ISO+10993-1-2018F(full permission) (1) (1)

NORME ISO
INTERNATIONALE 10993-1
Cinquième édition
2018-08
Évaluation biologique des dispositifs

médicaux —
Partie 1:
Évaluation et essais au sein d'un
processus de gestion du risque
Biological evaluation of medical devices —
Part 1: Evaluation and testing within a risk management process
Numéro de référence
ISO 10993-1:2018(F)
© ISO 2018
ISO 10993-1:2018(F)

DOCUMENT PROTÉGÉ PAR COPYRIGHT

© ISO 2018
Tous droits réservés. Sauf prescription différente ou nécessité dans le contexte de sa mise en œuvre, aucune partie de cette
publication ne peut être reproduite ni utilisée sous quelque forme que ce soit et par aucun procédé, électronique ou mécanique,
y compris la photocopie, ou la diffusion sur l’internet ou sur un intranet, sans autorisation écrite préalable. Une autorisation peut
être demandée à l’ISO à l’adresse ci-après ou au comité membre de l’ISO dans le pays du demandeur.
ISO copyright office
Case postale 401 • Ch. de Blandonnet 8
CH-1214 Vernier, Genève
Tél.: +41 22 749 01 11
Fax: +41 22 749 09 47
E-mail: copyright@iso.org
Web: www.iso.org
Publié en Suisse
ii © ISO 2018 – Tous droits réservés

ISO 10993-1:2018(F)

Sommaire Page
Avant-propos............................................................................................................................................................................................................................... iv
Introduction................................................................................................................................................................................................................................. vi
1 Domaine d’application.................................................................................................................................................................................... 1
2 Références normatives.................................................................................................................................................................................... 2
3 Termes et définitions........................................................................................................................................................................................ 3
4 Principes généraux applicables à l’évaluation biologique des dispositifs médicaux.................... 6
5 Catégorisation des dispositifs médicaux...................................................................................................................................10
5.1 Généralités................................................................................................................................................................................................ 10
5.2 Catégorisation suivant la nature du contact avec le corps du patient................................................... 10
5.2.1 Dispositifs médicaux sans contact.................................................................................................................. 10
5.2.2 Dispositifs médicaux au contact d’une surface.................................................................................... 11
5.2.3 Dispositifs médicaux communiquant avec l’extérieur.................................................................. 11
5.2.4 Dispositifs médicaux implantables................................................................................................................ 12
5.3 Catégorisation suivant la durée du contact.................................................................................................................. 12
5.3.1 Catégories de durée de contact......................................................................................................................... 12
5.3.2 Dispositifs médicaux à contact transitoire.............................................................................................. 12
5.3.3 Dispositifs médicaux de plusieurs catégories de durée de contact................................... 13
6 Processus d’évaluation biologique..................................................................................................................................................13
6.1 Informations physiques et chimiques pour l’analyse du risque biologique.................................... 13
6.2 Analyse de l’écart et choix des paramètres biologiques pour l’évaluation....................................... 14
6.3 Essais biologiques.............................................................................................................................................................................. 14
6.3.1 Généralités.......................................................................................................................................................................... 14
6.3.2 Essais d’évaluation....................................................................................................................................................... 15
7 Interprétation des données d’évaluation biologique et appréciation globale du
risque biologique...............................................................................................................................................................................................20
Annexe A (informative) Points à traiter lors d’une appréciation du risque biologique...............................21
Annexe B (informative) Recommandations concernant la conduite d’une évaluation
biologique au sein d’un processus de gestion du risque..........................................................................................26
Annexe C (informative) Processus suggéré de revue de littérature scientifique.................................................41
Bibliographie............................................................................................................................................................................................................................ 43
© ISO 2018 – Tous droits réservés iii

ISO 10993-1:2018(F)

Avant-propos
L’ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d’organismes
nationaux de normalisation (comités membres de l’ISO). L’élaboration des Normes internationales est
en général confiée aux comités techniques de l’ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude
a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales,
gouvernementales et non gouvernementales, en liaison avec l’ISO participent également aux travaux.
L’ISO collabore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (IEC) en ce qui
concerne la normalisation électrotechnique.
Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont
décrites dans les Directives ISO/IEC, Partie 1. Il convient, en particulier de prendre note des différents
critères d’approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document a été
rédigé conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/IEC, Partie 2 (voir www
.iso.org/directives).
L’attention est attirée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l’objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L’ISO ne saurait être tenue pour responsable
de ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence. Les détails concernant
les références aux droits de propriété intellectuelle ou autres droits analogues identifiés lors de
l’élaboration du document sont indiqués dans l’Introduction et/ou dans la liste des déclarations de
brevets reçues par l’ISO (voir www.iso.org/brevets).
Les appellations commerciales éventuellement mentionnées dans le présent document sont données
pour information, par souci de commodité, à l’intention des utilisateurs et ne sauraient constituer un
engagement.
Pour une explication de la nature volontaire des normes, la signification des termes et expressions
spécifiques de l’ISO liés à l’évaluation de la conformité, ou pour toute information au sujet de l’adhésion
de l’ISO aux principes de l’Organisation mondiale du commerce (OMC) concernant les obstacles
techniques au commerce (OTC), voir le lien suivant: www.iso.org/iso/fr/avant-propos.html.
Le présent document a été élaboré par le comité technique ISO/TC 194, Évaluation biologique et clinique
des dispositifs médicaux.
Cette cinquième édition annule et remplace la quatrième édition (ISO 10993-1:2009), qui a fait l’objet
d’une révision technique. Elle intègre également le Rectificatif technique ISO 10993-1:2009/Cor.1:2010.
Les principales modifications par rapport à l’édition précédente sont les suivantes:
a) révision de l’Annexe A «Points à traiter lors d’une appréciation du risque biologique», avec de
nouvelles colonnes pour les «informations physiques et/ou chimiques» et la «pyrogénicité induite
par le matériau», ainsi que des colonnes pour la «toxicité chronique», la «cancérogénicité», la «toxicité
sur la reproduction/le développement» et la «dégradation» qui indique maintenant des paramètres à
prendre en compte avec la lettre «E» (à la place des «essais» à mener avec la lettre «X»);
b) remplacement de l’Annexe B «Recommandations concernant le processus de gestion des risques»
par «Recommandations concernant la conduite d’une évaluation biologique au sein d’un processus
de gestion du risque» (auparavant ISO TR 15499);
c) ajout de définitions pour les termes utilisés dans toute la série ISO 10993;
d) ajout d’informations sur l’évaluation des «Dispositifs médicaux sans contact» et nouvelles
informations sur l’évaluation des «Dispositifs médicaux à contact transitoire»;
e) ajout d’informations sur l’évaluation des nanomatériaux et des matériaux absorbables;
f) ajout de la référence à l’ISO 18562 (toutes les parties) «Évaluation de la biocompatibilité des
chemins des gaz respiratoires utilisés dans le domaine de la santé»;
g) modifications rédactionnelles importantes tout au long du document.
iv © ISO 2018 – Tous droits réservés

ISO 10993-1:2018(F)

Une liste de toutes les parties de la série ISO 10993 se trouve sur le site Web de l’ISO.
© ISO 2018 – Tous droits réservés v

ISO 10993-1:2018(F)

Introduction
L’objectif principal du présent document est la protection de l’Homme vis-à-vis des risques biologiques
potentiels provoqués par l’utilisation de dispositifs médicaux. Il constitue une compilation de plusieurs
normes et lignes directrices nationales et internationales concernant l’évaluation biologique des
dispositifs médicaux. Il est destiné à décrire l’évaluation biologique des dispositifs médicaux au sein
d’un processus de gestion du risque, dans le cadre de l’évaluation et de la mise au point de chaque
dispositif médical. Cette approche combine l’examen et l’évaluation de toutes les données existantes
avec, si nécessaire, la sélection et la mise en œuvre d’essais complémentaires, ce qui permet d’accomplir
une évaluation complète des réponses biologiques pour chaque dispositif médical, en rapport avec sa
sécurité d’emploi. Le terme «dispositif médical» est d’une acception large qui va du matériau simple,
lequel peut exister sous plusieurs formes physiques, au dispositif médical constitué de nombreux
composants constitués de plus d’un matériau.
Le présent document traite de la détermination de la réponse biologique aux dispositifs médicaux,
de façon générale plutôt que sous l’angle spécifique dispositif-situation type. Ainsi, pour une évaluation
biologique complète, il classifie les dispositifs médicaux suivant la nature et la durée prévue de contact
avec les tissus humains lors de leur emploi et indique, sous forme de matrice, les paramètres biologiques
considérés comme pertinents pour l’examen de chaque catégorie de dispositif médical. Voir également
3.14, Note 1 à l’article.
La gamme des risques biologiques est vaste et complexe. La réponse biologique à un matériau constitutif
ne peut être considérée indépendamment de l’ensemble de la conception du dispositif médical. Ainsi,
lors de la conception d’un dispositif médical, le choix du meilleur matériau quant à la biocompatibilité
peut conduire à un dispositif médical moins fonctionnel, la biocompatibilité n’étant qu’une des
nombreuses caractéristiques à prendre en compte lors de ce choix. Lorsque le matériau est destiné à
interagir avec le tissu afin de permettre au dispositif de remplir sa fonction, l’évaluation biologique doit
en tenir compte.
Les réponses biologiques d’un matériau qui sont considérées comme néfastes dans une application
peuvent ne pas être considérées comme telles dans une situation différente. L’évaluation biologique
est fondée, entre autres, sur des méthodes d’essai in vitro et ex vivo et sur des modèles animaux; de
sorte que le comportement prévu lors de l’utilisation d’un dispositif médical sur l’homme ne peut être
jugé qu’avec prudence, car il ne peut être catégoriquement conclu que la même réponse biologique se
produise aussi chez cette espèce. De plus, les différentes façons de répondre à un même matériau selon
les individus suggèrent que certains patients peuvent connaître des effets indésirables, même avec des
matériaux bien connus.
Le rôle principal du présent document est de servir de cadre dans lequel planifier une évaluation
biologique. Un rôle secondaire est d’utiliser les avancées scientifiques dans notre compréhension des
mécanismes de base pour réduire le plus possible le nombre et l’exposition des animaux de laboratoire
en donnant la préférence aux essais de caractérisation chimique, physique, morphologique et
topographique et aux modèles in vitro dans les situations où ces méthodes donnent des informations
aussi pertinentes que les modèles in vivo.
Le présent document n’est pas destiné à fournir un ensemble rigide de méthodes d’essai avec critères
d’acceptation et de refus. Cela pourrait se traduire soit par des contraintes inutiles sur le développement
et l’emploi de nouveaux dispositifs médicaux, soit par une mauvaise compréhension de la sécurité
dans l’utilisation générale des dispositifs médicaux. Lorsqu’une application particulière le justifie,
les experts du produit ou du champ d’application concerné peuvent choisir d’établir des essais et des
critères spécifiques dans une norme verticale spécifique d’un produit.
La série ISO 10993 est destinée à être utilisée par les professionnels, qualifiés par une formation et une
expérience appropriées, capables d’interpréter ses exigences et de juger des conclusions de l’évaluation
pour chaque dispositif médical, en tenant compte de tous les facteurs concernant le dispositif
médical, son utilisation prévue et les connaissances en cours sur le dispositif médical apportées par la
consultation de la littérature scientifique et des expériences cliniques antérieures.
vi © ISO 2018 – Tous droits réservés

ISO 10993-1:2018(F)

L’Annexe A, informative contient un tableau généralement utile pour l’identification des paramètres
recommandés dans l’évaluation de la biocompatibilité des dispositifs médicaux, d’après leur catégorie
de contact avec le corps et de durée d’exposition clinique. L’Annexe B, informative contient des
recommandations pour l’application du processus de gestion du risque aux dispositifs médicaux qui
incluent l’évaluation biologique.
© ISO 2018 – Tous droits réservés vii

NORME INTERNATIONALE ISO 10993-1:2018(F)
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —

Partie 1:
Évaluation et essais au sein d'un processus de gestion du
risque
1 Domaine d’application
Le présent document spécifie:
— les principes généraux sur lesquels repose l’évaluation biologique des dispositifs médicaux dans un
processus de gestion du risque;
— la classification générale des dispositifs médicaux, fondée sur la nature et la durée de leur contact
avec le corps humain;
— l’évaluation de toutes les données pertinentes existantes;
— l’identification de lacunes dans les ensembles de données disponibles sur la base d’une analyse
de risque;
— l’identification d’ensembles de données supplémentaires nécessaires à l’analyse de la sécurité
biologique du dispositif médical;
— l’évaluation de la sécurité biologique du dispositif médical.
Le présent document s’applique à l’évaluation de matériaux et dispositifs médicaux qui sont destinés à
entrer en contact direct ou indirect avec:
— le corps du patient pendant leur utilisation prévue;
— le corps de l’utilisateur si le dispositif médical est destiné à la protection (par exemple gants
chirurgicaux, masques et autres).
Le présent document est applicable à l’évaluation biologique de tous types de dispositifs médicaux,
y compris les dispositifs médicaux actifs, non actifs, implantables et non implantables.
Le présent document donne également des lignes directrices pour l’évaluation des dangers biologiques
provenant de:
— risques tels que des modifications du dispositif médical au fil du temps, dans le cadre de l’évaluation
de sécurité biologique générale;
— rupture d’un dispositif médical ou d’un composant de dispositif médical qui expose des tissus de
l’organisme à des matériaux nouveaux.
Les autres parties de l’ISO 10993 couvrent des aspects spécifiques des évaluations biologiques et des
essais associés. Des normes de produits ou spécifiques aux dispositifs traitent des essais mécaniques.
Le présent document exclut les dangers relatifs aux bactéries, moisissures, levures, virus, agents de
l’encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) et autres agents pathogènes.
© ISO 2018 – Tous droits réservés 1

ISO 10993-1:2018(F)

2 Références normatives
Les documents suivants cités dans le texte constituent, pour tout ou partie de leur contenu, des
exigences du présent document. Pour les références datées, seule l’édition citée s’applique. Pour les
références non datées, la dernière édition du document de référence s’applique (y compris les éventuels
amendements).
ISO 10993-2:2006, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 2: Exigences relatives à la
protection des animaux
ISO 10993-3, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 3: Essais concernant la génotoxicité,
la cancérogénicité et la toxicité sur la reproduction
ISO 10993-4, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 4: Choix des essais pour les
interactions avec le sang
ISO 10993-5, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 5: Essais concernant la cytotoxicité
in vitro
ISO 10993-6, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 6: Essais concernant les effets locaux
après implantation
ISO 10993-7, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 7: Résidus de stérilisation à l'oxyde
d'éthylène
ISO 10993-9, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 9: Cadre pour l’identification et la
quantification des produits potentiels de dégradation
ISO 10993-10, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 10: Essais d'irritation et de
sensibilisation cutanée
ISO 10993-11:2017, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 11: Essais de toxicité
systémique
ISO 10993-12, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 12: Préparation des échantillons et
matériaux de référence
ISO 10993-13, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 13: Identification et quantification
de produits de dégradation de dispositifs médicaux à base de polymères
des produits de dégradation des céramiques
des produits de dégradation issus des métaux et alliages
ISO 10993-16, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 16: Conception des études
toxicocinétiques des produits de dégradation et des substances relargables
ISO 10993-17, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 17: Établissement des limites
admissibles des substances relargables
ISO 10993-18, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 18: Caractérisation chimique des
matériaux
ISO/TS 10993-20, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 20: Principes et méthodes
relatifs aux essais d'immunotoxicologie des dispositifs médicaux
ISO 14971:2007, Dispositifs médicaux — Application de la gestion des risques aux dispositifs médicaux
2 © ISO 2018 – Tous droits réservés

ISO 10993-1:2018(F)

3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions suivants s’appliquent.
L’ISO et l’IEC tiennent à jour des bases de données terminologiques destinées à être utilisées en
normalisation, consultables aux adresses suivantes:
— IEC Electropedia: disponible à l’adresse http://www.electropedia.org/
— ISO Online browsing platform: disponible à l’adresse https://www.iso.org/obp
3.1
biocompatibilité
capacité d’un dispositif médical (3.14) ou d’un matériau (3.12) à produire une réponse hôte appropriée
dans une application spécifique
3.2
risque biologique
combinaison de la probabilité de dommage pour la santé survenant suite à des réactions négatives
associées à des interactions avec un dispositif médical (3.14) ou un matériau (3.12) et de la gravité de
ce dommage
3.3
sécurité biologique
absence de tout risque biologique (3.2) inacceptable dans le contexte de l’utilisation prévue
3.4
constituant chimique
substance synthétique ou naturelle utilisée dans un processus de fabrication de matériaux (3.12) et/
ou de dispositifs médicaux (3.14), comprenant le ou les matériaux de base, les additifs (antioxydants,
stabilisants anti-UV, colorants artificiels, colorants, etc.), et les auxiliaires de fabrication (solvants,
lubrifiants, agents antimoussants, etc.)
3.5
ensemble de données
informations, telles que la caractérisation physique et/ou chimique, les données de toxicité, etc.,
issues d’une variété de sources et nécessaires pour caractériser la réponse biologique d’un dispositif
médical (3.14)
3.6
contact direct
dispositif médical (3.14) ou composant de dispositif médical qui entre en contact physique avec un tissu
de l’organisme
3.7
dispositif médical communiquant avec l’extérieur
dispositif médical (3.14) ou composant de dispositif médical qui est placé partiellement ou entièrement
à l’extérieur du corps mais qui a un contact soit direct, soit indirect avec les fluides et/ou les tissus
internes de l’organisme
3.8
produit fini
dispositif médical (3.14) ou composant de dispositif qui a été soumis à tous les processus de fabrication
pour le dispositif médical «à commercialiser», y compris l’emballage et le cas échéant la stérilisation
3.9
géométrie
configuration du dispositif
forme et disposition relative des pièces du dispositif médical (3.14)

ISO 10993-1:2018(F)

3.10
implant
dispositif médical (3.14) destiné à être introduit entièrement dans le corps humain ou à remplacer une
surface épithéliale ou la surface de l’œil au moyen d’une intervention clinique et qui est destiné à rester
en place après l’intervention
3.11
contact indirect
dispositif médical (3.14) ou composant de dispositif médical par lequel passe un fluide ou un gaz, avant
que le fluide ou le gaz entre en contact physique avec un tissu de l’organisme (dans ce cas, le dispositif
médical ou le composant de dispositif médical lui-même n’entre pas en contact physique avec le tissu de
l’organisme)
3.12
matériau
polymère naturel ou synthétique, métal ou alliage, céramique ou bien composite, y compris les tissus
rendus non viables, utilisé comme dispositif médical (3.14) ou partie de dispositif médical
3.13
caractérisation de matériau
processus large et général de collecte des informations existantes relatives aux propriétés chimiques,
structurelles et autres d’un matériau et le cas échéant, de nouvelles données, pour faciliter l’évaluation
de ces propriétés
3.14
dispositif médical
instrument, appareil, équipement, machine, dispositif, implant, réactif pour utilisation in vitro, logiciel,
matériau (3.12) ou autre article similaire ou associé, dont le fabricant prévoit qu’il soit utilisé, seul
ou en association, chez l’être humain pour une ou plusieurs des applications médicales particulières
suivantes:
— diagnostic, prévention, surveillance, traitement ou atténuation d’une maladie;
— diagnostic, surveillance, traitement, atténuation ou réparation d’une blessure;
— étude, remplacement, modification ou soutien de l’anatomie ou d’un processus physiologique;
— réanimation ou maintien en vie;
— maîtrise de la conception;
— désinfection des dispositifs médicaux;
— apport d’informations au moyen de l’examen in vitro d’échantillons issus du corps humain;
et dont l’action principale voulue dans ou sur le corps humain n’est pas obtenue par des moyens
pharmacologiques, immunologiques ou métaboliques, mais dont la fonction prévue peut être assistée
par de tels moyensLes dispositifs médicaux incluent les dispositifs dentaires
Note 1 à l'article: Les produits pouvant être considérés comme des dispositifs médicaux dans certaines
juridictions mais pas dans d’autres, comprennent les suivants:
— les substances de désinfection;
— les aides aux personnes handicapées;
— les dispositifs incorporant des tissus animaux et/ou humains;
— les dispositifs de fertilisation in vitro ou de technologies de reproduction assistée.
[SOURCE: GHTF/SG1/N071:2012, 5.1, modifié pour clarifier l’inclusion des dispositifs dentaires]

ISO 10993-1:2018(F)

3.15
nanomatériau
matériau (3.12) ayant une dimension externe à l’échelle nanométrique ou ayant une structure interne
ou une structure de surface à l’échelle nanométrique
[SOURCE: ISO/TR 10993‑22:2017, 3.7, modifié — Les Notes à l’article ont été supprimées.]
3.16
sans contact
indique que le dispositif médical (3.14) ou le composant de dispositif médical n’entre pas en contact,
ni direct ni indirect, avec les tissus cellulaires
3.17
informations physiques et chimiques
connaissances relatives à la formulation, aux processus de fabrication, aux propriétés géométriques et
physiques et au type de contact avec le corps et d’utilisation clinique qui sont utilisées afin de déterminer
si oui ou non des essais supplémentaires de caractérisation biologique ou de matériau sont nécessaires
3.18
analyse du risque
utilisation des informations disponibles pour identifier les phénomènes dangereux et estimer le risque
[SOURCE: ISO 14971:2007, 2.17, modifiée — La Note a été supprimée.]
3.19
appréciation du risque
processus englobant une analyse du risque (3.18) et une évaluation du risque (3.20)
[SOURCE: ISO 14971:2007, 2.18]
3.20
évaluation du risque
processus de comparaison des risques estimés avec les critères de risque donnés afin de déterminer
l’acceptabilité du risque
[SOURCE: ISO 14971:2007, 2.21]
3.21
gestion du risque
application systématique des politiques de gestion, des procédures et des pratiques à des tâches
d’analyse, d’évaluation, de contrôle et de maîtrise des risques
[SOURCE: ISO 14971:2007, 2.22]
3.22
toxique
pouvant entraîner une réponse biologique négative
3.23
danger toxicologique
potentiel d’une substance chimique ou d’un matériau (3.12) à provoquer une réaction biologique
négative, tenant compte de la nature de la réaction et de la dose exigée pour la susciter
3.24
risque toxicologique
probabilité d’un degré spécifié de réaction négative se produisant en réponse à un niveau d’exposition
spécifié

ISO 10993-1:2018(F)

3.25
seuil toxicologique
limite, par exemple valeur d’apport tolérable (AT), valeur d’exposition tolérable (ET), limite
autorisée (LA) ou seuil de préoccupation toxicologique (SPT) sous laquelle aucun effet indésirable n’est
attendu pour les paramètres biologiques concernés
3.26
contact transitoire
dispositif médical (3.14) ou composant de dispositif médical entrant en contact pour une durée très
brève avec un tissu de l’organisme
4 Principes généraux applicables à l’évaluation biologique des dispositifs

médicaux
4.1 L’évaluation biologique de tout matériau ou dispositif médical destiné à servir sur l’Homme doit
faire partie d’un plan structuré d’évaluation biologique au sein d’un processus de gestion du risque
conformément à l’ISO 14971:2007, Annexe I, ainsi que le montre la Figure 1 du présent document.
Ce processus de gestion du risque met en jeu l’identification des dangers biologiques, l’estimation
des risques biologiques associés et la détermination de leur acceptabilité. L’Annexe B propose des
recommandations concernant ce processus. L’évaluation biologique doit être planifiée, effectuée et
documentée par des personnes expérimentées et compétentes.
Il convient que le plan de gestion du risque identifie les aspects de l’évaluation biologique qui réclament
des compétences techniques particulières ainsi que la ou les personnes responsables de l’évaluation
biologique.
L’évaluation doit comporter des examens fondés et justifiés des avantages et inconvénients et de la
pertinence:
a) de la configuration du dispositif médical (par exemple taille, géométrie, propriétés de surface) et
d’une liste des matériaux de construction d’un dispositif médical (qualitatif) et si nécessaire, de la
proportion et de la quantité (masse) de chaque matériau dans le dispositif médical (quantitatif);
b) des caractéristiques chimiques et physiques des différents matériaux de construction et de leur
composition;
NOTE Si cette information est déjà documentée au sein de la gestion du risque pour le dispositif médical,
elle peut être incluse comme référence.
c) de tout historique d’usage clinique ou toute donnée d’exposition humaine;

NOTE L’historique des homologations règlementaires précédentes peut être pertinent.
d) de toute donnée toxicologique et autre donnée de sécurité biologique sur le produit et les matériaux
de composition, les produits de dégradation et les métabolites;
e) des modes opératoires d’essai.
L’évaluation peut inclure à la fois une revue de données précliniques et cliniques existantes probantes et
des essais réels. Une telle évaluation peut aboutir à la conclusion que les essais ne sont pas nécessaires
si le matériau a fait ses preuves dans un rôle et une forme physique particuliers équivalents à celui
du dispositif médical en cours d’étude. Le type d’informations pouvant être utiles pour démontrer
l’équivalence est inclus à l’Annexe B. Les essais ne sont généralement pas nécessaires lorsque
suffisamment d’informations sont disponibles pour effectuer une appréciation du risque du matériau
et/ou du dispositif médical (voir l’Annexe C).
4.2 Lors du choix des matériaux à utiliser pour la fabrication des dispositifs médicaux, la première
considération doit être l’adéquation à l’objectif, en tenant compte des caractéristiques et des propriétés du

ISO 10993-1:2018(F)

matériau, notamment les propriétés chimiques, toxicologiques, physiques, électriques, morphologiques

et mécaniques.
4.3 Les éléments suivants doivent être pris en compte pour leur pertinence dans l’évaluation globale
du dispositif médical:
a) le ou les matériaux de fabrication (c’est-à-dire tous les matériaux en contact direct ou indirect avec
les tissus);
b) les additifs, les contaminants et résidus de processus prévus (par exemple, l’essai de stérilisation à
l’oxyde d’éthylène doit être mené conformément à l’ISO 10993-7);
c) les matériaux d’emballage qui entrent en contact direct ou indirect avec le dispositif médical
peuvent transférer les produits chimiques au dispositif médical puis indirectement, au patient ou
au clinicien;
d) les substances relarguées (voir l’ISO 10993-17 et l’ISO 10993-18);
e) les produits de dégradation (voir l’ISO 10993-9 pour les principes généraux et l’ISO 10993-13,
l’ISO 10993-14 et l’ISO 10993-15, respectivement, pour les produits de dégradation des polymères,
des céramiques et des métaux);
f) les autres composants et leurs interactions dans le produit fini;
g) les performances et les caractéristiques du produit fini;
h) les caractéristiques physiques du produit fini, y compris mais pas uniquement, la porosité, la taille
des particules, la forme et la morphologie de surface.
La description des composants chimiques du dispositif médical et la considération de la caractérisation
des matériaux y compris la caractérisation chimique (voir l’ISO 10993-18) doivent précéder tout essai
biologique (voir Figure 1). La caractérisation chimique au moyen d’un seuil toxicologique approprié peut
être utilisée pour déterminer si oui ou non des essais supplémentaires sont nécessaires (voir l’Annexe B,
l’ISO 10993-17 et l’ISO 10993-18).
Les effets physiques du dispositif médical doivent être pris en compte s’ils influent sur la biocompatibilité.
NOTE Voir l’ISO/TR 10993-19 pour plus d’informations.
Les dispositifs médicaux qui contiennent, génèrent ou sont constitués de nanomatériaux peuvent poser
des problèmes spécifiques pour l’évaluation biologique, en raison de leurs propriétés potentiellement
uniques (voir l’ISO/TR 10993-22).
Les effets locaux et systémiques doivent être pris en compte dans l’évaluation du risque.
4.4 L’évaluation biologique doit commencer par la catégorisation des dispositifs médicaux
(voir l’Article 6). L’évaluation des informations déjà disponibles permet une analyse des données
manquantes pour faciliter le choix d’essais approprié. La rigueur nécessaire dans l’évaluation biologique
est principalement déterminée par la nature, le degré, la durée et la fréquence de l’exposition et des
dangers identifiés pour le dispositif médical ou le matériau. Les essais ne sont généralement pas
nécessaires lorsque suffisamment d’informations sont disponibles pour effectuer une appréciation du
risque du matériau et/ou du dispositif médical (voir l’Annexe C). Par exemple, l’essai biologique n’est
généralement pas nécessaire si la caractérisation du matériau (par exemple physique et chimique)
démontre l’équivalence avec un dispositif médical ou un matériau précédemment évalué dont la sécurité
est établie (voir l’ISO 10993-18 et l'ISO/TR 10993-19).
L’interprétation des données doit tenir compte de la composition chimique des matériaux, dont les
conditions d’exposition ainsi que la nature, le degré, la fréquence et la durée de l’exposition du corps au
dispositif médical ou à ses composants.

ISO 10993-1:2018(F)

4.5 Tous les risques biologiques potentiels connus pour chaque matériau et pour le produit fini
doivent être pris en compte, mais cela n’implique pas que des essais sur tous les dangers potentiels
soient nécessaires ou réalisables (voir Articles 5 et 6). Étant donné qu’aucun résultat d’essai ne peut
constituer une assurance contre le danger biologique potentiel, les investigations biologiques doivent
être suivies par des observations attentives des réactions négatives ou événements chez l’Homme lors
des utilisations cliniques du dispositif médical.
La liste des dangers biologiques potentiels est large et peut comprendre des effets à court terme tels
qu’une toxicité aiguë, une irritation cutanée, oculaire et des surfaces des muqueuses, une hémolyse
et une thrombogénicité, ainsi que des effets à long terme ou toxiques spécifiques tels que des effets
toxiques subchroniques et chroniques, une sensibilisation entraînant une allergie, une génotoxicité, une
cancérogénicité (tumorigénicité) et des effets sur la reproduction ou le développement, incluant une
tératogénicité.
4.6 Lorsque des essais sont nécessaires, le choix de tout essai in vitro ou in vivo (voir l’Annexe A) doit
être fondé sur l’utilisation prévue.
Les méthodes d’essai in vitro, validées, raisonnablement et pratiquement disponibles, fiables et

reproductibles doivent être préférées à l’emploi d’essais in vivo (voir l’ISO 10993-2). Dès lors que des
essais in vivo sont conseillés suite aux découvertes de l’appréciation du risque initiale, l’utilisation
d’une présélection in vitro doit être envisagée si possible avant de commencer les essais in vivo. Une
justification doit être fournie pour la stratégie d’essai comme pour le choix de l’essai. Les données
d’essai, complètes dans la mesure où une analyse indépendante pourrait être faite, doivent être évaluées
par des professionnels compétents et informés et doivent être conservées.
Dans certaines circonstances, par exemple pour des dispositifs médicaux spécifiques ou des évaluations
de paramètres biologiques, si un essai non normalisé ou non validé est nécessaire, il convient de
fournir des informations supplémentaires concernant la justification de la conception de l’étude et de
l’interprétation des données.
4.7 La sécurité biologique d’un dispositif médical doit être évaluée par le fabricant sur toute la durée
de vie du dispositif médical.
4.8 Pour les dispositifs médicaux réutilisables, la sécurité biologique doit être évaluée pour le nombre
maximal de cycles de traitement prévus par le fabricant.

ISO 10993-1:2018(F)

Figure 1 — Résumé de l’approche systématique de l’évaluation biologique de dispositifs

médicaux dans le cadre d’un processus de gestion du risque

ISO 10993-1:2018(F)

4.9 L’appréciation du risque biologique des matériaux ou du produit fini doit être répétée si l’un des
phénomènes suivants se produit:
a) tout changement dans les matériaux utilisés lors de la fabrication du produit (source ou
spécification);
b) tout changement de la composition, de la fabrication, de l’emballage primaire ou de la stérilisation
du produit;
c) tout changement dans les instructions du fabricant ou dans les attentes en ce qui concerne
l’entreposage, par exemple des modifications de durée de stockage et/ou de transport;
d) tout changement de l’utilisation prévue du produit;
e) tout signe d’effet défavorable possible lors de l’usage du produit sur l’homme.
4.10 L’évaluation biologique doit tenir compte des essais précliniques, des investigations cliniques, de
l’expérience post-commerciale de dispositifs médicaux ou de matériaux similaires ainsi que de toute
autre information pertinente (voir l’Annexe B).
4.11 Le présent document ne doit pas être utilisé pour imposer de nouveaux essais de produits
historiques précédemment évalués au moyen de l’édition appropriée du présent document au moment
de l’évaluation. Toutefois, la conformité à la présente nouvelle édition doit être démontrée, par la
fourniture d’une justification de l’omission d’essais supplémentaires. Lorsque les recommandations
pour l’évaluation des paramètres selon l’Annexe A sont différentes de celles des versions précédemment
publiées du présent document, un historique de l’utilisation clinique sans danger peut être utilisé pour
indiquer par écrit la raison de la non-nécessité d’essais supplémentaires sur un dispositif médical
commercialisé. Toutefois, si l’une quelconque des modifications décrites en 4.9 se produit, une évaluation
des risques biologiques associés au changement doit être effectuée à l’aide de la version en cours de la
présente norme.
5 Catégorisation des dispositifs médicaux
5.1 Généralités
Les dispositifs médicaux doivent être catégorisés selon la nature et la durée de leur contact avec le
corps humain, comme précisé en 5.2 et en 5.3. La catégorisation des dispositifs médicaux facilite la
sélection des ensembles de données pertinents (voir l’Annexe informative A).
L’évaluation de tout dispositif médical qui ne rentre pas dans l’une des catégories spécifiées doit
respecter les principes généraux du présent document. Certains dispositifs médicaux peuvent rentrer
dans plusieurs catégories de contact corporel ou de durée; dans ce cas, une évaluation appropriée doit
être effectuée pour chaque catégorie.
EXEMPLE Pour les dispositifs médicaux qui comprennent un composant implanté et un système de
distribution qui est utilisé uniquement lors d’une procédure chirurgicale pour mettre en place le dispositif
médical, il convient que l’implant soit évalué séparément du système de distribution.
EXEMPLE Pour les composants de dispositif à transport de gaz avec uniquement un contact indirect, il
convient d’utiliser les normes spécifiques au dispositif pour déterminer le type approprié d’évaluations de la
biocompatibilité [voir l’ISO 18562 (toutes les parties)].
5.2 Catégorisation suivant la nature du contact avec le corps du patient
5.2.1 Dispositifs médicaux sans contact
Les dispositifs sans contact comprennent les dispositifs médicaux (ou les composants) qui n’ont aucun
contact ni direct ni indirect avec le corps et pour lesquels les informations relatives à la biocompatibilité

ISO 10993-1:2018(F)

ne sont pas nécessaires. Par exemple, un logiciel de diagnostic, un dispositif de diagnostic in vitro et un
tube de collecte de sang sont des dispositifs sans contact.
5.2.2 Dispositifs médicaux au contact d’une surface
Ceux-ci comprennent les dispositifs médicaux au contact des surfaces suivantes.

a) Peau
— Dispositifs entrant en contact uniquement avec de la peau intacte de patients ou de cliniciens.
EXEMPLES Électrodes, prothèses externes, bandes de fixation, bandages de compression et
moniteurs de types divers.
NOTE Certains dispositifs médicaux utilisés dans des environnements stériles ou non stériles
incluent des composants qui peuvent entrer en contact avec les mains non gantées d’un utilisateur,
par exemple les interfaces des équipements électroniques (claviers d’ordinateur, cadrans ou boutons,
écrans tactiles, cartes SD, clés USB); les housses de moniteurs ou programmeurs électroniques qui
peuvent entrer en contact avec la peau intacte (dispositifs électroniques comme les téléphones cellulaires
ou les tablettes); ou les composants qui peuvent entrer en contact avec la main gantée d’un utilisateur
(par exemple les poignées de cathéters). S’il est possible de prouver que ces types de composants sont
fabriqués à partir de matériaux communément utilisés dans d’autres produits de consommation de
nature similaire relativement au contact, aucune évaluation biologique supplémentaire n’est nécessaire.
b) Muqueuses
— Dispositifs médicaux entrant en contact avec des muqueuses intactes.
EXEMPLES Lentilles de contact, cathéters urinaires, dispositifs intravaginaux et intra-intestinaux
(tubes endostomacaux, sigmoïdoscopes, coloscopes, endoscopes gastriques), tubes endotrachéaux,
bronchoscopes, certaines prothèses dentaires et certains appareils orthodontiques.
c) Surfaces lésées ou endommagées

— Dispositifs entrant en contact avec des surfaces corporelles lésées ou endommagées.
EXEMPLES Enveloppes ou dispositifs de soin pour ulcères, brûlures et tissus de granulation et
pansements occlusifs.
5.2.3 Dispositifs médicaux communiquant avec l’extérieur
Les dispositifs médicaux communiquant avec l’extérieur doivent être classifiés d’après leur contact avec
les sites d’application suivants.
a) De façon indirecte avec la circulation sanguine
— Dispositifs médicaux ou composants qui n’entrent pas nécessairement en contact direct avec
la circulation sanguine mais servent de conduits pour distribuer des fluides dans le système
vasculaire.
EXEMPLES Nécessaires pour l’administration de solutions, ensembles de dilatation, nécessaires
pour transfert ou pour transfusion de sang.
b) Tissus, os, dentine

— Dispositifs médicaux qui entrent en contact avec des tissus, os ou systèmes pulpodentaires.
EXEMPLES Laparoscopes, arthroscopes, systèmes de drainage, ciments dentaires, produits
dentaires d’obturation et agrafes cutanées.
— Dispositifs médicaux ou composants qui n’entrent pas nécessairement en contact direct avec les
tissus ou les os mais servent de conduits pour distribuer des fluides dans les tissus ou les os.

ISO 10993-1:2018(F)

EXEMPLES Tubes utilisés pour l’irrigation et composants de dispositifs médicaux en contact avec le
fluide qui peuvent également entrer en contact avec le patient.
c) Circulation sanguine
— Dispositifs qui entrent en contact avec la circulation sanguine.
EXEMPLES Cathéters intravasculaires, électrodes temporaires de stimulateurs cardiaques,
oxygénateurs, tubes et accessoires d’oxygénateurs extracorporels, dialyseurs, conduits et accessoires
de dialyse, hémoabsorbants et immunoabsorbants.
5.2.4 Dispositifs médicaux implantables
Les dispositifs médicaux implantables doivent être catégorisés d’après leur contact avec les sites
d’application suivants.
a) Os, tissus
— Dispositifs médicaux principalement en contact avec l’os.
EXEMPLES Broches orthopédiques, plaques, joints de remplacement, prothèses articulaires,
ciments osseux et dispositifs intra-osseux.
— Dispositifs médicaux entrant principalement en contact avec du tissu et du fluide tissulaire.

EXEMPLES Stimulateurs cardiaques, dispositifs d’apport médicamenteux, stimulateurs et capteurs
neuromusculaires, tendons de remplacement, prothèses mammaires, larynx artificiels, implants
sous-périostaux, agrafes pour ligatures et dispositifs intra-utérins qui n’exécutent pas leur fonction
principale en lien avec une activité chimique.
b) Sang
— Dispositifs médicaux entrant principalement en contact avec le sang circulant dans le système
cardiovasculaire.
EXEMPLES Électrodes de stimulateurs cardiaques, fistules artificielles artérioveineuses, valves
cardiaques, greffes vasculaires, cathéters de perfusion thérapeutique interne et dispositifs d’assistance
ventriculaire.
NOTE La plupart des tissus contiennent du sang en circulation; cependant, cette catégorie n’est pas
destinée à englober les dispositifs implantés dans les tissus qui contiennent du sang libéré de façon
transitoire (par exemple une greffe de réparation herniaire).
5.3 Catégorisation suivant la durée du contact
5.3.1 Catégories de durée de contact
Selon la durée de contact prévue, les dispositifs médicaux doivent être classifiés comme suit:
a) exposition limitée (A): dispositifs médicaux dont la somme cumulée de durée de contact unique,
multiple ou répété est inférieure à 24 h;
b) exposition prolongée (B): dispositifs médicaux dont la somme cumulée de durée de contact unique,
multiple ou répété est susceptible de dépasser 24 h, tout en restant inférieure à 30 jours;
c) contact permanent (C): dispositifs médicaux dont la somme cumulée de durée de contact unique,
multiple ou répété dépasse 30 jours.
5.3.2 Dispositifs médicaux à contact transitoire
Certains dispositifs médicaux à exposition limitée (A) entrent en contact de manière très brève/
transitoire avec le corps (par exemple les lancettes, les aiguilles hypodermiques, les tubes capillaires
qui sont utilisés pendant moins d’une minute). Ils ne nécessitent généralement pas d’effectuer des

ISO 10993-1:2018(F)

essais pour évaluer la biocompatibilité. Cependant, pour les produits constitués de matériaux tels que
des enduits ou des lubrifiants qui peuvent rester en contact avec les tissus après le retrait du dispositif
médical, une évaluation plus détaillée de la biocompatibilité peut être nécessaire. Il convient également
de prendre en compte les utilisations cumulées.
5.3.3 Dispositifs médicaux de plusieurs catégories de durée de contact
Si un matériau ou un dispositif médical peut être rangé dans plusieurs catégories de durée, les
méthodes d’essai et/ou les évaluations les plus rigoureuses doivent s’appliquer. En cas d’expositions
multiples prévues à un dispositif, il est recommandé que la classification du dispositif médical se fonde
sur les effets potentiels cumulés, compte tenu de la durée des expositions. Si un dispositif médical est
destiné à changer au cours de sa vie, comme ceux polymérisés et/ou dégradés in situ, l’évaluation doit
tenir compte de tous les différents états de sa vie. Par exemple, pour une colle absorbable destinée à
se polymériser in situ, les différents états du dispositif seraient les composants de départ, les produits
intermédiaires de réaction, le matériau entièrement polymérisé et les produits de dégradation.
6 Processus d’évaluation biologique
6.1 Informations physiques et chimiques pour l’analyse du risque biologique

La Figure 1 montre comment les étapes générales du processus de caractérisation physique et/ou
chimique conduisent aux points de décision de l’évaluation biologique globale.
La collecte d’informations physiques et chimiques sur le dispositif médical ou le composant représente
une première étape cruciale de l’évaluation biologique et du processus associé de caractérisation du
matériau. Il convient de disposer de données suffisantes pour répondre aux deux premières rangées de
questions du diagramme de la Figure 1. L’étendue de la caractérisation physique et/ou chimique exigée
dépend de l’étendue de la connaissance de la formule du matériau, des données de sécurité précliniques
et cliniques et des données toxicologiques existantes, ainsi que de la nature et de la durée du contact
du dispositif médical avec le corps. La caractérisation doit déterminer au minimum les composants
chimiques du dispositif et les éventuels additifs et auxiliaires résiduels de fabrication. De plus, il est
possible que certaines informations de caractérisation physique soient nécessaires pour les dispositifs
médicaux implantés ou les dispositifs médicaux en contact avec le sang. Lorsqu’elle est effectuée, la
caractérisation du matériau doit être menée conformément à l’ISO 10993-18. Pour les nanomatériaux,
voir l’ISO/TR 10993-22.
Si la combinaison de tous les matériaux, produits chimiques et procédés dispose d’un historique
d’utilisation sans danger reconnu pour l’application prévue, et que les propriétés physiques n’ont
pas changé, une caractérisation plus approfondie et des ensembles de données supplémentaires
(par exemple une analyse chimique d’extraits ou des essais biologiques) peuvent ne pas être
indispensables. Dans ce cas, la justification doit être documentée.
Il est recommandé que l’identité et la quantité de tout nouveau matériau et produit chimique présent
soient établies ou mesurées.
Pour les composants de dispositif extractibles et relargables ayant des données toxicologiques
suffisantes pour l’exposition prévue (quantité, voie et fréquence), des essais supplémentaires peuvent
ne pas être exigés. Pour les dispositifs médicaux comportant des mélanges chimiques relargables,
il convient que les interactions potentielles entre les produits relargables soient étudiées.
Lorsqu’il y a un potentiel de dégradation dans les conditions de fabrication, stérilisation, transport,
stockage et utilisation du dispositif médical, la présence et la nature des produits de dégradation doivent
être caractérisées selon l’ISO 10993-9, l’ISO 10993-13, l’ISO 10993-14, et l’ISO 10993-15, le cas échéant.
Pour les matériaux et/ou les dispositifs médicaux qui peuvent libérer des particules d’usure, il convient
de tenir compte de la libération potentielle de nanoparticules comme décrit dans l’ISO/TR 10993-22.

ISO 10993-1:2018(F)

6.2 Analyse de l’écart et choix des paramètres biologiques pour l’évaluation

Évaluer toutes les informations disponibles et les comparer aux ensembles de données nécessaires à
l’évaluation de la sécurité biologique du dispositif médical (voir l’Article 4, les Annexes A et C). Identifier
les données ou essais supplémentaires raisonnablement et pratiquement obtenus, nécessaires pour
compléter les ensembles de données exigés pour l’appréciation du risque.
Caractériser le manque de données et déterminer son importance pour l’évaluation du paramètre
biologique (Annexe A) comme pour l’appréciation du risque biologique générale. Identifier les options
pour les ensembles de données pouvant combler les lacunes.
Par exemple, les essais de plastique de la pharmacopée sont généralement menés sur des matières
premières, tandis que l’ISO 10993 évalue le dispositif médical dans son état final. Par conséquent, les
données de ces essais de la pharmacopée ne sont pas suffisantes pour le dispositif médical fini sans
justification appropriée.
Les résultats de l’analyse du risque de produits chimiques identifiés peuvent mener à la conclusion
qu’une caractérisation supplémentaire du matériau est nécessaire. Un essai d’extraction approprié
peut servir à estimer le degré d’exposition clinique du constituant chimique (voir l’ISO 10993-18).
L’acceptabilité du niveau de substances relargables estimées doit être établie en comparant la quantité
de chaque composé extrait du dispositif médical à son seuil toxicologique pertinent respectif, comme
développé conformément à l’ISO 10993-17.
NOTE Par exemple, lorsque la marge de sécurité n’est pas considérée comme suffisante si la totalité d’un
produit chimique devait être relarguée pendant l’utilisation, des essais d’extraction appropriés peuvent être
utilisés.
La protection des êtres humains constitue le but premier du présent document; le but second étant
la protection animale et la réduction du nombre et de l’exposition des animaux de laboratoire.
L’ISO 10993-2 s’applique à tout essai in vivo envisagé. Des essais in vivo supplémentaires ne doivent pas
être effectués lorsque:
1) les résultats d’études précédentes pertinentes sont disponibles; ou
2) les données non cliniques et cliniques existantes, dont l’historique d’utilisation sans danger,
répondent aux exigences d’évaluation biologique et, par conséquent, des essais sur animaux
supplémentaires seraient contraires à l’éthique. Lors de l’estimation, dans l’évaluation biologique,
de la pertinence des données issues d’une utilisation antérieure du matériau, il est recommandé que
le degré de confiance des données historiques soit pris en compte. L’ISO 10993-18:2005, Annexe C,
donne certains principes informatifs permettant de juger de l’équivalence chimique.
6.3 Essais biologiques
6.3.1 Généralités
En plus des principes généraux édictés à l’Article 4, les principes suivants doivent être appliqués lorsque
des essais biologiques de dispositifs médicaux sont considérés comme nécessaires dans le cadre du
processus global de gestion du risque.
a) Les essais doivent être effectués sur le dispositif médical final ou des échantillons représentatifs
prélevés sur le dispositif fini ou des matériaux traités de la même manière que le dispositif médical
final (incluant la stérilisation si nécessaire).
b) Le choix des procédures d’essai doit tenir compte:
1) de la nature, du degré, de la durée, de la fréquence et des conditions d’exposition ou de contact
du dispositif médical avec l’homme lors de son utilisation normale prévue;
2) de la nature physique et chimique du dispositif médical final;
3) de l’activité toxicologique des composés chimiques dans la formule du dispositif médical final;

ISO 10993-1:2018(F)

4) du fait que certains essais biologiques (c’est-à-dire ceux destinés à estimer les effets
systémiques) ne sont pas justifiables en l’absence de substances relargables (conformément
à l’ISO 10993-18) ou lorsque ces substances relargables ont un profil toxique connu et
acceptable, ce qui permet une utilisation sûre suite à l’évaluation spécifiée dans l’ISO 10993-17
et à l’appréciation du risque spécifiée dans l’ISO 14971;
5) du rapport entre la surface du dispositif et la taille et la masse du corps qui le reçoit (par exemple
miniaturisation du dispositif pour les essais d’implantation dans des modèles animaux);
6) de l’information existante fondée sur la littérature, l’expérience et les essais non cliniques
précédents;
7) de la sensibilité et la sélectivité de l’essai considéré par rapport à l’impact de l’ensemble de
données résultant sur l’évaluation biologique;
8) du fait que l’ISO 10993-2:2006, 4.4 exige que toute douleur, souffrance, détresse ou dommage
corporel prolongé aux animaux utilisés soit réduit au minimum.
c) Si des extraits des dispositifs médicaux sont préparés, il convient que les solvants et les conditions
d’extraction utilisés soient appropriés à la nature et à l’utilisation du produit fini, ainsi qu’à la
prédictibilité (comme l’objet de l’essai, sa justification, sa sensibilité, sa sélectivité, etc.) de la
méthode d’essai. Ils doivent être préparés conformément à l’ISO 10993-12. Il convient que les
conditions d’extraction choisies représentent dès que possible, au moins une exagération des
conditions d’utilisation.
d) Il est recommandé d’utiliser des témoins positifs et négatifs le cas échéant.
Les méthodes d’essai utilisées pour les essais d’évaluation biologique doivent être sensibles et précises.
Lorsque des essais biologiques sont effectués, ils doivent être menés conformément aux bonnes
pratiques de laboratoire.
NOTE ISO/IEC 17025 ou équivalent.
Il convient que les méthodes d’essai soient reproductibles (au sein du laboratoire) ainsi que répétables
(entre laboratoires) et fiables.
6.3.2 Essais d’évaluation
Les essais d’évaluation décrits de 6.3.2.1 à 6.3.2.15 doivent être envisagés et entrepris lorsque cela
est nécessaire à l’enrichissement des ensembles de données indispensables à l’évaluation biologique
du dispositif médical considéré. Lorsque les données existantes sont suffisantes, aucun essai
supplémentaire n’est exigé (voir les Annexes A et C).
Étant donnée la diversité des dispositifs médicaux, il est admis que des essais ne sont pas nécessaires ou
praticables pour tous les paramètres identifiés dans une catégorie (voir l’ISO 14971) pour un dispositif
médical donné. Il est indispensable pour les évaluations que chaque dispositif médical soit considéré
suivant ses capacités propres. Les nanomatériaux peuvent poser des problèmes spécifiques (par
exemple une interférence dans les analyses) appliqués aux systèmes d’essai communément utilisés pour
l’évaluation des dispositifs médicaux et lors de l’interprétation des résultats (voir l’ISO/TR 10993-22).
Des paramètres supplémentaires non mentionnés dans le tableau peuvent être nécessaires (par exemple
toxicité reproductive, toxicité pour le développement, dégradation et toxicocinétique).
6.3.2.1 Cytotoxicité
Les essais de cytotoxicité utilisant des techniques de culture cellulaire peuvent servir à déterminer
la mort cellulaire (par exemple lyse cellulaire), l’inhibition de la croissance cellulaire, la formation de
colonies et les autres effets sur les cellules causés par les dispositifs médicaux, les matériaux et/ou
leurs extraits. Lorsque des essais sont effectués, ils doivent être menés conformément à l’ISO 10993-5.


ISO 10993-1:2018(F)

tissus à travers le corps (par exemple conformément à l’ISO 10993-11:2017, Annexe E), y compris les
systèmes organiques pertinents pour l’utilisation cliniques du dispositif médical.
6.3.2.7 Toxicité subchronique et subaiguë
Des essais de toxicité subchronique et subaiguë peuvent être menés afin de déterminer les effets
d’une exposition ou d’un contact simple ou multiple avec les dispositifs médicaux, matériaux et/ou
leurs extraits durant une période comprise entre 24 h et au plus 10 % de la vie totale de l’animal de
laboratoire (13 semaines par exemple pour le rat).
Il est parfois permis de renoncer à ces essais pour les matériaux sur lesquels on dispose de données de
toxicité chronique. Les raisons de ce renoncement doivent être incluses dans le rapport d’évaluation
biologique global. Ces essais doivent être adaptés à la voie et à la durée de contact.
Les essais de toxicité subaiguë et subchronique réalisés doivent être menés conformément
à l’ISO 10993-11.
Si cela est faisable, les protocoles d’essai de toxicité systémique subchronique et subaiguë peuvent être
élargis afin d’inclure des protocoles d’essai d’implantation permettant d’évaluer les effets locaux et
systémiques subchroniques et subaigus.
6.3.2.8 Toxicité chronique
Des essais de toxicité chronique peuvent être menés pour déterminer les effets d’une exposition unique
ou multiple aux dispositifs médicaux, matériaux et/ou leurs extraits durant une période importante de
la durée de vie de l’animal d’essai (habituellement 6 mois pour le rat). Ces essais doivent être adaptés à
la voie et à la durée d’exposition ou contact et doivent être menés conformément à l’ISO 10993-11.
Si possible, les protocoles d’essai de toxicité systémique chronique peuvent être élargis afin d’inclure un
protocole d’essai d’implantation permettant d’évaluer les effets locaux et systémiques chroniques.
6.3.2.9 Effets de l’implantation
Des essais d’implantation peuvent être menés pour évaluer les effets pathologiques locaux sur les tissus
vivants, aux niveaux macroscopique et microscopique, d’un échantillon de matériau ou produit fini
placé ou implanté chirurgicalement dans un site d’implantation ou un tissu approprié pour l’application
prévue (par exemple des essais d’implantation dentaire spécifiques). Ces essais doivent être adaptés à
la voie et à la durée de contact et doivent être menés conformément à l’ISO 10993-6.
Si cela est faisable, les protocoles d’essai d’implantation peuvent être élargis pour évaluer à la fois
les effets locaux et systémiques, afin de respecter les spécifications relatives aux essais de toxicité
subaiguë, aiguë, subchronique et chronique (voir l’ISO 10993-6). Si cela est applicable et possible,
l’évaluation d’aspects relatifs à l’hémocompatibilité peut être incluse (voir l’ISO 10993-4).
Lorsque des études correctement conçues d’utilisation simulée chez l’animal sont planifiées, elles
devront permettre de suivre un éventail de paramètres incluant le risque physique et biologique (c’est-
à-dire le danger toxicologique et/ou le risque toxicologique. Par exemple, les toxicités chronique/
subchronique/subaiguë et aiguë peuvent être intégrées dans une seule étude. On peut par exemple
envisager un protocole expérimental dans lequel une quantité de matériaux cliniquement pertinente
est implantée dans l’organe ou le tissu concerné pour évaluer les effets locaux, et une implémentation,
si possible à distance, correspondant à une exposition clinique/dose exagérée afin que l’exposition
systémique donne une mesure adaptée de l’exagération.
6.3.2.10 Génotoxicité
Des essais de génotoxicité peuvent être menés pour évaluer le potentiel de mutations des gènes, les
modifications de la structure ou du nombre des chromosomes et les autres effets toxiques pour les gènes
ou l’ADN causées par les dispositifs médicaux, les matériaux et/ou leurs extraits. Une batterie d’essais

ISO 10993-1:2018(F)

in vitro est tout d’abord utilisée. Lorsque des essais sont effectués, ils doivent être menés conformément
à l’ISO 10993-3.
NOTE Des informations supplémentaires sont données dans l’ISO/TR 10993-33.
Si l’un quelconque des essais in vitro est positif, le suivi peut inclure une identification chimique
des impuretés, des produits chimiques extractibles ou relargables ou des essais de génotoxicité
supplémentaires. L’acceptation du risque de génotoxicité doit être basée sur les résultats d’une
appréciation du risque, comprenant par exemple l’exposition du patient, les informations relatives à la
valeur probante et au mode d’action, si elles sont disponibles.
6.3.2.11 Cancérogénicité
L’ISO 10993-3 traite de la stratégie permettant d’évaluer la cancérogénicité des dispositifs médicaux,
matériaux et/ou leurs extraits sur une période couvrant la plus grande partie de la durée de vie de
l’animal de laboratoire. La cancérogénicité peut être traitée par une appréciation du risque incluant
l’identification chimique des impuretés, des produits chimiques extractibles ou relargables, l’exposition
du patient à ces produits chimiques, les informations relatives à la valeur probante et au mode d’action,
si elles sont disponibles. Il convient que les informations relatives à la cancérogénicité soient adaptées à
la voie et la durée d’exposition ou de contact; elles peuvent être disponibles dans la littérature relative à
la toxicité. En l’absence de tout risque significatif de cancer, il est rare que les essais de cancérogénicité
soient considérés comme appropriés aux dispositifs médicaux. Cependant, s’il est déterminé que des
essais de cancérogénicité du dispositif médical final sont nécessaires, il est possible que des études de
durée de vie ou des modèles transgéniques soient appropriés. Il est également possible que ces essais
soient conçus afin de déterminer la toxicité chronique et le caractère oncogène au cours d’une seule
étude, comme décrit dans les Lignes directrices 453 de l’OCDE.
6.3.2.12 Toxicité pour la reproduction et le développement
Des essais de toxicité pour la reproduction et le développement référencés dans l’ISO 10993-3
peuvent être menés pour évaluer les effets potentiels des dispositifs médicaux, matériaux et/ou
leurs extraits sur la fonction de reproduction, le développement embryonnaire (tératogénicité), le
développement prénatal et le développement post-natal précoce. Ces paramètres peuvent être traités
par une appréciation du risque incluant l’identification chimique des impuretés, des produits chimiques
extractibles ou relargables, l’exposition du patient à ces produits chimiques, les informations relatives
à la valeur probante et au mode d’action, si elles sont disponibles. Les évaluations de toxicité sur la
reproduction ne doivent être effectuées que lorsque le dispositif médical a un impact potentiel sur
la capacité de reproduction du sujet. En outre, il est recommandé d’envisager des évaluations de la
toxicité sur le développement pour les dispositifs médicaux ou leurs matériaux employés au cours de la
grossesse.
Il convient de traiter la toxicité sur la reproduction et le développement pour les nouveaux matériaux,
les matériaux présentant une toxicité connue sur la reproduction ou le développement, les dispositifs
médicaux pour des populations cibles concernées (par exemple les femmes enceintes) et/ou les
dispositifs médicaux présentant un potentiel de présence locale de matériaux dans les organes
reproducteurs.
6.3.2.13 Dégradation
Des informations relatives à la dégradation doivent être fournies pour tout dispositif médical,
composant ou matériau de dispositif médical restant à l’intérieur des tissus et ayant un potentiel de
dégradation à l’intérieur du corps humain.
Des essais de dégradation doivent être envisagés si
a) le dispositif médical est destiné à être absorbé; ou
b) il existe des indications que la composition du dispositif médical final peut libérer des produits de
dégradation toxiques pendant un contact avec le corps.

ISO 10993-1:2018(F)

Les paramètres influençant la vitesse et l’étendue de la dégradation doivent être décrits et documentés.
Il convient de décrire les mécanismes de dégradation. Il convient que ces mécanismes soient simulés
in vitro pour déterminer les vitesses de dégradation et de libération de produits chimiques toxiques
afin d’estimer l’exposition. Des essais in vivo peuvent être nécessaires pour évaluer la dégradation d’un
matériau.
Les essais de dégradation in vivo peuvent ne pas être nécessaires si une comparaison in vitro/in vivo
a été précédemment effectuée pour le dispositif médical absorbable et que des études de dégradation
in vitro montrent que seuls les produits probables de la dégradation sont présents dans les quantités
prédites et produits à une vitesse similaire à ceux qui ont un historique d’utilisation clinique sans
danger. Lorsque des produits de dégradation particuliers sont générés, les essais peuvent ne pas être
nécessaires s’ils sont présents dans un état physique, c’est-à-dire une granulométrie et une forme,
similaire à ceux qui ont un historique d’utilisation clinique sans danger ou s’il existe suffisamment de
données de dégradation associées aux substances ainsi qu’aux produits de dégradation générés par
l’utilisation prévue.
Un cadre général des essais de dégradation est donné dans l’ISO 10993-9.
Des essais de biodégradation in vitro spécifiques pour les polymères, céramiques et métaux sont décrits
respectivement dans l’ISO 10993-13, l’ISO 10993-14 et l’ISO 10993-15.
Lorsque des produits de dégradation particulaires sont présents sous la forme de nanomatériaux,
il convient de concevoir les essais en tenant compte de l’ISO/TR 10993-22.
6.3.2.14 Études toxicocinétiques
L’objectif des études toxicocinétiques est d’évaluer l’absorption, la distribution, le métabolisme et

l’excrétion (ADME) d’un produit chimique.
La nécessité d’études toxicocinétiques in vivo, afin de déterminer les processus d’absorption,
distribution, métabolisme et élimination des produits relargables et de dégradation des dispositifs
médicaux, matériaux et/ou leurs extraits (voir 6.3.2.13 et l’ISO 10993-16), doit être examinée à la
lumière des résultats des études de dégradation in vitro.
Lors de la décision de mener ou non des études toxicocinétiques dans le cadre de l’évaluation biologique
d’un dispositif médical, le produit fini et ses composants chimiques, dont les produits de dégradation et
relargables prévus et potentiels, en combinaison avec l’utilisation prévue du dispositif médical, doivent
tous être pris en compte (voir 6.3.2.13).
Le cas échéant, les processus théoriques de dégradation doivent être examinés avant les études
toxicocinétiques au moyen d’expérimentations in vitro (par exemple sur des tissus, homogénats ou
cellules), pas uniquement pour des raisons de bien-être animal comme indiqué dans l’ISO 10993-2, mais
aussi pour déterminer les produits de dégradation probables plutôt que possibles.
Des études toxicocinétiques doivent être envisagées si
a) le dispositif médical est destiné à être absorbé; ou
b) le dispositif médical est un implant à contact à long terme, et une dégradation ou une corrosion
significatives sont sûres ou probables, et/ou il se produit une migration des substances relargables
depuis le dispositif médical; ou
c) il y a certitude ou probabilité de libération de quantités substantielles de produits relargables et de
dégradation potentiellement toxiques ou réactifs dans le corps au cours de l’utilisation clinique; ou
d) il y a certitude ou probabilité de libération de quantités substantielles de nano-objets par le
dispositif médical dans le corps pendant l’utilisation clinique; ou
e) en cas de produits de combinaison de dispositif et médicaments.

ISO 10993-1:2018(F)

Les études toxicocinétiques ne sont pas exigées si les vitesses de libération effectives ou prévues de
produits relargables et de dégradation depuis un dispositif médical ou un matériau particulier ont été
jugées comme fournissant des niveaux d’exposition clinique sûrs d’après l’expérience historique, ou
s’il existe déjà assez de données toxicologiques ou toxicocinétiques sur les produits relargables et de
dégradation.
À moins que le matériau ne soit destiné à se dégrader, la libération de produits relargables et de
dégradation depuis des métaux, alliages et céramiques est habituellement trop faible pour justifier des
études toxicocinétiques.
Les études toxicocinétiques réalisées pour les produits de dégradation et les produits extractibles/
relargables doivent être menés conformément à l’ISO 10993-16.
L’ISO/TR 10993-22 couvre les considérations spécifiques aux études toxicocinétiques pour les
nanomatériaux.
6.3.2.15 Immunotoxicologie
Bien que l’immunotoxicologie ne soit pas spécifiquement traitée dans l’Annexe A, l’ISO/TS 10993-20 en
offre une vue d’ensemble et fait particulièrement référence à l’immunotoxicité potentielle des dispositifs
médicaux. Des essais d’immunotoxicité doivent être envisagés à partir de la nature chimique des
matériaux de fabrication et des données issues de sources suggérant des effets immunotoxicologiques
ou si le potentiel immunogène de l’un des produits chimiques est inconnu. Lorsque des essais
d’immunotoxicité sont effectués, ils doivent être menés conformément à l’ISO/TS 10993-20.
L’ISO/TR 10993-22 couvre les considérations spécifiques aux essais d’immunotoxicité pour les
nanomatériaux.
7 Interprétation des données d’évaluation biologique et appréciation globale du

risque biologique
Des examinateurs experts possédant les connaissances et l’expérience nécessaires doivent déterminer
et documenter:
a) la stratégie et le contenu planifié de l’évaluation biologique du dispositif médical;
b) les critères de détermination de l’acceptabilité du matériau pour l’usage du produit, en lien avec le
plan de gestion du risque;
c) l’adéquation de la caractérisation du matériau;
d) les raisons du choix et/ou du rejet des essais;
e) l’interprétation des données existantes et des résultats d’essais;
f) la nécessité de toute donnée supplémentaire pour compléter l’évaluation biologique;
g) les conclusions globales de sécurité biologique du dispositif médical.
L’Annexe A informative donne les paramètres généraux qu’il convient de prendre en compte pour chaque
catégorie de type et de durée de contact du dispositif dans une appréciation du risque biologique.

ISO 10993-1:2018(F)

Annexe A
(informative)
Points à traiter lors d’une appréciation du risque biologique
A.1 Généralités
Ce qui suit fournit un cadre pour l’élaboration d’une évaluation de la biocompatibilité et non une liste de
contrôle pour les essais. Lorsque le Tableau A.1 indique qu’un paramètre est pertinent pour l’évaluation,
il convient d’évaluer les ensembles de données existants relatifs à ce paramètre pour déterminer si des
ensembles de données supplémentaires sont nécessaires. Pour certains dispositifs médicaux, il peut
être approprié d’inclure plus ou moins de paramètres que le nombre indiqué.
Dans le Tableau A.1, X signifie que des informations préalables sont nécessaires pour une appréciation
du risque; E indique des paramètres à évaluer lors de l’appréciation du risque (que ce soit par l’utilisation
de données existantes, par des essais complémentaires spécifiques pour ce paramètre ou par une
justification de la raison pour laquelle l’évaluation du paramètre n’exige pas l’évaluation de données
complémentaires).
Il convient de justifier toute variation dans l’appréciation du risque biologique. Si des normes spécifiques
au dispositif incluent des recommandations particulières concernant la biocompatibilité, il convient
d’en tenir compte.

Tableau A.1 — Paramètres à traiter lors d’une appréciation du risque biologique
22
Classification de dispositif médical par Paramètre d’évaluation biologique
Nature du contact avec le corps Durée du contact
Irrita- Toxicité
Pyro-
tion ou Toxi- Hé- sur la re-
génicité Toxi- Effets de Dé-
B – prolongée Sensi- réac- cité Toxicité Toxicité mo- Géno- Cancé- produc-
A – limitée (≤24 h)
Informations physiques et/ou chimiques

Cyto- induite cité l’implan- gra-
Catégorie Contact bilisa- tivité systé- subai- subchro- com- toxici- rogéni- tion/ le
toxicité par le chro- tation da-
tion intra- mique guë nique pati- dévelop-
C – long terme maté-
(>24 h à 30 jours)
cuta- aiguë bilité pement

b b téd citéd
niqueb b,c tionf
née
b
ISO 10993-1:2018(F)
(>30 jours) riaua d,e
A Xg Eh E E
Peau intacte B X E E E
C X E E E
Dispositif
A X E E E
médical
de surface Muqueuse B X E E E E E E
C X E E E E E E E E E
Surface A X E E E E E

lésée B X E E E E E E E
ou endommagée C X E E E E E E E E E E E
De façon
indirecte avec
A X E E E E E E
la circulation
sanguine
B X E E E E E E E
C X E E E E E E E E E E E E
Dispositif
Tissus/ A X E E E E E
médical
communiquant os/ B X E E E E E E E E
avec l’exté-
pulpodentairei C X E E E E E E E E E E E
rieur
A X E E E E E E Ej
Circulation
B X E E E E E E E E E
sanguine
© ISO 2018 – Tous droits réservés

Tableau A.1 (suite)
Classification de dispositif médical par Paramètre d’évaluation biologique
Nature du contact avec le corps Durée du contact
Irrita- Toxicité
Pyro-
tion ou Toxi- Hé- sur la re-
génicité Toxi- Effets de Dé-
B – prolongée Sensi- réac- cité Toxicité Toxicité mo- Géno- Cancé- produc-
A – limitée (≤24 h)
Informations physiques et/ou chimiques

Cyto- induite cité l’implan- gra-
Catégorie Contact bilisa- tivité systé- subai- subchro- com- toxici- rogéni- tion/ le
toxicité par le chro- tation da-
tion intra- mique guë nique pati- dévelop-
C – long terme maté-
(>24 h à 30 jours)
cuta- bilité pement

b b téd citéd
niqueb b,c tionf
née
aiguëb
(>30 jours) riaua d,e

A X E E E E E
Tissus/os i B X E E E E E E E E
Dispositif
C X E E E E E E E E E E E
médical
implantable A X E E E E E E E E
Sang B X E E E E E E E E E
a Voir l’ISO 10993-11:2017, Annexe F.

b Les informations obtenues par des évaluations exhaustives de l’implantation qui incluent la toxicité systémique aiguë, la toxicité subaiguë, la toxicité subchronique et la toxicité chronique peuvent
être appropriées si suffisamment d’animaux et de paramètres temporels sont inclus et évalués. Il n’est pas toujours nécessaire d’effectuer des études séparées pour les toxicités aiguë, subaiguë, sub-
chronique et chronique.
c Il convient de tenir compte des sites d’implantation pertinents. Par exemple, il convient dans l’idéal d’étudier/de tenir compte des dispositifs médicaux en contact avec des muqueuses intactes.
d Si le dispositif médical peut contenir des substances connues comme étant cancérogènes, mutagènes et/ou toxiques pour la reproduction, il convient d’en tenir compte dans l’appréciation du risque.
e Il convient de traiter la toxicité sur la reproduction et le développement pour les nouveaux matériaux, les matériaux présentant une toxicité connue sur la reproduction ou le développement, les dis-
positifs médicaux pour des populations cibles concernées (par exemple les femmes enceintes) et/ou les dispositifs médicaux présentant un potentiel de présence locale de matériaux dans les organes
reproducteurs.
f Il convient de fournir des informations relatives à la dégradation pour tout dispositif médical, composant ou matériau de dispositif médical restant à l’intérieur du patient et ayant un potentiel de
dégradation.
g X signifie que des informations préalables sont nécessaires pour une appréciation du risque.
h E indique des paramètres à évaluer lors de l’appréciation du risque (que ce soit par l’utilisation de données existantes, par des essais complémentaires spécifiques pour ce paramètre ou par une
justification de la raison pour laquelle l’évaluation du paramètre n’exige pas l’évaluation de données complémentaires). Si un dispositif médical est fabriqué à partir de matériaux nouveaux non utili-
sés auparavant dans les applications de dispositifs médicaux, et qu’il n’existe pas de données de toxicologie dans la littérature, il convient d’envisager des paramètres supplémentaires en plus de ceux
indiqués par «E» dans le tableau. Pour certains dispositifs médicaux, il peut être approprié d’inclure plus ou moins de paramètres que le nombre indiqué.
i Les tissus incluent les fluides tissulaires et les espaces sous-cutanés. Pour les dispositifs ou composants à transport de gaz entrant uniquement en contact indirect avec les tissus, voir les normes
spécifiques aux dispositifs pour les informations de biocompatibilité relatives à ces dispositifs médicaux.
j Pour tous les dispositifs médicaux utilisés dans des circuits à l’extérieur du corps.
ISO 10993-1:2018(F)
23

ISO 10993-1:2018(F)

A.2 Justification des paramètres du Tableau A.1

Les paramètres suivants n’apparaissaient pas dans la quatrième édition (2009) du présent document.
La justification de l’inclusion de chaque paramètre dans la présente révision est donnée ci-dessous.
— Informations physiques et/ou chimiques (toutes catégories de dispositifs médicaux, tous
types de contact et toutes durées de contact).
Ces informations sont utilisées pour tous les types de dispositifs médicaux pour déterminer si des
essais biologiques supplémentaires sont nécessaires.
— Irritation ou réactivité intracutanée (dispositifs médicaux communiquant avec l’extérieur,
avec contact indirect avec la circulation sanguine et une durée à long terme).
Les composants entrant en contact direct à long terme avec le sang (par exemple les systèmes
d’infusion) peuvent introduire des produits irritants dans le flux sanguin qu’il convient de traiter
dans le cadre de l’appréciation du risque biologique.
— Pyrogénicité induite par le matériau et toxicité systémique aiguë (dispositifs médicaux avec
contact avec une surface lésée ou endommagée, et toutes durées de contact).
Les produits extractibles/relargables peuvent être introduits dans la circulation systémique
à travers des surfaces lésées ou endommagées et il convient par conséquent d’envisager la
pyrogénicité induite par le matériau et la toxicité systémique aiguë.
— Pyrogénicité induite par le matériau (dispositifs médicaux communiquant avec l’extérieur et
dispositifs médicaux implantables avec tous types de contact et toutes durées de contact).
Les produits extractibles/relargables peuvent être introduits dans la circulation systémique, le
circuit lymphatique et/ou le fluide cérébrospinal et par conséquent, il convient de tenir compte de
la pyrogénicité induite par le matériau.
— Toxicité systémique aiguë (dispositifs de surface en contact avec les muqueuses et contact
à long terme ou prolongé, et dispositifs médicaux communiquant avec l’extérieur avec contact
avec les tissus/os/dentine pour une durée limitée, et dispositifs médicaux implantables avec
contact avec les tissus/os pour une durée limitée).
Les produits extractibles/relargables peuvent être introduits par le biais des muqueuses et dans
la circulation systémique, le circuit lymphatique et/ou le fluide cérébrospinal et par conséquent,
il convient de tenir compte de la toxicité systémique.
— Toxicité subaiguë (tous types de dispositifs médicaux avec contact prolongé et à long terme).
Pour les dispositifs médicaux/composants utilisés pendant plus de 24 heures, les produits
extractibles/relargables peuvent être introduits dans la circulation systémique, le circuit
lymphatique et/ou le fluide cérébrospinal et par conséquent, il convient de tenir compte de la
toxicité subaiguë.
— Toxicité subchronique et toxicité chronique (tous types de dispositifs médicaux avec contact
à long terme).
Pour les dispositifs médicaux/composants utilisés au moins pendant 30 jours, les produits
extractibles/relargables peuvent être introduits dans la circulation systémique, le circuit
lymphatique et/ou le fluide cérébrospinal et par conséquent, il convient de tenir compte de la
toxicité subchronique et/ou chronique.
— Effets de l’implantation (dispositifs médicaux de surface en contact avec les muqueuses et
contact à long terme ou prolongé, et dispositifs médicaux de surface avec contact avec une
surface lésée ou endommagée, et contact prolongé ou à long terme).
Pour les dispositifs médicaux/composants de ce type de contact, il convient de tenir compte des
effets locaux et systémiques de l’implantation. Pour les dispositifs médicaux/composants dont

ISO 10993-1:2018(F)

l’utilisation répétée peut changer la catégorie de durée de contact de limitée à prolongée ou à

long terme, les informations sur le potentiel d’accumulation de produits chimiques dans les tissus
peuvent être utilisées pour déterminer s’il convient d’effectuer des essais d’implantation.
— Effets de l’implantation (dispositifs médicaux communiquant avec l’extérieur, avec contact
indirect avec la circulation sanguine et une durée à long terme).
Les composants entrant en contact direct à long terme avec le sang (par exemple les systèmes
d’infusion) peuvent introduire des produits extractibles/relargables dans le flux sanguin qui
peuvent affecter la réponse inflammatoire aux composants du dispositif médical en contact direct
(le cas échéant). S’il existe une littérature disponible traitant de la toxicité systémique de tous les
produits extractibles/relargables et s’il n’y a aucun composant en contact direct, il est possible que
les évaluations de l’implantation ne soient pas nécessaires pour cette catégorie.
— Génotoxicité (dispositifs médicaux communiquant avec l’extérieur avec contact avec la
circulation sanguine pendant une durée limitée).
Pour les dispositifs médicaux/composants utilisés dans les circuits extracorporels, des produits
extractibles/relargables peuvent être introduits dans le flux sanguin et y rester après le retrait du
dispositif médical, il convient par conséquent de tenir compte de la génotoxicité.
— Génotoxicité (dispositifs médicaux implantables avec contact avec la circulation sanguine
pendant une durée limitée).
Des produits extractibles/relargables peuvent être introduits dans le flux sanguin et y rester après
le retrait du dispositif médical, il convient par conséquent de tenir compte de la génotoxicité.
— Cancérogénicité (dispositifs médicaux de surface avec contact avec des surfaces lésées
ou endommagées pendant une durée à long terme; et tous les dispositifs médicaux
communiquant avec l’extérieur et dispositifs médicaux implantables en contact pendant une
durée à long terme).
Des produits extractibles/relargables peuvent être introduits dans la circulation systémique,
le système lymphatique et/ou le fluide cérébrospinal et il convient par conséquent de traiter la
cancérogénicité dans le cadre de l’appréciation du risque biologique.

ISO 10993-1:2018(F)

Annexe B
(informative)
Recommandations concernant la conduite d’une évaluation

biologique au sein d’un processus de gestion du risque
B.1 Informations de contexte

B.1.1 Généralités
La présente annexe donne des recommandations concernant la conduite d’une évaluation biologique de
dispositifs médicaux conformément aux exigences du présent document. Bien que le présent document
donne un cadre général pour l’évaluation biologique des dispositifs médicaux, des recommandations
plus détaillées peuvent être utiles dans l’application pratique du présent document. Par conséquent,
la présente annexe a été développée pour offrir ces recommandations aux utilisateurs. Ces
recommandations peuvent être utilisées pour mieux comprendre les exigences du présent document
et illustrer certaines des différentes méthodes et approches disponibles permettant de satisfaire à ces
exigences.
L’évaluation biologique est une activité de vérification de la conception qui est faite dans un contexte
de processus de gestion du risque plus larges. La présente annexe inclut par conséquent des
recommandations relatives à l’application du présent document dans le contexte de processus de
gestion du risque menés conformément aux exigences de l’ISO 14971. La présente annexe décrit les
concepts et les méthodes pouvant être envisagés pour établir et entretenir un processus de gestion du
risque pour l’évaluation biologique dans le cadre de l’évaluation et du développement généraux d’un
dispositif médical.
À mesure que la science fait progresser notre compréhension des mécanismes de base des réponses
tissulaires, la façon de mener une évaluation biologique peut également changer, pour tendre vers une
évaluation basée sur l’examen de données scientifiques établies pertinentes et sur la caractérisation
physique et chimique et les essais in vitro, les essais in vivo étant menés uniquement lorsqu’ils sont
exigés pour remplir les failles de notre compréhension. Le présent document spécifie un cadre à
l’établissement d’une évaluation biologique qui réduit le nombre et l’exposition des animaux d’essai en
donnant la préférence à l’identification d’essais par produits chimiques et de modèles in vitro, dans les
situations où ces méthodes donnent des informations aussi pertinentes que les modèles in vivo. Le choix
de la ou des approches applicables à un dispositif médical particulier dépend de la nature du dispositif
médical, de l’étendue des données scientifiques pertinentes disponibles et de l’appréciation du risque.
Pour juger de l’applicabilité des recommandations de la présente annexe, il convient de tenir compte des
exigences règlementaires et des recommandations règlementaires applicables.
Un organisme peut intégrer volontairement les recommandations de la présente annexe, entièrement
ou en partie, dans son processus de gestion du risque.
Les recommandations contenues dans la présente annexe peuvent être utiles en tant qu’informations
de contexte aux personnes représentant des examinateurs de processus de gestion du risque, des
organismes d’évaluation de la conformité et des organismes d’application règlementaire.

ISO 10993-1:2018(F)

B.1.2 Relations avec d’autres normes, documents d’orientation et exigences

règlementaires
La relation entre le présent document, la présente annexe et les normes relatives à l’évaluation
biologique des dispositifs médicaux et à la gestion du risque en général est récapitulée comme suit:
— la présente annexe donne des recommandations relatives à l’application du présent document;
— l’évaluation biologique est un composant de la gestion du risque et la présente annexe inclut des
recommandations relatives à l’application de l’ISO 14971 à la conduite d’une évaluation biologique.
La présente annexe n’ajoute ni ne modifie aucune exigence du présent document. La présente annexe
n’inclut pas d’exigence à utiliser sur la base d’activités d’inspection règlementaire ou d’évaluation pour
certification.
B.2 Évaluation biologique en tant que pratique de gestion du risque

B.2.1 Généralités
Les paragraphes B.2 et B.3 décrivent un processus continu par lequel un fabricant peut identifier
les risques biologiques liés aux dispositifs médicaux, estimer et évaluer ces risques, les maîtriser et
surveiller l’efficacité de leur maîtrise. Il convient d’offrir au patient une protection appropriée par la
mise en œuvre d’un plan d’évaluation biologique qui comprend, en tant qu’élément essentiel, la mesure
des risques et les bénéfices des dispositifs médicaux. Le bénéfice pour le patient de l’utilisation de
dispositifs médicaux implique l’acceptation de risques potentiels. Ces risques varient en fonction de la
nature et de l’utilisation prévue du dispositif médical spécifique. Le niveau de risque acceptable pour
un dispositif médical spécifique dépend du bénéfice attendu fourni par son utilisation.
L’étude du risque biologique n’est qu’un aspect de l’appréciation du risque d’un dispositif médical;
il convient que celle-ci étudie tous les aspects du risque. Dans certains cas, il peut être spécifiquement
nécessaire de tenir compte des bénéfices relatifs des matériaux présentant différents profils de sécurité
biologique dans le contexte de certaines autres caractéristiques. Par exemple, il peut être possible que
le matériau le plus sûr sur le plan biologique présente une résistance mécanique inacceptable, auquel
cas il est nécessaire d’envisager un autre matériau plus résistant si sa sécurité biologique est acceptable.
Il est fondamental que la conduite de l’évaluation biologique soit entreprise dans e cadre du processus
général de gestion du risque exigé par la conception et le développement du dispositif médical.
Le choix du matériau et l’analyse du risque sont des composants intégrés au processus de conception
des dispositifs médicaux. Le choix des matériaux joue un rôle crucial dans l’évaluation de la sécurité
biologique et lorsqu’il est effectué de manière systématique, il permet de collecter des données
pertinentes. Conformément à l’ISO 13485 et à l’ISO 14971, il convient d’établir les critères de définition
du risque biologique acceptable au début du processus de conception. Le matériau de départ, la
formulation et les variations dans le traitement, comme l’emballage, le transport et le vieillissement
peuvent affecter la biocompatibilité du produit fini; il convient donc d’intégrer ces considérations
à l’appréciation du risque. Il convient de concevoir et de réaliser l’évaluation biologique en vue de
démontrer la satisfaction de critères de sécurité spécifiés sur la base des résultats de l’analyse du
risque et/ou de l’historique d’utilisation du même matériau. Cette évaluation est un composant du plan
de gestion du risque qui englobe l’identification de tous les dangers et l’estimation des risques associés.
Une appréciation du risque adéquate exige la caractérisation de dangers et d’expositions toxicologiques
ainsi que d’autres réponses biologiques potentielles aux dispositifs médicaux.
La caractérisation du matériau constitue un composant majeur de l’identification des dangers
(voir l’ISO 10993-18 et l’ISO/TR 10993-19). Les étapes suivantes peuvent être identifiées:
— définir et caractériser chaque matériau, y compris des matériaux alternatifs adaptés;
— identifier les dangers présents dans les matériaux, les additifs, les auxiliaires de fabrication, etc.;

ISO 10993-1:2018(F)

— identifier l’effet potentiel du traitement en aval (par exemple les interactions chimiques entre les
composants du matériau ou la stérilisation du produit fini) sur les produits chimiques présents
dans le produit fini;
— identifier les produits chimiques pouvant être libérés pendant l’utilisation du produit (par exemple
des produits de dégradation intermédiaire ou finale d’un implant dégradable);
— estimer l’exposition (quantités totales ou cliniquement disponibles);
— examiner les données toxicologiques et autres données de sécurité biologique (publiées/disponibles).
Les informations sur la sécurité biologique à examiner peuvent comprendre:
— les données toxicologiques sur les matériaux/composés concernés;
— les informations sur l’utilisation précédente des matériaux/composés concernés;
— les données des essais biologiques.
Il convient d’évaluer les risques posés par les dangers identifiés. À ce stade, il convient d’être en mesure
de déterminer si le matériau pose un risque toxicologique indésirable.
Si les données existantes permettent de conclure que les risques sont acceptables, aucun essai
supplémentaire n’est nécessaire à la sécurité biologique. Il convient de ne pas mener d’essais si les
risques se révèlent inacceptables. Lorsque les données existantes sont insuffisantes, il convient d’obtenir
des informations supplémentaires. L’objet des essais est d’obtenir des données supplémentaires qui
peuvent aider à atteindre une conclusion. Il convient par conséquent de baser une justification des
essais sur une analyse des risques pertinents qui sont indiqués par les données existantes.
Il convient d’évaluer les résultats de tous les essais. Il convient que les rapports d’essai comprennent
une preuve descriptive, une analyse des conclusions et une évaluation qualitative de leur acceptabilité.
Il convient que l’examinateur détermine si les informations disponibles sont suffisantes pour satisfaire
à l’objectif de l’évaluation de la sécurité biologique et si c’est le cas, documente la manière dont les
conclusions sur la sécurité ont été obtenues, incluant la justification des éventuelles décisions et
l’impact des résultats des essais ainsi que d’autres informations sur l’évaluation.
Il convient que l’évaluation soit documentée dans un rapport qui indique l’identité et la signification
de toutes les preuves pertinentes et souligne la base scientifique des conclusions générales de
manière précise, simple et transparente. Il est très important que les facteurs menant à la conclusion
soient pleinement exposés au moyen de justifications succinctes et précises pour chaque jugement,
identification et discussion des éventuelles incertitudes à la base de chaque décision.
Les composants de la gestion du risque sont récapitulés à la Figure B.1 (tirée de l’ISO 14971). Les
différents éléments d’un processus d’évaluation biologique peuvent être envisagés en termes d’éléments
du processus général de gestion du risque.
En résumé, il convient de voir l’évaluation biologique comme un élément d’une pratique de gestion du
risque et par conséquent, il convient que la conduite de l’évaluation biologique d’un dispositif médical
vise à satisfaire les exigences du présent document ainsi que celles de l’ISO 14971.
B.2.2 Le plan d’évaluation biologique

L’ISO 14971:2007, 3.4, exige que les activités de gestion du risque soient planifiées à l’avance. L’évaluation
biologique étant une activité de gestion du risque, un plan d’évaluation biologique est exigé, faisant
partie du plan de gestion du risque. Il est à noter que la simple planification d’essais relatifs à tous les
aspects de la biocompatibilité identifiés à l’Annexe A ne satisfait pas aux exigences de l’ISO 14971 ni
du présent document. L’ISO 18562-1 montre un exemple d’application de ces recommandations à un
dispositif médical.

ISO 10993-1:2018(F)

Il convient que le plan d’évaluation biologique soit élaboré par une équipe compétente et expérimentée
et comprenne au moins:
— des dispositions de collecte de toutes les informations applicables disponibles dans la littérature
publiée (y compris les sources d’information et les stratégies de recherche), des données internes et
des données des fournisseurs ainsi que d’autres sources, afin de mener l’analyse du risque;
— des dispositions permettant de mener l’évaluation, comprenant l’exigence relative à toute compétence
technique spécifique associée à l’application de dispositif médical spécifique;
— des dispositions pour l’examen et l’approbation du plan dans le cadre du processus général de
maîtrise de la conception;
— des dispositions pour l’examen des conclusions finales de l’évaluation et l’approbation de tout essai
supplémentaire exigé;
— des dispositions pour l’examen et l’approbation finaux des résultats de l’appréciation du risque
biologique, comprenant les mesures de maîtrise du risque appliquées ainsi que la documentation de
tout risque résiduel et la divulgation des risques résiduels par des moyens tels que l’étiquetage du
produit.

ISO 10993-1:2018(F)

Figure B.1 — Représentation schématique du processus de gestion du risque

(d’après l’ISO 14971)

ISO 10993-1:2018(F)

B.3 Recommandations concernant la gestion du risque

B.3.1 Appréciation du risque
B.3.1.1 Introduction
L’appréciation du risque est la combinaison des processus d’analyse du risque dans lequel les risques
sont identifiés et estimés et d’évaluation du risque dans lequel les risques sont évalués afin d’identifier
ceux qui exigent une atténuation (maîtrise du risque).
B.3.1.2 Analyse du risque
L’analyse du risque est le processus consistant à identifier les dangers spécifiques et à évaluer leur
importance. Dans une évaluation biologique, la toxicité potentielle des composants des matériaux
et leur voie d’exposition constituent une considération importante. Un autre aspect important est la
manière dont les propriétés physiques peuvent affecter la réponse biologique. Il convient de mener
l’analyse du risque de façon méthodique au moyen de l’estimation des risques découlant de chaque
matériau/composant pour chaque voie d’exposition et effet toxicologique.
L’analyse du risque commence par conséquent par l’identification et la caractérisation des matériaux
et composants du dispositif médical en contact direct et indirect avec les tissus. Il convient que
ceci soit effectué sur la base de la forme finale du dispositif médical dans son état manufacturé, en
tenant compte de la présence d’éventuels additifs de fabrication, auxiliaires de fabrication ou autres
contaminants potentiels tels que des résidus stérilisants. Il convient également de tenir compte des
effets du traitement sur la composition et la chimie des matériaux (y compris à la fois les effets en
profondeur et en surface). En particulier, lorsque des ingrédients réactifs ou dangereux ont été utilisés
dans ou peuvent être formés par, la production, le traitement, le stockage ou la dégradation d’un
matériau, il convient d’envisager la possibilité d’une présence de résidus toxiques. Il convient également
de tenir compte des interactions potentielles avec ou de l’introduction de contaminants de matériaux
d’emballage.
Les propriétés physiques et chimiques des matériaux concernent la sécurité biologique et doivent être
identifiées à ce stade. Elles peuvent comprendre un ou plusieurs des éléments suivants:
— usure, charge, fatigue, en particulier par exemple dans les dispositifs médicaux porteurs de charges
tels que les prothèses articulaires et la production associée de particules (qui peuvent comprendre
des nanomatériaux) ou la dégradation de matériaux;
— frottement et irritation associée, par exemple dans les applications telles que les cathéters;
— interactions entre les combinaisons de matériaux (interactions chimiques), par exemple flexibilité
différente, corrosion galvanique, abrasion;
— chaleur (par exemple dégradation thermique ou autre modification du matériau due à la chaleur);
— processus de fabrication, par exemple contraintes internes produites pouvant entraîner des
fissurations par contraintes environnementales (ESC), des changements morphologiques ou une
dégradation;
— interactions environnementales, par exemple endoscope (acides gastriques), pansements
(environnement extérieur), UV, détergents, processus de décontamination et de stérilisation;
— électricité, par exemple courts-circuits, dégradation, chauffage, stimulation musculaire;
— interactions potentielles entre les composants;
— effet de la forme physique, par exemple des particules qui peuvent inclure des nanomatériaux;
— traitement;
— transport et vieillissement.

ISO 10993-1:2018(F)

Les informations sur les matériaux peuvent être obtenues par un examen de la littérature, des données
du fournisseur, des données internes ou la comparaison avec les produits existants sur le marché,
lorsque les processus de fabrication et les formules sont connus et sont identiques à ceux du dispositif
médical évalué.
NOTE 1 L’Annexe C, informative donne des recommandations concernant l’examen de la littérature.
Il convient que la caractérisation chimique soit suivie par l’étude de la toxicologie des composants
connus du matériau. Il convient de tenir compte de la nature spécifique du ou des effets toxiques et de
la relation dose-réponse.
La gamme des effets toxicologiques est étendue. L’Article 5 et l’Annexe A, informative donnent des
recommandations concernant les effets toxiques associés aux différentes voies et durées d’exposition.
Outre la caractérisation des produits extractibles et relargables, il convient de tenir compte des
propriétés physiques du dispositif médical pouvant affecter négativement la réponse biologique au
dispositif médical, comme la géométrie, la rigidité, etc.
NOTE 2 Pour la caractérisation et les essais des particules, les nanomatériaux exigent une attention
particulière, car il a été démontré que dans certains cas, les matériaux comprenant des composants à l’échelle
submicronique (par exemple des nanomatériaux) se comportent différemment des mêmes matériaux à des
échelles plus importantes et l’extrapolation des données à partir de matériaux de plus grande taille n’est pas
adaptée.
B.3.1.3 Estimation du risque
Du point de vue de la toxicité chimique, l’estimation du risque en plus de la prise en compte de la

toxicologie des composants de matériaux identifiés comprend également la prise en compte de
l’exposition prévue, par exemple de la biodisponibilité des composants relargables ou solubles
(voir l’ISO 10993-17). Du point de vue des propriétés du matériau, l’estimation du risque comprend
également l’exposition qui peut être anticipée en raison de l’utilisation du dispositif médical.
Le risque est généralement estimé en attribuant des valeurs à la probabilité de survenue d’un dommage
et à la gravité dudit dommage. En termes toxicologiques généraux, la probabilité peut être estimée
d’après la connaissance de la disponibilité réelle des composants toxiques et de la réponse de dosage
connue dans le ou les tissus concernés. La gravité peut être évaluée en termes de nature de la réponse
toxique. Du point de vue des propriétés du matériau, la probabilité peut être estimée d’après des essais
physiques tels que des essais des débris de l’usure et la gravité peut être évaluée en termes de la nature
de la réponse biologique d’après la littérature ou les études sur les animaux.
Si les informations disponibles dans la littérature publiée, les données internes et l’historique clinique
documenté des dispositifs médicaux ou des matériaux concernés ne sont pas suffisants, l’estimation du
risque peut exiger de mener une caractérisation chimique ou physique ou des essais biologiques afin
d’estimer ou de quantifier les dangers qui ne peuvent être déterminés de façon satisfaisante par les
connaissances préalables. Il convient de mener ces investigations conformément aux parties applicables
de l’ISO 10993.
Les choix des essais destinés à l’estimation du risque ne peuvent être déterminés qu’après l’achèvement
de la revue des connaissances existantes, car il convient que les essais soient choisis spécifiquement
pour compenser les déficits de connaissances identifiés par la revue (voir l’Annexe C).
La quantité de données exigées pour l’analyse du risque et l’exhaustivité de l’analyse varient en fonction
de l’utilisation prévue et dépendent de la nature et de la durée du contact avec les tissus. Les exigences
relatives aux données sont généralement moins rigoureuses pour les matériaux en contact indirect avec
le patient, les dispositifs médicaux uniquement en contact avec une peau intacte et tout composant d’un
dispositif médical qui n’entre pas en contact direct avec des tissus cellulaires, des liquides infusibles,
des membranes ou une peau endommagée.

ISO 10993-1:2018(F)

B.3.1.4 Évaluation du risque
L’évaluation du risque repose sur l’analyse du risque et représente l’étape suivante qui consiste à évaluer
l’importance des risques définis dans l’analyse du risque et à identifier les exigences et les opportunités
d’atténuation (maîtrise du risque). Il convient de réaliser que pour une évaluation complète, il convient
que le dispositif médical complet soit pris en compte, avec tous ses composants.
La biocompatibilité ne peut être démontrée que pour un matériau particulier en relation avec un
ensemble de circonstances définies, comprenant l’objectif dans lequel il est utilisé et les tissus avec
lesquels il entre en contact. Par exemple, il convient de tenir compte de la toxicologie des produits
chimiques extractibles/relargables dans le contexte des voies et de la durée d’exposition et des
implications pour la disponibilité réelle des substances toxiques potentielles. La prise en compte de
tout historique d’utilisation clinique ou de données d’exposition humaine provenant d’applications
similaires pertinentes est particulièrement importante. Par exemple, les études cliniques démontrant
qu’un produit fini est non irritant peuvent être utiles pour justifier l’omission d’études d’irritation sur
les animaux. Cependant, les études cliniques d’un matériau implantable à usage général peuvent ne pas
suffire à justifier l’omission d’une étude d’implantation du produit fini, car la combinaison de matériaux
peut entraîner un effet biologique négatif.
Il est essentiel pour l’intégrité d’une évaluation des risques biologiques qu’elle soit menée par
des examinateurs possédant les connaissances et l’expertise nécessaires pour déterminer la
stratégie appropriée pour l’évaluation et la possibilité d’effectuer une évaluation rigoureuse des
données disponibles et de rendre des jugements sûrs sur les exigences relatives à d’éventuels essais
supplémentaires (Voir l’Article 7).
B.3.2 Maîtrise du risque

La maîtrise du risque est le processus consistant à identifier les risques et à mettre en œuvre des
mesures de réduction. Dans le contexte de la sécurité biologique, ceci peut impliquer des activités
telles que la prise en compte d’options pour les changements de conception. Les exemples de stratégies
possibles peuvent comprendre:
— les changements de conception en vue d’éviter des voies d’exposition plus dangereuses ou de réduire
la durée d’exposition;
— les changements de conception en vue d’optimiser les propriétés de surface géométrique pour
réduire au minimum les zones dans lesquelles un faible flux sanguin peut entraîner la formation de
thrombus;
— les changements de conception en vue d’éviter les défaillances du dispositif médical (par exemple
formation de particules ou délaminage du revêtement) qui peuvent provoquer des réponses
biologiques négatives;
— la réduction de la toxicité au moyen d’une reformulation ou de changements de matériaux;
— les changements apportés aux processus de production pour réduire ou éliminer les résidus
dangereux ou les additifs du processus.
Le risque peut également être contrôlé en fournissant des données afin de permettre une estimation
du risque plus précise que celle qui est basée sur des hypothèses de pire cas par défaut. Il convient de
baser le choix des essais sur une analyse du risque initiale qui identifie les incertitudes devant être
traitées et la manière la plus adaptée de les traiter. Dans certains cas, un risque identifié pour lequel
existe une certaine incertitude peut être atténué par des moyens autres que les essais (par exemple des
avertissements, des contre-indications).
Si de nouveaux dangers ou un niveau plus élevé de risque résultent des mesures de maîtrise, il est
possible que de nouveaux essais soient nécessaires.
Il est souligné qu’il convient d’envisager des essais sur les animaux pour la réduction du risque
uniquement après que toutes les autres alternatives (examen des connaissances précédentes,

ISO 10993-1:2018(F)

caractérisation chimique ou physique, évaluations in vitro ou autres moyens d’atténuation) ont été
épuisées.
B.3.3 Évaluation de l’acceptabilité du risque résiduel

À la suite de l’analyse du risque et de l’évaluation et de la mise en œuvre des maîtrises du risque, il est
nécessaire d’examiner les découvertes de ces activités et de documenter le risque résiduel pour décider
d’une éventuelle divulgation ultérieure de ces risques résiduels, par exemple au moyen d’un étiquetage
approprié ou d’avertissements.
B.3.4 Surveillance post-production

Les processus d’appréciation du risque sont basés sur le jugement humain utilisant les informations
disponibles, complétées par les essais biologiques s’ils sont exigés. Il convient que cette évaluation
soit mise à jour si nécessaire avec les nouvelles informations qui deviennent disponibles après la
surveillance de la performance et de la sécurité du dispositif médical en utilisation clinique réelle,
une fois mis sur le marché. Il convient que cette surveillance inclue les tendances aux événements
négatifs associés au dispositif médical spécifique en question, comme les nouvelles informations qui
apparaissent en relation avec d’autres dispositifs médicaux ou matériaux similaires. Il convient que la
surveillance inclue également l’examen en cours de la littérature scientifique associée.
B.4 Recommandations concernant certains aspects spécifiques de l’évaluation

biologique
B.4.1 Caractérisation de matériau
B.4.1.1 Caractérisation chimique
D’un point de vue pratique, les données de caractérisation chimique sont les plus utiles pour une
évaluation biologique lorsque:
— des problèmes de nature propriétaire peuvent être résolus;
— un seul ou un petit nombre de constituants chimiques sont modifiés dans un dispositif médical;
— des données de toxicité sont facilement disponibles pour le ou les constituants chimiques;
— des études chimiques d’extraction/analytiques sont faciles à mener.
B.4.1.2 Utilisation de données de caractérisation chimique dans une évaluation biologique
Le présent document contient plusieurs articles/paragraphes qui exigent de l’utilisateur de réaliser

une caractérisation chimique du dispositif médical soumis à l’évaluation biologique. Par exemple,
le paragraphe 4.3 demande à l’utilisateur de tenir compte des additifs, contaminants du processus,
résidus et substances relargables prévus et de leur importance dans l’évaluation biologique générale du
dispositif médical. Cependant, dans la pratique, aucune recommandation spécifique n’est donnée sur la
manière de tenir compte de ces informations lors de la réalisation de l’évaluation biologique.
Du point de vue de l’identification des dangers, les informations sur les composés libérés par le dispositif
médical peuvent être utiles dans le choix d’essais d’évaluation biologique appropriés. Par exemple, si un
composé est connu pour produire des effets néphrotoxiques, il est possible d’accorder une attention
particulière à ce paramètre lors de l’exécution d’essais de toxicité aiguë ou subchronique tels que
décrits dans l’ISO 10993-11. Ces informations peuvent être utilisées pour que la stratégie des essais
biologiques traite les paramètres les plus pertinents du point de vue clinique.
Les données de caractérisation chimique peuvent également être utiles pour l’estimation du risque.
Si des données sur la vitesse à laquelle un composé est libéré du dispositif dans des conditions qui
simulent l’environnement d’utilisation sont disponibles, et si elles sont suffisantes pour dériver un seuil

ISO 10993-1:2018(F)

toxicologique pertinent ou une limite chimique spécifique (voir l’ISO 10993-17 et l’ISO 10993-18), alors
il est possible de comparer la dose reçue avec le seuil pertinent ou la limite pour évaluer la probabilité
d’effets indésirables.
B.4.1.3 Formules propriétaires des matériaux
Lorsque les données nécessaires (par exemple les données de formules complètes) ne sont pas
disponibles pour un fabricant en raison de la confidentialité d’informations propriétaires, il convient
de demander au fournisseur des matériaux les évaluations biologiques des matériaux disponibles qui
peuvent concerner l’application prévue. Il est possible dans certains cas de traiter la confidentialité
des formules propriétaires au moyen d’un placement séparé des données d’évaluation biologique par
le fabricant avec un examinateur ou une agence règlementaire indépendante (connu dans certaines
juridictions sous le nom de «fichier maître»). Ces données peuvent ensuite être référencées dans une
soumission règlementaire par le fabricant du dispositif médical et examinées confidentiellement par
l’organisme d’évaluation de la conformité ou l’agence règlementaire en conjonction avec l’examen de
soumission du dispositif médical.
B.4.1.4 Caractérisation physique
Pour les particules et les nanomatériaux (utilisés dans des dispositifs médicaux), la caractérisation
physique est nécessaire, comme décrit pour les nanomatériaux dans l’ISO/TR 10993-22. De plus, dans
certains cas, la forme physique (par exemple la géométrie, la taille des particules, la porosité, la texture
de surface) peut avoir un effet important sur les interactions biologiques avec le dispositif médical et
peut affecter la sécurité. Dans ce cas, il est important de tenir compte de ces aspects dans le cadre
de l’évaluation du risque. Si les données d’estimation des risques disponibles dans la littérature ou
dans d’autres sources sont insuffisantes, il est possible que des investigations supplémentaires soient
nécessaires, au moyen de modèles fonctionnels appropriés ou d’autres recherches sur les effets de la
forme physique. Par exemple:
— évaluation de la géométrie sur le flux sanguin et l’hémocompatibilité;
— évaluation de la porosité sur la croissance des tissus;
— évaluation de la libération de particules d’usure sur les réponses locales et distantes des tissus;
— évaluation de la texture de surface (topographie) sur l’adhésion des cellules, l’expression du
phénotype et la croissance.
B.4.1.5 Effets des processus de fabrication
Il est important de tenir compte des effets des conditions de fabrication sur les matériaux ainsi que de
l’utilisation d’additifs ou de la présence de contaminants. De manière générale, afin de pouvoir prendre
en charge la sécurité biologique, il convient que les essais sur les matériaux aient été effectués sur des
échantillons d’essai qui ont été traités (y compris la stérilisation éventuelle) de manière équivalente
aux matériaux inclus dans le dispositif médical final en question. Lorsqu’il existe des différences dans le
traitement des matériaux utilisés pour produire les articles d’essai afin de générer les données d’essai,
une justification est exigée pour indiquer pourquoi les différences ne sont pas significatives dans la
détermination de la sécurité biologique. Les aspects particuliers qu’il convient de prendre en compte
comprennent:
— les processus qui peuvent entraîner des changements en profondeur ou en surface dans les propriétés
des matériaux, par exemple le moulage, le traitement de surface, le soudage ou l’usinage;
— les additifs ou auxiliaires de fabrication prévus, comme les catalyseurs, antioxydants, pigments,
traitements de surface et autres;
— les contaminants de processus potentiels, par exemple les agents de nettoyage/désinfection/
stérilisation, les agents de gravure, les agents de libération de moule, les fluides et particules
de coupe, les contaminants des machines tels que les lubrifiants ou les résidus de fabrication de
composants de dispositifs constitués de différents matériaux;

ISO 10993-1:2018(F)

— la dégradation pendant la fabrication et le traitement, l’utilisation clinique et le stockage;

— les résidus de processus potentiels des produits et additifs chimiques.
B.4.2 Collecte des données existantes

Avant de pouvoir mener une analyse des données manquantes, il convient de déterminer l’étendue des
données pertinentes, comprenant:
— les données de toxicologie sur des matériaux ou constituants de composants ou d’autres composés
concernés (Annexe C);
— les données de sécurité biologique existantes sur les matériaux ou produits des composants;
— les données d’historique d’usage clinique ou d’exposition humaine.
B.4.3 Considérations sur les essais de dispositifs
B.4.3.1 Approches graduées des essais biologiques
Lorsque des essais supplémentaires se révèlent nécessaires pour collecter d’autres données pour
la prise en charge de l’évaluation du risque, il convient de choisir une approche graduée. Il convient
que les essais commencent par une caractérisation chimique et physique et des présélections in vitro.
Il convient d’examiner les résultats de la caractérisation et des essais in vitro avant de passer aux essais
sur les animaux.
B.4.3.2 Quand effectuer des essais à long terme (toxicité chronique, toxicité sur la
reproduction, études de dégradation et de cancérogénicité)
La nécessité de réaliser des essais à long terme exige une attention et une justification spécifiques en
fonction de l’application étudiée.
Dans les circonstances qui suivent, une appréciation du risque menée correctement peut fournir une
justification de ne pas effectuer d’essais à long terme, lorsque la nature et l’étendue de l’exposition
confirment que le patient est exposé à de très faibles niveaux de substances, inférieurs aux seuils
toxicologiques concernés. Les facteurs suivants peuvent contribuer à justifier de ne pas effectuer
d’essais à long terme:
— quantité de l’exposition (c’est-à-dire masse totale du dispositif/matériau par patient);
— durée;
— biodisponibilité.
Les situations suivantes sont susceptibles d’indiquer la nécessité d’essais à long terme:
— la quantité de matériau présent et la longueur de l’exposition indiquent que des effets toxicologiques
à long terme peuvent représenter un problème;
— les composés des constituants sont connus pour être toxiques ou considérés comme susceptibles
de l’être;
— les données précédentes pour le matériau concerné (ou des matériaux très similaires) dans des
applications à long terme équivalentes sont insuffisantes;
— il existe des raisons chimiques spécifiques, par exemple des structures moléculaires particulières,
qui indiquent des problèmes particuliers de toxicité chronique;
— des essais à plus court terme (par exemple des essais de génotoxicité in vitro) indiquent des
problèmes potentiels;

ISO 10993-1:2018(F)

— il existe des problèmes connus relatifs à la biostabilité pour la classe de matériau particulière
concernée et les données en soutien sont insuffisantes, par exemple des données d’essai accéléré
provenant d’un modèle pertinent validé pour le matériau ou la formule spécifique en question.
Il convient de noter que certains choix d’essais dans le domaine des essais à long terme sont controversés
et qu’il existe certaines différences dans les exigences d’essai au niveau international.
B.4.3.3 Compensation du pH et de l’osmolalité du système in vitro pour les matériaux

absorbables
Les matériaux polymères, métalliques ou céramiques qui sont destinés à être absorbés in vivo libèrent
des composants solubles ou des produits de dégradation. Si la vitesse de libération d’un matériau est
suffisamment rapide, les concentrations élevées d’un ou plusieurs produits libérés peuvent modifier
le pH et/ou l’osmolalité d’un système d’essai in vitro. Étant donné que la condition in vivo offre la
présence combinée d’une perfusion et d’équilibres de carbonates, lors de l’évaluation volontaire des
matériaux absorbables, il est possible que l’ajustement du pH et/ou de l’osmolalité d’un système d’essais
in vitro soit nécessaire pour conserver les conditions physiologiques correctes. Cela permet l’évaluation
pour d’autres relations de causalité, à condition qu’une justification scientifique soit documentée dans
le rapport pour les ajustements et l’effet sur le système d’essais in vitro, effectués sans ajustement de pH
ou de l’osmolalité. Il convient de comparer les résultats des essais normalisés et des essais ajustés, car
les modifications peuvent cacher des considérations importantes.
B.4.4 Évaluation de la sécurité biologique
B.4.4.1 Utilisation de données cliniquement pertinentes pour une appréciation du risque
S’il est déterminé par l’évaluation biologique que le dispositif médical ne présente pas la même
composition chimique, les mêmes propriétés physiques (par exemple la géométrie et les propriétés de
surface) ou le même type de contact avec le corps qu’un dispositif médical existant, la Figure 1 demande
à l’utilisateur de déterminer s’il existe suffisamment de données (physiques, chimiques et biologiques)
de justification et/ou pertinentes sur le plan clinique pour une appréciation du risque.
Le jugement sur le fait de savoir si les données pertinentes sur le plan clinique sont suffisantes pour une
appréciation du risque peut être basé sur plusieurs facteurs, dont le fait que tous les matériaux utilisés
dans le dispositif médical ont ou non un historique d’utilisation sans danger dans la même application.
Lorsque les matériaux du dispositif médical final sont chimiquement identiques (en tenant compte de
la formule et du traitement) à ceux utilisés dans les dispositifs médicaux existants, que la nature de
l’exposition est la même et que des informations cliniques provenant d’analyses ciblées sont disponibles
pour des paramètres de biocompatibilité pertinents, une approche de l’appréciation du risque basée sur
la caractérisation des matériaux peut être justifiée pour l’évaluation de la sécurité biologique.
NOTE Des recommandations relatives à l’utilisation de données sur l’historique d’utilisation sans danger
dans les applications médicales se trouvent dans les lignes directrices de l’ATSDR et du Japon [25][27].
B.4.4.2 Ce qui constitue des «données toxicologiques suffisantes», y compris la dose et la voie
Bien qu’il soit possible d’identifier un certain nombre de composés chimiques libérés par un dispositif
médical dans un plan de caractérisation chimique, il est probable que les données de toxicité ne soient
pas disponibles pour certains composés par la voie d’exposition pertinente d’un point de vue clinique.
Bien que des méthodes soient disponibles pour réaliser une extrapolation de la dose de voie à voie,
dont la modélisation PBPK décrite en 6.3.2.14, il convient d’utiliser ces approches avec prudence et de
prendre en compte les effets de point de pénétration.
La prudence est exigée dans l’interprétation des effets observés dans les essais à très haute dose
par rapport avec l’exposition réelle en utilisation clinique. De même, il est possible que la concentration
de l’échantillon dans un système d’essais in vitro nécessite des ajustements pour garantir que ledit
système soit représentatif des conditions physiologiques, en particulier pour l’évaluation des matériaux

ISO 10993-1:2018(F)

absorbables (voir B.4.3.3 pour des recommandations concernant la compensation du pH et de

l’osmolalité pour les matériaux absorbables).
Les différents facteurs qu’il convient de prendre en compte pour extrapoler les données de
l’expérimentation animale aux conditions d’utilisation clinique sont discutés dans l’ISO 10993-17.
B.4.4.3 Détermination de l’acceptabilité du niveau de produits relargables (limite autorisée)

conformément à l’ISO 10993-17
Comme l’indique l’ISO 10993-17, la caractérisation du risque implique une comparaison entre la dose du
composé reçue par le patient ou le clinicien et la dose «sûre» ou la valeur d’apport tolérable (AT) pour
ce composé. Si le rapport dose/AT est > 1, alors il existe une plus grande probabilité d’effet indésirable
pour le patient exposé. Cependant, il convient que le rapport dose/AT ne soit pas vu comme une valeur
de «démarcation» pour déterminer l’acceptabilité du niveau des substances relarguées. Plus la valeur
du rapport dose/AT est grande, plus forte est la probabilité que le patient et/ou l’utilisateur subisse des
effets indésirables; il est toutefois important de tenir compte également des facteurs tels que la gravité
des effets indésirables telle que vue dans l’étude qui sert de base à l’AT, de la pharmacocinétique du
composé, des conditions utilisées pour extraire les composés du dispositif médical et des hypothèses
par défaut ou prudentes utilisées pour dériver l’AT. L’ISO 10993-17 comprend des informations sur
l’utilisation clinique du dispositif médical et la disponibilité des matériaux alternatifs pour dériver
une limite autorisée (LA) et évaluer si le niveau d’un composé relargué par un dispositif médical est
acceptable.
B.4.4.4 Seuil de Préoccupation Toxicologique (SPT)
Lorsque l’on étudie la présence dans un matériau de composants potentiellement toxiques qui sont
présents en faibles concentrations, et qu’aucune valeur d’apport tolérable (AT) ne peut être dérivée de
la littérature, il convient de tenir compte du concept de «seuil de préoccupation toxicologique». Il est
possible d’établir, en référence aux effets toxiques connus de la substance en question, en particulier
la dose toxique, que la substance est présente en quantités trop faibles pour présenter un risque
significatif.
B.4.4.5 Recommandations concernant les mélanges dans l’appréciation du risque
L’ISO 10993-17 note que les patients ou les cliniciens sont rarement exposés à un seul résidu à la fois.
Il est plus probable que l’exposition concerne plusieurs composés libérés par le dispositif médical. Cette
co-exposition à plusieurs composés a le potentiel d’augmenter ou diminuer la toxicité d’un constituant
du mélange si ce composé a été administré seul.
La Figure 1 indique à l’utilisateur de vérifier si les données de toxicité pour les composés individuels sont
applicables si le patient ou le clinicien est exposé à ce composé dans un mélange chimique. Les données
sont rarement disponibles sur l’effet d’un composé en tant que constituant d’un mélange chimique et
cette exigence rend très complexe l’utilisation de données de toxicité pour les composés simples pour
l’évaluation biologique de dispositifs médicaux. Si les composés sont structurellement similaires,
ils peuvent entraîner un effet toxicologique additif. Pour les composés qui sont structurellement
différents, il est impossible de savoir si les produits chimiques peuvent avoir un effet toxicologique
additif ou inhibiteur. De plus, les composés peuvent interagir chimiquement, ce qui génère de nouveaux
produits chimiques qui peuvent introduire des risques toxicologiques d’un type similaire ou nouveau.
Des méthodes de traitement de l’appréciation du risque des mélanges sont données à l’Annexe B de
l’ISO 10993-17.
B.4.5 Recommandations générales
B.4.5.1 Modifications pouvant nécessiter une réévaluation de la sécurité biologique
Les pratiques classiques relatives à la conception des dispositifs médicaux exigent de réexaminer une
appréciation du risque lorsqu’un changement de conception a lieu. Si la conception est modifiée, les
changements apportés au dispositif médical peuvent modifier la performance biologique du dispositif

ISO 10993-1:2018(F)

médical. Il est donc important d’évaluer les effets d’un changement. Il convient d’identifier, d’évaluer,
d’apprécier et de maîtriser les risques biologiques associés à un changement. Il convient de ne pas mener
d’essais si les risques se révèlent inacceptables. Sinon, il convient qu’un supplément d’informations soit
obtenu. Il convient que les essais soient entrepris uniquement s’ils sont susceptibles d’aider à parvenir
à une conclusion. Il convient par conséquent de baser une justification des essais sur une analyse des
risques pertinents à partir des données existantes.
Il est important de comprendre que bien que les changements de matériaux déclenchent effectivement
la nécessité d’une réévaluation, il convient que le domaine d’application de cette réévaluation soit
approprié à la nature du changement et il convient qu’elle se concentre sur les matériaux modifiés
spécifiques, la nature et l’utilisation du dispositif médical et les interactions potentielles.
Si des essais sont considérés comme nécessaires, il convient d’utiliser une approche graduée comme
pour les essais originaux. Il convient de mener les essais dans l’ordre qui suit:
1) caractérisation physique et chimique;
2) essais in vitro;
3) essais sur les animaux.
Il convient de réaliser les essais finaux sur les animaux uniquement si les essais de caractérisation et les
études in vitro précédents n’ont pas fourni suffisamment d’informations.
Les changements typiques qui peuvent modifier la performance biologique d’un matériau ou d’un
dispositif médical final comprennent, entre autres:
— le traitement, par exemple la stérilisation, le nettoyage, le traitement de surface, le soudage, le
moulage par injection, l’usinage, l’emballage principal;
— la source du matériau, par exemple un nouveau fournisseur, une nouvelle installation;
— les spécifications du matériau, par exemple des tolérances plus grandes, de nouvelles spécifications;
— la formule, par exemple de nouveaux matériaux, de nouveaux additifs, des changements dans les
tolérances;
— les conditions de stockage, par exemple une durée de vie plus longue, des tolérances plus grandes,
de nouvelles conditions de transport;
— l’environnement biologique (c’est-à-dire des changements de l’utilisation clinique).
Les propriétés à prendre en compte à la suite d’un changement de matériau comprennent, entre autres:
— la composition chimique, par exemple la composition, la pureté, le profil des substances relarguées;
— les propriétés physiques, par exemple la morphologie, la topologie;
— les propriétés mécaniques, par exemple la résistance à l’usure, la résistance;
— la biostabilité, la stabilité environnementale et la stabilité chimique;
— les effets biologiques des propriétés électriques et de la CEM.
Les données de caractérisation chimique sont utilisées dans l’appréciation du risque pour juger de
l’équivalence, en termes toxicologiques, d’un matériau proposé par rapport à un matériau existant
cliniquement établi pour le même type d’exposition clinique. Les principes du jugement de l’équivalence
toxicologique sont décrits dans l’ISO 10993-18:2005, Annexe C.
B.4.5.2 Bonnes pratiques de laboratoire
Tout essai destiné à soutenir une évaluation biologique est censé faire partie intégrante du système
de gestion de la qualité d’un fabricant et est donc soumis aux mêmes exigences de validation et de

ISO 10993-1:2018(F)

traçabilité que tout essai de contrôle de la qualité. La garantie que les conclusions relatives à la sécurité,
sur lesquelles se basent les décisions de développement et de marketing, sont fondées, est nécessaire.
La qualité d’une évaluation de la sécurité est fondée sur la qualité des données sous-jacentes. Il est donc
nécessaire de vérifier l’intégrité scientifique de tous les composants d’une évaluation. Les contrôles de
système de qualité applicables aux essais non cliniques sont connus sous le nom de bonnes pratiques de
laboratoire (BPL). Les études de BPL sont réalisées en fonction de normes de qualité définies dans des
laboratoires qui sont accrédités conformément à un plan gouvernemental mis en œuvre dans le monde
entier. Les études sont généralement menées suivant un système de qualité en laboratoire conforme à
l’ISO/IEC 17025 ou à une norme équivalente.
B.4.5.3 Documentation d’évaluation de la biocompatibilité
Il convient que la documentation d’une évaluation de la biocompatibilité comprenne, dans la mesure du

possible et si nécessaire:
— une description générale ou un dessin du dispositif médical;
— des informations quantitatives sur la composition/les formules du matériau et des informations
quantitatives ou qualitatives sur les caractéristiques physiques pour tous les composants du
dispositif en contact direct ou indirect, comme défini en 5.2;
— la description des conditions de traitement qui peuvent introduire des contaminants de fabrication;
— un examen des données préalables et de toxicité disponibles relatives à chaque composant du
dispositif médical en contact direct ou indirect avec les tissus, comme défini en 5.2;
— les rapports des essais biologiques;
— une évaluation des données;
— une déclaration confirmant que l’analyse de risque et les maîtrises du risque ont été effectuées.
Il convient que les informations collectées soient intégrées à la documentation de conception du dispositif
médical dans le cadre du processus de maîtrise de la conception (par exemple l’ISO 13485:2016,
Article 7). Il convient qu’elles fassent également partie du dossier de gestion des risques (ISO 14971:2007,
2.23). Les études précliniques et cliniques constituent un aspect de la vérification et de la validation de
la conception (par exemple l’ISO 13485:2016, 7.3.6 et 7.3.7, respectivement). Un dossier de conception
de produit conforme aux contrôles de la conception de l’ISO 13485 contient des exigences de conception
clairement spécifiées (y compris les exigences relatives à la sécurité biologique) et les dossiers des
essais non cliniques, des investigations cliniques ainsi que les examens de conception qui garantissent
que le dispositif médical tel que conçu satisfait à ces exigences.

ISO 10993-1:2018(F)

Annexe C
(informative)
Processus suggéré de revue de littérature scientifique
C.1 Introduction
Une revue et évaluation de la littérature scientifique sont essentielles à la justification et la planification
d’une évaluation biologique d’un matériau ou d’un dispositif médical. L’objectif d’une telle revue est de
déterminer un arrière-plan scientifique à l’évaluation biologique. Elle fournit aussi des informations
essentielles pour estimer le rapport bénéfice/risque et obtenir une conduite éthique lors de l’évaluation
prévue comme l’établit l’ISO 10993-2.
NOTE Une telle revue de la littérature scientifique peut se révéler utile pour déterminer si les données
présentes dans la littérature sont suffisantes pour démontrer la sécurité biologique du dispositif médical
en question sans avoir à générer d’autres données à partir d’essais effectifs ou pour conclure que les données
disponibles ne sont pas suffisantes.
Une revue de la littérature scientifique est une activité qu’il convient de mener avec rigueur et
objectivité et qu’il est recommandé de faire vérifier par une tierce partie.
C.2 Méthodologie
C.2.1 Généralités
Avant d’effectuer la revue de la littérature scientifique, il est recommandé d’établir un protocole
d’identification, de sélection, de collecte et de revue de toutes les données/études existantes. Il convient
que ce protocole soit documenté et fondé sur les pratiques reconnues de revue systématique de la
littérature scientifique.
C.2.2 Objectif(s)
Il convient de définir clairement le(s) objectif(s) de la revue de la littérature scientifique. Il est
recommandé que les types d’études pertinents pour ces objectifs soient spécifiés, en tenant compte de
toute connaissance déjà reconnue sur le matériau ou dispositif médical.
C.2.3 Critères de sélection des documents

Il est recommandé que les critères de sélection ou d’exclusion des données soient définis d’après un
raisonnement adapté. Il convient que les données publiées soient extraites de publications scientifiques
reconnues. La préférence peut être donnée aux données de BLP plutôt qu’à d’autres. Il est recommandé
que toutes les données non publiées pertinentes soient aussi prises en compte afin d’éviter le parti-pris
de la publication. Il convient que toutes les données soient référencées.
Il est recommandé que la revue de la littérature scientifique stipule les sources de littérature et données,
et la mesure des recherches dans les banques de données ou autres compilations d’information.
C.2.4 Évaluation des documents

Il est recommandé qu’une revue de littérature scientifique évalue clairement la qualité des documents
et la mesure selon laquelle la littérature se rapporte aux traits et caractéristiques spécifiques du
matériau ou dispositif médical en question, en tenant compte de son utilisation prévue.

ISO 10993-1:2018(F)

Il convient de considérer ce qui suit:

a) la similitude technologique des documents choisis par rapport au matériau ou au dispositif médical
considéré, la performance critique, la conception et les principes de fonctionnement, de sorte que
l’applicabilité de la littérature puisse être estimée;
b) la pertinence des animaux expérimentaux utilisés dans les études choisies pour l’évaluation
biologique du matériau ou du dispositif médical considéré;
c) les conditions d’utilisation du matériau ou dispositif médical dans les documents choisis et
l’utilisation prévue du dispositif médical considéré.
C.2.5 Évaluation critique de la littérature

Il est recommandé que la revue de littérature scientifique fasse une évaluation de la signification et
du poids des études de différentes conceptions ainsi qu’une évaluation entre les données publiées et
non publiées. Si des données non publiées sont incluses dans l’évaluation, la revue de littérature doit
indiquer quelle est l’importance accordée à chacune d’elles.
Les facteurs à prendre en considération sont les suivants:
— les conclusions de l’auteur sont-elles étayées par les données disponibles;
— la littérature reflète-t-elle les pratiques médicales en cours et les technologies de pointe;
— les références proviennent-elles de publications scientifiques reconnues et ont-elles été citées dans
des journaux d’audit collégial;
— dans quelle mesure la littérature publiée est-elle le fruit d’études reposant sur des principes
scientifiques?
Il est recommandé que la revue de littérature scientifique contienne une évaluation critique de cette
littérature. Après obtention et examen des documents, il convient que les critères de sélection appliqués
et les exclusions des documents de cette évaluation critique soient justifiés. Une revue concernant le
dispositif médical en question et son utilisation prévue est alors effectuée et il convient de rédiger un
rapport structuré de celle-ci, qui doit comprendre:
— une courte description du matériau ou dispositif médical ainsi que de son utilisation prévue;
— une analyse de toute la littérature et de toutes les données sélectionnées, favorables et défavorables;
— une évaluation critique des dangers, risques associés et mesures de sécurité appropriées;
— une description des méthodes de pondération des différents papiers. Il convient de prêter une
attention particulière en cas de publications répétées des mêmes auteurs, afin d’éviter de donner
trop d’importance à des publications multiples des mêmes essais;
— une liste de publications avec les renvois correspondants à l’évaluation;
— une conclusion comprenant une justification qui met en évidence la façon dont les objectifs de la
revue de littérature scientifique ont été atteints et identifient les manques de preuves indispensables
pour couvrir l’ensemble des aspects de sécurité et performance;
— la date et la (les) signature(s) des examinateurs.

ISO 10993-1:2018(F)

Bibliographie
[1] ISO 7405, Art dentaire — Évaluation de la biocompatibilité des dispositifs médicaux utilisés en art
dentaire
[2] ISO 9000, Systèmes de management de la qualité — Principes essentiels et vocabulaire
[3] ISO 9001, Systèmes de management de la qualité — Exigences
[4] ISO 9004, Management de la qualité — Qualité d'un organisme — Lignes directrices pour obtenir
des performances durables
[5] ISO/TR 10993-22, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 22: Lignes directrices
sur les nanomatériaux
[6] ISO/TR 10993-33, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 33: Directives sur les
essais pour évaluer la génotoxicité — Supplément à l'ISO 10993-3
[7] ISO 13485:2016, Dispositifs médicaux — Systèmes de management de la qualité — Exigences à des
fins réglementaires
[8] ISO/IEC 17025, Exigences générales concernant la compétence des laboratoires d'étalonnages et
d'essais
[9] ISO 18562 (toutes les parties), Évaluation de la biocompatibilité des voies de gaz respiratoires dans
les applications de soins de santé
[10] Previews B.I.O.S.I.S. Ovid Technologies, Inc, disponible à l’adresse: https://www.ovid.com/
[11] Guideline on the limits of genotoxic impurities, European Medicines Agency Evaluation of
Medicines for Human Use (EMEA), disponible à l’adresse: http://www.ema.europa.eu/ docs/
en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500002903.pdf.
[12] [Black, J., Biological Performance of Materials: Fundamentals of Biocompatibility, CRC Press, 2006
[13] Boutrand J. ed. Biocompatibility and Performance of Medical Devices. Woodhead
Publishing, 2012
[14] Bush R.B. A Bibliography of Monographic Works on Biomaterials and Biocompatibility;
Update II. J. Biomed. Mater. Res. 1999, 48 pp. 335–341 [Appl Biomater]
[15] Tinkler J.J.B. Biological Safety and European Medical Device Regulations. Quality First
International Press, London, 2000
[16] Williams D.F. Fundamental aspects of biocompatibility. Biocompatibility. 1 CRC. 1980
[17] Williams Definitions D.F. in Biomaterials. Progress in Biomedical Engineering. 1987, 4
pp. 1–72
[18] EMBASE. Elsevier B.V., disponible à l’adresse: https://www.embase.com/
[19] IPCS. Organisation mondiale de la santé, disponible à l’adresse: https://www.who.int/ipcs/en/
[20] IRIS. Agence américaine de protection de l’environnement, disponible à l’adresse: https://www
.epa.gov/IRIS/
[21] PubMed. U.S. National Library of Medicine, disponible à l’adresse: https://www.ncbi.nlm.nih
.gov/pubmed
[22] SciFinder, American Chemical Society, disponible à l’adresse: https://www.cas
.org/SCIFINDER/SCHOLAR/index.html.

ISO 10993-1:2018(F)

[23] SciSearch® — Base de données scientifiques de référence, Dialog,LLC, disponible à l’adresse:

https://library.dialog.com/bluesheets/html/bl0034.html.
[24] Toxnet. U.S. National Library of Medicine, disponible à l’adresse: https://toxnet.nlm.nih.gov.
[25] ToxGuides. Agency for Toxic Substances & Disease Registry (ATSDR), disponible à l’adresse:
https://www.atsdr.cdc.gov/toxguides/index.asp.
[26] Lignes directrices de l’OCDE pour les essais de produits chimiques — Section 4: Effets sur la santé.
[27] Japon, Bonnes pratiques de laboratoire pour les essais biologiques précliniques de dispositifs
médicaux; MHLW Ordonnances No. 37 et No. 115 (03-23-2005 et 06-13-2008,
respectivement).
[28] Japon (bilingue japonais et anglais): Basic Principles of Biological Safety Evaluation Required for
Application for Approval to Market Medical Devices, YAKUJI NIPPO, Ltd. Tokyo, 2012.
[29] USA, Code of Federal Regulations Title 21 Part 58 Good Laboratory Practice for Nonclinical
Laboratory Studies
[30] Utilisation de la Norme internationale. ISO 10993‑1, Évaluation biologique des dispositifs
médicaux — Partie 1: Évaluation et essais au sein d’un processus de gestion du risque —
Recommandations pour le personnel de la Food and Drug Administration, 16 juin 2016, disponible
à l’adresse: https://www.fda.gov/downloads/medicaldevices/deviceregulationandguidance/
guidancedocuments/ucm348890.pdf
[31] ICH Q3A Impurities in New Drug Substances, disponible à l’adresse: https://www.ich
.org/fileadmin/ Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q3A_R2/ Step4/Q3A_R2__
Guideline.pdf
[32] ICH Q3B Impurities in New Drug Products, disponible à l’adresse: https://www.ich
.org/fileadmin/ Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q3B_R2/Step4/Q3B_R2__
Guideline.pdf.
[33] ICH Q3C Impurities: Guideline for Residual Solvents, disponible à l’adresse: https://www.ich.org/
fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q3C/Q3C__R6___Step_4.pdf.
[34] ICH Q3D Impurities: Guidelines for Elemental Impurities, disponible à l’adresse: https://www
.ich.org/fileadmin/Public_Web_ Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q3D/ Q3D_Step_4.pdf.
[35] ICH M7 ASSESSMENT AND CONTROL OF DNA REACTIVE (MUTAGENIC) IMPURITIES IN
PHARMACEUTICALS TO LIMIT POTENTIAL CARCINOGENIC RISK.,disponible à l’adresse: https:
//www.ich.org/fileadmin/Public_Web_ Site/ICH_Products/Guidelines/Multidisciplinary/ M7/
M7_Step_4.pdf.
[36] ISO/TR 10993-19,1)Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 19: Caractérisations
physicochimique, morphologique et topographique des matériaux
1) En préparation. Révision de l’ISO/TS 10993-19:2006.

ISO 10993-1:2018(F)

ICS 11.100.20
Prix basé sur 41 pages

ISO+10993-1-2018F(full permission) (1) (1)

Transféré par

Informations du document

Copyright

Formats disponibles

Partager ce document

Partager ou intégrer le document

Options de partage

Avez-vous trouvé ce document utile ?

Ce contenu est-il inapproprié ?

Droits d'auteur :

Formats disponibles

ISO+10993-1-2018F(full permission) (1) (1)

Transféré par

Droits d'auteur :

Formats disponibles

NORME ISO

Évaluation biologique des dispositifs

DOCUMENT PROTÉGÉ PAR COPYRIGHT

ii ﻿ © ISO 2018 – Tous droits réservés

© ISO 2018 – Tous droits réservés ﻿ iii

iv ﻿ © ISO 2018 – Tous droits réservés

© ISO 2018 – Tous droits réservés ﻿ v

vi ﻿ © ISO 2018 – Tous droits réservés

© ISO 2018 – Tous droits réservés ﻿ vii

Évaluation biologique des dispositifs médicaux —

© ISO 2018 – Tous droits réservés ﻿ 1

2 ﻿ © ISO 2018 – Tous droits réservés

© ISO 2018 – Tous droits réservés ﻿ 3

— les substances de désinfection;

— les aides aux personnes handicapées;

— les dispositifs incorporant des tissus animaux et/ou humains;

— les dispositifs de fertilisation in vitro ou de technologies de reproduction assistée.

4 ﻿ © ISO 2018 – Tous droits réservés

© ISO 2018 – Tous droits réservés ﻿ 5

4 Principes généraux applicables à l’évaluation biologique des dispositifs

c) de tout historique d’usage clinique ou toute donnée d’exposition humaine;

6 ﻿ © ISO 2018 – Tous droits réservés

matériau, notamment les propriétés chimiques, toxicologiques, physiques, électriques, morphologiques

© ISO 2018 – Tous droits réservés ﻿ 7

Les méthodes d’essai in vitro, validées, raisonnablement et pratiquement disponibles, fiables et

8 ﻿ © ISO 2018 – Tous droits réservés

Figure 1 — Résumé de l’approche systématique de l’évaluation biologique de dispositifs

© ISO 2018 – Tous droits réservés ﻿ 9

5 Catégorisation des dispositifs médicaux

5.2 Catégorisation suivant la nature du contact avec le corps du patient

5.2.1 Dispositifs médicaux sans contact

10 ﻿ © ISO 2018 – Tous droits réservés

5.2.2 Dispositifs médicaux au contact d’une surface

Ceux-ci comprennent les dispositifs médicaux au contact des surfaces suivantes.

c) Surfaces lésées ou endommagées

5.2.3 Dispositifs médicaux communiquant avec l’extérieur

b) Tissus, os, dentine

© ISO 2018 – Tous droits réservés ﻿ 11

5.2.4 Dispositifs médicaux implantables

— Dispositifs médicaux entrant principalement en contact avec du tissu et du fluide tissulaire.

5.3 Catégorisation suivant la durée du contact

5.3.1 Catégories de durée de contact

5.3.2 Dispositifs médicaux à contact transitoire

12 ﻿ © ISO 2018 – Tous droits réservés

5.3.3 Dispositifs médicaux de plusieurs catégories de durée de contact

6 Processus d’évaluation biologique

6.1 Informations physiques et chimiques pour l’analyse du risque biologique

© ISO 2018 – Tous droits réservés ﻿ 13

6.2 Analyse de l’écart et choix des paramètres biologiques pour l’évaluation

6.3 Essais biologiques

14 ﻿ © ISO 2018 – Tous droits réservés

6.3.2 Essais d’évaluation

© ISO 2018 – Tous droits réservés ﻿ 15

16 ﻿ © ISO 2018 – Tous droits réservés

6.3.2.7 Toxicité subchronique et subaiguë

6.3.2.8 Toxicité chronique

6.3.2.9 Effets de l’implantation

© ISO 2018 – Tous droits réservés ﻿ 17

6.3.2.12 Toxicité pour la reproduction et le développement

18 ﻿ © ISO 2018 – Tous droits réservés

6.3.2.14 Études toxicocinétiques

L’objectif des études toxicocinétiques est d’évaluer l’absorption, la distribution, le métabolisme et

© ISO 2018 – Tous droits réservés ﻿ 19

7 Interprétation des données d’évaluation biologique et appréciation globale du

ii © ISO 2018 – Tous droits réservés

© ISO 2018 – Tous droits réservés iii

iv © ISO 2018 – Tous droits réservés

© ISO 2018 – Tous droits réservés v

vi © ISO 2018 – Tous droits réservés

© ISO 2018 – Tous droits réservés vii

© ISO 2018 – Tous droits réservés 1

2 © ISO 2018 – Tous droits réservés

© ISO 2018 – Tous droits réservés 3

4 © ISO 2018 – Tous droits réservés

© ISO 2018 – Tous droits réservés 5

6 © ISO 2018 – Tous droits réservés

© ISO 2018 – Tous droits réservés 7

8 © ISO 2018 – Tous droits réservés

© ISO 2018 – Tous droits réservés 9

10 © ISO 2018 – Tous droits réservés

© ISO 2018 – Tous droits réservés 11

12 © ISO 2018 – Tous droits réservés

© ISO 2018 – Tous droits réservés 13

14 © ISO 2018 – Tous droits réservés

© ISO 2018 – Tous droits réservés 15

16 © ISO 2018 – Tous droits réservés

© ISO 2018 – Tous droits réservés 17

18 © ISO 2018 – Tous droits réservés

© ISO 2018 – Tous droits réservés 19

20 © ISO 2018 – Tous droits réservés

© ISO 2018 – Tous droits réservés 21

© ISO 2018 – Tous droits réservés

24 © ISO 2018 – Tous droits réservés

© ISO 2018 – Tous droits réservés 25

26 © ISO 2018 – Tous droits réservés

© ISO 2018 – Tous droits réservés 27

28 © ISO 2018 – Tous droits réservés

© ISO 2018 – Tous droits réservés 29

30 © ISO 2018 – Tous droits réservés

© ISO 2018 – Tous droits réservés 31

32 © ISO 2018 – Tous droits réservés

© ISO 2018 – Tous droits réservés 33

34 © ISO 2018 – Tous droits réservés

© ISO 2018 – Tous droits réservés 35

36 © ISO 2018 – Tous droits réservés

© ISO 2018 – Tous droits réservés 37

38 © ISO 2018 – Tous droits réservés

© ISO 2018 – Tous droits réservés 39

40 © ISO 2018 – Tous droits réservés

© ISO 2018 – Tous droits réservés 41