Académique Documents
Professionnel Documents
Culture Documents
LES COMPRIMÉS
PHARMACIE GALÉNIQUE
FA C U LT É D E P H A R M A C I E D E M O N A S T I R - D C E P 1
2013 - 2014
LES COMPRIMÉS
I. Définition
Ce sont des préparations solides contenant une unité de prise d’une ou de
plusieurs substances actives. Ils sont obtenus en agglomérant par compression un
volume constant de particules. D’autres méthodes peuvent être utilisées tel que la
lyophilisation, l’extrusion (forcer le produit à travers une filière bien particulière), le
moulage (faire épouser à la préparation une forme particulière). Jusqu’à
maintenant, on classait les formes obtenues par lyophilisation comme des
lyophilisats oraux qui sont connus sous le nom de lyoc (exemple SPASFON®).
Maintenant ils sont considérés comme étant des comprimés.!
II. Propriétés
C’est une forme qui est largement industrialisée et actuellement on dispose de
machines à comprimés qui peuvent fabriquer plusieurs milliers de comprimés par
heure. Si tout a été validé, c’est ine forme précise et c’est la forme où on a le plus
faible dosage possible (de l’ordre des µg pour quelques substances actives) et, étant
donné que le milieu est sec et condensé, elle se conserve bien. On peut camoufler
des goûts ou des odeurs désagréables. On peut également protéger les principes
actifs sensibles à la lumière pour cette forme. On a plusieurs inconvénients. On a
une mise au point assez lente et si elle est négligée on peut avoir des problèmes par
exemple des comprimés qui ne se débitent pas dans l’estomac et on peut même
aller jusqu’à la perforation de l’estomac.!
!1
LES COMPRIMÉS
On peu aussi avoir des comprimés pelliculés et dans ce cas on a un dépôt
d’une mince pellicule d’un film polymérique autour d’un support solide (cristaux,
comprimés…). L’épaisseur est de 20 à 100 µm.!
Pour ces comprimés on peut avoir plusieurs variantes dont on peut citer les
comprimés conventionnels (comprimés « classiques » où on a pas utilisé des
techniques spéciaux pour moduler la libération du principe actif) où la majorité
sont destinées à la voie orale mais certaines parités sont destinés à séjourner dans la
cavité buccale (sucé pour prolonger le temps de contact avec la cavité buccale ou
favoriser l’absorption de la substance active) ou sous la langue (voie sublinguale :
voie d’urgence) qui évite le premier passage hépatique. Il y’a des comprimés à
croquer et dans ce cas on cherche à écourter l’étape de débitement. À côtés de la
voie orale, on peut utiliser les comprimés dans la voie parentérale (implants), des
comprimés vaginaux, des comprimés destinés à être dissous dans un volume d’eau
et la solution obtenue est destinée à une action locale.!
IV. La granulation
C’est une opération qui permet d’agglomérer des particules. Les agglomérats
obtenus ont une taille plus importante que les particules de départ. C’est une
opération d’agglomération. cette granulation peut avoir lieu soit par la voie sèche
soit par la voie humide.!
!2
LES COMPRIMÉS
〉 Réduction des problèmes liées aux poudres tel que la dissémination des
particules fines et contamination du matériel et de l’atmosphère.!
〉 Améliore la vitesse de dissolution (surtout dans le milieu gastrique) par
amélioration de la mouillabilité.!
Pour ce qui est des liants, ils sont de différentes natures. Ils peuvent être des
substances polymériques dérivés de la cellulose à savoir l’éthyl-cellulose, l’HPC
(hydroxypropyl-cellulose) et l’HPMC ou encore la polyvinylpyrrolidone (PVP) et
on peut aussi utiliser les amidons. Il y’a plusieurs variétés d’amidon comme le blé,
le maïs et tous peuvent être utilisés. Toutes ces substances qu’on vient de citer sont
incorporées dans un liquide qui est le plus souvent l’eau. C’est pour cela qu’on va
avoir par exemple l’empois d’amidon à 2 % dans l’eau. Obtient ce qu’on appelle un
mucilage qui est une solution colloïdale de viscosité élevée.!
La PVP présente l’avantage d’être soluble dans l’eau et dans l’alcool. L’eau est
utilisé avec les solutions qui ne présentent pas le risque d’hydrolyse. Par exemple,
on ne peut pas utiliser l’eau avec l’acide acétyl-salicylique car il va s’hydrolyser en
acide salicylique et dans ce cas on remplace avec des solutions alcooliques et la PVP
présente cette avantage. Les deux derniers polymères cellulosiques sont
hydrosolubles et on a dit également que l’éthyl-cellulose est insoluble et soluble
dans l’alcool mais étant donné qu’il n’est pas soluble dans l’eau il ne va donc pas
permettre la dissolution du granulé dans l’eau ou dans le milieu gastrique et donc
le granulé obtenu ne sera pas hydrophile et c’est une propriété qui est recherchée
quand on veut développer des formes à libération prolongée.!
a) Granulation séquentielle
La granulation peut être séquentielle c’est-à-dire qu’on va avoir une étape de
mélange, une étape de granulation par voie humide et puis une étape de séchage.
Comme mélangeurs on peut utiliser des mélangeurs à part mais on peut aussi
utiliser un mélangeur malaxeur. Au sein de ce mélangeur malaxeur, on va ajouter
!3
LES COMPRIMÉS
une quantité suffisante de liquide de mouillage pour avoir la consistance voulue
puis on va passer cette pâte sur un granulateur (rotatif ou oscillant). Le séchage le
plus recommandé dans ce cas est le séchage à plateau. La granulation séquentielle
est très simple mais on va utiliser beaucoup de matériel.!
!4
LES COMPRIMÉS
〉 Tout ce passe dans la même cuve et donc il n’y a plus de transfert d’un
équipement vers une autre et donc pas de risque de ségrégation et démélange
des particules.!
〉 Elle nous évite le risque de contamination car elle se fait dans un espace
clôt.!
〉 Cette méthode est rapide et nous fait gagner beaucoup de temps (la
fabrication se fait en quelques heures en tout et pour tout).!
c) Granulateurs en cuve
Ces granulateurs sont plutôt des granulateurs à cuve mobile. Dans l’industrie
pharmaceutique, ces granulateurs présentent l’avantage d’être spécifiques c’est-à-
dire qu’on peut disposer de plusieurs cuves et dans l’industrie pharmaceutique il
y’a certains équipements qui doivent être dédiés à un produit particulier (par
exemple un produit allergisant). Parfois on alloue même un local complet à un
produit particulier. On change donc simplement la cuve pour ce produit et c’est par
exemple le cas des antibiotiques. On peut également utiliser des cuves fixes pour
l’opération de granulation. On a par exemple l’exemple d’un granulateur qui va
tourner autour d’un axe horizontal. On a une tige qui comporte des systèmes de
mélange qui sont des lames. Dan la cuve du mélangeur on place tous les produits
mais, en plus par rapport à un mélangeur simple, on va pouvoir introduire la
solution liante par un système de pulvérisation au fur et à mesure. Au cours de
l’opération de mélange, les poudres sont en mouvement avec une vitesse assez
importante et au cours de ce mouvement les particules s’agglomèrent entre elles et
on peut au même temps réaliser l’opération de mélange, l’opération de mouillage et
l’opération de granulation.!
Parfois, dans quelques systèmes, on ajoute dans la cuve ce qu’on appelle des
chicanes qui sont des bras métalliques fixés à la paroi de la cuve. Dans ces cas la
rotation de la cuve est à axe vertical et les particules peuvent être collés contre les
parois si la vitesse est supérieur au nécessaire. Grâce à ces chicanes, les particules
vont recevoir un choc et revenir vers le bas.!
Une fois qu’on a granulé, on passe au séchage. Le point important est qu’on ne
va pas sécher totalement le granulé et donc le granulé va garder un certain taux
d’humidité résiduelle de l’ordre de 2 à 4 % sinon il sera trop friable. Cette humidité
résiduelle favorise l’étape de compression par la suite. On peut également admettre
un certain pourcentage de fines qui peuvent jouer un rôle positif (au niveau surtout
de la transmission des forces lors de la compression par exemple) mais également
un rôle négatif si leur pourcentage est trop élevé. Ce rôle négatif va altérer
l’écoulement et c’est pour cela qu’on va faire l’opération de calibrage pour avoir
une granulométrie bien déterminée et un pourcentage de fine pas trop important.!
!5
LES COMPRIMÉS
2. Granulation par voie sèche
Elle consiste en l’obtention d’agglomérats sous de l’effet de compactage ou de
briquetage. Cette méthode est utilisée chaque fois qu’on doit faire une granulation
avec des produits sensibles à l’humidité et/ou à la chaleur et on peut utiliser par
exemple un éluant à base d’alcool absolu dénué de toute présence d’eau dans la
granulation humide mais la sensibilité à la chaleur est pratiquement inévitable et il
faut utiliser cette méthode.!
On peut avoir l’agglomération des particules, que ce soit par briquetage ou par
compactage, tout d’abord par une force de compression pour les briquettes ou une
force exercée par les cylindres en rotation dans le compactage. Si la force n’est pas
suffisante, on utilise des liants secs dont on peut citer les macrogols, le PEG
!6
LES COMPRIMÉS
(polyéthylèneglycol), les acides gras (en C8 ou C6), les alcools gras et les glycérides.
On a donc le mélange de poudre auquel on additionne le liant sec. Sous l’effet de la
compression, il va y avoir un dégagement de chaleur. Le frottement des particules
contre le poinçon de la machine engendre un échauffement de la poudre qui peut
entraîner la fusion du corps gras ou son ramollissement (dépends du point de
fusion et de la température de la chaleur générée) ce qui permet l’agglomération
des particules. Par refroidissement, on obtient des granulés. On peut également
pour accélérer le processus faire fondre à part le corps gras. On peut faire une
confusion dans ce cas avec la granulation par voie humide. La fusion peut avoir
lieu sans aucun problème à l’intérieur du mélange de poudres sous l’effet de la
chaleur dégagé par les machines à comprimer ou par les compacteurs.!
Sur le plan industriel, c’est la granulation par voie humide qui est la plus
utilisée. On la préfère même à la compression directe car elle nous permet d’être à
l’abris de tout problème de démélange, d’émission de particules dans l’air et
d’autres inconvénients qu’on a vu. On la préfère à la granulation par la voie sèche
car celle-ci présente plusieurs inconvénients (comme l’usure du matériel) et la
qualité des grains obtenus est meilleur pour des grains obtenus par voie humide et
surtout au niveau de la forme où la granulation par voie humide donne des
granulés plus sphériques par rapport à la granulation par voie sèche.!
L’opération de granulation est utilisée également pour les gélules (gélules qui
renferment des granulés sous forme de sphéroïdes (opération de sphéronisation)).
On peut également conditionner les granulés dans des doses unitaires. C’est
l’exemple des sachets qui renferment des granulés mais on peut également les
conditionner sous forme de doses multiples (exemple d’antibiotiques sous forme
d’antibiotiques ou de poudres destinés à être reconstitués au moment de l’emploi).!
!7
LES COMPRIMÉS
Une poudre comprimable est une poudre qui a une aptitude de compression
(compressibilité : peut diminuer de volume sous l’effet de la pression) et qui
présente des propriétés de cohésivité acceptables.!
Il faut qu’on ait le même volume de poudres qu’on vérifie par l’uniformité de
masse. Si on a une poudre homogène et un volume constant on est sûrs d’avoir une
bonne répartition des principes actifs.!
Pour avoir un volume constant, il faut des poudres avec un bon écoulement
(vitesse d’écoulement inférieure à 10 secondes par 100 grammes de poudre).
D’autres exigences pour la poudre sont une comprimabilité et des propriétés
rayologiques optimales.!
Pour la granulation par voie sèche on n’a pas d’état liquide et elle consiste à
agglomérer les particules de poudres sous l’effet d’une pression très importante.
C’est ce qu’on appelle la précompression ou compactage qui consiste à faire
traverser la poudre entre deux cylindres qui pèsent très lourds avec un écartement
réglable à l’avance et les poudres sont écrasés par les deux cylindres et ils vont se
coller les unes aux autres.!
Il faut qu’il y ait un produit sec (liant) qui permet d’agglomérer les particules.
Ensuite, ils vont subir un concassage (broyeurs) et on retrouve des granulés sur
!8
LES COMPRIMÉS
lesquels on effectue un calibrage et les granulés vont passer au niveau de la
machine à comprimer.!
Après toutes ces études qu’on vient de voir, si on trouve que la poudre ne
présente pas de problèmes d’écoulement ou de tassement et qu’elle est apte à la
cohésion, on va choisir la compression directe. Si on rencontre des problèmes
d’écoulement ou de cohésion on passe directement par la granulation. Au niveau
de la compression après granulation, il va falloir se décider pour dire si on utilisera
la granulation par voie humide ou la granulation par voie sèche.!
!9
LES COMPRIMÉS
2. Choix des excipients
Dans les comprimés on trouve beaucoup d’excipients. Le choix des excipient
se fait en parallèle avec le choix de la méthode de fabrication. Ces excipients
doivent être choisis sur la base de la méthode de fabrication et selon la forme finale
qu’on veut obtenir.!
a) Les diluants
Comme leur nom l’indique, ils sont destinés à diluer la ou les
substance(s) active(s). La quantité de cette substance active est généralement
insuffisante pour donner naissance à un comprimé et donc il va falloir avoir
une taille convenable des comprimés et donc on est obligé d’ajouter des
substances inertes pour jouer ce rôle.!
Ce sont des produits qui peuvent être utilisés en grande quantité et c’est
pour cela qu’on insiste sur le fait que leur prix ne doit pas être trop élevé.
Dans certains cas, il faut qu’ils présentent de bonnes propriétés
d’écoulement et de comprimabilité surtout dans le cas de comprimés
obtenus par compression directe.!
Remarque : Ce qu’on a cité comme liants tout à l’heure peuvent être utilisés
comme diluants à l’état sec.!
!10
LES COMPRIMÉS
faire un appel d’eau et vont favoriser la mouillabilité de la substance et donc sa
dissolution alors que les diluants insolubles sont utilisés avec des substances
actives très solubles. C’est un sujet auquel il faut faire attention car généralement le
plus grand problème auquel il faut faire face est celui de la solubilité (Il y’a des
substances actives qui ont été abandonnées car on n’a pas pu trouver un moyen de
les solubiliser). On a par ailleurs des produits très solubles et il faut savoir que dans
ces produits on peu avoir des problèmes car il peuvent être très toxiques car une
grande solubilité peut donner une grande biodisponibilité et donc peut dépasser la
marge thérapeutique pour atteindre la zone de toxicité.!
On peut avoir le lactose classique (pas cher) mais il y’a également le lactose
pour la compression directe qui est préparé selon la méthode de séchage spéciale
appelée « Spray Dryer ». Le lactose spray dryed présente des propriétés nécessaires
pour avoir la compression directe et on l’utilise pour améliorer les propriétés des
substances actives. Ce lactose spray dryed coûte très cher et il y’a une étude
économique à faire entre le coût de la compression directe et le coût de la
compression après granulation.!
Remarque : Quand on dit qu’une substance est solubles on veut dire par là
qu’elle l’est dans l’eau.!
Il faut savoir que ces lubrifiants sont des poudres extrêmement fines ou encore
des corps gras. On a des particules ou des granulés et autour de ces particules ou
granulés, les lubrifiants vont former des couches. Ils vont donc tapisser la surface
des particules ou granulé et former une couche mono-particulaire. Il ne faut pas
qu’il y ait plusieurs couches de lubrifiant mais seulement une seule couche.
!11
LES COMPRIMÉS
Puisqu’il y’a cette mono-couche, on va isoler le poinçon de la matrice. Non
seulement les lubrifiants vont isoler les particules ou les granulés mais il va
également se loger dans tous les petits trous de surface évitant ainsi les accidents de
surface (anfractuosités) et facilitant l’écoulement des poudres.!
Dans les lubrifiants, on va retrouver les corps gras comme l’éluant sec tel que
l’acide stéarique. Cet acide va jouer le rôle de lubrifiant au moment de la
compression en se ramollissant et en tapissant la surface des particules ou la surface
des grains. Toutefois, il peut présenter des incompatibilités par exemple avec des
sels de produits organiques tel que le birbaturate de sodium. Pour cela, on utilise le
stéarate de magnésium plutôt que l’acide stéarique.!
Pour tous ces lubrifiants qu’on vient de citer, ils présentent un problème. Ce
sont des substances de nature hydrophobe et n’ont donc aucun pouvoir mouillant.
Les corps gras sont également hydrophobes étant donné qu’ils sont lipophiles. Par
conséquent, ils purent jouer un rôle négatif sur le plan bio-pharmaceutique (in-
vivo). Quand un comprimé renferme un excès de lubrifiant, il ne sera pas mouillé et
il va mettre du temps pour libérer sa substance active. L’étape de la dissolution du
principe actif va donc aussi être gênée. Il faut savoir que les lubrifiants jouent un
!12
LES COMPRIMÉS
rôle néfaste dans le développement des formes sèches. Il faut les utiliser à des
quantités juste suffisantes pour éviter les problèmes qu’on vient de voir (comme
par exemple celui d’un mauvais écoulement de poudres). Quand on va développer
un comprimé ou tout autre médicament, il faut rédiger l’autorisation de mise sur le
marché où on trouve toutes les caractéristiques de ce médicament et on n’a le droit
de rien changer à moins que ce soit des modifications mineurs tel que le
remplacement du lactose par l’amidon. Dans ce cas il suffit juste d’informer les
autorités de tutelles. Quand on change un lubrifiant, il faut refaire tout le dossier de
l’AMM car ce n’est plus une modification mineure.!
Ces agents délitants vont agir de différentes manières. Tout d’abord, il vont
faire un appel d’eau (absorber d’eau). L’eau pénètre à l’intérieur des comprimés par
l’intermédiaire des pores. Suite à ce contact avec l’eau, ils vont également gonfler ce
qui va entraîner la rupture du comprimé. Dans ce cas on retrouve aussi les amidons
et c’est le rôle de désintégrant qui est le plus important. On a également la cellulose
microcristalline commercialisée sous le nom d’Avicel® et qui a également la capacité
de gonfler en présence d’eau. Pour mettre en évidence cette propriété, on met de
l’eau dans un bêcher où on met la cellulose microcristalline. Petit à petit, les
particules vont avancer vers le fond et dés le début on a quelques millimètres
d’épaisseur et vers la fin de journée on a quelques centimètres d’épaisseur.!
!13
LES COMPRIMÉS
d’un acide dans la formule tel que l’acide citrique, la présence d’un carbonate ou
d’un bicarbonate tel que le bicarbonate de sodium NaHCO3. Quand ils sont à sec,
chacun se comporte pour soi et dés qu’ils se retrouvent en contact avec de l’eau on
va avoir une réaction chimique qui donne un dégagement de CO2 et un délitement
du comprimé. Ceci concerne toutes les formes effervescentes.!
3. La compression
Elle utilise deux types de machines :!
Elle est équipée d’un jeu de poinçons (supérieurs et inférieurs), d’une matrice
(qui comporte les chambres de compression dont le nombre est limité généralement
à trois sachant qu’on peut en avoir un ou deux. Cette matrice se présente sous une
forme cylindrique à l’intérieur de laquelle on trouve les trous), d’un sabot
distributeur (assure le remplissage des chambres de compression sachant qu’au
niveau de cette machine la matrice est fixe et le sabot distributeur est mobile et
assure des mouvements d’avancée et de recul).!
!14
LES COMPRIMÉS
b) Machine à comprimer rotative
C’est la machine la plus utilisée à l’échelle industrielle. Cette machine
comprend une matrice représentée par une roue ou plateau circulaire muni d’un
mouvement de rotation autour de son axe. Cette roue comporte des chambres de
compression. À chaque chambre de compression correspond un jeu de poinçons
supérieurs et inférieurs. Les poinçons supérieurs et inférieurs sont portés par des
disques situés respectivement en haut et en bas de la matrice. Les poinçons vont
tourner au même temps que les chambres de compression.!
La trémie d’alimentation est fixe et chaque fois que le sabot distributeur est en
face d’une chambre de compression, il va la remplir. On retrouve les mêmes étapes
pour l’obtention d’un comprimé à savoir les étapes de remplissage, d’arasage, de
compression et d’éjection. On procède également aux mêmes réglages qui sont
automatiques car il faut contrôler toutes les chambres à compression au même
temps. Les machines les plus évoluées sont équipées d’un contrôle continu de la
masse et effectuent une carte de contrôle.!
D’après les bonnes pratiques de fabrication, il faut que le contrôle soit continu
et il ne faut pas arriver à la fin pour dire qu’on a une masse qui n’est pas conforme
car dans ce cas le dosage en principe actif est non conforme et donc le lot est rejeté
dans sa totalité. C’est pour cela qu’on dit que la qualité se fabrique et ne se contrôle
pas.!
4. L’enrobage
a) Définition
C’est une opération qui consiste à déposer autour du comprimé (à sa surface et
sur toutes ses faces) une ou plusieurs couches de substances diverses et ceci dans le
but d’améliorer (par le camouflage) les caractéristiques organoléptiques qui
initialement n’étaient pas bonnes (une couleur désagréable, une mauvaise odeur ou
un goût désagréable). On améliore ainsi l’apparence du comprimé. L’enrobage peut
!15
LES COMPRIMÉS
également résoudre des problèmes pharmaco-techniques tel que l’émission de
particules dans l’air (au niveau de l’étape de conditionnement). On améliore aussi
les propriétés mécaniques (effritement). On peut associer également dans la même
forme des principes actifs qui sont incompatibles. L’enrobage prit également
protéger la substance active de l’oxygène, de l’air (oxydation). L’enrobage permet
aussi de moduler la vitesse de libération du principe actif et donc le temps de séjour
de la substance active dans la circulation sanguine et avoir une libération et donc
une action prolongée. On peut également modifier le lieu de libération de la
substance active.!
b) La dragéification
Elle consiste à déposer plusieurs couches d’enrobage constitués
principalement de sucres sur un comprimé nu qu’on appelle noyau. Ce noyau doit
présenter une forme adaptée à cette opération c’est-à-dire avoir deux faces
légèrement bombés (concaves) pour permettre à ces noyaux de tourner facilement
au sein de la turbine à dragéifier. Cette opération est réalisée dans une turbine de
dragéification. C’est un récipient sphérique en cuivre ou en acier inoxydable. Il est
incliné par rapport à l’horizontale de l'angle de 45°. Cette turbine sera animée de
mouvements de rotation autour de l’axe incliné. Elle est équipée d’un système
d’insufflation d’air chaud et froid et d’un système de pulvérisation des liquides
d’enrobage. Dans la turbine on place les comprimés nus et on comment la
dragéification qui passe par plusieurs étapes :!
!16
LES COMPRIMÉS
〉 Lissage : Elle sert à parfaire la couche la plus externe d’enrobage. Elle
consiste à pulvériser une solution diluée de saccharose et cette solution
comportera les colorants éventuels (de préférence hydrosolubles). On peut
également utiliser des colorants en suspension mais leur application est
beaucoup plus difficile. On laisse les comprimés à ce stade au repos pour
s’assurer de leurs séchage avant de passer à la dernière étape.!
d) L’enrobage à sec
Il consiste à appliquer par compression une couche de granulés autour d’un
comprimé nu (noyau). Cette méthode consiste à introduire la moitié de la quantité
d’enrobage dans la chambre de compression (noyaux déjà préparés). On introduit
ensuite les noyaux. On exerce une légère pression pour fixer première couche sur le
!17
LES COMPRIMÉS
noyau puis on introduit la deuxième quantité d’enrobage puis on réalise une
compression définitive. Ce granulé qui sert pour enrober renferme généralement
une ou plusieurs substances actives incompatibles avec la substance active qui se
trouve sur le noyau.!
Chaque lot de 15 minutes est récupéré à part. Tant qu’on se retrouve dans les
limites étroites, le résultat est acceptable. Si on dépasse des limites étroites sans
dépasser les limites larges, on procède à un réglage de la chambre de compression
et on n’arrête pas la fabrication. Ce dépassement est du à des vibrations qui
peuvent modifier la position initiale du poinçon inférieur. Si on retrouve des
résultats qui dépassent les limites larges, il faut arrêter la production, jeter le sous-
lot qui dépasse et refaire le réglage des différents paramètres. On utilise des limites
larges et étroites qu’on définit statistiquement et qui nous mettent à l’abris des
rejets de lots.!
!18
LES COMPRIMÉS
2. Contrôle en fin de fabrication
L’ensemble de ces essais sont réalisés sur chaque lot de comprimé préparé.
Comme tout essai, les essais de contrôle en fin de fabrication servent à détecter une
éventuelle erreur ou d’éventuelle non conformité. Tout essai non conforme entraine
le rejet du lot.!
a) Uniformité de masse
Cet essai présente un intérêt dans la mesure où il permet indirectement de
s’assurer du dosage en substances actives. En effet, si la masse est constante et si le
mélange de départ est homogène, on peut être sûrs qu’on a partout la même
quantité de principe actif. On pèse individuellement 20 unités prélevés au hasard
sur l’ensemble du lot et on détermine la moyenne. Plus la masse est faible et plus
l’écart toléré est élevé. Au maximum, deux unités peuvent se situer en dehors de
ces écarts mais aucune unité ne doit dépasser le double de l’écart toléré. L’essai ne
s’arrête pas et il ne permet pas de rejeter automatiquement un lot mais on va peser
d’autres comprimés. Il est réalisé sur des comprimés nus (noyaux), non enrobés ou
pelliculés. Si on a terminé l’enrobage, on ne fait plus l’essai de l’uniformité de
masse.!
b) Uniformité de teneur
Elle ne doit pas être confondue avec le dosage en principe actif. Le dosage en
principe actif comprend 10 unités qu’on va broyer et dont on va extraire les
substances actives qu’on va séparer et doser. Il y’a des écarts qui dépendent de la
substance active mais qui sont généralement de ± 10 %. Dans ce cas c’est différent
car le test de l’uniformité de teneur se fait sur 10 comprimés et sur chaque
comprimé on va doser la substance active. On exige cet essai chaque fois qu’on a
une faible teneur en principe actif (quantité inférieure à 2 % qui sont donc
généralement des médicaments à marge thérapeutique étroite). On reste dans les
limites de ± 15 %.!
c) Désagrégation
C’est le fait de voir le comprimé se disloquer. Cet essai est très important en
biopharmacie (en rapport avec la biodisponibilité). La désagrégation n’est pas
toujours obligatoire. Il y’a des formes à libération prolongée qui ne désagrègent pas
et au contraire on vérifie que cette étape est absente pendant 8 heures. On assiste à
la libération de la libération de la substance active à partir des granulés et à partir
des particules et l’étape de libération est une étape limitante au niveau de la
biodisponibilité.!
!19
LES COMPRIMÉS
Cet essai varie en fonction des types de comprimés. L’appareillage varie aussi.
L’essai se fait sur 6 unités systématiquement quelque soit le type d’appareillage. Les
conditions opératoires varient également en fonction du type de comprimé et
l’interprétation des résultats aussi. Mais dans tous les cas, on vérifie que le
comprimé se désagrège en un temps bien déterminé. Il y’a un temps à ne surtout
pas dépasser.!
d) Résistance à la rupture
On l’appelle improprement l’essai de dureté. C’est un essai qui permet de
vérifier que les comprimés résistent aux différents chocs qu’ils vont rencontrer lors
de différentes opérations de conditionnement, de transport, de stockage. Les
comprimés, jusqu’à leurs utilisation, ne doivent donc pas se casser et se briser. C’est
pour cela qu’on évalue la force maximale qu’ils pourront subir avant de se rompre
(avant d’être écrasés). L’essai consiste à mettre le comprimé dans une position
verticale (ou radiale c'est-à-dire que c’est sa surface plane qui va subir le choc) et
donc sur l’épaisseur la plus faible. On augmente progressivement la valeur de la
force ou contrainte jusqu’à rupture du comprimé. C’est un essai qui se fait sur 10
!21
LES COMPRIMÉS
comprimés. On détermine la moyenne. La pharmacopée n’a pas donné de valeur
car cela dépends des machines utilisées. Si le fabricant que c’est avec une certaine
dureté qu’il va éviter la destruction du comprimé, il utilise cette dureté mais il faut
le prouvé dans le dossier d’autorisation de mise sur le marché.!
e) Friabilité
Elle ne doit pas être confondue avec la résistance à la rupture. C’est le fait que
le comprimé perd une partie de sa masse en poudres suite à différentes opérations
tels que le conditionnement, le transport, le stockage car chaque fois qu’on
manipule le comprimé, il y’a une quantité qui se perd et donc une quantité de
principe actif qui se perd avec elle. On évalue la perte de masse et pour cela, on
soumet le comprimé à un choc répété. La rotation est bien codifiée au niveau de la
pharmacopée. les comprimés sont pesés avant et après l’opération ce qui permet
d’évaluer la perte de masse. Si la masse des comprimés est supérieur à 650 mg, on
travaille avec 10 comprimés. Si la masse est faible, il faut que l’ensemble des
comprimés qu’on va utiliser pèse plus de 6,5 g. Au niveau de l’interprétation des
résultats, on a la masse initiale, la masse finale qu’on divise la masse initiale et le
pourcentage de pertes ne doit pas dépasser 1 %.!
f) Essai de dissolution
C’est un essai qui permet de vérifier que le comprimé a libéré son principe
actif et que cette substance active s’est dissoute dans le milieu prescrit. C’est une
étape limitante de la biodisponibilité. Tout principe actif qui ne se dissout pas ne
sera pas absorbé. C’est un essai très important en matière de biopharmacie. Il
consiste à vérifier la quantité de principe actif qui est passée en solution en un
temps bien déterminé. Pour les formes classique, on dit généralement qu’il faut que
80 % du principe actif soit passée en solution durant 30 minutes.!
VII. Conclusion
La forme comprimé est la forme la plus répondue actuellement mais la gélule
est entrain de prendre de la place car le développement de la forme gélules pose
moins de problèmes. La forme comprimé est la mieux acceptée. C’est une forme
qu’on peut reproduire facilement une fois mise au point. Il y’a de plus en plus
d’excipients modernes qui peuvent causer des problèmes.
!22