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Journal de Gynécologie Obstétrique et Biologie de la Reproduction (2016) 45, 1399—1417

Disponible en ligne sur

ScienceDirect
www.sciencedirect.com

PRÉMATURITÉ SPONTANÉE

Prévention des complications de la


prématurité par l’administration anténatale
de corticoïdes
Prevention of preterm birth complications by antenatal
corticosteroid administration

T. Schmitza,∗,b

a
Service de gynécologie obstétrique, hôpital Robert-Debré, AP—HP, 48, boulevard Serrurier, 75019 Paris,
France
b
Université Paris Diderot, 75010 Paris, France

Disponible sur Internet le 21 octobre 2016

MOTS CLÉS Résumé


Bétaméthasone ; But. — Évaluer les bénéfices et les risques, à court et à long terme, associés à l’administration
Corticoïdes d’une cure unique de corticoïdes anténatals, ainsi qu’aux stratégies de prise en charge qui en
anténatals ; ont été issues : cures répétées et cure de sauvetage.
Hémorragie Matériel et méthodes. — Consultation de la base de données MedLine, de la Cochrane Library
intra-ventriculaire ; et des recommandations des sociétés savantes françaises et étrangères.
Maladie des Résultats. — L’administration d’une cure unique de corticoïdes anténatals avant 34 SA est asso-
membranes hyalines ; ciée en période néonatale à une réduction significative des maladies des membranes hyalines,
Prématurité des hémorragies intra-ventriculaires (HIV), des entérocolites ulcéro-nécrosantes (ECUN) et des
décès (NP1), et possiblement à long terme à une réduction des paralysies cérébrales, et à une
augmentation des scores de développement psychomoteur et de la survie sans séquelle (NP3).
Toutefois, ce traitement est associé à des modifications de la réponse de l’axe hypothalomo-
hypophyso-surrénalien persistant les 8 premières semaines de vie (NP2) et possiblement à une
augmentation de l’insulino-résistance à l’âge adulte (NP3). L’administration d’une cure de cor-
ticoïdes anténatals après 34 SA est associée, au prix d’un nombre de sujets à traiter élevé,
à une réduction de la morbidité respiratoire sévère (NP2) mais pas de la morbidité diges-
tive (NP2) ou neurologique (NP2). En raison d’une balance bénéfices/risques très favorable,
l’administration anténatale d’une cure de corticoïdes est recommandée à toutes les patientes
à risque d’accouchement prématuré avant 34 SA (grade A). L’âge gestationnel à partir duquel
débuter ce traitement sera fonction des seuils choisis pour entreprendre des soins de réanima-
tion néonatale au sein des maternités et des réseaux périnatals (accord professionnel). Après
34 SA, il n’existe pas d’arguments suffisants pour recommander l’administration systématique
∗ Correspondance.
Adresse e-mail : thomas.schmitz@rdb.aphp.fr

http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2016.09.008
0368-2315/© 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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de corticoïdes anténatals (grade B), mais une cure pourra toutefois être discutée dans les
situations à haut risque de détresse respiratoire sévère, en particulier en cas de césarienne
programmée (grade C). Il n’est pas recommandé d’avancer la seconde injection de bétamé-
thasone en cas d’accouchement imminent (grade C) car cette pratique pourrait être associée à
une augmentation des ECUN (NP3). Les cures répétées de corticoïdes anténatals sont associées,
en période néonatale, à des bénéfices uniquement respiratoires (NP1) et à une réduction du
poids de naissance dose-dépendante (NP1), et à long terme, à de possibles effets délétères
neurologiques (NP2) si bien que cette stratégie de répétition des cures n’est pas recommandée
(grade A). Les bénéfices associés à une cure de sauvetage ne concernent que la période néo-
natale et sont uniquement respiratoires (NP2). Compte tenu, d’une part, des possibles effets
délétères associés à cette stratégie lorsque la naissance a lieu dans les 24 heures suivant la
première injection (NP2), et d’autre part, des craintes soulevées par la répétition des cures, la
cure de sauvetage ne peut pas être pas être recommandée (accord professionnel). Les données
de la littérature ne permettent pas d’émettre de recommandation quant au corticoïde à privi-
légier, bétaméthasone ou dexaméthasone (accord professionnel). En cas de contre-indication
à la voie intramusculaire, la voie IV pourra être proposée (accord professionnel). Il n’est pas
recommandé d’administrer les corticoïdes anténatals par voie orale (grade A) en raison d’une
augmentation des HIV et des sepsis néonatals par comparaison à la voie IM (NP1). Il est recom-
mandé d’administrer soit la bétaméthasone sous la forme de 2 injections IM de 12 mg à 24 heures
d’intervalle (grade A), soit la dexaméthasone sous la forme de 4 injections IM de 6 mg à 12 heures
d’intervalle (grade A). Les modifications induites par les corticoïdes anténatals sur le rythme
cardiaque fœtal et les mouvements actifs fœtaux doivent être connues des équipes prenant en
charge les patientes à risque d’accouchement prématuré afin d’éviter que ne soient prises des
décisions d’extraction fœtale injustifiée (accord professionnel). Le diabète gestationnel et le
diabète antérieur à la grossesse ne sont pas une contre-indication à l’administration d’une cure
de corticoïdes anténatals (accord professionnel). Toutefois, son indication devra être pesée dans
les diabètes de type 1 mal équilibrés (accord professionnel). La crainte d’induire une infection
maternelle ou fœtale ne doit pas retarder l’administration des corticoïdes anténatals, même
en cas de rupture prématurée des membranes (grade A).
Conclusion. — L’administration anténatale d’une cure de corticoïdes est recommandée à toutes
les patientes à risque d’accouchement prématuré avant 34 SA (grade A). Il est recommandé
de ne pas répéter toutes les semaines ou toutes les deux semaines les cures de corticoïdes
anténatals (grade A). La cure de sauvetage n’est pas recommandée (accord professionnel).
© 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Summary
KEYWORDS Objective. — To evaluate short- and long-term benefits and risks associated with antenatal admi-
Antenatal nistration of a single course of corticosteroids and the related strategies: multiple and rescue
corticosteroids; courses.
Betamethasone; Methods. — The PubMed database, the Cochrane Library and the recommendations from the
Intraventricular French and foreign obstetrical societies or colleges have been consulted.
hemorrhage; Results. — Antenatal administration of a single course of corticosteroids before 34 weeks of ges-
Prematurity; tation is associated in the neonatal period with a significant reduction of respiratory distress
Respiratory distress syndrome (RDS), intraventricular hemorrhage (IVH), necrotizing enterocolitis (NEC) and death
syndrome (LE1), and in possibly childhood with a reduction of cerebral palsy and increased psychomo-
tor development index and intact survival (LE3). However, this treatment is associated with
alterations of the HPA axis response persisting until 8 weeks after birth (LE2) and possibly with
insulin resistance in adulthood (LE3). Antenatal corticosteroid administration after 34 weeks is
associated, with high number needed to treat, with reduced respiratory morbidity (LE2), with
no significant effect on neurological (LE2) or digestive (LE2) morbidities. Because of a very
favourable benefit/risk balance, antenatal administration of a single course of corticosteroids
is recommended for women at risk of preterm delivery before 34 weeks (grade A). The minimum
gestational age for treatment will depend on the threshold chosen to start neonatal intensive
care in maternity units and perinatal networks (Professional consensus). After 34 weeks, evi-
dences are not consistent enough to recommend systematic antenatal corticosteroid treatment
(grade B), however, a course might be indicated in the clinical situations associated with the
higher risk of ‘‘severe’’ RDS, mainly in case of planned cesarean delivery (grade C). In case of
imminent preterm birth, pre-empting the second betamethasone injection is not recommended
(grade C), because this policy might be associated with increased rates of NEC (LE3). Repeated
antenatal corticosteroid administration is associated in the neonatal period with respiratory
Prématurité et corticoïdes anténatals 1401

benefits (LE1) but decreased birth weight (LE1) and, in childhood, with possible neurological
impairment (LE2). Therefore, this strategy is not recommended (grade A). Rescue courses are
only associated with neonatal respiratory benefits (LE2). Because of the possible adverse effects
associated with this strategy when delivery occurs during the 24 hours following the first injec-
tion and because of the doubts raised by repeated courses, rescue courses are not recommended
(Professional consensus). It is not possible to recommend one corticosteroid (betamethasone
or dexamethasone) over another (Professional consensus). In case of contraindication for the
intramuscular (IM) route, the intravenous route might be proposed (Professional consensus).
The oral route is not recommended (grade A) because of increased rates of IVH and neonatal
sepsis in comparison with the IM route (LE1). Either betamethasone as 2 injections of 12 mg
24 hours apart or dexamethasone as 4 injections of 6 mg 12 hours apart is recommended (grade
A). Antenatal corticosteroid-induced alterations of fetal heart rate and movements should be
recognized by the care providers of women at risk of preterm birth to avoid unjustified decision
of labor induction or cesarean (Professional consensus). Gestational diabetes and pre-existing
diabetes are not contraindication to antenatal corticosteroid therapy (Professional consensus).
However, caution should be exercised in women with poorly controlled type 1 diabetes (Pro-
fessional consensus). The apprehension to provoke maternal or neonatal infection should not
delay antenatal corticosteroid administration even in case of preterm premature rupture of
membranes (grade A).
Conclusion. — Antenatal corticosteroid administration is recommended to every woman at risk
of preterm delivery before 34 weeks of gestation (grade A). Repeated courses of antenatal corti-
costeroids are not recommended (grade A). Rescue courses are not recommended (Professional
consensus).
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Introduction des hémorragies intra-ventriculaires (HIV), des entéroco-


lites ulcéro-nécrosantes (ECUN) et de la mortalité néonatale
L’effet bénéfique pour le poumon fœtal de l’administration [3,4]. C’est finalement au décours d’une conférence de
anténatale de corticoïdes a été pour la première fois mis consensus du National Institute of Health (28 février au
en évidence chez la brebis à la fin des années 1960 par 2 mars 1994) reprenant ces résultats que l’ensemble des
Liggins alors qu’il travaillait à la détermination des méca- sociétés savantes recommandèrent que ce traitement soit
nismes de la parturition dans cette espèce. Les agneaux administré aux patientes à risque d’accouchement préma-
prématurés des brebis ayant reçu ce traitement ne décé- turé [5—8]. L’administration anténatale de corticoïdes reste
daient pas immédiatement et leur autopsie révélait une à ce jour unanimement considérée comme le progrès le plus
aération partielle de leurs poumons, inexistante chez les important réalisé dans la prise en charge anténatale des
agneaux prématurés dont les mères avaient été traitées complications de la prématurité ces 50 dernières années.
avec du sérum physiologique [1]. L’hypothèse fut alors émise Toutefois, la publication des essais randomisés portant sur la
que les corticoïdes injectés à la mère pouvaient accélé- répétition des cures de corticoïdes ces 10 dernières années
rer l’apparition du surfactant dans le poumon fœtal. La a fait apparaître des risques pour la croissance fœtale et
translation de la recherche fondamentale à la recherche le développement neurologique des enfants exposés, qui
clinique fut d’une rapidité et d’une ampleur encore inéga- semblent étroitement corrélés à la dose reçue.
lées puisque ces travaux expérimentaux conduisirent, 3 ans L’objectif de ce chapitre sera donc de faire le point sur
plus tard, en 1972, à la publication du premier essai les bénéfices et les risques, à court et à long terme, associés
randomisé évaluant l’intérêt de la bétaméthasone pour à l’administration d’une cure unique de corticoïdes anténa-
prévenir la maladie des membranes hyalines chez plus de tals, ainsi que sur les stratégies de prise en charge qui en
1000 fœtus à risque de naissance prématurée [2]. Les résul- ont été issues : cures répétées et cure de sauvetage. Enfin,
tats positifs de cet essai ouvrirent l’ère des corticoïdes certains des problèmes pratiques relatifs à ce traitement
anténatals et de nombreuses équipes se lancèrent à leur seront abordés.
tour dans l’évaluation de l’efficacité de ces molécules.
En raison de résultats parfois discordants avec ceux de
l’essai princeps néo-zélandais, il fallut attendre la méta- Matériel et méthodes
analyse de Patricia Crowley en 1990 [3], actualisée en 1995
[4], pour que les bénéfices associés à ce traitement soient La recherche bibliographique a été effectuée à l’aide des
définitivement acceptés par la communauté scientifique. bases de données informatiques Medline et de la Cochrane
Cette méta-analyse a montré que l’administration anté- Library sur une période allant de 1969 à mars 2016. Les
natale de corticoïdes est associée à une réduction très termes de recherche ont été, soit issus d’un thesaurus (des-
significative des maladies des membranes hyalines (MMH), cripteurs du MESH pour Medline), soit tirés du titre ou
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du résumé (mots titres). Ils ont été combinés en autant l’archétype de la revue scientifique ayant permis de faire
d’étapes que nécessaire à l’aide des opérateurs « ET », avancer la médecine fondée sur les preuves puisque ses
« OU » et « SAUF » avec les mots clés suivants : antenatal résultats ont servi de modèle à la réalisation du logo de
corticosteroids, antenatal glucocorticosteroids, antenatal cette institution.
betamethasone et antenatal dexamethasone ont été combi-
nés avec preterm birth, preterm delivery, prematurity,
single course, multiples courses, repeated courses, rescue Les bénéfices
course, respiratory distress syndrome, neurodevelopement, Les effets dans l’espèce humaine d’une cure anténatale de
neurodevelopemental outcomes, cerebral palsy, cognitive, corticoïdes ont été rapportés pour la première fois lors de la
fetal programming, time interval, fetal heart rate, dia- publication des résultats de l’essai de Liggins [2]. Cet essai
betes, infection, chorioamnionitis. a évalué l’effet de la bétaméthasone donnée en 2 injec-
Seules ont été retenues les publications de langue tions IM de 12 mg à 24 heures d’intervalle à des patientes
anglaise et française. Celles-ci ont été classées par niveau de à risque d’accouchement prématuré avant 37 semaines
preuve : méta-analyses, essais contrôlés randomisés, essais d’aménorrhée (SA). Cet essai reste remarquable par deux
contrôlés non randomisés, études de cohortes, études cas- points principaux : il a testé la dose, la voie et le schéma
témoins. Plusieurs revues de synthèse sur le sujet ont été d’injection qui sont encore utilisés aujourd’hui et il s’agit
consultées. La recherche informatisée a été complétée par toujours de l’essai ayant inclus le plus grand nombre de
une recherche manuelle des références des articles sélec- patientes (n = 1142).
tionnés. En 2015, les bénéfices associés à la réalisation d’une cure
Les recommandations des sociétés savantes suivantes unique de corticoïdes anténatals sont donnés par la dernière
ont été consultées : American College of Obstetricians and version (2006, actualisée en 2010) de la méta-analyse de
Gynecologists (ACOG) [6,9], Royal College of Obstetricians la Cochrane collaboration [14]. Cette méta-analyse a inclus
and Gynaecologists (RCOG) [7], National Institute for Health 21 essais randomisés, publiés entre 1972 et 2002, regrou-
and Clinical Excellence (NICE) [10], Society of Obstetricians pant les données de 3885 patientes et de 4269 nouveau-nés.
and Gynaecologists of Canada (SOGC) [11] et Collège natio- Quinze de ces essais ont utilisé la bétaméthasone, 6 la
nal des gynécologues et obstétriciens français (CNGOF) [8]. dexaméthasone. Les groupes témoins étaient constitués de
L’analyse de la littérature repose globalement sur des femmes ayant reçu un placebo ou pas d’injection. Pour
études de haut niveau de preuve, essais randomisés et méta- l’interprétation de ses résultats, il est important de noter
analyses, NP1 ou NP2. que seulement 6 essais (833 patientes) de cette revue ont
été publiés après 1995 et que l’essai princeps de Liggins [2]
Résultats représente plus du quart des patientes incluses.
Cette méta-analyse a montré, lorsqu’est considéré
l’ensemble des nouveau-nés, que l’administration d’une
Les corticoïdes administrés aux patientes à risque
cure anténatale de corticoïdes est associée à une réduction
d’accouchement prématuré miment le pic physiolo-
significative des MMH (risk ratio = 0,66, IC 95 % : 0,52—0,71,
gique de synthèse endogène de cortisol de fin de grossesse,
21 essais, n = 4038) (NP1), des HIV (0,54 [0,43—0,69],
indispensable au développement normal et à la préparation
13 essais, n = 2872) (NP1), des ECUN (0,46 [0,29—0,74],
du fœtus à la vie extra-utérine. L’hypothèse formulée
8 essais, n = 1675) (NP1), et finalement des morts néonatales
par Liggins suggérant que l’administration anténatale de
(0,69 [0,58—0,81], 18 essais, n = 3956) (NP1) [14]. Toute-
corticostéroïdes permettait l’accélération de la synthèse
fois, l’administration anténatale d’une cure de corticoïdes
des composés protéiques et lipidiques du surfactant dans
n’est pas associée à une réduction significative des dyspla-
les alvéoles fœtales a été confirmée in vitro et in vivo
sies broncho-pulmonaires (DBP) (0,86 [0,61—1,22], 6 essais,
chez l’animal et la femme [12]. En plus de leurs effets
n = 818) et des paralysies cérébrales (0,60 [0,34—1,03],
sur le surfactant, les corticoïdes modifient la structure
5 essais, n = 904) (NP1). Ce dernier résultat s’explique pos-
des alvéoles, la vascularisation et la clairance des liquides
siblement, compte tenu de la similitude des risk ratios, par
pulmonaires. Ils ont aussi des effets importants sur le
un manque de puissance statistique, le nombre de patientes
cœur, les reins, la thyroïde et le cerveau. Il semble que la
disponibles pour cette analyse étant bien inférieur à celui
réduction des HIV associées à la corticothérapie anténatale
du critère de jugement principal, la MMH, pour lequel tous
soit en rapport avec la vasoconstriction des vaisseaux
les essais ont été conçus. Les bénéfices respiratoires sont
cérébraux induite par ces molécules [13]. Des mécanismes
observés pour les enfants nés avant 34 SA, 32 SA et 30 SA
vasoconstricteurs comparables au niveau mésentérique
mais pas pour ceux nés avant 28 SA (NP1). Cette absence
seraient aussi responsables de la réduction des ECUN.
d’effet observé en cas de prématurité extrême s’explique
là encore très probablement par un nombre de femmes très
Cure unique insuffisant (4 essais, n = 102) pour mettre en évidence une
différence significative (0,79 [0,53—1,18]). Le faible nombre
L’adoption universelle de la corticothérapie anténatale pour de patientes incluses est dû à l’absence de réanimation néo-
prévenir les complications associées à l’accouchement pré- natale à ces termes de naissance dans les années 1970 et
maturé a été précédée d’une évaluation rigoureuse des 1980, période à laquelle la majorité des essais a été réa-
bénéfices et des risques associés à l’administration d’une lisée. De même, pour les enfants nés après 34 SA, il n’est
cure unique de corticoïdes. Ce processus d’évaluation a pris pas mis en évidence de réduction significative de la MMH
fin avec la publication de la méta-analyse de la Cochrane col- (0,66 [0,38—1,16]). Dans ce dernier cas, l’absence de diffé-
laboration [14]. Cette méta-analyse est considérée comme rence peut s’expliquer par un effectif insuffisant (5 essais,
Prématurité et corticoïdes anténatals 1403

n = 1248) mais aussi par une fréquence de la maladie beau- de 75 %, une rupture prématurée des membranes, ou une
coup moins élevée à ces termes de naissance, rendant la indication de déclenchement du travail ou de césarienne
mise en évidence d’une différence statistiquement signifi- dans les 24 heures à 7 jours suivant la randomisation. La
cative encore plus difficile. De plus, alors que le taux de MMH menace d’accouchement prématuré et la rupture prématu-
dans le groupe placebo était de 26 % entre 24 SA et 34 SA, le rée des membranes représentaient 50 % des indications de
taux de syndrome de détresse respiratoire n’est plus que de traitement. Les patientes ayant déjà reçu des corticoïdes
4,6 % après 34 SA, augmentant ainsi le nombre de sujets à anténatals avant 34 SA ou dont le risque d’accouchement
traiter, de 11 à 63, pour éviter un évènement morbide [14]. dans les 12 heures suivantes était considéré comme impor-
L’ensemble des résultats évoqués ci-dessus pour les termes tant (rupture prématurée des membranes avec plus de
de naissance compris entre 24 SA et 34 SA s’applique parfai- 6 contractions par heure ou un col ≥ 3 cm, chorioamniotite,
tement aux femmes porteuses d’une grossesse monofœtale dilatation cervicale ≥ 8 cm, anomalies du rythme cardiaque
pour lesquelles les risk ratios sont même encore plus bas fœtal) ne pouvaient pas participer. L’accouchement a eu lieu
que ceux rapportés pour l’ensemble des nouveau-nés et dans 32 % des cas par césarienne. Le critère de jugement
donc l’effet protecteur du traitement encore plus fort. Pour principal était une variable composite de morbidité, princi-
les grossesses multiples, il n’existe que deux essais ayant palement respiratoire, comprenant la ventilation par CPAP
permis l’analyse séparée de ces cas particuliers (n = 320), ou par canule nasale à haut débit pendant plus de 2 heures,
et la réduction n’est pas significative pour la MMH (0,85 une fraction inspirée en oxygène (FiO2 ) ≥ 0,30 pendant plus
[0,60—1,20]), les HIV (0,39 [0,07—2,06]) et la mortalité néo- de 4 heures, une ventilation mécanique, une extracorpo-
natale (0,79 [0,39—1,61]) (NP2) [14]. relle membrane oxygénation (ECMO) ou enfin un décès in
Deux essais, publiés après la parution de la dernière mise utero ou néonatal dans les 72 premières heures de vie.
à jour de la méta-analyse de la Cochrane collaboration, ont L’administration anténatale de corticoïdes était associée
pour la première fois spécifiquement évalué au Brésil et aux dans cet essai à une réduction significative de la fréquence
États-Unis l’effet d’une cure de corticoïdes donnée entre du critère de jugement principal dans le groupe expéri-
34 SA et 37 SA sur la morbidité respiratoire associée à la pré- mental par rapport au groupe placebo (165/1427 (11,6 %)
maturité tardive [15,16]. En effet, les résultats pour cette versus 202/1400 (14,4 %), RR : 0,80 [0,66—0,97]) (NP1) [16].
population émanaient auparavant d’essais dans lesquels ces Aucun enfant n’a bénéficié d’une ECMO et aucun décès in
patientes ne représentaient qu’un sous-groupe des femmes utero ou néonatal dans les 72 premières de vie n’est sur-
pour lesquelles le traitement avait pu être administré à par- venu. La morbidité respiratoire sévère, définie dans cet essai
tir de 34 SA mais parfois aussi avant 34 SA [14]. Dans ces comme le recours à la CPAP ou à la canule nasale à haut
deux essais, la molécule évaluée était la bétaméthasone débit pendant plus de 12 heures ou une FiO2 ≥ 0,30 pen-
utilisée selon le schéma d’administration habituel et tes- dant plus de 24 heures, était aussi significativement moins
tée en double insu contre placebo. Dans l’essai brésilien, fréquente dans le groupe corticoïdes que dans le groupe pla-
les patientes avec des grossesses multiples, une suspicion cebo (8,1 % versus 12,1 %, 0,67 [0,53—0,84]) (NP1). Pour
de chorioamniotite, des métrorragies actives ou ayant déjà ces deux critères de jugement composites, la différence
reçu des corticoïdes anténatals avant 34 SA ne pouvaient pas significative entre les deux groupes n’était due qu’aux dif-
participer. Le critère de jugement principal était la morbi- férences observées pour le pourcentage d’enfants ayant eu
dité respiratoire définie comme la survenue d’une maladie recours à la CPAP ou à la canule nasale à haut débit. Le
des membranes hyalines ou d’une tachypnée transitoire du recours au surfactant exogène était moins fréquent dans le
nouveau-né. Il fallait inclure 133 patientes par bras de trai- groupe corticoïdes que dans le groupe placebo (1,8 % ver-
tement pour mettre en évidence une réduction de 50 % de sus 3,1 %, 0,59 [0,37—0,96]) (NP1), il en était de même
la morbidité respiratoire avec une puissance statistique de pour la dysplasie broncho-pulmonaire (0,1 % versus 0,6 %,
80 %. Le terme de naissance moyen et le taux de césarienne 0,22 [0,02—0,92]) (NP1), définie toutefois, compte tenu des
étaient identiques dans les deux groupes, respectivement termes de naissance, comme une FiO2 > 21 % à 28 jours de
de 35,5 SA et de 31 %. La morbidité respiratoire était de vie. Les complications digestives et neurologiques n’étaient
25 % dans le groupe corticoïdes et de 23 % dans le groupe pas statistiquement différentes dans les deux groupes.
placebo (risque relatif : 1,09 [0,72—1,66], p = 0,69) (NP1). Lorsqu’était considérée une variable composite de morbi-
Les taux de ventilation intra-trachéale étaient bas et non dité sévère comprenant la MMH, l’HIV ou l’ECUN, il n’y
différents, de 1 % dans les deux groupes. Compte tenu de avait pas de différence significative entre le groupe cor-
la similitude des taux mesurés dans les deux groupes pour ticoïdes et le groupe placebo (5,7 % versus 6,4 %, 0,88
le critère de jugement principal, il est très peu probable [0,66—1,18]) (NP1). Enfin, les hypoglycémies étaient plus
qu’une augmentation du nombre de sujets randomisés aurait fréquentes dans le groupe corticoïdes (24,0 % versus 15,0 %,
permis la mise en évidence d’une différence significative 1,60 [1,37—1,87]) (NP1) [16]. Ces résultats ne justifient
en faveur du traitement par corticoïdes. Le seul bénéfice pas, à notre sens, de recommander l’administration systé-
associé au traitement par corticoïdes était une réduction matique d’une cure de corticoïdes aux patientes à risque
significative des ictères néonatals nécessitant une photo- d’accouchement prématuré après 34 SA pour plusieurs rai-
thérapie (24 % versus 38 %, RR : 0,63 [0,44—0,91], p = 0,01) sons. La première tient aux critères de jugement choisis. Ni
(NP1) [15]. Le second essai a recruté 2827 patientes dans le critère de jugement principal, ni le critère de morbidité
17 centres universitaires américains entre octobre 2010 et respiratoire « sévère » ne rendent compte de la véritable
février 2015 [16]. Les patientes étaient recrutées si elles sévérité de la maladie respiratoire. Le choix de ces cri-
étaient à haut risque d’accouchement prématuré, risque tères provient probablement du souhait des investigateurs
défini par une menace d’accouchement prématuré avec une d’augmenter la fréquence de leur critère de jugement prin-
dilatation cervicale ≥ 3 cm ou un effacement du col de plus cipal, la probabilité de mettre en évidence une différence
1404 T. Schmitz

significative sans avoir à recruter un nombre inatteignable récemment ont été publiées les données américaines rap-
de patientes et finalement de réduire le nombre de sujets portant l’effet des corticoïdes anténatals sur les prématurés
à traiter (NNT) pour éviter un évènement morbide. Les NNT nés entre 22 SA et 25 SA révolues à partir d’une cohorte de
pour éviter la survenue d’un évènement morbide défini par : 10 541 enfants constituée entre 1993 et 2009 [18]. Après
ajustement sur les facteurs de confusion et en particulier sur
• un des éléments du critère de jugement principal ; les pathologies maternelles, l’administration de corticoïdes
• un des éléments du critère composite de morbidité à ces âges gestationnels permettait de réduire significative-
sévère ; ment le risque de décès néonatal (aOR : 0,59 [0,53—0,65]) et
• le recours au surfactant ; d’hémorragie intra-ventriculaire de grade 3 ou 4, de leuco-
• une MMH, une HIV ou une ECUN étaient respectivement de malacie périventriculaire (LMPV) ou des deux à la fois (aOR :
35, 25, 80 et 133, alors que le nombre de sujets à traiter 0,67 [0,57—0,79]) (NP2) [18].
pour provoquer une hypoglycémie supplémentaire n’était
que de 11.
Au total, en période néonatale, lorsque la nais-
sance survient entre 28 SA et 34 SA, l’administration
La seconde tient à la population sélectionnée, à très haut d’une cure unique de corticoïdes anténatals est asso-
risque d’accouchement prématuré, comme en témoignent ciée à une réduction significative des MMH (NP1), des
les critères d’inclusion choisis et le pourcentage très impor- HIV (NP1), des ECUN (NP1) et des morts néonatales
tant (85 %) d’accouchement avant 37 SA. La translation des (NP1). Pour les naissances survenant avant 28 SA,
résultats de cet essai à la pratique clinique quotidienne l’administration d’une cure de corticoïdes anténatals
aurait probablement pour conséquence : est associée à une réduction significative des ECUN
(NP2), des HIV (NP2), et des morts néonatales (NP2).
• d’exposer au traitement un nombre important (la pré- L’administration d’une cure de corticoïdes anténatals
maturité tardive représentait 5,1 % de l’ensemble des après 34 SA est associée, au prix d’un nombre de sujets
naissances en France en 2010) de patientes à moindre à traiter élevé, à une réduction de la morbidité respi-
risque, car moins sélectionnées, que celles de la popu- ratoire sévère (NP2) mais pas de la morbidité digestive
lation décrite dans l’essai américain ; (NP2) ou neurologique (NP2).
• de diminuer ainsi le risque que ne survienne un des évè-
nements constitutifs du critère de jugement principal de Les effets bénéfiques à long terme de la corticothé-
cet essai ; rapie anténatale ont été peu évalués. En effet, dans les
• de réduire l’efficacité du traitement. Les NNT mentionnés années 1970 et 1980, le suivi d’enfants inclus dans des
précédemment seraient par conséquent augmentés. essais randomisés n’était pas encore considéré comme une
bonne pratique, si bien que le plus souvent aucune étude
Enfin, il ressort des analyses en sous-groupe que la réduc- de suivi n’est disponible. Quand bien même des données
tion de la morbidité respiratoire sévère comme définie dans auraient été publiées, elles concerneraient des périodes
cet essai semble principalement concerner les enfants nés pour lesquelles les pratiques obstétricales et de réani-
par césarienne programmée (10,3 % versus 17,6 %, RR : 0,58 mation néonatale sont radicalement différentes de celles
[0,36—0,94]) plutôt que ceux nés après une tentative de voie adoptées aujourd’hui. Dès lors, les résultats les plus per-
basse (4,6 % versus 4,4 %, RR : 1,06 [0,73—1,53], interaction tinents proviennent de l’analyse de cohortes prospectives
p = 0,05). Ce dernier résultat ne plaide pas non plus pour le dans lesquelles les corticoïdes n’ont pas été évalués pour
traitement de toutes les patientes à risque d’accouchement des termes de naissance supérieurs à 32 SA. Les don-
prématuré après 34 SA. nées d’EPIPAGE, déjà anciennes (1997), ont montré que
Si l’effet des corticoïdes anténatals avant 28 SA n’a pas l’administration anténatale de corticoïdes était associée à
été correctement évalué par les essais randomisés, princi- une réduction des lésions de la substance blanche pour les
palement du fait de l’ancienneté de ces derniers, de larges enfants nés entre 28 SA et 32 SA (aOR : 0,60 [0,46—0,79],
études de cohortes ont permis d’apporter des réponses n = 2235) mais pas à une diminution des paralysies cérébrales
pour cette population. À partir des données de la pre- (aOR : 0,86 [0,54—1,38]) ou à une augmentation des scores
mière cohorte EPIPAGE constituée en 1997 et comportant de développement psychomoteur à l’âge de 5 ans (aOR :
2323 enfants nés entre 22 SA et 32 SA, il a été montré 0,76 [0,50—1,15]) (NP2) [17]. Le suivi des 266 enfants nés
que l’administration de corticoïdes anténatals permettait de entre 24 SA et 27 SA et ayant survécu à 5 ans ne montrait
réduire la mortalité néonatale des enfants nés entre 24 SA ni réduction des paralysies cérébrales ni bénéfice neu-
et 27 SA (32 % (114/358) versus 55 % (95/173), p < 0,01) rocomportemental associés à l’exposition anténatale aux
(NP2) [17]. Après ajustement sur l’âge gestationnel, le sexe corticoïdes (NP2) [17]. Pour des enfants nés entre 22 SA et
fœtal, les complications de la grossesse et le niveau socio- 25 SA révolues aux États-Unis, au cours d’une période plus
économique des parents, le risque de décès était plus de récente, entre 1993 et 2009, l’administration anténatale
deux fois moindre dans le groupe ayant été exposé à la de corticoïdes était associée, 18 à 22 mois après la nais-
corticothérapie anténatale par comparaison au groupe non sance, à une réduction significative des paralysies cérébrales
exposé (aOR : 0,43 [0,27—0,68]) (NP2). L’effet était encore modérées et sévères (aOR : 0,76 [0,59—0,98]) (NP2) [18].
plus marqué lorsque la cure avait pu être complète (aOR : Très récemment, une revue de la littérature et une méta-
0,25 [0,14—0,43]) (NP2) [17]. Dans cette tranche d’âges analyse reprenant les données de 5 essais randomisés, de
gestationnels, seulement 19 % des fœtus avaient été expo- 8 études rétrospectives et d’une cohorte prospective a été
sés à des cures répétées de corticoïdes anténatals. Plus réalisée pour évaluer l’effet des corticoïdes anténatals sur le
Prématurité et corticoïdes anténatals 1405

développement neurocomportemental à 1 an d’enfants nés L’extrapolation des résultats de ces études animales à
prématurément avant 34 SA [19]. Une cure unique de corti- l’espèce humaine est difficile voire hasardeuse, en rai-
coïdes était associée à une réduction du risque de paralysie son, d’une part, de placentations différentes, et d’autre
cérébrale (traités : 390 sur 5199, non traités : 146 sur 1379, part, de doses souvent plus importantes et de termes
RR : 0,68 [0,56—0,82], 7 études), d’index de développe- d’injection souvent plus précoces que chez la femme. Néan-
ment psychomoteur < 70 (traités : 783 sur 3049, non traités : moins, la grande similitude des effets observés à travers
258 sur 969, RR : 0,83 [0,74—0,93], 2 études) et d’handicap les espèces devrait conduire à la vigilance dans le suivi à
sévère (traités : 1567 sur 4840, non traités : 475 sur 1211, long terme des enfants exposés à ces traitements dans les
RR : 0,79 [0,73—0,85], 5 études) (NP2) [19]. Les corticoïdes essais randomisés. Une source supplémentaire d’inquiétude
augmentaient la survie sans séquelle (traités : 1082 sur 2013, provient du fait qu’au moins une partie de ces anoma-
non traités : 273 sur 561, RR : 1,19 [1,06—1,33], 6 études) lies semble transmissible à la deuxième génération. C’est
(NP2) [19]. ce qui a été mis en évidence chez le mouton lors de
Enfin, les résultats d’une étude portant sur les effets des l’exploration de l’axe hypothalomo-hypophyso-surrénalien
corticoïdes 18 à 22 mois après une naissance entre 22 et et du métabolisme glucidique alors qu’étaient injectées
28 SA donnés spécifiquement à des femmes avec des gros- aux brebis gestantes des cures uniques de dexaméthasone
sesses multiples viennent d’être publiés [20]. Les données à des termes et doses strictement identiques à ceux uti-
de 6094 enfants exposés au traitement ont été comparées lisés chez la femme à risque d’accouchement prématuré.
à celles de 831 enfants non exposés. Après ajustement Les moutons de la première et deuxième génération de
sur le centre et l’année de naissance, l’âge maternel, mères et grand-mères ayant reçu 4 injections à 12 heures
le sexe, l’origine ethnique, le statut marital, l’existence d’intervalle de dexaméthasone à la dose de 60 ␮g·kg−1 au
d’un diabète ou d’une hypertension maternelle, une rup- 105e jour de la gestation (durée normale de 145 jours, équi-
ture prématurée des membranes supérieure à 24 heures, valent à 30 SA chez la femme) présentaient des glycémies
l’âge gestationnel, le petit poids de naissance et le niveau à jeun et des hyperglycémies provoquées plus élevées avec
d’éducation maternel, les corticoïdes anténatals dans cette une diminution des concentrations plasmatiques d’insuline
population étaient associés à une réduction de la mortalité par comparaison aux moutons dont les mères et grand-
(aRR : 0,71 [0,60—0,84]) mais pas à une réduction des ano- mères avaient reçu du sérum physiologique [39]. De même,
malies neurodéveloppementales (aRR : 0,97 [0,79—1,19]) ou après stimulation de leur axe corticotrope, leurs concen-
à une réduction des décès ou des anomalies neurodévelop- trations plasmatiques en cortisol et en ACTH étaient moins
pementales (aRR : 0,93 [0,84—1,03]) [20]. importantes que celles des moutons des groupes témoins
[40].
Résultats des essais randomisés. Une des principales pré-
Au total, à long terme, l’administration d’une cure occupations lors de l’introduction des corticoïdes anténatals
unique de corticoïdes anténatals avant 32 SA pourrait dans la prise en charge des femmes à risque d’accouchement
être associée à une réduction des paralysies cérébrales prématuré était d’assister à une augmentation des infec-
(NP2), et à une augmentation des scores de développe- tions maternelles et néonatales. Ces craintes n’ont jamais
ment psychomoteur (NP2) et de la survie sans séquelle été confirmées par les résultats des essais randomisés.
(NP2) pour les grossesses monofœtales et seulement à En effet, la dernière version de la méta-analyse de la
une réduction de la mortalité pour les grossesses mul- Cochrane collaboration ne retrouve pas d’augmentation des
tiples (NP2). chorioamniotites (risk ratio = 0,91 [0,70—1,18], 12 essais,
n = 2485) (NP1) même en cas de rupture prématurée des
membranes (RR = 1,00 [0,70—1,43], 6 essais, n = 919) (NP1),
des épisodes fébriles après traitement (1,11 [0,75—1,67],
Les risques
4 essais, n = 481) (NP1), des fièvres dans le post-partum
Résultats des études animales. Un grand nombre d’études
(0,92 [(0,64—1,33], 5 essais, n = 1323) (NP1), des infec-
réalisées chez l’animal ont révélé l’impact qu’avaient les
tions néonatales dans les 48 premières heures de vie (0,56
corticoïdes anténatals sur la programmation de nombreux
[0,38—0,85], 5 essais, n = 1319) (NP1) même en cas de
tissus et organes fœtaux au travers très probablement de
rupture prématurée des membranes (0,96 [0,44—2,12]),
modifications épigénétiques [21—23]. Il a été montré que
2 essais, n = 251) (NP2) et des infections néonatales en unité
l’administration anténatale de corticoïdes pouvait être res-
de soins intensifs (0,83 [0,66—1,04], 11 essais, n = 2607)
ponsable chez les nouveau-nés exposés de :
(NP1) même en cas de rupture prématurée des membranes
(0,69 [0,51—0,95], 3 essais, n = 1057) (NP1) [14]. Cette
• déficit de l’axe hypothalomo-hypophyso-surrénalien chez méta-analyse n’a pas non plus mis en évidence de réduc-
le mouton [24,25], le rat [26], le cobaye [27] et chez les tion significative du poids de naissance (mean difference :
primates non humains [28,29] ; —17,48 [de —62,08 à 27,13], 11 essais, n = 2588) même si
• anomalies du métabolisme glucidique chez le mouton cette différence flirte avec la significativité pour les gros-
[30], le rat [31] et le ouistiti [32] ; sesses monofœtales (—60,73 [de 128,49 à 7,03], 4 essais,
• d’hypertension artérielle chez le mouton [32] et le ouistiti n = 1354) (NP1). Les résultats des grandes études de cohortes
[29] ; rétrospectives sont peu contributifs pour déterminer si
• de retard de myélinisation du système nerveux central l’utilisation des corticoïdes anténatals est associée à une
chez le mouton [33,34] et le macaque [35] ; réduction du poids de naissance car le plus souvent les cures
• anomalies de la croissance fœtale chez le rat [26,36], le uniques et multiples ne font pas l’objet d’analyses distinctes
lapin [37] et le mouton [38,39]. et de nombreux biais ne sont pas contrôlés, en particulier
1406 T. Schmitz

l’indication du traitement [41—44] (NP3). L’exploration de


l’axe hypothalomo-hypophyso-surrénalien chez les enfants En conclusion, en raison d’une balance béné-
exposés aux corticoïdes anténatals a confirmé les résultats fices/risques très favorable, l’administration anténa-
des études animales [45—47]. Les taux de cortisol plasma- tale d’une cure de corticoïdes est recommandée à
tique à la naissance sont plus bas chez les enfants exposés toutes les patientes à risque d’accouchement préma-
que chez les enfants non exposés aux corticoïdes traduisant turé avant 34 SA (grade A). L’âge gestationnel à partir
une suppression de la synthèse de corticoïdes endogènes duquel débuter les corticoïdes anténatals sera fonc-
chez ces nouveau-nés [44—46] (NP2). Cet effet persiste tion des seuils choisis pour entreprendre des soins de
plusieurs jours et jusqu’à une semaine après la naissance. réanimation néonatale au sein des maternités et des
Quand l’axe corticotrope de ces nouveau-nés est stimulé par réseaux périnatals (accord professionnel). Après 34 SA,
la douleur, la réponse au stress douloureux est atténuée par il n’existe pas d’arguments suffisants pour recom-
comparaison aux enfants non exposés jusqu’à 8 semaines mander l’administration systématique d’une cure de
après la naissance (NP2) [46]. Les conséquences cliniques corticoïdes anténatals (grade B), mais celle-ci pourra
immédiates et à long terme de ces modifications demeurent toutefois être discutée dans les situations à haut risque
inconnues à ce jour. de détresse respiratoire « sévère », en particulier en
Les effets potentiellement délétères à plus long terme cas de césarienne programmée (grade C).
des corticoïdes anténatals ont été beaucoup moins bien éva-
lués. Dans la très grande majorité des cas, il n’y a pas eu
de suivi organisé, dès la conception des essais randomisés,
pour les enfants inclus, les résultats inquiétants des études
animales étant postérieurs à la réalisation de ces essais. Cures répétées
La plus grande partie des résultats disponibles provient du
suivi des enfants de l’essai de Liggins [2]. Le développement La méta-analyse de la Cochrane collaboration a montré
cognitif de ces enfants à 4 ans et 6 ans après la naissance n’a que l’administration d’une cure anténatale de corticoïdes
pas permis de mettre en évidence de différence significative est associée à une réduction significative des MMH (0,66,
entre les enfants exposés et non exposés aux corticoïdes [0,52—0,71], 21 essais, n = 4038) (NP1) [14]. Cet effet est
anténatals (NP3) [48,49]. Toutefois, il est important de sou- maximal lorsque la naissance survient entre le 1er et le
ligner que ce suivi ne portait que sur un tiers environ des 7e jour suivant la première injection (0,46 [0,35,0,60],
enfants de la cohorte initiale et que les deux groupes, 4 et 9 essais, n = 1110) (NP1). Au-delà du 7e jour suivant le début
6 ans plus tard, n’étaient plus équilibrés quant aux effectifs du traitement, une cure unique de corticoïdes anténatals
et au sexe des individus. Aucun ajustement n’a été réalisé ne diminue pas de façon significative la fréquence de la
sur ces variables, ces études datant du début des années MMH chez les nouveau-nés prématurés (0,82 [0,53—1,28],
1980. Compte tenu des résultats des études animales, cette 8 essais, n = 988). C’est en raison de cette absence démon-
cohorte a été utilisée pour essayer de déterminer les effets trée d’efficacité au-delà du 7e jour suivant le début du
des corticoïdes anténatals sur la tension artérielle 6 ans traitement que les cures de corticoïdes ont été répétées,
après la naissance [50], le métabolisme glucidique [51] avec comme hypothèse sous-jacente qu’une nouvelle cure
et osseux [52], la tension artérielle [51], la fonction res- apporterait, pour les 7 jours suivants, un bénéfice compara-
piratoire [53] et le développement psychologique 30 ans ble aux bénéfices démontrés en cas de cure unique suivie
[54] après la naissance. Aucune différence significative d’un accouchement dans les 7 jours. Ce raisonnement a
pour tous ces critères de jugement n’a pu être mise en conduit, sans évaluation initiale, les obstétriciens à répéter
évidence entre les deux groupes (NP3), en dehors d’une pos- les cures de corticoïdes anténatals systématiquement toutes
sible insulino-résistance débutante chez les enfants exposés les semaines ou toutes les deux semaines. Cette stratégie de
aux corticoïdes anténatals se manifestant seulement par répétition des cures de corticoïdes pour la prise en charge
des taux d’insuline plasmatique plus élevés 30 minutes des patientes à risque d’accouchement prématuré a été très
après une charge en glucose de 75 g (NP3) [51], tous les répandue au décours de la conférence de consensus du NIH
autres paramètres mesurés ne différant pas entre les deux (1994) et jusqu’au début des années 2000, période à laquelle
groupes. les effets indésirables de cette politique ont commencé à
être rapportés.
Les effets délétères de la répétition des cures de
corticoïdes ont d’abord été rapportés sous la forme de case-
Au total, l’administration d’une cure unique de cor- reports. Il s’agissait pour le fœtus, de cas de syndrome
ticoïdes anténatals est associée à une réduction de la cushingoïde néonatal [55], de constriction du canal arté-
synthèse de cortisol endogène la première semaine de riel [56], et de cardiomyopathie hypertrophique transitoire
vie et à une réponse de l’axe hypothalomo-hypophyso- [57], et pour la mère de syndrome de Cushing iatrogène
surrénalien au stress anormale les 8 premières compliqué d’insuffisance surrénalienne persistant 18 mois
semaines de vie (NP2). Les conséquences cliniques après l’accouchement [58]. Ces cas ont alerté et conduit à
immédiates et à long terme de ces modifications la réalisation d’études chez l’animal et de cohorte chez la
demeurent inconnues à ce jour. Une cure unique de femme pour tenter de mieux déterminer les effets des cures
corticoïdes anténatals pourrait être associée à une répétées.
augmentation de l’insulino-résistance à l’âge adulte Chez le mouton, l’administration de cures répétées de
(NP3). corticoïdes anténatals chaque semaine entre le 104e et le
124e jour de la gestation avec une naissance par césarienne
Prématurité et corticoïdes anténatals 1407

le 125e jour s’accompagnait d’une réduction du poids de incluses avant 32 SA. Les cures étaient répétées sous la
naissance de 27 % après 3 et 4 cures par comparaison à forme d’une injection unique hebdomadaire de 12 mg de
l’administration de 4 cures de sérum physiologique [59]. Des bétaméthasone ou de placebo. Le critère de jugement prin-
résultats comparables ont été décrits chez la souris [60] cipal était la MMH. Il fallait inclure 980 patientes pour
et le lapin [61]. Conjointement aux effets décrits sur le mettre en évidence, avec une puissance statistique de 80 %,
système nerveux central après une seule cure [33,34], ces une réduction d’un quart, de 30 % à 22,5 %, du critère de
résultats ont alerté la communauté périnatale et des études jugement principal dans le groupe cures répétées. Cet essai
de cohortes chez la femme ont été réalisées. Plusieurs a été mené à terme. L’âge gestationnel moyen à l’inclusion
de ces études ont confirmé les anomalies de la croissance et à l’accouchement était de 28,5 SA et 32,5 SA respecti-
fœtale mise en évidence chez l’animal en mettant en évi- vement. Deux tiers des patientes avaient accouché avant
dence des réductions soit du poids de naissance, soit du 34 SA. L’administration de cures répétées de corticoïdes
périmètre céphalique, soit des deux, lorsque les patientes anténatals était associée à une réduction significative des
avaient été traitées par des cures multiples, le plus souvent MMH (33 % versus 41 %, 0,82 [0,71—0,95], p = 0,01) (NP1)
hebdomadaires, de corticoïdes [41—44]. Compte tenu des [63]. Les autres bénéfices associés à la répétition des cures
biais importants de ces études, et en particulier de biais étaient : une sévérité moins importante des MMH avec des
d’indication du traitement, et de l’absence d’ajustement durées d’intubation plus courtes et une utilisation moins
sur ces facteurs, il a fallu attendre les résultats des essais fréquente de surfactant, et moins de persistance de canal
randomisés pour que soient véritablement déterminés les artériel. En revanche, aucun bénéfice neurologique n’était
effets des cures répétées dans l’espèce humaine. mis en évidence dans le groupe cures répétées. Les z-score
pour le poids de naissance (p = 0,04) et le périmètre cépha-
lique (p = 0,03) des enfants ayant été exposés à des cures
Les bénéfices et les risques à court terme répétées étaient significativement plus bas que ceux des
Quatre essais randomisés d’effectifs importants ont évalué enfants du groupe placebo (NP1) [63].
les effets de l’administration répétée de cures de corti- Le troisième essai est américain [64]. Les patientes
coïdes. Le premier essai a été publié en 2001 [62]. Les étaient incluses avant 32 SA. Les cures répétées de cor-
patientes étaient incluses entre 24+0 SA et 32+6 SA. Les cures ticoïdes consistaient en l’administration hebdomadaire de
répétées de corticoïdes consistaient en l’administration 2 injections de 12 mg de bétaméthasone versus des injec-
hebdomadaire de 2 injections de 12 mg de bétaméthasone tions placebo en l’absence d’accouchement dans les 7 jours
ou de 4 injections de 6 mg de dexaméthasone versus des suivant la première cure. Le critère de jugement principal
injections placebo en l’absence d’accouchement dans les était une variable composite de morbidité comprenant : la
7 jours suivant la première cure. Le critère de jugement MMH, l’HIV grade 3 ou 4, la LMPV, la DBP, et la mort périna-
principal était une variable composite de morbidité et mor- tale. L’inclusion de 1200 patientes par bras de traitement
talité néonatale comprenant la MMH, la DBP, l’HIV de grade était nécessaire pour mettre en évidence une réduction
3 ou 4, la LMPV, l’ECUN, le sepsis et la mort périnatale. Il de 30 % du critère de jugement principal avec les cures
avait été calculé qu’il fallait inclure 1000 patientes, 500 par répétées. La fréquence de survenue d’un évènement mor-
bras de traitement, pour mettre en évidence, avec une bide dans le groupe placebo avait été estimée à 11,5 %
puissance statistique de 90 %, une réduction d’un tiers, de compte tenu du fait que seulement 25 % des patientes accou-
25 % à 16,5 %, des évènements morbides graves dans le cheraient avant 32 SA (fréquence du critère de jugement
groupe cures répétées. Cet essai a été interrompu après principal : 30 % à 40 %) et 75 % après 32 SA (fréquence
502 inclusions en raison d’une augmentation pourtant non du critère de jugement principal : 2 % à 4 %). Il suffisait
statistiquement significative des HIV sévères dans le groupe d’inclure 500 patientes pour avoir une puissance statistique
cures répétées par rapport au groupe placebo (7,6 % versus de 80 % pour mettre en évidence une réduction de 150 g
2 %, 3,80 [0,85—17,85], p = 0,06) (NP2) [62]. L’âge ges- du poids de naissance dans le groupe cures répétées et de
tationnel moyen à l’inclusion et à la naissance dans les 90 % pour une réduction de 0,75 cm du périmètre cépha-
deux groupes était respectivement de 29 SA et 33 SA. La lique. Cet essai a aussi été interrompu après l’inclusion de
morbidité et mortalité périnatale ne différait pas entre 500 patientes, cette fois-ci en raison d’une diminution du
les deux groupes (22,5 % versus 28 %, 0,80 [0,59—1,10], poids de naissance lors des analyses intermédiaires. L’âge
p = 0,16) (NP2) [62]. Lorsque n’étaient considérés que les moyen à l’inclusion et à l’accouchement était de 28 SA et
enfants nés avant 28 SA, la répétition des cures de corti- 34,8 SA respectivement. Aucune différence entre les deux
coïdes était associée à une réduction du risque que survienne groupes n’a pu être mise en évidence pour le critère de
un évènement morbide sévère (0,80 [0,65—0,98]). Lorsque jugement principal (8,0 % versus 9,1 %, 0,88 [0,49—1,57],
était analysé séparément chaque élément de la variable p = 0,67) (NP2). En revanche, lorsqu’étaient analysés sépa-
composite, aucune différence significative n’était mise en rément les différents éléments du critère de morbidité
évidence entre les deux groupes à part pour les HIV sévères composite, il apparaissait que les cures répétées étaient
déjà mentionnées et les MMH qui étaient moins fréquentes associées à une réduction significative de l’utilisation de
dans le groupe cures répétées (15,3 % versus 24,1 %, 0,63 surfactant (11,6 versus 19,0 %, 0,61 [0,40—0,94], p = 0,02)
[0,44—0,91], p = 0,01) (NP2). Le poids moyen des enfants du (NP2), à moins de pneumothorax (0,40 % versus 2,9 %,
groupe cures répétées était de 130 g inférieur à celui des 0,14 [0,01—0,85], p = 0,03) (NP2) probablement en rapport
enfants du groupe placebo, mais cette différence n’était avec l’utilisation moins fréquente de support ventilatoire
pas significative (p = 0,1) (NP2) [62]. (14,4 % versus 24,8 %, 0,58 [0,40—0,84], p = 0,004). Ici
Le deuxième essai publié est l’essai australien, ACTORDS, encore, aucun bénéfice neurologique ou digestif n’a pu
dirigé par Caroline Crowther [63]. Les patientes étaient être associé à l’utilisation des cures répétées. Les mêmes
1408 T. Schmitz

analyses réalisées uniquement chez les enfants nés avant composite ne sont dus qu’à l’intégration dans la variable
32 SA montraient une tendance non significative à la réduc- composite des variables évaluant la morbidité respiratoire.
tion de la morbidité composite (23,3 % versus 38,5 %, Comme dans les différents essais ayant servi à la réalisa-
0,61 [0,34—1,08], p = 0,08) (NP2) et une accentuation des tion de cette méta-analyse, aucun bénéfice neurologique
bénéfices respiratoires, sans encore permettre la mise en ou digestif n’a pu être associé à l’utilisation des cures
évidence de bénéfice neurologique. Dans cet essai, l’effet répétées.
de la répétition des cures de corticoïdes sur la croissance
fœtale était marqué. Le poids de naissance exprimé en MoM
était significativement plus faible et le nombre d’enfants Au total, en période néonatale, les cures répétées
avec un poids de naissance inférieur au 10e percentile plus de corticoïdes anténatals sont associées à des béné-
important (23,7 % versus 15,3 %, p = 0,02) (NP1) chez les fices respiratoires qui sont d’autant plus marqués que le
enfants ayant été exposés à des cures répétées [64]. Cet terme de naissance est faible (NP1) et à une réduction
effet était dû au nombre très important (n = 368) d’enfants du poids de naissance dose-dépendante (NP1). Aucun
ayant reçu 4 cures et plus pour lesquels le poids et la taille de bénéfice neurologique n’est associé à cette stratégie
naissance étaient inférieurs de 160 g et 1,1 cm par rapport (NP1).
aux enfants du groupe placebo.
Le dernier essai est canadien et émane de l’équipe de
Mary Hannah [65]. Les patientes étaient incluses jusqu’à
33 SA si leur première cure de corticoïdes avait été admi-
nistrée il y a plus de 15 à 21 jours. Les cures répétées de Les bénéfices et les risques à long terme
corticoïdes consistaient en l’administration toutes les deux Les effets à long terme des cures répétées de corticoïdes
semaines de 2 injections de 12 mg de bétaméthasone ver- sont rapportés dans les études de suivi à 2 ans et parfois
sus des injections placebo. Le critère de jugement principal 5 ans des essais australien, américain et canadien. Dans
était identique à celui de l’essai de Wapner et al. [64]. Le le même numéro du New England Journal of Medicine du
nombre de femmes à inclure (1900, 950 par groupe) avait 20 septembre 2007 étaient publiés les résultats du suivi à
été calculé pour montrer, avec une puissance statistique de 2 ans des enfants de l’essai australien, ACTORDS [67], et
80 %, une réduction d’un tiers, de 12 % à 8 %, du critère de l’essai américain de Wapner et al. [67] dont les conclu-
de jugement principal avec les cures répétées. Cet essai a sions, qui diffèrent radicalement, résument assez bien les
été mené à terme. L’âge gestationnel moyen à l’inclusion deux philosophies qui s’opposent ici. Des 1085 enfants aus-
et à l’accouchement était de 29,5 SA et de 34,5 SA respec- traliens et néo-zélandais ayant survécu à l’âge de 2 ans,
tivement. Dans cet essai, deux tiers des patientes avaient 1047 (96,5 %) ont pu être suivis [67]. Après ajustement
accouché après 33 SA. Aucun bénéfice, quel qu’il soit, n’a sur l’âge gestationnel à la naissance, l’existence d’une
pu être mis en évidence dans le groupe cures répétées. Les hémorragie antépartum ou d’une rupture prématurée des
taux de morbidité composite étaient strictement identiques membranes, les taux de survie sans handicap majeur, défini
dans les deux groupes (13 % versus 13 %, 1,04 [0,77—1,39], comme une cécité, une surdité, une paralysie cérébrale ou
p = 0,83) (NP1), et cela même lorsque n’étaient analysés que un index de développement inférieur à 2 DS par rapport à
les enfants nés avant 32 SA (41 % versus 39 %) ou dans la la moyenne, étaient similaires dans les deux bras de traite-
semaine suivant la répétition de la cure (29 % versus 29 %). ment (84,4 % versus 81,0 %, aRR : 1,04 [0,98—1,10], p = 0,20)
Aucun bénéfice pulmonaire, neurologique ou digestif n’était (NP1) [67]. Les enfants exposés aux cures répétées avaient
associé à la répétition des cures. En revanche, les enfants plus de problèmes d’attention (6,0 % versus 3,2 %, 1,87
du groupe cures répétées avaient des poids (—113 g), des [1,03—3,42], p = 0,04) (NP1) [67]. Aucune différence n’était
tailles (—0,9 cm) et des périmètres céphaliques (—0,06 cm) mise en évidence entre les deux groupes pour le poids, la
à la naissance significativement inférieurs à ceux des enfants taille, la tension artérielle, le recours aux services de santé
du groupe placebo (NP1) [65]. ou la morbidité respiratoire. Les auteurs concluaient qu’en
L’ensemble de ces essais, auxquels se sont ajoutés trois l’absence d’effet délétère à deux ans et compte tenu des
petits essais ayant inclus de 7 à 83 patientes et trois essais effets bénéfiques néonatals, la répétition hebdomadaire de
ayant évalué les cures de secours, a été repris très récem- cures de corticoïdes par 12 mg seulement de bétamétha-
ment dans une méta-analyse de la Cochrane collaboration sone pouvait être proposée aux patientes toujours à risque
[66]. Les cures répétées de corticoïdes sont associées à une d’accouchement prématuré 7 jours après leur première cure
réduction des MMH (0,83 [0,75—0,91], 8 essais, n = 3206), de [67].
la morbidité composite (0,84 [0,75—0,94], 7 essais, n = 5094) Pour l’essai américain [68], des 583 enfants vivants à la
et du poids de naissance (—76 [—118 ; —34], 9 essais, sortie de l’hôpital après la naissance, 556 (95,4 %) ont pu
n = 5626) (NP1). Cette différence dans le poids de naissance être suivis à deux ans. Parmi les enfants suivis, 486 (87,4 %)
disparaît lorsque les z-scores sont ajustés sur l’âge ges- ont été examinés et 465 (83,6 %) ont eu un test de Bayley
tationnel à la naissance. Comme pour les cures uniques, à un âge moyen de 29 mois d’âge corrigé. Il n’y avait pas
aucune augmentation des complications infectieuses n’a été de différence significative pour les scores de Bayley et les
associée à la répétition des cures de corticoïdes. Les résul- mesures anthropométriques entre les deux groupes. Cepen-
tats de cette méta-analyse sont à prendre avec précaution dant, 6 enfants (2,9 % des grossesses) dans le groupe cures
car ici plus qu’ailleurs sont agrégées des données prove- répétées ont développé une paralysie cérébrale par compa-
nant d’essais de méthodologies radicalement différentes raison à un enfant (0,5 % des grossesses) dans le groupe
(intervalle entre les cures, doses, répétition systématique placebo (RR : 5,7 [0,7—46,7], p = 0,12) (NP1) [68]. Ces para-
ou non). De plus, les bénéfices en termes de morbidité lysies cérébrales ont concerné des enfants nés à des termes
Prématurité et corticoïdes anténatals 1409

Dose de corcoïdes anténatals


Demi-dose Cure unique N cures

Modificaon de l’épigènome fœtal ↘ capture


Maturaon ssulaire fœtale placentaire
Programmaon fœtale acides aminés

Poumon Poumon Cerveau Tube Axe HHS Cerveau Cardio- Métabolisme


digesf vasculaire

↗ compliance ↘ MMH ↘ HIV ↘ EUN déficit ↘myéline HTA ↗ adiposité ↘ croissance


pulmonaire ↗ insulinR dose-dépendante
= 1 cure ↘ Mortalité ↗ glucose

Bénéfices Risques
En blanc: preuves apportées par les études animales et les essais chez la femme, En noir: preuves apportées par les études animales uniquement
MMH: Maladie des membranes hyalines, HIV: hémorragie intra-ventriculaire, EUN: entérocolite ulcéro-nécrosante,
insulinR: insulino-résistance, HHS: hyphothalamo-hypophyso-surrénalien

Figure 1 Corticothérapie anténatale : effet de la dose.


Antenatal corticosteroids: the dose effect.

inhabituels pour cette pathologie (31 SA, 34 SA, 35 SA, d’handicap neurologique plus important que les enfants nés
36 SA, 36 SA et 39 SA) augmentant l’imputabilité des cor- à terme du groupe placebo (1,69 [1,04—2,77], p = 0,04) et
ticoïdes dans leur survenue. Les auteurs concluaient donc un risque 4 fois supérieur d’avoir un handicap neurosenso-
qu’en l’absence de bénéfice à deux ans, et en raison de pos- riel (3,7 [1,67—8,75], p = 0,004) (NP2) [70]. Ces différences
sibles effets délétères neurologiques, il n’était pas possible observées chez les enfants nés à terme pourraient être en
de recommander la répétition hebdomadaire sans autre éva- rapport avec un cumul des effets des corticoïdes exogènes
luation [68]. et endogènes, dont les concentrations sont beaucoup plus
Des 2305 enfants éligibles à un suivi dans l’essai cana- élevées à terme que lorsque l’accouchement a lieu pré-
dien [69], 2104 (91,3 %) ont pu être examinés entre 18 et maturément. Les auteurs concluaient qu’en l’absence de
24 mois d’âge corrigé. Les enfants exposés à des cures mul- bénéfices à long terme, il ne fallait pas recommander la
tiples de corticoïdes anténatals avaient des taux de décès répétition des cures de corticoïdes toutes les deux semaines
ou déficits neurologiques, définis comme la présence d’une par 2 injections de 12 mg de bétaméthasone aux patientes
paralysie cérébrale ou un score de développement mental toujours à risque d’accouchement prématuré 7 jours après
(BSID-II) < 70, similaires à ceux du groupe placebo (13,8 % leur première cure [69,70].
versus 13,7 %, OR : 1,001 [0,75—1,30], p = 0,95) (NP1). Leur Enfin, les résultats du suivi à 5 ans de 320 enfants
poids moyen était de 11,94 kg par comparaison à 12,14 kg néo-zélandais inclus dans l’essai australien ACTORDS sont
dans le groupe placebo (p = 0,04), une taille moyenne de maintenant disponibles [71]. Ce suivi a concerné les fac-
85,51 cm contre 85,46 cm (p = 0,87) et un périmètre cépha- teurs de risque cardiovasculaire. La masse grasse totale, la
lique de 48,18 cm contre 48,25 cm (p = 0,45) (NP1) [68]. Le tension artérielle, l’exploration du métabolisme glucidique
suivi de 1728 (75,0 %) enfants a été poursuivi jusqu’à l’âge de et le débit de filtration glomérulaire n’étaient pas significa-
5 ans [70]. Les taux de décès ou de handicap neurologique, tivement différents entre les deux groupes (NP1).
défini comme une paralysie cérébrale, une cécité, une sur- Les bénéfices et les risques associés à la prescription
dité, ou un handicap neurocomportemental ou neurocognitif anténatale de corticoïdes sont résumés sur la Fig. 1.
(score > 1,5 DS au Behavior Rating Inventory of Executive
Function—Preschool Version and the Child Behavior Check-
list) n’étaient pas différents entre les deux groupes (24,9 % Au total, 2 ans et 5 ans après la naissance, les cures
versus 24,8 %, 1,02 [0,81—1,29], p = 0,84) (NP1) [70]. Les répétées de corticoïdes anténatals ne sont associés à
mesures anthropométriques et de la tension artérielle ne aucun bénéfice (NP1) et pourraient être responsables
différaient pas significativement entre les deux groupes. d’effets délétères neurologiques (NP2).
Toutefois, lorsque l’effet du traitement était stratifié en Malgré son association à des bénéfices néonatals
fonction du terme de naissance, les enfants nés à terme et immédiats, principalement respiratoires, la répétition
exposés à des cures multiples avaient un risque de décès ou
1410 T. Schmitz

d’intubation lorsque la naissance s’était produite dans les


systématique toutes les semaines ou toutes les deux 7 jours, entre 8 et 14 jours, 15 et 21 jours et 22 et 28 jours,
semaines des cures de corticoïdes anténatals n’est pas après le traitement [76]. Après régression logistique, par
recommandée en raison d’altération de la croissance rapport au groupe d’enfants traités dans les 7 jours pré-
fœtale, de l’absence de bénéfice à long terme et même cédant la naissance, le risque d’intubation dans les autres
de possibles effets délétères neurologiques (grade A). groupes était augmenté (2,3 [1,1—4,4,5], 5,6 [1,8—18], 4,8
[0,7—32] respectivement) (NP3) [76]. Les auteurs de cette
étude ont malheureusement assimilé l’intubation à la mor-
bidité respiratoire liée à la prématurité alors qu’il en existe
beaucoup d’autres indications, et en particulier la détresse
Durée d’action des corticoïdes respiratoire due à l’infection.

La prescription des corticoïdes anténatals pourrait être


améliorée par une meilleure connaissance de leur durée Au total, l’efficacité des corticoïdes diminue pro-
d’efficacité. Au-delà des analyses des résultats d’essais gressivement à mesure que l’intervalle entre le
randomisés anciens au moyen de méta-analyses, plusieurs traitement et la naissance augmente (NP3). Une cure
auteurs ont voulu répondre à cette question par des études unique de corticoïdes anténatals semble avoir des
rétrospectives de cohorte, réalisées sur des périodes plus effets encore cliniquement significatifs jusqu’à 14 jours
récentes. À partir d’une série de 216 patientes ayant accou- après la première injection (NP3).
ché entre 28 SA et 34 SA, 3 groupes ont été constitués, celui
des patientes ayant accouché 1 à 2 jours (n = 97), 3 à 7 jours
(n = 78) et 8 à 14 jours (n = 41) après la deuxième injection de
bétaméthasone [72]. Les groupes étaient comparables pour
les caractéristiques démographiques des patientes, l’emploi Cure de sauvetage ou rescue course
d’une tocolyse, l’âge gestationnel à la naissance, le mode
d’accouchement et le poids moyen de naissance. Il n’a pas Compte tenu des possibles effets délétères neurologiques
été mis en évidence de différence dans la fréquence des associés à la répétition systématique toutes les semaines
MMH (39,2 %, 41,1 %, 36,6 %) ou les HIV grade 3 et 4 (1,1 %, ou toutes les deux semaines des cures de corticoïdes anté-
1,3 %, 0 %) entre les groupes. Une analyse par régression natals et de l’absence de bénéfices à long terme associés à
logistique ne mettait pas en évidence d’association entre cette stratégie, d’une part, et d’effets encore cliniquement
MMH ou HIV et un accouchement plus de 7 jours après la significatifs jusqu’à 14 jours après la première injection,
cure de corticoïdes (NP3) [72]. Dans une autre série de d’autre part, une nouvelle pratique s’est développée, une
méthodologie identique, portant sur 325 enfants de poids nouvelle fois sans évaluation préalable, la cure de sau-
de naissance compris entre 500 et 1500 g, l’analyse par vetage ou rescue course pour les auteurs anglo-saxons. Il
régression logistique ne mettait pas non plus en évidence s’agit d’administrer une seconde cure de corticoïdes lorsque
d’association entre la survenue d’une MMH, d’une HIV, d’une l’accouchement est à nouveau considéré par le clinicien
ECUN et d’un décès avec une naissance plus de 7 jours après comme imminent. Ce n’est qu’une dizaine d’année après
le début de la cure [73] (NP3). Dans une étude (n = 197) qu’elle ait été adoptée que les résultats des essais rando-
comparant les issues néonatales de deux groupes d’enfants misés évaluant cette pratique ont été rapportés. À ce jour,
nés avant 34 SA différant uniquement par le délai écoulé trois essais contre placebo ont été publiés [77—79].
entre la naissance et la cure de corticoïdes, seules les
détresses respiratoires nécessitant un support ventilatoire Les bénéfices et les risques à court terme
étaient plus fréquentes dans le groupe dont la cure avait Le premier essai provient d’une équipe finlandaise [77].
eu lieu plus de 7 jours avant (n = 99) par rapport au groupe Les patientes étaient incluses dans l’essai si leur première
dont la cure avait eu lieu moins de 7 jours avant (n = 98) la cure datait de plus de 7 jours et si le terme était inférieur
naissance (81 % versus 62 %, p < 0,01), les taux de recours à 34 SA. La cure de sauvetage consistait en une injection
au surfactant (47 % versus 39 %), d’intubation (59 % versus unique de 12 mg de bétaméthasone ou de placebo. Cette
49 %), d’ECUN (4 % versus 6 %), d’HIV (20 % versus 15 %), injection de sauvetage n’était pratiquée qu’en cas de risque
d’oxygéno-dépendance à 36 SA d’âge gestationnel corrigé majeur d’accouchement prématuré, c’est-à-dire soit en rai-
(13 % versus 14 %), et de décès (0 % versus 2 %) ne différaient son d’un accouchement programmé dans les 48 heures pour
pas entre les deux groupes (NP3) [74]. Plus récemment, indication maternelle, soit en raison d’une très forte proba-
l’effet d’une naissance plus de 14 jours après la cure de cor- bilité d’accouchement spontané dans les 48 heures définie
ticoïdes a été étudié [75]. Dans cette série, 357 patientes par un col dilaté à au moins 3 cm, et des contractions uté-
ont accouché entre 26 SA et 34 SA, dont 98 plus de 14 jours rines régulières au moins toutes les 10 minutes. Le critère de
après avoir reçu le traitement. Pour les enfants nés après jugement principal était la survie en l’absence de MMH ou
28 SA et plus de 14 jours après que leur mère ait été trai- d’HIV. Il a été calculé que 220 patientes par bras de traite-
tée, la probabilité d’avoir recours au surfactant (60 % versus ment seraient nécessaires pour mettre en évidence avec une
48 %, p = 0,02) ou à un support ventilatoire (58 % versus puissance de 80 %, une augmentation d’un quart, de 50 % à
46 %, p = 0,02) était plus importante que pour les enfants 62,5 %, de la survie sans MMH ou HIV. L’essai a été interrompu
dont les mères avaient été traitées il y a moins de 14 jours après 125 inclusions dans chaque bras de traitement, en rai-
(NP3) [75]. Enfin, les Néerlandais, à partir d’une série de son de la mise en évidence d’une diminution du critère de
254 nouveau-nés de moins de 34 SA, ont évalué le risque jugement principal dans le groupe bétaméthasone lorsque la
Prématurité et corticoïdes anténatals 1411

naissance avait eu lieu dans les 24 heures suivant l’injection. les deux groupes (98 % versus 99 %). Les risques de paralysies
L’âge gestationnel moyen à l’inclusion était de 30 SA et la cérébrales (2 % versus 1 %), de réhospitalisation (60 % versus
naissance, compte tenu des critères d’inclusion choisis, sur- 50 %) ne différaient pas non plus (NP1).
venait en moyenne 8 heures après l’injection. Plus de 75 %
des naissances sont survenues dans les 24 premières heures
suivant l’intervention. Il n’y avait pas de différence signifi- Au total, les données relatives aux bénéfices asso-
cative entre les deux groupes pour le critère de jugement ciés à une cure de sauvetage sont contradictoires. Si
principal (48 % versus 52 %, 0,84 [0,55—1,30]) (NP1) [77]. bénéfices il y a, ils ne concernent que la période néo-
Lorsqu’étaient analysés, à la demande du comité de sécu- natale et sont uniquement respiratoires (NP2). Compte
rité, les données des enfants nés dans les 24 premières tenu, d’une part, des possibles effets délétères asso-
heures suivant la cure de sauvetage, la survie sans MMH ou ciés à cette stratégie lorsque la naissance a lieu dans
HIV diminuait significativement dans le groupe cure répé- les 24 heures suivant la première injection (NP2), et
tée par rapport au groupe placebo (41 % versus 55 %, 0,57 d’autre part, des craintes soulevées par la répétition
[0,33—0,99]) (NP2), motivant ainsi l’arrêt des inclusions. Cet des cures quant au développement neurologique de
effet a été attribué par les auteurs à un possible blocage de l’enfant (NP2), la cure de sauvetage ne peut pas être
l’axe corticotrope empêchant une adaptation correcte de recommandée (accord professionnel).
l’enfant au stress. Aucune différence significative n’a été
mise en évidence entre les deux groupes pour les autres
pathologies liées à la prématurité.
Le deuxième essai a été publié par les Américains [78].
Les patientes étaient incluses avant 33 SA si leur première Problèmes pratiques
cure de corticoïdes avait été administrée il y a plus de
14 jours et avant 30 SA. La cure de sauvetage consistait en Bétaméthasone ou dexaméthasone ?
2 injections de 12 mg de bétaméthasone ou de placebo et Bétaméthasone et dexaméthasone sont deux corticoïdes
était prescrite si l’obstétricien considérait que la patiente fluorés sur le 9e atome de carbone, de même formule
était à nouveau à haut risque d’accouchement prématuré. chimique, C22 H29 FO5 , la bétaméthasone étant un stéréo-
La rupture prématurée des membranes était un critère de isomère de la dexaméthasone. Longtemps considérées
non-inclusion. Le critère de jugement principal était un cri- comme des molécules aux propriétés équivalentes en rai-
tère de morbidité composite comprenant la MMH, la DBP, son de leur similarité structurale, plusieurs études cliniques
l’HIV grade 3 et 4, la LMPV, le sepsis, l’ECUN et le décès ont mis en évidence des issues néonatales différentes
périnatal chez les enfants naissant avant 34 SA. Il fallait selon la molécule utilisée pour accélérer la maturation
inclure 217 patientes par bras de traitement pour réduire fœtale lors de la prise en charge du risque d’accouchement
de 40 % la morbidité composite, de 28 % à 16,8 %, avec la prématuré. Baud et al. ont comparé les effets de la béta-
cure de sauvetage avec une puissance de 80 %. L’essai a été méthasone et de la dexaméthasone à partir d’une cohorte
mené à terme. Le traitement par corticoïdes était associé rétrospective de 883 enfants de trois centres périnatals
à une réduction de la morbidité par comparaison au le pla- d’Île-de-France [81]. Le taux de LMPV était de 4,4 % parmi
cebo (43,9 % versus 63,6 %, 0,45 [0,27—0,75], p = 0,002) pour les enfants ayant été exposés à la bétaméthasone, de
les enfants nés avant 34 SA mais aussi lorsqu’était consi- 11 % parmi les enfants exposés à la dexaméthasone et
déré l’ensemble des naissances (32,1 % versus 42,6 %, 0,65 de 8,4 % chez les enfants non exposés aux corticoïdes.
[0,44—0,97], p = 0,0034) (NP1). Ces bénéfices en termes de Après ajustement sur l’âge gestationnel de naissance, la
morbidité n’étaient dus une fois encore qu’à une réduction voie d’accouchement, l’existence d’une chorioamniotite ou
des MMH. Aucune différence entre les deux groupes n’était d’une prééclampsie, et le délai entre la rupture des mem-
mise en évidence pour les critères de jugements anthropo- branes et l’accouchement, le traitement par bétaméthasone
métriques [78]. était associé à une réduction du risque de LMPV par rap-
Enfin, un dernier essai randomisé contre placebo de port à l’absence de traitement (aOR : 0,5 [0,3—0,9]) ou
taille beaucoup moins importante (n = 85) avait comme cri- à un traitement par dexaméthasone (aOR : 0,2 [0,1—0,7])
tère de jugement principal la compliance pulmonaire [79]. (NP3). La critique principale, qui peut être émise à l’égard
Par comparaison au groupe placebo, le groupe corticoïdes de cette étude, est l’absence d’ajustement sur l’indication
avait une compliance pulmonaire significativement augmen- du traitement par dexaméthasone, qui à l’époque inté-
tée (NP1). Compte tenu du faible nombre de patientes, il ressait tout particulièrement les fœtus avec un retard de
n’existait pas de différence pour les issues cliniques. croissance intra-utérin en raison d’effets moins marqués
sur le rythme cardiaque fœtal, dont l’interprétation est
centrale pour les décisions d’extraction dans ce contexte
Les bénéfices et les risques à long terme clinique. La même équipe a mis en évidence in vitro dans
Une seule étude a évalué à long terme le devenir d’enfants des modèles de cultures cellulaires que seuls les préser-
ayant été exposés à une cure de corticoïdes de sauvetage. vatifs de la dexaméthasone seraient responsables d’une
Il s’agit du suivi des enfants de l’essai finlandais [80]. Le augmentation de l’apoptose et pas la dexaméthasone pure
critère de jugement principal était la survie sans paralysie [82]. Plusieurs essais randomisés ont comparé l’efficacité
cérébrale, cécité, surdité ou index de développement men- et les effets secondaires de la bétaméthasone à ceux de la
tal < 70. Quatre-vingt-deux pour cent des enfants ont pu être dexaméthasone. Ils ont été repris dans une méta-analyse
suivis et examinés à l’âge de deux ans. Les taux de survie de la Cochrane collaboration [83]. Cette méta-analyse a
sans séquelles neurologiques n’étaient pas différents entre repris 10 essais publiés entre 1997 et 2012 regroupant
1412 T. Schmitz

1159 patientes et 1213 enfants. L’administration de dexa- qu’après la voie IM (1 heure) [89]. De même, la demi-vie
méthasone était associée à une réduction significative du avec la voie IV était de 267 minutes [88] contre 360 minutes
risque d’HIV par comparaison à la bétaméthasone (RR : avec la voie IM [89].
0,44 [0,21—0,92], 4 essais, 549 enfants) (NP1). Les risques
de MMH (1,06 [0,88—1,27], 5 essais, 753 enfants) et de
décès néonatal (1,41 [0,54—3,67], 4 essais, 596 enfants) ne Au total, du fait de l’absence totale de données
différaient pas significativement selon le traitement reçu quant à leur efficacité, il n’est pas recommandé
(NP1). Toutefois, il est important de signaler que ce béné- d’administrer les corticoïdes anténatals par voie intra-
fice neurologique associé à la dexaméthasone n’est retrouvé veineuse et la voie IM doit être préférée (accord
que dans un seul des quatre essais ayant évalué cette professionnel). En cas de contre-indication à la voie
issue néonatale. Il s’agit de l’essai ayant inclus le plus de intramusculaire, compte tenu des similitudes pharma-
patientes et donc qui pèse le plus lourd dans cette méta- cocinétiques des voies IV et IM, la voie IV pourra être
analyse [84]. Aucun de ces essais n’ayant évalué le devenir proposée (accord professionnel).
à plus long terme des enfants inclus, ce type de résultat
est apporté par les données d’études de cohortes rétros-
pectives. À partir d’une série de 3600 enfants nés avec un Un seul essai randomisé a comparé l’efficacité clinique
poids de naissance compris entre 401 et 1000 g aux États- de la voie orale à la voie de référence, la voie IM [90]. Cet
Unis entre le 01/01/2002 et le 30/04/2003, il a été mis essai a inclus 170 patientes, soit 188 enfants ayant été expo-
en évidence, après ajustement sur le centre de prise en sés à, soit 4 injections de 6 mg de dexaméthasone, soit à
charge, l’ethnie, le statut marital, l’existence d’une prise 4 prises orales de 8 mg de dexaméthasone. Le terme moyen à
en charge anténatale, d’une hypertension artérielle gravi- l’inclusion était de 29 SA. Les taux de détresses respiratoires
dique, d’une rupture prématurée des membranes, le mode étaient identiques dans les deux groupes. En revanche, les
d’accouchement, l’ordre de la grossesse, le sexe fœtal et le HIV (10,1 % versus 2,4 %, p = 0,04) et les sepsis (10,1 % versus
poids de naissance, une augmentation des décès néonatals 1,2 %, p = 0,01) étaient plus fréquents dans le groupe voie
après exposition à la dexaméthasone par comparaison à la orale que dans le groupe voie IM (NP1) [90].
bétaméthasone (aOR : 1,66 [1,07—2,57]) (NP3), sans diffé-
rence significative pour les HIV et les LMPV [85]. Dix-huit à
22 mois plus tard, le suivi de 1154 enfants, après ajuste- Au total, il n’est pas recommandé d’administrer les
ment sur le mode d’accouchement, le niveau d’éducation corticoïdes anténatals par voie orale (grade A) en raison
maternel, le sexe, le poids de naissance, l’ethnie, l’ordre d’une augmentation des HIV et des sepsis néonatals par
de la grossesse, l’existence d’une LMPV, d’une HIV sévère, comparaison à la voie intramusculaire (NP1).
d’un sepsis néonatal précoce ou tardif, d’une persistance
du canal artériel ayant nécessité un traitement, d’une DBP,
d’un traitement postnatal par corticoïdes et sur le fait de
vivre auprès de sa mère, révélait une réduction de la chance Quelle dose ?
de survie sans séquelle (paralysie cérébrale, cécité, surdité, Aucun essai randomisé n’a évalué d’autres doses que les
MDI < 70) chez les enfants exposés à la dexaméthasone par 2 injections de 12 mg de bétaméthasone IM à 24 heures
comparaison aux enfants exposés à la bétaméthasone (aOR : d’intervalle données sous la forme d’un mélange équi-
0,63 [0,46—0,86]) (NP3) [86]. La littérature scientifique ne libré 1/1 de phosphate et d’acétate de bétaméthasone
permet donc pas de conclure sur le meilleur corticoïde à (Celestène chronodose® ) ou les 4 injections de 6 mg de dexa-
proposer aux femmes à risque d’accouchement prématuré, méthasone IM à 12 heures d’intervalle. Par conséquent, il n’y
les effets possiblement délétères de la bétaméthasone ne a pas lieu pour le moment d’administrer ces molécules sous
provenant que d’un seul essai ayant inclus 205 patientes la forme d’autres protocoles d’injection que ceux testés
[84] et ceux de la dexaméthasone d’études rétrospectives dans les essais randomisés. Il faudra attendre les résultats
de cohortes [81,85,86]. Il faudra probablement attendre les de l’essai français de non-infériorité BETADOSE comparant
résultats de l’essai australien A*STEROID [87] qui a prévu 12 mg à 24 mg de bétaméthasone et qui a prévu l’inclusion de
l’inclusion de 1499 femmes et un suivi à deux ans pour que 3142 patientes pour qu’éventuellement d’autres conclusions
d’autres conclusions puissent être formulées. puissent être formulées.

Les données de la littérature ne permettent pas Au total, il est recommandé d’administrer soit la
d’émettre de recommandation quant au corticoïde à bétaméthasone sous la forme de 2 injections intramus-
privilégier, bétaméthasone ou dexaméthasone (accord culaire de 12 mg à 24 heures d’intervalle (grade A), soit
professionnel). la dexaméthasone sous la forme de 4 injections intra-
musculaire de 6 mg à 12 heures d’intervalle (grade A).

Quelle voie d’administration ?


Aucun essai randomisé n’a comparé l’efficacité clinique
de la voie IM et de la voie IV. Les seules données dispo- Faut-il avancer la seconde injection en cas
nibles proviennent d’une étude de pharmacocinétique [88] d’accouchement imminent ?
ayant démontré que la voie IV permettait d’obtenir un pic Une pratique assez communément répandue consiste à
plasmatique entre la 5e et 37e minute, soit plus rapidement avancer la seconde injection de bétaméthasone et à ne pas
Prématurité et corticoïdes anténatals 1413

respecter l’intervalle de 24 heures entre les deux injections Modification du métabolisme glucidique et autres effets
lorsque l’accouchement est considéré comme imminent par maternels
le praticien. Même si aucun essai randomisé n’a évalué spé- Plusieurs études ou essais ont mis en évidence une modifi-
cifiquement cette attitude, des données sont disponibles cation de l’équilibre glycémique chez des patientes non dia-
et apportent des éléments de réponse quant à son bien- bétiques après corticothérapie anténatale. Les corticoïdes
fondé. Un essai randomisé a comparé un schéma d’injection anténatals sont ainsi responsables d’hyperglycémies chez les
avec un intervalle de 12 heures au schéma classique avec un patientes diabétiques et non diabétiques [101—103]. Sans
intervalle de 24 heures entre les deux injections de bétamé- conséquence clinique dans la majorité des cas, ces modi-
thasone, sans toutefois, que l’accouchement soit considéré fications du métabolisme du glucose peuvent parfois avoir
comme imminent [91]. Il s’agissait d’un essai ouvert de des répercussions sévères sur la santé maternelle puisque
non-infériorité, déséquilibré 2/1. Le critère de jugement plusieurs cas d’acidocétose, de poussées hypertensives ou
principal était le syndrome de détresse respiratoire. Le d’œdème aigu du poumon ont été rapportés après cortico-
schéma avec un intervalle de 12 heures était considéré thérapie anténatale, en association ou non à un traitement
comme non inférieur au schéma de référence si le taux tocolytique [104—106]. Dans la très grande majorité des cas,
d’enfants sans le critère de jugement principal était au mini- ces complications sont survenues chez des patientes diabé-
mum de 45 % dans le groupe 12 heures et de 65 % dans le tiques de type 1 [104—106]. La corticothérapie anténatale
groupe de référence. Il fallait donc inclure 140 patientes étant particulièrement indiquée pour les fœtus de mère dia-
dans le groupe 12 heures et 70 dans le groupe de réfé- bétique en raison des effets délétères de l’hyperglycémie
rence pour avoir la puissance statistique nécessaire à cette sur la synthèse de surfactant [107], c’est donc dans ces
démonstration. Cet essai a pu conclure à l’équivalence des situations qu’existe un conflit entre les intérêts maternels
deux schémas d’injections pour le syndrome de détresse res- et fœtaux.
piratoire, cependant les ECUN étaient plus fréquentes dans
le groupe 12 heures que dans le groupe 24 heures (6,2 %
versus 0 %, p < 0,05) (NP3). Au total, le diabète gestationnel et le diabète anté-
rieur à la grossesse ne sont pas des contre-indications
à l’administration d’une cure de corticoïdes anténatals
Au total, il n’est pas recommandé d’avancer (accord professionnel). Toutefois, son indication devra
la seconde injection de bétaméthasone en cas être pesée dans les diabètes de type 1 mal équilibrés
d’accouchement imminent (grade C) car cette pratique (accord professionnel).
pourrait être associée à une augmentation des ECUN
(NP3).
Longtemps, en raison de leurs effets anti-inflammatoires,
la crainte principale suscitée par les corticoïdes anté-
natals a été d’assister à une augmentation du nombre
Effet des corticoïdes sur les paramètres de surveillance des infections maternelles pendant et après la grossesse.
du bien-être fœtal Comme rappelé dans le paragraphe sur les risques de la
Plusieurs études et essais randomisés ont analysé les effets cure unique, la méta-analyse de la Cochrane collaboration
de la corticothérapie anténatale sur les paramètres de sur- n’a pas mis en évidence d’augmentation des chorioam-
veillance du bien-être fœtal [92—100]. La bétaméthasone niotites. De même, l’administration d’une cure anténatale
et la dexaméthasone modifient significativement la varia- de corticoïdes n’est pas associée à une augmentation des
bilité à court terme et à long terme du rythme cardiaque fièvres nécessitant la mise sous antibiotiques (RR : 1,11
fœtal. Les effets sont plus marqués avec la bétaméthasone [0,74—1,67], 4 essais, n = 481) ou des fièvres dans le post-
qu’avec la dexaméthasone (NP1). Après une augmentation partum (0,92 [0,64—1,33], 5 essais, n = 1323) (NP1) [14]. Les
de la variabilité à j1, celle-ci diminue à j2 et à j3, ainsi risques relatifs étaient encore plus bas lorsque l’analyse ne
que le nombre d’accélérations (NP1). À j4, il n’y a plus portait que sur les patientes avec une rupture prématurée
de modifications décelables. Les mouvements actifs fœtaux des membranes (NP1).
et respiratoires varient parallèlement aux modifications du Enfin, il n’existe aucune donnée dans la littérature
rythme cardiaque fœtal. Ces modifications auraient été la justifiant une attitude consistant à attendre les résultats
raison d’extractions fœtales injustifiées [94,99]. d’examens complémentaires à la recherche d’un syndrome
inflammatoire ou infectieux avant de débuter le traitement,
les essais ayant évalué les corticoïdes anténatals n’ayant
jamais eu de paramètres biologiques ou bactériologiques
Au total, la corticothérapie anténatale est respon-
comme critères d’inclusion ou d’exclusion.
sable d’une réduction de la variabilité à court et long
terme du rythme cardiaque fœtal et des mouvements
actifs fœtaux (NP1). Ces modifications doivent être
connues des équipes prenant en charge les patientes Au total, les corticoïdes anténatals n’augmentent
à risque d’accouchement prématuré exposées aux cor- pas le risque d’infection maternelle, même en cas de
ticoïdes anténatals afin d’éviter que ne soient prises rupture prématurée des membranes (NP1). La crainte
des décisions d’extraction fœtale injustifiée (accord d’induire une infection maternelle ne doit pas retarder
professionnel). l’administration des corticoïdes anténatals (grade A).
1414 T. Schmitz

Conclusion [16] Gyamfi-Bannerman C, Thom EA, Blackwell SC, Tita AT, Reddy
UM, Saade GR, et al. Antenatal betamethasone for women at
risk for late preterm delivery. N Engl J Med 2016;374:1311—20
L’administration anténatale d’une cure de corticoïdes
[Epub ahead of print].
est recommandée à toutes les patientes à risque
[17] Foix-L’Hélias L, Marret S, Ancel PY, Marchand L, Arnaud C,
d’accouchement prématuré avant 34 SA (grade A). Il est Fresson J, et al. Impact of the use of antenatal corticosteroids
recommandé de ne pas répéter toutes les semaines ou toutes on mortality, cerebral lesions and 5-year neurodevelopmental
les deux semaines les cures de corticoïdes anténatals (grade outcomes of very preterm infants: the EPIPAGE cohort study.
A). La cure de sauvetage n’est pas recommandée (accord BJOG 2008;115:275—82.
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