DES MALADIES INFECTIEUSES Ar chs . I ns t . Pas t e ur Tuni s , 2006, 83 ( 1- 4) 5 A loccasion du centenaire du bulletin scientifique Les Archives de lInstitut Pasteur de Tunis et pour commmorer ses cent annes de publications, nous publions cet article qui retrace sommairement les tra- vaux de Charles Nicolle et de ses collaborateurs. INTRODUCTION Lhistoire scientifique des infections commence la fin du XIX
sicle lorsque la rage exprimentale fut repro-
duite sur des lapins dlevage partir du cerveau et de la salive dun chien enrag (Galtier, 1868) et que les microbes, visualiss par le microscope optique depuis deux sicles, furent reconnus comme les seuls responsables des dsquilibres infectieux spcifiques (Pasteur, 1856-1877). Pasteur en France et Koch en Allemagne furent les chefs de file de la nouvelle doc- trine scientifique de linfection qui se rclame dun mme principe de base : chaque infection, un agent causal microscopique vivant, le microbe. La bactriologie allait ouvrir un champ dinvestigation immense. De nombreux savants de diverses nationali- ts et dans tous les points du globe dcouvrirent, en trs peu dannes, un grand nombre d tres invi- sibles, et leur rle pathogne spcifique fut dmon- tr partir de ce que lon appelle communment les postulats de Koch. Des rservoirs et des vecteurs jusque l insouponns furent mis en vidence et de nouvelles maladies com- munes lhomme et lanimal furent rpertories; les mcanismes physiopathologiques de linfection com- mencrent tre dcrits avec la dcouverte de lim- munit, de lantagonisme-synergie entre diffrents microbes et le bactriophage. Cependant, on se rendait bien compte, ds cette poque, que beaucoup dnigmes sur les infections subsistaient et ne pouvaient tre rsolus ne serait-ce que du fait des limites technologiques : la plupart des microbes (virus, bactriophages, certains micro para- sites) ne pouvaient tre visualiss faute de microsco- pe suffisamment puissant ; les caractres dun certain nombre de microbes identifis ne pouvaient tre tu- dis faute dun milieu de culture appropri, tandis que les chromosomes, dans les noyaux des cellules des protozoaires, taient dcrits sans que leur fonc- tion dans la rplication cellulaire ne soit connue. Les savants de lpoque sinterrogeaient sur lorigine des microbes, la nature des virus filtrant et tentaient de dfinir les espces microbiennes avec toujours une mme question sous jacente : pourquoi une mme cause (un microbe) ne produit-il pas toujours un mme effet et un mme effet (lsion tissulaire spci- fique) nest-il pas toujours le produit dune mme cause? 1 . Charles Nicolle, en 1930, va fournir un nouveau sys- tme explicatif et conceptuel en rajoutant la doctri- ne microbienne admise un autre principe, celui de lvolution des microbes et des infections dans le temps et dans lespace. Les microbes sont des tres vivants donc susceptibles dadaptation et de transfor- mation et leur expression clinique qui est linfection, est forcment changeante. Il relie lhistoire des maladies infectieuses celle des espces microbiennes. Pour cela, il reprend la thorie de lvolution du vivant (organismes com- plexes), dveloppe par les naturalistes (Darwin), et va lappliquer au monde des microbes (orga- nismes simples) en recourant une argumentation base sur les faits dobservations cliniques, pid- miologiques et biologiques ainsi que tout le spectre des connaissances de lpoque et cela deux dcen- nies avant lre gntique et lidentification des sup- ports de lhrdit dcouverts par Watson et Crick en 1953. La prsente tude se base sur les publications scienti- fiques de lpoque, les cahiers de laboratoire et la volumineuse correspondance scientifique de Charles Nicolle et se propose de dgager la gense et les prin- cipaux aspects de la thorie gnrale des maladies infectieuses dveloppe par Charles Nicolle entre 1893 et 1936. GENESE DE LA THEORIE DE CHARLES NICOLLE Dans ses rcits autobiographiques, Charles Nicolle a mis en avant laspect irrationnel du processus de dcouverte chez le chercheur : intuition, rvlation fulgurante, imagination. Pourtant, une revue den- semble de son uvre montre une grande cohrence et une progression logique et didactique des ides et des hypothses. Charles Nicolle, adolescent, hsite entre des tudes dhistoire et de mdecine et lorsquil choisit la secon- de, il se destine une carrire clinicienne. Mais, la dcouverte dune surdit lge de 19 ans le contraint sorienter vers la biologie 2 . Dans toute son uvre, on retrouve le souci de confronter des faits cliniques, pidmiologiques, biologiques et historiques afin de dgager une porte gnrale partir des faits obser- vs, isols en apparence. Il fait lexprience du plu- ralisme de linfection ds ses premires annes dap- prenti biologiste et clinicien Paris et Rouen, et trois constats simposent lui : a- Une mme maladie ne se manifeste pas de la mme faon dans les diffrentes rgions du globe. En 1895, Emile Roux, directeur du trs prestigieux Institut Pasteur de Paris, confie son lve, Charles Nicolle, une biopsie en provenance du Prou pour un diagnostic bactriologique qui rvle le bacille de Koch. Le tissu appartenait un Pruvien atteint de Vruga, maladie qui se manifestait par des tumeurs cutanes hmorragiques et ulcres (ver- rues) ou par des signes de miliaires pulmonaires rapidement mortelles. Ces manifestations de la tuberculose au Prou diffraient de celles qui pr- valaient en Europe o dominaient les tableaux de primo infection et les localisations viscrales 3 . b- Une mme maladie infectieuse ne se manifeste pas de la mme manire travers les ges. La thse de Charles Nicolle porte sur le chancre mou, et son intrt pour la syphilis est doublement motiv par son exprience clinique et personnelle singulire: il dfend, ds 1898, lide que le chancre syphili- tique nest pas pathognomonique de la maladie et na pas la signification quon lui donnait alors, celui dune porte dentre de la maladie car, constate-t- il, il existe de nombreux cas de chancres multiples et leur localisation extra gnitale nest pas excep- tionnelle. Par ailleurs, il entretient une relation sui- LA THEORI E DE CHARLES NI COLLE 6 Ar chs . I ns t . Pas t e ur Tuni s , 2006 vie (rencontres et correspondances) avec un des premiers syphiligraphes parisiens, son ami dinter- nat, Emile Leredde. Lidentification du Spirochte et surtout la mise au point du diagnostic srologique en 1905 par Wasserman, a permis de faire le lien entre les formes prcoces et les complications tardives de la syphilis mais aussi a rvl la forte prvalence de la maladie pendant sa priode silencieuse ainsi que lexistence dune syphilis congnitale. Ces nouvelles formes de la maladie volution lente ou mme inapparente nont plus grand-chose de commun avec le mal franc, maladie pidmique, trs contagieuse et rapidement mortelle dcrite au XVI me sicle et introduite dAmrique par les conquistadors espagnols 4,5 . c- Une mme lsion spcifique peut tre cause par des agents diffrents : les angines fausses mem- branes taient considres comme pathognomo- niques de la diphtrie. Il identifie dautres germes possibles sur des malades ainsi que des associa- tions microbiennes 6 . Mais, cest Tunis que Charles Nicolle peaufine et finalise sa conception de linfection. Votre chef duvre est davoir plac l votre vie lui crit Etienne Burnet dans sa dernire lettre du 26 juin 1935. En effet, Charles Nicolle quitte Rouen en 1903 pour assurer la direction de lInstitut Pasteur de Tunis jusqu sa mort 7 . Il y trouve un recueil de morbidit et de mortalit relativement dvelopp pour lpoque, mis en place par Adrien Loir, son prdcesseur. Charles Nicolle fait la connaissance dune socit orientale bigarre: citadins musulmans, chrtiens et juifs de divers rites et nationalits qui se ctoient au sein de villes qui seuropanisent; nomades, organi- ss en tribus, qui parcourent le territoire avec leur btail, leurs tentes et leur mode de vie ancestrale. Certains dentre eux se sdentarisent au sein de douars, dautres rejoignent la nouvelle classe labo- rieuse qui sentasse dans les ribat des vieilles mdinas et des quartiers rservs ou borj. En mme temps que la civilisation humaine oprait ces transformations, la civilisation microbienne changeait de cap : des infec- tions taient en train de disparatre, tels le typhus exanthmatique, la peste, la lpre, la filariose, et de nouvelles faisaient surface telles la fivre de Malte (brucellose), la leishmaniose, la tuberculose, la fivre boutonneuse mditerranenne, tandis que dautres connaissaient une recrudescence comme la rage. La Tunisie, de part sa position gographique, terre de rencontre et dchanges, creuset de civilisation, navait pas chapp aux invasions humaines et moins encore aux invasions microbiennes comme la crit Amor Chadly 8 . Charles Nicolle va pouvoir observer les infections ltat naturel sur une longue priode et les tudier par la mdecine exprimentale dont il deviendra le matre incontest de son poque. Il introduit le cobaye comme animal de laboratoire parce quil est facile dlevage mais aussi, crit-il Mesnil, parce que cest un animal originaire du Nouveau Monde et quil na pas t en contact avec la civilisation microbien- ne du Vieux Monde mditerranen - on savait lpoque que ctait les individus neufs qui rvlent les pathologies existantes dans une communaut. Plus tard, le cobaye sest rvl assez rsistant aux Rickettsies, mais aussi trs sensible aux Yersinias. En laboratoire, il essaye de reproduire des infections exprimentales sur des vertbrs (y compris, lhom- me!) et invertbrs et il labore un premier modle original dinfection naturelle: le typhus exanthma- tique. Il sagit dune quation pidmiologique simple: un seul rservoir, lhomme ; un vecteur unique : le pou. A partir de ce modle rfrence, il va par raisonnement dductif rsoudre les nigmes du polymorphisme des typhus mais aussi celui des infections plus complexes. Les Tunisiens souffraient de fivres diverses, la plu- part dorigine infectieuse et, parmi elles, un certain nombre, telles que les rickettsioses ou les fivres rcur- rentes, ne prsentaient pas un caractre clinique ou pronostic particulier et nattiraient pas lattention des chercheurs, du fait sans doute de leur faible impact en sant publique. Pourtant, cest partir de ces maladies inaperues et assez mal diffrencies que Charles Nicolle essaye de redfinir la notion de spcificit des infections et des espces microbiennes 9 . Aprs 30ans dobservation, dexprimentation animale et de rflexions acadmiques, il dveloppe une concep- tion nouvelle et volutive des infections dans laquelle on retrouve deux postulats de base : la loi de lhrdit chez les microbes (non encore prouve lpoque) et la loi du hasard qui rgule cette volution 10 . K. BEN NEFISSA Tome 83 ( 1- 4) 7 LES POSTULATS DE CHARLES NICOLLE Les savants de lpoque tentaient de classer les espces microbiennes partir de certains critres morphologiques, biochimiques ou antigniques mais qui restaient toujours insuffisants. Dune part parce quon navait pas encore visualis les virus mais aussi parce quon avait dcouvert que certaines colonies bactriennes, issues dune mme souche, navaient pas un comportement homogne au cours de leur dveloppement en milieu de culture (mise en vi- dence de variantes S, R et Ch chez le bacille de la tuberculose ou le pneumocoque). Charles Nicolle dmontre aussi que certaines espces, comme les spi- rochtes des fivres rcurrentes, prsentaient un tel degr de spcialisation individuelle ltat naturel quelles ne pouvaient tre classes en famille micro- bienne et il va rechercher dautres critres de la sp- cificit microbienne. 1 er postulat : des microbes porteurs de gnes- la mosaque de pouvoirs- unicit dorigine des microbes. Lhypothse de lexistence dune loi de lhrdit dans le rgne animal et vgtal ntait pas toujours accep- te par les scientifiques au dbut du XX me ; elle tait lobjet de recherches par quelques groupes anglo- saxons restreints (physiciens, chimistes, biologistes) qui enregistraient quelques avances substantielles grce notamment lapplication de dcouvertes toutes rcentes sur les rayons X et la radioactivit. Mais en bactriologie, ds la fin du XIX me sicle, lide de darwinisme microbien avait dj germ dans leffervescent laboratoire de Metchnikoff* lInstitut Pasteur de Paris o Charles Nicolle fait un stage en 1893 11 . Dans ses premires publications, on peroit bien son adhsion cette hypothse. Ainsi, lorsque dcrivant, en 1903, un des premiers microbes identifi par lui, lhmogrgarine, dans le sang dun lzard du sud tunisien, il parle de relation trange entre les dbris du globule rouge clat et le parasi- te qui lui reste accol 12 . Il sacharne reproduire le chancre mou, la syphilis et la lpre sur un primate 5,13 ; il va chercher lorigine du bacille de la lpre dans les fonds marins chez les poisons et les mollusques Djerba en essayant de reproduire la maladie partir du produit dun lprome humain. Il essaye de mettre en vidence un lien entre les espces animales et les espces microbiennes par lobservation naturelle : des chantillons danimaux et de plantes sont capturs dans le sud tunisien entre 1903 et 1907 et leur organes et sang analyss en labo- ratoire. Il constate alors quune espce parasitaire commune, lhmogrgarine, est retrouve dans de nombreux chantillons et quelle subit un certain nombre de transformations spcifiques suivant les- pce animale examine 12 . Cest en 1924, aprs quil eut montr lorigine virale de lagent de la grippe 14 et au terme dune rflexion acadmique sur le lien entre les formes visibles et invisibles des microbes et entre les variantes micro- biennes que Charles Nicolle conclut que la seule sp- cificit du microbe est son pouvoir pathogne ou virulence et que cette virulence est lie un support matriel constitutif du microbe 15 . Il va faire de lhr- dit le postulat de base de sa conception sur linfec- tion. Ce faisant, il spargne la ncessit de la dmon- trer. Il me va falloir user de cette mthode dangereuse de dduction qui consiste considrer un fait hypoth- tique comme probable (ou prouv) parce que lexis- tence de ce fait fournit la seule explication logique dautres faits, ceux-l rels et constats 16 . Il dfinit les gnes comme des lments matriels constitutifs, trs nombreux, reproductibles, avec chaque fois des variations plus ou moins importantes, responsables de la modification de leur virulence ou mutation. Son frre, Maurice Nicolle, brillant pasteu- rien de la premire gnration, utilisait lexpression image de mosaque dantignes mais Charles, deux dcennies plus tard, prfrera celle de mosaque de pouvoirs car dit-il les pouvoirs dun microbe ne se rsument pas ses proprits antig- niques 10 . Certains de ses raisonnements font leffet aujourdhui de pure spculation : ainsi, par exemple, lorsquil tente dtablir un ordre dans lchelle de la cration dans lequel le bactriophage serait un l- ment intermdiaire entre la matire inerte et la vie, les virus filtrants seraient des fragments du matriel gntique des bactries et protozoaires et ces der- niers seraient plus proche du rgne animal 17 . Il est trs possible que Charles Nicolle, grce son rseau dense damitis cosmopolites, ait suivi avec LA THEORI E DE CHARLES NI COLLE 8 Ar chs . I ns t . Pas t e ur Tuni s , 2006 intrt les travaux du groupe mouche de Morgan sur la gntique bien quil ne les aborde jamais dans ses articles. 2 me postulat : la loi du hasard- diversit des destins microbiens Ayant rtabli lunicit microbienne par phylognie, Charles Nicolle devait expliquer lextrme polymor- phisme de lexpression clinique et pidmiologique des infections. Il pose alors un deuxime postulat qui distingue ses conceptions de celles de certains natu- ralistes finalistes de son poque : il ny a pas, dit-il, de loi mathmatique (mendlienne) sous jacente lvolution des microorganismes vivants qui sont des organismes sans autonomie, tributaires de leur envi- ronnement. Cest le hasard et non la logique ou une sorte de dmon organisateur qui rgule les vne- ments microbiologiques naturels. Cest lhistoire de la circulation des microbes dans la nature et travers les ges, les hasards des rencontres entre le microbe et diffrents htes et leur co-adaptation millnaire qui expliquent le prsent de linfection chez lindividu et dans la collectivit. En gnral, chaque microorganis- me nest adapt qu une espce dhte mais en cours dvolution, du fait par exemple de contacts frquents entre diffrentes espces animales vertbrs et inver- tbrs ou avec dautres congnres microbiens, dun tropisme tissulaire particulier au sein dun organisme hte occasionnel, le germe peut secondairement sadapter dautres espces grce aux mutations, dfinies comme des variations gntiques plus importantes qui se transmettent aux nouvelles gn- rations de manire stable. Ce challenge ne sera gagn quaprs de multiples tentatives infructueuses dbouchant sur des impasses pidmiologiques ou biologiques avec la mort de la colonie microbienne mute. Les mutations sont le fait de hasards excep- tionnels non reproductibles ; elles reprsentent une nouvelle tape dans lhistoire du microbe et mar- quent la naissance dune nouvelle maladie autonome sans lien avec la maladie anctre : ctait le cas du typhus exanthmatique. Les pidmies chez lhomme sont le fait de hasards mais qui se rptent et les endmies sont des tats dquilibres alatoires sans cesse menacs par la lutte lissue incertaine que se livrent les tres vivants pour assurer leur survie. Partant de ces postulats Charles Nicolle restitue lin- fection sa dimension dynamique et historique et, par une argumentation dense, va dgager quelques lois dvolution de linfection dans cet univers invisible o, par dfinition, lanarchie est de rgle. Il va pro- poser une nouvelle interprtation de faits cliniques, biologiques et pidmiologiques et aider la recons- titution de lhistoire antrieure des infections. LES STIGMATES BIOLOGIQUES DE LHISTOIRE INFECTIEUSE Chaque maladie infectieuse suit une volution cyclique millnaire avec une naissance, une vie et un dclin. Et chaque tape de cette volution, les mani- festations cliniques et pidmiologiques diffrent. Ces variations sont fonction de la biologie du rservoir et/ou du vecteur, de ladaptation du pathogne avec les organismes htes et leur mosaque immunitaire, des caractres intrinsques du pathogne et de son environnement. Linfection a toujours une triple dimension : individuelle, collective et historique. Les deux premires peuvent tre tudies par des outils connus : la clinique, le laboratoire, lpidmiologie. Laspect historique est plus difficile connatre car il se base sur des vestiges matriels (ncropole) pas tou- jours comprhensibles ou des documents crits pas toujours disponibles ou fiables ou complets. Nanmoins, cette histoire laisse des stigmates biolo- giques quil est possible de dceler. Ainsi, Charles Nicolle bauche avec une assez grande prcision lhis- toire des typhus mais aussi dautres infections. a- stigmates immunologiques : ltude des ractions spcifiques un pathogne per- met de reconnatre si un sujet ou une collectivit a prsent ou non une atteinte antrieure dune infec- tion donne. Ltude des associations microbiennes et des ractions antigniques croises est aussi rvlatri- ce de lhistoire microbienne. Ainsi, le typhus exan- thmatique est n dune adaptation du typhus murin lorganisme du pou humain une priode prcise de lhistoire, celle de la migration de communauts polynsiennes, il y a plusieurs milliers dannes, et ceci est rvl par la signature biologique particuli- re de rickettsia prowasaki qui prsente une immuni- t croise spcifique avec une souche particulire de K. BEN NEFISSA Tome 83 ( 1- 4) 9 proteus X19 qui nest retrouve quen Malaisie, rac- tion tellement spcifique quelle est la base du test diagnostic srologique du typhus 10,18 . Il existe une raction commune assez stable des espces animales aux espces microbiennes dont on peut tirer des renseignements: une certaine rsistance dun organisme hte exprime un contact ancien avec le germe ou germes apparents lchelle des sicles et des millnaires. Lintensit de cette raction permet dtablir une hypothse sur les grandes tapes de la trajectoire du germe. Par exemple, le pou est plus sen- sible aux Rickettsies que la puce de rongeur ; son adaptation est probablement postrieure et le typhus murin dont le vecteur est la puce de rat est lanctre du typhus exanthmatique humain dont le vecteur est le pou. Mais aussi dans la nature, ce sont les espces rsistantes qui sont des rservoirs potentiels dun pathogne car elles peuvent conserver lagent tandis que les espces sensibles disparaissent. Cette loi a per- mis de rsoudre la question du modle de prennisa- tion de certaines maladies dans leurs foyers naturels comme la peste. Une grande sensibilit exprime un contact rcent entre lagent et lhte et beaucoup dexemples lillustrent : la variole exporte dEurope au XVI me sicle sur le continent amricain a extermin les populations indiennes qui nont jamais t au contact avec la vaccine, les maladies tropicales tels le paludis- me, la fivre jaune, la dengue, le typhus exanthma- tique, ont t rvles par les nouveaux migrants euro- pens du XVIII et XIX me sicle. Mais aussi et, par dduction, si en laboratoire le cobaye se montre si sen- sible lagent de la peste et aux yersinias cest que ces infections taient probablement inconnues du Nouveau Monde jusqu une priode rcente. Charles Nicolle conclut de ces observations que la classification des microbes en fonction de leurs carac- tres physico chimiques ou morphologiques na pas un grand intrt pour comprendre linfection et que ce qui importe cest le comportement du pathogne au sein de lorganisme hte. b- stigmates cliniques : certaines infections portent des signatures cliniques originelles que lon peut dceler: le trponme ple de la syphilis serait en fait lorigine un Spirochte transmis par une mouche du Nouveau Monde non identifie et le chancre syphilitique nest pas une porte dentre mais une signature clinique rappelant la piqure et le tropisme tissulaire cutan primitif des Spirochtes, agents transmission vectorielle. Les formes cliniques dune infection sont rvlatrices du stade volutif de cette infection travers les ges. Une grande frquence de formes graves et mutilantes se rencontre au moment de lexpansion dune mala- die infectieuse dans une population et les formes bnignes ou localises se multiplient au moment du dclin historique de cette infection. Ainsi, en Europe au XIX me sicle, la tuberculose, la syphilis, les bron- cho pneumonies prsentaient de plus en plus de formes atypiques et localises ; le typhus exanthma- tique en Afrique du Nord au XX me sicle se manifes- tait de plus en plus par des formes inapparentes; la brucellose chez la chvre au XIX me se rvlait par une mammite non mortelle alors que chez la vache, hte plus rcent, elle produisait des avortements plus graves. De mme, le cobaye en laboratoire prsentait des formes inapparentes ou localises de typhus exprimental rvlant lanciennet des typhus dans le Nouveau Monde 9,19 . c- Stigmates biologiques : Il semble aujourdhui incontestable que la dcouver- te la plus importante de Charles Nicolle est celle de linfection inapparente. Non pas parce quil a t le premier la dcrire sur le cobaye typhique, en 1911, mais parce quil a compris, ds 1917, ses implications pidmiologiques. Il dmontre que les infections inapparentes sont en fait le mode de conservation naturel de la plupart des germes dans la nature, leur importance dans limmunisation collective des popu- lations ainsi que leur signification du point de vue de lhistoire naturelle des infections. Elles sont le signe ou bien de la naissance ou bien du dclin dune maladie infectieuse travers les ges 19 . Les infections peuvent disparatre par strilisation ou tarissement de leur rservoir comme la variole avec la vaccination ou le typhus exanthmatique avec la disparition du pou. Mais, la plupart continue survivre sous formes din- fections inapparentes bien tolres ou de sapro- phytes communs au sein de leur rservoir dorigine. Elles peuvent rapparatre dans des circonstances particulires : dficit immunitaire, co-infection, muta- tion et changements dans lcologie du rservoir ou LA THEORI E DE CHARLES NI COLLE 10 Ar chs . I ns t . Pas t e ur Tuni s , 2006 du vecteur. Ladaptation dun pathogne un nouvel hte est le point de dpart dun nouvel pisode de lhistoire de linfection comme ce fut le cas du typhus au moment de son adaptation au pou humain. Mais aussi, linfection inapparente est le signe de lmer- gence dune infection nouvelle. Ainsi, Charles Nicolle prophtisait la survenue de nouvelles infections et de nouveaux pathognes : Nous naurons jamais la cer- titude sur la faon dont les maladies infectieuses ont dbut. Lorsquil en paraitra de nouvelles, nous nau- rons notion de leur existence que le jour o le nombre de cas dclars imposera la connaissance dun mal nouveau ; les circonstances mme du dbut nous chapperont tout autant que lorsque nous les cherchons pour une maladie millnaire (19) . Ltude de la biologie du rservoir et du vecteur permet aussi de reconstituer avec une assez grande fiabilit les aires de diffusion dun pathogne : le typhus exanthma- tique na jamais dpass les frontires subtropicales car le pou ne supporte pas la chaleur et meurt ins- tantanment en cas dinfestation. d-Stigmate pidmiologique : Ltude de la rpartition de la maladie dans le temps et lespace au sein de populations et sous populations humaines permet de retenir des hypothses et den liminer dautres en matire de rtro-diagnostic. Lhomme est au centre de lhistoire microbienne : cest lui qui, par son ignorance ou par sa ngligence, provoque sa rencontre avec le pathogne, cest lui encore qui, le plus souvent, bouleverse les quilibres de la nature en domestiquant des animaux, en exter- minant des espces, en privant despace de survie dautres espces. Ltude des habitudes et des actions humaines fournit des explications des vnements pidmiologiques passs ou prsents 10,20 . Et, par un effet miroir, le microbe est une sorte de monument historique : sa prsence ou son absence dans un lieu donn est rvlateur des habitudes humaines passs ou prsentes. Cette ide est retrouve en filigrane dans les crits de Charles Nicolle propos du Spirochte hispano marocain ou de la rage. Charles Nicolle a ainsi dfini de nouveaux repres temporo-spatiaux communs lhistoire microbienne et humaine. Ainsi, travers les ges, il oppose le Vieux Monde de lEurasie -Afrique au Nouveau Monde de lAmrique ou encore lAncien Monde des nomades aux origines prhistoriques cosmopolites. Il dfinit aussi des sous ensembles comme lAfrique du Nord avec lEgypte quil assimile une presquile spare de lAfrique par la bande du dsert et de lEurope par la mer. Il regroupe les maladies infec- tieuses partir de critres historiques dadaptation aux vertbrs et invertbrs introduisant une nouvelle conception de la systmatique microbienne 19,21 . CONCLUSION: VALEUR PREDICTIVE ET ACTUALITE DE LA THEORIE Il eut t certainement difficile dlaborer une thorie plus puissante et plus complte que celle qua dve- loppe Charles Nicolle en 1930, compte tenue des connaissances scientifiques cumules cette poque. Les recherches ultrieures ont prouv la justesse des postulats de Charles Nicolle et de ses lois dvolution des infections : dcouverte des gnes, identification et nature gntique des virus et du bactriophage, rle des infections inapparentes dans lco-pidmio- logie des maladies infectieuses. La validit de la tho- rie de Charles Nicolle est aussi dans sa porte pr- dictive car la variole a disparu par la vaccination, le typhus exanthmatique par lradication du pou et de nouvelles maladies sont apparus dans les conditions dcrites par Charles Nicolle : SIDA, SRAS, encphali- te spongiforme bovine, virus Ebola. On pense aussi la brucellose qualifie de maladie davenir par K. BEN NEFISSA Tome 83 ( 1- 4) 11 Charles Nicolle et dont lagent a actuellement envahi les fonds marins, aux maladies mergentes ou r- mergentes comme la grippe aviaire, la dengue, la peste, le paludisme. Bien entendu, la gnomique apporte infiniment plus de prcision et de certitude dans notre connaissance actuelle des microbes mais la nouvelle taxonomie base sur la signature gnomique des microbes ne rejoint-elle pas celle dj propose par Charles Nicolle qui, dj, affirmait que le seul critre de sp- cificit est la virulence. Cest dire que ces dcouvertes rcentes nont pas modifi le cadre conceptuel global dfini par Charles Nicolle et le concept nouveau de pathocnose sy intgre tout fait, voire est abord dans son argumentation. Lavnement de la thrapie gnique avec ses consquences sur le cours naturel des infections ainsi que tous les problmes nouveaux poss par la gnralisation des antibiotiques (antibio- rsistance, sous identification de certaines infections, biais dans le diagnostic bactriologique) sont des fac- teurs nouveaux prendre en compte dans ltude long terme de lvolution des maladies infectieuses. REMERCIEMENTS Nous remercions vivement notre matre, le Professeur Amor Chadly, ancien directeur de lInstitut Pasteur de Tunis davoir accept avec autant de gentillesse, de contribuer la correction du manuscrit. Kmar Ben Nfissa Groupe dEtude en Histoire de la Mdecine E-mail : salwa.chater@pasteur.rns.tn REFERENCES Documents primaires : - Correspondance Charles Nicolle- Mesnil : 1903-1907 - Correspondance : Leredde- Charles Nicolle : 1905-1926 - Correspondance : Burnet-C. Nicolle : 1920-1935 - Cahiers de laboratoire de Charles Nicolle : 1904- 1907 Articles et ouvrages 1- Burnet Etienne. Microbes et toxines. Introduction dElie Metchnikoff, Ernest Flammarion d, Paris, 1911. 2- Huet Maurice : le pommier et lolivier. Charles Nicolle, une biographie (1866- 1936). Prface : A Halbout, Saurampt Mdical d, 1995. 3- Charles Nicolle (1898). Note sur la bactriologie de la Verruga du Perou. Ann. Institut Pasteur, t.XII, 591. 4- Charles Nicolle. Recherches sur le chancre mou. Thse Doctorat, Paris, 1893. 5- Charles Nicolle (1903). Recherches exprimen- tales sur linoculation de la syphilis au singe (bonnet chinois). Ann. Institut Pasteur, t.XVII, 636. 6- Charles Nicolle et A.Herbert (1897). Contribution ltude des angines fausses membranes. Les angines bacille de Friedlnder. Ann. Inst. Pasteur, t.XI, 67. 7- Pelis Kim: Pasteurs Imperial Missionary : Charles Nicolle (1866-1936) and the Pasteur Institute of Tunis, Doctor of Philosophy, The Johns Hopkins University, Batimore, Maryland, 1995. 8- Chadli Amor (1986.) Charles Nicolle et les acquis de sa pense scientifique. Bull. Acad. Nat. Md., 170 (2), 273-280, sance du 25 fvrier 1986. 9- Charles Nicolle et L. Blaizot (1912). Rceptivit des animaux de laboratoire au spirochte de la fivre rcurrente du Nord de lAfrique (mmoire complet) Arch. Inst. Pasteur Tunis, tVII, 17 10- Charles Nicolle. Destin des Maladies Infectieuses, Librairie Felix Alcan d., Paris, 1937 (ouvrage). LA THEORI E DE CHARLES NI COLLE 12 Ar chs . I ns t . Pas t e ur Tuni s , 2006 11- Lot Germaine : Charles Nicolle et la biologie Conqurante, avant propos de Jean Rostand, Seghers d, Paris, 1961. 12- Charles Nicolle et Ch. Comte et E. Conseil (1909-II). Transmission exprimentale du typhus exanthmatique par le pou du corps. C.R. Acad. Sc., t.CXLIX, 486. 13- Charles Nicolle (1899). Nouvelles recherches sur le chancre mou. Reproduction exprimentale du chancre mou chez le singe. C.R. Soc. Biol., t.LI, 778. 14- Charles Nicolle et Ch. Lebailly (1918-II). Quelques notions exprimentales sur le virus de la grippe. C. R. Acad. 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Giorgio Agamben, Alain Badiou, Daniel Bensaïd, Wendy Brown, Jean-Luc Nancy, Jacques Rancière, Kristin Ross, Slavoj Zizek Démocratie, Dans Quel État 2009