement
tout analyte spécifiquement ciblé représentant un problème pour le dispositif médical spécifique,
indépendamment de l'AET.
Les produits relargables présents à des niveaux inférieurs au TTC sont considérés comme étant
suffisamment sûrs et ne nécessitent pas d'évaluation supplémentaire (identification et quantification).
Ces seuils (par exemple, le TTC), combinés à un coefficient approprié tenant compte de l'incertitude
de la méthode analytique, deviennent essentiellement des seuils d'identification, vu qu’il convient
d'identifier les substances dont la dose est égale ou supérieure au seuil pour pouvoir en évaluer la
sécurité — alors que celles dont la dose est inférieure au seuil sont considérées comme présentant un
risque toxicologique faible, acceptable sans identification.
Le concept de seuil peut être appliqué aux produits extractibles lorsque ceux-ci sont utilisés afin de
déterminer le pire cas de libération de produits relargables par les dispositifs médicaux.
L'application du concept de seuil exige qu'un seuil fondé sur la dose (TTC) soit converti en seuil fondé
sur la concentration (AET). Cette conversion facilite en effet les décisions liées à l'évaluation des
extractibles lorsqu'elles sont fondées sur la concentration de ces derniers dans l’extrait.

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On qualifie un tel seuil analytique d’AET. Par définition, l'AET établit un seuil aux fins d’évaluation
des risques toxicologiques liés aux produits extractibles ou relargables. Il convient d'identifier et de
quantifier les produits extractibles dont les concentrations sont supérieures à l'AET, à titre de condition
préalable à l’évaluation de leurs risques toxicologiques, car il existe une possibilité suffisante pour que
les extractibles puissent être toxiques. En revanche, il n'est pas nécessaire d'identifier ou de quantifier
les extractibles dont les concentrations sont inférieures à l'AET, dans le cadre de l'évaluation des risques
toxicologiques.
Bien que des PDE («Exposition Journalière Admissible») aient été déterminées pour chaque métal[19],
un DBT («Seuil fondé sur la dose») applicable à tous les métaux n'a pas été établi. Ainsi, concrètement
parlant, l'AET ne s'applique qu'aux substances organiques extractibles ou relargables.
La relation entre l'AET et les limites analytiques fréquemment rencontrées, telles que la limite de
détection (LOD, limit of detection) et la limite de quantification (LOQ, limit of quantification), est
détaillée ci-après. Étant donné que l'AET est un seuil exigeant l'identification et la quantification du
composé responsable d'une réponse analytique, il convient clairement que la réponse analytique
se distingue du bruit analytique (détecté) avant que son composé source puisse être identifié. Par
conséquent, il convient que l'AET soit supérieur ou égal à la limite de détection (LOD), car un AET
inférieur à la LOD indiquerait que la méthode analytique est incapable de produire des réponses
analytiques aux niveaux de concentration nécessaires pour les composés pertinents. Bien que la limite
de détection (LOD) ne puisse être déterminée pour les composés détectés au cours du processus de
criblage, les LOD d'un ou de plusieurs substituts ou étalons internes pertinents peuvent être utilisées
pour représenter la LOD de la méthode pour tous les composés auxquels la méthode s’applique. Il est
également clair que si l'un des objectifs des essais analytiques est la quantification, il convient que le seuil
d'évaluation analytique soit supérieur ou égal à la LOQ. Toutefois, il est entendu que les estimations de
concentration semi quantitatives obtenues par criblage ne peuvent répondre aux attentes rigoureuses
d'exactitude et de fidélité propres à la limite de quantification. Il est donc possible que, dans certains
cas, les études par criblage fournissent des estimations de concentration alors que l'AET est inférieur
à la LOQ rigoureusement déterminée. Les estimations de concentration inférieures à la LOQ établie
pour une méthode peuvent ne pas être suffisamment exactes pour confirmer une évaluation valide des
risques toxicologiques. Enfin, il a été observé que l'AET est également un seuil d'identification et que
le processus d'identification nécessite que la réponse contienne des informations plus complexes et/
ou avancées que celles fournies par le processus de quantification (c'est-à-dire que la quantification
peut en principe être réalisée à des concentrations inférieures à celles requises pour l'identification).
Ce faisant, il est possible que l'AET soit au-dessus de la limite de quantification sans pour autant qu'il
soit possible d’identifier de manière sûre un analyte présent dans l'échantillon au seuil d'évaluation
analytique.

E.2 Calcul de l'AET

La conversion d'un seuil fondé sur la dose (par exemple, TTC) vers un seuil fondé sur la
concentration (AET) nécessite des données d'entrée qui incluent:
— la fréquence et la durée de l'utilisation clinique du dispositif médical;
— les différentes conditions d'extraction utilisées pour produire le profil des produits extractibles;
— l'incertitude relative à la méthode analytique.
La durée d'utilisation clinique du dispositif médical peut déterminer la valeur réelle utilisée pour le
seuil fondé sur la dose [par exemple un seuil de préoccupation toxicologique (TTC) progressif basé sur
la durée][18] alors que la fréquence d'utilisation clinique établit l'ampleur de l'exposition clinique. L'AET
exprimé en µg/ml peut-être calculé comme indiqué dans la Formule (E.1):
A
DBT ×
AET = BC (E.1)
UF
où

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A est le nombre de dispositifs médicaux soumis à une extraction afin de générer l'extrait;

B est le volume de l'extrait (mesuré en ml);

C est l'exposition clinique au dispositif médical (nombre de dispositifs auquel un utilisateur serait
exposé en un jour pour une pratique clinique normale);

DBT est le seuil fondé sur la dose (Dose Based Threshold) (par exemple, TTC ou SCT) en µg/j;
NOTE   Il convient de consulter un toxicologue au moment de choisir un seuil précis qui puisse
étayer l'évaluation des risques.

UF est un coefficient d'incertitude qui peut être appliqué pour prendre en compte l'incertitude
analytique relative aux méthodes de sélection utilisées afin d'estimer les concentrations de
produits extractibles présentes dans un extrait. Voir E.3 pour plus de détails sur la manière
de déterminer la valeur appropriée à attribuer à l’UF.
Il convient que le traitement de l'extrait (par exemple, toute étape de dilution ou de concentration) soit
pris en considération lors des calculs de concentration analytiques et que le calcul de la valeur de l'AET
soit ajusté en conséquence.
Plusieurs exemples de détermination de l'AET sont donnés en E.4 afin d'illustrer le processus avec
différents paramètres. Ces exemples utilisent pour les divers paramètres (notamment l'UF) des valeurs
qui ont été choisies à des fins d'illustration, mais ce choix ne signifie pas qu'il convient que la valeur
exacte utilisée soit appliquée unilatéralement dans toutes circonstances.
NOTE L'application de la Formule (E.1) aux implants à long terme pourrait exiger la connaissance et la prise
en considération de la cinétique de relargage des constituants concernés.

E.3 Détermination du coefficient d'incertitude

Lors du profilage des produits extractibles, la quantification est réalisée par différents moyens dont
le degré de certitude relatif aux concentrations estimées et consignées varie. Le degré d'incertitude
peut varier substantiellement selon la stratégie de quantification utilisée. Par exemple, dans certains
cas, la quantification pourrait impliquer l'utilisation d'un étalon interne, afin de normaliser les
réponses obtenues pour l'ensemble des analytes pertinents et d'estimer la concentration de chaque
analyte à partir de l'hypothèse simplificatrice que tous les analytes répondent de manière similaire,
entre eux et par rapport à l’étalon interne. En fonction de la validité de cette hypothèse simplificatrice,
les estimations de concentration ainsi obtenues peuvent présenter des incertitudes et des degrés
d'exactitude très variables. Si l'hypothèse simplificatrice se vérifie et que les facteurs de réponse sont
constants, alors l'exactitude des estimations de concentration obtenues pour tous les analytes sera très
élevée. Si l'hypothèse simplificatrice est fausse et que les facteurs de réponse varient fortement, alors
les estimations de concentration obtenues pour les analytes seront d'une exactitude très variable.
Dans d'autres cas, le degré d'incertitude peut être faible. Par exemple, si la quantification est réalisée
grâce à l’utilisation d'étalons authentiques utilisés dans des méthodes analytiques qualifiées, les
estimations de concentration obtenues pour les analytes qualifiés seront d’une grande exactitude.
Dans le cas d'une quantification basée sur un étalon interne, si l'hypothèse simplificatrice mentionnée
précédemment est vraie et que les facteurs de réponse sont constants, alors les estimations de
concentration obtenues pour tous les analytes seront également suffisamment exactes pour permettre
une évaluation des risques toxicologiques.
D'autres stratégies de quantification pourraient produire des estimations de concentration dont
l'incertitude se situerait quelque part entre ces deux extrêmes; à savoir, moins d'incertitude qu’en
utilisant le facteur de réponse d'un étalon interne, mais plus d'incertitude qu’en utilisant une courbe
d'étalonnage produite avec un étalon de référence authentique. Par exemple, des facteurs de réponse
relatifs peuvent être obtenus pour les extractibles, lorsque le facteur de réponse relatif correspond
au rapport entre la réponse de l'extractible et celle d'un étalon interne, à concentrations égales
d'extractible et d'étalon interne. L'utilisation de facteurs de réponse relatifs dans la quantification tient
essentiellement compte des différences dans les facteurs de réponse, extractible versus étalon interne.

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Dans la mesure où l’exactitude ainsi que l’incertitude des estimations de concentration obtenues lors
d‘études sur des produits extractibles peuvent fluctuer, un coefficient d'incertitude (UF) est ajouté au
calcul de l'AET afin de tenir compte de l'incertitude analytique découlant de la variabilité de l’exactitude.
L'utilisation d'un UF suit le même principe que le calcul d'un AET final à partir d'un AET estimé (voir,
par exemple, la Référence [45]).
Dans les cas où l'incertitude analytique est connue comme étant suffisamment faible pour être
acceptable, une valeur d'UF de 1 peut être justifiée. À titre d’exemples, on peut citer les méthodes
présentant des facteurs de réponse comparables entre les extractibles attendus et les étalons internes
appliqués dans des méthodes qualifiées pour les extractibles ciblés. La valeur du coefficient d'incertitude
est autrement fondée sur l'évaluation de la méthodologie analytique à laquelle l'AET est appliqué. Par
exemple, une valeur d'UF de 2 a été proposée[39][45] comme étant appropriée, dans certaines situations,
au criblage des extraits via GC-FID ou GC-MS pour les extractibles semi-volatils, dans la mesure où les
facteurs de réponse analytiques FID ou MS pour les produits extractibles sont relativement cohérents,
d'un extractible à l'autre. Alternativement, les facteurs de réponse pour d'autres méthodes analytiques
utilisées pour le criblage des extractibles, telles que la chromatographie HPLC-UV ou HPLC-MS (qui
s'appliquent généralement aux extractibles non volatils), peuvent être plus élevés étant donné la
variation fréquemment importante des facteurs de réponse constatés entre les extractibles, avec cette
méthodologie. À l'heure actuelle, il n'y a pas de recommandations générales qui préconisent une valeur
spécifique d’UF pour ces méthodes.
On peut établir et justifier un UF particulier grâce à une approche statistique qui consiste à analyser
statistiquement une base de données de facteurs de réponse spécifiques par rapport à la méthode
analytique considérée et à la population de produits extractibles pour laquelle cette méthode est
applicable. Dans l'une des approches possibles, la valeur de l'UF serait liée à l'écart-type relatif des
facteurs de réponse selon la Formule (E.2):

moyenne / 1 − ( t × std )  (E.2)

où

moyenne est le facteur de réponse moyen de la base de données de référence;

t est le degré de confiance souhaité;

std est l'écart-type de la base de données des facteurs de réponse.

En appliquant les statistiques couramment utilisées pour les données à distribution normale, t = 1
équivaudrait à une confiance de 68 %, t = 1,65 à une confiance de 90 %, t = 2 à une confiance de
95 % et t = 3 à une confiance de 99,7 %. Il est à noter que lorsque le facteur de réponse moyen est
de 1 et que t = 1, la Formule (E.2) se simplifie et s’aligne sur celle proposée par le PQRI et Jordi (voir
Références [41] et [46]). On peut donc en déduire deux conséquences. Premièrement, si le facteur de
réponse moyen n'est pas de 1, la meilleure pratique voudrait que l'on choisisse un étalon interne qui
le fasse passer à 1. Une telle approche minimiserait les biais potentiels dans cette partie du processus
analytique. Deuxièmement, l'utilisation de t = 1 est une option raisonnable dans la mesure où: 1) elle est
conforme aux approches publiées antérieurement[41][46]; et 2) elle fournit concrètement un niveau de
confiance de 95 %, parce que la distribution d'intérêt est unilatérale (c'est-à-dire que, de la population
qui se situe en dehors de l'intervalle de confiance, seule la moitié qui serait sous l'AET constitue un
risque pour la sécurité).
Lorsque la variation des facteurs de réponse est importante par rapport au facteur de réponse moyen
(par exemple, std = 0,9 X moyenne), la variation des facteurs de réponse est si importante que même
si un UF peut être calculé, sa validité scientifique peut être discutable. En effet, bien qu'il soit possible
de calculer un UF > 10, le fait que l’UF atteigne 10 (ou plus) suggère que la méthode de quantification
utilisée est fondamentalement inappropriée et pourrait donc ne pas s’appliquer à une évaluation des
risques toxicologiques pour la sécurité. Dans ce cas, il convient de ne pas établir d'AET ajusté et de ne
pas appliquer le concept d'AET à la méthode.

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Dans les cas où t × STD > 1, un UF ne peut pas être calculé, car le résultat serait soit l'infini, soit un
nombre négatif. Il est clair qu'une méthode analytique avec une telle variation des facteurs de réponse
n'est pas adaptée à l'évaluation des risques toxicologiques pour la sécurité.
Il convient dans tous les cas de toujours justifier l'utilisation du coefficient d'incertitude, ainsi que
la valeur du coefficient d'incertitude utilisé. Dans certains cas, lorsque la variation des facteurs de
réponse entre les extractibles ne peut être établie ou qu'il est admis que la variation est importante, la
valeur de l'UF peut être si élevée (par exemple, valeurs d'UF égales ou supérieures à 10) que les valeurs
de l’AET en deviennent si basses que le concept même d’AET ne présente plus un grand intérêt pratique
(notamment, lorsque la LOD ou la LOQ de la méthode analytique sont supérieures à l’AET). Dans de
telles circonstances, l'utilisation de l'AET ne peut être justifiée et, donc, il convient de ne pas appliquer
l'AET. Dans de tels cas, il peut être nécessaire d'identifier et de quantifier tous les composés associés à
toutes les réponses analytiques observées, obtenues grâce à des analyses par criblage.

E.4 Exemples de détermination de l'AET

EXEMPLE A
Considérons un dispositif médical à contact limité (par exemple, un cathéter à ballonnet) où un seul
dispositif est utilisé cliniquement et où le traitement est réalisé en moins d'une journée. Lors de
l'étude d'extraction, un seul dispositif a été extrait dans 9,0 ml de solvant d'extraction. L'extrait obtenu
n'était ni dilué, ni concentré. La méthode analytique utilisée était la GC-FID; c'est pourquoi un facteur
d'incertitude de 2 a été jugé approprié. Dans ce cas, la valeur du DBT a été définie sur le TTC de l’ICH M7
pour les impuretés potentiellement mutagènes[18] et DBT = TTC = 120 μg/j (durée du traitement: 24 h).
— A = 1 dispositif;
— B = 9,0 ml;
— C = 1 dispositif/j;
— UF = 2;
et l'AET est calculé comme indiqué par application de la Formule (E.1):
AET (μg/mL) = {120 μg/j × [1 dispositif/(1 dispositif/j × 9,0 ml)]} ÷ 2

AET (μg/mL) = 6,6 μg/ml

EXEMPLE B
Considérons un dispositif médical utilisé dans le cadre d'un traitement se déroulant sur 7 jours. Pour
chaque jour de traitement, 2 dispositifs sont requis. Lors de l'étude d'extraction, 4 dispositifs ont été
extraits dans 100 ml de solvant d'extraction. L'extrait obtenu n'était ni dilué, ni concentré. La méthode
analytique était étayée par une base de données de facteurs de réponse qui a établi que la cohérence
des facteurs de réponse était acceptable entre les extractibles. Dans ce cas,
— DBT = TTC = 120 µg/j (évaluation du M7 pour les impuretés potentiellement mutagènes, durée du
traitement ≤ 1 mois);
— A = 4 dispositifs médicaux;
— B = 100 ml;
— C = 2 dispositifs médicaux/j;
— UF = 1;

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et l'AET est calculé comme indiqué par application de la Formule (E.1):

AET (µg/ml) = {120 µg/j × [4 dispositifs/(2 dispositifs/j × 100 ml)]} ÷ 1

AET (µg/ml) = 2,4 µg/ml

EXEMPLE C.1
Considérons un dispositif médical qui est implanté de façon permanente (par exemple, un stent
cardiovasculaire), et un seul dispositif est utilisé. Le fait qu'il s'agisse d'un implant permanent exige
que l'étude d'extraction soit exhaustive. Lors de l'étude d'extraction, 20 dispositifs ont été extraits
dans 33,3 ml de solvant d'extraction. L'extraction exhaustive a été réalisée en 2 extraits successifs, si
bien que les niveaux d'extractibles présents dans le second extrait correspondaient à moins de 10 %
des niveaux présents dans le premier extrait. L'extrait obtenu n'était ni dilué, ni concentré. La méthode
analytique s'appuyait sur une base de données de facteurs de réponse selon laquelle l'écart-type relatif
des facteurs de réponse était de 25 %, ce qui laissait entendre qu'une valeur d'UF de 2 était appropriée.
EXEMPLE C.2
Dans ce cas, la question cruciale est d'établir le DBT approprié. Comme il s'agit d'un implant permanent,
le scénario de relargage le plus probable est que tous les extractibles présents dans le dispositif médical
soient libérés lors du contact dispositif/patient. C'est pourquoi l'étude d'extraction appropriée pour un
implant permanent est une extraction exhaustive. En tenant compte des extractibles potentiellement
mutagènes, un DBT de 120 µg/jour est approprié, quelle que soit la cinétique de relargage, comme
illustré ci-dessous.
Considérons une substance mutagène dont l’extraction exhaustive a révélé un niveau de 120 µg/jour, ce
qui, dans l'exemple ci-dessus basé sur un seul dispositif, correspond à 120 µg/dispositif.
— Si les 120 µg/dispositif sont relargués en 1 jour, la quantité relarguée est égale à 120 µg/jour, ce qui
correspond au TTC pour cette catégorie de durée selon l'ICH M7.
— Si les 120 µg/dispositif sont relargués en 31 jours (1 mois), la quantité relarguée est égale
à 120/31 = 3,9 µg/jour, ce qui est inférieur aux 20 µg/jour du TTC pour cette catégorie de durée
selon l'ICH M7.
— Si les 120 µg/dispositif sont relargués en 365 jours (1 an), la quantité relarguée est égale
à 120/365 = 0,33 µg/jour, ce qui est inférieur aux 10 µg/jour du TTC pour cette catégorie de durée
selon l'ICH M7.
— Si les 120 µg/dispositif sont relargués en 3 650 jours (10 ans), la quantité relarguée est égale
à 120/3 650 = 0,033 µg/jour, ce qui est inférieur au 1,5 µg/jour du TTC pour cette catégorie de durée
selon l'ICH M7.
On peut noter que 20 µg/jour pendant 31 jours correspondraient à une exposition de 620 µg,
que 10 µg/jour pendant 365 jours correspondraient à une exposition de 3,650 µg, et que 1,5 µg/jour
pendant 3 650 jours correspondrait à une exposition de 5,475 µg. Chacune de ces approches théoriques
extrêmes serait donc moins prudente.
Dans ce cas, l'AET est calculé comme suit:
— DBT = TTC = 120 µg/jour (Il est à noter, cependant, que ce DBT est «distribué» sur les deux
étapes d'extraction. C'est-à-dire que, pour chaque étape d'extraction, le DBT est de 120 µg/
jour ÷ 2 extraits = 60 µg/jour);
— A = 20 dispositifs médicaux;
— B = 33,3 ml;
— C = 1 dispositif médical/j;

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— UF = 2;
et l'AET est calculé comme indiqué par application de la Formule (E.1):
AET (µg/ml) = {60 µg/j × [20 dispositifs/(1 dispositif/j × 33,3 ml)]} ÷ 2

AET (µg/ml) = 18 µg/ml

EXEMPLE C.3
Étant donné que le dispositif a été extrait de façon exhaustive pour détecter les produits chimiques
toxiques auxquels le patient pourrait être exposé, l'application de 1,5 µg/j sans modification est
l'approche la plus prudente qui puisse être appliquée afin que tous les produits chimiques toxiques
présents dans ou sur le dispositif soient identifiés/quantifiés et que les risques toxicologiques soient
évalués. Dans cette approche extrêmement prudente, le DBT attendu devient le TTC de 1,5 µg/j et l'AET
est calculé comme suit:
— DBT = TTC = 1,5 µg/j (Il est à noter, cependant, que ce DBT est «distribué» sur les deux
étapes d'extraction. C'est-à-dire que, pour chaque étape d'extraction, le DBT est de 1,5 µg/
jour ÷ 2 extraits = 0,75 µg/jour);
— A = 20 dispositifs médicaux;
— B = 33,3 ml;
— C = 1 dispositif médical/j;
— UF = 2;
et l'AET est calculé comme indiqué par application de la Formule (E.1):
AET (µg/ml) = {0,75 µg/j × [20 dispositifs/(1 dispositif/j × 33,3 ml)]} ÷ 2

AET (µg/ml) = 0,23 µg/ml

NOTE Les données servant à déterminer la cinétique de relargage réelle des produits relargables peuvent
être un élément essentiel à l'établissement d'un DBT suffisamment prudent. Si la cinétique de relargage réelle des
produits relargables établit que l'exposition aux produits extractibles est inférieure à 10 ans, alors les données
cinétiques peuvent potentiellement étayer une valeur de DBT plus élevée (voir l’ISO/TS 21726).

E.5 Utilisation de l'AET

La conversion du seuil fondé sur la dose (DBT) en seuil d'évaluation analytique (AET) permet à
un chimiste analytique de déterminer si un extractible spécifique doit être identifié et quantifié.
Cependant, les méthodes analytiques ne produisent pas directement des concentrations, mais une
réponse en unités qu'il convient de convertir en concentrations. Par exemple, le résultat de l'analyse
chromatographique d'un échantillon est un chromatogramme dans lequel les produits extractibles
apparaissent sous forme de pics (voir Figure E.1). Dans ce cas, le pic A correspond à un analyte présent
dans l'échantillon d'essai à une concentration égale à l'AET. Ainsi, une ligne d'AET horizontale peut être
tracée sur le chromatogramme en utilisant le sommet du pic A comme point de référence. Les pics dont
la réponse se situe au-dessus d'une telle ligne (par exemple, le pic B) sont présents dans l'échantillon à
des niveaux supérieurs à l'AET et il convient d'identifier et de consigner la substance à l'origine du pic B
en vue d'une évaluation des risques toxicologiques. Les pics dont la réponse se situe au-dessous d'une
telle ligne (par exemple, le pic C) sont présents dans l'échantillon à des niveaux inférieurs à l'AET et il
n'est pas nécessaire de les identifier en vue d'une évaluation des risques toxicologiques.

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Figure E.1 — Application de l'AET dans le cadre d'une analyse chromatographique

Bien que la Figure E.1 illustre l'application de l'AET en termes de hauteur de pic, la surface des pics
peut également être utilisée pour comparer les pics des extractibles individuels avec l'AET et peut
être plus appropriée. De plus, si cet exemple et cette illustration concernent spécifiquement une
analyse chromatographique, le concept de l'AET est largement applicable à de nombreuses techniques
analytiques.

E.6 Exceptions à l'AET, cohortes préoccupantes

Le terme «cohortes préoccupantes» a été appliqué à des ensembles de composés qui possèdent des
groupes structurels dotés d'une activité thérapeutique si élevée que leur apport, même au-dessous
du seuil de préoccupation toxicologique (TTC), serait associé à un potentiel de risque significatif pour
la sécurité du patient, incluant, sans pour autant s'y limiter, des risques cancérogènes. Les classes de
composés qui constituent les cohortes préoccupantes sont décrites dans l’ISO/TS 21726. Certains
colorants peuvent également s'avérer potentiellement préoccupants, il convient donc de considérer leur
exclusion de l'AET. Voir également la Référence [42] et l'ISO 10993-17.
La convention précédemment établie indiquant que les produits extractibles dont la concentration est
inférieure au seuil d'évaluation analytique sont considérés comme sûrs du point de vue toxicologique,
quelle que soit leur identité, n'est clairement pas applicable dans le cas d'une cohorte préoccupante. Par
définition, la cohorte pourrait, en effet, présenter un risque, même à des concentrations inférieures à
l'AET. Comme l'AET est à la fois un seuil d'identification et de quantification, les cohortes préoccupantes
constituent un dilemme analytique, dans le sens où il est impossible de savoir si un composé dont la
concentration est inférieure à l'AET appartient à une cohorte préoccupante, à moins qu'il ne soit
suffisamment identifié pour que sa structure moléculaire puisse être suffisamment détaillée pour
permettre une évaluation des risques toxicologiques. Bien qu'il existe plusieurs possibilités pour
concilier l'AET avec de potentielles cohortes préoccupantes, certaines ne sont pas envisageables. Par
exemple, rejeter le concept d'AET au seul motif qu'un produit extractible pourrait se révéler être une
cohorte préoccupante est une réponse excessivement prudente à une situation dont la probabilité
est relativement faible. En réalité, il s'agit plutôt de déterminer s'il faut accepter le faible risque de la
présence d'une cohorte préoccupante et appliquer l'AET à l'ensemble des réponses analytiques ou s'il
faut procéder à des essais en vue d'établir si une ou plusieurs substances d'une cohorte préoccupante

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pourraient être présentes. Afin de faciliter le processus de prise de décision, l'approche suivante est
recommandée.
— Lorsqu'il existe une preuve expérimentale ou une raison relative à la composition permettant
de suspecter la présence d'une cohorte préoccupante, il convient alors soit d'établir l'absence
générale de cohortes préoccupantes par la collecte d'informations et la documentation appropriée,
soit de cribler les extraits à la recherche d’éventuelles substances ciblées relevant des cohortes
préoccupantes. En l'absence de cohortes préoccupantes, l'AET peut être appliqué à l'ensemble des
réponses analytiques. Si des cohortes préoccupantes sont présentes, alors l'AET ne peut être appliqué
qu'aux réponses analytiques qui ne sont pas attribuables aux cohortes préoccupantes. Il convient
d'évaluer la sécurité des réponses analytiques attribuables aux cohortes préoccupantes en fonction
de la concentration de la substance de la cohorte et de ses données de sécurité toxicologiques.
— Lorsqu'il n'existe pas de preuve expérimentale ou de raison relative à la composition suggérant la
présence d'une cohorte préoccupante, il peut être conclu que la présence d'une cohorte préoccupante
est peu probable et que l'AET peut être appliqué à l'ensemble des réponses analytiques.

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Annexe F
(informative)

Qualification des méthodes analytiques utilisées pour

les substances extractibles/relargables

La qualification d’une méthode analytique établit qu'elle est adaptée à l'usage auquel elle est destinée
(3.28). Dans les études sur les produits extractibles/relargables, les méthodes analytiques servent à l’un
des deux objectifs suivants: le criblage d'échantillons pour les analytes non spécifiés et la mise à l'essai
d'échantillons pour les analytes spécifiés (ciblés). Étant donné que ces objectifs sont très différents, il
est raisonnable de supposer que leur qualification serait différente.
La qualification d'une méthode analytique est documentée dans un protocole de qualification. Celui-ci
établit les éléments suivants:
— les paramètres de qualification pertinents;
— les moyens expérimentaux permettant l'évaluation des paramètres de qualification;
— les attentes de performance pour chaque paramètre.
Les paramètres de qualification spécifiques aux méthodes de sélection incluent les éléments suivants:
— la sensibilité, étant donné qu'il est attendu que la limite de quantification (LOQ) de la méthode soit
inférieure ou égale au seuil défini (noter que cette prévision est examinée plus en détail à l’Annexe E);
NOTE 1 En cas de seuils définis très bas, il pourrait ne pas être possible d'obtenir une LOQ qui soit
inférieure ou égale au seuil défini. Dans de tels cas, il convient d'utiliser la LOQ la plus basse raisonnablement
envisageable et de consigner tous les analytes supérieurs à cette LOQ. Si la LOQ est supérieure à l'AET, il
convient de l'expliquer et de le justifier.

— la spécificité, c'est-à-dire la capacité à évaluer l'analyte sans équivoque en présence d'autres

constituants pouvant être attendus dans l'échantillon;
— l'exactitude, c'est-à-dire la capacité à produire une réponse comparable à la valeur réelle (par
exemple, une concentration mesurée dans un échantillon dopé qui est comparable à la quantité
du dopage). Pour les essais de criblage, l'exactitude est généralement atteinte en utilisant des
substances de substitution qui sont représentatives des produits extractibles;
— la fidélité, entendue comme la variation observée entre les analyses répétées du même extrait ou
d’une solution étalon contenant des produits extractibles ou relargables;
— la gamme dynamique, c'est-à-dire la gamme de concentrations au-delà de laquelle la réponse et la
concentration d'analyte produisant cette réponse peuvent être mises en relation au moyen d'une
simple fonction mathématique. La gamme dynamique peut être établie par l'analyse de substituts
ou de solutions étalons à diverses concentrations.
NOTE 2 Les objectifs de ce paramètre peuvent être atteints lors de la détermination de la LOQ dans le
cadre des résultats relatifs à la pertinence du système.

NOTE 3 Une dilution peut être nécessaire si les analytes d'intérêt sont clairement hors de la gamme.

Les paramètres de qualification spécifiques aux méthodes de ciblage incluent les éléments suivants:
— la sensibilité, pertinente dans le cas où la gamme de la méthode inclut ou est proche de la LOQ;
— la spécificité, telle que décrite pour les méthodes de sélection;

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— l'exactitude, telle que décrite pour les méthodes de sélection; toutefois, contrairement aux essais de
criblage, l'exactitude liée au ciblage est obtenue avec les véritables substances ciblées;
NOTE 4 Le dopage des échantillons peut aider à déterminer la récupération.

— la fidélité, telle que décrite pour les méthodes de sélection;

— la gamme dynamique, c'est-à-dire la gamme de concentrations au-delà de laquelle la réponse et la
concentration d'analyte produisant cette réponse peuvent être mises en relation au moyen d'une
simple fonction mathématique. La gamme dynamique peut être établie par l'analyse des solutions
étalons à diverses concentrations;
— la qualité de l'ajustement, c'est-à-dire le degré auquel une simple fonction mathématique est capable
d'exprimer la relation entre la concentration d'analyte dans un étalon et la réponse de la méthode,
obtenue lorsque l'étalon est analysé. Bien que la fonction mathématique souhaitée soit généralement
une fonction linéaire, des fonctions non linéaires simples peuvent être utilisées si elles sont à même
de satisfaire les critères d'acceptation relatifs à la qualité de l'ajustement.
La qualification du caractère robuste d'une méthode est pertinente à la fois pour les méthodes de
sélection et de ciblage.
Des paramètres de performance supplémentaires peuvent être intégrés à une qualification selon
l'appréciation de l'utilisateur de la méthode, et à condition de fournir une justification appropriée.
Ces paramètres supplémentaires peuvent inclure: la robustesse, l'efficacité (pour une séparation
chromatographique, cela peut inclure la résolution), les effets de matrice, la stabilité de l'échantillon et
de l'étalon.
Étant donné la diversité de leurs objectifs et de leurs fonctions, les processus de qualification d'une
méthode de sélection ou de ciblage seront différents, même si les critères de qualification demeurent
généralement les mêmes. Par exemple, bien que l'exactitude des méthodes de sélection et de ciblage soit
soumise à la qualification, la nature de l'activité de qualification est différente. Ainsi, l'exactitude d'une
méthode de ciblage est établie pour le/les analyte(s) concerné(s), mais pour une méthode de sélection,
l'exactitude est établie de façon plus générale en prenant en considération un groupe d'analytes de
substitution. Les méthodes de sélection fournissent en outre des estimations de concentration, le critère
d'acceptation de l'exactitude est donc moins rigoureux que celui des analyses ciblées, pour lesquelles il
est attendu que l'aspect quantitatif de la concentration calculée soit extrêmement fiable.
Le même concept peut s'appliquer à la fidélité, étant donné qu'il est généralement accepté que les
attentes de fidélité d'une méthode de ciblage soient plus rigoureuses que les attentes de fidélité d'une
méthode de sélection.
La spécificité est essentielle dans le cadre d'une méthode de sélection, car l'identification des produits
extractibles individuels est simplifiée lorsque le pic chromatographique associé à l'extractible est
produit uniquement par celui-ci. Dans une méthode de ciblage, la spécificité au composé ciblé, c'est-
à-dire que le pic chromatographique du composé cible est pur, est nécessaire afin de fournir le degré
d'exactitude et de fidélité exigé. Étant donné qu'une substance ciblée est déterminée avant l'application
de la méthode, la spécificité peut être établie à l'avance. Toutefois, comme il n'est pas possible de
connaître à l'avance les analytes qui pourraient être découverts lors du criblage, la spécificité des
méthodes de sélection est généralement établie au moment de l’utilisation. Ainsi, la spécificité peut être
mesurée et jugée de manière différente dans le cadre d'un criblage ou d'un ciblage.
Une méthode est considérée comme qualifiée (c'est-à-dire adaptée à l'utilisation prévue) quand:
— il a été établi que la méthode est capable de satisfaire systématiquement les attentes de performance
figurant dans le protocole de qualification; et
— l'adéquation du système a été reconnue.

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En plus de capacités de performance documentées, il convient que les méthodes analytiques qualifiées
disposent de contrôles supplémentaires pouvant inclure, sans pour autant s'y limiter, les éléments
suivants:
— la documentation relative à la méthode sous la forme d'une procédure normalisée ou SOP (standard
operating procedure) contrôlée dans un système de gestion documentaire;
— un domaine d'application approuvé et spécifié, figurant dans la SOP de la méthode;
— une description scientifique et une justification détaillées de la méthode, qui établissent son
adéquation pour l'utilisation prévue;
— une exigence stipulant que la méthode qualifiée doit être mise en œuvre par un personnel disposant
de qualifications et d'une formation appropriées;
— une exigence stipulant que la méthode qualifiée doit être mise en œuvre sur une instrumentation
étalonnée/qualifiée.
Concernant plus particulièrement l'adéquation du système, elle est établie au moyen d'une évaluation
basée sur le temps d'utilisation qui traite trois aspects relatifs aux performances de la méthode:
a) la méthode a été convenablement configurée et mise en œuvre;
b) la méthode telle que configurée est en mesure de reproduire les performances observées lors de sa
qualification; et
c) les performances de la méthode ont été acceptables tout au long de son utilisation.
Il convient que l'évaluation de l'adéquation du système se concentre sur ce nombre minimal de
caractéristiques de performance qui démontrent individuellement et globalement que ces trois critères
de performance ont été atteints. Il convient que les paramètres à évaluer concernant l'adéquation
du système et les critères d'acceptation qui leurs sont associés soient suffisamment rigoureux pour
s'assurer que la méthode produise des données d'une qualité acceptable, sans pour autant qu'ils soient
stricts au point que des cycles analytiques potentiellement acceptables soient fréquemment rejetés.
Des données correctement collectées et statistiquement évaluées relatives à l'adéquation du système
peuvent fournir la preuve diagnostique d'une défaillance imminente de la méthode.
La Référence [23] peut fournir des informations utiles à l'élaboration et à la mise en œuvre du processus
de qualification d'une méthode. Le rapport relatif aux informations portant sur la qualification de la
méthode est abordé, dans une certaine mesure, dans l'Annexe G.

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Annexe G
(informative)

Détails des rapports relatifs aux méthodes analytiques et

aux données chimiques

G.1 Généralités
L'Article 7 fournit des lignes directrices générales concernant le type d'informations chimiques et
d'informations relatives à la composition qu'il convient de consigner dans un rapport, afin de faciliter
l'utilisation des informations dans le cadre d'une évaluation des risques toxicologiques. Il convient que
les utilisateurs tiennent compte du fait que des détails supplémentaires peuvent être nécessaires dans le
cadre de l'examen réglementaire des méthodes analytiques et des données chimiques. Ces informations
comprennent:

G.2 Rapport de données analytiques visant à faciliter l'évaluation des risques

toxicologiques
— La prise en compte des données qualitatives générées (par exemple, identités des produits
extractibles).
— La prise en compte des données quantitatives générées [par exemple, les concentrations
d’extractibles, comprenant une discussion sur l’approche de quantification et la classification des
données quantitatives sous forme d'analyse quantitative approximative (3.31), d’analyse semi-
quantitative (3.32) ou d’analyse quantitative (3.33)].
— Une description et une justification du seuil défini et de sa pertinence dans le cadre de l'évaluation
des risques toxicologiques (par exemple, seuils de sécurité).
— Une liste des composés chimiques qui dépassent le seuil défini. Une telle liste peut être fournie sous
la forme d'un tableau, il convient que celui-ci présente les composés chimiques, y compris leur masse,
leur structure proposée, leur formule chimique, leur dénomination chimique IUPAC, leur(s) nom(s)
chimique(s) et abréviation(s) courant(s), leur numéro de registre CAS, leur état d'identification
(par exemple, confirmé, fiable, provisoire, hypothétique) ainsi que leurs niveaux mesurés dans les
échantillons pertinents. Des informations supplémentaires, telles que la structure chimique, peuvent
être fournies dans le document. Lorsqu'il y a plusieurs identifications possibles (par exemple, une
catégorie de composés, comme c'est souvent le cas dans les identifications provisoires), il convient
de toutes les consigner.
— Les informations relatives à l'utilisation clinique du dispositif qui, une fois combinées aux données
chimiques, permettront de calculer la quantité la plus défavorable de la substance chimique en unités
appropriées (par exemple, en µg/dispositif médical), qui pourra ainsi être utilisée directement dans
l'évaluation des risques toxicologiques (afin d'établir l'exposition humaine quotidienne).
— Les chiffres appropriés, diagrammes, etc., qui illustrent les données analytiques et/ou facilitent
l'examen des données et/ou leur interprétation (par exemple, chromatogrammes étiquetés, courbes
de migration, etc.).
— L’approche et la justification concernant les cohortes de substances préoccupantes (voir E.5).
Il est à noter qu'il convient que le rapport des données analytiques facilite le calcul de l'estimation
de l'exposition clinique aux substances chimiques consignées, dans la mesure où il s'agit d'un aspect
essentiel de l'évaluation des risques toxicologiques. Il n'est pas nécessaire que les rapports analytiques
eux-mêmes contiennent ces estimations de l'exposition.

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Bien que les informations fournies ci-dessus soient suffisantes pour permettre l'évaluation des risques
toxicologiques, elles ne sont généralement pas suffisantes pour spécifier et justifier entièrement les
approches expérimentales et analytiques qui ont été utilisées afin de réaliser une étude spécifique
visant à produire des données et des informations spécifiques. Ces informations critiques sont
utilisées pour établir la validité du protocole expérimental, l'applicabilité de l'approche analytique et
l'adéquation des méthodes analytiques spécifiques employées pour leur usage prévu, pendant, par
exemple, l'examen réglementaire. Par conséquent, il convient qu'un rapport comprenne certaines des
informations suivantes afin de fournir le contexte approprié concernant le protocole expérimental,
l'approche expérimentale et les méthodes expérimentales.

G.3 Détails de la préparation de l'article à soumettre essai (extraction)

— Description appropriée et complète de l'article à soumettre à essai, y compris les détails pertinents
relatifs au traitement (par exemple, stérilisation, rinçage), ainsi que les parties retirées, le cas
échéant.
— Méthode d'extraction avec justification (par exemple, reflux, récipient scellé).
— Liste des solvants d'extraction avec justification.
— Rapport solvant d'extraction/échantillon (par exemple, rapport surface extraite/volume de solution
d'extraction).
— Temps et température d'extraction.
— Nombre de cycles d'extraction (par exemple, unique ou exhaustive).
— Méthodes employées pour déterminer quand les paramètres d'extraction exhaustive sont atteints
(le cas échéant).
— Description des changements subis par le solvant ou l'article soumis à essai (par exemple, dispositif
médical) après l'extraction, y compris état physique, apparence, couleur, clarté ou présence de
particules.
— Si des particules sont présentes dans l'extrait, une description de la méthode utilisée pour les traiter,
y compris, le cas échéant, les moyens grâce auxquels elles ont été séparées de l'extrait avant analyse
et les moyens grâce auxquels elles ont été caractérisées chimiquement.

G.4 Préparation de l'extrait pour analyse

— Description de toute étape de dilution, de concentration et autres étapes de traitement significatives
(par exemple, remplacement du solvant).
— Justification de toutes les étapes de traitement significatives.
— Description de toute opération de filtration ou de séparation de particules réalisée sur l'échantillon.
— Description des conditions et de la durée de stockage des extraits, si ces derniers sont stockés avant
l'analyse.

G.5 Description des méthodes analytiques pour la mise à l'essai des extraits
préparés (inclure l'ensemble des éléments qui s'appliquent)
— Justification du choix.
— Conditions opérationnelles pertinentes (par exemple, phase mobile chromatographique, méthodes,
débits, temps d'analyse du gradient, température de la colonne).
— Colonne analytique; dimensions et phase stationnaire utilisée.

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— Fabricant de l'équipement analytique, modèle, principaux composants.

— Pour les méthodes faisant appel à la détection spectrométrique de masse:
— technique d'ionisation (APCI, ESI);
— mode de polarité (positive, négative);
— plage de masses (ou masses spécifiques analysées pour les données ICP-MS);
— résolution nominale de la masse.
— Pour les méthodes utilisant la détection par rayonnement ultraviolet (UV), longueur d'onde de
détection.
— Pour les autres méthodes de détection, principaux paramètres opérationnels.
— Étalon(s) de substitution utilisé(s), avec justification, et facteur de réponse en résultant, à appliquer
dans l'analyse semi-quantitative.
— Approche de quantification appliquée, avec justification:
— quel est le paramètre analytique utilisé pour la quantification (par exemple, signal MS ou
réponse UV);
— description de la manière dont les étalons de substitution et les étalons internes sont utilisés
pour la quantification d'analytes spécifiques (par exemple, temps de rétention proche, similarité
chimique entre l'étalon de référence et l'analyte ou utilisation du cas «le plus défavorable», c'est-
à-dire le facteur de réponse le plus bas, ou utilisation d'un facteur de réponse moyenné).
— Description du processus de détermination et d'attribution de la confiance en les identifications
(par exemple, définitions des catégories ou des scores de correspondance), avec justification.
— Moyens utilisés afin de traiter les éléments inconnus (par exemple, essais analytiques supplémentaires
visant à identifier ou atténuation des risques conformément à l’ISO 10993-1).
— Détermination, justification et application des seuils définis (tels que l'AET).

G.6 Indicateurs de qualification pour les méthodes analytiques

Adéquation du système (selon le protocole de qualification décrit dans l'Annexe F) comprenant:
— LOD et LOQ (y compris la manière dont la LOQ a été établie);
— linéarité [courbe(s) d'étalonnage];
— spécificité;
— adéquation du système;
— récupération (exactitude);
— fidélité;
— gamme dynamique; et
— autres paramètres pertinents, le cas échéant.

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Bibliographie

Références générales pertinentes

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et la quantification des produits potentiels de dégradation
[5] ISO 10993‑12:2012, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 12: Préparation des
échantillons et matériaux de référence
[6] ISO 10993‑13, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 13: Identification et
quantification de produits de dégradation de dispositifs médicaux à base de polymères
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[11] ISO 22442‑2, Dispositifs médicaux utilisant des tissus animaux et leurs dérivés — Partie 2: Contrôles
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