Lucie Laplane (Univ. Paris 10), Cellules souches et dveloppement Journe frontires du dveloppement 04-12-2101 Introduction ................................................................................................................................

.... 1 Frontire de dbut ...................................................................................................................... 3 Frontire de fin ...........................................................................................................................4 Autres espces ...........................................................................................................................4 Conclusion :................................................................................................................................ 5 Problmes et perspectives : ........................................................................................................ 6

Introduction
La question gnrale est : quelles sont les frontires temporelles et spatiales du dveloppement ? Ma prsentation concerne les frontires temporelles : quand commence et quand sachve le dveloppement ? Mon angle dapproche est celui des cellules souches. Les cellules souches sont absolument essentielles au dveloppement, elles reprsentent la source cellulaire partir de laquelle se dveloppent les organismes et, lintrieur des organismes, les organes et tissus qui les composent. Les cellules souches permettent-elles dassigner des frontires temporelles au dveloppement ? Les cellules souches sont essentiellement dfinies par leur capacit lauto-renouvellement et la diffrenciation. Nanmoins, ces deux proprits ont fait lobjet de critiques. Toutes les cellules souches ne sauto-renouvellent pas et les potentiels de diffrenciation peuvent fortement varier entre les cellules souches (totipotence1, pluripotence2, multipotence3, unipotence4). Le concept de cellule souche recouvre donc un ensemble htrogne et les cellules souches peuvent tre tries en fonction de diffrents critres : le potentiel de diffrenciation, lautorenouvellement mais aussi la vitesse de division (ou tat de recrutement : ltat stable les cellules souches sont gnralement quiescentes et ne se divisent que trs rarement, ltat recrut indique une forte activit mitotique). Potentiel de diffrenciation - CS totipotentes - CS pluripotentes - CS multipotentes (ou tissus-spcifiques)
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Auto-renouvellement - CS avec autorenouvellement - CS sans autorenouvellement

Vitesse de division (ou tat de recrutement) - CS division rapide ( recrutes ) - CS division lente ( tat stable )

Les cellules souches totipotentes sont capables de produire toutes les cellules diffrencies dun organisme, ainsi que les cellules extra-embryonnaires. Ce sont les seules permettre le dveloppement complet dun individu. 2 Les cellules souches pluripotentes sont capables de donner des cellules reprsentatives de tous les tissus de lorganisme mais pas les cellules extra-embryonnaires. 3 Les cellules souches multipotentes sont capable de donner naissance aux diffrents types cellulaires dun tissu. On parle aussi de cellule souche tissu-spcifique. 4 Les cellules souches unipotentes ne peuvent produire quun seul type cellulaire. 1

- CS unipotentes (ou tissusspcifiques) Les types de cellules souches dfinies ci-dessus prsentent une rpartition diffrentielle dans le temps, c'est--dire quelles sont prsentes des priodes prcises de la vie de lorganisme. Les courbes ci-dessous illustrent cette rpartition diffrentielle en prenant le cas des mammifres (les humains, plus prcisment, en ce qui concerne les indications temporelles).

Le fait que lon puisse distinguer entre des types de cellules souches exerant chacun une fonction systmique propre et que ces types de cellules souches prsentent une rpartition diffrentielle dans le temps offre un argument fort pour soutenir lexistence de frontires temporelles du dveloppement chez tous les organismes disposant de cette rpartition (et donc de ces types de cellules souches). Les diffrences dans le potentiel de diffrenciation et dans lauto-renouvellement prsentent des frontires concomitantes : - le stade morula - le stade blastocyste En revanche, la diffrence de vitesse de division, c'est--dire la diffrence dans le recrutement des cellules souches ne fait apparatre quune seule frontire et plus tardive. Lanalyse de ces trois partitions au regard du rle des cellules souches dans lontogense permet de soutenir la thse suivante concernant les frontires temporelles du dveloppement chez ces organismes : Le dveloppement commence au stade morula, quand toutes les cellules ne squivalent plus, et sachve la fin de la mise en place de tous les types de cellules souches prsents dans lorganisme adulte. NB : Pour donner une ide plus prcise de cette seconde frontire : la fin du dveloppement devrait se situer au alentour du stade dit phylotypique , stade auquel tous les tissus et organes sont mis en place.

Frontire de dbut
Lalternative actuelle concernant les frontires du dveloppement (le dveloppement dure toute la vie vs le dveloppement est fini la maturit sexuelle) propose une seule et mme frontire de dbut : loeuf fcond. Pourtant cette frontire nest pas toujours vidente. Premirement, elle pose problme concernant un certain nombre despces, gnration asexue notamment. Pour les espces capables de gnration par parthnogense pour lesquelles la fcondation de luf nest pas ncessaire et ne peut donc pas faire office de dbut du dveloppement (e.g. labeille, le papillon, etc). Pour les espces capables de gnration par fissiparit (e.g. lhydre), il ny a pas duf proprement parler et il est encore plus difficile didentifier le dbut. Pour ces espces, la question de la frontire temporelle du dbut est intimement lie celle de la frontire spatiale de lorganisme [cf prsentation Thomas Pradeu]. Deuximement, mme pour les organismes gnration sexue, comme les mammifres, la rpartition diffrentielle des cellules souches indique une autre frontire que la fcondation (cf courbes 1 et 2). Les premiers stades de division cellulaire, c'est--dire jusqu la morula, prsentent des diffrences de caractristiques (totipotence vs pluripotence) et de comportements (auto-renouvellement ou non) par rapport aux stades suivants (segmentation). Conclusions : - La question des frontires temporelles ne se limite pas lalternative classique concernant la fin du dveloppement. La question du dbut ne devrait pas tre ignore ou trop vite considre comme vidente. - La question des frontires temporelles est concomitante celle des frontires spatiales en ce qui concerne le dbut du dveloppement.

Frontire de fin
Attribuer une frontire la fin du dveloppement est plus dlicat : A) du fait du chevauchement entre les diffrents types de cellules souches. Laspect diffrentiel de la rpartition des types de cellules souches est graduel. B) Parce que la frontire diffrentielle lie ltat de recrutement des cellules souches indique une frontire diffrente par rapport aux rpartitions lies la potentialit et lautorenouvellement. Dans tous les cas de rpartition diffrentielle (1, 2 et 3), la frontire de fin apparat un stade prcoce de la vie de lorganisme. Cela permet dtablir notre premier point : Les cellules souches indiquent des frontires du dveloppement (dbut et fin) en contradiction avec les deux thses classiques : en ce qui concerne les cellules souches, le dveloppement ne dure pas toute la vie, mais il ne sarrte pas non plus maturit sexuelle. Les cellules souches peuvent tre considres comme un critre dterminant pour la question des frontires du dveloppement parce quelles ont un rle essentiel la fois dans la production de lorganisme et dans la production des tissus et organes qui le composent et ce pendant toute la dure de vie de lorganisme. Plus prcisment, lhistoire dveloppementale des cellules souches qui mne des cellules souches totipotentes aux cellules souches tissus-spcifiques (multi ou unipotentes) est absolument ncessaire llaboration de lorganisme. Ce dernier dpend, en tant qu organisme , de la prsence de tous les types de cellules tissus-spcifiques qui lui sont propres. Il y a une diffrence majeure entre les cellules souches tissus-spcifiques et les cellules toti et pluripotentes. Les cellules totipotentes et pluripotentes sont quivalentes entre elles : toutes les cellules souches totipotentes ont le mme potentiel de diffrentiation et peuvent chacune donner un organisme, il en va de mme pour les cellules pluripotentes. En revanche, les cellules souches tissus-spcifiques (multi ou unipotentes) sont, in vivo, absolument distinctes entres elles dans leur potentiel de diffrenciation. Exemple : les cellules souches hmatopotiques peuvent se diffrencier en lymphocytes, granulocytes, rythrocytes, etc. mais pas en muscle. linverse, les cellules satellites (cellules souches musculaires) ne peuvent pas se diffrencier en lymphocytes 5. Le dveloppement de lorganisme ncessite donc la mise en place de tous les types de cellules souches tissus-spcifiques qui lui sont propres. De ce fait, la frontire de la fin du dveloppement indique par les cellules souches nest pas exactement celle annonce par la partition diffrentielle. En effet, la partition diffrentielle indique la mise en place des premires cellules souches tissus spcifiques alors que ce sont les dernires formes qui nous intressent. Conclusion : Cela nous permet dtablir plus prcisment la thse du dveloppement restreint : Le dveloppement dbute lorsque les dernires cellules totipotentes commencent se diffrencier en cellules pluripotentes (morula) et finit, au plus tt quand tous les types de cellules souches tissus-spcifiques sont forms.

Autres espces
Les distinctions entre les cellules souches en fonction de leur potentiel de diffrenciation, de
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Je fais rfrence au potentiel in vivo, la transdiffrenciation tant encore sujette dbat. 4

leur auto-renouvellement et de leur vitesse de division ne sappliquent pas toutes les espces et, pour un certain nombre despces, les distinctions possibles entre cellules souches ne prsentent pas les mmes rpartitions temporelles. Dans certains organismes, les cellules souches conservent durant toute leur vie un fort potentiel de diffrenciation et un fort taux de recrutement, tout en maintenant la capacit dauto-renouvellement (e.g. les plantes). Pour ces espces, les cellules souches ne permettent aucune dlimitation temporelle dveloppementale et tendent indiquer que le dveloppement dure toute la vie. Les cellules souches tant considres comme un facteur essentiel (bien que non suffisant) au dveloppement, les espces qui nont pas de cellules souches (e.g. les unicellulaires) ne peuvent pas se dvelopper. Les organismes capables de rgnration (plus prcisment de rgnration factultative et non de rgnration homostatique selon les expressions de Poss, 2010 ; cf. prsentation Michel Vervoort) prsentent une rpartition des types de cellules souches plus dlicate car variable en fonction des critres, du temps et des espces. Le recrutement des cellules souches est quantitativement plus variable que dans les organismes ne rgnrant pas. La quantit de cellules souches recrutes peut tre beaucoup plus leve et les tats stable vs recrut sont beaucoup plus instables. De ce fait la rgnration semble prsenter un pattern distinct. Cependant, il y a dimportantes diffrences entre les espces capables de rgnrer : par exemple, certaines espces (e.g. lhydre) conservent des cellules souches ayant des potentiels de diffrenciation trs levs (toti ou pluripotence), certaines espces passent par des stades de ddiffrenciation dans les blastmes avant la rgnration. La rgnration recouvre des phnomnes trs distincts du point de vue de lactivit des cellules souches en fonction des espces. La rpartition des types des cellules souches nest pas ncessairement la mme dans toutes les espces capables de rgnrer (e.g. Salamandre vs hydres). La rgnration nest donc pas un critre unifi pour dterminer les frontires du dveloppement travers les cellules souches. Il faut toujours se rfrer lespce et lorganisation spcifique des cellules souches. NB sur la rgnration : Il est possible de considrer la rgnration comme du dveloppement. Cest ce que soutiennent les partisans de la thse du dveloppement qui dure toute la vie. Mais cette thse prsente plusieurs problmes (hormis ceux dcrits prcdemment) : - La rgnration prsente des diffrences significatives par rapport au dveloppement [cf prsentation Michel Vervoort] - Quand bien mme la rgnration serait une ractivation de mcanismes et/ou processus dveloppementaux, on ne pourrait pas en conclure que le dveloppement dure tout au long de la vie mais seulement phasiquement durant la vie (et chaque fois sur des priodes courtes). Par exemple, une salamandre qui ne perdrait pas de membre pendant sa vie et naurait pas besoin de mettre en route les mcanismes de rgnration. Dans ce cas, son dveloppement aurait pris fin la fin de la mise en place de tous ses types de cellules souches tissusspcifiques.

Conclusion :
- La question des frontires temporelles ne se limite pas celle de la fin du 5

dveloppement, on peut galement se demander quand commence le dveloppement. - La perspective temporelle est parfois trs proche de la perspective spatiale. - Les cellules souches offrent un critre applicable tout le vivant pour dterminer les frontires temporelles du dveloppement. - La rpartition des cellules souches varie dune espce lautre et, de ce fait, il ny a pas une rponse unique et ubiquitaire la question des frontires temporelles du dveloppement. - Mais, pour chaque espce, elle permet de rpondre la question des frontires temporelles du dveloppement : - Plusieurs frontires temporelles sont possibles : le dveloppement peut durer toute la vie, une priode trs courte (du stade morula jusqu la mise en place de toutes les cellules souches tissus-spcifiques), voir pas du tout (les espces sans cellules souches ne se dveloppent pas).

Problmes et perspectives :
A) Les cellules souches sont un lment central et absolument ncessaire au dveloppement. Mais elles ne sont pas suffisantes. Le dveloppement est un concept large et peu dfini. Par consquent, il semble toujours possible dobjecter que dautres frontires seraient possibles partir dautres critres. B) Ces frontires reposent sur un certain dterminisme gntique : tout se passe comme si la diffrenciation finale, c'est--dire celle des cellules non souches, tait programme . C) Ces frontires reposent sur une dfinition typologique et essentialiste des cellules souches. Objection A : Une difficult majeure de lattribution de frontires temporelles au dveloppement provient du manque de dfinition rigoureuse de ce que recouvre le dveloppement. De plus, il y a une certaine circularit entre la dlimitation temporelle du dveloppement et sa dfinition : dlimiter le dveloppement, cest aussi le dfinir et vice-versa. Par quoi faut-il commencer ? sur quoi peut-on/doit-on sappuyer ? Les cellules souches sont considres comme un facteur indispensable du dveloppement. En ce sens, elles prsentent un critre minimal. Par consquent, le dveloppement ne peut pas durer moins longtemps que la priode minimale indique par le dveloppement des cellules souches. Peut-il durer plus longtemps ? La dfinition du dveloppement est vague. En particulier, il y a un cart important entre le sens commun du dveloppement et le concept de dveloppement vhicul par la biologie du dveloppement (anciennement nomme embryologie). Les frontires du dveloppement prsentes par les cellules souches donnent une dfinition du dveloppement proche de celle de la biologie du dveloppement mais trs loigne du sens commun. Proche de la biologie du dveloppement : parce que concomitant avec les notions de mise en place du plan dorganisation et de sgrgation des lignages cellulaires . Lointain du sens commun : parce que le dveloppement peut sarrter avant la naissance pour certaines espces. Daprs les partisans du dveloppement qui dure toute la vie, le dveloppement est dfini par tous les types de changements subis par lorganisme au cours de sa vie, toute diffrence quantitative comprise. Cette dfinition reviendrait dfinir toute la biologie comme de la biologie du dveloppement. Une dfinition aussi vaste est peu oprationnelle. Les cellules souches offrent une dfinition beaucoup plus prcise mais aussi beaucoup plus 6

restreinte. En particulier le critre de cellule souche exclut la croissance du dveloppement. Croissance et dveloppement sont, au regard de la biologie du dveloppement, deux concepts diffrents. Piste possible : pour accorder les diffrentes conceptions du dveloppement, il serait possible de conserver une dfinition vaste et vague du dveloppement et de distinguer, lintrieur, des types distincts de dveloppement dfinis par des mcanismes et/ou processus prcis. Dans cette perspective, le dveloppement dfini par les cellules souches serait un type de dveloppement que lon pourrait appeler le dveloppement sgrgatif, par exemple. Objection B : Lobjection B porte sur lide dun droulement dtermin qui mnerait des cellules souches tissus-spcifiques aux cellules diffrencies du tissu en question. Les biologistes justifient cette ide par la capacit, maintes fois dmontre, dune seule cellule souche reformer son tissu in vivo (e.g. le systme hmatopotique). Une autre faon de rpondre cette objection serait de dire quil peut y avoir dune part des facteurs pigntiques, dautre part des facteurs extrinsques (environnementaux au sens large) prsents chaque gnration qui rendent possible cette diffrenciation. Que les facteurs ncessaires la diffrenciation et la sgrgation soient gntiques, pigntiques ou environnementaux ne perturbe pas la faon dont les cellules souches tablissent des frontires temporelles. Objection C : Lobjection C repose sur lexistence prsuppose dune diffrence de type entre les cellules souches et les cellules non souches et entre les diffrents types de cellules souches. Cest lobjection la plus forte lutilisation des cellules souches comme critre didentification de frontires temporelles. Les frontires temporelles dpendent de la rpartition des types de cellules souches et reposent donc sur la dfinition de ses types et sur la possibilit de les distinguer. Or, la dfinition des cellules souches pose aujourdhui un certain nombre de problmes. Premirement, les cellules souches multipotentes chappent toujours la caractrisation molculaire. Deuximement, les critres de dfinition fonctionnelle sont de plus en plus souvent critiqus. Ces deux points ont men un ensemble de chercheurs dfendre le concept dun caractre souche, plus ou moins indpendant de la cellule porteuse, contre le concept essentialiste de cellule souche (Zipori en particulier). Piste et perspective : Il faudrait rexaminer la question en dfinissant le caractre souche comme une proprit dispositionnelle dun systme. Dans ce cadre, il est possible que la dfinition spatiale de lorganisme en dveloppement soit dterminante dans ltablissement des frontires temporelles. Il est possible, notamment, que ces frontires spatiales changent au cours du temps : les diffrents types cellulaires seraient des proprits dispositionnelles de systmes diffrents.