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CHAPITRE 6

LES COMPRIMÉS

PHARMACIE GALÉNIQUE

FA C U LT É D E P H A R M A C I E D E M O N A S T I R - D C E P 1
2013 - 2014
LES COMPRIMÉS
I. Définition
Ce sont des préparations solides contenant une unité de prise d’une ou de
plusieurs substances actives. Ils sont obtenus en agglomérant par compression un
volume constant de particules. D’autres méthodes peuvent être utilisées tel que la
lyophilisation, l’extrusion (forcer le produit à travers une filière bien particulière), le
moulage (faire épouser à la préparation une forme particulière). Jusqu’à
maintenant, on classait les formes obtenues par lyophilisation comme des
lyophilisats oraux qui sont connus sous le nom de lyoc (exemple SPASFON®).
Maintenant ils sont considérés comme étant des comprimés.!

II. Propriétés
C’est une forme qui est largement industrialisée et actuellement on dispose de
machines à comprimés qui peuvent fabriquer plusieurs milliers de comprimés par
heure. Si tout a été validé, c’est ine forme précise et c’est la forme où on a le plus
faible dosage possible (de l’ordre des µg pour quelques substances actives) et, étant
donné que le milieu est sec et condensé, elle se conserve bien. On peut camoufler
des goûts ou des odeurs désagréables. On peut également protéger les principes
actifs sensibles à la lumière pour cette forme. On a plusieurs inconvénients. On a
une mise au point assez lente et si elle est négligée on peut avoir des problèmes par
exemple des comprimés qui ne se débitent pas dans l’estomac et on peut même
aller jusqu’à la perforation de l’estomac.!

III.Les différentes catégories de comprimés


1.Les comprimés non enrobés
Ce sont des comprimés qui ne comportent pas un enrobage mais ils peuvent
être constitués d’une seule couche comme ils peuvent être constitués de plusieurs
couches superposées ou concentriques (possibles différentes couleurs).!

2.Les comprimés enrobés


On retrouve soit les comprimés dragéifiés (enrobage constitué par plusieurs
couches de sucres par dragéification : noyau avec une couche d’enrobage) ou les
comprimés enrobés à sec (comprimés dont la couche d’enrobage est une couche de
poudres, pratiquement abandonnée car nécessite des machines à comprimer
spéciales).!

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On peu aussi avoir des comprimés pelliculés et dans ce cas on a un dépôt
d’une mince pellicule d’un film polymérique autour d’un support solide (cristaux,
comprimés…). L’épaisseur est de 20 à 100 µm.!

Pour ces comprimés on peut avoir plusieurs variantes dont on peut citer les
comprimés conventionnels (comprimés « classiques » où on a pas utilisé des
techniques spéciaux pour moduler la libération du principe actif) où la majorité
sont destinées à la voie orale mais certaines parités sont destinés à séjourner dans la
cavité buccale (sucé pour prolonger le temps de contact avec la cavité buccale ou
favoriser l’absorption de la substance active) ou sous la langue (voie sublinguale :
voie d’urgence) qui évite le premier passage hépatique. Il y’a des comprimés à
croquer et dans ce cas on cherche à écourter l’étape de débitement. À côtés de la
voie orale, on peut utiliser les comprimés dans la voie parentérale (implants), des
comprimés vaginaux, des comprimés destinés à être dissous dans un volume d’eau
et la solution obtenue est destinée à une action locale.!

On a aussi des comprimés à libération modifiée et dans ce cas la modification


peut porter sur la vitesse de libération dans le sens de l’accélération (exemple des
comprimés effervescents, des comprimés solubles, des comprimés dispersibles, des
comprimés oraux-dispersibles…) et dans ce cas on a les formes LP (formes à
libération prolongée). On a aussi les formes à libération retardée (formes gastro-
résistantes).!

IV. La granulation
C’est une opération qui permet d’agglomérer des particules. Les agglomérats
obtenus ont une taille plus importante que les particules de départ. C’est une
opération d’agglomération. cette granulation peut avoir lieu soit par la voie sèche
soit par la voie humide.!

1. Granulation par voie humide


Elle permet d’augmenter la taille des particules. Elle permet également
d’améliorer la forme. Elle améliore l’état de surface et ceci à deux niveaux (surface
lisse et mouillabilité [La poudre qui se disperse dans le volume d’eau et ne reste pas
à la surface]). Elle améliore aussi la comprimabilité.!

Cette étape présente des avantages qui sont :!


〉 Amélioration de l’écoulement.!
〉 Evite le démélange (le mélange de départ étant homogène)!
〉 Améliore les propriétés de cohésion.!

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〉 Réduction des problèmes liées aux poudres tel que la dissémination des
particules fines et contamination du matériel et de l’atmosphère.!
〉 Améliore la vitesse de dissolution (surtout dans le milieu gastrique) par
amélioration de la mouillabilité.!

Elle présente plusieurs inconvénients :!


〉 Nécessite un équipement supplémentaire souvent encombrant et coûteux.!
〉 Nécessite des étapes de fabrication supplémentaires ce qui rend le
processus plus lent.!
〉 Problèmes de stabilité pour les produits thermolabiles et/ou sensibles à
l’humidité.!
〉 Perte de produits durant les différentes étapes. Plus il y’a d’étapes dans la
manipulation et plus il y’a un risque de pertes.!

Pour le mode opératoire général, on ajoute une solution liante à un mélange de


poudre. On malaxe, granule, sèche et puis on calibre.!

Pour ce qui est des liants, ils sont de différentes natures. Ils peuvent être des
substances polymériques dérivés de la cellulose à savoir l’éthyl-cellulose, l’HPC
(hydroxypropyl-cellulose) et l’HPMC ou encore la polyvinylpyrrolidone (PVP) et
on peut aussi utiliser les amidons. Il y’a plusieurs variétés d’amidon comme le blé,
le maïs et tous peuvent être utilisés. Toutes ces substances qu’on vient de citer sont
incorporées dans un liquide qui est le plus souvent l’eau. C’est pour cela qu’on va
avoir par exemple l’empois d’amidon à 2 % dans l’eau. Obtient ce qu’on appelle un
mucilage qui est une solution colloïdale de viscosité élevée.!

La PVP présente l’avantage d’être soluble dans l’eau et dans l’alcool. L’eau est
utilisé avec les solutions qui ne présentent pas le risque d’hydrolyse. Par exemple,
on ne peut pas utiliser l’eau avec l’acide acétyl-salicylique car il va s’hydrolyser en
acide salicylique et dans ce cas on remplace avec des solutions alcooliques et la PVP
présente cette avantage. Les deux derniers polymères cellulosiques sont
hydrosolubles et on a dit également que l’éthyl-cellulose est insoluble et soluble
dans l’alcool mais étant donné qu’il n’est pas soluble dans l’eau il ne va donc pas
permettre la dissolution du granulé dans l’eau ou dans le milieu gastrique et donc
le granulé obtenu ne sera pas hydrophile et c’est une propriété qui est recherchée
quand on veut développer des formes à libération prolongée.!

a) Granulation séquentielle
La granulation peut être séquentielle c’est-à-dire qu’on va avoir une étape de
mélange, une étape de granulation par voie humide et puis une étape de séchage.
Comme mélangeurs on peut utiliser des mélangeurs à part mais on peut aussi
utiliser un mélangeur malaxeur. Au sein de ce mélangeur malaxeur, on va ajouter
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LES COMPRIMÉS
une quantité suffisante de liquide de mouillage pour avoir la consistance voulue
puis on va passer cette pâte sur un granulateur (rotatif ou oscillant). Le séchage le
plus recommandé dans ce cas est le séchage à plateau. La granulation séquentielle
est très simple mais on va utiliser beaucoup de matériel.!

b) Granulation en une seule étape (One Step)


On utilise un granulateur à lit d’air fluidisé. C’est une cuve de mélange, de
granulation et de séchage. Elle est caractérisée par une géométrie bien particulière
qui est une géométrie cylindro-cônique. On a un fond grillagé et les mailles sont
extrêmement fines car il ne faut pas qu’ils laissent passer la poudre mais seulement
de l’air sous pression. Une autre pièce est une buse de pulvérisation qui est reliée à
une pompe péristaltique qui va véhiculer la solution liante qui sera soumise à une
pression qui lui fera traverser une buse et donc la solution liante sera pulvérisée
sous forme de particules. La buse de pulvérisation peut également être placée en
haut. Toutes les poudres qu’on veut granuler ne sont pas mélangés au départ. Les
particules sont donc soumises à la pression de l’air. Si la pression de l’air sont trop
importantes et elle va vaincre la force de pesanteur, les particules vont être soufflés
et il peuvent même quitter le lit d’air fluidisé. Si cette pression n’est pas assez
importante les forces de pesanteur vont l’emporter et donc les particules ne vont
pas bouger. La valeur de la pression de l’air doit donc être fixée au départ après
avoir effectués plusieurs tests et optimisations. Dans la majorité des cas les cuves
sont transparentes. Quand on regarde de l’extérieur, on a l’immersion qu’il s’agit
d’un jet d’eau d’où le terme de fluide. Au fur et à mesure que les particules
remontent et descendent elles se mélangent entre elles. Quand on pulvérise le
liquide de mélange il va mouiller la préparation et puisqu’elles sont en mouvement
elles vont rentrer en collision les unes avec les autres et elles vont coller puis
qu’elles sont déjà mouillées. L’opération se poursuit jusqu’à ce qu’on ait ajouté
toute la quantité de la solution liante. L’air comprimé qu’on va envoyer a une
température bien déterminée. Cet air permet le séchage et au fur et à mesure que le
granulé se forme il va sécher et à la fin de l’opération on va obtenir un granulé sec
et prêt à être utilisé. Cet appareillage est très intéressant car il permet de tout faire
dans le même milieu ce qui évite les problèmes de perte lors du transfert entre les
machines mais en contre partie c’est un appareillage très difficile à nettoyer (étape
très importante qui doit être validée dans l’industrie pharmaceutique car si
l’appareillage n’est pas nettoyé comme il se doit on va avoir contamination d’un
produit par un autre produit).!

Ce granulateur à lit d’air fluidisé présente donc plusieurs avantages :!

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〉 Tout ce passe dans la même cuve et donc il n’y a plus de transfert d’un
équipement vers une autre et donc pas de risque de ségrégation et démélange
des particules.!
〉 Elle nous évite le risque de contamination car elle se fait dans un espace
clôt.!
〉 Cette méthode est rapide et nous fait gagner beaucoup de temps (la
fabrication se fait en quelques heures en tout et pour tout).!

c) Granulateurs en cuve
Ces granulateurs sont plutôt des granulateurs à cuve mobile. Dans l’industrie
pharmaceutique, ces granulateurs présentent l’avantage d’être spécifiques c’est-à-
dire qu’on peut disposer de plusieurs cuves et dans l’industrie pharmaceutique il
y’a certains équipements qui doivent être dédiés à un produit particulier (par
exemple un produit allergisant). Parfois on alloue même un local complet à un
produit particulier. On change donc simplement la cuve pour ce produit et c’est par
exemple le cas des antibiotiques. On peut également utiliser des cuves fixes pour
l’opération de granulation. On a par exemple l’exemple d’un granulateur qui va
tourner autour d’un axe horizontal. On a une tige qui comporte des systèmes de
mélange qui sont des lames. Dan la cuve du mélangeur on place tous les produits
mais, en plus par rapport à un mélangeur simple, on va pouvoir introduire la
solution liante par un système de pulvérisation au fur et à mesure. Au cours de
l’opération de mélange, les poudres sont en mouvement avec une vitesse assez
importante et au cours de ce mouvement les particules s’agglomèrent entre elles et
on peut au même temps réaliser l’opération de mélange, l’opération de mouillage et
l’opération de granulation.!

Parfois, dans quelques systèmes, on ajoute dans la cuve ce qu’on appelle des
chicanes qui sont des bras métalliques fixés à la paroi de la cuve. Dans ces cas la
rotation de la cuve est à axe vertical et les particules peuvent être collés contre les
parois si la vitesse est supérieur au nécessaire. Grâce à ces chicanes, les particules
vont recevoir un choc et revenir vers le bas.!

Une fois qu’on a granulé, on passe au séchage. Le point important est qu’on ne
va pas sécher totalement le granulé et donc le granulé va garder un certain taux
d’humidité résiduelle de l’ordre de 2 à 4 % sinon il sera trop friable. Cette humidité
résiduelle favorise l’étape de compression par la suite. On peut également admettre
un certain pourcentage de fines qui peuvent jouer un rôle positif (au niveau surtout
de la transmission des forces lors de la compression par exemple) mais également
un rôle négatif si leur pourcentage est trop élevé. Ce rôle négatif va altérer
l’écoulement et c’est pour cela qu’on va faire l’opération de calibrage pour avoir
une granulométrie bien déterminée et un pourcentage de fine pas trop important.!
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LES COMPRIMÉS
2. Granulation par voie sèche
Elle consiste en l’obtention d’agglomérats sous de l’effet de compactage ou de
briquetage. Cette méthode est utilisée chaque fois qu’on doit faire une granulation
avec des produits sensibles à l’humidité et/ou à la chaleur et on peut utiliser par
exemple un éluant à base d’alcool absolu dénué de toute présence d’eau dans la
granulation humide mais la sensibilité à la chaleur est pratiquement inévitable et il
faut utiliser cette méthode.!

Elle présente plusieurs inconvénients :!


〉 Usure prématuré des équipement et appareillages (effet abrasif). Toutes les
poudres présentent cet effet et quant elles sont mouillées elle diminuent ce
problème mais quand elles sont sèches elle vont user le matériel.!
〉 Cadence lente qui nécessite donc beaucoup plus de temps.!
〉 Étant donné qu’on travaille en milieu sec, il y’a risque d’une forte émission
de poussière.!

Le briquetage est la compression du mélange grâce à une machine à


comprimer alternative. On obtient des briquettes (comprimés de grande taille).
Dans ce cas on parle de poudres qui s’écoulement mal mais puisqu’on a de grosses
chambres de compression la poudre va s’écouler sans problème et même s’il n’y a
pas une régularité de remplissage ce n’est pas un problème car ce n’est pas la forme
finale mais seulement une étape intermédiaire. On transforme ensuite les briquettes
en granulé sec par broyage (ne pas revenir vers la poudre donc bien choisir le type
de broyeur à utiliser). Ces granulés vont subir un calibrage pour avoir une
granulométrie bien déterminée.!

Le compactage se fait à l’aide d’un compacteur constitué de deux cylindres qui


vont tourner en sens inverse. Souvent, l’un est en mouvement grâces à une force
quelconque (par exemple hydraulique) et l’autre est en mouvement par
entraînement. On introduit le mélange de poudre qui doit traverser l’écartement
extrêmement réduit entre les deux cylindre. À la sortie, on va avoir une flaque de
poudres. La flaque est tellement fine qu’elle est très friable et lors du calibrage elle
va se diviser en grains et donc on n’a pas besoin de réaliser l’opération de broyage.
Ce sont des tamiseuses automatiques qui vont faire l’opération de tamisage et
calibrage et donc on va pouvoir séparer le compact pour l’avoir sous forme de
granulé.!

On peut avoir l’agglomération des particules, que ce soit par briquetage ou par
compactage, tout d’abord par une force de compression pour les briquettes ou une
force exercée par les cylindres en rotation dans le compactage. Si la force n’est pas
suffisante, on utilise des liants secs dont on peut citer les macrogols, le PEG

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LES COMPRIMÉS
(polyéthylèneglycol), les acides gras (en C8 ou C6), les alcools gras et les glycérides.
On a donc le mélange de poudre auquel on additionne le liant sec. Sous l’effet de la
compression, il va y avoir un dégagement de chaleur. Le frottement des particules
contre le poinçon de la machine engendre un échauffement de la poudre qui peut
entraîner la fusion du corps gras ou son ramollissement (dépends du point de
fusion et de la température de la chaleur générée) ce qui permet l’agglomération
des particules. Par refroidissement, on obtient des granulés. On peut également
pour accélérer le processus faire fondre à part le corps gras. On peut faire une
confusion dans ce cas avec la granulation par voie humide. La fusion peut avoir
lieu sans aucun problème à l’intérieur du mélange de poudres sous l’effet de la
chaleur dégagé par les machines à comprimer ou par les compacteurs.!

Sur le plan industriel, c’est la granulation par voie humide qui est la plus
utilisée. On la préfère même à la compression directe car elle nous permet d’être à
l’abris de tout problème de démélange, d’émission de particules dans l’air et
d’autres inconvénients qu’on a vu. On la préfère à la granulation par la voie sèche
car celle-ci présente plusieurs inconvénients (comme l’usure du matériel) et la
qualité des grains obtenus est meilleur pour des grains obtenus par voie humide et
surtout au niveau de la forme où la granulation par voie humide donne des
granulés plus sphériques par rapport à la granulation par voie sèche.!

L’opération de granulation est utilisée également pour les gélules (gélules qui
renferment des granulés sous forme de sphéroïdes (opération de sphéronisation)).
On peut également conditionner les granulés dans des doses unitaires. C’est
l’exemple des sachets qui renferment des granulés mais on peut également les
conditionner sous forme de doses multiples (exemple d’antibiotiques sous forme
d’antibiotiques ou de poudres destinés à être reconstitués au moment de l’emploi).!

V. Fabrication des comprimés


On va surtout étudier la méthode par compression. Le principe est donc le
suivant : on va agglomérer par compression ou par pression un volume constant de
poudre. La compression se fait dans des chambres de compression qui est un
cylindre surmonté par un poinçon supérieur et un poinçon inférieur et entre les
deux on trouve la chambre de compression dont le volume est bien déterminé à
l’avance. On assure une compression par le déplacement du poinçon supérieur.
Une fois la compression terminée, le poinçon supérieur va regagner sa position
initiale et le poinçon inférieur va remonter. C’est grâce à la position du poinçon
inférieur que le volume de la chambre de compression est fixé. Il remontre et met le
résultat à la surface. On peut avoir soit un comprimé (poudre comprimable) soit la
même poudre qu’on avait au départ (poudre non comprimable).!

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LES COMPRIMÉS
Une poudre comprimable est une poudre qui a une aptitude de compression
(compressibilité : peut diminuer de volume sous l’effet de la pression) et qui
présente des propriétés de cohésivité acceptables.!

Il faut qu’on ait le même volume de poudres qu’on vérifie par l’uniformité de
masse. Si on a une poudre homogène et un volume constant on est sûrs d’avoir une
bonne répartition des principes actifs.!

Pour avoir un volume constant, il faut des poudres avec un bon écoulement
(vitesse d’écoulement inférieure à 10 secondes par 100 grammes de poudre).
D’autres exigences pour la poudre sont une comprimabilité et des propriétés
rayologiques optimales.!

Si on obtient des comprimés à la fin on a effectué une compression directe. On


peut avoir une poudre non comprimable et donc on effectue la compression
indirecte après granulation et on peut avoir soit une voie humide soit une voie
sèche. Pour la granulation par voie humide, on va transformer un adjuvant liquide.
Le mélange initial va subir une opération de mouillage (ne pas confondre avec le
mouillage de l’alcool : Dans ce cas, on ajoute un liquide et par forcément de l’eau
sur le mélange de poudres) et on obtient une pâte (pas trop humide et pas peu
humide : il existe des moyens de vérifier si on a utilisé un bon volume). Il faut que
la pâte s’agglomère sous l’effet d’une faible compression et elle doit rester toujours
friable (on arrive à la disperser facilement). Cette pâte va subir la granulation et on
la transforme en granulés en la forçant à passer à travers une grille d’ouverture de
maille bien particulière. Les granulateurs sont de deux types soit des granulateurs
rotatifs ou oscillants. Le granulé obtenu va subir l’opération de séchage dans des
étuves à température bien déterminée et une fois séché on va le calibrer (toujours la
taille qu’on veut avoir et vérifier le pourcentage de fines qui ne doit pas dépasser 1
% à 2 %). On va donc avoir des fines mais aussi des granulés de masse plus
importante que celle souhaitée. Le calibrage sert à retenir une granulométrie par
particulière. Une fois le granulé calibré, on ajoute d’autres adjuvants et il subit une
autre compression.!

Pour la granulation par voie sèche on n’a pas d’état liquide et elle consiste à
agglomérer les particules de poudres sous l’effet d’une pression très importante.
C’est ce qu’on appelle la précompression ou compactage qui consiste à faire
traverser la poudre entre deux cylindres qui pèsent très lourds avec un écartement
réglable à l’avance et les poudres sont écrasés par les deux cylindres et ils vont se
coller les unes aux autres.!

Il faut qu’il y ait un produit sec (liant) qui permet d’agglomérer les particules.
Ensuite, ils vont subir un concassage (broyeurs) et on retrouve des granulés sur

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lesquels on effectue un calibrage et les granulés vont passer au niveau de la
machine à comprimer.!

1. Choix de la méthode de fabrication


Pour le choix de la méthode à réaliser sur la poudre, il faut étudier toutes les
caractéristiques qui vont favoriser l’obtention d’un comprimé parmi lesquelles
l’aptitude au tassement et l’aptitude à la densification (parmi les avantages de la
granulation, elle permet une densification de la poudre). La densité est la masse qui
divise le volume de la poudre. Ce qui nous intéresse dans ce cas est la densité
apparente après tassement.On a des poudres dont le volume reste inchangé et donc
on cherche la densité apparente et V0 avant le tassement et leurs valeurs après
tassement (V, V500…). Lors de l’opération de compression, il faut que la poudre soit
prête à être densifiée et elle diminue de volume sous l’effet de contraintes. Il faut
également vérifier que la poudre présente une aptitude à la cohésion ou
comprimabilité. Toutes les propriétés d’écoulement doivent être étudiés. Par
ailleurs, il faut avoir une idée avant de commencer pour bien choisir la méthode de
fabrication. Il faut également connaître les propriétés des produits avant de parler
de l’enrobage. Parmi ces caractéristiques qu’on doit connaître, on doit savoir si ces
produits sont sensibles à l’eau, si ils sont sensibles à la chaleur. Ces données
constituent l’étape de pré-formulation. Il faut également connaître d’autres
caractéristiques en particulier les caractéristiques organoléptiques (odeur, goût) des
substances actives. Si on connaît ces propriétés à l’avance on peut dire dés le départ
qu’on fabrique par exemple des comprimés destinés à l’enrobage et là on choisit
des poinçons spéciaux (non pas le même cas que de fabriquer des comprimés nus).
On doit aussi savoir si les constituants qu’on va mélanger ensemble présentent des
incompatibilités (sur le plan chimique). Si les composants sont incompatibles on
peut les séparer dans la forme comprimé en ayant recours à des comprimés multi-
couches. Il faut également savoir si nos substances actives sont sensibles à la
lumière. Dans ce cas on prend les précautions au moment de la fabrication
éventuellement par un enrobage adéquat. Parois on a des couleurs plus agréables
donc il va falloir masquer également une couleur qui n’est pas acceptée par le
malade.!

Après toutes ces études qu’on vient de voir, si on trouve que la poudre ne
présente pas de problèmes d’écoulement ou de tassement et qu’elle est apte à la
cohésion, on va choisir la compression directe. Si on rencontre des problèmes
d’écoulement ou de cohésion on passe directement par la granulation. Au niveau
de la compression après granulation, il va falloir se décider pour dire si on utilisera
la granulation par voie humide ou la granulation par voie sèche.!

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LES COMPRIMÉS
2. Choix des excipients
Dans les comprimés on trouve beaucoup d’excipients. Le choix des excipient
se fait en parallèle avec le choix de la méthode de fabrication. Ces excipients
doivent être choisis sur la base de la méthode de fabrication et selon la forme finale
qu’on veut obtenir.!

Si on associe des excipients incompatibles avec les principes actifs, on peut


avoir des problèmes de toxicité. Il faut que l’excipient favorise la bio-disponibilité
car il faut que la substance active arrive sur son site d’action. Les excipients doivent
être inertes vis-à-vis de l’organisme. Ils doivent être stables et il doivent être
autorisés comme par exemple le stéarate de magnésium d’origine animale qui a été
interdit à partir de l’apparition de la maladie de la vache folle et qui a donc été
remplacé par le stéarate de magnésium d’origine végétale. On classe les excipients
selon leurs fonctions.!

a) Les diluants
Comme leur nom l’indique, ils sont destinés à diluer la ou les
substance(s) active(s). La quantité de cette substance active est généralement
insuffisante pour donner naissance à un comprimé et donc il va falloir avoir
une taille convenable des comprimés et donc on est obligé d’ajouter des
substances inertes pour jouer ce rôle.!

Ce sont des produits qui peuvent être utilisés en grande quantité et c’est
pour cela qu’on insiste sur le fait que leur prix ne doit pas être trop élevé.
Dans certains cas, il faut qu’ils présentent de bonnes propriétés
d’écoulement et de comprimabilité surtout dans le cas de comprimés
obtenus par compression directe.!

Ces excipients sont de deux types :!

〉 Solubles : Lactose (excipient à effet notoir), Dextrose (D-Glucose),


Mannitol, Sorbitol.!

〉 Insolubles (généralement des sels minéraux) : Phosphate dicalcique,


phosphate tricalcique, carbonate de calcium, cellulose microcristalline (dérivé
polymérique), amidon.!

Remarque : Ce qu’on a cité comme liants tout à l’heure peuvent être utilisés
comme diluants à l’état sec.!

Généralement, avec des substances actives qui présentent des problèmes de


solubilité, il faut lui associer des diluants solubles car ces diluants solubles vont

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LES COMPRIMÉS
faire un appel d’eau et vont favoriser la mouillabilité de la substance et donc sa
dissolution alors que les diluants insolubles sont utilisés avec des substances
actives très solubles. C’est un sujet auquel il faut faire attention car généralement le
plus grand problème auquel il faut faire face est celui de la solubilité (Il y’a des
substances actives qui ont été abandonnées car on n’a pas pu trouver un moyen de
les solubiliser). On a par ailleurs des produits très solubles et il faut savoir que dans
ces produits on peu avoir des problèmes car il peuvent être très toxiques car une
grande solubilité peut donner une grande biodisponibilité et donc peut dépasser la
marge thérapeutique pour atteindre la zone de toxicité.!

On peut avoir le lactose classique (pas cher) mais il y’a également le lactose
pour la compression directe qui est préparé selon la méthode de séchage spéciale
appelée « Spray Dryer ». Le lactose spray dryed présente des propriétés nécessaires
pour avoir la compression directe et on l’utilise pour améliorer les propriétés des
substances actives. Ce lactose spray dryed coûte très cher et il y’a une étude
économique à faire entre le coût de la compression directe et le coût de la
compression après granulation.!

Remarque : Quand on dit qu’une substance est solubles on veut dire par là
qu’elle l’est dans l’eau.!

b) Les liants (se référer à la partie granulation)


c) Les agents anti-friction
(1) Les lubrifiants
Les lubrifiants améliorent l’écoulement car il diminuent les frictions inter-
particulaires. Les particules vont s’accrocher les unes aux autres au cours de leurs
écoulement ce qui va gêner l’écoulement. On ajoute donc l’agent lubrifiant pour
diminuer les forces de friction et améliorer ainsi l’écoulement. Les lubrifiants
s’opposent aussi à l’adhérence des particules au poinçon. Au moment de la
compression, il y’a un moment où le poinçon supérieur remonte entraînant avec lui
une partie de la poudre. On aura donc un comprimé avec une face arrachée. Les
lubrifiants permettent d’éviter ce genre de situation. Les lubrifiants diminuent
l’usure des poinçons et des chambres de compression et facilitent l’éjection des
comprimés.!

Il faut savoir que ces lubrifiants sont des poudres extrêmement fines ou encore
des corps gras. On a des particules ou des granulés et autour de ces particules ou
granulés, les lubrifiants vont former des couches. Ils vont donc tapisser la surface
des particules ou granulé et former une couche mono-particulaire. Il ne faut pas
qu’il y ait plusieurs couches de lubrifiant mais seulement une seule couche.
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LES COMPRIMÉS
Puisqu’il y’a cette mono-couche, on va isoler le poinçon de la matrice. Non
seulement les lubrifiants vont isoler les particules ou les granulés mais il va
également se loger dans tous les petits trous de surface évitant ainsi les accidents de
surface (anfractuosités) et facilitant l’écoulement des poudres.!

Dans les lubrifiants, on va retrouver les corps gras comme l’éluant sec tel que
l’acide stéarique. Cet acide va jouer le rôle de lubrifiant au moment de la
compression en se ramollissant et en tapissant la surface des particules ou la surface
des grains. Toutefois, il peut présenter des incompatibilités par exemple avec des
sels de produits organiques tel que le birbaturate de sodium. Pour cela, on utilise le
stéarate de magnésium plutôt que l’acide stéarique.!

(2) Les glidants (ou agents de glissement)


Leur rôle principal est l’amélioration de l’écoulement du mélange par leur
action anti-friction. Ils ont le même principe que les lubrifiants. En effet, ils
constituent une couche mono-particulaire autour des particules et des granules ce
qui implique une diminution des frictions inter-particulaires. Ce sont des petites
particules de poudre tel que le talc, les amidons et les dérivés de la silice (silice
colloïdale). La silice colloïdale est une poudre tellement fine que quand on la
regarde à travers du simple plastique transparent on a l’impression qu’il s’agit d’un
liquide (Les poudres ne sont plus perceptibles à l’œil nu). On utilise surtout la silice
car elle est plus fine que le talc.!

(3) Les anti-adhérants


Les anti-adhérants évitent aux granulés ou aux poudres de se coller au
poinçon et aux parois de la chambre de compression. Dans ce cas on retrouve
encore le talc et l’amidon.!

Remarque : Il faut savoir que chaque agent anti-friction possède pratiquement


toutes les propriétés à la fois. Il peut être anti-adhérant et peut aussi avoir un rôle
anti-statique (élimine l’électricité statique qui gène l’écoulement des poudres).
L’importance de ces propriétés l’une par rapport à l’autre dépend de la substance
en question. C’est pour cela que dans la formule d’un médicament on associe
généralement deux types de lubrifiants.!

Pour tous ces lubrifiants qu’on vient de citer, ils présentent un problème. Ce
sont des substances de nature hydrophobe et n’ont donc aucun pouvoir mouillant.
Les corps gras sont également hydrophobes étant donné qu’ils sont lipophiles. Par
conséquent, ils purent jouer un rôle négatif sur le plan bio-pharmaceutique (in-
vivo). Quand un comprimé renferme un excès de lubrifiant, il ne sera pas mouillé et
il va mettre du temps pour libérer sa substance active. L’étape de la dissolution du
principe actif va donc aussi être gênée. Il faut savoir que les lubrifiants jouent un
!12
LES COMPRIMÉS
rôle néfaste dans le développement des formes sèches. Il faut les utiliser à des
quantités juste suffisantes pour éviter les problèmes qu’on vient de voir (comme
par exemple celui d’un mauvais écoulement de poudres). Quand on va développer
un comprimé ou tout autre médicament, il faut rédiger l’autorisation de mise sur le
marché où on trouve toutes les caractéristiques de ce médicament et on n’a le droit
de rien changer à moins que ce soit des modifications mineurs tel que le
remplacement du lactose par l’amidon. Dans ce cas il suffit juste d’informer les
autorités de tutelles. Quand on change un lubrifiant, il faut refaire tout le dossier de
l’AMM car ce n’est plus une modification mineure.!

d) Les délitants (ou désintégrants)


Dans le cas de comprimés conventionnels, une fois administrée, il faut pour
certain qu’ils se désagrègent (se délitent). On peut donc considérer que le
délitement ou désintégration est la voie inverse de la compression. Le délitement
restitue toutes les substances à leur état initial actif. Cette étape de désagrégation
est une étape importante sur le plan biopharmaceutique car c’est une étape
indispensable pour la libération du principe actif. Une fois que le comprimé éclate,
la substance active va être libérée et on va la retrouver dans le milieu stomacal ou
bien dans les intestins. On peut aussi la retrouver dans un verre d’eau pour les
formes qui se désagrègent in-vitro. L’étape de désagrégation est une étape
importante sur le plan de bio-disponibilité car, pour que la substance active soit
absorbée, il faut qu’elle soit libérée de sa forme initiale. Il y’a donc une étape de
libération, une étape de dissolution puis une étape d’absorption. C’est ce qu’on
appelle étapes bio-pharmaceutiques. Ces étapes se font en dehors de la voie
sanguine. À partir de l’absorption, on aura l’étape de la distribution, le
métabolisme et l’élimination. Ce sont les étapes pharmacocinétiques.!

Ces agents délitants vont agir de différentes manières. Tout d’abord, il vont
faire un appel d’eau (absorber d’eau). L’eau pénètre à l’intérieur des comprimés par
l’intermédiaire des pores. Suite à ce contact avec l’eau, ils vont également gonfler ce
qui va entraîner la rupture du comprimé. Dans ce cas on retrouve aussi les amidons
et c’est le rôle de désintégrant qui est le plus important. On a également la cellulose
microcristalline commercialisée sous le nom d’Avicel® et qui a également la capacité
de gonfler en présence d’eau. Pour mettre en évidence cette propriété, on met de
l’eau dans un bêcher où on met la cellulose microcristalline. Petit à petit, les
particules vont avancer vers le fond et dés le début on a quelques millimètres
d’épaisseur et vers la fin de journée on a quelques centimètres d’épaisseur.!

On peut également avoir une désagrégation par dégagement gazeux. C’est ce


qu’on voit avec les comprimés effervescents. Ce dégagement gazeux est à l’origine
du délitement et de la désagrégation du comprimé. Il a comme origine la présence

!13
LES COMPRIMÉS
d’un acide dans la formule tel que l’acide citrique, la présence d’un carbonate ou
d’un bicarbonate tel que le bicarbonate de sodium NaHCO3. Quand ils sont à sec,
chacun se comporte pour soi et dés qu’ils se retrouvent en contact avec de l’eau on
va avoir une réaction chimique qui donne un dégagement de CO2 et un délitement
du comprimé. Ceci concerne toutes les formes effervescentes.!

3. La compression
Elle utilise deux types de machines :!

a) Machine à comprimer alternative


Elle est utilisée dans le stade du développement et également quant il s’agit de
la fabrication d’un faible nombre de comprimés. Cette machine a plusieurs
caractéristiques.!

Elle est équipée d’un jeu de poinçons (supérieurs et inférieurs), d’une matrice
(qui comporte les chambres de compression dont le nombre est limité généralement
à trois sachant qu’on peut en avoir un ou deux. Cette matrice se présente sous une
forme cylindrique à l’intérieur de laquelle on trouve les trous), d’un sabot
distributeur (assure le remplissage des chambres de compression sachant qu’au
niveau de cette machine la matrice est fixe et le sabot distributeur est mobile et
assure des mouvements d’avancée et de recul).!

Pour aboutir à un comprimé, on a 4 étapes :!


〉 Remplissage des chambres de compression, assuré par le sabot distributeur.!
〉 Arasage (Le sabot distributeur avance et remplit la chambre de
remplissage).!
〉 Compression : On assure une pression sur le volume de poudre et ceci par
le biais du poinçon supérieur. La valeur de la pression exercée dépend de la
course réalisée par le poinçon supérieur. De cette force dépend la dureté du
comprimé.!
〉 Éjection du comprimé : Le poinçon inférieur remonte et met le comprimé à
la surface de la matrice et le sabot distributeur avance pour éjecter le comprimé
et assurer le remplissage pour le comprimé suivant.!

Avant de procéder à la compression, on doit régler le volume de la chambre de


compression à travers le réglage de la position du poinçon inférieur. Ce volume est
contrôlé par le poids obtenu ultérieurement. On règle aussi la position du poinçon
supérieur pour régler la dureté du médicament. Il ne faut pas que la dureté soit
excessive ou faible.!

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LES COMPRIMÉS
b) Machine à comprimer rotative
C’est la machine la plus utilisée à l’échelle industrielle. Cette machine
comprend une matrice représentée par une roue ou plateau circulaire muni d’un
mouvement de rotation autour de son axe. Cette roue comporte des chambres de
compression. À chaque chambre de compression correspond un jeu de poinçons
supérieurs et inférieurs. Les poinçons supérieurs et inférieurs sont portés par des
disques situés respectivement en haut et en bas de la matrice. Les poinçons vont
tourner au même temps que les chambres de compression.!

La trémie d’alimentation est fixe et chaque fois que le sabot distributeur est en
face d’une chambre de compression, il va la remplir. On retrouve les mêmes étapes
pour l’obtention d’un comprimé à savoir les étapes de remplissage, d’arasage, de
compression et d’éjection. On procède également aux mêmes réglages qui sont
automatiques car il faut contrôler toutes les chambres à compression au même
temps. Les machines les plus évoluées sont équipées d’un contrôle continu de la
masse et effectuent une carte de contrôle.!

D’après les bonnes pratiques de fabrication, il faut que le contrôle soit continu
et il ne faut pas arriver à la fin pour dire qu’on a une masse qui n’est pas conforme
car dans ce cas le dosage en principe actif est non conforme et donc le lot est rejeté
dans sa totalité. C’est pour cela qu’on dit que la qualité se fabrique et ne se contrôle
pas.!

Cette machine a un rendement très important (plusieurs milliers de


comprimés par heure). Si on compare les deux machines, en dehors de leur
performance, la machine alternative est facile à manipuler et à nettoyer. Le
nettoyage est très important dans une industrie pharmaceutique et surtout si on
change la production. La machine alternative a un rendement faible mais est
également bruyante ce qui peut être un problème car cela accélère la fatigue des
employés et donc diminue leur rendement. La machine à comprimer rotative est
beaucoup plus silencieuse et a un rendement élevée mais c’est difficile de la
nettoyer.!

4. L’enrobage
a) Définition
C’est une opération qui consiste à déposer autour du comprimé (à sa surface et
sur toutes ses faces) une ou plusieurs couches de substances diverses et ceci dans le
but d’améliorer (par le camouflage) les caractéristiques organoléptiques qui
initialement n’étaient pas bonnes (une couleur désagréable, une mauvaise odeur ou
un goût désagréable). On améliore ainsi l’apparence du comprimé. L’enrobage peut

!15
LES COMPRIMÉS
également résoudre des problèmes pharmaco-techniques tel que l’émission de
particules dans l’air (au niveau de l’étape de conditionnement). On améliore aussi
les propriétés mécaniques (effritement). On peut associer également dans la même
forme des principes actifs qui sont incompatibles. L’enrobage prit également
protéger la substance active de l’oxygène, de l’air (oxydation). L’enrobage permet
aussi de moduler la vitesse de libération du principe actif et donc le temps de séjour
de la substance active dans la circulation sanguine et avoir une libération et donc
une action prolongée. On peut également modifier le lieu de libération de la
substance active.!

Cet enrobage peut être réalisé par plusieurs méthodes à savoir la


dragéification, pelliculage (enrobage par film) ou par méthode à sec (dry coating).!

b) La dragéification
Elle consiste à déposer plusieurs couches d’enrobage constitués
principalement de sucres sur un comprimé nu qu’on appelle noyau. Ce noyau doit
présenter une forme adaptée à cette opération c’est-à-dire avoir deux faces
légèrement bombés (concaves) pour permettre à ces noyaux de tourner facilement
au sein de la turbine à dragéifier. Cette opération est réalisée dans une turbine de
dragéification. C’est un récipient sphérique en cuivre ou en acier inoxydable. Il est
incliné par rapport à l’horizontale de l'angle de 45°. Cette turbine sera animée de
mouvements de rotation autour de l’axe incliné. Elle est équipée d’un système
d’insufflation d’air chaud et froid et d’un système de pulvérisation des liquides
d’enrobage. Dans la turbine on place les comprimés nus et on comment la
dragéification qui passe par plusieurs étapes :!

〉 Vernissage : On applique une couche de vernis constituée d’un polymère


organique en solution dans un liquide non aqueux volatil. Parmi les polymères,
on peut utiliser des dérivés cellulosiques et on comme solvants on peut citer les
alcools éthyliques, isopropylique et l’acétate d’éthyle. Elle sert à isoler le noyau
de l’eau qui risque de lui donner une consistance molle.!

〉 Montage ou gommage : Elle vise à avoir une couche épaisse de produit


autour des noyaux. Pour cela, on va pulvériser des solutions de gomme (comme
par exemple la gomme arabique) sur le noyau puis la pulvérisation de couches
successives de sirop de saccharose à différentes concentrations (On commence
par des solutions très concentrées et on termine par des solutions peu
concentrées). Après chaque ajout, on effectue un séchage par insufflation d’air
chaud. La couche externe doit être diluée pour avoir un aspect fin de sucres. On
ajoute du talc pour que les noyaux ne collent pas avant qu’ils soient secs.!

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LES COMPRIMÉS
〉 Lissage : Elle sert à parfaire la couche la plus externe d’enrobage. Elle
consiste à pulvériser une solution diluée de saccharose et cette solution
comportera les colorants éventuels (de préférence hydrosolubles). On peut
également utiliser des colorants en suspension mais leur application est
beaucoup plus difficile. On laisse les comprimés à ce stade au repos pour
s’assurer de leurs séchage avant de passer à la dernière étape.!

〉 Polissage ou lustrage : Elle peut se faire dans la même turbine mais


généralement elle est réalisée dans une turbine de forme cubique et elle consiste
à faire tourner les comprimés dragéifiés en présence d’un liquide de polissage
qui est généralement de la cire (animale recommandée (cire d’abeille) ou
végétale (Cire de Carnauba)). Sinon on peut utiliser des copeaux de cire. On
obtient ainsi des dragées.!

c) L’enrobage par film


Elle consiste à déposer un film ou pellicule mince autour des comprimés nus.
Dans ce cas, les comprimés peuvent être plats ou bombés. C’est pour ça que
l’opération est appelée pelliculage. L’objectif dans ce cas est de protéger la
substance active principalement de l’oxydation. Ce pelliculage permet de masquer
l’odeur ou le goût mais pas la couleur. Il permet surtout l’obtention des formes à
libération prolongée et des formes gastro-résistantes. C’est en fonction de l’objectif
souhaité qu’on choisit le polymère d’enrobage. Ils peuvent être de nature
hydrosoluble (si on veut masquer un goût ou odeur ou si on veut protéger le
principe actif contre l’oxygène de l’air : c’est le cas des dérivés cellulosiques comme
la carboxy-cellulose, l’hydroxypropyl-cellulose, hydroxyméthyl-cellulose). On peut
utiliser des dérivés acryliques (Eudragit), des carraghénanes. On peut utiliser des
polymères dont la solubilité dépend du pH (Insolubles à pH acide dans le cas des
polymères utilisés pour la forme gastro-résistante). Par exemple, on peut même
moduler la libération pour certaines maladies en effectuant la libération au niveau
du côlon par exemple. Par exemple, on peut utiliser l’acétophtalate de cellulose et
les dérivés acryliques.!

On peut également des polymères insolubles et qu’on qualifie parfois de


polymères plastiques (comme par exemple l’éthyl-cellulose, l’acétate de vinyle) et
dans ce cas on a une forme à libération prolongée.!

d) L’enrobage à sec
Il consiste à appliquer par compression une couche de granulés autour d’un
comprimé nu (noyau). Cette méthode consiste à introduire la moitié de la quantité
d’enrobage dans la chambre de compression (noyaux déjà préparés). On introduit
ensuite les noyaux. On exerce une légère pression pour fixer première couche sur le
!17
LES COMPRIMÉS
noyau puis on introduit la deuxième quantité d’enrobage puis on réalise une
compression définitive. Ce granulé qui sert pour enrober renferme généralement
une ou plusieurs substances actives incompatibles avec la substance active qui se
trouve sur le noyau.!

VI. Contrôle de la forme comprimé


1. Contrôle en cours de fabrication
Étant donnée l’importance de l’uniformité de masse de la forme comprimé, on
procède au contrôle de celle-ci tout au long de la fabrication et on établit des cartes
de contrôle qui consistent à suivre l’évolution de la masse en fonction du temps :!

Chaque lot de 15 minutes est récupéré à part. Tant qu’on se retrouve dans les
limites étroites, le résultat est acceptable. Si on dépasse des limites étroites sans
dépasser les limites larges, on procède à un réglage de la chambre de compression
et on n’arrête pas la fabrication. Ce dépassement est du à des vibrations qui
peuvent modifier la position initiale du poinçon inférieur. Si on retrouve des
résultats qui dépassent les limites larges, il faut arrêter la production, jeter le sous-
lot qui dépasse et refaire le réglage des différents paramètres. On utilise des limites
larges et étroites qu’on définit statistiquement et qui nous mettent à l’abris des
rejets de lots.!
!18
LES COMPRIMÉS
2. Contrôle en fin de fabrication
L’ensemble de ces essais sont réalisés sur chaque lot de comprimé préparé.
Comme tout essai, les essais de contrôle en fin de fabrication servent à détecter une
éventuelle erreur ou d’éventuelle non conformité. Tout essai non conforme entraine
le rejet du lot.!

a) Uniformité de masse
Cet essai présente un intérêt dans la mesure où il permet indirectement de
s’assurer du dosage en substances actives. En effet, si la masse est constante et si le
mélange de départ est homogène, on peut être sûrs qu’on a partout la même
quantité de principe actif. On pèse individuellement 20 unités prélevés au hasard
sur l’ensemble du lot et on détermine la moyenne. Plus la masse est faible et plus
l’écart toléré est élevé. Au maximum, deux unités peuvent se situer en dehors de
ces écarts mais aucune unité ne doit dépasser le double de l’écart toléré. L’essai ne
s’arrête pas et il ne permet pas de rejeter automatiquement un lot mais on va peser
d’autres comprimés. Il est réalisé sur des comprimés nus (noyaux), non enrobés ou
pelliculés. Si on a terminé l’enrobage, on ne fait plus l’essai de l’uniformité de
masse.!

b) Uniformité de teneur
Elle ne doit pas être confondue avec le dosage en principe actif. Le dosage en
principe actif comprend 10 unités qu’on va broyer et dont on va extraire les
substances actives qu’on va séparer et doser. Il y’a des écarts qui dépendent de la
substance active mais qui sont généralement de ± 10 %. Dans ce cas c’est différent
car le test de l’uniformité de teneur se fait sur 10 comprimés et sur chaque
comprimé on va doser la substance active. On exige cet essai chaque fois qu’on a
une faible teneur en principe actif (quantité inférieure à 2 % qui sont donc
généralement des médicaments à marge thérapeutique étroite). On reste dans les
limites de ± 15 %.!

c) Désagrégation
C’est le fait de voir le comprimé se disloquer. Cet essai est très important en
biopharmacie (en rapport avec la biodisponibilité). La désagrégation n’est pas
toujours obligatoire. Il y’a des formes à libération prolongée qui ne désagrègent pas
et au contraire on vérifie que cette étape est absente pendant 8 heures. On assiste à
la libération de la libération de la substance active à partir des granulés et à partir
des particules et l’étape de libération est une étape limitante au niveau de la
biodisponibilité.!

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LES COMPRIMÉS
Cet essai varie en fonction des types de comprimés. L’appareillage varie aussi.
L’essai se fait sur 6 unités systématiquement quelque soit le type d’appareillage. Les
conditions opératoires varient également en fonction du type de comprimé et
l’interprétation des résultats aussi. Mais dans tous les cas, on vérifie que le
comprimé se désagrège en un temps bien déterminé. Il y’a un temps à ne surtout
pas dépasser.!

Le dispositif est muni d’un mouvement de montée et de descente et ceci pour


simuler le péristaltisme intestinal. Le milieu de dissolution dans le cas le plus
général est l’eau distillé. Dans la plupart des cas, la température est celle de la
température physiologique (37 °C) et ceci pour simuler les conditions
physiologiques. Si on fait l’essai sur 6 unités et toutes se désagrègent (on ne trouve
aucune trace de comprimé dans les 6 tubes), on peut aussi trouver une masse qui ne
doit donc pas être palpable. La présence de cette masse est expliquée par le fait
qu’il y’a des excipients qui peuvent boucher la grille. On doit donc s’assurer dans
ce cas qu’il s’agit juste d’une masse et non pas d’un comprimé qui ne s’est pas
désagrégé. Si on s’aperçoit qu’il y’a au moins une unité qui ne s’est pas désagrégé,
on refait l’essai sur 12 autres unités et ensuite 18 autre unités si le résultat est encore
le même. L’interprétation reste dans tous les cas la même. Il est toléré qu’au plus 2
comprimés ne se désagrègent pas. Si on a des comprimés non enrobés, le temps est
de 15 minutes mais généralement une bonne formulation se désagrègent en deux à
trois minutes. Sil es comprimés sont pelliculés, le temps est de 30 minutes et il est
de 60 minutes pour les comprimés autres que pelliculés.!

On a aussi les comprimés gastro-résistants. Ce sont des comprimés dont la


surface est revêtue à l’aide de substances gastro-résistantes ou le comprimé dans sa
totalité est conçu de telle manière qu’il est dans sa totalité gastro-résistant. Dans ce
cas l’essai sera différent. Pour un comprimé gastro-résistant pelliculé, on va tout
d’abord vérifier la gastro-résistance. On vérifie que le comprimé ne se délite pas
dans le milieu stomacal. Ce qui caractérise ce milieu c’est son pH qui est en
moyenne de 1,2. C’est pour cela qu’on utilise l’acide chlorhydrique 0,1 M puis on
vérifie que le comprimé ne se désagrège pas (et donc reste intact) pendant deux
heures (Les autorités peuvent accepter une heure si cette décision est justifiée
comme par exemple la prise après les repas ce qui accélère le passage du
médicament). Le test nous permet de savoir si le comprimé traverse l’estomac sans
libérer son principe actif. Mais, on doit vérifier que si on passe dans un milieu
neutre ou alcalin (cas de l’intestin), le comprimé doit se désagréger et libérer son
principe actif et dans ce cas on utilise un tampon phosphate pour avoir un pH de
6,8 et il faut que les comprimés se désagrègent en moins de 30 minutes. On utilise
les mêmes comprimés tout au long de cet essai. On utilise d’abord le milieu acide et
ensuite on prend ces mêmes comprimés qu’on met dans le deuxième milieu alcalin.!
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LES COMPRIMÉS
Dans le cas où le comprimé dans sa totalité est gastro-résistant, ces comprimés
se délitent dans un temps très court dans le milieu stomacal et il faut vérifier qu’ils
ne libèrent pas leurs principes actifs dans l’estomac. L’essai de délitement ne peut
plus nous renseigner et on passe donc à un essai de dissolution.!

On a aussi les comprimés effervescents. Ce sont des comprimés non enrobés


qui renferment des substances qui, au contact de l’eau, vont libérer du dioxyde de
carbone. Pour ces comprimés, leur délitement doit se faire dans un vers d’eau sur le
plan pratique. On ne va donc pas faire un essai dans une machine à délitement
mais plutôt dans un vase à précipité avec 250 mL d’eau (équivalent d’un verre
d’eau). On met le comprimé et il doit se désagréger en un temps inférieur à 5
minutes. Puis, on refait sur 5 autres comprimés dans les mêmes conditions et on
interprète les résultats.!

Il y’a également les comprimés solubles, dispersibles et oro-dispersibles. Ce


sont des formes à libération accélérée. Les formes solubles sont développés de plus
en plus et consistent à mettre un comprimé dans un verre d’eau et ce comprimé va
se dissoudre sans effervescence et occasionnellement avec une agitation. Les
comprimés dispersibles vont se disperser dans un verre d’eau avant leur
administration. Les comprimés oro-dispersibles se dispersent dans la bouche. On
évite ainsi l’étape de désagrégation dans l’estomac et c’est comme si on administre
une solution au patient ce qui assure une rapidité importante au niveau de la
biodisponibilité. Pour le comprimé soluble, il faut vérifier que le principe actif ne
précipite pas lorsqu’il retrouve le pH acide de l’estomac car cela influence la
biodisponibilité. Pour les comprimés dispersibles et oro-dispersibles, ils sont moins
rapides en matière de biodisponibilité. L’essai pour ce type de comprimés se fait à
température ambiante (20 °C à 25 °C). Pour les comprimés oro-dispersibles, on
vérifie non seulement que le comprimé se délite dans l’eau distillée en un temps
inférieur à 5 minutes mais aussi la nature de la dispersion car celle-ci doit obéir à
une granulométrie par déterminée.!

d) Résistance à la rupture
On l’appelle improprement l’essai de dureté. C’est un essai qui permet de
vérifier que les comprimés résistent aux différents chocs qu’ils vont rencontrer lors
de différentes opérations de conditionnement, de transport, de stockage. Les
comprimés, jusqu’à leurs utilisation, ne doivent donc pas se casser et se briser. C’est
pour cela qu’on évalue la force maximale qu’ils pourront subir avant de se rompre
(avant d’être écrasés). L’essai consiste à mettre le comprimé dans une position
verticale (ou radiale c'est-à-dire que c’est sa surface plane qui va subir le choc) et
donc sur l’épaisseur la plus faible. On augmente progressivement la valeur de la
force ou contrainte jusqu’à rupture du comprimé. C’est un essai qui se fait sur 10
!21
LES COMPRIMÉS
comprimés. On détermine la moyenne. La pharmacopée n’a pas donné de valeur
car cela dépends des machines utilisées. Si le fabricant que c’est avec une certaine
dureté qu’il va éviter la destruction du comprimé, il utilise cette dureté mais il faut
le prouvé dans le dossier d’autorisation de mise sur le marché.!

e) Friabilité
Elle ne doit pas être confondue avec la résistance à la rupture. C’est le fait que
le comprimé perd une partie de sa masse en poudres suite à différentes opérations
tels que le conditionnement, le transport, le stockage car chaque fois qu’on
manipule le comprimé, il y’a une quantité qui se perd et donc une quantité de
principe actif qui se perd avec elle. On évalue la perte de masse et pour cela, on
soumet le comprimé à un choc répété. La rotation est bien codifiée au niveau de la
pharmacopée. les comprimés sont pesés avant et après l’opération ce qui permet
d’évaluer la perte de masse. Si la masse des comprimés est supérieur à 650 mg, on
travaille avec 10 comprimés. Si la masse est faible, il faut que l’ensemble des
comprimés qu’on va utiliser pèse plus de 6,5 g. Au niveau de l’interprétation des
résultats, on a la masse initiale, la masse finale qu’on divise la masse initiale et le
pourcentage de pertes ne doit pas dépasser 1 %.!

f) Essai de dissolution
C’est un essai qui permet de vérifier que le comprimé a libéré son principe
actif et que cette substance active s’est dissoute dans le milieu prescrit. C’est une
étape limitante de la biodisponibilité. Tout principe actif qui ne se dissout pas ne
sera pas absorbé. C’est un essai très important en matière de biopharmacie. Il
consiste à vérifier la quantité de principe actif qui est passée en solution en un
temps bien déterminé. Pour les formes classique, on dit généralement qu’il faut que
80 % du principe actif soit passée en solution durant 30 minutes.!

VII. Conclusion
La forme comprimé est la forme la plus répondue actuellement mais la gélule
est entrain de prendre de la place car le développement de la forme gélules pose
moins de problèmes. La forme comprimé est la mieux acceptée. C’est une forme
qu’on peut reproduire facilement une fois mise au point. Il y’a de plus en plus
d’excipients modernes qui peuvent causer des problèmes.

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