Dossier 2001 N 6

D o s s i e r
Revue dvaluation sur le mdicament
Publication bimestrielle
2001, XXII, 6
Traitement
de la maladie de Crohn :
. valuation clinique
. valuation pharmaco-conomique
2001, XXII, 6
VALUATION
THRAPEUTIQUE
SOMMAIRE
Centre National Hospitalier dInformation sur le Mdicament
ISSN 0223.5242
Sommaire
Dossier du CNHIM
chos du CNHIM
Marie Caroline Husson
2001 Tome XXII, 6

Tous les articles publis dans DOSSIER sont le fruit d'un travail collectif, sur
le fond et sur la forme, entre les Rdacteurs-Signataires, le Comit de
Rdaction, et la Rdaction du CNHIM d'une part, le Comit de lecture et certains experts, spcialistes du sujet trait, d'autre part. Sur chaque sujet, DOSSIER du CNHIM ne publie donc pas les opinions de tel ou tel, mais ralise
une analyse scientifique critique, la plus objective possible.
valuation thrapeutique
Traitement de la maladie de Crohn :

ditorial
Jean-Claude Rambaud
Directeur de la Publication : J.M. Kaiser

RDACTION
Rdactrice en chef : M.C. Husson
Secrtaire de rdaction : C. Frville
Comit de rdaction : D. Dardelle (Suresnes), J.E. Fontan
(Paris), C. Gurin (Paris), I. Jolivet, (Paris), N. Rizzo, B.
Sarrut (Paris).
Secrtariat : M. Bouchot, N. Filomin
COMIT DE LECTURE : C. Advenier (Versailles), P. Assayag
(Paris), A. Baumelou (Paris), P. Beaufils (Paris), C. Buffet (Bictre),
D. Brossard (Saint-Germain en Laye), D. Cabrol (Paris), A. Certain
(Paris), A. Escousse (Dijon), J.M. Extra (Paris), P. Faure (Paris), M.
Feuilhade de Chauvin (Paris), P. Gayral (Paris), P.M. Girard (Paris),
J.C. Koffel (Strasbourg), P. Maire (Lyon), M. Mignon (Paris), C.
Montagnier (Paris), M. Ollagnier (St Etienne), B. Quinet (Paris), M.
Samama (Bobigny), X. Sauvageon (Paris), E. Singlas (Paris), G.
Vedel (Paris), J.M. Vetel (Le Mans), T. Vial (Lyon).
IMPRESSION : Express Service Est - Zone industrielle, 2 rue mile Zola
- 77 450 Montry - Rythme de parution: 6 numros par an
N ISSN 0223.5242. N de commission paritaire : 71987
CENTRE NATIONAL HOSPITALIER

D'INFORMATION SUR LE MDICAMENT (CNHIM)
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94272 Le Kremlin Bictre cedex
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dont la vocation est de dispenser une information rigoureuse et scientifique
sur le mdicament.
Prsident : J.M. Kaiser

Prsident fondateur : A. Mangeot
Directrice : M.C. Husson
Promotion-Communication : N. Guillon
Secrtariat-Abonnement : M. Bouchot, N. Filomin
Conseil d'Administration : H. Allemand (Paris), P. Arnaud
(Rouen), F. Ballereau (Nantes), Barreteau H (St Cloud), A.
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(Marseille), E. Boury (Lomme), O. Brault (Paris), S. Ferry
(Lyon), J.E. Fontan (Paris), F. Gimenez (Paris), A. Graftieaux
(Chalon sur Marne), C. Gurin (Paris), G. Hazebroucq (Paris),
G. Johanet (Paris), J.M. Kaiser (Paris), J.F. Latour (Lyon) , R.
Leverge (Paris), A.M. Liebbe (Compigne), C. Penot-Ragon
(Marseille), S Raspaud (Le Kremlin Bictre), J.P. Reynier
(Marseille), P. Sado (Rennes), A. Sarfati (Ivry), B. Sarrut
(Paris), B. Van Bockstael (Lomme).
Les articles de Dossier du CNHIM sont indexs dans BIBLIOGRAPHIF . Le CNHIM a la proprit des textes publis dans ce
numro et se rserve tous les droits de reproduction (mme partielle), dadaptation, de traduction, pour tous les pays et par quelque
procd que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41 du Code
Pnal art. 425).
1. valuation clinique
Gnralits : la maladie de Crohn
Introduction
pidmiologie
5
5
Quelques chiffres - Donnes gographiques - Populations concernes
Physiopathologie
Schma gnral - Facteurs gntiques - Facteurs environnementaux Mcanismes inflammatoires
10
Aspects cliniques
Signes digestifs - Manifestations extradigestives - Indices dvaluation
de lvolutivit
Diagnostic
13
Critres cliniques - Critres biologiques - Critres morphologiques Diagnostic diffrentiel rectocolite hmorragique/maladie de Crohn
Traitements et stratgie thrapeutique

(Renseignements gnraux et galniques - Proprits pharmacologiques tudes cliniques - Effets indsirables - Renseignements thrapeutiques Conclusion CNHIM)
Drivs salicyls : msalazine (5-ASA)

Corticodes
16
25
Corticodes classiques administrs par voie orale et par voie topique Budsonide
Immunosuppresseurs
34
Azathioprine (AMM) et 6-mercaptopurine (hors AMM) - Mthotrexate Ciclosporine
Anticorps anti TNFa : infliximab

Antibiotiques
Traitements symptomatiques et nutrition
Chirurgie
Stratgie thrapeutique
47
59
63
63
64
Les traitements mdicamenteux de la maladie de Crohn - Drivs salicyls

- Corticodes classiques - Budsonide - Immunosuppresseurs - Infliximab
- Place des antibiotiques - Nutrition artificielle - Chirurgie - Cas des colites
aigus graves - Cas de la femme enceinte - Cas de lenfant
2. valuation pharmaco-conomique
Introduction
tude du cot de la maladie
Impact mdico-conomique potentiel de linfliximab
Conclusion
Bulletin dabonnement
Dossier du CNHIM participe lISDB,
rseau international de revues indpendantes
de formation thrapeutique
72
chos du CNHIM
Merci aux ami(es) de Dossier
Dans ce dernier numro de lanne jai souhait rserver les chos du CNHIM aux remerciements.
Remerciements chaleureux aux auteurs et aux experts (dont les noms sont lists ci-dessous) et aussi, et encore,
aux comits de rdaction et de lecture (les noms figurent dans lours).
Merci aussi aux lecteurs.
Merci tous et toutes, sans qui la revue Dossier du CNHIM naurait pas de raison dtre.
Marie Caroline Husson

Rdatrice en chef Dossier du CNHIM
Auteurs
Experts
M. Barberi (Nancy), Benard (Nice), H. Bonnet (Paris),

Dominique Castel (Montpellier), Jean-Louis Cazin
(Lille), Sylvie Crauste Manciet (St-Germain en Laye),
Agns Dahan A (Paris), Claude Demange (Saint Di), M.
Duban (Dijon), C Duhamel (Paris), Agns Dumont
(Paris), Jean-Paul Fagot (Paris), Christine Faure
(Montpellier), Pierre Faure (Paris), Brigitte Fauroux
(Paris) Christophe Hennequin (Paris), Jean-Franois
Latour (Lyon), Samuel Limat (Besanon), Isabelle
Madelaine (Paris), Ch. Merlin (Lyon), F. Pinguet
(Montpellier), Emmanuelle Radideau (Paris), Jacques
Robert (Bordeaux), Nathalie Rizzo-Padoin (Paris),
Bernard Sarrut (Paris), Isabelle Thibaux (Saint Di), E.
Vergnes (Strasbourg), Michel Veyrac (Montpellier),
Marie-Christine Woronoff-Lemsi (Besanon).
Jrome Bellanger (Paris), Arnaud Bourguet (Saint tienne), Bertrand Chevallier (Boulogne Billancourt),
Marinette Courbard (Paris), Thierry Dorval (Paris),
Marie-Ccile Douard (Paris), Bernard Duclos
((Strasbourg), Bruno Estour (St tienne), Isabelle Fusier
(CNHIM), Jean-Pierre Gendre (Paris), Dominique
Gendrel (Paris), Frdric Gottrand (Lille), A Grimaldi
(Paris), Thierry Hnon (Besanon), Sylvie Hironimus
(Nice), Claude Jaffiol (Montpellier), Alain Joseph (Paris),
Thierry Leblanc (Paris), Michel Malinsky (Thionville),
Francis Mgraud (Bordeaux), Michel Mignon (Paris), L
Perlemuter (Crteil), Thierry Philip (Lyon), Christine
Pivot (Lyon), Danielle Prebay (Strasbourg), Jean-Claude
Rambaud (Paris), A Salle (Angers), Jean -Louis
Schlienger (Strasbourg), Georges Teyssier (St tienne),
Corinne Tollier (CNHIM), C Verny (Bictre).
Dossier 2001, XXII, 6
valuation
thrapeutique
Traitement de la maladie de Crohn
Traitement de la maladie de Crohn :

place de linfliximab
ditorial
Rsum
La maladie de Crohn (MC) est une affection inflammatoire chronique du tube digestif. Elle fait partie du groupe des maladies inflammatoires chroniques de lintestin (MICI), au mme titre que la rectocolite hmorragique. La prvalence de la
MC dans les pays occidentaux est denviron 50 100 pour 100 000 personnes. Elle touche essentiellement ladulte jeune,
avec une incidence maximale entre 20 et 30 ans.
Ltiologie des MICI est encore mal dfinie : drglement du systme immunitaire muqueux, intervention de facteurs
gntiques voire environnementaux (tabac). La frquence des formes familiales, la susceptibilit ethnique et lassociation
dautres syndromes gntiques sont en faveur dune composante gntique (gne NOD2).
La MC est caractrise par une inflammation muqueuse due une activation de limmunit cellulaire et humorale.
Lquilibre entre cytokines inflammatoires et anti-inflammatoires gre localement lintensit et la dure de la raction
inflammatoire. Il en rsulte une ncrose tissulaire et des lsions vasculaires. Latteinte est chronique et rcurrente.
La MC peut atteindre lensemble du tractus gastro-intestinal. Elle touche cependant le plus souvent la portion terminale
du grle, le clon et la rgion anale. Elle volue par pousses plus ou moins frquentes et svres, entrecoupes de phases
de rmission (spontanes ou obtenues par traitement).
Trois indices sont couramment utiliss pour valuer lvolutivit de la MC et juger de son volution sous traitement : lindice CDAI, lindice IBDQ et lindice CDEIS.
Le diagnostic de MC repose sur un ensemble darguments : cliniques, microbiologiques, morphologiques, endoscopiques
et histologiques. Il implique quun diagnostic diffrentiel davec la rectocolite hmorragique soit fait.
Les drivs salicyls - sulfasalazine et surtout msalazine - sont indiqus dans les pousses lgres modres de la MC.
Leur intrt dans la prvention des rechutes post-opratoires est trs discutable.
Les corticodes classiques oraux (prednisone, prednisolone) sont indiqus dans les pousses svres ou rfractaires ; ceux
prsents sous forme locale (btamthasone, hydrocortisone) sont principalement utiliss dans les localisations rectales de
la MC. Le budsonide a un niveau d'efficacit situ entre celui des salicyls et celui des corticodes classiques. Il est rserv aux lsions ilo-coliques droites actives. Son avantage principal par rapport aux autres corticodes classiques est sa
meilleure tolrance. Les corticodes sont inefficaces dans le traitement d'entretien de la MC.
Azathioprine et 6-mercaptopurine constituent le traitement dentretien majeur de la MC, aussi bien en cas de corticodpendance (afin de permettre le sevrage en corticodes), en cas de corticorsistance (mais le dlai daction est long) quen
cas de traitement prventif des rechutes aprs chirurgie (rserv aux malades haut risque de rechute). Le mthotrexate
est indiqu en cas dchec de lazathioprine ou de la 6-mercaptopurine ou en premire intention lors de corticorsistance,
seul ou associ la nutrition artificielle. La ciclosporine est utilise en hors AMM dans les MICI.
Linfliximab, anticorps monoclonal chimrique humain/murin de type IgG1, spcifiquement dirig contre le TNF-
humain, est indiqu dans les formes chroniques actives ou rsistantes (malgr un traitement par corticodes et immunosuppresseurs) ainsi que dans la maladie fistulisante traite par corticodes et immunosuppresseurs. Il permettrait de redonner une activit au traitement immunosuppresseur et de raliser un sevrage aux corticodes. Larrt de linfliximab lors
dun traitement immunosuppresseur peut tre suivi de rechute dans un dlai de 6 mois.
Les antibiotiques sont surtout indiqus dans les lsions ano-prinales (mtronidazole, ciprofloxacine) et les fistules entro-cutanes.
Une nutrition artificielle (entrale ou parentrale) permet de mettre le tube digestif au repos, de restaurer un tat mtabolique stable et ainsi de faciliter la cicatrisation.
La chirurgie est indique en cas de fistules, dabcs ou de stnoses apparaissant au cours de la maladie ou inaugurales de la maladie.
La stratgie thrapeutique chez lenfant est identique celle retenue chez l'adulte.
Mots cls : anticorps, azathioprine, budsonide, chirurgie, ciclosporine, ciprofloxacine, corticodes, infliximab, maladie de
Crohn, 6-mercaptopurine, msalazine, mtronidazole, mthotrexate, nutrition artificielle, revue gnrale, thrapeutique.

ditorial
LA MALADIE DE CROHN : UNE AFFECTION VEDETTE
La maladie de Crohn (MC) est en passe de devenir, avec sa cousine la rectocolite hmorragique, un problme de sant
publique. Compte-tenu de sa prvalence actuelle et de son incidence prcisment mesure dans le Nord de la France,
120 000 de nos compatriotes en souffriront dans 5 ans et ce, jusqu' la fin de leurs jours.
Mme si l'tio-pathognie de la maladie est actuellement un peu mieux apprhende, avec en particulier la mise en vidence du premier gne de prdisposition l'affection, son traitement est encore purement suspensif et essentiellement
orient contre les dsordres immunologiques et l'inflammation qui en rsulte.
La MC voluant le plus souvent par pousses entrecoupes de rmissions mme en l'absence de tout traitement, les armes
thrapeutiques qu'on lui oppose doivent tre soumises l'preuve des essais randomiss contrls.
Parmi les traitements mdicaux, les corticodes sont les plus efficaces pour contrler les pousses. Mais la frquente corticodpendance leur fait prfrer dans les formes lgres modres la msalazine libration contrle et, pour certains,
le mtronidazole. Entre ceux-ci et la corticothrapie effets systmiques classique, le budsonide, effet topique ilocolique droit et faible biodisponibilit systmique, cherche sa place. Dans pratiquement aucun cas, la corticothrapie au
long cours n'est un traitement prventif des rechutes frquentes et des formes chroniques actives de la maladie, du fait de
la gravit de ses effets indsirables aux doses efficaces.
Les immunosuppresseurs, au premier rang desquels l'azathioprine/6mercaptopurine, permettent de maintenir la rmission
prolonge de ces formes fort potentiel volutif de la maladie. La ciclosporine dans les pousses coliques graves corticorsistantes, l'infliximab dans les lsions ano-prinales et les fistules entro -utanes rebelles compltent le traitement
mdical o la nutrition artificielle et les antibiotiques occupent des niches bien cibles.
La chirurgie, conome au niveau du grle, large au niveau du clon, voit en raison de la frquence des rechutes post-opratoires la prvention encore balbutiante, sa place de plus en plus limite aux checs des traitements mdicaux et aux
complications aigus.
Reste que, malgr un arsenal thrapeutique bien fourni, une partie encore trop grande des malades souffrant de MC sont
mal pris en charge et ont une mauvaise qualit de vie, et il faut esprer que la mise au point approfondie dans ce numro
aidera combler cette lacune.
Professeur Jean-Claude Rambaud

Service Hpato-gastro-entrologie
Hpital Lariboisire AP-HP
valuation
thrapeutique

Dominique Castel*, Christine Faure*, Michel Veyrac** et la participation du Comit de rdaction
* Pharmacie centrale Euromdecine, CHU de Montpellier
** Service de gastroentrologie, Hpital St Eloi, CHU de Montpellier
Remerciements : Jrome Bellanger (Paris), Arnaud Bourguet (Saint tienne), Bernard Duclos ((Strasbourg),
Jean-Pierre Gendre (Paris), Jean-Claude Rambaud (Paris)
Gnralits : la maladie de Crohn

Introduction
Quelques chiffres
Daprs les dernires estimations, la MC touche 60 000
100 000 personnes en France ; 3 600 nouveaux cas sont
dclars chaque anne, ce qui correspond une incidence
annuelle de 6 pour 100 000 habitants (1, 10).
La maladie de Crohn (MC) est une affection inflammatoire

chronique du tube digestif. Elle fait partie du groupe des
maladies inflammatoires chroniques de lintestin (MICI),
au mme titre que la rectocolite hmorragique et les colites
indtermines (79).
La prvalence (nombre de cas cumuls) de la MC dans les

pays occidentaux est denviron 50 100 pour 100 000 personnes (101).
La MC peut atteindre lensemble du tractus gastro-intestinal. Elle touche cependant le plus souvent la portion terminale du grle, le clon et la rgion anale.
Lincidence (nombre de cas nouveaux) de la MC prsente

une grande variabilit dun pays lautre. Elle a augment
rgulirement (multiplie au moins par deux) en Europe et
en Amrique du nord depuis les annes 1950 (37), mais est
globalement reste stable depuis 5 10 ans.
Elle volue par pousses plus ou moins frquentes et

svres, entrecoupes de phases de rmission (spontanes
ou obtenues par traitement). Il existe des formes chroniques
actives volution lente. La MC est une maladie de toute la vie.
Lorigine des MICI est encore mal dfinie (drglement du
systme immunitaire muqueux, intervention de facteurs
gntiques et environnementaux).
Populations concernes
Lobjectif du traitement, mdical ou chirurgical, est dassurer aux patients une qualit de vie proche de la normale,
en diminuant la frquence et la gravit des pousses.
Actuellement, le traitement vise essentiellement les
dsordres immunitaires et linflammation qui en rsulte.
La MC touche essentiellement ladulte jeune, avec une incidence maximale 20 30 ans (12 pour 100 000 personnes
par an). Dans 45 % des cas, le diagnostic est effectu entre
16 et 25 ans (6). Il existe une prdominance fminine, le
ratio femme/homme tant de 1,2 (10).
pidmiologie (1, 37, 51)

Donnes gographiques
En bref
La prvalence de la MC dans les pays occidentaux est denviron 50 100 pour 100 000 personnes.
En Europe, les MICI en gnral semblent moins frquentes
au niveau du pourtour mditerranen que dans les pays
scandinaves.
La MC touche essentiellement ladulte jeune, avec une incidence maximale 20 30 ans.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 6
La rpartition gographique de la MC est ingale mme au

sein dun mme pays. Cependant, un gradient gographique
dcroissant nord-sud (pays industrialiss ou non), rsultant
des volutions dincidence, a t constat.
En Europe, les MICI en gnral semblent moins frquentes
dans le pourtour mditerranen que dans les pays scandinaves (37).
En France, les rgions du nord (Picardie, Ile de France,

Champagne-Ardenne, Nord-Pas-de-Calais) prsenteraient
les taux dincidence les plus levs (10). Cependant,
depuis quelques annes ce gradient est moins net.
Ltiologie de la MC nest pas tablie (28, 54).

Sil est clair aujourdhui que des facteurs gntiques interviennent (gne NOD2 du chromosome 16 rcemment identifi), lintervention de facteurs environnementaux nest
encore que souponne ; seul le rle du tabac est tabli.
Physiopathologie
Facteurs gntiques (42, 43, 67)
En bref
Ltiologie de la MC nest pas tablie. La frquence des
formes familiales, la susceptibilit ethnique et lassociation
dautres syndromes gntiques sont en faveur dune composante gntique (gne NOD2 du chromosome 16).
Des facteurs environnementaux non infectieux (tabac, alimentation, mode de vie, vnements de vie) et infectieux
(bactrien : M. paratuberculosis, Listeria monocytogenes et
viral) pourraient intervenir. Seul le rle du tabac est tabli.
La MC est caractrise par une inflammation muqueuse due
une activation de limmunit cellulaire et humorale.
Lquilibre entre cytokines inflammatoires et anti-inflammatoires gre localement lintensit et la dure de la raction inflammatoire. Il en rsulte une ncrose tissulaire et des
lsions vasculaires. Latteinte est chronique et rcurrente.
1. Donnes gntiques
Les recherches sur les gnes susceptibles dtre impliqus
dans le dveloppement de la MC font lobjet de travaux de
plus en plus nombreux.
Ainsi, en 1996 (43), un premier gne de susceptibilit la
maladie de Crohn a t dcouvert sur le chromosome 16, le
gne IBD1.
Trs rcemment (42), un nouveau gne : le gne NOD2 a
t identifi. Il est situ en position 16q12 du chromosome
16.
Facteurs gntiques
Facteurs environnementaux
Mode de vie
Tabac
Alimentation
vnements de vie
Agents infectieux :
bactrien,
viral
Flore intestinale
Systme plurignique ?
Activation anormale du systme

immunitaire intestinal (cytokines)
Immunosuppresseurs
Corticodes
Inflammation intestinale chronique

Salicyls
Signes
cliniques
Lsions des muqueuses
Figure 1 : Physiopathologie des maladies inflammatoires chroniques de lintestin. Daprs Rambaud J.C (79).
3. Facteurs ethniques
Son rle physiologique serait li la reconnaissance des

lipopolysaccharides bactriens. La protine NOD2, produit
de transcription du gne, est un puissant activateur du facteur de transcription NF-kB, facteur pro-inflammatoire activant les cellules mononucles de la lamina propria intestinale. Le facteur NF-kB sert de cible aux corticodes et aux
drivs de la msalazine.
Il existe une prdisposition ethnique aux MICI. Les populations caucasiennes sont les plus touches. Le risque est
moindre dans la population noire des USA.
La population juive askhnaze serait la plus risque.
4. Syndromes gntiques associs
Enfin, les chercheurs ont dcouvert quune mutation du

gne NOD2, due linsertion dune base cytosine, serait
responsable de 15 % des cas de MC (67). Le gne mut
coderait pour une protine NOD2 tronque qui nactiverait
plus le facteur NF-kB.
Plusieurs maladies ayant une composante gntique admise

(Turner, mucoviscidose, spondylarthropathies) ou suspecte (atopie, cholangite sclrosante, SEP) peuvent tre associs aux MICI.
Ces rsultats confirment lhypothse selon laquelle il existerait un lien entre lapparition de la maladie et une rponse inapproprie du systme immunitaire non spcifique
envers, notamment, les bactries coliques.
5. Conclusion
La frquence des formes familiales, la susceptibilit ethnique et lassociation dautres syndromes gntiques sont
en faveur dune composante gntique dans les MICI, et
plus particulirement dans la MC.
Une mutation du gne NOD2, situe sur le chromosome 16
a t rcemment identifie au cours de la MC.
La susceptibilit gntique de la MC nest pas limite au

chromosome 16. La localisation sur dautres gnes de prdisposition est une tape essentielle dans la comprhension
de la maladie et, terme, de lvolution du traitement de la
MC.
2. Formes familiales
Facteurs environnementaux
La frquence des formes familiales de MC varie de 8 40 %

selon les tudes (35).
1. Facteurs non infectieux
Le risque relatif dtre atteint de MC pour un parent au premier degr de sujet atteint de la maladie est de 10 (34). Une
histoire familiale de MICI est le premier facteur de risque
de dvelopper une MC (58).
1.1. Rle du tabac

Il est tabli que le tabagisme actif augmente le risque dapparition de la MC. Il en aggrave galement lvolutivit en
majorant le risque de r-intervention aprs chirurgie et la
frquence de recours aux traitements immunosuppresseurs,
notamment chez la femme.
Les formes familiales se caractrisent par :

- un ge de survenue de la maladie plus prcoce chez les
enfants de parents atteints de MC que chez ces derniers ; ce
phnomne est appel anticipation gntique,
Leffet du tabac est dautant plus marqu que la dose quotidienne est leve. Il semble indpendant de la consommation cumule (24, 36).
Linfluence du tabagisme passif sur le risque dapparition
de la MC reste discute.
- une similitude intra-familiale des formes cliniques (21), avec

des lsions ilales et prinales plus frquentes.
Remarque
Au sein dune famille, les sujets risque pourraient tre
identifis par la recherche de marqueurs infra-cliniques :
Bien que le mcanisme daction du tabac ne soit pas connu,

les donnes actuelles sont suffisantes pour recommander
larrt du tabac chez les sujets atteints de MC afin de minimiser le risque de rcidives aprs traitement chirurgical ou
mdical.
- possible augmentation de la permabilit intestinale,

- prsence danticorps ASCA (anti saccharomyces cerevisiae antibody), retrouvs dans 20 % des cas (86, 88).
1.2. Alimentation, mode de vie, vnements de vie

Aucun facteur alimentaire na t jusqu prsent formellement identifi dans ltiologie de la MC (37, 66).
levure alimentaire
2. Facteurs infectieux
Le passage de bactries de la lumire intestinale vers les

ganglions msentriques, le foie, la rate et dautres organes
(translocation) est lorigine des complications septiques.
2.1. Gnralits (21, 37)
Il a t montr laide de modles animaux de MICI (animaux transgniques ou lignes spontanment immunologiquement anormales) que la flore intestinale ou certains de
ses composants sont ncessaires au dclenchement de la
colite exprimentale (80).
La participation dagents microbiens la physiopathologie

des MICI peut senvisager selon trois aspects :
- limplication dagents infectieux spcifiques lorigine de
la maladie,
- le rle transitoire dagents infectieux non spcifiques
dclenchant la pousse, qui est entretenue ensuite par
dautres mcanismes,
Lefficacit dans le traitement de la MC de certains antibiotiques, comme le mtronidazole ou la ciprofloxacine, plaide pour un rle de la flore dans lentretien des lsions.
- la participation de la flore endogne saprophyte du tube

digestif ; le dclenchement de linflammation intestinale
serait la consquence dune rponse anormale de lhte
des composants ubiquitaires de la flore intestinale ; cette
anomalie est gntiquement dtermine.
Mcanismes inflammatoires
1. Dysfonctionnement immunitaire
2.2. Agents infectieux spcifiques
La MC est caractrise par une raction immunitaire inapproprie dont dcoule lexpression clinique de la maladie (29).
Diverses mycobactries atypiques, en particulier M. paratuberculosis, ont t inconstamment isoles au niveau de la

muqueuse intestinale et des ganglions msentriques des
patients souffrant de MC.
Elle comprend une inflammation muqueuse due une activation de limmunit cellulaire et humorale.
Listeria monocytogenes est lagent infectieux le plus

rcemment mis en cause. Sa prsence a t dtecte dans les
tissus de 75 % des patients (36). Cependant, aucun argument pidmiologique ne soutient jusqu prsent cette
hypothse.
Lexposition du chorion intestinal des facteurs environnementaux, infectieux ou non infectieux, chez des sujets
gntiquement prdisposs va dclencher une activation du
systme immunitaire muqueux (21). Lactivation des cellules intestinales impliques dans la rponse immunitaire
entrane une augmentation de la production de cytokines,
facteurs solubles qui rgulent localement la rponse immunitaire et assurent lactivation et le recrutement de nouvelles cellules dans les tissus intestinaux.
Le rle dautres germes, tel que le virus de la rougeole, a t

discut (46).
Remarque : il convient de rappeler lexistence des anticorps
ASCA, prsents chez 20 % des patients atteints de MC (88).
2. Cytokines impliques
2.3. Agents infectieux non spcifiques

De nombreuses tudes pidmiologiques ont montr que
des infections intestinales ou respiratoires virales ou bactriennes peuvent prcder la rvlation dune MICI ou tre
lorigine de pousses.
Lagent infectieux non spcifique pourrait dclencher linflammation intestinale, entretenue par la suite par dautres
mcanismes. Lhte dvelopperait une rponse immunitaire
dirige contre les antignes microbiens mais galement
contre les antignes du soi, lorigine des lsions
muqueuses de la MC.
Trois groupes de cytokines sont impliques dans le dveloppement de la MC (Tableau I) :

- les cytokines inflammatoires (IL-1, IL-6, IL-8 et TNF-)
et anti-inflammatoires (IL-1Ra, IL-10 et TGF-),
- les cytokines immunorgulatrices de type 1 et 2,
- les chimiokines.
Lquilibre entre cytokines inflammatoires et anti-inflammatoires gre localement lintensit et la dure de la raction inflammatoire. Un dsquilibre peut tre lorigine
deffets systmiques, telle quune diminution de la synthse dalbumine ou une augmentation de la synthse de protines inflammatoires.
Les cytokines immunorgulatrices interviennent dans la
susceptibilit et la rsistance aux agents infectieux, les
mcanismes allergiques et la rgulation des cytokines
inflammatoires.
2.4. Rle de la flore ilo-colique endogne

La colonisation des lsions muqueuses intestinales lors de
la MC, laisse envisager un rle amplificateur, voire mme
inducteur de linflammation intestinale, des bactries de la flore
saprophyte endogne (E. coli, Streptococcus, anarobies).
Tableau I : Classification et rles des cytokines chez lhomme (63)

Cytokines
Inflammatoires
Anti-inflammatoires
Immunorgulatrices
Origine cellulaire
IL-1
Multiple
IL-6
Multiple
IL-8
Multiple
TNF
Multiple
IL-1R
Multiple
IL-10
Multiple
TGF
Multiple
IL-2
Type 1
L, M, E
IFN
Type 1
L, M, E
IL-4
Type 2
L, M, E
IL-5
Type 2
L, M, E
IL-13
Type 2
Multiple
- Immunorgulation de type 1 = activation du systme immunitaire cellulaire, rsistance aux infections bactriennes, ractions dhypersensibilit retarde, synthse dIgG2.
- Immunorgulation de type 2 = synthse dIgE, activation et recrutement des osinophiles, rsistance aux infections parasitaires, mcanismes allergiques et susceptibilit aux infections bactriennes.
L : lymphocyte ; M : mastocyte ; E : osinophile.
3. Mcanismes pathologiques
3.2. Lsions anatomiques de la maladie

La plupart de ces cytokines sont impliques dans la lyse cellulaire et la destruction de la matrice extracellulaire (36) et
conduisent la dgradation du tissu de soutien et des parois
vasculaires. Il en rsulte une ncrose tissulaire et des lsions
microvasculaires, particulirement marques dans la MC.
3.1. Processus inflammatoire

Une augmentation des concentrations de cytokines proinflammatoires, paralllement une diminution de celles
des cytokines anti-inflammatoires, a t observe dans les
muqueuses intestinales des patients en pousse de la maladie.
La constitution dune fibrose transparitale, secondaire

une synthse accrue de collagne et une prolifration de
cellules musculaires lisses sous lactivation de cytokines et
de facteurs de croissance, conduit des stnoses digestives
et l'organisation de trajets fistuleux.
Laugmentation de la production locale de cytokines proinflammatoires par les cellules mononucles du chorion va
stimuler la synthse de protines inflammatoires, de drivs
de lacide arachidonique, de protases, de radicaux libres et
de monoxyde dazote. Ces molcules activent leur tour le
recrutement de monocytes et polynuclaires neutrophiles au
site de linflammation, entretenant ainsi le phnomne
inflammatoire. Paralllement, la production de cytokines
anti-inflammatoires (IL-1R, IL-10) diminue (62).
3.3. Symptmes divers
De nombreux lymphocytes T helper (T auxiliaires) activs

CD4+ vont promouvoir l'inflammation intestinale (62) :
En plus des lsions anatomiques, divers symptmes (diarrhe, amaigrissement et anorexie ) observs au cours de la
MC dpendent galement en partie de leffet distance des
cytokines inflammatoires (effet endocrine).
- les lymphocytes Th1 produisent lIFN et lIL-2 responsables de lactivation des macrophages,
3.4. Pathologies et traitements
- les lymphocytes Th2 produisent lIL-4, lIL-5, lIL-10 et

lIL-13 impliques dans la synthse danticorps, lactivation des osinophiles et linhibition des macrophages,
Les diffrents mdiateurs responsables de l'inflammation

reprsentent une cible des traitements actuels de la MC
(Tableau II).
- les lymphocytes Th3 synthtisent le TGF.

Tableau II : Mcanismes daction des traitements actuels de la maladie de Crohn (5)

Substance active
Action
Effets thrapeutiques
Acide 5-aminosalicylique
Blocage de la synthse de la lipo-oxygnaDiminution du taux dcosanodes.

se, la cyclo-oxygnase et du thromboxane.
Limitation de lamplification de la rponse
Inhibition de la synthse dIL-1 et de radiinflammatoire et de la lyse cellulaire.
caux libres.
Corticodes
Inhibition de la synthse de la lipo-oxygnase

Diminution du taux dcosanodes.
et plus faiblement de la cyclo-oxygnase.
Inhibition de la synthse dIL-1, dIL-2,
inflammatoire.
du TNF, de lIFN.
Azathioprine et
6-mercaptopurine
Inhibition de la synthse de nuclotides

puriques.
Mthotrexate
Inhibition de ladhsion des PNN lendo- Inhibition du recrutement des cellules

thlium vasculaire par la voie de ladnosine. effectrices.
Mtronidazole
Lyse des bactries anarobies.
Limitation du nombre de cellules effectrices.
Modification de la flore intestinale.
Inhibition de ladhsion des PNN lendo- Inhibition du recrutement des cellules

thlium vasculaire.
effectrices.
Infliximab

inflammatoire.
Inhibition du TNF.
3.5. Conclusion
Lexpression clinique de la MC dpend de sa localisation.
Les atteintes les plus frquentes sont celles de lilon terminal et du clon droit (1, 20).
De multiples manifestations extra-digestives sont gnralement associes aux signes digestifs. Aucune manifestation,
intestinale ou extra-intestinale, nest spcifique de la MC,
ce qui rend parfois difficile son diagnostic.
Lensemble des vnements immuno-inflammatoires observs lors des MICI ne sont pas spcifiques et sont galement
mis en vidence dans dautres atteintes inflammatoires
intestinales.
Les MICI sont caractrises par la chronicit et le caractre rcurrent ou chronique des pisodes inflammatoires.
Aspects cliniques
Signes digestifs
En bref.
Les atteintes inflammatoires les plus frquentes sont celles
de lilon terminal et du clon droit. Les douleurs abdominales sont trs frquentes au cours des pousses. Les diarrhes sont prolonges et rarement sanglantes. Les rectorragies massives sont peu frquentes.
Les manifestations ano-prinales rcidivantes sont vocatrices : fissures et ulcrations, stnoses, abcs et fistules.
Les complications intestinales sont des stnoses, des fistules et des abcs. Les manifestations extradigestives (le
plus frquemment rhumatismales, mais aussi rythme
noueux, pyoderma gangrenosum, cholangites, atteintes
oculaires ) sont gnralement associes aux signes digestifs.
Trois indices sont couramment utiliss pour valuer lvolutivit de la MC et juger de son volution sous traitement :
lindice CDAI, lindice IBDQ et lindice CDEIS.
1. Douleurs abdominales
Les douleurs abdominales, trs frquentes au cours des
pousses, sont en rgle peu intenses.
Elles sont de deux types : obstructives ou inflammatoires.
1.1. Douleurs obstructives
Les douleurs obstructives sont lies une stnose de lintestin. Elles sont gnralement type de crampes, localises
dans le quadrant abdominal infrieur droit (syndrome pseudo-appendiculaire, syndrome de Knig) (6) ou dans la
rgion hypogastrique (20). Elles sont souvent associes au
passage du contenu intestinal dans un segment digestif
inflammatoire et en partie rtrci ; la douleur prcde alors
lmission dune selle ou dun gaz qui la soulage.
10
Ces douleurs voluent le plus souvent dans un contexte subfbrile, voire fbrile.
Les abcs intra-abdominaux, se manifestent par de la fivre,

des douleurs abdominales et parfois une masse douloureuse
la palpation.
1.2. Douleurs inflammatoires
Les pritonites sont lies surtout la perforation du pritoine

au niveau du grle.
Les douleurs inflammatoires sont plus ou moins continues

et non lies au transit.
surface colique atteinte gale, la survenue de cancer colorectal dans la MC est aussi frquente que dans le cas de la RCH.
2. Diarrhe
La diarrhe est souvent prolonge, voluant dans un contexte fbrile. Les selles sont nombreuses, liquides, parfois glairo-sanglantes, associes la plupart du temps des douleurs
(6). Elles tmoignent de latteinte de lintestin grle et/ou du
clon.
Manifestations extradigestives
Des manifestations extradigestives (le plus frquemment
rhumatismales) sont gnralement associes aux signes
digestifs (6).
1. Manifestations rhumatismales
3. Rectorragies
Les manifestations rhumatismales consistent en des atteintes

articulaires priphriques type darthralgies ou darthrites.
Une atteinte axiale type sacro-iliite (inflammation de larticulation sacro-iliaque) est rapporte dans la MC ; des
tableaux de spondylarthrite ankylosante ont mme t rapports. Sacro-iliite et spondylarthrite ankylosante sont associes de faon non fortuite la MC mais voluent de faon
indpendante.
Les rectorragies massives sont peu frquentes.

Elles sont secondaires lexistence dulcrations creusantes
venant roder la paroi des vaisseaux sous-muqueux.
Le plus souvent, elles se traduisent par lmission de glaires, de
pus ou de sang, en mme temps ou non que les selles (20).
Ces vacuations anormales sont le reflet dune atteinte
organique, souvent distale, du clon (1).
4. Atteintes ano-prinales
2. Altration de ltat gnral
Les manifestations ano-prinales correspondent un syndrome rectal, rare du fait de la topographie habituelle des
lsions dans la MC (81).
Elles peuvent se voir quel que soit le stade de la maladie ou
la forme clinique observe (20).
Les lsions ano-prinales sont dautant plus frquentes que
la MC est plus distale. Elles se rpartissent en lsions primaires (fissures, ulcrations) et secondaires (stnoses,
abcs et fistules) (6).
Ltat gnral du sujet atteint de MC peut tre marqu par

de lasthnie, de la fivre (presque constante et parfois
importante), et un amaigrissement (chez lenfant et/ou
ladolescent) (1).
3. Manifestations cutano-muqueuses
Les manifestations cutano-muqueuses, le plus frquemment type drythme noueux (1) ou de pyoderma gangrenosum, napparaissent quau moment de pousses volutives. Le pyoderma gangrenosum peut avoir une volution indpendante.
5. Complications intestinales
Stnoses, fistules, abcs, pritonite et cancer colorectal sont
les complications intestinales classiques de la MC (20).
4. Manifestations hpato-biliaires
Les fistules peuvent avoir diverses localisations :

- entro-cutanes, souvent chez les patients ayant subi une
intervention chirurgicale,
Les manifestations hpato-biliaires sont en gnral asymptomatiques. Elles se limitent, dans la majorit des cas, des
anomalies biologiques plus ou moins marques, rvlant
lexistence dune statose, voire dune hpatite granulomateuse ou dune cholangite. La cholangite sclrosante, complication la plus grave de la maladie, est rechercher .
Une lithiase biliaire peut tre observe.
- entro-entriques ou entrocoliques,
- entro-vsicales et entro-vaginales.
Remarque : la prsence de manifestations urinaires doit
faire rechercher une fistule
11
5. Atteintes oculaires
1. Indice CDAI
Les atteintes oculaires touchent 10 % des patients et entranent une uvite, une douleur la lumire, une inflammation
de liris (iritis) ou des ulcrations cornennes.
Lindice CDAI - Crohns Disease Activity Index - ou indice de Best, quantifie un ensemble de symptmes cliniques
et biologiques et donne un aperu gnral de lintensit
dune pousse. Son calcul est effectu sur une semaine, de
manire prospective (Tableau III).
2. Indice IBDQ
Indices dvaluation de lvolutivit
Lindice IBDQ, Inflammatory Bowel Disease Questionnaire,

est un questionnaire de qualit de vie, comprenant 32 items.
Il existe diffrents indices dvaluation dvolutivit de la

MC. Leur intrt principal est leur utilisation dans les essais
thrapeutiques.
Il value certains paramtres comme lactivit quotidienne,

les symptmes digestifs spcifiques, les performances dans
la vie sociale, la qualit du sommeil, les relations sociales
et ltat motionnel des patients atteints de MC. Les
rponses sont gradues de 1 (gne trs svre) 7 (absence
de gne).
Un indice est couramment utilis pour valuer lvolutivit

de la MC et juger de son volution sous traitement : lindice
CDAI. Deux autres indices ont galement t dvelopps :
lindice IBDQ et lindice CDEIS (13).
Tableau III : Index CDAI (79, 80)
J1
J2
J3
J4
J4
J5
J6
J7
Somme 1 7
1 - Nombre de selles
liquides ou trs molles
x2=
2 - Douleurs abdominales
(absentes = 0, lgres = 1, moyennes = 2, intenses = 3)
x2=
3 - Bien tre gnral

(bon = 0, moyen = 1,
mdiocre = 2, mauvais = 3, trs mauvais = 4)
x2=
4 - Autres manifestations
- arthrites ou arthralgies
- iritis ou uvite
- rythme noueux, pyoderma, aphtes buccaux
x 20 =
- fissures, fistule, abcs anal ou prirectal

- autre fistule intestinale
- fivre (> 38 durant 1 semaine)
5 - Traitement anti-diarrhique
par lopramide ou opiacs (non = 0, oui = 1)
x 30 =
6 - Masse abdominale
(absente = 0, douteuse = 2, certaine = 5)
x 10 =
7 - Hmatocrite
Homme : 47 Ht =
x6=
Femme : 42 Ht =
8 - Poids
100 (1 poids actuel/poids avant maladie ou poids thorique)
Total
- Score < 150 = maladie de Crohn inactive.
- Score > 450 = maladie de Crohn active svre.
- Score > 150 = maladie de Crohn active.

- Score maximum gal 600.
12
4.2. Perianal activity index (77)
Le score total est compris entre 32 et 224, le chiffre le plus

lev indiquant une meilleure qualit de vie. Quatre scores
dimensionnels sont dfinis regroupant les symptmes intestinaux, les signes gnraux, le retentissement social et le
statut motionnel. Les patients en rmission ont un score
suprieur 170.
Le Perianal Activity Index prend en compte 5 items :

- prsence ou absence de suppuration,
- douleur ou diminution de lactivit quotidienne,
- diminution de lactivit sexuelle,
3. Indice CDEIS
- type de lsions prianales,

- degr dinduration.
Lindice CDEIS - Crohns Disease Endoscopic Index of

Severity - est utilis par les endoscopistes (55). Il value 5
segments intestinaux : rectum, sigmode et clon gauche,
clon transverse, clon droit et ilon. Neuf types de lsions
muqueuses sont valus. Pour chaque segment sont calculs sur une chelle visuelle analogique mesurant 10 cm, la
surface de muqueuse atteinte (absence datteinte = 10 %,
atteinte complte = 100 %) et le pourcentage de surface ne
comportant que des ulcrations (Tableau IV).
Le score obtenue est compris entre 0 et 20. Un score lev

indique une atteinte plus importante. Chaque fistule doit
tre distingue.
Diagnostic
En bref
Le diagnostic de MC repose la fois sur :
- des arguments cliniques : manifestations digestives ou anoprinales rcdivantes, antcdents familiaux,
- un examen coprologique et parasitologique visant liminer un processus infectieux (amibiase, giardiase...),
- un examen endoscopique et un examen du transit du grle
la recherche des lsions vocatrices,
- un examen proctologique,
- un examen histologique : signes spcifiques (granulome
pitheliodes) et non spcifiques (infiltrat inflammatoire).
Quand le diagnostic de MICI est pos, il faut faire le diagnostic diffrentiel entre RCH et MC.
Il a connu un regain dintrt avec lapparition de traitements (azathioprine, infliximab) qui ont une action nette sur
les lsions anatomiques.
4. Autres chelles dvaluation

4.1. Indice HBI : Index de Harvey-Bradshaw (41)
Lindice HBI recueille des donnes cliniques simples (douleur abdominale, bien-tre, nombre de selles liquides par
jour, masse abdominale, complications) sur une journe et
se traduit par un nombre de points donn. Il est plus adapt
la consultation quotidienne que lindice de Best.
Tableau IV : Index CDEIS : Crohns Disease Endoscopic Index of Severity

Lsions
Dfinitions ou prcisions
1- Pseudopolype.
2 - Ulcration cicatrise.
Surface blanchtre avec un aspect de verre dpoli.
3 - Erythme franc (en plaque, en bande ou diffus).
Un rythme lger ou modr peut tre nglig.
4 - dme muqueux franc.
Un dme lger ou modr peut tre nglig.
5 - Ulcration aphtode.
Dfinie par une petite lsion rythmateuse (2-3 mm),

surleve ou plate avec un centre blanc.
6 - Ulcration superficielle ou peu profonde.
Dfinie par nimporte quelle ulcration ni aphtode

ni profonde.
7 - Ulcration profonde.
Ulcrations profondes franches.
8 - Stnose non ulcre.
Elle peut tre difficile voire impossible franchir par un

endoscope adulte.
9 - Stnose ulcre.
Elle peut tre difficile voire impossible franchir par un

endoscope adulte.
La diminution du score traduit une amlioration endoscopique des lsions sous traitement.
13
1. valuation
des perturbations hmatologiques (98)
La conduite diagnostique lors dune pousse de maladie

inflammatoire chronique de lintestin nest pas encore tablie. Elle va consister dune part affirmer lorganicit des
troubles puis reconnatre la MICI, cest--dire liminer les
autres causes possibles dinflammation : infectieuses, parasitaires, virales voire toxiques ; dautre part, en cas datteinte colique isole, le diagnostic vise diffrencier une
RCHe, une MC ou une colite indtermine. En pratique, le
diagnostic repose sur un ensemble darguments cliniques,
endoscopiques, radiologiques et histologiques.
- Anmie typer (vitaminoprive, ferriprive, inflammatoire).

- Marqueurs biologiques de linflammation (anmie inflammatoire, augmentation de la vs, de la CRP, du fibrinogne
ou de l2-globuline) ou de lorosomucode et de la pralbumine (marqueurs prcoces de dnutrition).
- Hyperleucocytose polynuclaires neutrophiles.
- Hyperplaquettose et syndrome inflammatoire, augmentant le
risque thrombo-embolique.
- Perturbations hydrolectrolytiques, en cas de diarrhes.
Critres cliniques
- Hypoalbuminmie constamment observe dans les formes

svres, reflet dune exsudation intestinale, dune restriction alimentaire et dun catabolisme accru.
Ltape clinique est fonde sur linterrogatoire et sur lexamen clinique du patient.
1. Antcdents (98)
2. Examens bactriologique
et parasitologique
Linterrogatoire vise rechercher les antcdents personnels du patient tels quappendicectomie, syndrome pseudoappendiculaire, manifestations proctologiques articulaires,
cutanes ou oculaires.
Sur le plan familial, linterrogatoire recherche la notion de
MICI connue chez des parents du premier et second degr.
La coproculture, lexamen parasitologique des selles et les

examens srologiques ont pour objectif dcarter une diarrhe infectieuse (amibiase, giardiase...).
Critres morphologiques (99)
2. Examen clinique
Les examens morphologiques du tractus digestif ont un rle

dterminant dans le diagnostic positif et diffrentiel des
MICI, en visualisant les lsions, en valuant leur aspect et
leur topographie et en permettant, pour lendoscopie, les
biopsies vise histopathologique et bactriologique. Ils
permettent dapprcier la svrit des lsions.
Les manifestations cliniques rvlatrices de MICI sont

digestives dans plus de 80 % des cas, et dpendent surtout
de la topographie des lsions intestinales.
La recherche des signes digestifs (atteinte recto-colique,
atteinte de lintestin grle, atteinte ano-prinale) mais
galement des symptmes extra-digestifs (atteinte rhumatismale, oculaire, cutane) doit permettre dorienter vers
la possibilit dune MICI et souvent vers sa nature : RCH
ou MC.
La dmarche diagnostique va sappuyer alors sur des examens biologiques de routine, une tude morphologique du
tube digestif et un examen anatomo-pathologique des biopsies (98).
1. Examens endoscopiques
Lendoscopie digestive commence par un examen de la
marge anale, une anuscopie et une rectoscopie qui peuvent
voquer, sinon affirmer, lexistence dune MICI.
Lilo-coloscopie est un temps essentiel du diagnostic de la
MC. Elle value la topographie des lsions et leur gravit et
permet de raliser des biopsies. Elle permet aussi en dehors
des pousses de dpister les lsions prcancreuses ou cancreuses long terme.
Critres biologiques
La fibroscopie so-gastro-duodnale nest pas systmatique dans le bilan initial de la MC mais est ralise en cas
de signe dappel.
Il nexiste aucun paramtre biologique spcifique des

MICI. Les examens biologiques peuvent cependant apporter des arguments en faveur de lorganicit des troubles et
permettre dliminer une diarrhe dorigine infectieuse ou
parasitaire, et dvaluer la gravit de la pousse.
En cas doute avec une RCH, il faut savoir quune granulome tuberculode et surtout une gastrite active focale ne sont
observs que pour la seule MC.
14
2. Examens radiologiques
3. Examens histologiques (50)
La radiographie de labdomen sans prparation est systmatique au cours des pousses svres. Elle permet de rechercher une complication (colectasie, perforation ou occlusion).
Le transit baryt de lintestin grle, indispensable, rvle
dans la MC des aspects caractristiques tels que des stnoses, des ulcrations, un aspect nodulaire.
Le scanner abdominal et lchographie sont devenus les
examens essentiels la recherche dabcs ou de fistule (99).
Depuis la gnralisation de lendoscopie, le lavement baryt a perdu son intrt. Les rares indications sont les stnoses
infranchissables par lendoscope et les fistules digestives.
Lexamen des prlvements biopsiques raliss en cours de

fibroscopie, ou celui des pices opratoires, permet de :
- porter le diagnostic de colite inflammatoire,
- diffrencier MC, RCH et colite indtermine,
- prciser ltendue des lsions.
Diagnostic diffrentiel rectocolite hmorragique/maladie de Crohn (6, 36)

La distinction entre MC et RCH nest pas toujours nette,
mais il est classique de considrer les caractres distinctifs
rapports dans le tableau V ci-dessous.
LIRM permet un bilan prcis des manifestations anoprinales en cas de fistules ou dabcs.
Tableau V : Diagnostic diffrentiel rectocolite hmorragique / maladie de Crohn (6, 36)
Manifestations
cliniques
RCH
MC
Douleurs abdominales
Rares
Rectorragies, syndrome dysentrique
Frquentes
Diarrhes
Masse abdominale
Absente
Possible
Fivre
Rare (formes compliques)
Frquente
Rcidives post chirurgicales
Absentes
Frquentes
Sens de progression :
rectum caecum.
Continue.
Sans intervalle de muqueuse saine
au sein des lsions.
Lsions superficielles.
Pas de sens de progression, peut

rester limite une portion de lIG.
Discontinue.
Prsence dintervalles de muqueuse saine au sein des lsions.
Lsions profondes, transparitales.
rythme
Diffus
En patch
Ulcrations aphtodes
Absentes
Trs vocatrices
Ulcrations
Superficielles
Superficielles et profondes
Pseudopolype
Possibles
Possibles
Rectum
Toujours atteint
atteint
Ilon
Non atteint
atteint
Inflammation
Muqueuse
Transmurale
Mucoscrtion
Absente
Prsente
Fissures
Absentes
Caractristiques
Fistules
Absentes
Caractristiques
Granulomes
Absents
Spcifique
Abcs cryptiques
Caractristiques
Absents
Distorsion des glandes
Caractristique
Absente
Granulome tuberculode
Absent
Caractristique
Topographie
Endoscopie
Histologie
15
Traitements et stratgie thrapeutique

Faute de cause connue la maladie de Crohn (MC) , aucun
traitement ne peut prtendre sa gurison.
- le maintien de la rmission et la prvention des rechutes

(traitement mdicamenteux) (7, 9, 10, 17).
La prise en charge de la MC a deux objectifs :
Son but est de rtablir lquilibre au niveau de la balance

inflammatoire et permettre ainsi au patient de retrouver
une qualit de vie aussi proche que possible de la normale.
- le traitement des pousses (traitement mdicamenteux ou

chirurgical) pour obtenir une rmission de la crise,
Antiinflammatoires
Immunosuppresseurs
Anticorps
Antibiotiques
Nutrition
artificielle
Chirurgie
Salicyls
Corticodes
Azathioprine
6-mercaptopurine
Mthotrexate
Ciclosporine
Infliximab
(anticorps
anti TNF)
Mtronidazole
Ciprofloxacine
Entrale
Parentrale
Atteintes grliques, coliques

et ano-prinales
Les diffrentes classes thrapeutiques prcites font lobjet ci-aprs dune valuation dtaille. Les diffrents mdicaments de
chaque classe sont prsents sous forme de monographies. Une stratgie thrapeutique, incluant la nutrition artificielle et la
chirurgie, est dveloppe.
1. Drivs salicyls
Sulfasalazine
Tableau I : Renseignements gnraux et galniques (102)

SALAZOPYRINE
La sulfasalazine reste encore utilise par certaines quipes

et a constitu le chef de file des salicyls utiliss dans la MC
pendant de nombreuses annes.
Renseignements gnraux et galniques (102)

Cf Tableau I.
Prsentation
Comprims enrobs gastrorsistants

500 mg
Laboratoires
Pharmacia & Upjohn SA
Renseignements
administratifs
AMM 322 688.0 (1975, rv 99),

Flacon de 100.
Mis sur le march en 1986.
Liste I.
Remb Sc soc 65 %.
Agr Collectivits.
Proprits pharmacologiques (102)

1. Mcanisme daction
2. Pharmacocintique
La sulfasalazine est compose de deux molcules jointes

par une liaison azoque : la sulfapyridine et le 5-ASA
(acide 5- aminosalicylique ou msalazine).
Cette liaison est clive par les bactries de la partie basse du
tube digestif. Le 5-ASA est responsable de lactivit thrapeutique (cf chapitre msalazine), la sulfapyridine tant responsable de la majorit des effets indsirables.
Aprs ingestion orale, la sulfasalazine nest que partiellement absorbe au cours du trajet dans lintestin grle, de
sorte quelle atteint en grande partie le clon. ce niveau,
les bactries intestinales librent :
- le 5-ASA qui est partiellement absorb puis limin dans
les selles,
16
Msalazine (5-ASA)
- dautre part, la sulfapyridine qui est presque totalement

absorbe par le clon, puis mtabolise par le foie et limine dans les urines.
Renseignements gnraux et galniques (102)

Cf Tableau I page 18.
tudes cliniques
Non analyses ici.
Proprits pharmacologiques (102)

1. Mcanisme daction
Effets indsirables
La msalazine est la moiti thrapeutiquement active de la

sulfasalazine.
- Augmentation des enzymes hpatiques, hpatite, pancratite, troubles neurologiques, induction dauto-anticorps, troubles digestifs et cutans, cphales, fivre,
macrocytose.
Elle exerce une action anti-inflammatoire globale dont le

mcanisme daction reste encore incertain.
Plusieurs hypothses ont t avances, dont la principale est
une action sur le mtabolisme de l'acide arachidonique par
une inhibition de la cyclo-oxygnase et de la lipo-oxygnase.
- Rarement :
. syndrome nphrotique,
. troubles pulmonaires et respiratoires,
. pricardite,
. syndrome dhypersensibilit,
. cyanose,
. syndrome de Lyell-Johnson.
Les autres mcanismes d'action voqus sont :

- l'inhibition du TNF (Tumor Necrosis Factor),
- linhibition du NO (monoxyde dazote, mdiateur neurotransmetteur),
- linhibition du PAF (Platelet Activating Factor), mdiateur
de l'hypersensibilit immdiate,
Renseignements thrapeutiques (102)
- la captation des radicaux libres,

- la rduction de la libration d'interleukine 1 et 2.
Tableau II ci-dessous.
Tableau II : Sulfasalazine - Renseignements thrapeutiques (102)

Indication AMM
SALAZOPYRINE
Posologies
- Traitement d'attaque :
. chez ladulte :
4 6 g/l, soit 8 12 comprims
en 3 ou 6 prises,
. chez lenfant :
100 150 mg/kg/j.
Maladie de Crohn
dans sa localisation colique.
Contre-indications
- Hypersensibilit connue aux

sulfamides et aux salicyls.
- Dficit en G6PD (risque de
dclechement de crises dhmolyse).
- Traitement d'entretien :
- Prmatur et nouveau-n
. chez ladulte :
(immaturit du systme enzyma4 comprims par jour,
tique).
. chez lenfant : 50 75 mg/kg/j.
- Porphyrie intermittente aigu et
porphyrie variegata.
La dure du traitement est limite 2 ans.
17
Tableau I : Msalazine - Renseignements gnraux et galniques (102)
Prsentation
PENTASA
ROWASA
FIVASA
- Comprims 250 et 500 mg

forms de microgranules enrobs
d'une membrane semi-permable
d'thyl-cellulose protectrice,
dlitement chrono-dpendant et
indpendant du pH, du temps de
transit et de la flore colique.
Comprims 250 et 500 mg

constitus d'un noyau de msalazine, entour d'un film protecteur et d'un enrobage gastrorsistant (Eudragit LP), dlitement pH-dpendant (pH 6).
Comprims 400 mg enrobs par

une rsine de type acrylique
(Eudragit S12,5P), gastrorsistants, librant le principe actif
pH > 7 (7,2).
Solvay-Pharma
Norgine Pharma
- Granuls 1 g.
Laboratoires
Ferring
Renseignements
administratifs
- Comprims 250mg :
AMM 331 290.6 (1988, rv 99),
Flacon de 200,
- Comprims 250 mg :
Comprims 400 mg :
AMM 333 825.4 (1991, rv 98). AMM 347 861.8 (1998, rv 99),
Bote de 90.
Bote de 100 (blister).
- Comprims 500 mg :
- Comprims 500 mg
AMM 333 823.1 (1991, rv 98). A conserver l'abri de l'humidit.
AMM 332 788.8 (1990, rv 99). Bote de 90.
- Granuls 1g :
AMM 344 247.7 (1997, rv 99).
Bote 120 sachets.
Hors liste. Remb Sc soc 65 %. Hors liste. Remb Sc soc 65 %. Hors liste. Remb Sc soc 65 %.
Agr Collectivits
Agr Collectivits
Agr Collectivits.
2.2. Mtabolisme
2. Pharmacocintique
Le mtabolisme est surtout intestinal. Le principal mtabolite, le N-Ac-5-ASA, est obtenu par actylation du 5-ASA
au niveau du foie. Il existe un cycle entro-hpatique limit.
2.1. Absorption
Chez lhomme, les diffrents comprims de msalazine ne
se dlitent pas dans lestomac, mme aprs un temps de
sjour prolong.
Le dlitement a lieu dans la partie distale de lilon ou dans
le colon ascendant.
2.3. Elimination : fcale et urinaire du 5-ASA non libr et

libre (faible quantit) et du N-Ac-5-ASA.
Le PENTASA libration contrle, thoriquement pH non

dpendant (granules dthyl-cellulose) est absorb tout le
long de lintestin grle et du clon.
tudes cliniques
Les essais rapports dans les tableaux sont classs par ordre
chronologique (Tableaux II).
Le ROWASA et le FIVASA sont libration dite ilocolique, pH dpendante.

La biodisponibilit est faible (environ 20 %). En fait, il faudrait considrer la disponibilit locale de 5-ASA libre au
niveau de lintestin et du clon, mais celle-ci est trs imprcise.
Effets indsirables
Non analyss ici. Cf Conclusion CNHIM page 24.
18
Tableau II : Msalazine - tudes cliniques

Mthodologie
Inclusion-Exclusion
Rsultats/Conclusion
Mesalamine capsules for the treatment of active Crohn's disease : results of a 16-week trial.
Pentasa Crohn's Disease Study Group - 1993 (89).
Mthodologie
tude randomise, multicentrique,
double aveugle, versus placebo.
310 patients.
Schma posologique
* Bras 1 (n = 80) :
msalazine = 1 g/j.
* Bras 2 (n = 75) :
msalazine = 2 g/j.
Inclusion
MC faiblement modrment
active.
Rsultats
57 patients ont interrompu le traitement ; pas
de diffrence significative entre les 4 bras.
Exclusion
NR
* Diminution moyenne du CDAI :

- bras 3 : 72 points,
- bras 4 : 21 points (p < 0,01).
valuation
- CDAI
- Taux de rmission
* Taux de rmission (% patients) :

- bras 3 : 43 %,
- bras 4 : 18 % (diffrence significative).
* Bras 3 (n = 75) :
msalazine = 4 g/j.
Tolrance
Effets indsirables les plus frquents : nauses/vomissements et douleurs abdominales.
* Bras 4 (n = 80) : placebo

Dure de ltude : 16 semaines.
Conclusion de l'tude
La msalazine est bien tolre et efficace la posologie de 4 g/j comme traitement
de la MC localise l'ilon et au clon.
Long-term management of Crohn's disease with mesalamine capsules (Pentasa) - 1993 (74).
Mthodologie
Inclusion
Rsultats
tude compassionnelle multicen- MC active : n = 333.
* Modification du CDAI
trique.
MC en rmission : n = 134.
. MC actives :
467 patients.
diminution de 77 points avec 42 % (122/289)
des patients en rmission la visite finale ;
Exclusion
. MC en rmission :
Schma posologique
NR
Msalazine = 4 g/j.
augmentation moyenne du CDAI de 90 96
valuation
points la visite finale, avec 79 % (95/120) des
Dure de ltude : 14 mois.
- CDAI.
patients en rmission la visite finale et 72 %
- Dose moyenne de prednisone. (31/43) en poursuite de rmission aprs 12
mois de traitement.
* Diminution de la dose moyenne de prednisone
. MC actives : de 5 mg/j.
. MC en rmission : 11 mg/j.
Tolrance
Bonne tolrance et pas d'effet sur les examens
de laboratoire.
La msalazine libration contrle vite la prise de corticodes et prsente une bonne tolrance.
Elle est faiblement efficace dans l'induction de la rmission de la MC faiblement modrment active.
CDAI : Crohns Disease Activity Index
MC : maladie de Crohn.
19
NR : non renseign.
Tableau II : Msalazine - tudes cliniques (suite 1)

Mthodologie
Inclusion-Exclusion
Rsultats/Conclusion
A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the oral mesalamine (5-ASA) preparation, Asacol,
in the treatment of symptomatic Crohn's colitis and ileocolitis - 1994 (97).
Mthodologie
tude randomise, double aveugle,
versus placebo.
38 patients.
Inclusion
MC faiblement modrment
active localisation colique et
ilocolique.
Schma posologique
* Bras 1 (n = NR) :
msalazine 3,2 g/j.
Exclusion
NR.
* Bras 2 (n = NR) : placebo.
valuation
Rmission partielle ou complte.
18 patients ont continu de recevoir

une dose de prednisone < 20 mg/j,
20 patients n'ont pas pris de prednisone.
Rsultats
* Sorties dtude : 20 sur 38 patients ont poursuivi le traitement pendant les 16 semaines.
Les autres ont arrt pour aggravation des
symptmes ou pour chec.
* Rmission partielle ou complte (% patients) :
bras 1 = 60 % ; bras 2 = 22 % (p : NR).
Tolrance : NR.
Conclusion de l'tude. Bien que le nombre de patients soit relativement faible, la

msalazine 3,2 g/j semble tre un traitement bien tolr et efficace en comparaison au placebo. Ce traitement est une possibilit pour traiter les patients en chec
ou intolrants la sulfasalazine.
Quality-of-life results of double-blind, placebo-controlled trial of mesalamine in patients with Crohn's disease - 1995 (90).
Mthodologie
versus placebo. 310 patients.
Schma posologique
* Bras 1, 2 et 3 (n = NR) :
msalazine = 1 g/j, 2 g/j et 4 g/j.
* Bras 4 (n = NR) : placebo
Inclusion
MC.
Rsultats
* Qualit de vie (7 paramtres) :
- bras 3 > bras 4 (p < 0,03),
- bras 1 et 2 versus bras 4 : p = NS,
- bras 2 : pas damlioration sur les paramtres
d'activit.
Exclusion
NR.
valuation
Qualit de vie.
* Effet dose : relation linaire significative

entre l'augmentation des doses de msalazine et
l'amlioration de la rponse (p < 0,02).
Tolrance/Conclusion : NR.
Prophylactic mesalamine treatment decreases postoperative recurrence of Crohn's disease - 1995 (61).
Mthodologie
tude randomise versus placebo.
163 patients.
Inclusion
MC aprs rsection chirurgicale.
Absence de maladie rsiduelle.
Schma posologique
* Bras 1 (n = 87) :
msalazine = 1,5 x 2 g/j.
Exclusion
NR.
Rsultats
* Taux de rechute (% patients) :
(rechute = symptmes + confirmation de la
maladie endoscopique et/ou radiologique) :
- bras 1 : 31% (27/87),
- bras 2 : 41 % (31/76).
* Bras 2 (n = 76) : placebo.
valuation
Taux de rechute.
* Risque relatif de rechute

0,628 dans le groupe msalazine (analyse en
intention de traiter).
* Taux de rcidive endoscopique (= 0,654) et

radiologique significativement diminus
La msalazine est efficace dans la diminution du risque de rcidive de
la MC aprs rsection chirurgicale russie.
Tolrance : NR.
NS : non significative.
NR : non renseign.
20

Mthodologie
Inclusion-Exclusion
Rsultats/Conclusion
Comparison between high dose 5-aminosalicylic acid and 6-methylprednisolone in active Crohn's ileocolitis.
A multicenter randomized double-blind study - 1995 (40).
Mthodologie
tude randomise, multicentrique,
double aveugle.
34 patients.
Schma posologique
* Bras 1 (n = 17) :
msalazine : 4,5 g/j.
* Bras 2 (n = 17) :
6-mthylprednisolone : 48 mg/j.
Inclusion
MC active : CDAI > 150.
Rsultats
* Diminution moyenne du CDAI :
bras 1 = 85 points ; bras 2 = 122 points (p = 0,737).
Exclusion
NR.
* Taux de rmission aprs 8 semaines

(analyse en intention de traiter) :
bras 1 = 40 % ; bras 2 = 56,3 % (p = 0,587).
valuation
CDAI.
Tolrance : NR.
Les taux de rponse ne sont pas significativement diffrents bien qu'un essai ait
montr une efficacit suprieure de la 6-mthylprednisolone. La msalazine peut
tre considre comme une alternative de traitement chez les patients avec MC
active qui sont intolrants ou qui refusent les glucocorticodes.
Mesalazine 1.5 g b.d. vs placebo in the maintenance of remission of patients with Crohn's disease - 1995 (96).
Mthodologie
tude randomise, multicentrique
(11 centres), double aveugle versus
placebo.
286 patients.
Schma posologique
* Bras 1 (n = 138) :
msalazine :
1,5 g/j x 2.
* Bras 2 (n = 148) :
placebo.
Inclusion
MC avec CDAI < 150
et ayant eu une priode avec
CDAI > 150 durant l'tude.
1er groupe : colite ou ilocolite
(n = 207).
2me groupe : ilite (n = 79).
Rsultats
* Arrts de traitement
- 1er groupe : pour effets indsirables, insuffisance d'effet thrapeutique ou autres raisons :
106/207 patients (bras 1 = 51/102 ; bras 2 =
55/105).
101 patients ont poursuivi leur traitement pendant
12 mois.
- 2me groupe : 41/79 patients (bras 1 = 19/36 ;
bras 2 = 22/43).
38 patients ont poursuivi leur traitement pendant
12 mois.
Exclusion : NR
valuation
Taux de rechute.
Dure de ltude :
18 mois.
* Taux de rechute (analyse en intention de traiter) :

pas de diffrence significative entre les bras
msalazine et placebo.
Tolrance
Effets indsirables gastro-intestinaux plus frquents dans les groupes msalazine.
Les taux de rechute sont semblables dans les groupes msalazine et placebo. Les arrts de traitement sont nombreux.
21
La plupart des vnements (diarrhe, douleurs

abdominales) sont des symptmes de la MC.
La majorit des effets indsirables sont de
svrit faible modre.
NR : non renseign.

Mthodologie
Inclusion-Exclusion
Rsultats/Conclusion
A randomized, placebo-controlled, double-blind trial of mesalamine

in the maintenance of remission of Crohn's disease - 1997 (92).
Mthodologie
tude randomise versus placebo en
double aveugle.
293 patients.
Schma posologique
* Bras 1 (n = NR) :
msalazine : posologie NR.
Inclusion
MC active.
Rsultats
246 patients inclus dans l'analyse finale.
Exclusion
NR
* Taux de rechute (% patients) :

- bras 1 : 25 % (30/118),
- bras 2 : 36 % (47/128) (p = 0,056),
(patients porteurs d'une maladie ilo-colique
ou patients de sexe fminin : moins de rechute
dans le groupe trait).
valuation
Rechute
* Dure de la rechute :
- bras 1 : 119 jours,
- bras 2 : 109 jours.

Un traitement par msalazine rduit la dure de la rechute comparativement au placebo (diffrence la limite de la significativit).
Tolrance :
NR.
Mesalamine in the maintenance treatment of Crohn's disease :

a meta-analysis adjusted for confounding variables - 1997 (13).
Mthodologie
Mta-analyse : 15 essais randomiss
2097 patients.
Inclusion
Essais slectionns partir des
donnes Medline (1986-1997).
Schma posologique
* Bras 1 (n = NR) :
msalazine : posologie NR.
Exclusion
NR.
valuation
Rechute.
Rsultats
* Risque de rechute symptomatique :
diminution de 6,3 % dans le bras trait
(diffrence significative)
avec :
. rduction post-chirurgicale : -13, 1 %
(diffrence significative)
. "rduction mdicale" : - 4,7 %
(diffrence non significative).
. efficacit plus importante en cas de maladie
ilale, de maladie prolonge et de rmission
induite par la chirurgie.
Tolrance : NR.
La msalazine peut tre recommande pour maintenir en rmission la MC quiescente.
Le bnfice est surtout observ lors de la priode post-chirurgicale chez les patients avec ilite et maladie prolonge.
NR : non renseign.
22
NS : non significative.

Mthodologie
Inclusion-Exclusion
Rsultats/Conclusion
Controlled trial of oral 5-aminosalicylic acid for the prevention of early relapse in Crohn's disease - 1997 (27).
Mthodologie
tude contrle. 117 patients.
Inclusion
MC active en phase de rmission sous corticodes.
Schma posologique
* Bras 1 (n = 58) :
msalazine : 3 g/j.
Exclusion : NR.
valuation
Rechute.
avec poursuite de corticodes pendant 6 semaines.

Rsultats
Taux de rechute cumuls 6 et 12 mois :
- bras 1 : 34 % et 58 %,
- bras 2 : 31 % et 52 % (p = NS).
- Analyse par sous groupe : la msalazine est
inefficace chez les patients porteurs d'une
maladie ilale, colique ou ilocolique.
Conclusion de l'tude. Contrairement aux prcdents rsultats de la littrature,

l'introduction prcoce d'un traitement oral par msalazine ne prvient pas la rechute
chez les patients atteints de MC et traits par corticodes pour induire la rmission.
Mesalamine in the treatment of mild to moderate active Crohn's ileitis : results of a randomized, multicenter trial - 1999 (75).
Mthodologie
Inclusion
Rsultats
tude multicentrique randomise.
MC localise l'ilon faiblement Sorties dtude : 5 dans le bras 3.
94 patients.
modrment active (CDAI * Diminution du CDAI (moyenne) :
compris entre 180 et 350).
- bras 1 : 113,5 points,
Schma posologique
- bras 2 : 123 points,
* Bras 1 (n =28) :
Exclusion
- bras 3 : 31 points (p = 0,07, NS).
msalazine comprims : 4 g/j.
NR.
* Rmission la visite finale (% patients)
* Bras 2 (n = 35) :
- bras 1 : 79 % (22/28),
valuation
msalazine granuls : 4 g/j.
- bras 2 : 60 % (21/35),
- CDAI.
- bras 3 : 61 % (19/31) (p = NS).
* Bras 3 (n = 31) :
- Rmission la visite finale.
mthylprednisolone : 40 mg/j.
Tolrance :
Pancratite : 1 cas dans le bras 2.
Conclusion de l'tude. La msalazine sous forme de granuls semble tre aussi efficace qu'un dosage standard de strodes
dans le traitement de la MC faiblement modrment active localise l'ilon. Les effectifs sont faibles.
Prophylaxis of postoperative relapse in Crohn's disease in mesalamine : ECCD Study VI- 2000 (55).
Mthodologie
tude multicentrique randomise.
318 patients.
Inclusion
MC traite par chirurgie de
rsection.
Schma posologique
* Bras 1 (n = 152) :
msalazine : posologie = 4 g/j.
Exclusion : NR.
valuation
Rechute.
Rsultats
* Taux de rechute cumuls aprs 18 mois de
traitement : bras 1 = 24,5 % 3,6 % ; bras 2 =
31,4 % 3,7 % (p = 0,10)
* Sous groupe des patients atteints de MC localise l'IG (n = 124) : bras 1 = 21,8 % 5,6 ;
bras 2 = 39,7 % 6,1 % (diffrence significative).
La probabilit de rechute est influence de
faon prdominante par la dure de la maladie
et la non prise de strodes avant la chirurgie.
Dbut de traitement : 10 jours aprs

chirurgie de rsection.
Tolrance : NR.
Un traitement par msalazine 4 g/j pendant 18 mois ne modifie pas significativement

l'volution post-opratoire de la MC, bien que quelques cas de prvention de
rechute ont t retrouvs chez les patients atteints de MC isole l'intestin grle.

NR : non renseign.
NS : non significatif
23
* Prophylaxie des rechutes chirurgicales
Renseignements thrapeutiques (102)

Cf Tableau III
Selon certains auteurs, la msalazine prvient efficacement

les rcidives post-opratoires - taux de rcidives anatomoclinique divis par deux ou trois (16) ; mais pour dautres
auteurs son action est plus faible (1 cas sur 10) (55, 82).
Les tudes rcentes ne retrouvent pas defficacit de la
msalazine dans cette indication.
Conclusion CNHIM (62)

La msalazine a t tudie dans le traitement des pousses
et dans le traitement dentretien de la MC (13, 27, 40, 74,
75, 76, 89, 90, 92, 96, 97), ainsi que dans la prophylaxie des
rechutes chirurgicales (16, 52, 55, 61, 82).
* Effets indsirables
La msalazine a des effets indsirables 2 3 fois moins frquents que la sulfasalazine. Elle est de plus bien tolre
chez 80 90 % des malades intolrants cette dernire.
Des troubles mineurs (cphales, nauses, diarrhe, ruption cutane) sont observs dans moins de 5 % des cas.
Certains effets trs rares sont nanmoins graves : il s'agit de
pancratite, de pricardite, de myocardite, d'hpatites svre, d'alvolite pulmonaire fibrosante, de syndrome nphrotique et de nphropathie tubulo-interstitielle qui peuvent
tre irrversibles. Ce dernier effet indsirable justifie la surveillance rgulire de la fonction rnale (cratininmie tous
les 3 mois pendant 1 an, puis tous les 6 mois).
* Pousses de la MC
La msalazine a une activit modre dans les pousses
lgres modres de la MC.
* Traitement dentretien
L'efficacit de la msalazine orale pour maintenir une
rmission spontane ou induite par un traitement mdical
apparat assez limite. Les essais thrapeutiques qui ont
test la msalazine dans cette indication sont en effet contradictoires, une majorit d'entre eux tant ngatifs.
Tableau III : Msalazine - Renseignements thrapeutiques (102)

Indication AMM
PENTASA
comprim
250 mg
PENTASA
comprim
500 mg
PENTASA
granul
1g
ROWASA
comprim
500 mg
Contre-indications
Prvention des pousses aigus - Traitement d'attaque :

pour les formes frquemment 4 g par jour en 4 prises, soit 2
rcidivantes.
comprims 500 mg x 4/j
salicyls.
2 g par jour en 4 prises, soit 1 - Hypersensibilit connue l'un
Traitement des pousses lgres
comprim 500 mg x 4/j ou 2 des composants.
modres et prvention des
comprims 250 mg x 4/j
pousses aigus pour les formes
Traitement limite 2 ans.
frquemment rcidivantes.
Traitement d'attaque des pousses lgres modres et prvention des pousses aigus
pour les formes frquemment
rcidivantes.
4 g par jour en 4 prises, soit 1 salicyls.
sachet 1g x 4/ pdt 4 6 semaines. - Hypersensibilit connue l'un
des composants.
2 g x 2/j, soit 2 sachets 1g .
Traitement d'entretien :
Prvention des pousss aigus 1,5 2 g/j, soit 6 8 comprims
pour les formes frquemment 250 mg ou 3 4 comprims
500 mg par jour.
rcidivantes.
Dure de traitement limite.
FIVASA
comprim
400 mg
Posologies
Traitement d'entretien.
Traitement d'entretien :
2,4 g/, soit 6 comprims.
Traitement limit 2 ans.
24

salicyls.
- Hypersensibilit connue l'un
des composants.
salicyls.
- Hypersensibilit connue l'un
des composants.
2. Corticodes
1. Renseignements gnraux et galniques
Deux classes de corticodes sont utilises :

- les corticodes classiques, par voie orale et voie topique,
- les corticodes faible effet systmique, par voie orale
(budsonide).
Cf Tableau I ci-dessous.
2. Proprits pharmacologiques
Corticodes classiques administrs

par voie orale et par voie topique
2.1. Mcanisme daction

* Gnralits
Seuls sont mentionns ici les corticodes les plus utiliss

dans le traitement de la MC et qui sont utiliss dans la plupart des essais cliniques.
Les glucocorticodes ont principalement des effets antiinflammatoires, immunosuppresseurs, sur le mtabolisme
et sur le systme nerveux central.

1. Corticodes oraux
CORTANCYL
SOLUPRED
(prednisone)
(prednisolone)
Prsentation
Comprims 1, 5 et 20 mg
Comprims effervescents 5 et 20 mg
Laboratoires
Aventis
Aventis
Renseignements
administratifs
- Comprims 1 mg
AMM 302 589.7 (1956, valide 91, rvise 98).
Flacon de 30.
- Comprims 5 mg
AMM 309 752.0 (1964, valide 91, rvise 98).
Bote de 30.
- Comprims 5 mg
AMM 302 590.5 (1955, valide 91, rvise 98).
- Comprims 20 mg :
AMM 320 146.6 (1976, valide 91, rvise 98).
Bote de 20.
- Comprims 20 mg
AMM 332 838.5 (1990, valide 91, rvise 98).
- Comprims orodispersibles 20 mg
AMM 349 368.7 (1999) Bote de 20.
- Comprims orodispersibles 5 mg
AMM 349 367.0 (1999) Bote de 30.
Liste I.
Remboursement Scurit sociale : 65 %.
Agr Collectivits.
Liste I.
Agr Collectivits.
2. Corticodes topiques
BETNESOL
(btamthasone)
COLOFOAM
(hydrocortisone)
PROCTOCORT
(hydrocortisone)
Prsentation
Solution rectale.
Poche 100 ml avec canule.
Bote unitaire.
5 mg de btamthasone/poche.
Mousse rectale.
Flacon pressuris de 20 g (14
doses) avec applicateur doseur.
Bote unitaire.
2 g dhydrocortisone/flacon.
Mousse rectale.
Flacon pressuris (20 doses)
avec applicateur muni d'un piston et d'une canule.
Bote unitaire.
2,85 g dhydrocortisone/flacon.
Laboratoires
Glaxo Wellcome.
Norgine Pharma.
Boehringer Ingelheim.
Renseignements
administratifs
AMM : 301 099.6

(1964, valide en 1993).
AMM : 326 061.2

(1982, rvise en 1995)
AMM : 326 060.6

(1982).
Liste I.
Remboursement Scurit sociale :
65 %.
Agr Collectivits.
Liste I.
65 %.
Agr Collectivits.
Liste I.
65 %.
Agr Collectivits.
25
Les effets thrapeutiques recherchs pour la MC sont antiinflammatoires et immunosuppresseurs.
Prednisolone
Labsorption orale de prednisone est rapide mais irrgulire.
Le pic de concentration plasmatique est atteint en 4 5 heures.
La demi-vie plasmatique est de 2,5 3,5 heures.
Le mtabolisme est hpatique.
Llimination est urinaire et biliaire.
Le mode d'action des glucocorticodes comporte :

- une liaison spcifique un rcepteur,
- la production d'un complexe pntrant dans le noyau cellulaire afin de se lier une squence nuclotidique spcifique,
* Corticodes topiques
Btamthasone
Labsorption rectale de btamthasone est limite.
- la modification de la transcription de l'ARN messager

aboutissant la production ou l'inhibition de la production
de certains mdiateurs de l'inflammation.
Hydrocortisone
Labsorption de lactate dhydrocortisone sous forme de
mousse par la muqueuse rectocolite saine est modre.
Le rsultat global est une activit anti-inflammatoire.
La mousse diffuse jusquau sigmode moyen et la partie

proximale du sigmode. Chez lhomme sain, le passage de
lhydrocortisone dans la voie gnrale aprs administration
rectale est trs faible (3 %). La diffusion est plus importante lors dune pousse de la maladie quen priode de rmission. Elle est tale dans le temps, tmoignant dun effet
pansement et garantissant des concentrations sanguines de
corticode proches des concentrations physiologiques.
* Effets anti-inflammatoires
Les corticodes agissent diffrentes tapes de la raction
inflammatoire :
- ils bloquent la raction inflammatoire en inhibant l'augmentation de la permabilit capillaire, permettant ainsi une
rgression de l'dme et une diminution de la libration
dans les tissus de diverses substances vaso-actives,
- ils diminuent l'adhsion des macrophages et des granulocytes l'endothlium capillaire ls,
3. tudes cliniques
- ils inhibent la production de facteurs chimiotactiques qui

favorisent la migration de ces cellules,
Cf Tableaux II page 27 et Conclusion CNHIM ci-dessous.

Les essais rapports dans le tableau sont classs par ordre
chronologique
- ils interfrent avec la phagocytose des antignes par les

macrophages et leur digestion intracellulaire.
Le mcanisme d'action lucid est le blocage de la libration d'acide arachidonique, partir des phospholipides
membranaires par inhibition de la phospholipase A2 ; ceci
entrane une inhibition de la production des prostaglandines.
4. Effets indsirables
Non analyss ici. Cf Conclusion CNHIM ci-dssous.
* Effets immunossuppresseurs
5. Renseignements thrapeutiques
Les corticodes affectent surtout la rponse immunitaire de

type cellulaire (lymphocytes de type T) et dans une moindre
mesure la rponse immunitaire humorale (lymphocytes B).
Ils inhibent la production d'interleukine 1, d'interleukine 2
et d'interfron gamma.
Cf Tableau III page 29.
6. Conclusion CNHIM
6.1. Corticodes daction systmique
2.2. Pharmacocintique
Lefficacit des corticodes dans les pousses volutives

est reconnue, bien que peu d'tudes cliniques concernant
l'utilisation des corticodes systmiques dans la MC soient
retrouves dans la littrature.
* Corticodes oraux
Prednisone
Labsorption orale de prednisone est rapide.
Le pic de concentration plasmatique est atteint en 1 2 heures.
La demi-vie plasmatique est de 3,4 3,8 heures.
Le mtabolisme est hpatique.
Llimination est urinaire sous forme mtabolise (80 %) et
sous forme inchange (20 %).
Ils constituent le traitement le plus efficace des pousses de

MICI, quelle que soit leur topographie.
Leurs principales limites sont la frquence des rechutes
aprs sevrage, la corticodpendance, ainsi que les effets
indsirables.
26
Tableau II : Corticodes classiques administrs par voie orale - tudes cliniques

Mthodologie
Inclusion-Exclusion
Rsultats/Conclusion
Clinical, biological and endoscopic picture of attacks of Crohns disease. Evolution on prednisolone - 1990 (64).
Mthodologie
tude multicentrique, ouverte.
142 patients.
Inclusion
MC active, avec atteinte
colique (CDAI > 200).
Schma posologique
Prednisolone : 1 mg/kg/j jusqu
rmission de la maladie, pendant au
minimum 3 semaines et au maximum 7 semaines.
Exclusion
NR
Dure de ltude :
4, 5, 6 et 7 semaines.
valuation
- CDAI.
- CDEIS.
- Taux de rmission.
- Marqueurs biologiques.
- Endoscopie.
Cette tude met en vidence lefficacit de doses importantes de prednisolone sur lensemble des critres dvaluation de la maladie de
Crohn (clinique, biologique et endoscopique), avec un profil de tolrance acceptable (aucun effet indsirable na justifi le changement ou
larrt de traitement).
Elle confirme de plus labsence de corrlation entre rmission clinique
(CDAI) et rmission endoscopique (CDEIS), puisque seulement 29 %
des patients en rmission clinique prsentent une rmission endoscopique (seulement 13 % ont une vritable rmission endoscopique :
absence de lsions).
CDAI : Crohns Disease Activity Index.

* Score CDAI final (score inclusion > 200 points)

- Rpondeurs : 75 42 points (p < 0,001),
- Non rpondeurs : 243 117 points (p = NS).
* CDAI entre J0 et fin du traitement :
diminution significative chez les rpondeurs.
* Score CDEIS, surface des lsions :
- diminution significative dans le groupe
rpondeurs (p < 0,001),
- non rpondeurs : diminution non significative.
* Marqueurs biologiques :
- rpondeurs : amlioration significative
(p < 0,001)
- non rpondeurs : amlioration non significative
Tolrance
Effets indsirables : 32 patients (22,5 %) : face
lunaire, insomnie, irritabilit, acn, glucosurie,
HTA, hmatome spontan, prise de poids.
CDEIS : Crohns Disease Endoscopic Index of Severity.

NR : non renseign.
Les corticodes ne sont pas un traitement dentretien de la

MC car faibles doses ils sont en rgle inefficaces, et
fortes doses leurs effets indsirables sont trop importants.
- La prise de poids est un effet redout par certains patients.

Elle est due principalement la stimulation de l'apptit et
l'effet sur les graisses et la rtention hydrosode.
- L'effet minralocorticode est gnralement ngligeable
dans cette population de sujets jeunes et ne justifie pas de
rgime sans sel ou de supplmentation potassique systmatique.
Les corticodes habituellement utiliss par voie orale en

France sont la prednisolone ou la prednisone la posologie
de 1 mg/kg/j pendant 3 7 semaines puis diminution progressive de la posologie. Il est inutile de poursuivre des
fortes doses en cas de non rponse.
- Les effets cutans sont frquents, plus gnants que graves,

et comprennent acn, vergetures, amincissement de la peau,
facis lunaire et dpts de graisse avec aspect de "bosse de
bison".
Ils sont indiqus dans les pousses franches (CDAI entre

250 et 400) ou en seconde intention dans les pousses
lgres modres.
- Les problmes osto-articulaires sont domins par l'ostopnie frquente dans les MICI (environ 30 % des cas lorsqu'elle est recherche par absorptiomtrie biphotonique)
traites ou non par les corticodes et surtout s'il existe
d'autres facteurs de risque associs (dnutrition, alitement,
maladie active, mnopause, ge > 50 ans).
Les effets indsirables de la corticothrapie par voie gnrale sont nombreux.
Rsultats
* Taux de rmission :
- 4 semaines : 63 %, - 5 semaines : 80 %,
- 6 semaines : 88 %, - 7 semaines : 92 %.
27
Tableau II : Corticodes classiques administrs par voie orale - tudes cliniques (suite)
Mthodologie
Inclusion-Exclusion
Rsultats/Conclusion
Glucocorticoid treatment in ileal Crohns disease : relief of symptoms

but not of endoscopically viewed imflammation - 1990 (68).
Mthodologie
tude multicentrique, ouverte.
8 patients.
Schma posologique
Prednisolone :
30 mg/j pendant 2 semaines,
puis 25 mg/j pendant 2 semaines,
puis 20 mg/j jusqu la fin de
ltude.
Inclusion
MC avec antcdents chirurgicaux (rsection iloccale +
anastomose, colectomie + anastomose).
- Mise en vidence endoscopique dune rcidive.
Exclusion
NR.
valuation
- Index Harvey et Bradshaw.
- Nombre de selles/j.
- Douleurs abdominales.
- Taux de phospholipase-A2.
- Rmission clinique.
- Endoscopie.
Conclusion
Cette tude confirme lefficacit des corticodes dans le traitement de la
maladie de Crohn, en particulier sur la diarrhe et dans une moindre
mesure sur les douleurs abdominales.
Cependant, il ny a pas de corrlation entre rmission ou amlioration
clinique et amlioration endoscopique, puisque la totalit des patients
prsente toujours, en fin de traitement une inflammation de lintestin.
Rsultats
* Index Harvey et Bradshaw (score) :
- avant traitement = 10,9,
- aprs traitement = 3,6 (p < 0,01).
* Nombre de selles/j :
- aprs traitement = 2,9 (p < 0,02).
* Douleurs abdominales (score) :
- aprs traitement = 0,5 (p > 0,05).
* Taux de phospholipase-A2 (units) :
- avant traitement = 33,
- aprs traitement = 32,6 (p > 0,05).
* Rmission clinique chez 4 patients sur 8,
et amlioration chez les 4 autres patients.
Tolrance
NR
NR : non renseign.
L'ostopnie cortisonique s'installe rapidement, ds les premiers mois de traitement. La dose minimale de corticode
exposant ce risque se situe entre 5 et 10 mg de prednisone par jour. Elle doit tre prvenue par l'administration systmatique de calcium et de vitamine D. Les biphosphonates
doivent tre utiliss s'il existe des facteurs de risque.
La corticodpendance au cours des MICI est dfinie par la

rapparition de symptmes de MICI lors de la diminution
des doses de corticodes au-dessous d'un certain seuil.
- La myopathie et l'amyotrophie s'observent en cas de corticothrapie prolonge et accentuent l'asthnie frquente

des patients.
Si le seuil est suprieur 30 mg, la corticodpendance doit

tre rapidement prise en compte et une alternative mdicale ou chirurgicale trouve.
- Les risques de glaucome et de cataracte sont rencontrs

lors d'une corticothrapie prolonge.
Entre 10 et 30 mg, il est considr qu'il existe une corticodpendance aprs une dure minimale de 6 mois et l'chec
de 2 tentatives de sevrage sous un traitement salicyl la
posologie maximale.
La dure de la corticothrapie et le nombre de tentatives de

sevrage permettant de considrer que le malade est corticodpendant, varient en fonction de ce seuil.
- Les troubles neuro-psychiques, comprenant euphorie, nervosit et insomnie, sont frquents et rversibles la baisse
de la posologie et l'arrt du traitement.
Une corticothrapie plus prolonge peut tre discute si la

posologie est infrieure 10 mg/jour.
Les taux de corticodpendance dans la MC varient entre 18
et 45 % selon les critres utiliss et selon que lvolution est
prise en compte pendant les quelques mois qui suivent une
pousse ou pendant une dure plus longue.
- Les autres effets indsirables comprennent : l'augmentation de l'incidence des infections, la mauvaise cicatrisation
des plaies, la baisse de la tolrance aux hydrates de carbone en cas d'obsit ou d'antcdent familial de diabte, l'hypertension artrielle.
28
Tableau III : Renseignements thrapeutiques (102)

1. Corticodes oraux
Indication AMM
Posologies
Contre-indications
Absolues :
- Tout tat infectieux, l'exception des indications spcifies.
CORTANCYL
comprims
1, 5 mg
et 20 mg
0,35 1,2 mg/kg/j.
- Certaines viroses en volution

(notamment hpatites, herps,
varicelle, zona).
Au cours des maladies inflam- - Etats psychotiques encore non

matoires graves, la posologie contrls par un traitement.
SOLUPRED
Pousses volutives de la mala- varie de 0,75 1,2 mg/kg/j.
- Vaccins vivants.
comprims
die de Crohn.
5 mg et 20 mg,
- Hypersensibilit l'un des
et
constituants.
5 15 mg/j
comprims oro(les comprims 1 et 5 mg sont Il n'existe toutefois aucune contredispersibles
indication absolue pour une corles mieux adapts).
5 mg et 20 mg
ticothrapie d'indication vitale.
Relatives :
Mdicaments non antiarythmiques
donnant des torsades de pointes.
2. Corticodes topiques
BETNESOL
COLOFOAM
PROCTOCORT
Maladie de Crohn colique.
- Traitement de la pousse :
Celles de la corticothrapie
1 lavement/jour pendant 15 20 gnrale : en particulier, tout tat
jours.
infectieux ou mycosique non
contrl par un traitement spci- Traitement d'entretien :
fique ; certaines viroses en vo4 6 lavements/mois.
lution (herps, zona) ; goutte ;
ulcre gastrique ou duodnal
1 application par jour pendant 2
volutif ; tats psychotiques ;
3 semaines, puis ventuellecirrhose alcoolique avec ascite ;
ment 1 jour sur 2.
hpatite aigu virus A, B, ou C.
1 dose par jour
pendant 2 semaines,
Contre-indications locales : obstruction, abcs, perforation, pripuis 1 dose tous les 2 3 jours tonite, anastomose intestinale
pendant 4 semaines.
rcente, fistule extensive.
L'existence d'une corticodpendance fait discuter un traitement immunosuppresseur, voire une intervention chirurgicale si l'tendue de la rsection effectuer est raisonnable.
Le dlai permettant de considrer que le malade est corticorsistant varie en fonction de la gravit de la pousse : il
est de quelques jours dans les pousses graves et de plusieurs semaines dans les autres cas.
Le taux de corticorsistance dans des pousses modres
svres de la MC est d'environ 8-10 %.
La nutrition parentrale exclusive est efficace dans 60 80 %
des formes corticorsistantes.
La corticorsistance au cours des MICI peut tre dfinie

comme l'absence de rmission clinique une corticothrapie orale forte dose.
29
6.2. Corticodes par voie locale
Les corticodes rectaux sont principalement utiliss dans les

localisations rectales de la MC.
Cf Tableau II
Le budsonide administr par voie orale est absorb pour
une trs grande part au niveau intestinal : un tiers tant
absorb avant l'ilon, un tiers dans l'ilon terminal et un
tiers dans le clon ascendant.
Cf Tableaux I et III.
Budsonide
La forte mtabolisation hpatique ds son premier passage

explique un faible passage systmique, et une faible biodisponibilit de 10 %, qui potentiellement est un facteur de
bonne tolrance (4). Elle est souvent double pour les
malades atteints de la MC.

Cf Tableau I
Les glules dENTOCORT libration ilocolique droite
contrle (lieu de prdilection de l'inflammation dans la
MC, puisque 40 % de linflammation se situe au niveau du
carrefour iloccal et 25 % au niveau du clon) contiennent 3 mg de budsonide rpartis dans une centaine de
microgranules de 1 mm de diamtre, permettant une libration contrle du produit.
Tableau II : Principaux paramtres pharmacocintiques (85)
Un noyau central sucr est entour d'une membrane contenant

les particules de budsonide. Cette membrane est recouverte d'une couche externe dlitement entrique (Eudragit),
assurant le dlitement un pH compris entre 5 et 5,5.
Absorption ilo-colique
70 %
Premier passage hpatique
90 %
Biodisponibilit systmique
10 %
Volume de distribution
3 l/kg
Liaison aux protines plasmatiques
88 %
Demi-vie plasmatique
2-3h
Clairance plasmatique
0,9 - 1,4 l/min
2.1. Mcanisme daction
3. tudes cliniques
Le mode d'action du budsonide est semblable celui de

tous les glucocorticodes.
Cf Tableaux II et Conclusion CNHIM.

Les essais rapports dans le tableau sont classs par ordre
chronologique.
Le budsonide se caractrise par sa forte affinit pour les

rcepteurs spcifiques aux glucocorticodes. Cette affinit
serait 15 fois plus importante que celle de la prednisone.

ENTOCORT
(budsonide micronis)
Prsentation
Glule 3mg (microgranules gastrorsistantes)

Excipients : thylcellulose, actylcitrate de tributyle, Eudragit L30D, citrate de trithyle, simthicone, polysorbate 80, talc.
Microgranules neutres : saccharose, amidon de mas.
Laboratoires
Astra Zeneca
Renseignements
administratifs
AMM 341 477.1 (1996 rvise 99).

Flacon 45 glules.
Liste I.
Agr aux collectivits.
30
Tableau II : Budsonide - tudes cliniques

Mthodologie
Inclusion-Exclusion
Rsultats/Conclusion
A comparison of budesonide with prednisolone for active Crohns disease - 1994 (85).
Mthodologie
tude randomise, double aveugle
multicentrique.
176 patients.
Schma posologique
* Bras 1 (n = 88) :
budsonide :
puis 6 mg/j pendant 2 semaines.
* Bras 2 (n = 88) :
prednisolone :
puis diminution progressive des
doses.
Pas de traitement concomitant.
Dure de ltude : 1 an.
Inclusion
MC ilale et iloccale
(CDAI > 200).
Rsultats
Exclusion
NR.
* Score CDAI :
- bras 1 : diminution de 100 points,
- bras 1 : diminution de 130 points (p = 0,001).
* Rmission (CDAI <150) :

bras 1 = 53 % ; bras 2 = 66 % (p = 0,012).
valuation
Maintien de la rmission.
CDAI.
CRP.
* Taux sanguin de CRP :

pas de diffrence entre les 2 bras.
Tolrance :
Effets indsirables lis la corticothrapie :
bras 1: 33 % ; bras 2 : 55 % (p = 0,003).
Cette tude ne permet pas totalement de mettre en vidence une quivalence ou
une supriorit de l'efficacit du budsonide dans le traitement de la MC.
L'intrt du budsonide est son meilleur profil de tolrance.
Oral budesonide as maintenance treatment for Crohns disease: a placebo-controlled, dose ranging study - 1996 (38).
Mthodologie
multicentrique, versus placebo.
105 patients.
Inclusion
MC en rmission (CDAI < 150).
valuation du budsonide dans
le maintien de la rmission.
Rsultats
Schma posologique
* Bras 1 (n = 33) :
budsonide : 3 mg/j.
Exclusion
NR.
* Dlai moyen de rechute (CDAI >150)

bras 1 = 124 j ; bras 2 = 178 j ; bras 3 = 39 j
(p = 0,027).
* Bras 2 (n = 36) :
budsonide : 6 mg/j.
valuation
Maintien de la rmission
CDAI.
IBDQ.
CRP.
* Bras 3 (n = 36) :
placebo.
Arrts de traitement pour efficacit insuffisante :

bras 1= 58 % ; bras 2 : 58 % ; bras 3 : 64 %.
* Relation effet/dose
bras 2 > bras 1 (p = 0,041).
* CDAI, IBDQ, CRP 1 an :
pas de diffrence significative entre les 3 bras.

Les rsultats de ltude indiquent une efficacit suprieure du budsonide 6 mg sur le temps de rmission de la maladie, mais cependant,
aprs un an de suivi, le taux de rechute nest pas significativement diffrent entre les trois groupes de ltude.
Le budsonide est bien tolr, aucune diffrence significative na t
mise en vidence avec le groupe placebo.

IBDQ : Inflammatory Bowel Disease Questionnaire.

CRP : C reactive protein
NR : non renseign.
Tolrance :
Effets indsirables lis la corticothrapie
(acn, dme, hirsutisme, face lunaire, bosse
de bison, troubles hmatologiques et biochimiques) : pas de diffrence significative entre
les 3 bras.
31
Tableau II : Budsonide - tudes cliniques (suite)

Mthodologie
Inclusion-Exclusion
Rsultats/Conclusion
Oral budesonide is as effective as oral prednisolone in active Crohns disease - 1997 (14).
Mthodologie
multicentrique, versus placebo.
178 patients.
Schma posologique
* Bras 1 (n = 58) :
budsonide : 9 mg/j.
* Bras 2 (n = 61) :
budsonide : 4,5 mg x 2/j,
rduction de la posologie de 9 mg
6 mg partir de 8 semaines,
puis 3 mg partir de 10 semaines.
* Bras 3 (n = 58) :
prednisolone : 40 mg/j,
rduction de la dose 30 mg partir
de 2 semaines,
puis diminution rgulire jusqu' la
posologie de 5 mg la 9me semaine.
Inclusion
MC au cours des 24 mois prcdents (CDAI > 200).
Exclusion
NR.
Rsultats
Sorties d'essai :
bras 1 = 16 % ; bras 2 = 16 % : bras 3 = 12 %
(p = 0,78).
* Rmission (CDAI < 150) 8 semaines :
bras 1 = 60 % ; bras 2 = 42 % : bras 3 = 60 %
(p = 0,062).
valuation
- Rmission.
- CDAI.
- Inflammation.
* Inflammation (vs, concentrations sriques de

CRP,
orosomucode) :
Tolrance
NR.
Conclusion de ltude
Cette tude ne permet pas de mettre en vidence une diffrence significative du
taux de rmission entre les patients traits par budsonide et les patients traits par
prednisolone.
Les effets indsirables lis une corticothrapie semblent moins frquents chez
les patients traits par budsonide.
A comparison of budesonide and mesalamine for active Crohns Disease - 1998 (95).
Mthodologie
multicentrique.
182 patients.
Schma posologique
* Bras 1 (n = 93) : budsonide : 9 mg/j.
* Bras 2 (n = 89) : msalazine : 2 g x 2/j.
Inclusion
MC active modre
(CDAI > 150).
Rsultats
Sorties dessai (aggravation, effets indsirables) : bras 1 = 17 %, bras 2 = 44 %.
Exclusion
NR.
* Dure moyenne du traitement :

bras 1 = 104 j ; bras 2 = 80 j (p < 0,001).
valuation
- Rmission.
- CDAI.
- Dure de traitement.
* Taux de rmission (CDAI < 150) :

bras 1 = 62 % ; bras 2 = 36 % (p < 0,001).
* Dlai de rmission :
bras 1 = 28 j ; bras 2 = 84 j (p = 0,04).
Tolrance
* Cortisolmie abaisse :
bras 1 = 33 % : bras 2 = 17 % (p = 0,06).
Conclusion de ltude
Les rsultats de ltude indiquent une efficacit significativement suprieure du budsonide 9 mg, par rapport la msalazine 4 g, sur la rmission de la MC lgre modre de l'ilon et/ou du clon
ascendant.
* Perturbation du test de stimulation surrnalienne par l'ACTH :

bras 1 = 10 % : bras 2 = 0 % (p = 0,02).
* Nombre de patients prsentant des effets indsirables : pas de diffrence entre les 2 bras.

NR : non renseign.
32
Remarque
Le budsonide est inefficace dans le traitement dentretien
ou la prvention des rechutes de la MC la posologie de 3
ou 6 mg/j.
4.1. Effets indsirables gnraux

Dans un essai versus prednisolone (14), il a t observ que :
- 78 % des patients traits par budsonide 1 prise par jour
ont prsent des effets indsirables,
5.2. Posologie
- contre 90 % chez les patients traits par budsonide 2

prises par jour, ou par prednisolone.
Rserv l'adulte, 3 glules (soit 9 mg de budsonide) en

une seule prise le matin, pendant 8 semaines.
Les glules doivent tre prises avant le petit djeuner.
Les effets indsirables type Cushing des glucocorticodes

administres par voie gnrale sont possibles (cf corticodes classiques).
L'arrt du traitement doit se faire progressivement en diminuant les doses.
Les autres effets retrouvs au cours des essais ont t des

troubles gastro-intestinaux type de dyspepsie, nauses,
douleurs pigastriques, des rashs, des symptmes dpressifs, des insomnies, des palpitations, des bouffes vasomotrices, des prises de poids, et des infections urinaires.
5.3. Contre-indications
Cf corticodes classiques.
6. Conclusion CNHIM
Le profil de tolrance du budsonide est meilleur que celui

de la msalazine (95), responsable dun taux suprieur d'effets indsirables (cphales, douleurs, nauses, rares diarrhes scrtoires...).
* Traitement des pousses lgres modres affectant

l'ilon et/ou le clon ascendant.
En fait, il convient de distinguer les effets indsirables

observs lors des traitements des pousses, de ceux observs
lors des traitement prolongs (1 an la dose de 3 6 mg/j).
Ce sont surtout ces derniers quil convient de prendre en
considration, surtout si la posologie est augmente 9 mg/j.
Dans le traitement des pousses, le budsonide est mieux
tolr que les corticodes classiques. Cest l son avantage
principal.
- une supriorit defficacit du budsonide par rapport la

msalazine, avec a priori un profil de tolrance quivalent.
4.2. Cortisolmie
* Traitement dentretien et prvention des rechutes

post-chirurgicales
Lanalyse des diffrents essais cliniques permet de mettre

en vidence (72) :
- une efficacit quivalente voire infrieure celle dun corticode classique (prednisone, prednisolone).
Dans l'ensemble des essais, une diminution de la cortisolmie et une perturbation des tests de stimulation l'ACTH
ont t constats chez les patients traits par budsonide.
Ces perturbations savrent cependant moins importantes
que chez les personnes traites par prednisolone. Le risque
dinsuffisance surrnalienne au moment du sevrage de la
corticothrapie est de ce fait moindre avec le budsonide.
Le budsonide, comme tous les corticodes, nest pas indiqu dans le traitement dentretien ni la prvention des
rechutes post-chirurgicales de la MC car faibles doses il
est inefficace et fortes doses ses effets indsirables sont
trop importants.
Toutefois, il retarde lapparition des rechutes (56).
Son intrt rside dans sa tolrance qui est meilleure par
rapport aux autres corticodes, do son utilit en relais de
la corticothrapie classique en lattente de laction de lazathioprine.
5.1. Indication AMM
Traitement d'attaque de la MC d'intensit lgre modre
affectant l'ilon et/ou le clon ascendant.
33
3. Immunosuppresseurs
3. tudes cliniques
Azathioprine (AMM)
et 6-mercaptopurine (hors AMM)

Cf Tableau I.
Non traits ici. Cf Conclusion CNHIM.
2. Mcanisme daction
L'azathioprine se convertit rapidement en 6-mercaptopurine prs de 90 % dans les rythrocytes par un mcanisme
enzymatique non saturable.
Pour tre cytotoxique, la 6-mercaptopurine est transforme
dans la cellule, par voie enzymatique, en mtabolites actifs :
les nuclotides thioguanidiques ou 6-TGN qui sont aussi
cytotoxiques.
IMUREL
(azathioprine) : Cf Tableau III page 38.
PURINETHOL
(6-mercaptopurine) : non traits ici.
6. Conclusion CNHIM
6.1. Efficacit (53)
Une partie de la 6-mercaptopurine est galement transforme en mtabolites inactifs, par la thiopurine mthyltransfrase (TPMT).
En cas de dficit constitutif de lactivit de la thiopurine
mthyltransfrase ou de prise dallopurinol, voire de drivs aminosalicyls, une plus grande quantit de 6TGN est
forme, exposant le patient un risque accru de toxicit,
notamment hmatologique.
L'efficacit de l'azathioprine et de la 6-mercaptopurine est

reconnue dans la MC pour le contrle des formes chroniques actives ou pousses frquentes : le pourcentage de
succs dfini par la rmission clinique et le sevrage des corticodes est voisin de 70 % aprs un an.
Il existe une relation dose-effet, les doses dazathioprine
infrieures 2 mg/kg/j tant peu ou pas efficaces.
Les drivs 6-TGN sont les principaux responsables de l'activit immunosuppressive de l'azathioprine et de la 6-mercaptopurine : effet antagoniste sur la biosynthse des acides
nucliques lors de la prolifration des cellules de la rponse immunitaire, rponse qui est ainsi inhibe.
Il existe un dlai daction de plusieurs semaines voire de

quelques mois et il est donc ncessaire dune part dassocier
un corticode (budsonide 6 mg/j) durant cette priode, et
dautre part de poursuivre le traitement pendant au moins 6
9 mois avant de conclure un ventuel chec.

IMUREL
PURINETHOL
(azathioprine)
(6-mercaptopurine)
Prsentation
Comprims 1, 5, 20 mg.
Comprims effervescents 5 et 20 mg.
Laboratoires
Glaxo Wellcome.
Glaxo Wellcome.
Renseignements
administratifs
Comprim 50 mg.
AMM : 305 250.0 (1967, valide 97).
Bote de 100 (blister)
Comprim scable 50 mg.

Bote de 25.
Solution injectable 50 mg.Bote unitaire.

AMM 561 936.5.
Liste I.
Liste I.
Rserv l'usage hospitalier.
34
Tableau II : Azathioprine/mercaptopurine - tudes cliniques

Mthodologie
Inclusion-Exclusion
Rsultats/Conclusion
Azathioprine combined with prednisolone or monotherapy with prednisolone in active Crohn's disease - 1993 (31).
Mthodologie
tude randomise versus placebo.
42 patients.
Inclusion
MC active (CDAI > 150).
Exclusion
NR.
Schma posologique
* Bras 1 (n = 21) :
- prednisolone
. posologie initiale : 60 mg/j,
- puis rduction progressive
(tapering regimen) jusqu 10 mg/j
- AZA = 2,5 mg/kg/j.
* Bras 2 (n = 21) :
- prednisolone
. posologie initiale : 60 mg/j,
- puis rduction progressive
(tapering regimen) jusqu 10 mg/j,
- placebo.
Rsultats
* Taux de rmission (% patients CDAI < 150) :
- bras 1 : 76 % (16/21),
- bras 2 : 38 % (8/21) (p = 0,03).
* CDAI :
- bras 1 : diminution de 290 97 72 84 points,
- bras 2 : diminution de 285 110 155 105 points,
Diffrence significative 8 semaines.
valuation
- Rmission.
- CDAI.
- Dose moyenne de
prednisolone.
* Dose moyenne de prednisolone par jour

- bras 1 : 20,9 mg,
- bras 2 : 26,7 mg (p = 0,02).
Tolrance
Pas d'effets indsirables majeurs.
Conclusion de ltude. L'association prednisolone + AZA est suprieure au traitement par prednisolone seule chez les patients atteints de MC active.
Les patients recevant l'AZA montrent une rmission plus frquente, plus rapide
avec des doses infrieures de prednisolone.
Remarque CNHIM. Les patients recruts prsentaient une pousse banale de
MC et nauraient pas d recevoir dAZA. De plus lAZA nest pleinement efficace quaprs 6 mois de traitement.
A controlled double blind study of azathioprine in the management of Crohn's disease - 1995 (15).
Mthodologie
tude contrle en double aveugle.
63 patients.
Schma posologique
* Bras 1 (n = NR) :
AZA : 2,5 mg/kg/j.
Inclusion
MC active.
Tous les patients de l'essai ont
une diminution de dose de
prednisolone
pendant
12
semaines.
Exclusion
NR.

Dure de ltude :
12 semaines prliminaires
+ 15 mois.
valuation
- Rmission.
- Taux de sdimentation rythrocytaire, taux de CRP, numration leucocytaire.
Rsultats
* Taux de rmission (% patients arrivs en
rmission ou maintenus en rmission) :
- 12 semaines : pas de diffrence significative entre les 2 groupes,
- 15 mois :
bras 1 = 42 % ; bras 2 = 7 % (p = 0,001).
* Taux de sdimentation rythrocytaire, taux de
CRP, numration leucocytaire :
diminution significativement plus importante
dans le bras 1.
Tolrance
Pas de cas svres de mylosuppression ni de
pancratites cliniques.
Conclusion de ltude
L'AZA offre un avantage thrapeutique par rapport au placebo dans le maintien de
la rmission de la MC.
AZA : azathioprine

MC : maladie de Crohn
35
NR : non renseign.
Tableau II : Azathioprine/mercaptopurine - tudes cliniques (suite 1)

Mthodologie
Inclusion-Exclusion
Rsultats/Conclusion
6-Mercaptopurine metabolism in Crohn's disease : correlation with efficacy and toxicity - 1996 (25).
Mthodologie
tude ouverte.
25 adolescents.
Inclusion
MC active :
14 ilocolites, 11 colites.
Schma posologique
6MP : 1,2 mg/kg/j.
Exclusion : NR.
valuation
- Activit de la maladie.
- Rmission.
- Concentration rythrocytaires
de 6TG et de 6MP (CLHP).
Conclusion de ltude
Ces rsultats montrent que la mesure par CLHP des concentrations rythrocytaires de mtabolites du 6MP permettent une valuation quantitative de la rponse du patient et de sa compliance au traitement. Les donnes sont en faveur du rle immunosuppresseur de la 6TG et de la
potentielle cytotoxicit des concentrations leves de 6MP.
Rsultats
* Activit de la maladie :
significativement rduite (p = 0,001).
* Taux de rmission clinique :
72 % patients (ayant arrt la prednisone ou
ayant t sevrs avec succs avec une faible
dose /j).
* Rmission corrle avec les concentrations
rythrocytaires de 6TG mais pas de 6MP.
Tolrance
Neutropnie associe avec l'utilisation de 6MP
mais non corrle avec la concentration rythrocytaire de mtabolites de 6MP.
Le 6MP induit des complications (hpatite,
pancratite, mylosuppression) qui sont gnralement associes une augmentation de la
concentration de 6MP.
* Un patient rfractaire la 6MP a reu de la 6Thioguanine mais sans quil y ait production mesurable de 6MP suggrant ainsi soit un
dficit d'activit de la thiopurine mthyltransfrase soit une mauvaise compliance.
Lack of effect of intravenous administration on time to respond to azathioprine
for sterod-treated Crohn's disease - 1999 (87).
Mthodologie
Inclusion
Rsultats
tude randomise, double aveugle, MC active en dpit d'un traite- * Taux de rmission (% patients 8 semaines)
versus placebo.
ment par prednisone.
bras 1 = 25 % (13) ; bras 2 = 24 % (11)
Diffrence non significative.
96 patients.
Exclusion : NR.
La frquence de rmission :
Schma posologique
n'augmente pas aprs 8 semaines de traitement
* Bras 1 (n = 51) :
valuation
dans chacun des groupes.
- Rmission.
AZA : 40 mg/kg IV pendant 36 h,
- Concentration de 6TG :
- Concentration de 6TG.
puis AZA oral 2 mg/kg
Les
2 bras ont atteint le niveau d'quilibre de
pendant 16 semaines.
6TG la semaine 2.
* Bras 2 (n = 45) :
Pas de diffrence des concentrations moyennes
Placebo puis AZA oral 2 mg/kg,
entre les 2 bras.
pendant 16 semaines.
Tolrance
Effets indsirables :
pas de diffrence entre les 2 bras.
Dure de ltude : NR.
Conclusion de ltude
Une dose de charge d'AZA ne modifie pas la dure de rponse chez des patients porteurs de MC traits par strodes et
dbutant un traitement par AZA. L'tat d'quilibre du 6TG rythrocytaire et la rponse complte surviennent plus tt que
ce qui avait t prcdemment rapport.
AZA : azathioprine
6MP : 6-mercaptopurine

NR : non renseign
6TG : nuclotides thioguanidiques
36

Mthodologie
Inclusion-Exclusion
Rsultats/Conclusion
Optimum duration of treatment with 6-mercaptopurine for Crophns disease- 1999 (47).
Mthodologie
tude ouverte.
120 patients.
Inclusion
MC.
Schma posologique
* Bras 1 (n = 84) :
6MP :
- posologie initiale de 50 mg/j
pendant 1 an,
- et poursuite aprs 1 an.
Exclusion
NR.
Rsultats
* Taux de rechute (% patients) : 1, 2, 3 et 5 ans
- chez les patients continuant le 6MP :
29 %, 45 %, 55 % et 61 %,
- chez les patients arrtant le 6MP :
36 %, 71 %, 85 % et 85 %.
* Dure moyenne de rmission :
- chez les patients continuant le 6MP :
32 mois (6 109 mois),
- chez les patients arrtant le 6MP :
16 mois (0,44 55 mois) (p < 0,004).
valuation
- Rechute.
- Dure rmission.
* Bras 2 (n = 36) :
placebo
- posologie initiale de 50 mg/j
pendant 1 an,
- et arrt aprs 1 an.
* Facteurs diminuant statistiquement la dure

de rmission :
- jeune ge (p < 0,022),
- haute dose de 6MP (p < 0,006).
Tolrance : NR.
Conclusion de ltude
L'arrt du 6MP pendant que la MC est en rmission, conduit des taux plus levs de rechute et la poursuite du 6MP rduit
la probabilit de rechute. Ainsi, les auteurs concluent en faveur d'une utilisation au long cours de 6MP une fois que la
rmission a t obtenue.
A multicenter trial of 6-mercaptopurine and prednissone in children with newly diagnosed Crohn's disease - 2000 (57).
Mthodologie
tude randomise, contrle, multicentrique, en double aveugle, versus
placebo.
55 enfants, ge moyen = 13 2 ans.
Schma posologique*
* Bras 1 (n = NR) :
- prednisone = 40 mg/j,
- 6MP = 1,5 mg/kg/j.
* Bras 2 (n = NR) :
- prednisone = 40 mg/j,
- placebo.
Inclusion
MC modre svre rcemment diagnostique.
Rsultats
* Dure dutilisation des corticostrodes :
plus courte (p < 0,001) et dose cumule plus
faible 6, 12 et 18 mois dans le bras 1.
Exclusion
NR.
* Rmission
bras 1 et 2 = 98 %.
* Rechute chez les rpondeurs :
- bras 1 = 9 % ; bras 2 = 47 % (p = 0,007).
valuation
- Dure dutilisation des corticodes.
- Rmission.
- Rechute.
Tolrance
Pas d'effets indsirables cliniquement significatifs.

Conclusion de ltude
Bien que la leucopnie et l'augmentation d'activit de l'aminotransfrase aient t notes dans le groupe 6MP, l'addition de
6MP au traitement par strodes diminue significativement le besoin de prednisone et amliore le maintien en rmission.
Les auteurs estiment donc que la 6MP devrait faire partie du traitement initial pour les enfants chez lesquels une MC
modre svre a t rcemment diagnostique.
* Les ajustements de dosage de prednisone sont bass sur un programme dfini dtermin par le changement de score d'activit de la
maladie et l'administration de strode a t arrte quand la rmission a t obtenue.
6MP : 6-mercaptopurine.
NR : non renseign
37

Mthodologie
Inclusion-Exclusion
Rsultats/Conclusion
6-mercaptopurine or methotrexate added to prednisone induces and maintains remission

in sterod dependent inflammatory bowel disease- 2000 (59).
Mthodologie
tude ouverte. 72 patients.
Inclusion
34 colites ulcreuses.
38 MC.
Schma posologique
En association une corticothrapie
* Bras 1 (n = NR) : 6MP = 1,5 mg/kg/j.
Exclusion
NR
* Bras 2 (n = NR) :
mthotrexate = 15 mg/semaine.
valuation
Rmission.
Rsultats
* Colites
- Taux de rmission :
bras 1 = 78,6 % ; bras 3 = 25 % (p significatif),
bras 2 = 58,3 %, p = NS versus bras 1 et 3.
- Taux de maintien de la rmission :
bras 1 = 63,6 % ; bras 2 = 14,3 % (p significatif),
bras 3 = 0 %.
* MC
- Taux de rmission :
bras 1 = 93,7 % ; bras 3 = 80 % ; bras 3 = 14 % ;
bras 1 et 2 versus bras 3 : p = significatif.
* Bras 3 (n = 75) : msalazine = 3g/j.

Conclusion de ltude
La 6MP ou le mthotrexate associs la prednisolone peuvent tre efficaces dans l'pargne des corticodes aussi bien dans l'obtention que dans
le maintien de la rmission chez des patients atteints de MICI dpendant
des strodes. Le mthotrexate est moins efficace dans le maintien de la
rmission chez des patients atteints de colites ulcreuses.
NR : non renseign
- Taux de maintien de la rmission :

bras 1 = 53,3 % ; bras 2 = 66,6 % (p significatif),
bras 3 = 0 %.
Tolrance. Effets indsirables notables :
bras 1 = 13,3 % ; bras 2 = 11,5 % ; bras 3 = NR.
6MP : 6-mercaptopurine.
Tableau III : Renseignements thrapeutiques IMUREL (azathioprine)(102)

Indication AMM
IMUREL
comprims
50 mg
Maladies dysimmunitaires telle

que la MC.
Posologies
Dose dattaque :
2 2,5 mg/kg/j.
Dose dentretien :
1 3 mg/kg/j.
Contre-indications
Absolues
- Hypersensibilit connue l'azathioprine ou la 6-mercaptopurine.
- Phnytone vise prophylactique, vaccin contre la fivre jaune.
- Allaitement.
Absolues
- Hypersensibilit connue l'azathioprine ou la 6-mercaptopurine.
Maladies dysimmunitaires
Dose dattaque : 5 mg/kg/j.
- Phnytone vise prophylactelle que la MC.
IMUREL
tique, vaccin contre la fivre jaune.
Chez les patients intolrants aux Dose dentretien :
solution injectable
- Allaitement car la 6-MP a t
corticodes, corticodpendants 1 4 mg/kg/j.
50 mg
retrouve dans le colostrum et le
ou corticorsistants.
Lorsque la voie orale est impos- Le relais par voie orale doit s'ef- lait maternel.
fectuer ds que possible.
sible.
Relatives
- Autres solutions pour perfusion
ou mlange intraveineux.
- Vaccins vivants attnus.
38
* Immunosuppression
L'azathioprine et la 6-mercaptopurine semblent n'avoir

qu'un effet suspensif, la plupart des malades rechutant l'arrt du traitement. La rmission tant obtenue et le traitement maintenu, le taux de rechute est de 5 10 % par an.
Aussi, certains auteurs concluent en faveur d'une utilisation
au long cours de 6MP une fois que la rmission a t obtenue. Il semble toutefois que les patients arrtant le traitement aprs 4 ans, ou plus, en rmission prolonge, ont un
taux de rechute faible, similaire celui des malades le
poursuivant.
En gnral, limmunosuppression induite par limmosuppresseur na pas de consquences cliniques nfastes, hormis
quelques viroses (zona, herps...). Par contre, en cas dassociation dautres mdicaments immunosuppresseurs
(corticodes, ciclosporine...) une couverture par cotrimoxazole est ncessaire.
Mthotrexate (hors AMM)
Il est possible de doser lactivit de la thiopurine mthyltransfrase, ce qui peut permettre dadapter la posologie de
lazathioprine (rduction en cas dactivit basse).

Cf Tableau I
6.2. Effets indsirables

L'azathioprine et la 6-mercaptopurine peuvent exposer un
certain nombre d'effets indsirables lors de leur utilisation
dans le traitement des MICI.
2. Mcanisme daction
Le mthotrexate est un antinoplasique cytotoxique du
groupe des antifolates. Il agit comme un antimtabolite (52).
* Intolrance
Le principal mode daction du mthotrexate est une inhibition comptitive de lenzyme dihydrofolate rductase
(DHFR), enzyme qui permet de rduire lacide dihydrofolique en diffrents acides ttrahydrofoliques, ncessaires
la synthse de lADN.
Un petit nombre de malades prsente des ractions d'intolrance (fivre, ruption, douleur, nauses, diarrhe ou pancratite) qui surviennent presque toujours dans le premier mois.
* Troubles hmatologiques
faible dose (5 - 25 mg/semaine), le mthotrexate agit par

ses proprits anti-inflammatoires (diminution de la production des cytokines).
Une surveillance quotidienne de l'hmogramme durant les

trois premiers mois est ncessaire pour dtecter les exceptionnels dficits congnitaux en thiopurine mthyl transfrase qui comportent un risque de pancytopnie prcoce et
svre. Elle doit tre prolonge durant toute la dure du traitement (toutes les 6-8 semaines) en raison du risque de
mylosuppression tardif.
fortes doses, il agit par ses effets antiprolifratifs et

immunosuppresseurs lis l'inhibition comptitive de la
dihydrofolate rductase.
3. tudes cliniques
* Troubles hpatiques
La toxicit hpatique peut s'exprimer sous forme d'une

hpatite (le plus souvent cytolytique) ou exceptionnellement d'une pliose, tout au long du traitement, justifiant une surveillance des tests hpatiques tous les 3 6
mois.
Non traits ici. Cf Conclusion CNHIM.
* Effet carcinogne
Le risque de cancer, colique notamment, nest pas accru

par le traitement. De rares lymphomes crbraux ont t
observs.
5.1. Indication hors AMM

Traitement des MICI.
5.2. Posologies
affection caractrise cliniquement par une fivre, des douleurs

abdominales et des troubles digestifs, par une lvation des
enzymes hpatiques, par une prolifration et une dilatation des
sinusodes hpatiques.
La posologie dattaque utilise dans les MICI est de 25

mg/semaine en IM ou SC, pendant les 3 premiers mois.
39
Tableau I : Mthotrexate - Renseignements gnraux et galniques (102)

LEDERTREXATE
NOVATREX
Mthotrexate Bellon
Mthotrexate Teva
Prsentation
Solution injectable :
5 mg/2 ml,
25 mg/1 ml,
50 mg/2 ml.
Comprim 2,5 mg.
- Comprim 2,5 mg Solution injectable

- Solution injectable : 50 mg/2 ml.
5 mg/2 ml,
25 mg/1 ml,
50 mg/2 ml.
Laboratoires
Wyeth-Lederle.
Wyeth-Lederle.
Aventis.
Teva.
Renseignements
administratifs
Ampoule 5 mg/ 2 ml :
AMM : 315 012.5.
AMM : 334 982.6.

Flacon de 12.
- Comprim 2,5 mg :
AMM : 306 706.8.
Bote de 20.
AMM : 5601951.
Bote de 1 flacon.
Ampoule 25 mg/1 ml :
AMM : 316 021.8.
- Flacon 5 mg/2 ml :
AMM : 306 708.0.
550 343.8
Ampoule 50 mg/2 ml :
AMM : 315 014.8.
Flacon 25 mg/1 ml :
AMM : 345 397.2
560 759.2
Bote de 1 ampoule.
Flacon 50 mg/2 ml :
AMM : 345 012.3
561 500.2
Bote de 1 flacon et
bote de 10 flacons
(modle hospitalier)
Liste I.
Remboursement
Scurit sociale : 100 %.
Liste I
Remboursement
Lorsque le traitement savre efficace, la posologie peut

tre rduite 15 mg/semaine.
Le passage la voie orale, avec diminution des doses, peut
tre tent, mais au prix dune perte importante defficacit.
Liste I.
Remboursement
Liste I.
Remboursement
Reserv usage hospitalier.
- Vaccins vivants attnus, pnicillines, AINS (mthotrexate utilis des doses suprieures 15 mg par semaine).
- Comprim : en cas dhypersensibilit ou dintolrance au
gluten, en raison de la prsence damidon de bl (gluten).
5.3. Contre - indications
6. Conclusion CNHIM
- Allergie connue lun des constituants.

Le mthotrexate est actuellement rserv en cas dchecs
ou dintolrance lazathioprine (62).
- Insuffisance rnale svre.

- Atteinte hpatique svre
- Insuffisance respiratoire chronique.
6.1. Efficacit
- Phnytone vise prophylactique, vaccin contre la fivre

jaune, probncide, trimthoprime, phnylbutazone, salicyls (lorsque le mthotrexate est utilis des doses suprieures 15 mg par semaine).
Les diffrentes tudes permettent de plus de mettre en vidence son efficacit dans le traitement de la MC rfractaire
aux autres thrapeutiques, et notamment dans les cas de
corticodpendance ou corticorsistance.
Il facilite en effet le sevrage en corticodes (32, 49) et permet de maintenir la maladie en rmission.
- Femme enceinte ou allaitante.

- Ncessit dune contraception stricte aussi bien chez
lhomme que chez la femme (agent tratogne).
40
Tableau II : Mthotrexate - tudes cliniques

Mthodologie
Inclusion-Exclusion
Rsultats/Conclusion
Methotrexate induces clinical and histological remission in patients with refractory inflammatory bowel disease - 1989 (49).
Mthodologie
tude pilote, non randomise, ouverte.
21 patients.
Inclusion
MICI rfractaire (14 MC, 7
RCH).
Rsultats
* Rponse objective de la MC :
11/14 : RO = 13,3 5,4 (p = 0,0001).
Schma posologique
Mthotrexate IM : 25 mg/semaine.
Exclusion
NR.
* Posologie moyenne de prednisone :

diminition de 21,4 5,6 mg 5,5 2 mg
(p = 0,006).
Patients sous prednisone.

valuation
- Rponse objective de la MC.
- Posologie prednisone.
Conclusion de ltude
tude pilote mettant en vidence une efficacit du mthotrexate dans le
traitement des MICI.
Tolrance
- augmentation des transaminases,
- leucopnie transitoire,
- diarrhe, nause,
- fragilisation des ongles,
- pneumonie.
Methotrexate for the treatment of Crohns disease. The North American Crohns Study Group Investigators - 1995( 32).
Mthodologie
tude multicentrique randomise,
141 patients.
Schma posologique
* Bras 1 (n = 94) :
mthotrexate IM 25mg/semaine.
Inclusion
MC en rmission sous corticothrapie.
Exclusion
NR.
valuation
- Rponse objective de la MC.
- Score moyen du CDAI.
- Posologie prednisone.
Conclusion de ltude
Efficacit du mthotrexate significativement suprieure sur le maintien
de la rmission et le sevrage aux corticodes.
Rsultats
* Maintien de rmission
(CDAI < 150 + arrt corticothrapie) :
- bras 1 : 39,4 %,
- bras 2 : 19,1% (p = 0,025).
* Score moyen du CDAI :
- bras 1 = 162 12,
- bras 2 = 204 17 (p = 0,002).
* Posologie prednisone :
bras 1 < bras 2 (p < 0,026).
Tolrance
Arrt du traitement pour effets indsirables
graves (augmentation des transaminases, nauses) : bras 1 = 17 % ; bras 2 = 2 %.
Methotrexate in chronic active Crohns disease : a double-blind, randomised, Israeli multicenter trial - 1997 (70).
Mthodologie
Inclusion
Rsultats
tude multicentrique, randomise, MC rfractaire
Rmission et rechute :
(cortico-dpendance).
84 patients.
Exclusion
Tolrance
Schma posologique
NR.
NR.
* Bras 1 (n = 26) :
Remarque CNHIM
mthotrexate per os = 12,5 mg/semaine. valuation
Rmission
et
rechute.
Les posologies de MTX et 6-MP sont insuffi* Bras 2 (n = 32) :
santes, ce qui retire toute valeur cette tude.
6-MP = 50 mg/j.
NR : non renseign
6MP : 6-mercaptopurine
41
Tableau II : Mthotrexate - tudes cliniques (suite)

Mthodologie
Inclusion-Exclusion
Rsultats/Conclusion
Methotrexate in Crohns disease : results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial - 1999 (3).
Mthodologie
versus placebo.
33 patients.
Schma posologique
* Bras 1 (n = 13) :
mthotrexate IM = 15 mg/sem
(ou 22,5 mg/sem).
Inclusion
MC rfractaire
Rsultats
* Taux de rmission (% patients) :
- bras 1 : 54 %,
- bras 2 : 20% (p < 0,1).
Exclusion
NR.
* Marqueurs biologiques de linflammation :

pas de diffrence significative.
valuation
- Rmission.
Tolrance
bras 1 = 23 % ; bras 2 = 0 % (p < 0,2).
Conclusion de ltude
Taux de rechute infrieur dans le groupe mthotrexate, mais nombre deffets indsirables suprieur.
A randomized dose-response and pharmacokinetic study of methotrexate

on refractory inflammatory Crohns disease and ulcerative colitis - 1999 (30).
Mthodologie
Inclusion
Rsultats
tude randomise, simple aveugle.
MC
* Taux de rmission :
32 patients.
bras 1 = bras 2.
Schma posologique
* Bras 1 (n = 13) :
mthotrexate SC = 15 mg/semaine.
Exclusion : NR.
* Amlioration (diminution du score CDAI):

bras 1 = 33 % ; bras 2 = 39 % (p : NS).
* Bras 2 (n = 15) :
mthotrexate SC = 25 mg/semaine.
valuation
- Rmission.
- Amlioration.
Conclusion de ltude
Efficacit quivalente du mthotrexate 15 ou 25mg/semaine.
A comparison of methotrexate with placebo for the maintenance of remission in Crohns disease.
The North American Crohns Study Group Investigators - 2000 (33).
Mthodologie
tude multicentrique, randomise,
76 patients.
Inclusion
MC en rmission avec 25 mg
de mthotrexate par semaine.
Rsultats
* Maintien de rmission (CDAI < 150) :
- bras 1 : 65 %,
- bras 2 = 39 % (p = 0,04).
Exclusion : NR.
Schma posologique
* Bras 1 (n = 40) :
mthotrexate IM = 15 mg/semaine
valuation
- Rmission.
- Recours la corticothrapie.
* Recours corticothrapie :
- bras 1 : 28 %,
- bras 2 = 58 % (p = 0,01).
Tolrance
Aucun effet indsirable grave dclar.
Conclusion de ltude
Une faible dose de mthotrexate permet le maintien en rmission.
NR : non renseign
42
Le mthotrexate a lavantage sur lazathioprine doffrir une

rponse plus rapide (4 6 semaines), ce qui est particulirement utile en cas de MC corticorsistante traite par nutrition entrale continue ou parentrale.
Dautres complications plus svres ont t plus rarement

rapportes dans dautres affections : pneumopathies dhypersensibilit, cytopnie, lymphomes et peuvent entraner
larrt du traitement.
Les modalits de radministration (posologie, relais par

voie orale) restent dfinir.
Par ailleurs une surveillance hmatologique et hpatique est

ncessaire toutes les 4 6 semaines. Certains prconisent
une biopsie hpatique aprs une dose cumule, variable
selon les auteurs, de mthotrexate.

La toxicit du mthotrexate est surtout hpatique (fibrose
hpatique), ncessitant une surveillance biologique rgulire et la ralisation dune biopsie hpatique la dose cumule de 1,5 g et/ou en cas d'apparition de perturbation du
bilan biologique hpatique.
Les autres effets indsirables observs dans les MICI sont
le plus souvent bnins : troubles digestifs, stomatites, ruptions, cphales, sensations vertigineuses ou anomalies
rversibles des tests hpatiques, plus tardivement une toux
ou de la fivre peuvent survenir. Ils contraignent larrt du
traitement dans 10 25 % des cas.
La prise dacide folique (SPCIAFOLDINE 1 comprim par

jour les deux jours suivant ladministration du mthotrexate
diminue sa toxicit, sans diminuer son efficacit.
Ciclosporine (hors AMM) (11, 34, 91)

Cf Tableau I

SANDIMMUN
Prsentation
NEORAL
Formes orales :
- Capsules 25 mg, 50 mg et 100 mg.
- Solution buvable 100 mg/ml fl 50 ml.
Formes orales :
- Capsules 10 mg, 25 mg, 50 mg et 100 mg.
- Solution buvable 100mg/ml fl 50ml.
Formes injectables :
Solution pour perfusion IV 50 mg/ml
ampoules de 1ml et 5 ml.
Laboratoires
Novartis Pharma.
Norgine Pharma.
Renseignements
administratifs
* Formes orales :
Prescription initiale hospitalire dune dure de 6
mois.
- Capsules 25 mg, bote de 50 ; AMM : 346 302.5.
- Capsules 50 mg, bote de 50 ; AMM : 346 303.1.
- Capsules100 mg, bote de 50 ; AMM : 346 301.9.
- Solution buvable 100 mg/ml, flacon 50 ml ;
AMM : 346300.2.
Prescription initiale hospitalire dune dure de 6

mois.
Formes orales :
Capsules 10 mg, bote de 60 ; AMM : 346 307.7.
Capsules100 mg, bote de 60 ; AMM : 346 306.0.
Liste I - Remboursement Scurit sociale : 100 %. Solution buvable 100 mg/ml flacon 50 ml :
AMM : 346331.5.
Agre aux collectivits.
Liste I.
* Formes injectables :
Rserv lusage hospitalier, aux services spcialiss. Remboursement Scurit sociale : 100 %.
Solution pour perf IV 50 mg/ml :
- amp 1ml, bote de 10 ; AMM : 554579.6,
- amp 5 ml, bote de 10 ; AMM : 554 5804.
Liste I. Agr aux collectivits.
43
3. tudes cliniques
2.1. Mcanisme daction (11)
Cf Tableau II
et Conclusion CNHIM.
La ciclosporine agit exclusivement sur les lymphocytes T

activs et en particulier les CD4+. Son mcanisme daction
comporte linhibition de la transcription de lIL2 et de la
chane lgre du rcepteur de lIL2, de la synthse de lIL3
et de celle de linterfron gamma.
Cf Tableau II
et Conclusion CNHIM.
Elle possde ainsi une activit immunosuppressive synergique de celle des corticodes qui inhibent la synthse de
lIL1 et lIL6 par les cellules prsentatrices dantignes, et
de lIL2 par les lymphocytes T.
5.1. Indication hors AMM (34, 91)
La ciclosporine na aucune action sur lhmatopose. Elle

nentrane pas la destruction des lymphocytes, et son action
est rversible larrt du traitement.
La ciclosporine est utilise hors AMM dans les MICI.
Dans les colites exprimentales induites par le dextran, la

ciclosporine prvient ou rduit linflammation intestinale,
en inhibant la scrtion dIL2 par les lymphocytes CD4+ et
lexpression des rcepteurs lIL2 par les cellules impliques dans la rponse immunitaire. Elle pourrait ainsi
rduire les consquences pathologiques dune rponse
immunitaire inadapte.
5.2. Posologie
- Formes orales :
administration en 2 prises par jour pendant les repas.
- Formes injectables :
administration en perfusion de 24 heures.
Labsence de prolifration des cellules effectrices B et T qui

en rsulte pourrait supprimer la cascade des cytokines
impliques en partie dans la pathognie des phnomnes
inflammatoires.
Un contrle rgulier de la cratininmie doit tre ralis.

En cas daugmentation de plus de 30 %, la posologie de
ciclosporine sera diminue de 25 50 %.
Un contrle rgulier de la pression artrielle doit tre systmatiquement ralis. En cas dhypertension artrielle rebelle aux traitements antihypertenseurs, le traitement par ciclosporine est interrompu.
Labsorption de la ciclosporine se fait au niveau de lintestin grle suprieur.
Dosage de la ciclosporinmie : 100 300 ng/ml de sang

total.
* Le SANDIMMUN doit subir une mulsification pralable

par les acides biliaires, puis laction des enzymes pancratiques pour pouvoir tre absorb. Cette tape pralable
labsorption explique la variabilit interindividuelle des
paramtres pharmacocintiques de la ciclosporine (biodisponibilit = 20 50 % ; pic srique atteint en 1 6 heures)
(12).
5.3. Contre-indications
- Hypersensibilit connue la ciclosporine.
- Melphalan, rythromycine, nifdipine, diurtiques hyperkalimiants, sels de potassium.
* Le NORAL est une micro-mulsification de ciclosporine

qui reproduit la phase du processus de digestion de la forme
classique.
Labsorption de ciclosporine est rendue moins dpendante
du dbit biliaire, de la motilit gastro-intestinale et de la
prise concomitante daliments. Il en rsulte ainsi une
moindre variabilit des paramtres pharmacocintiques du
NORAL et une meilleure biodisponibilit (29 % suprieure celle de SANDIMMUN (102).
- Infections mal contrles, antcdents daffections

malignes.
- Insuffisance rnale, hypertension artrielle mal contrle.
- Formes injectables : hypersensibilt connue lhuile de
ricin polyoxythylne ou un autre constituant de la spcialit.
44
Tableau II : Ciclosporine - tudes cliniques

Mthodologie
Inclusion-Exclusion
Rsultats/Conclusion
Low-dose cyclosporine for the treatment of Crohns disease - 1994 (34).

Mthodologie
305 patients.
Schma posologique
* Bras 1 (n = 151) :
ciclosporine per os :
2,5 mg/kg/j 15mg/kg/j
(ciclosporinmie : 200 ng/ml).
Inclusion
Stratification des patients en
fonction du score CDAI :
- CDAI < 150 : n = 193,
- CDAI > 150 : n = 112.
Exclusion : NR
valuation
- CDAI.
- Rmission.
- Qualit de vie.
- Traitement concomitant.
Rsultats
Sorties dessai pour effets indsirables :
bras 1 = 14,6 % ; bras 2 = 3,2 % (p = 0,003).
* Rmission (diminution du CDAI de plus de
100 points) :
bras 1 = 60,3 % ; bras 2 = 51,9 % (p = 0,10).
* Temps mdian de rmission :
bras 1 = 338 jours ; bras 2 = 492 jours
(p = 0,10).
Risque relatif = 1,22 [0,86-1,72].
* Score CDAI moyen, qualit de vie, prescription concomitante de 5-ASA ou corticodes :

pas de diffrence significative.
Conclusion de ltude
Laddition de faibles doses de ciclosporine un traitement conventionnel de MC na pas permis de mettre en vidence une amlioration significative de la maladie et une diminution des autres traitements.
Tolrance
Effets indsirables : paresthsies, cphales,
hypertrichose, dveloppement de cancer.
European trial of cyclosporine in chronic active Crohns disease: a 12-month study - 1995 (91).
Mthodologie
182 patients.
Schma posologique
* Bras 1 (n = 89) :
ciclosporine : 5 mg/kg/j .
(traitement concomitant par faibles
doses de corticodes).
Inclusion
Stratification des patients en
fonction du score CDAI :
- CDAI < 200,
- CDAI > 200.
Exclusion :
NR.
valuation
- CDAI.
- Rmission.
- Qualit de vie.
- Traitement concomitant.
Rsultats
Sorties dessai pour effets indsirables :
- bras 1 = 7 patients (hypertrichose, paresthsie,
cphale, nause, pneumonie) ;
- bras 2 = 4 patients (acn, douleur, nause).
* Rmission (CDAI < 150)
Rmission 4 mois :
- bras 1 = 35 %,
- bras 2 : 27 % (p > 0,05).
Rmission 4 mois :
- bras 1 = 20 %,
- bras 2 : 20 %.
Tolrance
Effets indsirables graves dans le groupe ciclosporine : insuffisance rnale, dpression, septicmie.
Conclusion
Laddition de ciclosporine un traitement par faible dose de corticodes ne permet pas de mettre en vidence une amlioration de la maladie significativement suprieure au seul traitement par corticodes.
NR : non renseign
45
6. Conclusion CNHIM
- Elle est prescrite par voie intraveineuse, la posologie de
2 4 mg/kg/j pendant une dure de 5 10 jours, aprs
contrle de la cholestrolmie et de la magnsmie. La
posologie est ensuite adapte en fonction de la ciclosporinmie (cf renseignements thrapeutiques). La ciclosporine
IV est ensuite relaye par la ciclosporine orale puis par
lazathioprine.
Les tudes rapportant lutilisation de ciclosporine dans le

traitement des pousses ou la prvention des rechutes de la
MC ne permettent pas de dgager une efficacit suprieure
lorsque la ciclosporine est ajoute un traitement conventionnel, notamment aux corticodes.
6.1. Efficacit (62) :

- La ciclosporine est un immunosuppresseur puissant et

daction rapide.
- Administre faible dose par voie orale, elle savre inefficace dans le traitement de la maladie de Crohn chronique
active.
Des effets indsirables, le plus souvent bnins et rversibles

sont frquemment observs : paresthsie, hypertrichose,
hypertension artrielle, tremblements, insuffisance rnale
modre, nauses ou vomissements, cphales, anomalies
rversibles des tests hpatiques, hypertrophie gingivale.
- La ciclosporine sera rserve aux formes svres de maladie de Crohn, notamment avec lsions anoprinales et
colites graves.
Des accidents plus srieux ont t galement rapports :

pilepsie en cas de surdosage, infections opportunistes
(aspergillose, pneumocystose, infection CMV).
- Par voie IV, la ciclosporine est utilise dans le traitement

mdical intensif des pousses graves de la MC.
Il faut prvoir une prvention des infections opportunistes,

notamment de la pneumocystose (cotrimoxazole ou, en cas
de contre-indication, arosol de pentamidine), surtout en
cas de traitement prolong.
- La ciclosporine est galement utilise dans le traitement

des lsions ano-prinales svres et dans le traitement des
fistules.
46
4. Anticorps anti TNFa : infliximab

Lhumanisation de la molcule est de 75 %. Elle permet :
Renseignements gnraux et galniques
- de diminuer limmunognicit,
Cf Tableau I
- daugmenter la demi-vie,
- daugmenter laffinit de fixation des fragments constants

des immunoglobulines sur les rcepteurs membranaires
correspondants (18, 69).
Nom dpos
REMICADE.
Laboratoires
Schering-Plough.
Forme galnique
Poudre pour solution diluer pour

perfusion.
A reconstituer avec 10 ml dEPPI.
Dosage
100 mg.
Prsentation
Flacon verre bote unitaire.
Excipients
Saccharose, polysorbate 80, phosphate monosodique, phosphate disodique

Pas dagent conservateur.
Conservation
de la spcialit
24 mois.
Entre + 2 et + 8C.
Ne pas congeler.
Conservation
de la solution
reconstitue
24 heures
entre +2C et +8C.
Renseignements
administratifs
AMM : EU/1/99/116/001.
(rvise 27/06/00) - CIP 562 070.1.
Liste I.
Lanticorps est produit par fermentation en perfusion continue dune culture de cellules de mammifre transfectes
par lADNc codant pour lA2c. Il est ensuite purifi par une
srie dtapes destines inactiver et liminer les particules
virales (102).
Proprits pharmacologiques
1. Mcanisme daction
Cf Figure 1.
Linfliximab neutralise spcifiquement leffet cytotoxique du
TNF-, naturel et recombinant, de faon dose-dpendante.
Il se lie avec une trs forte affinit et une grande spcificit
au TNF- soluble et transmembranaire (65).
La constante daffinit de linfliximab, calcule partir
dtudes de liaison de linfliximab et du TNF- recombinant humain, a t value 1010 M-1.
Il a t montr in vivo que linfliximab forme rapidement
des complexes stables avec le TNF- humain, mcanisme
qui aboutit une perte de lactivit du TNF-.
- Il bloque linteraction du TNF- soluble avec ses rcepteurs transmembranaires p55 et p75, neutralisant ainsi son
activit biologique (19) (sans neutraliser celle du TNF-,
lymphotoxine possdant une homologie de structure de 30 %
avec le TNF-, se fixant sur ces mmes rcepteurs).
Structure et prparation
- Les cellules exprimant le TNF- transmembranaire, aprs

liaison linfliximab, peuvent tre dtruites par le complment ou par des systmes cellulaires.
Le TNF- induit lexpression de chimiokines, cytokines et
molcules dadhsion. Ces lments vont leur tour favoriser le recrutement et lactivation des leucocytes, la synthse accrue de protines, la prolifration cellulaire responsables de linflammation de lintestin, des dommages tissulaires et du dveloppement de la fibrose.
Linfliximab (A2c) est un anticorps monoclonal chimrique

humain/murin de type IgG1 (94), spcifiquement dirig
contre le TNF- humain, galement appel A2.
Il est compos de deux chanes lgres et de deux chanes
lourdes 1, relies par des ponts disulfures.
Les rgions variables (V) dorigine murine prsentent une
trs haute affinit et une spcificit pour le TNF, dont
elles bloquent les fonctions, aussi bien in vitro que in vivo.
: transfert dans une cellule dADN libre exogne, technique de

base du gnie gntique.
Les rgions constantes (C) sont dorigine humaine (IgG1).
47
TNF
(macrophages)
Chimiokines
IL8
Molcules dadhsion
ICAM-1, VCAM-1
Cytokines
IFN-, IL-1, IL-6, TNF
(macrophages,
cellules endothliales,
cellules pithliales intestinales)
(cellules endothliales)
(macrophages,
lymphocytes T,
fibroblastes)
Recrutement
de leucocytes
Activation
de leucocytes
Prolifration
cellulaire
Synthse protines
CRP
(cellules des
muscles lisses)
(hpatocytes)
Inflammation chronique
de lintestin
Lsions tissulaires
Fibrose
dans la maladie de Crohn (69)

Figure 1 : Actions pro-inflammatoires du TNF-
IL : interleukine
ICAM : intercellular adhesion molecule
VCAM : vascular cell adhesion molecule
IFN : interferon
TNF : tumor necrosis factor
CRP: C reactive protein
sites daction de linfliximab.
48
La plupart des effets indsirables sont de svrit faible

modre, et les systmes-organes les plus frquemment
concerns sont le systme respiratoire et la peau.
Linhibition du TNF- par linfliximab va se traduire par :

- une diminution des chimiokines, des molcules dadhsion et des cytokines au niveau de lpithlium intestinal et
du plasma ; la diminution de ces facteurs pro-inflammatoires est souvent corrle avec une amlioration clinique
de la maladie,
Les raisons les plus frquentes darrt de traitement sont

lies la perfusion (dyspne, urticaire et de cphales).
- une diminution de la concentration plasmatique de CRP

(marqueur de linflammation),
Renseignements thrapeutiques
- une diminution du nombre de macrophages au niveau des

lsions,
1. Indications AMM
- une diminution transitoire du nombre de polynuclaires

circulants (monocytes, neutrophiles et lymphocytes).
* Traitement de la maladie de Crohn active, svre, chez

les patients qui n'ont pas rpondu malgr un traitement
appropri et bien conduit par un corticode, et/ou un immunosuppresseur.
2. Pharmacocintique (102)
Des perfusions IV uniques de 1, 3, 5, 10 ou 20 mg/kg dinfliximab ont produit une augmentation linaire proportionnelle de la Cmax et de lAUC.
Aux doses uniques de 3, 5 ou 10 mg/kg, les valeurs mdianes
de Cmax sont respectivement de 77, 118 et 277 g/ml.
* Traitement de la maladie de Crohn fistulise, chez les

patients qui n'ont pas rpondu malgr un traitement conventionnel appropri et bien conduit.
Remarque
Linfliximab est galement indiqu dans la polyarthrite rhumatode.
Le volume de distribution est de 3 4,1 litres, correspondant au compartiment vasculaire.

Les voies d'limination de l'infliximab n'ont pas t identifies. L'infliximab inchang n'a pas t dtect dans les
urines. La demi-vie d'limination terminale moyenne de ces
doses est comprise entre 8 et 9,5 jours.
2. Posologie
Linfliximab n'a pas t tudi chez l'enfant ni chez le jeune
adulte (0-17 ans).
Linfliximab reste dtectable dans le srum 8 semaines

aprs une administration unique et 12 semaines (intervalle
de 4 28 semaines) aprs administrations ritres 0, 2 et
6 semaines.
Les paramtres pharmacocintiques de l'infliximab chez le
patient g n'ont pas t tudis.
Aucune tude n'a t ralise chez les patients souffrant
dune maladie hpatique ou rnale.
Le traitement doit tre administr sous la surveillance de

spcialistes en raison des effets indsirables. Un quipement d'urgence doit tre disponible.
Le retraitement priodique nest pas dans lAMM.
* Maladie de Crohn active, svre
5 mg/kg en perfusion intraveineuse d'une dure de 2 heures.
* Maladie de Crohn fistulise
tudes cliniques
Perfusion initiale de 5 mg/kg d'une dure de 2 heures, suivie dune perfusion supplmentaire de 5 mg/kg aux
semaines 2 et 6 aprs la premire perfusion.
Dans la MC, l'efficacit long terme de l'administration

rpte est en cours dvaluation.
Toutefois, si les signes et symptmes de la maladie rapparaissent, linfliximab peut tre radministr dans les 14
semaines suivant la dernire perfusion.
Effets indsirables (2, 102)

Cf Tableau III
Lors des tudes cliniques, les effets indsirables imputables
au traitement ont t observs chez 57 % des patients traits par infliximab, contre 36 % des patients traits par placebo.
Au del, le risque d'hypersensibilit retarde aprs radministration est inconnu.
49
Tableau II : Infliximab - tudes cliniques

Mthodologie
Inclusion-Exclusion
Rsultats/Conclusion
Treatment of Crohns disease with anti-tumor necrosis factor chimeric monoclonal antibody (cA2) - 1995) (100).
Objectif
Mise en vidence du rle du TNF
(infliximab) dans le processus
inflammatoire de la MC.
Mthodologie
tude ouverte, conduite dans un
centre unique.
10 patients inclus.
Schma posologique
1 perfusion IV unique de 2 heures.
* Bras 1 (n = 8) :
infliximab = 10 mg/kg.
* Bras 2 (n = 2) :
infliximab = 20 mg/kg
(valuation de tolrance
de fortes doses).
Dure de ltude : 8 semaines
Inclusion
MC corticorsistante, voluant
depuis 6 ans.
Rsultats
valuation sur 9 patients.
Caractristiques :
CDAI = 202 355
(moyenne = 258).
* Coloscopie 4 semaines :
gurison quasi totale des ulcrations (p < 0,002).
Les traitements immunosuppresseurs concomitants sont

poursuivis.
Exclusion
- Traitement par azathioprine
dbut moins de 3 mois avant
linclusion dans ltude.
- Patient HIV +.
- Traitements susceptibles de
modifier la synthse de TNF
(pentoxifylline, plasmaphrse).
* Cotation subjective 4 semaines :

= 1 ou 2 pour 8/9 patients.
* Score CDAI :
diminution significative (p < 0,0001) :
- 2 semaines = 114,
- 4 semaines = 79,
- 6 semaine = 61,
- 8 semaines = 69
7/9 patients sont en rmission au bout de 8
semaines.
* Concentration plasmatique de CRP 2 semaines
diminution significative (p < 0,001).
* Concentration plasmatique dIL2 :
< 10 pg/ml 2 semaines (p = 0,49).
valuation
* Coloscopie.
* Cotation subjective par le
mdecin, de la maladie tablie
avant le traitement :
1 = excellente rponse,
2 = bonne rponse,
3 = rponse modeste,
4 = pas de rponse,
5 = aggravation.
* CDAI dtermin 1 semaine
avant traitement, et aux
semaines 2, 4, 6 et 8.
*Rmission (CDAI < 150).
* CRP et IL-6, concentrations
plasmatiques mesures avant
traitement.
* Rcepteurs solubles du TNF
(p55 et p75), concentrations
plasmatiques.
* Concentration plasmatique des rcepteurs au

TNF p55 et p75 : pas dvolution significative
de la (p 0,72 et p = 0,68).
Tolrance
Pas deffets indsirables notifis pendant et
aprs la perfusion.
Conclusion du CNHIM
Cette tude dont le but est de montrer limplication du TNF dans la MC peut tre critique
du fait dun faible effectif (n = 10) et de sa
mthodologie (tude ouverte). Ces critiques
peuvent remettre en cause la significativit des
rsultats.
* Tolrance.

NR : non renseign.
50
IL-6 : interleukine 6
Tableau II Infliximab - tudes cliniques (suite 1)

Mthodologie
Inclusion-Exclusion
Rsultats/Conclusion
A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor for Crohns disease - 1997 (93).
Objectif
Dterminer lactivit de linfliximab
court terme.
Mthodologie
tude multicentrique en double
aveugle, randomise, versus placebo.
Suivie dune tude ouverte 12
semaines pour les patients non
rpondeurs.
108 patients inclus.
Schma posologique
* tude en double aveugle :
1 perfusion IV unique de 2 heures
- bras 1 (n = 83) : infliximab
. 5 mg/kg (n = 27),
. 10 mg/kg (n = 28),
. 20 mg/kg (n = 28),
- bras 2 (n = 25) : placebo.
* tude ouverte (non rpondeurs) :
10 mg/kg dinfliximab.
Inclusion
MC modre svre rsistant
aux traitements conventionnels,
voluant depuis au moins 6 mois.
Caractristiques :
- CDAI = 220 400
(moyenne = 300),
- IBDQ = 32 224,
- CRP = 12,8 23,2 mg/l.
Exclusion
- Traitement par ciclosporine,
mthotrexate ou autre mdicament en essai dans les 3 mois
avant linclusion.
- Stnose symptomatique, rtrcissement ilal, colectomie, stomie.
- Antcdents dallergie aux
protines murines.
- Traitement prcdent par anticorps.
- Traitement par corticodes
dans les 4 semaines prcdant
linclusion.
valuation
valuation 2, 4 et 12 semaines.
* Rponse clinique :
- diminution du score CDAI
dau moins 70 points 4
semaines.
- IBDQ compris entre 170 et 190.
*Rmission : CDAI < 150.
* Tolrance.
Rsultats
* Rponse clinique :
- 2 semaines :
bras 1 = 61 % ; bras 2 = 17 % (p < 0,001),
- 4 semaines :
bras 1 = 81 % ; bras 2 = 17 % (p < 0,001),
- 12 semaines :
bras 1 = 48 % ; bras 2 = 12 % (p = 0,008).
* Rmission :
- 2 semaines :
bras 1 = 27 % ; bras 2 = 4 % (p = 0,06),
- 4 semaines :
bras 1 = 48 % ; bras 2 = 4 % (p = 0,005),
- 12 semaines :
bras 1 = 20 % ; bras 2 = 8 % (p = 0,31).
* Non rpondeurs (tude ouverte) :
- bras prcdemment trait par infliximab, tous
dosages confondus (n = 29) :
. rponse clinique 4 semaines aprs la deuxime perfusion = 34 %,
. rmission = 17 %,
- bras prcdemment trait par placebo (n = 19) :
. rponse clinique = 58 % (p = 0,14),
. rmission = 47 % (p =0,05).
Il ne semble pas y avoir de relation effet-dose
dinfliximab.
Tolrance
Effets indsirables rpertoris 2, 4, 12 semaines
et au cours de ltude ouverte (tous effets
confondus) :
bras 1 = 75 % ; bras 2 = 60 % (p = NS).
Conclusion CNHIM
Une perfusion unique (5 mg/kg) dinfliximab montre une efficacit court terme (12 semaines) en terme de rponse clinique sur la MC modre svre, comparativement un placebo.
Cette conclusion nest pas vrifie pour la rmission, la diffrence entre groupe infliximab et placebo ntant plus significative aprs 4 semaines.
Lactivit long terme et notamment la r-administration doit tre davantage value.
Le profil de tolrance dinfliximab, valu court terme, napparat pas diffrent de celui du placebo.
NR : non renseign.

51
Tableau II : Infliximab - tudes cliniques (suite 2)

Mthodologie
Inclusion-Exclusion
Rsultats/Conclusion
Endoscopic and histological healing with Infliximab anti-tumor necrosis factor antibodies in Crohns disease :
a European multicenter trial - 1999 (26).
Objectif
valuer la corrlation gurison clinique et gurison histologique et
endoscopique.
Mthodologie
tude multicentrique, randomise,
en double aveugle, versus placebo.
30 patients inclus*.
Schma posologique
* Bras 1 (n = 22) : infliximab
. 5 mg/kg (n = 7),
. 10 mg/kg (n = 7),
. 20 mg/kg (n = 8).
* Bras 2 (n = 8) :
placebo.
Inclusion
MC modre svre rsistant
aux traitements conventionnels,
voluant depuis au moins 6
mois.
Caractristiques :
- CDAI = 220 400,
- IBDQ = 32 224,
- CRP = 12,8 23,2 mg/l.
Exclusion
- Traitement par ciclosporine,
mthotrexate ou autre mdicament en essai dans les 3 mois
avant linclusion.
- Stnose symptomatique, rtrcissement ilal, colectomie, stomie.
- Antcdents dallergie aux
protines murines.
- Traitement prcdent par anticorps.
- Traitement par corticodes
dans les 4 semaines prcdant
linclusion.
valuation
* Rponse clinique
- Diminution du score CDAI.
- Diminution de CRP.
* Rponse endoscopique
- Colofibroscopie et iloscopie
avant et 4 semaines aprs la
perfusion.
- Diminution du score CDEIS.
Rsultats
* Rponse clinique
- Score CDAI et concentrations plasmatiques
de CRP : diminution significative.
- Pas de relation effet-dose mis en vidence.
* Rponse endoscopique
- Score CDEIS, amlioration des lsions endoscopiques : diminution.
- Disparition des ulcres au niveau du clon
droit (95 %) et du rectum (96 %).
* Rponse histologique :
Rduction de inflammation aigu et chronique
(disparition complte des neutrophiles aprs
traitement par infliximab).
Tolrance : NR.
Conclusion CNHIM
Il ne semble pas y avoir de relation effet-dose
dinfliximab.
Contrairement aux traitements par glucocorticodes (faible corrlation entre la rponse clinique et la svrit des lsions endoscopiques),
cette tude permet de mettre en vidence une
corrlation significative entre :
- les variations des valeurs de CDEIS et de
CDAI (r = 0,56, p = 0,002),
- les variations de valeurs de CDEIS et de
CRP, un moindre degr (r = 0,47, p = 0,011).
Il y a donc corrlation entre lamlioration
endoscopique et clinique de la MC.
* Rponse histologique :
Diminution de linflammation
(infiltration par mononuclaires, polynuclaires, rosions ou ulcres).
* extraits de ltude Targan 1997 (76)
* Corrlation rponse endoscopique histologique - clinique.


NR : non renseign.
52

Mthodologie
Inclusion-Exclusion
Rsultats/Conclusion
Infliximab for treatment of fistulas in patients with Crohns disease - 1999 (77).
Objectif
valuation de lefficacit de linfliximab dans la MC complique de
fistules, chez les patients en chec de
traitement (5-ASA, corticodes).
Mthodologie
94 patients.
Schma posologique
* Bras 1 (n = 31) :
* Bras 2 (n = 32) :
* Bras 3 (n = 31) :
placebo.
Inclusion
Fistules abdominales ou perianales depuis plus de 3 mois.
Exclusion
- Traitement par ciclosporine.
- Autres complications de la
MC.
- Allergie connue aux protines
murines.
- Traitement prcdent par
infliximab.
valuation
- Diminution de 50 % ou plus
du nombre de fistules draines
entre 2 visites conscutives.
- Fermeture des fistules =
rponse complte,
- Score CDAI.
- Perianal Disease Activity
Index.
- Dlai de rponse.
- Recherche Ac antiDNA, antinoyau.
- Tolrance.
Rsultats
* Nombre de fistules :
- bras 1 : diminution chez 68 % des patients,
- bras 2 : diminution chez 56 % des patients
(bras 1 versus bras 2 : p non significatif),
- bras 3 : diminution chez 26 % des patients
(bras 1 et 2 versus bras 3 : p = 0,002).
* Rponse complte :
- bras 1 = 55 % des patients,
- bras 2 = 38 % des patients,
- bras 3 = 13 % des patients (p = 0,001).
* CDAI et Perianal Disease Activity Index :
2 ou 18 semaines : pas de diffrence significative entre les 3 bras.
* Dlai de rponse (temps mdian) :
- bras 1 et 2 = 2 semaines,
- bras 3 = 6 semaines.
* Dure mdiane de rponse :
approximativement 3 mois.
* Ac antiDNA, anti-noyau :
prsents chez 13 % des patients des bras 1 et 2.
Tolrance
- bras 1 et 3 : 65 % des patients,
- bras 2 : 84 % (cphales, abcs, infections
respiratoires, asthnie).
Conclusion CNHIM
Ladministration dinfliximab permet dobtenir une rduction significative, voire une disparition des fistules chez les
patients atteints de MC, en chec de traitements conventionnels (msalazine, corticodes). Il ne semble pas y avoir de relation dose-efficacit, les patients traits la posologie de 5 mg/kg prsentent mme un taux de rponse suprieur aux
patients traits par 10 mg/kg (68 % versus 56 % : diffrence non signifcative).
Un suivi prolong est cependant ncessaire pour valuer lefficacit dinfliximab et la tolrance long terme.

NR : non renseign.
53

Mthodologie
Inclusion-Exclusion
Rsultats/Conclusion
Efficacy and safety of retreatment with anti-tumor necrosis factor antibody (infliximab)
to maintain remission in Crohns disease - 1999 (83).
Objectif
Intrt des r-administrations dinfliximab dans le maintien de la
rmission de la MC.
Mthodologie
versus placebo*.
73 patients :
- 37 patients prcdemment traits
par infliximab,
- 36 patients prcdemment traits
par placebo.
Schma posologique
* Bras 1 (n = 37) :
infliximab 10 mg/kg,
toutes les 8 semaines,
4 administrations au total.
Inclusion
- MC active, modre svre,
rsistante aux traitements
conventionnels, avec rmission
la premire cure (perfusion
unique : infliximab 5, 10 ou 20
mg/kg ou placebo).
- Traitements concomitants
accepts (msalazine, corticodes ou azathioprine, 6-mercaptopurine).
Exclusion
Traitements par ciclosporine,
mthotrexate ou autre mdicament en essai.
valuation
- Arrt de traitement pour inefficacit.
- Maintien de rmission (scores
CDAI, IBDQ).
- Ac anti-noyau, anti-infliximab.
- Tolrance.
Rsultats
* Sorties dessais (manque defficacit) :
- Bras 1 : 27 % ; bras 2 : 39 %.
- Patients prcdemment traits par infliximab :
10,8 %.
- Patients prcdemment traits par placebo :
33 %.
* Maintien de la rmission :
( 36 semaines aprs la dernire administration)
bras 1 = 72% ; bras 2 = 44 % (p = 0,018).
La diffrence nest plus significative 44
semaines.
* Dure mdiane de rechute :
- bras 1 = > 48 semaines, soit 12 semaines aprs
la dernire administration,
- bras 2 = 37 semaines.
* Concentrations plasmatiques dinfliximab :
- constantes entre 2 perfusions,
- dtectables 12 semaines aprs la dernire
administration chez la majorit des patients.
* Ac anti-noyau, anti-infliximab
2 patients retraits par infliximab ont prsent
des Ac anti-DNA.
Tolrance
- Arrts de traitement pour effets indsirables :
bras 1 = 6 patients.
- Effets dclars chez plus de 10 % des patients :
infections respiratoires, cphales, douleurs
abdominales, nauses, fivre, bronchite, pharyngite.
* Extension de ltude Targan (1997)

(3) la semaine 12.
Conclusion CNHIM
Chez les patients chez lesquels ladministration dinfliximab a permis dobtenir une rmission de la maladie, un retraitement semble permettre de retrouver le bnfice de la premire cure.
Des tudes supplmentaires permettraient une valuation plus long terme de la tolrance dinfliximab.
NR : non renseign.

54
Tableau III : Effets indsirables observs lors des tudes cliniques (102)
(observs chez 57 % des patients traits par infliximab,
contre 36 % des patients traits par placebo)
Frquence
Effets indsirables
Frquents
Infection virale (e.g. grippe, infections herps), fivre.
Peu frquents
Abcs, cellulite, moniliase, sepsis, mauvaise cicatrisation,

infection bactrienne, tuberculose, infection fongique.
Immunit
Peu frquents
Autoanticorps, syndrome lupique, anomalie des fractions du complment.
Sang
Peu frquents
Anmie, leucopnie, lymphadnopathie, lymphocytose, lymphopnie,

neutropnie, thrombocytopnie.
Psychiatrique
Peu frquents
Dpression, confusion, agitation, amnsie, apathie, nervosit,

somnolence.
Systme nerveux central

et priphrique
Frquents
Cphale, vertiges/tourdissement.
Peu frquents
Aggravation de maladies dmylinisantes type de sclrose en plaques.
Vision et audition
Peu frquents
Conjonctivite, endophthalmie, kratoconjonctivite.
Frquents
Bouffes de chaleur.
Peu frquents
cchymose/hmatome, hypertension, hypotension, syncope, ptchies,

thrombophlbite, bradycardie, palpitations, vasospasme, cyanose,
ischmie priphrique, arythmie.
Frquents
Infection des voies respiratoires hautes, infection des voies respiratoires

basses (e.g. bronchite, pneumonie), dyspne, sinusite.
Peu frquents
pistaxis, bronchospasme, pleursie, ractions allergiques

du systme respiratoire, oedme pulmonaire.
Frquents
Nause, diarrhe, douleur abdominale, dyspepsie.
Peu frquents
Constipation, reflux gastro-oesophagien, chilite, diverticulite.
Frquents
Fonction hpatique anormale.
Peu frquents
Cholcystite.
Frquents
Rash, prurit, urticaire, sudation augmente, scheresse cutane.
Peu frquents
Dermatite fongique/onychomycose, eczma/sborrhe, orgelet,

ruption bulleuse, furonculose, oedme priorbital, hyperkratose,
rosace, verrue, pigmentation/coloration anormale de la peau, alopcie.
Rsistance au traitement
Cardiovasculaire
Systme respiratoire
Systme gastro-intestinal
Systme hpatique
et biliaire
Peau et appendices
Systme musculo-squelettique Peu frquents
Myalgie, arthralgie.
Systme urinaire
Peu frquents
Infection du tractus urinaire, pylonphrite.
Organes de reproduction
Peu frquents
Vaginite.
Frquents
Fatigue, douleur thoracique, ractions lies la perfusion.
Peu frquents
Oedme, rougeurs, douleur, frissons/tremblements, ractions anaphylactiques.
Gnral
Ractions au point
Peu frquents
d'administration/application
Ractions au point d'injection.
55
3. Mode dadministration
Lorsque ces ractions surviennent, la perfusion doit tre

interrompue immdiatement. Un quipement durgence,
tels que adrnaline, antihistaminiques, corticodes ainsi
quune assistance respiratoire doivent tre disponibles. Les
patients peuvent tre prmdiqus avec un antihistaminique
et/ou du paractamol afin de prvenir la survenue deffets
indsirables lgers et transitoires.
3.1. Reconstitution
Reconstituer la solution du flacon de REMICADE avec 10
ml d'eau pour prparations injectables, l'aide d'une
seringue quipe d'une aiguille de 21 gauges (0,8 mm) ou
dun diamtre infrieur. Mlanger doucement la solution
par rotation du flacon. Ne pas agiter de faon prolonge ou
trop nergique.
Ne pas secouer. De la mousse provenant de la solution peut
apparatre lors de la reconstitution.
Laisser reposer la solution ainsi obtenue pendant 5 minutes.
Vrifier que la solution est incolore faiblement jaune, opalescente. La solution peut contenir quelques particules fines
et translucides car l'infliximab est une protine. Ne pas utiliser en cas de jaunissement ou de prsence de particules
opaques ou trangres.
5.2. Anticorps dirigs contre l'infliximab

Des anticorps dirigs contre linfliximab (prcdemment
dsigns sous le nom danticorps antichimriques humains,
AACH) se dveloppent chez certains patients et peuvent
rarement provoquer de graves ractions allergiques. Les
patients intolrants au mthotrexate ou aux autres immunosuppresseurs non-strodiens (tels quazathioprine, 6-mercaptopurine) et qui arrtent les immunosuppresseurs avant
ou pendant le traitement par infliximab ont potentiellement
un risque plus lev de dvelopper ces anticorps (Cf. Effets
indsirables). Ces anticorps ne peuvent pas toujours tre
dtects dans les prlvements de srum. Si des ractions
graves surviennent, un traitement symptomatique doit tre
administr et linfliximab doit tre interrompu.
3.2. Dilution
Diluer le volume total de solution reconstitue jusqu' 250 ml
l'aide d'une solution de chlorure de sodium 0,9 %.
Mlanger doucement.
Administrer la solution sur une dure d'au moins 2 heures
( une vitesse maximale de 2 ml/min). Utiliser uniquement
un set d'administration muni d'un filtre en ligne strile, apyrogne, faible liaison aux protines (diamtre des pores
1,2 micromtres ou infrieur). Comme aucun conservateur
n'est prsent dans la formule, il est recommand dadministrer linfliximab dans les 3 heures qui suivent la reconstitution et la dilution. Ne pas conserver un reste de solution
inutilise en vue d'une rutilisation.
5.3. Hypersensibilit retarde

Une raction dhypersensibilit retarde a t observe chez
un nombre significatif de patients (25 %) atteints de MC qui
avaient t de nouveau traits par infliximab aprs une
priode de 2 4 ans sans traitement par infliximab. Les
signes et symptmes comprennent une myalgie et/ou une
arthralgie avec fivre et/ou rash dans les 3-12 jours suivant
la rintroduction de linfliximab. Certains patients ont galement prsent un prurit, un oedme facial, de la main ou
de la lvre, une dysphagie, une urticaire, la gorge douloureuse et/ou une cphale. Les patients doivent tre informs
de la ncessit de demander immdiatement un avis mdical en cas de survenue de tout effet indsirable retard (Cf.
Effets indsirables). Si les patients sont de nouveau traits
par infliximab aprs une longue priode sans traitement par
infliximab, lapparition des signes et symptmes dune
raction dhypersensibilit retarde doit tre troitement
surveille.
4. Contre-indications
- Patients prsentant des infections cliniques svres telles
que sepsis, tuberculose et infections opportunistes (cf paragraphe 5.4.).
- Patients ayant des antcdents d'hypersensibilit l'infliximab, aux autres protines murines ou l'un des excipients.
5.4. Risque infectieux
5. Mises en garde spciales

et prcautions particulires d'emploi (102)
Le facteur alpha de ncrose tumorale (TNF-) est un

mdiateur de linflammation et module les rponses immunitaires mdiation cellulaire.
Des infections opportunistes ont t rapportes chez les
patients traits par infliximab, suggrant que les dfenses de
lhte contre les infections sont altres. Il doit tre soulign que la suppression du TNF- peut galement masquer
les symptmes dune infection tels que la fivre.
5.1. Effets aigus lis la perfusion

Des ractions aigus lies la perfusion, dont des ractions
anaphylactiques, peuvent survenir ds les premires
secondes de la perfusion ou durant les quelques heures suivant la perfusion. Ces ractions sont plus susceptibles de
survenir lors des deux premires perfusions.
56
Tout signe dinfection doit tre troitement surveill pendant et aprs le traitement par infliximab. Comme llimination dinfliximab peut prendre jusqu six mois, une surveillance troite des patients pendant cette priode est
importante. Le traitement doit tre suspendu si un patient
dveloppe une infection grave ou un sepsis.
Ceci suggre une sclrose en plaques ou des dmylinisations localises telles quune nvrite optique (Cf. Effets
indsirables).
Il est recommand aux prescripteurs dvaluer particulirement le rapport bnfice-risque lors de la prescription dinfliximab chez des patients prsentant des antcdents datteintes dmylinisantes ou une survenue rcente de symptmes compatibles avec un diagnostic datteinte dmylinisante du SNC.
Des cas de tuberculose volutive comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses de localisation extra-pulmonaire inhabituelle ont t rapports chez des patients
traits par infliximab. Lorsquune tuberculose active est
suspecte, le traitement par infliximab doit tre arrt jusqu ce que le diagnostic soit limin ou que le patient ait
t trait selon les recommandations en vigueur.
5.7. Autres
Le traitement par infliximab chez les enfants de 0-17 ans
ayant une polyarthrite rhumatode ou une maladie de Crohn
na pas t tudi. Tant que des donnes de scurit et defficacit chez lenfant ne sont pas disponibles, ce traitement
doit tre vit.
Avant de dbuter un traitement par infliximab, une tuberculose active ou latente doit tre recherche en interrogeant le
patient (antcdent personnel, contact ventuel avec un
patient tuberculeux) et par le biais de tests appropris
(radiographie, test tuberculinique). Il est rappel aux prescripteurs quun test tuberculinique peut savrer faussement
ngatif chez un patient svrement malade ou immunodprim et faussement positif chez un patient pralablement
vaccin par le BCG. Si une tuberculose latente est diagnostique, des mesures de prvention doivent tre prises afin de
prvenir la ractivation de la tuberculose. Dans ce cas, le
rapport bnfice/risque doit tre particulirement considr
avant ladministration de linfliximab.
Les paramtres pharmacocintiques de linfliximab chez le

patient g nont pas t tudis. Aucune tude na t ralise chez les patients ayant une maladie rnale ou hpatique.
Il ny a pas de donnes prcliniques suffisantes pour tirer
des conclusions sur les effets de linfliximab sur la fertilit
et les fonctions gnrales de reproduction .
6. Cas de linsuffisance cardiaque congestive
Les patients traits par infliximab doivent tre informs de

la ncessit de consulter un mdecin en cas dapparition de
signes ou de symptmes voquant une tuberculose (toux
persistante, asthnie / perte de poids, fbricule).
Si un patient ncessite une intervention chirurgicale pendant son traitement, des prcautions appropries doivent
tre prises ds que ncessaire.
L'Agence franaise de scurit sanitaire des produits de

sant (Afssaps) a t informe des rsultats prliminaires
d'un essai clinique concernant infliximab, men aux EtatsUnis afin d'valuer son efficacit et sa tolrance chez des
patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive. Ces
rsultats suggrent une augmentation de l'incidence des
hospitalisations et de la mortalit pour aggravation de l'insuffisance cardiaque congestive chez les patients ayant reu
infliximab.
Remarque : un test cutan tuberculinique et un clich radiographique doivent tre raliss avant le traitement (recommandation EMEA, 20/12/2000).
Les 150 patients participant cet essai clinique souffraient

d'une insuffisance cardiaque congestive modre svre
(classe III-IV de la classification de la New York Heart
Association). Ils ont reu sur une priode de 6 semaines 3
perfusions, soit de infliximab 5 mg/kg, soit de infliximab
10 mg/kg, soit de placebo.
5.5. Risque de maladie auto-immune

La relative dficience du TNF- cause par la thrapie antiTNF peut provoquer le dbut dune maladie auto-immune
dans un sous-groupe de patients gntiquement sensibles.
Si des symptmes vocateurs d'un lupus se dveloppent
chez un patient la suite du traitement par linfliximab et si
ce patient prsente des anticorps anti-ADN double-brin, le
traitement doit tre interrompu (Cf. Effets indsirables).
Or, selon des rsultats prliminaires, l'incidence des hospitalisations et de la mortalit pour aggravation de l'insuffisance cardiaque est plus importante chez les patients traits
par infliximab particulirement chez ceux traits la dose
de 10 mg/kg.
A ce jour, 7 des 101 patients traits par infliximab sont
dcds alors qu'aucun dcs n'a t observ chez les 49
patients sous placebo. Une valuation des donnes est en
cours afin d'identifier le mcanisme pathologique et une
ventuelle relation la dose.
5.6. Atteintes neurologiques

Les agents inhibiteurs du TNF alpha ont t associs de
rares cas daggravation des symptmes cliniques et/ou des
preuves radiographiques de processus de dmylinisation.
57
Etant donn la gravit de ces nouvelles informations, et

dans l'attente de donnes complmentaires, l'Afssaps souhaite attirer l'attention des professionnels de sant sur les
points ci-dssous.
Stratgie thrapeutique
Lanticorps anti-TNF reprsente une nouvelle perspective
thrapeutique dans le traitement des formes rsistantes au
traitement conventionnel bien men de la MC (5).
- Il ne faut pas initier de traitement chez les patients atteints

d'une insuffisance cardiaque congestive.
Une perfusion de 5 mg/kg dinfliximab permet de contrler

rapidement la maladie (93) et dinduire aussi vite une cicatrisation tissulaire.
- Il faut arrter le traitement chez les patients prsentant une

aggravation d'une insuffisance cardiaque pralable.
la posologie de 5 mg/kg aux semaines 0, 2, 6, il permet

de fermer rapidement des fistules (77). Son effet est transitoire et des cures rptes semblent ncessaires (83) ; en
pratique, le dlai admis de re-traitement est de 8 12
semaines. Lefficacit du retraitement par rapport un placebo a t tablie jusqu 34 semaines (77) et 36 semaines
(83). Cependant, son mode dutilisation dans le maintien de
la rmission nest pas encore codifi (rythme dadministration, protocole de prvention des complications allergiques)
et na pas obtenu lAMM. Laction de linfliximab peut
malgr tout tre prolonge en lassociant lazathioprine ou
au thalidomide ( activit anti-TNF). De plus, lazathioprine rduit le risque de dvelopper des anticorps anti-infliximab.
- Chez les patients dj traits par REMICADE, et prsentant

une insuffisance cardiaque stable, la surveillance troite de
la fonction cardiaque s'impose en cas de poursuite du traitement.
- Le traitement par REMICADE peut tre poursuivi chez les
patients ne prsentant pas d'insuffisance cardiaque congestive, dans le cadre d'une MC ou d'une polyarthrite rhumatode.
7. Interactions mdicamenteuses
De nombreuses questions concernant les indications et la
scurit long terme de linfliximab restent encore sans
rponse : intrt la phase prcoce de la MC, effet combin avec dautres immunosuppresseurs, efficacit dans les
colites graves, relation cot-efficacit, risque de maladie
srique lors de re-traitements, ventuel risque noplasique (22).
Les corticodes ne semblent pas affecter les paramtres

pharmacocintiques de l'infliximab d'une faon cliniquement significative. Les ventuelles interactions entre l'infliximab et les autres mdicaments ne sont pas connues.
8. Grossesse et allaitement
Conclusion CNHIM (8, 83)
En labsence d'exprience chez la femme enceinte et en raison de son inhibition du TNF-, l'administration d'infliximab n'est pas recommande pendant la grossesse.
Linfliximab apparat clairement comme une avance thrapeutique dans le traitement de la MC.
Les femmes en ge de procrer doivent utiliser une contraception approprie afin de prvenir toute grossesse et poursuivre son utilisation pendant au moins 6 mois aprs larrt
du traitement.
Son utilisation est pour le moment rserve aux formes

svres actives, rfractaires aux traitements immunosuppresseurs, ainsi quaux formes fistulises de la MC. Elle est
limite par la frquence des rechutes aprs la rmission initiale en labsence de traitement dentretien qui pour linstant na pas obtenu lAMM.
Les effets indsirables et les conduites tenir quils imposent doivent tre pris en compte.
De nombreuses immunoglobulines humaines tant excrtes dans le lait maternel et en labsence de donnes spcifiques, les femmes ne doivent pas allaiter pendant au moins
6 mois aprs le traitement par infliximab.
Dautres tudes semblent ncessaires, afin dvaluer :

9. Incompatibilits
- la tolrance long terme dinfliximab,

- la stratgie thrapeutique :
. ligne de prescription : maladie rfractaire ou prescription
en dbut de maladie,
. dlai et frquence de retraitement (risque de ractions
dhypersensibilit retarde),
. utilisation chez lenfant.
En l'absence d'tudes d'incompatibilit, ce mdicament ne

doit pas tre mlang avec d'autres mdicaments.
58
5. Antibiotiques
Le mtronidazole et la ciprofloxacine (parfois la clarithromycine) sont les antibiotiques les plus utiliss dans la MC.
Renseignements administratifs (102)

Tableau I : Renseignements gnraux et galniques
FLAGYL
Prsentation
(mtronidazole)
Formes orales : comprims enrobs 250 mg et 500 mg, solution buvable.
Forme injectable : solution pour perfusion IV 500 mg/100 ml.
Laboratoires
Aventis.
Renseignements
administratifs
Formes orales :
Comprims enrobs 250 mg
Comprims enrobs 500 mg
Solution buvable
Liste I
Rembours Sec soc 65 %
Agr aux collectivits
Forme injectable :
Solution pour perfusion IV
500 mg/100 ml
Liste I.
Rserv lusage hospitalier.
Agr aux collectivits (poches).
bote de 20
bote de 4 et 14
flacon 120 ml
AMM : 304 000.0

AMM : 331 155.1 et 331 156.8
AMM : 313 169.4
flacons verre 100 ml

poches souples 100 ml
AMM : 556 779.2

AMM : 556 780.0
CIFLOX
Prsentation
(ciprofloxacine)
Formes orales : comprims pelliculs 500 mg et 750 mg,

granuls et solution pour suspension buvable 10 g
Forme injectable : solution pour perfusion 200 mg/100 ml et 400 mg/200 ml.
Laboratoires
Bayer Pharma.
Renseignements
administratifs
Formes orales :
Comprims pelliculs 500 mg bote de 12 et 100
Comprims pelliculs 750 mg bote de 100
Granuls et solution
flacon 100 ml
pour suspension buvable 10 g.
Liste I.
Rembours Sec soc 65 %.
Comprims pelliculs 750 mg : Rserv l'usage hospitalier.
Formes injectables :
Solution pour perfusion
200 mg/100 ml
Solution pour perfusion
400mg/200 ml
Liste I
Rserv l'usage hospitalier.
AMM : 329 813.5 et 555 983.5

AMM : 555 985.8
AMM : 344 194.0
flacon verre et poche
AMM : 555 844.5 et 560 416.8
flacon verre et poche
AMM : 560 021.3 et 560 417.4
59
Proprits pharmacologiques (44, 102)
Conclusion CNHIM
1. Gnralits
1. Mtronidazole
La majorit des tudes analyses met en vidence une efficacit de lantibiothrapie (mtronidazole, ciprofloxacine,
voire clarithromycine) dans le traitement de la MC.
Cependant, la plupart de ces tudes ont t ralises en
ouvert. La ralisation dessais cliniques randomiss, en
double aveugle permettrait de confirmer ces rsultats (23).
Le mtronidazole est un driv nitro-imidazol de synthse.

Aprs activation par les enzymes bactriennes, il agit sur
lADN bactrien (coupure).
Il possde une activit intracellulaire et est classiquement
utilis dans les infections germes anarobies ou parasitaires.
En pratique (62), le mtronidazole et la ciprofloxacine

reprsentent les deux antibiotiques les plus utiliss dans le
traitement de la MC.
Lactivit du mtronidazole dans la MC peut tre explique :

- par son activit antimicrobienne (contre les anarobies
prsents au niveau de la zone pathologique),
2. Mtronidazole
- par certaines proprits immunosuppressives et par un

effet sur la cicatrisation tissulaire.
Le mtronidazole peut tre utilis au cours des pousses

modres de la maladie, dans les complications anoprinales et dans la prvention des rcidives post-chirurgicales.
Le problme de la prvention des rcidives postopratoires
est difficile car il faudrait envisager un traitement prolong.
2. Ciprofloxacine
La ciprofloxacine est un antibiotique de synthse appartenant la famille des fluoroquinolones. Son activit est fortement bactricide par inhibition de lADN-gyrase bactrienne, empchant la synthse dADN chromosomique bactrien.
Elle est efficace principalement sur les bactries arobies
gram positif.
Lactivit de la ciprofloxacine dans la MC peut tre explique en partie par son activit antibactrienne.
Posologies :
- pousses modres : 10 20 mg/kg/j,
- complication anoprinales : 1 1,5 g/j.
La principale limite du mdicament est sa toxicit neurologique qui se traduit par des neuropathies priphriques sensitives dbutant par des paresthsies et pouvant imposer
larrt du traitement. Ces paresthsies sont frquentes lors
des traitements au long cours (1 patient sur 2 aprs 6 mois
de traitement).
Les autres effets indsirables sont habituellement bnins :
nauses, got mtallique, glossite.
tudes cliniques
Cf Tableaux II.
3. Ciprofloxacine
La ciprofloxacine est prescrite la posologie de 1 g/j, dans
les mmes indications que le mtronidazole.
Les deux effets indsirables limitants majeurs sont la tendinopathie avec risque de rupture du tendon dAchille et la
photosensibilisation. Elle ne peut tre utilise chez la
femme enceinte du fait du risque articulaire.
Effets indsirables
Non traits ici.
Renseignements thrapeutiques
Non traits ici.
60
Tableau II : Mtronidazole - tudes cliniques

Mthodologie
Inclusion-Exclusion
Rsultats/Conclusion
Metronidazole therapy for Crohns disease and associated fistulae - 1984 (45).
Mthodologie
tude ouverte.
8 patients.
Schma posologique
Mtronidazole : 1 1,5 g/j per os.
Dure de ltude : NR.
Inclusion
- Fistules rsistantes (dure 1
14 ans).
- MC (dure 6 mois 30 ans).
- Antcdents de chirurgie.
- Traitement concomitant par
prednisone.
Rsultats
* Nombre de fistules draines :
diminution par 20.
* Fermeture des fistules : 50 %.
* Disparition complte des symptmes : 50 %.
* Rmission : maintenue 6 mois aprs larrt du
traitement.
Exclusion : NR.
valuation
- volution maladie.
- Taux de rmission.
Tolrance
- Got mtallique (5 cas).
- Paresthsie des orteils (6 cas).
Rsolution des effets indsirables 1 3 semaines
aprs arrt du traitement.
Cette tude met en vidence lefficacit du mtronidazole dans le traitement des fistules au cours de la MC.
Controlled trial of metronidazole treatment for prevention of Crohns recurrence after ileal resection - 1995 (84).
Mthodologie
Inclusion
Rsultats
tude randomise, double aveugle, Prvention de rechute de MC
versus placebo.
aprs iloscopie.
* Lsions rcurrentes au niveau de lilon ter60 patients.
minal :
bras 1 = 52 % ; bras 2 = 75 % (p = 0,09).
Schma posologique
Exclusion : NR
* Incidence des lsions endoscopiques :
- Bras 1 (n = 30) :
mtronidazole = 20 mg/kg/j.
bras 1 = 13%, ; bras 2 = 43 % (p = 0,02).
valuation
- Bras 2 : placebo.
* Rechute clinique
12 semaines
Traitements concomitants (corti- - Lsions.
- 1 an :
codes)
bras 1 = 4 % ; bras 2 = 25 % (p = 0,044),
- Rechutes cliniques.
- 2 ans :
bras 1 = 28 % ; bras 2 = 43 % (p = NS).
Tolrance
Nombre deffets indsirables :
bras 1 = 21 ; bras 2 = 7.
Intolrance digestive, paresthsies, anomalies
des enzymes hpatiques, got mtallique, leucopnie, neuropathie, psychose.
Le mtronidazole semble diminuer le taux de rechute aprs chirurgie (diffrence significative 1 an par rapport au placebo).
NR : non renseign.
61
Tableau II : Mtronidazole - tudes cliniques (suite)

Mthodologie
Inclusion-Exclusion
Rsultats/Conclusion
Combination ciprofloxacin and metronidazole for active Crohns disease - 1998 (39).
Mthodologie
tude ouverte.
72 patients.
Schma posologique
Ciprofloxacine = 500 mg x 2 /j,
+ mtronidazole = 250 mg x3 /j.
Inclusion
MC, prsentant des localisations diffrentes :
- ilon : 27,
- ilocolique : 22,
- colon : 23.
Exclusion
NR.
valuation
- Rmission.
- Rponse clinique.
Conclusion de ltude
Cette tude permet de mettre en vidence un bnfice de lantibiothrapie dans le traitement de la MC, particulirement chez les patients prsentant une atteinte colique.
Rsultats
* Rmission (index de Harvey-Bradshaw < 3
points) : 68 % des patients.
* Rponse clinique (diminution de lindex
dHarvey-Bradshaw dau moins 3 points) :
- totalit des patients : 76 %,
- patients sous corticodes (15 mg/j) : 90 %,
- patients sans corticodes : 67 %,
- patients avec atteinte colique : 84 %,
- patients avec atteinte ilale seule : 64 %
- patients sans rsection : 86 %,
- patients ayant subi une rsection : 61%.
* Maintien de la rmission 9 mois :
38 patients dont 26 sous antibiothrapie,
et 12 ayant arrt lantibiothrapie.
Tolrance
Arrt du traitement pour effets indsirables
chez 5 patients.
A controlled trial comparing ciprofloxacin with mesalazine for the treatment of active Crohns disease - 1999 (23).
Mthodologie
Inclusion
Rsultats
tude contrle, randomise, ouverte. MC active modre
* Rmission complte (75 < CDAI < 150) :
40 patients.
(CDAI = 217 [160-305])
- bras 1 = 56 % (10 patients),
- ciprofloxacine (n=18) : 1 g/j
- bras 2 = 55 % (12 patients).
- mesalazine (n = 22) : 4 g/j
Schma posologique
* Rmission partielle (50 < CDAI < 150) :
- Bras 1 (n = 18) : ciprofloxacine = 1 g/j,
- bras 1 = 3 patients,
- Bras 2 : msalazine (n = 22) : 4 g/j. Exclusion : NR.
- bras 2 = 1 patient.
valuation : rmission.
Tolrance : NR.
Conclusion de ltude. Cette tude ne permet pas de mettre en vidence une diffrence significative en terme de rmission, complte ou partielle de la MC, entre ciprofloxacine et msalazine.
Open label trial of oral clarithromycin in active Crohns disease - 2000 (52).
Mthodologie
Inclusion : MC.
Rsultats
tude ouverte - 25 patients.
* A 4 semaines :
Exclusion : NR
- Score Harvey-Bradshaw mdian : 9 5 ( p < 0,001).
- CRP median : 21,5 17 mg/l (p = 0,16).
Schma posologique
- Rmission (HBI < 4 points) : 48 %.
Clarithromycine : 250 mg x 2 /j
valuation : rmission.
+ msalazine (n = 22), corticodes (n = Dure de ltude tendue 12
* A 12 semaines :
15), azathioprine (n = 9).
semaines chez les patients pr- - HBI mdian = 5 (p <0,001).
sentant une rmission.
- CRP mdian : 14 mg/l (p = 0,05).
Dure de ltude : 4 semaines
Tolrance : NR.
Conclusion de ltude. Cette tude ouverte est ionsuffisante pour prouver lefficacit de la clarithromycine dans le traitement de la MC. Une tude randomise contrle est ncessaire pour confirmer ces rsultats.
HBI : index de Harvey-Bradshaw.

NR : non renseign.
62
6. Traitements symptomatiques et nutrition (8, 60)

- Constipation : laxatifs.
- Nutritions entrale et parentrale : ce thme a fait lobjet

dun article spcifique dans Dossier du CNHIM (Dossier
du CNHIM 2000, XXI, 1) (60).
- Diarrhes : lopramide, ralentisseurs du transit.

- Douleurs abdominales : antispasmodiques, rgulateurs de la
motricit.
La nutrition artificielle a pour objectif de mettre le tube

digestif au repos, de restaurer un tat mtabolique stable et
faciliter ainsi la cicatrisation. La nutrition entrale continue
et, en cas de contre-indication, la nutrition parentrale totale a un effet favorable et rapide sur la MC corticorsistante
et corticodpendante et les fistules, mais ne prvient pas les
rechutes aprs son arrt. Azathioprine et mthotrexate peuvent tre associs.
- Dnutrition : rgime hypercalorique, hyperprotidique.

- Prvention des thromboses veineuses profondes (TVP) :
hparine.
7. Chirurgie
Gnralits (8, 48)
Atteintes grliques
1. Interventions en urgence
Une intervention chirurgicale va savrer ncessaire chez

80 % des patients atteints de MC (risque cumul au cours
dune vie et non absolu) (78).
Dans le cas de perforations intestinales potentiellement

responsables de pritonite purulente, une rsection iloccale avec ilocolostomie doit tre effectue.
Dans la majorit des cas, la chirurgie ne permet pas de gurir le patient, qui reste expos long terme une rcidive
sur lintestin restant. Le taux de rintervention varie entre
25 et 65 % 10 ans et devrait baisser avec les traitements
prophylactiques en cours dvaluation.
Dans le cas d'abcs intra-abdominaux, le drainage de labcs est parfois ralis sous contrle chographique ou scannographique, suivi de la rsection de lintestin pathologique
responsable, avec anastomose immdiate ou non.
Le traitement chirurgical des lsions intestinales dues la

MC doit donc obir deux principes essentiels (71) :
2. Interventions froid
- noprer que les formes compliques et rsistantes au traitement mdical,
Les interventions froid sont programmes dans le cas de

formes chroniques, stnosantes symptomatiques.
- pratiquer une rsection approprie au sige et ltendue

des lsions.
La rsection ilo-ccale est lintervention la plus frquente

du fait de la topographie usuelle des lsions. Une rcidive
endoscopique sur le grle en amont de lanastomose ilocolique est observe dans 80 % des cas au bout dun an.
Le taux de rcidives des atteintes de lintestin grle est de
50 % 5 ans, ce qui ncessite une rintervention dans 25 %
des cas 5 ans, et 33 % des cas 10 ans. Elles peuvent tre
traites par endoscopie.
Une stricturoplastie permet sous certaines conditions dviter de pratiquer des rsections.
La prise en charge va diffrer selon les localisations :

- MC ilale ou ilo-ccale : exrse des zones stnoses
avec une marge de scurit macroscopique de quelques centimtres seulement,
- MC colique : la colectomie segmentaire, exposant un
risque lev de rcidives, la colectomie subtotale est souvent prfre, avec anastomoses ilo-sigmodienne ou
ilo-rectale, exceptionnellement ilo-anale.
63
2. Interventions froid
Les squelles de la chirurgie dpendent de ltendue de

rsection sur le grle et sur le clon.
Une rsection ilo-ccale trs courte na pratiquement
aucune consquence fonctionnelle. Il peut cependant tre
observ une diarrhe des acides biliaires qui relve de
petites doses de cholestyramine.
Un syndrome de malabsorption ne sobserve quen cas de
rsection tendue du grle.
En cas de rsection ilale longue, le rgime pauvre en triglycrides longues chanes, supplment en triglycrides
chanes moyennes, est ncessaire.
Le rtablissement de la continuit par anastomose ilo-rectale doit tre effectu si le rectum peut tre conserv.
Les interventions froid consistent le plus souvent en une
colectomie totale, avec anastomose ilo-rectale si le rectum
et lanus peuvent tre conservs, ou une coloproctectomiea
totale avec ilostomie dfinitive dans le cas contraire.
Le taux de rcidive 20 ans de la chirurgie est gal 20 %
aprs ilostomie dfinitive et 55 % aprs anastomose ilorectale.
Cependant, long terme, 40 50 % des patients avec anastomose devront subir une proctectomieb secondaire avec
ilostomie dfinitive.
Atteintes coliques
1. Colite aigu
La colite aigu grave est traite par colectomie subtotale
avec ilostomie terminale et sigmodostomie.
a : colectomie totale associe lablation du rectum.
Le rtablissement de la continuit par anastomose ilo-rectale doit tre effectu si le rectum peut tre conserv.
Dans le cas contraire, une ilostomie dfinitive devra tre
pratique.
b : rsection dune partie de la paroi de lampoule rectale.
8. Stratgie thrapeutique
Les traitements mdicamenteux de la maladie de Crohn
Traitement
Utilisation
Salicyls
Pousses lgres modres
Corticodes
Pousses plus svres

ou rfractaires aux salicyls
Antibiotiques
Pousses lgres modres

Lsions anoprinales
Nutrition artificielle
Pousses svres - Dnutrition

Corticorsistance
Azathioprine
Mthotrexate
Formes chroniques actives corticodpendantes - corticorsistantes

Aprs colite grave ou infliximab
Ciclosporine
Colites graves
Fistules et lsions ano-prinales svres
Infliximab
Formes chroniques actives

Fistules et lsions ano-prinales rfractaires
Chirurgie
Pousses svres ou rfractaires

Complications
64
2. Schma thrapeutique
La stratgie thrapeutique dcrite ci-dessous a t labore

par les auteurs et le CNHIM.
2.1. Posologie initiale (prednisone, prednisolone)

Posologie franaise = 1 mg/kg/j pendant 3 7 semaines,
Drivs salicyls
Posologie anglosaxone = 0,75 ou 0,5 mg/kg/j.
1. Indications
Ces posologies permettent dobtenir environ 90 % de mise

en rmission.
Les salicyls sont indiqus dans les pousses lgres

modres de la MC (CDAI : 150 300).
2.2. Dcroissance de posologie

Leur utilisation en traitement dentretien a donn des rsultats contradictoires.
La dcroissance de posologie sopre en gnral :
Dans la prvention des rechutes post-opratoires ils ont prsent un intrt trs discutable.
- par palier de 10 mg par semaine une semaine aprs lobtention de la rmission, jusqu demi-dose,
- puis par tranche de 5 mg par semaine.
2. Schma thrapeutique
Le traitement dentretien ventuel est introduit simultanment la diminution de posologie, afin de prvenir les
rechutes.
Le schma thrapeutique est fond sur une dose d'attaque suivie d'une dose d'entretien de msalazine.
Pousses modres : 4 g/j pendant 2 4 mois.
Prvention des rechutes : 3 - 4 g/j, tant que le traitement est
efficace.
3. Corticorsistance primaire
La corticorsistance primaire correspond labsence de
rsultat malgr un traitement correctement men (1 mg/kg/j).
Pour y remdier, la corticothrapie peut tre associe une
nutrition entrale ou parentrale.
Le risque principal d'un traitement au long cours par les

drivs salicyls est la nphrotoxicit, pouvant aller jusqu'
l'insuffisance rnale chronique irrversible. La prvention
consiste en une surveillance de la cratinine sanguine.
Un immunosuppresseur (mthotrexate de prfrence, azathioprine, 6-mercaptopurine) peut alors prendre le relais ultrieur
du corticode, en cas de pousse modre pouvant attendre le
dlai daction de limmunosuppresseur.
3. Choix dun driv salicyl

Le premier salicyl mis sur le march, la sulfasalazine, est
peu utilis dans le traitement de la MC, sauf dans le cas d'atteintes rhumatismales.
En terme defficacit, les diffrentes spcialits de msalazine sont quivalentes.
4. Corticodpendance
La corticodpendance correspond limpossibilit d'effectuer un sevrage complet ou partiel une posologie infrieure ou gale 10 mg dquivalent prednisone.
La diffrence entre les spcialits est dordre galnique,

permettant une libration privilgie du principe actif des
niveaux varis de lintestin.
La corticodpendance se traduit par une rechute de la maladie dans les semaines ou mois qui suivent l'arrt du corticode.
En cas de corticodpendance, un traitement permanent rsiduel de 10 mg/j doit tre maintenu.
Corticodes classiques oraux
Si le sevrage est ncessaire, la corticothrapie doit tre

associe un immunosuppresseur qui permet darrter le
corticode :
- avec lazathioprine dans 70 % des cas,
- avec le mthotrexate dans environ 1 cas sur 2 des checs
l'azathioprine.
1. Indications
Pousses svres ou rfractaires de la MC (CDAI > 300).
L'objectif d'une corticothrapie est d'obtenir une efficacit
rapide.
65
2. Mthotrexate
Budsonide
2.1. Indications
Le budsonide prsente un niveau d'efficacit situ entre les

salicyls et les corticodes classiques.
Il est rserv aux lsions ilo-coliques droites actives.
- chec de lazathioprine ou de la 6-mercaptopurine.

- Traitement de premire intention de la corticorsistance,
seul ou associ la nutrition artificielle.
Le principal avantage du budsonide par rapport un corticode classique est sa meilleure tolrance.
2.2. Posologie
Le raitement d'attaque est de 9 mg.
25 mg/semaine en IM ou SC.
La posologie peut tre diminue 15 mg/semaine, mais
lefficacit peut sen trouver diminue.
Le budsonide est inefficace dans le traitement d'entretien

(3 6 mg/j).
La forme orale est moins utilise car elle semble moins

efficace.
Immunosuppresseurs

La toxicit est essentiellement hpatique et rend ncessaire
un contrle par biopsie la dose cumule de 1,5 g et/ou en
cas dapparition de perturbation du bilan biologique hpatique.
1. Azathioprine et 6-mercaptopurine
1.1. Indications
Traitement dentretien majeur de la MC :
En cas de traitement long terme, il existe un risque dapparition d'adnocarcinomes.
- en cas de corticodpendance (afin de permettre le sevrage

en corticodes),
- en cas de corticorsistance, pour certains auteurs, mais le
dlai daction est long,
2.4. Dure moyenne du traitement : 3 4 ans.
- traitement prventif des rechutes aprs chirurgie (rserv

aux malades haut risque de rechute).
3. Conclusion
Il nexiste aucun traitement aussi efficace long terme dans
la MC que lazathioprine ou la 6-MP ; mais cette efficacit
saccompagne deffets indsirables prendre en compte.
Ils ont transform lexistence et la qualit de vie de nombreux malades.
1.2. Posologie
IMUREL : 2 mg/kg/j.
PURINETHOL : 1 1,5 g/kg/j.
Inconvnient : dlai d'action : 3 6 mois.
Lajustement de la posologie en fonction d'un taux de 6TGN rythrocytaire est ltude.
Infliximab
1. Indications
1.3. Effets indsirables principaux

Hmatologiques, pancratiques, hpatiques.
- Formes chroniques actives ou rsistantes malgr un traitement par corticodes et immunosuppresseurs.
1.4. Dure moyenne du traitement
- Maladie fistulisante sous corticodes et immunosuppresseurs.
En attendant les rsultats dun essai contrl en cours, il est

difficile de dire sil faut arrter le traitement aprs 4 ans de
rmission.
NB : lazathioprine permettant de fermer 40 % des fistules,

linfliximab n'est utilis qu'en cas d'chec de l'immunosuppresseur.
66
2. Intrt
Elle peut tre prescrite tout niveau de la maladie, en cas de :

- corticorsistance,
Linfliximab permettrait de redonner une activit au traitement immunosuppresseur et de raliser un sevrage aux corticodes.
- dnutrition,
- pousses graves de colite,
- complications (ex : fistules).
Chirurgie
La plupart des effets indsirables sont de svrit faible

modre. Les raisons les plus frquentes darrt de traitement sont la dyspne, lurticaire et la cphale.
La chirurgie est indique en cas de fistules, dabcs ou de

stnoses apparaissant au cours de la maladie ou inaugurales
de la maladie.
4. Inconvnient
Elle est galement utilise lors de dgnrescence (dysplasie et carcinome colique, cancer du grle).
Larrt de linfliximab peut tre suivi de rechute sous traitement immunosuppresseur, dans un dlai de 2 3 mois,
selon la littrature, en pratique dans un dlai de 6 mois.
En cas de retraitements, aprs rechute au del de 14
semaines, il faut tenir compte du risque d'hypersensibilisation du patient infliximab. Jusqu prsent lAMM ne permet pas le traitement dentretien prventif, do lintrt de
lassociation lazathioprine et la thalidomide.
Cas des colites aigus graves

Une colite peut tre inaugurale de la maladie ou apparatre
au cours de la maladie ("explosion" de la maladie).
Sa prise en charge est organise en paliers thrapeutiques
successifs de 5 jours. Le passage au palier suprieur a lieu
en cas dchec du palier infrieur. Il sagit dun traitement
durgence, dont lenjeu est la vie du patient.
Place des antibiotiques

- La prescription des antibiotiques doit tre prcoce afin
d'obtenir une action au niveau des facteurs environnementaux ingrs (antignes, bactries).
- Lantibiothrapie doit tre administre chaque stade de
la maladie, lors de tout contexte infectieux pouvant tre responsable d'une pousse.
Palier 1 :
Rhydratation, ranimation, nutrition parentrale ;
Antibiothrapie large spectre (ceftriaxone, mtronidazole) ;
Corticode systmique IV la dose de 1 mg/kg dquivalent prednisone corticode forme locale,
Si le palier 1 est efficace, le traitement initial est repris et
lazathioprine dbute.
Sil y a chec au palier 1, il faut passer au palier 2.
- Les antibiotiques sont surtout indiqus dans les lsions

ano-prinales (mtronidazole, ciprofloxacine) et les fistules entro-cutanes.
Palier 2 :
Certains auteurs utilisent les antibiotiques dans :
Ajout dun immunosuppresseur aux traitements du premier palier :

. ciclosporine IV : permet dviter lintervention chirurgicale en urgence dans environ 75 % des cas ; elle doit tre
relaye par lazathioprine,
. infliximab.
- le traitement des pousses lgres modres non compliques,

- et pour retarder les rechutes aprs ilocolectomies droites.
Nutrition artificielle
Palier 3 :
En cas dchec la phase 1 (ulcration dnudant la musculeuse) ou 2, la colectomie simpose durgence.
Une nutrition artificielle (entrale ou parentrale ) permet

de mettre le tube digestif au repos, de restaurer un tat
mtabolique stable et ainsi de faciliter la cicatrisation.
67
Remarques
Cas de lenfant
- Un geste chirurgical de sauvetage peut tre demble

indispensable (colectasie svre, perforation, aggravation
rapide de ltat gnral sous traitement mdical), ainsi qu
tout palier en cas de non rponse ou daggravation.
La stratgie thrapeutique chez lenfant est identique celle

retenue chez l'adulte.
- La mise en uvre du traitement mdical ne se conoit que

dans un contexte de prise en charge mdico-chirurgicale.
Le problme majeur chez l'enfant atteint de maladie de

Crohn est le retard de croissance.
- Le recours la ciclosporine J5 nest possible que si ltat

du patient le permet (paramtres cliniques et biologiques) et
que linfrastructure hospitalire dispose des moyens de
dosage de la ciclosporinmie.
Le recours la nutrition artificielle surtout entrale (sonde

nasale) doit donc tre plus prcoce, afin d'tablir un quilibre nutritionnel.
- Le geste chirurgical doit se limiter une colectomie avec

ilostomie et sigmodostomie (pas de suture).
Les formes digestives hautes sont plus rares chez les

enfants.
Cas de la femme enceinte
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Une interruption de traitement peut tre conseille 3 mois
avant la conception et jusqu laccouchement selon la
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102 - Dossiers d'information technique fournis par les laboratoires.
71
valuation
thrapeutique

Samuel Limat*, Marie-Christine Woronoff-Lemsi* et la participation du comit de rdaction
* Service Pharmacie - CHU Besanon - Bld Fleming, 25 030 Besanon cedex
Introduction
Lanalyse de la littrature internationale retrouve un trs
faible nombre darticles relatifs lvaluation mdico-conomique de linfliximab dans la maladie de Crohn.
Les articles publis concernent essentiellement le cot de la
maladie (cost-of-illness analysis).
tude du cot de la maladie

Les tudes retenues concernant le cot de la maladie ont t
conduites dans des systmes de sant diffrents, France,
USA, UK, Canada (2, 3, 4, 6, 8).
Parmi les pathologies inflammatoires digestives, la maladie
de Crohn est de loin la plus coteuse (9, 10).
- Ltude anglaise (6) estime le cot annuel pour le systme
de sant britannique partir de donnes individuelles
(607 patients). Le cot moyen annuel par patient slve
12 000 US$. Ce cot varie selon le type de recours aux
soins des patients : 37 000 US$ en cas dhospitalisation,
10 000 US$ pour les patients traits pendant plus de six
mois par corticothrapie ou immunosuppresseurs et 6 000
US$ pour les autres patients. 25 % des patients reprsente
80% des dpenses.
- Une autre approche du cot de la maladie se retrouve dans
une tude amricaine (3). Les auteurs ont modlis le
recours aux soins sur une priode de 24 ans. Cette tude
pidmiologique compare les ressources consommes
dune population atteinte par rapport une population
tmoin apparie sur lge et le sexe. Le surcot li la
maladie varie de 40 000 125 000 US$ par patient. Le paramtre conomique le plus discriminant est la chirurgie, avec
44 % des dpenses.
Les deux tudes suivantes se limitent une perspective hospitalire (2, 4).
- Ltude canadienne (2) trouve un cot par admission
variant de 2 600 3 600 $Can.
- Lanalyse amricaine met en vidence un cot nettement
plus lev de 12 000 US$ par hospitalisation (4).
Dans les deux cas, la chirurgie est le composant majeur des
cots hospitaliers.
72
- Ltude franaise ralise par le CREDES (8) a cherch

dfinir trois profils de malades et estimer le cot annuel
pour chacun deux. Dans cette tude thorique, les cots par
profil de malades sont les suivants :
- Le malade en phase de rmission ncessite un traitement
mdicamenteux et une surveillance mdicale. Le cot pour
un patient " grave " est deux fois moins cher que pour un
patient " bnin " 4 000 FF versus 8 000 FF (PENTASA est
plus coteux quIMUREL).
- Pour les malades en pousse et pouvant ncessiter une
hospitalisation, les cots annuels varieront selon le type de
traitement, de 9 000 FF pour le traitement 160 000 FF
pour une chirurgie en passant par 90 000 FF en cas dhospitalisation efficace ; et cela quelque soit le type de malade
" bnin " ou " grave ".
- Le dernier profil considr correspond aux patients oprs
suite une pousse, les cots annuels varient de 136 000 FF
162 000 FF pour les malades " graves " et de 141 000 FF
166 000 FF pour les malades " bnins ".
Ltude franaise montre que quelle que soit la gravit de la
maladie, le malade hospitalis cote en moyenne 30 fois
plus cher quun malade non hopsitalis.
Impact mdico-conomique potentiel

de linfliximab
Larrive des nouvelles thrapeutiques dans la maladie de
Crohn renvoie lintroduction des strons la fin des
annes 80 dans la prise en charge de lemesis en chimiothrapie. Lamlioration clinique indiscutable tait obtenue au
prix dun surcot indniable !
Linfliximab amliore significativement les taux de
rponses et de rmissions. Ce bnfice thrapeutique peut
se prolonger sur le plan conomique.
Trois approches complmentaires sont envisageables pour
le mettre en vidence. La premire sintresserait lamlioration de la qualit de vie des patients et peut tre value
par des tudes cot-utilit (5). La seconde pourrait tre une
approche cot-consquences base sur lhypothse quun
traitement par linfliximab permet la rduction des cots
lis lhospitalisation et la chirurgie (7).
La troisime serait une quantification des cots par venement vit, car sil ny a pas rmission prolonge, il y a
apparition dune nouvelle pousse de la maladie : tude
cot-efficacit.
Pour lheure, aucune tude ne rpond ces objectifs. En
effet, la seule analyse cot-utilit publie avec linfliximab
se limite aux fistules prianales et repose sur un traitement
alternatif peu reprsentatif des pratiques franaises (1).
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Conclusion
Lapproche mdico-conomique est incontournable. Elle
doit prendre en compte la chronicit de la maladie et se
situer dans un horizon temporel suffisant.
Les tudes venir vont tre compliques par la difficult de
construction de modles. En effet, dans lhistoire naturelle
de la maladie de Crohn, lidentification des diffrents tats
de sant successifs est dlicate.
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Abstract
Treatments of Crohns disease
Crohns disease (CD) is a chronic inflammatory affection of the digestive tract. It is classified as ulcerative colitis in the
group of chronic inflammatory bowel diseases. The CD prevalence in western countries is about 50 to 100/100 000. It affects
most often the young adult particularly between 20 and 30 years old. Etiology of the chronic inflammatory bowel diseases
is still not well defined. It could involve an immunological dysfunction, genetic factors (NOD2 gene) or various environmental factors such as tobacco. CD is characterized by a mucosal inflammation linked to a cellular and humoral immunity activation. The result consists in necrotic and vascular lesions. It is a chronical and recurrent disease characterized by
successive and frequent periods of attacks and remissions. CD could affect the whole gastrointestinal tractus but more
often it affects the terminal section of the small intestine, the colon and the anal area. Three indexes (CDAI, IBDQ,
CDEIS) are currently used to evaluate the CD evolution either spontaneously or because of the treatment. The diagnosis
of CD is based on several arguments. It implies a differential diagnosis with ulcerative colitis.
Salicylates sulfasalazine but almost mesalamine are indicated in the mild to moderate CD attacks. Their efficacy in the
prophylaxis of postoperative relapse is discussed. Classical oral glucocorticoids (prednisone, prednisolone) are indicated in
acute or refractory attacks. Budesonide is reserved for active ileocolic lesions. It has a better safety. Corticoids have no efficacy in the maintenance treatment. Azathioprine and 6-mercaptopurine are the main CD maintenance treatment, such as
in case of dependence or resistance to corticoids than in the prophylaxis of postoperative relapses. Methotrexate is indicated when azathioprine or 6-mercaptopurine are not efficient or, in first line, in corticoresistance cases. Infliximab chimeric monoclonal antibody is indicated in the active or resistant chronical diseases and in fistulas treated with corticoids
and immunosuppressant drugs. Antibiotics and artificial nutrition (enteral or parenteral) are used if necessary. Therapeutic
strategies are the same in adults and in children.
Keywords : antibody, azathioprine, Crohns disease, budesonide, cyclosporine, ciprofloxacine, corticoids, infliximab, 6mercaptopurine, mesalamine, metronidazole, methotrexate, nutrition, review, surgery, therapeutic.
73

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D o s s i e r

Revue dvaluation sur le mdicament

Centre National Hospitalier dInformation sur le Mdicament

Marie Caroline Husson

2001 Tome XXII, 6

Traitement de la maladie de Crohn :

Directeur de la Publication : J.M. Kaiser

CENTRE NATIONAL HOSPITALIER

Prsident : J.M. Kaiser

Pnal art. 425).

Quelques chiffres - Donnes gographiques - Populations concernes

Traitements et stratgie thrapeutique

Drivs salicyls : msalazine (5-ASA)

Azathioprine (AMM) et 6-mercaptopurine (hors AMM) - Mthotrexate Ciclosporine

Anticorps anti TNFa : infliximab

Les traitements mdicamenteux de la maladie de Crohn - Drivs salicyls

Marie Caroline Husson

M. Barberi (Nancy), Benard (Nice), H. Bonnet (Paris),

Dossier 2001, XXII, 6

Traitement de la maladie de Crohn

Traitement de la maladie de Crohn :

Traitement de la maladie de Crohn

Traitement de la maladie de Crohn

LA MALADIE DE CROHN : UNE AFFECTION VEDETTE

Professeur Jean-Claude Rambaud

Dossier 2001, XXII, 6

Traitement de la maladie de Crohn

Traitement de la maladie de Crohn

Gnralits : la maladie de Crohn

La maladie de Crohn (MC) est une affection inflammatoire

La prvalence (nombre de cas cumuls) de la MC dans les

Lincidence (nombre de cas nouveaux) de la MC prsente

Elle volue par pousses plus ou moins frquentes et

pidmiologie (1, 37, 51)

La rpartition gographique de la MC est ingale mme au

Traitement de la maladie de Crohn

En France, les rgions du nord (Picardie, Ile de France,

Ltiologie de la MC nest pas tablie (28, 54).

Activation anormale du systme

Inflammation intestinale chronique

Lsions des muqueuses

Traitement de la maladie de Crohn

Son rle physiologique serait li la reconnaissance des

4. Syndromes gntiques associs

Enfin, les chercheurs ont dcouvert quune mutation du

Plusieurs maladies ayant une composante gntique admise

La susceptibilit gntique de la MC nest pas limite au

La frquence des formes familiales de MC varie de 8 40 %

1. Facteurs non infectieux

1.1. Rle du tabac

Les formes familiales se caractrisent par :

- une similitude intra-familiale des formes cliniques (21), avec

Bien que le mcanisme daction du tabac ne soit pas connu,

- possible augmentation de la permabilit intestinale,

1.2. Alimentation, mode de vie, vnements de vie

Traitement de la maladie de Crohn

Le passage de bactries de la lumire intestinale vers les

2.1. Gnralits (21, 37)

La participation dagents microbiens la physiopathologie

- la participation de la flore endogne saprophyte du tube

2.2. Agents infectieux spcifiques

Diverses mycobactries atypiques, en particulier M. paratuberculosis, ont t inconstamment isoles au niveau de la

Listeria monocytogenes est lagent infectieux le plus