Vous êtes sur la page 1sur 50

N° 141 - Traitement des cancers :

chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie,


hormonothérapie. La décision
thérapeutique multidisciplinaire et
l'information du malade.
- Décrire les grands principes des
traitements en cancérologie et expliquer la
nécessité d'une décision multidisciplinaire en
tenant compte de l'avis du patient.
- Expliquer les effets secondaires les plus
fréquents et les plus graves des traitements,
leurs signes d'appel et leur prévention

Référentiel : http://www.pharmacomedicale .org


Cancer = déviation des mécanismes
de contrôle de la prolifération et
différenciation de la cellule

Chirurgie radiothérapie médicaments anticancéreux

But : Inhiber les mécanismes de prolifération cellulaire


4
Médicaments phase-spécifiques
= Médicaments actifs pendant une partie du
cycle cellulaire

Médicaments cycle-spécifiques
= Médicaments actifs pendant tout le cycle
Peut « tuer » des cellules tumorales à la
fois dans le compartiment G0 et en cours de
cycle (les cellules en cours de cycle sont
plus sensibles)
Phase S : Inhibiteurs de la synthèse de l ADN

inhibiteur de l ADN polymérase

- cytarabine (Aracytine ) = leucémie aigüe


myéloblastique, leucémie aigüe lymphoblastique
-fludarabine (Fludara )
leucémie lymphoïde chronique

antimétabolites = inhibe synthèse des purines et


pyrimidines (G1/S)
méthotrexate
Acide folique

MTX = dihydrofolate réductase


inhibiteur de la
dihydrofolate Acide folinique
reductase

Cofacteur nécessaire pour la synthèse des bases puriques et pyrimidiques


«Antidote»=acide folinique en fonction MTXémie(limiter toxicité MTX)
Carboxypeptidase G 2 = Hydrolyse du MTX en DAMPA( non toxique)
« À haute dose »: LAL (enfants) , ostéosarcome, lymphome non
hodgkinien
(Autres indications : PR, psoriasis )
Néphrotoxicité
Hématologique
Digestif (diarrhées, nausées, mucite)
Hépatique
Pulmonaire : pneumopathie interstitielle
Neurologique (intrathécal)
Temps Concentration plasmatique du MTX (µmol/l)
après le
début du
MTX < 0,15 0,15 - 2 2 - 20 20 100 >100

12 12 12 12 100
H24
mg/m²/6h mg/m²/6h mg/m²/6h mg/m²/6h mg/m²/3h

12 12 12 10 100
H48
mg/m²/6h mg/m²/6h mg/m²/6h mg/m²/3h mg/m²/3h

12 10 100 100
H72 Arrêt
mg/m²/6h mg/m²/3h mg/m²/3h mg/m²/3h

H96 et 12 10 100 100


Arrêt
au-delà mg/m²/6h mg/m²/3h mg/m²/3h mg/m²/3h

Adaptation de la dose acide folinique en fonction de la


concentration plasmatique en MTX
Carboxypeptidase G 2

11 ans , lymphome de Burkitt


CYM : cytarabine, prednisone, MTX haute dose + acide
folinique + hyperhydratation alcaline + MTX intrathécal
thiopurines: 6mercaptopurine (Purinéthol®)

LAL, LAM,LMC
Métabolisme hépatique + + +
Voies métaboliques:

thiopurine methyl transferase 6-MP Acide thio-urique


TPMT
6-méthylmercaptopurine
6-thio-guanines = 6TGN
(6-MMP)
actifs et toxiques

Inhibe biosynthèse des nucléotides et leur incorporation dans l ADN


Polymorphisme de la TPMT
Distribution de l activité TPMT (caucasiens)

1gène, 2 allèles
Trimodale : homozygote H (activité élevée) : 89%
homozygote L (très faible activité) : 0.3%
hétérozygote L/H (activité intermédiaire) : 11%
Conséquences du polymorphisme de la TPMT
Activité TPMT normale
prescription posologie normale
Activité TPMT basse

TPMT
6-MP Acide thio-urique
6-MMP

6-TGN
Patients avec activité TPMT déficiente
Accumulation cellulaire 6-TGN

hématotoxicité + + +

Aplasie + complications infectieuses

Patients leucémiques Génotypage de la TPMT


patients avec une activité TPMT déficiente (homozygotes): dosage
6-MP à 6-10% du dosage habituel
Patients avec une activité TPMT diminuée( hétérozygotes): dosage
6-MP à 60 % du dosage habituel
5 Fluorouracile
5 FU

Acide fluorodéoxyuridylique

Inhibe thymidilate synthétase (TS)

Synthèse de la thymine
-Cancer colorectal + + +
-Tumeurs solides: sein, estomac, pancréas, sophage
- + Acide folinique : cytotoxicité [stabilisation complexe 5 FU-TS]
-Polymorphisme de la dihydropyrimidine deshydrogénase ( enzyme de
détoxification du 5-FU) : génotypage
capécitabine (Xeloda )
per os, métabolisation en fluorouracile
Cancer colorectal
Cancer du sein après échec chimiothérapie (taxanes,
anthracyclines)
Cancer gastrique à un stade avancé

raltitrexed (Tomudex )
Analogue de l acide folique
Inhibiteur de la thymidilate synthétase Synthèse de la
thymine
Cancers colorectaux
gemcitabine (Gemzar ):

synthèse des désoxynucléosides triP + incorporation de


la gemcitabine tri P dans synthèse ADN ( stop
élongation)

cancer du pancréas

Atteintes cutanées (syndrome de Lyell)


Atteintes hépatiques
Thromboses artérielles ischémie (IDM, AVC) voire
nécrose (gangrènes avec nécrose des extrémités)
Phase M :
Alcaloïdes de la pervenche: vincristine,
vinblastine
- Lymphomes, LAL (vincristine)
- vincristine : neurotoxique + +, aplasie médullaire = 0
-vinblastine : neurotoxique +, aplasie médullaire = +

Dépolymérisation des microtubules du fuseau

Arrêt de la mitose en métaphase


Mitose

prophase

télophase

métaphase

anaphase
Taxanes : paclitaxel, docétaxel

- Cancers du sein , de l ovaire, poumon non à petites


cellules

- Métabolisme CYP 450 (interaction)

- Réaction hypersensibilité (excipients: huile de ricin,


éthanol) : prémédication dexaméthasone, anti H1

paclitaxel lié à l albumine (Abraxane*)


-Fixation sous unité dans les microtubules
-Bloque le désassemblage des microtubules (voie 2)
-Création de « Paquets » de microtubules , pas le libération des
sous unités pour former de nouvelles microtubules nécessaires
à de nouvelles mitoses
Agents alkylants: cyclophosphamide
(Endoxan ), busulphan, melphalan ,
chlorméthine, chlorambucil

cyclophosphamide :large spectre


Hématologie (LA, lymphomes)
Tumeurs solides: sein ,ovaire, poumons, vessie

busulfan = LMC
chlorambucil : LLC
Création de liaisons entre les 2 chaînes de la double hélice ADN

Cassure de l ADN : Empêche la réplication de l ADN

groupe
alkoyle

Cellule en cours de réplication plus sensibles ( phases G1 et S)


cyclophosphamide

Pro médicament métabolisme hépatique

Métabolite = acroléine

cystite hémorragique

Prévention par 2-mercaptoéthane(Mesna )


Agents apparentés aux alkylants : Cis Platine,
carboplatine, oxaliplatine
- Cis Pt , Carboplatine: poumon , sophage,
estomac, ORL, testicule, ovaire vessie
- Oxaliplatine : colorectal ( + 5 FU , acide
folinique)
-Néphrotoxicité : hydratation
Cis Pt + + + +
Carboplatine + +
Inhibiteurs de la topoisomérase type I: irinotécan
(Campto ), topotécan (Hycamtin )

-topotécan (élimination rénale), irinotecan (élimination


hépatique)
-irinotecan : cancer colorectal avancé ( +/- 5 FU , acide
folinique +/- bevacizumab)
-totopécan: cancer évolué ovaire après Platine
cancer poumon petites cellules (2ème intention)

Inhibiteurs de la topoisomérase type I = stabilisation du


complexe topoisomérase I-ADN provoquant ainsi des
coupures monobrin de l ADN qui perturbent la
réplication de l ADN
Rôle de la topoisomérase I : couper transitoirement l ADN pour
permettre la relaxation de l ADN super enroulé dans le noyau

Passage possible des polymérases chargés de la réplication de l ADN


et de la transcription
Antibiotiques: doxorubicine, daunorubicine,
bléomycine
- doxorubicine : large spectre
Hématologie (leucémies, lymphomes)
Tumeurs de l enfant (neuroblastomes, ostéosarcomes)
Cancers sein , ovaires, endomètre, testicule, thyroïde, foie,
poumon

- daunorubicine : forme liposomale


diminution de la cardiotoxicité
Toxicités extra cardiaques plus fréquentes ?

- doxorubicine : forme pegylée


Cancer du sein métastatique chez les femmes avec un risque
cardiaque augmenté
Myélome en deuxième ligne
Production de radicaux libres
dégrade l ADN
responsable toxicité cardiaque
- ECG avant chaque cycle
-prévention cardiotoxicité :desrazoxane
(cardioxane )
-dose cumulée maximale à respecter

Inhibiteur de la topoisomérase II en s intercalant


entre les paires de base stabilisation des
complexes topoisomérase II-ADN provoquant
ainsi des coupures double brin de l ADN qui
perturbent la réplication de l ADN
Rôle de la topoisomérase II : couper transitoirement l ADN pour
permettre le passage d une portion du brin d ADN à travers l autre
brin (opération nécessaire lors de la mitose)
Anticorps monoclonaux :
-Liaison aux Ag spécifiquement exprimés à la
surface des cellules cancéreuses
-Le fragment Fc de l anticorps reste exposé ce qui
active le système immunitaire de l hôte qui tue les
cellules cancéreuses
rituximab (Mab Thera ) : détruit lymphocytes
en se liant à une protéine de surface (CD20)
lymphomes
alemtuzumab (Mab Campath ): détruit
lymphocytes en se liant à une protéine de surface
(CD52) leucémie lymphoïde chronique
trastuzumab(Herceptin ): cible = facteur de
croissance épidermique humain (protéine HER-2)
cancer du sein métastatique effets
indésirables : cardiomyopathies

panitumumab (Vectibix ):cible = EGFR(protéine


HER 1) + gène KRAS non muté ) cancer
colorectal métastasé effets indésirables : cutanés
(acnée), réactions hypersensibilité
bévacizumab (Avastin )
- se lie au VEGF (Vascular Endothelial Growth
Factor) et inhibe de ce fait la liaison du VEGF à
ses récepteurs, Flt-1 (VEGFR-1) et KDR
(VEGFR-2), à la surface des cellules
endothéliales.
- La neutralisation de l'activité biologique du VEGF
réduit la vascularisation des tumeurs, inhibant
ainsi la croissance tumorale
- cancer colorectal métastatique (5-FU/acide
folinique +/-irinotécan) (1ère ligne)
- cancer du sein métastatique, en association au
paclitaxel (1ère ligne)
- Effets indésirables : cardiovasculaires (HTA,
thromboses artérielles , IDM) hémorragies
Hormonothérapie
- Cancer hormono dépendant (sein, prostate)
- Bloquer la fonction de l hormone sur son
récepteur
- Diminution production de l hormone responsable
de prolifération et différenciation cellulaire
Cancer du sein
- oestrogène
- antioestrogène : tamoxifène
- analogues de la LH-RH (avant la ménopause)
- inhibiteurs de l aromatase ( après la ménopause)
Inhibiteur de l aromatase: Anastrozole
(Arimidex )
- après la ménopause
- aromatase = transforme un précurseur
androgénique en strogène dans le tissu
adipeux
- intérêt dans les cancers hormono
dépendants (cancer du sein présentant des
récepteurs aux oestrogènes et échappant au
traitement par le tamoxifène)
Analogue de la LH-RH : leuproréline (Enantone
LP ), goséréline( Zoladex )

- 1 injection IM / mois : Enantone LP


- 1 implant SC / mois : Zoladex
- femme pré ménauposée
- LH-RH : hypothalamus hypophyse

1) Stimulation initiale transitoire de la libération


hypophysaire de la LH et FSH

2) Inhibition de la libération de Gonadotrophines

diminution de la synthèse ovarienne des oestrogènes


Cancer de la prostate

80% hormono dépendant


Arrêt temporaire ou définitif de la production des
androgènes (testostérone) ou de leur action

- antiandrogènes (acétate de cyprotérone)

- analogues de la LH-RH : diminution de la synthèse


androgénique par le testicule castration chimique en 2 à 3
semaines

- Estrogènes (diéthystilbestrol)- Distilbène


Inhibiteurs de la tyrosine kinase
- tyrosine kinase des récepteurs HER2 : lapatinib
(Tyverb ) + capécitabine cancer du sein après
échec anthracycline, taxanes et trastuzumab

- tyrosine-kinase de l oncoprotéine Bcr Abl


LMC chromosome Philadelphie + : trouble de la cellule
souche hématopoïétique pluripotente caractérisée par la
translocation t(9;22)

Protéine de fusion Bcr-Abl = agent causal de la LMC


1ère ligne: imatinib (Glivec ) = inhibiteur du domaine
tyrosine-kinase de l oncoprotéine Bcr Abl
2ème ligne dasatinib (Sprycel ), nilotinib (Tasigna ) :
si échec de l imatinib ou mauvaise tolérance
Philadelphia Chromosome

BCR ABL fusion gene

NUCLEUS
transcription

CYTOPLASM

Clonal BCR ABL mRNA


Proliferation

IMATINIB ( Gleevec ) ATP


T.K.
P

Bcr-Abl T.K. = oncoprotein , constitutively active


Philadelphia Chromosome

BCR ABL fusion gene

NUCLEUS
transcription

CYTOPLASM

Clonal BCR ABL mRNA


Proliferation
IMATINIB ( Gleevec ) ATP
T.K.
P

Bcr-Abl T.K. = oncoprotein , constitutively active


Myélome multiple (maladie de Kahler):
- fin 1990: agents alkylants + corticoïdes (
melphalan + prednisone = MP per os)
- Depuis 1998 :

- thalidomide: per os
- bortézomib (Velcade ): IV
- lenalidomide (Revlimid ) : per os
thalidomide:
- Inhibition de la néo vascularisation liée au
VEGF

- Diminution synthèse IL-6, TNF , IL1 :


effet apoptotique sur les cellules tumorales

- Stimulation immunité cellulaire : synthèse


IL 2 , IFN gamma
- toxicité neurologique
- synergie avec les glucocorticoïdes
- Association en première ligne + MP :
amélioration survie des patients de plus de 65 ans.
lenalidomide (Revlimid*) = analogue structural
du thalidomide
- profil toxicité différent / thalidomide : toxicité
essentiellement hématologique
- synergie avec les glucocorticoïdes
- Efficace dans les rechutes, utilisation en première
ligne prometteuse
bortézomib : premier agent de la classe des inhibiteurs
du protéasome
- protéasome = complexe enzymatique qui dégrade les
protéines en peptides
- impliqué dans le recyclage des protéines endommagées
, notamment celles ayant un rôle dans le cycle
cellulaire (présent dans l ensemble des cellules
normales ou pathologiques)
- Bloquer le protéasome = induire apoptose des cellules
tumorales
- Inhibition réversible = éviter toxicité + ++ des cellules
normales
Toxicité neurologique périphérique
Contre indication troubles cardiaques ou pulmonaire
Effets indésirables communs
+/- en fonction des médicaments
digestifs
- nausées vomissements (antiémétiques:sétrons)
- ulcérations orales
- diarrhées
- mucites (hygiène buccale + + +)
Aplasie médullaire (+/- lignées cellulaires) infections
- Neutropénie : écourter par filgrastim (G CSF)
- Thrombocytopénie
- Anémie
Vincristine et Bléomycine ( pas d aplasie médullaire)
Tératogène
Alopécie
Extravasation ( injection extravasculaire)
Administration répétée de plusieurs médicaments
Efficacité supérieure / monothérapie
Toxicité

Exemple : Maladie de Hodgkin


MOPP=chlorméthine+vincristine+ procarbazine + prednisone
Rémission: 80% des patients VS <40% en monothérapie
cytotoxiques à mécanisme d action différents additivité
voire synergie des effets

Absence de compétitivité métabolique (pro médicament)

Non additivité des effets indésirables


thalidomide, lenalidomide,
bortézomib taxanes, anthracyclines,
Herceptin/ hormonothérapie
®/Xeloda ®+lapatinib

+Avastin ®