Comment fonctionne

Un antidiarrhique antiscrtoire pur : le raccadotril (Tiorfan)

Quelles que soient son origine et sa nature : bactrienne, virale, hormonale ou scrtoire, la diarrhe aigu est le rsultat dun drglement des flux hydro-lectrolytiques. Face ce dsquilibre, lorganisme ragit en inhibant lhyperscrtion intestinale, mais le plus souvent de faon insuffisante, do lintrt dune thrapeutique renforant cette rponse physiologique.

Diarrhe aigu : une origine essentiellement infectieuse

G Une diarrhe est dite aigu lorsquelle survient de faon brutale ou rapidement progressive et quelle dure moins dun mois. Les diarrhes aigus sont le plus souvent dorigine infectieuse, en particulier virale, mais elles peuvent aussi tre secondaires une prise mdicamenteuse, une ingestion de toxines, une chimiothrapie, une reprise de lalimentation aprs un jeune prolong ou constituer le premier signe dune diarrhe chronique. G Dans le cas de diarrhes infectieuses, linvasion de bactries ou de virus au sein de la paroi intestinale entrane une augmentation de scrtion hydro-lectrolytique dans la lumire intestinale. Par ailleurs, de nombreuses bactries sont capables de scrter des toxines, telle que la toxine cholrique, qui inhibent labsorption deau et dlectrolytes par les cellules pithliales de la muqueuse intestinale et favorisent les scrtions liquidiennes. G Face ces perturbations hydro-lectrolytiques, lintestin ragit, par lintermdiaire du systme nerveux autonome, en augmentant son pristaltisme, ce qui accentue ainsi le phnomne diarrhique. G Le but du traitement antidiarrhique est donc double : sopposer la perte hydro-lectrolytique dont le risque majeur est la dshydratation, parfois svre en particulier chez les sujets fragiliss, limiter le nombre de selles, qui lorsquelles sont trs frquentes peuvent devenir invalidantes.

Le rle essentiel de lquilibre absorption-scrtion

G Des 9 litres deau qui, en moyenne, pntrent chaque jour dans le tractus digestif (apports exognes et scrtions endognes), il ne reste que 200 ml de liquide excrt quotidiennement dans les selles. G Il existe au sein de lentrocyte plusieurs systmes de transport deau et dlectrolytes, actifs et passifs, dont le fonctionnement aboutit dune part aux phnomnes dabsorption, de la lumire intestinale vers le sang, et dautre part aux phnomnes de scrtion, du sang vers la lumire intestinale. Labsorption de leau dans lintestin grle seffectue par osmose travers les cellules pithliales et dpend de labsorption des lectrolytes et nutriments (gradient de concentration). A ltat physiologique, labsorption prdomine tandis quen cas de diarrhe, on observe une scrtion accrue. G La rgulation neuro-hormonale de ces changes est sous la dpendance de nombreux mdiateurs qui pour certains agissent de faon indirecte, en modifiant la motricit intestinale par exemple et pour dautres directement sur lentrocyte grce lexpression de rcepteurs membranaires spcifiques. Cest le cas de certains neuropeptides, eicosanodes et amines, dont la plupart agissent en inhibant la production dAMPc, second messager qui favorise la sortie dions Cl- hors de la cellule et donc participe la rgulation des flux hydro-lectrolytiques. G Ainsi, sous linfluence de substances endognes telles que le VIP (Vasoactive Intestinal Peptide) ou exognes, comme la toxine cholrique, il y a augmentation de production dAMPc, ce qui entrane une hyperscrtion deau et dlectrolytes se traduisant par une diarrhe aigu. G A linverse, les enkphalines, neuropeptides librs dans la paroi intestinale, exercent un rle rgulateur sur les flux ioniques en sopposant la production dAMPc et donc lhyperscrtion. Malheureusement ces enkphalines sont trs rapidement dtruites, et par consquent inactives, par lenkphalinase, enzyme trs abondante tout au long du tube digestif et en particulier au niveau de la bordure en brosse des villosits de lintestin grle. Laction antiscrtoire physiologique des enkphalines est donc limite et de courte dure, insuffisante pour sopposer lhyperscrtion nette observe dans la diarrhe aigu, quelles quen soient son origine et sa nature. G C'est en partant de cette cible biologique, lenkphalinase, que les chercheurs de Bioprojet, en collaboration avec lInserm, ont dvelopp et mis au point, sur la base dun programme rationnel de structure-activit, une molcule au mcanisme daction original : le raccadotril, premier reprsentant des inhibiteurs de lenkphalinase et seul antidiarrhique antiscrtoire pur.

Ingestions liquidiennes, scrtions, absorption et excrtion intestinales ltat physiologique et lors du processus diarrhique. Excrtion accrue deau et dlectrolytes

Apports exognes : 2 000 ml/j Scrtions salivaires : 1 500 ml/j Scrtions gastriques : 2 000 ml/j Scrtions hpatogastriques : 1 500 ml/j Scrtions intestinales : 1 500 ml/j A LTAT PHYSIOLOGIQUE Quantits liquidiennes moyennes ingres, scrtes, absorbes et excrtes par le tube digestif chaque jour.

Excrtion : 200 ml/j

Absorption : 8 300 ml/j

Hyperscrtion hydrolectrolytique Entrocyte

Entrocyte

LORS DU PROCESSUS DIARRHIQUE, il y a hyperscrtion et diminution dabsorption deau et dlectrolytes.

Vaisseau sanguin

Vaisseau sanguin

Cette rubrique a t ralise en collaboration avec le Pr Schwartz (Inserm, U 109) et le Laboratoire BIOPROJET Pharma
N 51 - 1998 - A.I.M.

Intestin grle

Enkphalines
Entrocyte

Toxines bactriennes, Prostaglandines

ATP

- AMPc +

+ O K + Na H 2

TIORFAN inhibe lenkphalinase. Lactivit antiscrtoire des enkphalines est renforce : la production dAMPc est inhibe et la scrtion hydro-lectrolytique est freine.
Neurone enkphalinergique

A ltat pathologique, lenkphalinase inactive les enkphalines avant quelles ne puissent se fixer sur les rcepteurs des entrocytes et produire un effet antiscrtoire.

Tiorfan

Enkphalines Enkphalinase

Entrocyte
lenkphalinase en occupant, avec une trs grande affinit, son site actif

1 TIORFAN inhibe

2 Les enkphalines,
Sites de liaison

protges de la destruction, se lient leur rcepteur

1 Le site actif de lenkphalinase coupe une liaison peptidique et produit ainsi 2 fragments totalement dpourvus dactivit

Rcepteurs

enkphalines ne peuvent plus se lier leurs rcepteurs et sopposer lhyperscrtion

2 Dgrades, les

3 entranant, par la baisse de la production

dAMPc, une activit antiscrtoire

Comment fonctionne le raccadotril

(Tiorfan)

G Lenkphalinase est une enzyme qui inactive rapidement les enkphalines, neuropeptides dotes dune activit antiscrtoire physiologique. G Le raccadotril (Tiorfan) est une prodrogue hydrolyse dans lorganisme en un mtabolite actif dot dune activit slective inhibitrice de lenkphalinase au niveau du tube digestif (1). Ce mtabolite, dont la structure chimique sapparente celle de lenkphaline, possde en effet une

affinit pour lenkphalinase 1000 fois suprieure. G Ainsi, en occupant le site actif de lenkphalinase , le raccadotril protge les enkphalines dune destruction trop rapide et, donc, en renforce les effets physiologiques . De cette manire, il soppose lhyperscrtion lie la diarrhe en diminuant la production dAMPc implique dans les transports deau et dlectrolytes.

G Le raccadotril ne prsente aucune affinit pour les rcepteurs aux opiacs (mu) ralentisseurs du transit intestinal. G Par ce mcanisme daction, le raccadotril exerce une activit antiscrtoire pure : il agit sur les seuls tats dhyperscrtion, sans affecter le temps de transit intestinal (2,3).

G Sur le plan clinique, le raccadotril a dmontr ses effets antidiarrhiques chez des patients atteints de diarrhes aigus dtiologies diverses, virales, bactriennes, toxi-infectieuses et dintensit variable (4,5). Le raccadotril (Tiorfan) est la premire application thrapeutique lie la dcouverte des enkphalines.

(1) Lecomte J.M. et al. Pharmacological properties of acetorphan, a parenterally active enkephalinase inhibitor, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987 : 237 : 937-944. (2) Bergmann J.F. et al. Effects of acetorphan, an antidiarrhoeal enkephalinase inhibitor, on oro-coecal and colonic transit times in healthy volunteers Aliment. Pharmacol. Ther. 1992 ; 6 : 305-313. (3) Baumer Ph. et al. Lactorphan, un puissant inhibiteur denkphalinase, ne modifie pas les temps de transit oro-caecal et colique chez lhomme sain. Gastroenterol. Clin. Biol., 1989 ; 13 : 947. (4) Baumer Ph et al. Effects of acetorphan, an enkephalinase inhibitor on experimental and acute diarrhea. Gut 1992 ; 33 : 753-758. (5) Roge J. et al. The enkephalinase inhibitor acetorphan, in acute diarrhea. Scand J. Gastroenterol. 1993 ; 28 : 352-354