UTILISATION DES HBPM ET DES AVK EN PEDIATRIE.

Etat actuel des connaissances, aspects rglementaires

et exprience franaise aprs chirurgie cardiaque.

Pascal Piquet, Centre Chirurgical Marie Lannelongue, Le Plessis Robsinson, France

GEHT Genve 2001

Les vnements thromboemboliques sont trs rares chez l enfant.

Malgr une prescription croissante des HBPM ou les AVK en pdiatrie, ces derniers ne disposent
pas dAMM (ni "FDA approval ") : utilisation souvent empirique et supporte par lexprience locale.
Pas de contre-indication absolue, lexception de mentions lgales interdisant les spcialits
contenant de l alcool benzylique aux enfants < 3 ans (flacons de Lovenox 3 ml et dInnohep 2
ml, usage hospitalier), ne les autorisant pas pour autant aux enfants plus gs.
Il s agit donc dutilisation hors AMM, ou au mieux de NON-indication en pdiatrie.
Depuis 1995, 5 tudes cliniques multicentriques HBPM ont dbut. En attendant les rsultats, les
guidelines adultes modifis restent la source principale de recommandations pour l utilisation des
anticoagulants en pdiatrie. Depuis dbut 2001, des recommandations de doses en pdiatrie ont t
introduites dans le dossier RCP sur le schma commun des AVK.

A- Les HBPM en pdiatrie.

1) formulations galniques inadaptes pour la pdiatrie
2) absence dtude clinique randomise comparant les HBPM l HNF
3) tudes de doses peu nombreuses, mais existant pour 4 HBPM :
enoxaparine, reviparine, nadroparine et tinzaparine.

Nous avons ralis ltude de doses de la fraxiparine, aprs chirurgie cardiaque. Aprs des tudes
prliminaires de pharmacocintique (1) nous avons tabli un nomogramme permettant destimer en
fonction du poids le volume de nadroparine injecter pour obtenir au pic, une anti Xa entre 0,2 et
0,4 ou entre 0,4 et 0,6 UI/ml, avec une prdictibilit proche de 85% (2).
Etat d quilibre obtenu partir de la 3me injection.

1
La validation clinique du nomogramme a confirm que plus de 85% des aXa lquilibre taient
dans lindex recherch (0,2-0,4 UI/ml) si la dose administre correspondait celle conseille par le
nomogramme avec des doses moyennes significativement plus leves pour les enfants <10 kg (3).
Rq : ce point concernant les besoins accrus des nourrissons a t dcrit avec les autres HBPM (4).

En pratique, le pdiatre peut traiter par HBPM sil juge le rapport bnfice/risque du traitement
classique (HNF) potentiellement compromis : risque lev de saignement, absence daccs veineux.
Les doses recommandes quelle que soit lHBPM choisie sont de lordre de :

- 50 100 UI/kg/dose q12h ou q24h en prventif,

- 120 200 UI/kg/dose q12h en curatif, voie SC.

avec 1 contrle de leffet biologique par lanti Xa ( 0,5-1,0 en curatif, 0,1-0,4 en prventif):
4 6h (pic) aprs la 3me injection (quilibre) avec adaptation posologique ventuelle

puis au minimum une fois par semaine pendant la dure du traitement.

4) raret des tudes cliniques prospectives valuant tolrance et efficacit

1 seule tude prospective, ayant valu efficacit et tolrance de lenoxaparine (5). Elle rapporte :
- une efficacit clinique estime 94% de rsolution des thromboses constitues.
- un taux de rcidive ou de thrombose de novo estim
* 1% (doses curatives)
* 3% (doses prophylactiques).

- un taux de mortalit (relie directement lHBPM) autour de 1,1%.

- une frquence de saignements (en curatif) estime :
saignements majeurs : 5% (gastrointestinaux, intracrnien, hmatome /cuisse)
saignements mineurs : 17%.

5) En rsum,
La ralisation dessais cliniques randomiss comparant les HBPM lHNF est une condition
ncessaire lobtention dAMM mais :
- vnements TE rares et inclusion denfants difficile (accord parental, Cf arrt tude clivarine)
- peu dexpriences cliniques publies dans la littrature.

2
- absence de mobilisation des laboratoires pharmaceutiques pour le dveloppement clinique des
HBPM en pdiatrie malgr une politique incitative de lAFSSAPS (aide au dveloppement).

Les tudes de tolrance/efficacit doivent tre dveloppes afin de prciser la nature et la frquence
des effets secondaires, qui peuvent tre diffrentes de celles de ladulte.

Les tudes de doses existent actuellement pour 4 spcialits et montrent une prdictibilit excellente
de leffet recherch (anti Xa). La frquence des accidents hmorragiques majeurs observe avec
lenoxaparine, et sans doute avec les autres HBPM, semble identique celle observe chez ladulte
ou celle observe chez des enfants recevant de lHNF.

B- Les AVK en pdiatrie

1) Lexprience est limite chez lenfant et concerne essentiellement :
- la chirurgie cardiaque (oprations type Fontan, prothses valvulaires mcaniques),
- la nphrologie
- les pathologies avec complications TE veineuses et art (Kawasaki, hmopathies /cancers..)
Pour des raisons de scurit, lutilisation est dconseille chez lenfant < 1 mois (4).

Les guidelines concernant la dure du traitement AVK chez les enfants sont le reflet des
recommandations adultes dans des situations cliniques comparables. Les recommandations nord-
amricaines pour la warfarine soulignent d ailleurs laspect peu document des stratgies
thrapeutiques disponibles, puisquil sagit pour lessentiel de grade 2C (4). Les enfants avec
prothses valvulaires cardiaques mcaniques reprsentent la seule population pdiatrique dont le
risque thrombotique a t correctement estim sous warfarine. Avec un INR cible de 3,0 (2,5 - 3,5),

la frquence des complications TE est de 5,1/ 100 patient annes, voisine de ladulte grade 1C+.

2) Sur le plan rglementaire, il convient de souligner :

labsence dAMM, mais il existe des recommandations de doses (AFSSAPS, Chest 2001)

une mention lgale dans le Vidal pour acnocoumarol et fluindione prcisant pour les enfants:
lexprience des anticoagulants oraux, dont l.. demeure limite.
Une surveillance particulire est donc ncessaire !!!!

3
3) AVK disponibles en France et prparations hospitalires.
Contrairement aux HBPM, les AVK disponibles sont des mdicaments trs anciens.
En France, le march est constitu par la fluindione (70%), prescrit exclusivement dans notre pays,
et lacnocoumarol (20%). La warfarine, AVK majoritairement prescrit dans le monde, ne
reprsente que 5% du march franais des AVK. Pour ces 3 molcules, des donnes posologiques
pdiatriques sont disponibles; elles reposent sur lexprience pratique et des donnes de la
littrature (4,6-8). En revanche, pas de donne sur lusage du tioclomarol et la phnindione en
pdiatrie, qui pour cela nest pas recommand en France (Cf RCP sur le schma commun des AVK).

La fluindione existe en comprims de 20 mg scables, l acnocoumarol en comprims de 4 mg

scables, et de 1 mg malheureusement non scables, et la warfarine en comprims de 2 et 5 mg
(depuis cette anne remplace la forme dose 10 mg) scables.
Afin de remdier l absence de spcialit mini-dose, nous prparons la pharmacie de notre
hpital des glules doses 0,5 et 0,25 mg d acnocoumarol et 2,5 et 1,25 mg de fluindione,
correspondant aux fractions 1/8 et 1/16 des comprims dorigine. Les comprims sont crass puis,
- < 1 an: dilus en glucose 5% et administrs per os (pipette) ou sonde gastrique.
- > 1 an, dilus en sirop (grenadine) et administrs per os (pipette, verre), ou sonde gastrique.
Dans le cas des sondes gastriques, ladministration doit se faire aprs vidange gastrique.
En cas de rgurgitation/vomissement, on ne radministre pas avant lge de 1 an. Aprs 1 an, on
radministre uniquement si le dlai entre la prise initiale et la rgurgitation est < 1 heure.

Variations importantes de lINR chez lenfant.

4)
variations dans le rgime alimentaire, infections intercurrentes et interactions mdicamenteuses.
Cest pourquoi il est recommand que lintervalle entre 2 INR ne dpasse pas 15 jours (4).
Chez lenfant <3 ans, il faut de plus tenir compte dune plus grande variabilit de lINR conscutive
aux difficults dobservance (problmes de rgurgitations, acceptabilit, prparation des doses).

Etude de doses au Centre Chirurgical Marie Lannelongue (acnocoumarol et la fluindione)

5)
(publications en cours, recommandations AFSSAPS, ISTH Paris 2001, GEHT Nancy 2000/Genve 2001)

- Les enfants < 1a requirent des doses moyennes significativement plus importantes que ceux >3a.
Les mcanismes responsables de ce phnomne, rapports avec la warfarine, sont notamment la

4
consquence dun apport nutritif en vitamine K dans les prparations entrales, dun mtabolisme plus
important, dune clairance potentiellement plus importante, voire dune absorption diminue.

- En dessous de lge de 3 ans, la variabilit est trs grande dun enfant lautre.
Cest le cas entre 18 mois et 3 ans dans le groupe acnocoumarol (D : 0,04 0,25 mg/kg) et en
q
dessous de 12 mois dans le groupe fluindione (D : 0,60 1,70 mg/kg).
q
- Aprs 3 ans, valeurs plus homognes se rapprochant progressivement de celles de ladulte.

Les doses et schmas dadaptation posologique pour la warfarine (Chest 2001) et pour
lacnocoumarol / fluindione sont rsums dans le Tableau I.

6) Traitement AVK en pdiatrie et risque de msusage.

Contrairement au milieu hospitalier, il existe en ville un rel risque de msusage (dose peu prcise,
mode dadministration inadapt au jeune enfant, gestion des rgurgitations, suivi biologique contraignant).

Une des raisons incitant la prudence et limitant lutilisation extensive des AVK en pdiatrie est la
quasi-absence de spcialit minidose, et la grande variabilit de lINR, do une recommandation
de contrles bimensuels, trs contraignante et rarement respecte.
Pourtant, le risque hmorragique chez lenfant sous warfarine, et probablement avec tous les AVK,
est similaire ladulte. Ainsi, dans le cas des prothses mcaniques, le risque de saignement majeur
chez lenfant est selon les tudes, estim entre 0 et 7,9/ 100 patient annes.

En Conclusion,
Malgr labsence dAMM en pdiatrie, il existe des tudes de doses et de rares tudes cliniques des
HBPM et des AVK, pralable indispensable pour de futures tudes cliniques randomises.
Les doses recommandes sont rsumes dans le Tableau I.

Nos perspectives davenir :

HBPM : projet de ralisation dtude randomise Fraxiparine vs HNF dans les oprations de
type Fontan (multicentrique ?), et dtude de doses avec le pentasaccharide.

en ce qui concerne les AVK, il est fondamental de mener une rflexion de fond (groupes

dexperts) sur les moyens de prvenir au mieux le risque de msusage (trs important en ville) par :

- la limitation du traitement AVK des indications prcises (centres spcialiss, cration dun

5
 registre national, suivi longitudinal des patients sous AVK ?)

- lvaluation dappareils type point-of-care testing (ex : Coagucheck) dj trs utiliss en

pdiatrie outre-Atlantique mais aussi au Danemark pour amliorer le suivi biologique (9,10)

- la prparation hospitalire de formes mini-doses et/ou de formes simples administrer aux

enfants (glules, sachets), dlivrer rgulirement aux parents des patients

- le contrle de lINR (et adaptation) dans un laboratoire spcialis (tablissement chirurgical

ou cardiologique infantile le plus proche, clinique des anticoagulants).

REFERENCES
1- Laporte et al. Eur J Pharm Sci 1999 ; 8 : 119-125.
2- Laporte-Simitsidis et al. XVIIth Congress ot the ISTH, Washington 1999.
3- Piquet et al. XVIIIth Congress ot the ISTH, Paris 2001, P2325
4- Monagle et al. Chest 2001 ; 119 (1) Suppl : 344S-370S.
5- Dix et al. J Pediatr 2000 ; 136 : 439-45
6- Piquet et al. XVIIIth Congress ot the ISTH, Paris 2001, P793
7- Andrew et al. Thromb Haemost 1994 ; 71 (3) : 265-9.
8- Michelson et al. Chest 1995 ; 108 ; 506S- 522S
9- Christensen et al. XVIIIth Congress ot the ISTH, Paris 2001, P773
10- Dinyari et al. XVIIIth Congress ot the ISTH, Paris 2001, P2226

Tableau I : HBPM et AVK en pdiatrie (doses recommandes)

HBPM (en UI/kg/ dose q12h) AVK (mg/kg/j):

(enoxaparine, nadroparine, (warfarine, acnocoumarol, fluindione)

reviparine et tinzaparine)

6
 Warfarine :

Prventif Curatif 0,20 (2 doses conscutives)

si INR de base entre 1,0 et 1,3
puis adaptation selon le nomogramme
propos par Michelson *

50 - 100 120 200

Doses 25 50% plus fortes Acnocoumarol et fluindione :

chez lenfant < 2 mois, ou < 5 10 kg

que chez enfant > 2 mois ou > 5 10 kg

Contrle de lanti Xa Soit Di Dqu Soit Di fixe ?

au pic dinjection (4-6h aprs injection) (fonction de lge) (schma non valid) **

aprs la 3me injection (tat dquilibre) 0,14 vs 1,1 (<12 m), 0,07 (acnocoumarol)
0,09 vs 0,7 (12m3a) 0,5 (fluindione)
0,05 vs 0,45
2 doses conscutives
(>3a18a) si INR de base
entre 1,0 et 1,3
0,1-0,4 UI/ml 0,5-1,0 UI/ml
dacnocoumarol puis adaptation
ou de fluindione selon Michelson ?
respectivement

Di : dose initiale, Dqu : dose lquilibre (INR stable entre 2,0 et 3,0).

* : Michelson et al. Chest 1995 ; 108 ; 506S- 522S

** : schma dadaptation (ge-indpendant) calqu sur la warfarine, mais non encore valid.