Hyperprolactinmie

Diagnostic et prise en charge

des hyperprolactinmies
Consensus dexperts de la Socit Franaise
dEndocrinologie (SFE)
Thierry Brue, Brigitte Delemer, et les membres du groupe de travail de la SFE pour le consensus sur
les hyperprolactinmies : Jrme Bertherat, Jean-Franois Bonneville, Franoise Borson-Chazot,
Olivier Chabre, Philippe Chanson, Sophie Christin-Maitre, Bruno Claustrat, Christine Cortet-Rudelli,
Henry Dufour, Bruno Estour, Michel Jan, Philippe Jaquet, Paul Kelly, Gilles Perrin, Rmy Sapin,
Philippe Touraine, Jacqueline Trouillas, Jacques Young.

Thierry Brue :
Service dEndocrinologie,
CHU Timone,
13385 Marseille Cedex 5
Brigitte Delemer :
Service dEndocrinologie,
CHU de Reims,
51092 Reims Cedex
Jrme Bertherat :
Service dEndocrinologie,
CHU Cochin,
75674 Paris Cedex 14
Jean-Franois Bonneville :
Service de Neuroradiologie B,
CHU Jean Minjoz,
25030 Besanon
Franoise Borson-Chazot :
Service dEndocrinologie,
Groupement hospitalier Est,
69677 Bron Cedex
Olivier Chabre :
Service dEndocrinologie,
CHU de Grenoble,
38043 Grenoble Cedex
Philippe Chanson :
Service dEndocrinologie,
CHU de Bictre,
94275 le Kremlin-Bictre
Sophie Christin-Maitre :
Service dEndocrinologie,
Hpital Saint-Antoine,
75571 Paris Cedex 14
Bruno Claustrat :
Service de Radio-Analyse,
Groupement hospitalier Est ,
69677 Bron cedex

Christine Cortet-Rudelli :
Service
dEndocrinologie,
CHU de Lille,
59037 Lille Cedex

Philippe Touraine :
Service dEndocrinologie,
Groupe Hospitalier
Piti-Salptrire,
75651 Paris Cedex 13

Henry Dufour :
Service de Neurochirurgie,
CHU Timone,
13385 Marseille Cedex 5

Jacqueline Trouillas :
Laboratoire dHistologie,
Facult de Mdecine Lyon,
RTH-Laennec,
69732 Lyon Cedex 8

Bruno Estour :
Service dEndocrinologie,
CHU de Saint-tienne,
42055 Saint-tienne Cedex
Michel Jan :
Service de Neurochirurgie,
CHU de Tours,
27044 Tours Cedex 1
Philippe Jaquet :
Service dEndocrinologie,
CHU Timone,
13385 Marseille Cedex 5
Paul Kelly :
Unit INSERM 584,
Universit Ren DescartesParis 5,
Site Necker,
75730 Paris Cedex 15
Gilles Perrin :
Service de Neurochirurgie,
Groupement hospitalier Est,
69677 Bron cedex
Rmy Sapin :
Laboratoire dExplorations
Fonctionnelles ,
par les Isotopes,
Hpital Civil,
67091 Strasbourg Cedex

Jacques Young :
Service dEndocrinologie,
CHU de Bictre,
94275 le Kremlin-Bictre
Correspondance :
Thierry Brue :
Fdration dEndocrinologie,
Diabte,
Maladies Mtaboliques
et Nutrition,
Hpital de la Timone,
264 rue St Pierre,
13385 Marseille Cedex 5
Tl. : 04 91 38 55 05.
Fax : 04 91 38 45 42.
Email : thierry.brue@mail.ap-hm.fr
Mots-cl :
Prolactine,
Adnome hypophysaire,
prolactinome,
Neurochirurgie,
Agonistes dopaminergiques

ors du Congrs de la SFE Strasbourg en octobre

2005, une session de consensus a t consacre
une thmatique frquente et importante pour les
endocrinologues : le diagnostic et la prise en charge
des hyperprolactinmies. Le prsent texte reprsente laboutissement du travail issu de la deuxime dition de cette srie
de consensus , la premire ayant port en 2004 sur la
prise en charge de lhyperparathyrodie primaire asymptomatique (publie dans un numro spcial de Mdecine Clinique Endocrinologie et Diabte en 2005).
Les symptmes lis lhyperprolactinmie, reprsentent
un motif frquent de consultation en particulier en Mdecine
Gnrale, en Endocrinologie, en Gyncologie et Mdecine
de la Reproduction. De nombreux aspects de ce thme sont
sujets controverse. Ainsi, nombre de mdecins dans leur
pratique quotidienne se posent des questions face des
situations cliniques particulires et souhaiteraient savoir sil
existe des positions consensuelles, ou des bases bien tablies pour y rpondre [1].

Lhyperprolactinmie
Scrte par les cellules lactotropes du lobe antrieur de
lhypophyse, la prolactine est soumise une rgulation inhibitrice prdominante par le contrle inhibiteur permanent de
la dopamine hypothalamique. Toute leve de ce frein, dorigine lsionnelle ou pharmacologique, saccompagne dune
augmentation de la scrtion de prolactine et aboutit une
hyperprolactinmie. la diffrence des stimulines hypophysaires la prolactine agit directement sur les tissus cibles
effecteurs de laction biologique finale, en loccurrence la lac-

Mdecine Clinique endocrinologie & diabte Hors-srie Septembre 2006

Hyperprolactinmie

tation. Sur la glande mammaire, la prolactine joue un rle essentiel de prparation

et de stimulation de la lactation. Cette hormone agit galement sur les neurones
hypothalamiques scrtant la gonadolibrine (LHRH, ou GnRH, Gonadotropin
Releasing Hormone). Les hyperprolactinmies provoquent un hypogonadisme par
altration de la scrtion pulsatile de GnRH,
entranant un dfaut de stimulation de la
production dhormones gonadotropes (LH
et FSH).
Cause de 20 25 % des consultations
pour amnorrhe secondaire, lhyperprolactinmie reprsente une situation clinique
frquente. Elle se dfinit par une lvation
de la concentration plasmatique de la prolactine au-del de la limite suprieure du
dosage, variant selon la mthode utilise
le plus souvent de 15 25 ng/ml (soit 300
500 UI/ml environ). Les valeurs
moyennes de prolactine sont lgrement
plus faibles chez lhomme et chez la
femme mnopause, en labsence de leffet stimulateur des oestrognes.

Quand doser la prolactine ?

Un dosage de prolactine doit tre ralis essentiellement devant des symptmes pouvant accompagner une hyperprolactinmie ou dans le cadre de
pathologies pouvant rvler une atteinte
hypophysaire comme certaines infertilits
ou retards de croissance [2-5].
Devant des symptmes
dhyperprolactinmie
Chez la femme avant la mnopause, la
premire manifestation de lexcs de prolactine est gnralement une perturbation
du cycle menstruel : amnorrhe secondaire, oligo-spaniomnorrhe (rgles peu
abondantes et espaces). Ce symptme
est videmment masqu chez les femmes
recevant une contraception hormonale.
Lhyperprolactinmie peut se rvler alors
seulement par les troubles du cycle aprs
interruption de cette contraception : cest
la classique amnorrhe post-pilule. La
galactorrhe peut aussi rvler un excs
de prolactine, mme si dans la majorit des
cas les galactorrhes sont normoprolactinmiques. Des troubles sexuels comme
une baisse de libido ou une dyspareunie
2

lies lhypostrognie accompagnent

frquemment lhyperprolactinmie. Le
retentissement osseux de la carence prolonge en strognes peut galement se
traduire par une ostopnie dcouverte
dans le cadre dun bilan osseux plus souvent qu loccasion dune fracture pathologique [6]. Chez la femme mnopause,
la galactorrhe est beaucoup plus rare, en
raison de lhypostrognie endogne et
lexcs de prolactine se manifeste par trs
peu de signes fonctionnels. Chez la jeune
fille on observe une amnorrhe primaire
et selon lge dapparition de lexcs de
prolactine, une absence ou un arrt du
dveloppement pubertaire.
Chez lhomme, les manifestations fonctionnelles de lhyperprolactinmie touchent
essentiellement la fonction sexuelle :
baisse de la libido, dysrection [7-9]. A
lexamen on peut trouver une gyncomastie et, beaucoup plus rarement, une
galactorrhe. Le dosage de la prolactine
doit faire partie du bilan biologique systmatique pratiqu devant une gyncomastie de ladolescent mme si le rendement
diagnostique en est faible.
Une hyperprolactinmie survenant
lge pdiatrique chez le garon se manifeste par un retard pubertaire ou un arrt
pubertaire. Les retards de croissance qui
peuvent tre dus un dfaut de scrtion
dhormone de croissance justifient un
dosage de prolactine qui peut faire suspecter, en cas dlvation, lexistence dun
syndrome de masse hypothalamo-hypophysaire (crniopharyngiome, germinome,
voire un macroprolactinome ).
Un autre cas particulier est reprsent
par le bilan dune infertilit au cours duquel
le dosage de prolactine doit tre ralis au
moins en cas de troubles du cycle chez la
femme ou de baisse de la libido chez
lhomme.
Devant un syndrome tumoral
hypophysaire
Une hyperprolactinmie peut accompagner une tumeur intracrnienne soit par
compression de la tige pituitaire par une
lsion hypophysaire (adnome non scrtant) ou suprasellaire (craniopharyngiome,
mningiome, germinome) soit par scrtion tumorale par un adnome prolactine
(prolactinome) ou un adnome scrtion
mixte (hormone de croissance et prolac-

Mdecine Clinique endocrinologie & diabte Hors-srie Septembre 2006

tine le plus souvent). Les symptmes les

plus typiques dune masse hypophysaire
ou supra-hypophysaire sont de deux
ordres : cphales et troubles visuels.
Les cphales en rapport avec un adnome hypophysaire sont habituellement
prdominance frontale, plus rarement orbitaire ou bi-temporale. Elles ne sont pas pulsatiles, leur intensit nest pas directement corrle au volume de la tumeur. Il
faut noter aussi quen raison du caractre
multifactoriel des cphales, celles-ci ne
sont pas toujours en lien avec ladnome
hypophysaire et ne disparaissent donc pas
ncessairement lors du traitement de
celui-ci.
Les troubles visuels lis une compression chiasmatique ne sont souvent perus que tardivement par les patients car ils
concernent le champ visuel avant datteindre lacuit visuelle. Il sagit typiquement dune hmianopsie bitemporale, mais
toutes les variantes sont possibles. Ces
troubles seront prciss par campimtrie.
Ils impliquent une prise en charge rapidement efficace, mdicale ou chirurgicale.
Dans le bilan dune pathologie
hypophysaire
Quelle que soit la pathologie hypophysaire suspecte, le dosage de prolactine
apportera une information essentielle sur
lune des cinq lignes hormonales anthypophysaires. En cas de macroadnome
(lsion de plus de 10 mm) une lvation
modre de prolactine (infrieure 100 ou
150 voire 200 ng/ml, soit 2000 4000
mUI/l) voquera un mcanisme de compression de la tige pituitaire plutt quun
macroprolactinome car il existe une bonne
corrlation entre le niveau de prolactine circulante et le volume des prolactinomes.
Une volumineuse lsion hypophysaire saccompagnant dune hyperprolactinmie
modre correspond donc plutt un
macroadnome non fonctionnel (le plus
souvent gonadotrope), un mningiome, un
craniopharyngiome ou dautres lsions ne
scrtant pas de prolactine mais interfrant avec la rgulation ngative des cellules
prolactine. Dans lacromgalie, comme
dans tout adnome hypophysaire, il est tout
particulirement ncessaire de rechercher
une scrtion mixte [10].
Une situation de plus en plus frquente
est reprsente par la dcouverte fortuite

dune lsion hypophysaire sur une imagerie crbrale (scanner ou Imagerie par
Rsonance Magntique nuclaire : IRM)
ralise pour une raison indpendante de
toute pathologie hypophysaire (par exemple
lors dun traumatisme crnien). Devant ces
lsions dnommes incidentalomes
hypophysaires , le dosage de prolactine
doit tre systmatique car les microadnomes prolactine reprsentent le plus frquent des adnomes scrtants hypophysaires.

Diagnostic tiologique
de lhyperprolactinmie

Tableau. Liste des principaux mdicaments hyperprolactinmiants.

Neuroleptiques

Effet hyperprolactinmiant

Phnothiazines
Butyrophnones
Thioxanthnes
Benzamides
Rispridone
Veralipride

+++
+++
+++
+++
+++
++

Loxapine
Clozapine
Aripiprazole
Olanzapine
Pimozide

+
0
0
+
+

Antidepresseurs

Lhyperprolactinmie peut avoir

de nombreuses tiologies
Il convient tout dabord dliminer les
causes physiologiques, en tout premier lieu
une grossesse. La possibilit dlvation
de la prolactine trs minime- en rponse
un stress incite recommander un prlvement effectu dans des conditions de
repos, mais nimpose pas la pose dun
cathter et ne justifie pas de raliser systmatiquement des prlvements multiples. En pratique, il napparat pas ncessaire de tenir compte de la priode du
cycle, de lhoraire (en vitant la fin de nuit)
ou des repas. Toutefois, compte tenu des
diverses causes de fluctuations possibles,
il est suggr de ne poursuivre la dmarche
diagnostique en cas dhyperprolactinmie
modre (moins de 5 fois la normale)
quaprs contrle de la concentration leve sur un deuxime prlvement en labsence de toute prise mdicamenteuse pouvant influencer ce dosage et si possible
avec une trousse de dosage diffrente
(autre laboratoire) afin de saffranchir le cas
chant dun artefact li des formes
lourdes (cf. ci-dessous).
A ce stade, il est essentiel de rechercher systmatiquement la prise de mdicaments (Tableau) pouvant lever les
concentrations de prolactine. En cas de
prise de neuroleptiques, ces concentrations
peuvent occasionnellement slever audel de 10 fois la limite suprieure de la normale. Lventualit darrt des thrapeutiques hyperprolactinmiantes doit tre
discute avec le mdecin traitant, les spcialistes concerns et le patient. Parfois
peut tre envisag, ce remplacement par

Tricycliques
Inhibiteurs slectifs de la recapture de la serotonine
Fluoxetine
Paroxetine
Citaprolam
Fluvoxamine
Sertraline
Inhibiteurs de la recapture de la serotonine et de la noradrenaline
Venlafaxine

+
cas rapports
cas rapports
+/+/+/+/-

Traitements des nauses et vomissements

Benzamides
Drivs des phenothiazines
Antihistaminiques H2
Cimetidine (Tagamet)
Ranitidine (Azantac)
Famotidine (Pepsidac)

+++
+++

+
+
Cas rapports

Antihypertenseurs
Verapamil (Isoptine, Tarka LP)
Methyl dopa (Aldomet)
Reserpine (Tensionorme)

++
+
+

Autres
Morphine
Methadone
Estrognes forte dose

un produit (neuroleptique par exemple)

moins hyperprolactinmiant (Cf. Tableau).
Lorsque larrt du mdicament hyperprolactinmiant a t jug non souhaitable, la
ralisation dune IRM hypophysaire sera la
seule manire de ne pas mconnatre une
pathologie tumorale pouvant tre la cause
de lhyperprolactinmie. Il nest pas justifi dinterrompre une contraception orale
ou un traitement hormonal substitutif dans

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+
+
+

la plupart des cas. Si le mdicament peut

tre interrompu, la prolactine devra tre
contrle dans un dlai variable selon les
cas : quelques heures pour les anti-mtiques, quelques jours pour les neuroleptiques non retard, plusieurs semaines pour
les neuroleptiques retard, par exemple.
Si lhyperprolactinmie nentrane pas
de retentissement sur la fonction gonadique ou si les troubles du cycle peuvent
3

Hyperprolactinmie

sexpliquer par dautres causes, il est

recommand de rechercher une macroprolactinmie, prdominance de formes
lourdes circulantes de prolactine en rapport
avec des auto-anticorps antiprolactine.
Cette situation artfactuelle doit tre galement voque en cas dIRM normale ou
douteuse, de discordance dans la rponse
aux traitements mdicaux ou chirurgicaux,
de grosses variations dun dosage lautre
chez un mme patient [11, 14]. Un contrle
du dosage avec une trousse moins sensible la macroprolactinmie oriente parfois vers ce diagnostic. La mthode de rfrence est la chromatographie. Mais longue
et coteuse, elle peut tre remplace, au
moins en dpistage, par la prcipitation au
polythylne glycol (PEG), condition que
la technique soit correctement valide sur
la plan mthodologique par le laboratoire
qui la ralise. Une mthode de recherche
de macroprolactinmie doit tre la disposition des centres rfrents de pathologie hypophysaire [15-22].
Le recours des tests dynamiques
nest pas ncessaire en premire intention.
Ces tests ne doivent pas guider la dcision
dindication dune IRM. Ils peuvent toutefois tre utiles dans certains cas [23-25],
notamment lorsque lIRM est douteuse :
une stimulation insuffisante (< 100 %) aprs
TRH ou mtoclopramide (Primperan) suggrant un microprolactinome, par opposition des rponses stimulatives normales
qui sont exceptionnellement observes
dans les prolactinomes mais peuvent tre
observes en cas dimages lsionnelles
artfactuelles ou de lsions telles que certains kystes intra-hypophysaires.
En labsence de dmonstration dun rapport cot-bnfice favorable un dosage
systmatique, la mesure de la TSH est
ncessaire, au moins en cas de signe ou
symptme vocateur dhypothyrodie [26,
27] ou si lIRM montre un aspect dhyperplasie hypophysaire. Il est classique de
recommander la ralisation dun bilan rnal
[28] voire hpatique pour liminer lexistence dune insuffisance rnale chronique
ou hpatique qui peuvent entraner une
hyperprolactinmie par diminution de la clairance mtabolique de la prolactine. Cependant, dans ces situations, laffection causale est gnralement connue et sera plus
simplement retrouve linterrogatoire. La
mise en vidence dune hyperprolactin4

mie persistante, surtout si elle dpasse le

double de la limite suprieure du dosage
chez une patiente avec syndrome des
ovaires micropolykystiques (SOPK) doit
conduire, aprs avoir limin une macroprolactinmie, la ralisation dune IRM.
Retenir un SOPK comme cause dhyperprolactinmie (peut-tre par lintermdiaire
dune hyperstrognie relative) doit rester
un diagnostic dlimination [29].
Au terme de cette dmarche diagnostique, si lhyperprolactinmie confirme na
pas trouv dexplication, la ralisation dune
IRM hypophysaire est ncessaire [30, 31].
Des coupes coronales en acquisitions T2,
puis T1 avant et aprs injection sont habituellement suffisantes pour identifier les
microadnomes. LIRM dynamique lors de
linjection de gadolinium doit tre interprte avec prudence car elle est susceptible dentraner frquemment de faux
positifs. Des coupes dans les 2 autres plans
sont ncessaires en cas de syndrome de
masse. Dans les prolactinomes, la concentration de prolactine et le volume de ladnome sont assez bien corrls. En cas de
valeurs de prolactine modrment leves
malgr une lsion volumineuse, il faut voquer un mcanisme dhyperprolactinmie
par compression de la tige par une lsion
non lactotrope, sans mconnatre la possibilit dun effet crochet [32, 33]. Cet
artefact de dosage conduit trouver une
valeur modrment augmente en cas de
concentration au contraire extrmement
leve. Il doit faire demander un dosage
aprs dilution (au 1/100e par exemple).

Les prolactinomes
Les diffrents types
de prolactinomes
Les adnomes hypophysaires scrtant la prolactine sont appels prolactinomes et reprsentent les plus frquentes des tumeurs hypophysaires [34].
Ils sont classs selon leur taille, dtermine par IRM ou scanner : les microadnomes ont un diamtre infrieur 10 mm
tandis que les macroadnomes un diamtre suprieur ou gal cette valeur arbitraire [35-39] et leur traitement a volu au
cours des dernires annes [40].
Les adnomes prolactine sont dans
leur grande majorit bnins, dorigine
monoclonale. Occasionnellement, un pro-

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lactinome peut tre agressif ou invasif localement, entranant la compression des

structures de voisinage. Ce type d'adnome est plus frquent chez l'homme que
chez la femme [41]. Des prolactinomes
malins rsistants aux traitements et dissmins lintrieur ou lextrieur du SNC
ont t dcrits mais sont extrmement
rares. Les adnomes mixtes scrtant
lhormone de croissance et la prolactine
sont bien connus; en gnral ces patients
ont le tableau clinique de lacromgalie et
de lhyperprolactinmie. La possibilit dune
coscrtion dhormone de croissance
(Growth Hormone, GH) par un prolactinome doit tre value au moindre doute
avant mise en route dun traitement mdical. Cette possibilit dadnome mixte doit
en particulier tre voque lors du diagnostic dun macroprolactinome.
Prolactinome et grossesse
Au cours de la grossesse normale, les
strognes exercent un effet stimulant sur
la synthse et la scrtion de prolactine et
favorisent la prolifration des cellules lactotropes. Chez la femme enceinte, lhyperplasie hypophysaire est physiologique [42].
Dans les microprolactinomes les traitements par agonistes dopaminergiques
rtablissent la fertilit dans plus de 90 %
des cas. Un traitement chirurgical est parfois prconis notamment en cas de rsistance, intolrance, ou de souhait de la
patiente. La bromocriptine est lagoniste
dopaminergique pour lequel on dispose du
plus grand recul quant lutilisation pendant la grossesse. Ce mdicament nentrane pas de risque ftal ou maternel
connu. Il na pas t observ deffet tratogne sur un nombre plus limit de cas
rapports dans la littrature avec les autres
agonistes dopaminergiques. Le quinagolide ou surtout la cabergoline, souvent
mieux tolrs et plus efficaces, tendent
devenir le traitement mdical de premire
intention malgr un recul moindre justifiant
les prcautions demploi de principe figurant dans les mentions lgales de ces
mdicaments en France. Ces traitements
pourront tre utiliss en cas de dsir de
grossesse si le bnfice en terme defficacit et de tolrance est jug important
[43-49]. Le risque de complications lies
laugmentation de volume dun microprolactinome en cours de grossesse est

exceptionnel (0,5 2 %); aussi ds le diagnostic de grossesse, le traitement par agoniste peut-il tre interrompu, sauf cas particuliers. Il nest pas recommand de doser
la prolactine pendant la grossesse (les
valeurs normales pouvant atteindre plus de
300 ng/ml en fin de grossesse), deffectuer
de champ visuel ou IRM systmatiques,
mais uniquement en cas de cphales ou
de troubles visuels).
Dans les macroprolactinomes, une
augmentation de volume pendant la grossesse est observe dans 15 30 % des
cas. Ceci peut justifier la poursuite du traitement agoniste dopaminergique pendant
la grossesse. Un arrt du traitement ne sera
propos quen labsence de risque tumoral, en particulier un dveloppement suprasellaire menaant les voies optiques. Tous
les deux trois mois, un champ visuel sera
ralis et une IRM sans injection en cas de
signes tumoraux ( viter au premier trimestre). Une surveillance spcialise
(endocrinologue) est souhaitable en liaison
avec le mdecin traitant et lobsttricien.
Dans le post-partum, en cas de
microadnome, lallaitement est possible
avec parfois une rmission de lhyperprolactinmie. En cas de macroadnome, lallaitement est contre indiqu si les agonistes
sont poursuivis ou doivent tre repris rapidement, comme en cas dextension suprasellaire. Dans certains cas de macroprolactinomes nayant occasionn aucune
complication tumorale pendant la grossesse, discuter individuellement, cette
reprise du traitement dopaminergique peut
tre diffre pour permettre lallaitement.
Cest le cas dans les macroadnomes
enclos par exemple.
Contraception et prolactinome
Les donnes de la littrature sont limites. Lvolution de lhyperprolactinmie
sous contraceptifs oraux stroprogestatifs ne semble pas rvler de modification
de la concentration de prolactine et de
limagerie. Les stroprogestatifs font surtout courir le risque de masquer une hyperprolactinmie [50]. La contraception micro
et macroprogestative (chez la femme de
plus de 40 ans) prsente des inconvnients
de tolrance et ses effets ne sont pas valus sur les concentrations de prolactine.
Une contraception contenant une dose

dthynil estradiol infrieure 35 microgrammes peut ainsi tre propose chez

certaines patientes ayant un microadnome prolactine sous rserve dune surveillance plus particulire. La bonne tolrance des stroprogestatifs doit tre
value en effet par un dosage de la prolactinmie avant et 3 mois aprs mise sous
pilule. Une valuation de la taille de ladnome par IRM dans la premire anne de
leur utilisation pour sassurer de labsence
deffet sur la croissance tumorale est propose par certains auteurs.

Traitements radicaux
des prolactinomes
La chirurgie
Lefficacit des agonistes dopaminergiques pour contrler lhyperscrtion de
prolactine et rduire la masse tumorale dans
la grande majorit des adnomes enclos ou
invasifs ne justifie pas la chirurgie en tant
quindication de premire intention [51-53].
Il nest pas dmontr que le traitement
dopaminergique puisse influencer la qualit dun geste chirurgical ultrieur. Cependant la rduction ou la ncrose dun adnome sous traitement mdical peut rendre
la visualisation de ladnome et de ses
limites par limagerie moins prcise. Il est
donc prfrable davoir une discussion multidisciplinaire avant mise en route du traitement. Le geste chirurgical peut tre indiqu dans des circonstances qui varient
selon quil sagit de microprolactinome ou
de macroprolactinome [54, 55].
Dans les microadnomes [56, 57] :
- rsistance : rare (environ 5 10 %),
ou rponse partielle avec prolactinmie non
normalise malgr des doses leves
dagonistes et persistance dune infertilit
ou de rgles irrgulires ou damnorrhe,
- intolrance persistante et gnante aux
agonistes dopaminergiques (hypotension,
troubles digestifs,),
- choix du patient avec refus dun traitement au long cours, dsir de grossesse
rapproch, anxit que peut engendrer la
prsence dune tumeur ou lincertitude de
lvolution pendant la grossesse,
- microadnomes pluriscrtants : par
exemple PRL et GH.
Il sagit dune adnomectomie largie,
visant limiter le risque de rcidive. Elle

Mdecine Clinique endocrinologie & diabte Hors-srie Septembre 2006

est ralise par voie transsphnodale utilisant un abord transnarinaire ou souslabial.

Il ny a pas de diffrence dmontre en
terme de rsultat entre la chirurgie utilisant
un microscope opratoire et celle ralise
sous endoscopie. Dans les meilleures
mains, on peut esprer 75 90 % de normalisation en post opratoire immdiat et
une fcondit rtablie dans plus de 80 %
des cas. Un diabte insipide transitoire peut
survenir, mais il nest quexceptionnellement
dfinitif. Il est essentiel que lintervention
soit ralise par un chirurgien expriment,
effectuant un nombre suffisamment lev
dinterventions hypophysaires.
A long terme ( un an et plus), une rascension des concentrations de prolactine est observe dans 15 20 % des cas
par infiltration du parenchyme anthypophysaire ou de la dure mre par les lots
tumoraux.
Dans les macroadnomes :
- rsistance au traitement (10 % des
cas) et/ou r-ascension des concentrations
de prolactine. Le traitement mdical sera
repris aprs rduction tumorale et dcompression,
- rhinorrhe, traduisant une fuite de
liquide cphalo-rachidien travers une
brche mninge, rvle par la fonte
tumorale de ladnome sous traitement mdical,
- doute diagnostique notamment en cas
de dissociation entre le volume tumoral et
la prolactinmie et/ou de rponse tumorale
partielle au traitement dopaminergique
dpreuve. Dans ce cas lefficacit du traitement dopaminergique ne doit pas en
effet tre value sur la rponse prolactinique mais sur la rponse tumorale,
- apoplexie sous traitement, de survenue exceptionnelle, lorsquelle met en jeu
le pronostic visuel.
On peut diffrencier les macroadnomes invasifs qui envahissent les structures quils rencontrent (capsule, sinus
caverneux, base du crne) et les macroadnomes extensifs. Pour les invasifs, il
nexiste aucune chance que le traitement
chirurgical soit curatif alors que dans 90 %
des cas une rponse est obtenue avec les
agonistes dopaminergiques. Ainsi mme
en prsence de troubles visuels, le traitement mdical peut tre propos en premire intention. Il est ncessaire alors de
5

Hyperprolactinmie

vrifier que lon obtient rapidement une

rgression des troubles visuels sous traitement, ce qui peut parfois justifier une
hospitalisation lors de linstauration du traitement.
La radiothrapie
Elle a peu de place : en cas de rsistance au traitement mdical et lorsquune
dcompression chirurgicale nest plus possible. La radiothrapie strotaxique,
notamment par Gamma Knife na pas t
value sur de grandes sries long terme
[58-60].

Traitement mdical
de lhyperprolactinmie
Les agonistes
dopaminergiques
Le traitement mdical de lhyperprolactinmie fait appel aux agonistes dopaminergiques [61, 62] : bromocriptine (Parlodel, lisuride (Dopergine), quinagolide
(Norprolac) [44], cabergoline (Dostinex)
[48]. Lobjectif, chez la femme, est le traitement de lhypogonadisme avec retour
de cycles normaux ce qui ne signifie pas
toujours prolactine normalise. Les nouvelles molcules disponibles depuis la bromocriptine (quinagolide, et surtout cabergoline) sont dsormais plus souvent
utilises en premire intention, au moins
en dehors de la problmatique spcifique
de la grossesse, en raison de leurs avantages en termes de tolrance et defficacit [1, 44, 63, 64]. Les effets secondaires
les plus frquents sont dordre digestif
(nauses, vomissements) ; somnolence
ou hypotension orthostatique sont aussi
signals. En cas de macroprolactinome
envahissant la base du crne, il ne faut pas
mconnatre le risque de rhinorrhe sous
traitement, lie une rduction tumorale
majeure dsobstruant les brches duremriennes auparavant colmates par la
tumeur [65]. La normalisation de la prolactinmie sous traitement peut tre obtenue en quelques jours mais peut ncessiter plusieurs mois. Chez lhomme la
normalisation de la prolactinmie saccompagnera dune correction des concentrations de testostrone, en dehors dune
lsion anthypophysaire ayant dtruit les
cellules gonadotropes.
6

Rsistance aux
dopaminergiques [66]
Environ 5 10 % des patients demeurent toutefois rsistants tous les agonistes. Cette rsistance a t observe
plus frquemment chez lhomme que
chez la femme [67] en accord avec lvolutivit plus grande des prolactinomes
dcrite dans le sexe masculin [41]. On
peut observer une dissociation de leffet
antitumoral et de leffet antiscrtoire. En
cas de rsistance, la chirurgie peut tre
propose pour diminuer le volume tumoral avec reprise du traitement en post
opratoire si celui-ci avait un effet partiel
[68, 69].
Quel suivi au long cours ?
Quand la prolactine est normalise, on
peut essayer de diminuer la posologie ou
la frquence dadministration de faon
maintenir une concentration normale de
prolactine avec une posologie minimale [70,
71]. La rptition rgulire dexamens par
IRM nest pas ncessaire pour les microadnomes prolactine sous traitement
quand la prolactine est normalise ; pour
les macroadnomes peut tre recommand un contrle 3 mois, puis annuel
tant quon observe une poursuite de leffet anti-tumoral, puis plus espac (tous les
5 ans par exemple).
Il ny a pas deffet dltre connu au
traitement au trs long cours. Toutefois,
aprs traitement prolong, pour les microadnomes, les essais dinterruption permettent de constater dans 30 50 % des
cas selon les sries, des concentrations de
prolactine toujours normales 5 ans et
ce dautant plus souvent que limage de
ladnome a disparu sur lIRM. Ceci peut
tre galement constat, mais plus rarement pour les macroprolactinomes, l aussi
dautant plus que lIRM est normalise.
Plus le traitement a t prolong, plus leffet de lagoniste aprs interruption est
rmanent, ce qui implique quil faut
attendre suffisamment longtemps (plusieurs mois ou annes) pour rellement
parler de gurison [72, 73].
Faut-il traiter les microadnomes
aprs la mnopause ?
En rgle gnrale, le traitement mdical des microprolactinomes peut tre interrompu aprs la mnopause [74]. Parfois,

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celle-ci saccompagne dune disparition de

lhyperprolactinmie. De toute faon, si elle
persiste, sa correction na pas deffet sur
lhypogonadisme physiologique dorigine
priphrique. Un effet dltre de lhyperprolactinmie sur lorganisme na pas t
clairement dmontr lheure actuelle, y
compris pour le lien entre hyperprolactinmie et cancer du sein. Lhyperprolactinmie ne reprsente pas une contre-indication au traitement hormonal substitutif
dans ce contexte [75, 76]. Il ny a pas de
ncessit de poursuite systmatique dun
traitement dopaminergique concomitant
dans un tel cas.
Que proposer en cas
dhyperprolactinmie
mdicamenteuse ?
Moins frquemment observe avec
certaines molcules comme les neuroleptiques atypiques [77, 78], lhyperprolactinmie mdicamenteuse est le plus
souvent le fait de traitements psychotropes
[79, 80]. Les agonistes dopaminergiques
sont souvent inefficaces voire dangereux,
exposant un risque daggravation des
manifestations psychiatriques. Si le mdicament en cause ne peut tre interrompu,
aprs vrification de lIRM, il pourra tre
propos un traitement symptomatique, par
exemple un traitement strognique ou
stroprogestatif ( vise substitutive et
ventuellement contraceptive) pour corriger lhypostrognie.

Conclusion
Lhyperprolactinmie reprsente une
cause frquente de troubles des fonctions
gonadiques dans les deux sexes. Llvation de la concentration de prolactine
peut tre due des causes physiologiques comme la grossesse- ou artfactuelles -comme la macroprolactinmie - ne pas mconnatre. Elle peut
aussi rvler une lsion tumorale hypothalamo-hypophysaire. La plus frquente
dentre elles est le prolactinome dont les
modalits de prise en charge ont volu
avec les progrs des moyens de traitement mdicaux ou chirurgicaux, le traitement mdical dopaminergique tant propos en premire intention dans la
majorit des cas. Cette approche thra-

peutique doit tre individualise : souhaitons que les recommandations formules ici partir des donnes de la littrature scientifique et de la pratique
mdicale puissent clairer patients et
mdecins dans leurs choix.
Rfrences
1. Biller BM et al, J Reprod Med. 1999 ; 44 (12
Suppl):1075.
2. Serri O et al, Cmaj 2003 ; 169:575.
3. Biller BM, J Reprod Med 1999 ; 44 (12 Suppl):
1095.
4. Jaquet P & Moatti P, Ann Biol Clin (Paris). 1999 ;
57:330.
5. Mah PM & Webster J, Semin Reprod Med 2002 ;
20:365.
6. Abraham G et al, Am J Psychiatry 2003 ;
160:1618.
7. Acar D et al, Arch Androl 2004 ; 50:247.
8. Buvat J & Lemaire A, J Urol 1997 ; 158:1764.
9. Delavierre D et al, Prog Urol 1999 ; 9:1097.
10. Brue T, Rev Prat 2000 ; 50:1149.
11. Vallette-Kasic S et al, J Clin Endocrinol Metab
2002 ; 87:581.
12. Ahlquist JA et al, Clin Endocrinol (Oxf) 1998 ;
48:123.
13. Cavaco B et al, J Endocrinol Invest 1999 ;
22:203.
14. Ellis AR et al, Ann Clin Biochem 2006 ; 43:57.
15. Hattori N, J Pharmacol Sci 2003 ; 92:171.
16. Gibney J et al, Clin Endocrinol (Oxf) 2005 ;
62:633.
17. Fahie-Wilson MN et al, Clin Endocrinol (Oxf)
2006 ; 64:226.
18. Amadori P et al, Eur J Endocrinol 2004 ; 150:93.
19. De Schepper J et al, Eur J Endocrinol 2003 ;
149:201.
20. Sapin R et al, Ann Biol Clin (Paris). 2000 ; 58:729.
21. Schlechte JA, J Clin Endocrinol Metab 2002 ;
87:5408.
22. Mounier C et al, Hum Reprod 2003 ; 18:853.
23. Bussen S et al, Gynecol Endocrinol. 1996 ;
10:83.

24. Fideleff HL et al, J Pediatr Endocrinol Metab.

2003 ; 16:163.
25. Sawers HA et al, Clin Endocrinol (Oxf). 1997 ;
46:321.
26. Abram M et al, Ann Endocrinol (Paris) 1992 ;
53:215.
27. Raber W et al, Clin Endocrinol (Oxf) 2003 ;
58:185.
28. Holley JL, Adv Chronic Kidney Dis 2004 ; 11:337.
29. Bracero N & Zacur HA, Obstet Gynecol Clin
North Am 2001 ; 28:77.
30. Bayrak A et al, Fertil Steril 2005 ; 84:181.
31. Bonneville JF et al, Gynecol Obstet Fertil 2005 ;
33:147.
32. Frieze TW et al, Endocr Pract 2002 ; 8:296.
33. Schofl C et al, Pituitary 2002 ; 5:261.
34. Ciccarelli A et al, Pituitary 2005 ; 8:3.
35. Schlechte JA, N Engl J Med 2003 ; 349:2035.
36. Molitch ME, Adv Intern Med 1999 ; 44:117.
37. Hortin GL, N Engl J Med 2004 ; 350:1054-7;
author reply -7.
38. Friedman TC, N Engl J Med 2004 ; 350:1054-7;
author reply -7.
39. Brue T et al, Rev Prat. 1996 ; 46:1486.
40. Gillam MP et al, Endocr Rev 2006 ; 27:485.
41. Delgrange E et al, J Clin Endocrinol Metab 1997 ;
82:2102.
42. Molitch ME, J Reprod Med 1999 ; 44(12
Suppl):1121.
43. Ciccarelli E et al, J Endocrinol Invest 1997 ;
20:547.
44. Barlier A & Jaquet P, Eur J Endocrinol 2006 ;
154:187.
45. Crosignani PG, Eur J Obstet Gynecol Reprod
Biol 2006 ; 125:152.
46. de Turris P et al, Pediatr Med Chir. 2003 ; 25:178.
47. Colao A et al, 2000 ; 1:555.
48. Verhelst J et al, J Clin Endocrinol Metab 1999 ;
84:2518.
49. Robert E et al, Reprod Toxicol 1996 ; 10:333.
50. Davis JR, Curr Opin Obstet Gynecol 2004 ;
16:331.
51. Zacur HA, J Reprod Med 1999 ; 44 (12
Suppl):1127.
52. Colao A et al, Ann Med 1998 ; 30:452.
53. Couldwell WT et al, N Engl J Med 2004 ;
350:1054-7; author reply -7.

Mdecine Clinique endocrinologie & diabte Hors-srie Septembre 2006

54. Massoud F et al, Surg Neurol 1996 ; 45:341.

55. Nomikos P et al, J Neurooncol 2001 ; 54:139.
56. Turner HE et al, Eur J Endocrinol 1999 ; 140:43.
57. Tyrrell JB et al, Neurosurgery 1999 ; 44:254 ;
discussion 61.
58. Zhang N et al, Stereotact Funct Neurosurg 2000 ;
75:123.
59. Pan L et al,J Neurosurg 2000 Dec ; 93 (Suppl
3):10.
60. Landolt AM & Lomax N, J Neurosurg 2000 ; 93
(Suppl 3)14.
61. Ben-Jonathan N & Hnasko R, Endocr Rev 2001 ;
22:724.
62. Molitch ME, Endocrinol Metab Clin North Am
1999 ; 28:143.
63. Webster J, J Reprod Med 1999 ;44 (12
Suppl):1105.
64. De Luis DA et al, J Endocrinol Invest 2000 ;
23:428.
65. Jones SE et al, Clin Endocrinol (Oxf) 2000 ;
53:529.
66. Molitch ME, Pituitary 2005 ; 8:43.
67. Trouillas J et al, Ann Endocrinol (Paris) 2000 ;
61:253.
68. Bachelot A et al, Presse Med 2005 ; 34:731.
69. Bankowski BJ & Zacur HA, Clin Obstet Gynecol 2003 ; 46:349.
70. Berinder K et al, Clin Endocrinol (Oxf) 2005 ;
63:450.
71. Touraine P et al, s. Acta Obstet Gynecol Scand
2001 ; 80:162.
72. Jeffcoate WJ et al, Clin Endocrinol (Oxf) 1996 ;
45:299.
73. Biswas M et al, Clin Endocrinol (Oxf) 2005 ;
63:26.
74. Karunakaran S et al, Clin Endocrinol (Oxf) 2001 ;
54:295.
75. Foth D & Romer T, Gynecol Obstet Invest 1997 ;
44:124.
76. Touraine P et al, J Endocrinol Invest 1998 ;
21:732.
77. Bunker MT et al, J Child Adolesc Psychopharmacol 1997 ; 7:65.
78. Canuso CM et al, Psychiatry Res 2002 ; 111:11.
79. Molitch ME, Endocr Pract 2000 ; 6:479.
80. Molitch ME, Mayo Clin Proc. 2005 ; 80:
1050.