Journal de Gynécologie Obstétrique et Biologie de la Reproduction (2016) 45, 1399—1417

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PRÉMATURITÉ SPONTANÉE

Prévention des complications de la

prématurité par l’administration anténatale
de corticoïdes
Prevention of preterm birth complications by antenatal
corticosteroid administration

T. Schmitza,∗,b

a
Service de gynécologie obstétrique, hôpital Robert-Debré, AP—HP, 48, boulevard Serrurier, 75019 Paris,
France
b
Université Paris Diderot, 75010 Paris, France

Disponible sur Internet le 21 octobre 2016

MOTS CLÉS Résumé

Bétaméthasone ; But. — Évaluer les bénéfices et les risques, à court et à long terme, associés à l’administration
Corticoïdes d’une cure unique de corticoïdes anténatals, ainsi qu’aux stratégies de prise en charge qui en
anténatals ; ont été issues : cures répétées et cure de sauvetage.
Hémorragie Matériel et méthodes. — Consultation de la base de données MedLine, de la Cochrane Library
intra-ventriculaire ; et des recommandations des sociétés savantes françaises et étrangères.
Maladie des Résultats. — L’administration d’une cure unique de corticoïdes anténatals avant 34 SA est asso-
membranes hyalines ; ciée en période néonatale à une réduction significative des maladies des membranes hyalines,
Prématurité des hémorragies intra-ventriculaires (HIV), des entérocolites ulcéro-nécrosantes (ECUN) et des
décès (NP1), et possiblement à long terme à une réduction des paralysies cérébrales, et à une
augmentation des scores de développement psychomoteur et de la survie sans séquelle (NP3).
Toutefois, ce traitement est associé à des modifications de la réponse de l’axe hypothalomo-
hypophyso-surrénalien persistant les 8 premières semaines de vie (NP2) et possiblement à une
augmentation de l’insulino-résistance à l’âge adulte (NP3). L’administration d’une cure de cor-
ticoïdes anténatals après 34 SA est associée, au prix d’un nombre de sujets à traiter élevé,
à une réduction de la morbidité respiratoire sévère (NP2) mais pas de la morbidité diges-
tive (NP2) ou neurologique (NP2). En raison d’une balance bénéfices/risques très favorable,
l’administration anténatale d’une cure de corticoïdes est recommandée à toutes les patientes
à risque d’accouchement prématuré avant 34 SA (grade A). L’âge gestationnel à partir duquel
débuter ce traitement sera fonction des seuils choisis pour entreprendre des soins de réanima-
tion néonatale au sein des maternités et des réseaux périnatals (accord professionnel). Après
34 SA, il n’existe pas d’arguments suffisants pour recommander l’administration systématique
∗ Correspondance.
Adresse e-mail : thomas.schmitz@rdb.aphp.fr

http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2016.09.008
0368-2315/© 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
1400 T. Schmitz

de corticoïdes anténatals (grade B), mais une cure pourra toutefois être discutée dans les
situations à haut risque de détresse respiratoire sévère, en particulier en cas de césarienne
programmée (grade C). Il n’est pas recommandé d’avancer la seconde injection de bétamé-
thasone en cas d’accouchement imminent (grade C) car cette pratique pourrait être associée à
une augmentation des ECUN (NP3). Les cures répétées de corticoïdes anténatals sont associées,
en période néonatale, à des bénéfices uniquement respiratoires (NP1) et à une réduction du
poids de naissance dose-dépendante (NP1), et à long terme, à de possibles effets délétères
neurologiques (NP2) si bien que cette stratégie de répétition des cures n’est pas recommandée
(grade A). Les bénéfices associés à une cure de sauvetage ne concernent que la période néo-
natale et sont uniquement respiratoires (NP2). Compte tenu, d’une part, des possibles effets
délétères associés à cette stratégie lorsque la naissance a lieu dans les 24 heures suivant la
première injection (NP2), et d’autre part, des craintes soulevées par la répétition des cures, la
cure de sauvetage ne peut pas être pas être recommandée (accord professionnel). Les données
de la littérature ne permettent pas d’émettre de recommandation quant au corticoïde à privi-
légier, bétaméthasone ou dexaméthasone (accord professionnel). En cas de contre-indication
à la voie intramusculaire, la voie IV pourra être proposée (accord professionnel). Il n’est pas
recommandé d’administrer les corticoïdes anténatals par voie orale (grade A) en raison d’une
augmentation des HIV et des sepsis néonatals par comparaison à la voie IM (NP1). Il est recom-
mandé d’administrer soit la bétaméthasone sous la forme de 2 injections IM de 12 mg à 24 heures
d’intervalle (grade A), soit la dexaméthasone sous la forme de 4 injections IM de 6 mg à 12 heures
d’intervalle (grade A). Les modifications induites par les corticoïdes anténatals sur le rythme
cardiaque fœtal et les mouvements actifs fœtaux doivent être connues des équipes prenant en
charge les patientes à risque d’accouchement prématuré afin d’éviter que ne soient prises des
décisions d’extraction fœtale injustifiée (accord professionnel). Le diabète gestationnel et le
diabète antérieur à la grossesse ne sont pas une contre-indication à l’administration d’une cure
de corticoïdes anténatals (accord professionnel). Toutefois, son indication devra être pesée dans
les diabètes de type 1 mal équilibrés (accord professionnel). La crainte d’induire une infection
maternelle ou fœtale ne doit pas retarder l’administration des corticoïdes anténatals, même
en cas de rupture prématurée des membranes (grade A).
Conclusion. — L’administration anténatale d’une cure de corticoïdes est recommandée à toutes
les patientes à risque d’accouchement prématuré avant 34 SA (grade A). Il est recommandé
de ne pas répéter toutes les semaines ou toutes les deux semaines les cures de corticoïdes
anténatals (grade A). La cure de sauvetage n’est pas recommandée (accord professionnel).
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Summary
KEYWORDS Objective. — To evaluate short- and long-term benefits and risks associated with antenatal admi-
Antenatal nistration of a single course of corticosteroids and the related strategies: multiple and rescue
corticosteroids; courses.
Betamethasone; Methods. — The PubMed database, the Cochrane Library and the recommendations from the
Intraventricular French and foreign obstetrical societies or colleges have been consulted.
hemorrhage; Results. — Antenatal administration of a single course of corticosteroids before 34 weeks of ges-
Prematurity; tation is associated in the neonatal period with a significant reduction of respiratory distress
Respiratory distress syndrome (RDS), intraventricular hemorrhage (IVH), necrotizing enterocolitis (NEC) and death
syndrome (LE1), and in possibly childhood with a reduction of cerebral palsy and increased psychomo-
tor development index and intact survival (LE3). However, this treatment is associated with
alterations of the HPA axis response persisting until 8 weeks after birth (LE2) and possibly with
insulin resistance in adulthood (LE3). Antenatal corticosteroid administration after 34 weeks is
associated, with high number needed to treat, with reduced respiratory morbidity (LE2), with
no significant effect on neurological (LE2) or digestive (LE2) morbidities. Because of a very
favourable benefit/risk balance, antenatal administration of a single course of corticosteroids
is recommended for women at risk of preterm delivery before 34 weeks (grade A). The minimum
gestational age for treatment will depend on the threshold chosen to start neonatal intensive
care in maternity units and perinatal networks (Professional consensus). After 34 weeks, evi-
dences are not consistent enough to recommend systematic antenatal corticosteroid treatment
(grade B), however, a course might be indicated in the clinical situations associated with the
higher risk of ‘‘severe’’ RDS, mainly in case of planned cesarean delivery (grade C). In case of
imminent preterm birth, pre-empting the second betamethasone injection is not recommended
(grade C), because this policy might be associated with increased rates of NEC (LE3). Repeated
antenatal corticosteroid administration is associated in the neonatal period with respiratory
Prématurité et corticoïdes anténatals 1401

benefits (LE1) but decreased birth weight (LE1) and, in childhood, with possible neurological
impairment (LE2). Therefore, this strategy is not recommended (grade A). Rescue courses are
only associated with neonatal respiratory benefits (LE2). Because of the possible adverse effects
associated with this strategy when delivery occurs during the 24 hours following the first injec-
tion and because of the doubts raised by repeated courses, rescue courses are not recommended
(Professional consensus). It is not possible to recommend one corticosteroid (betamethasone
or dexamethasone) over another (Professional consensus). In case of contraindication for the
intramuscular (IM) route, the intravenous route might be proposed (Professional consensus).
The oral route is not recommended (grade A) because of increased rates of IVH and neonatal
sepsis in comparison with the IM route (LE1). Either betamethasone as 2 injections of 12 mg
24 hours apart or dexamethasone as 4 injections of 6 mg 12 hours apart is recommended (grade
A). Antenatal corticosteroid-induced alterations of fetal heart rate and movements should be
recognized by the care providers of women at risk of preterm birth to avoid unjustified decision
of labor induction or cesarean (Professional consensus). Gestational diabetes and pre-existing
diabetes are not contraindication to antenatal corticosteroid therapy (Professional consensus).
However, caution should be exercised in women with poorly controlled type 1 diabetes (Pro-
fessional consensus). The apprehension to provoke maternal or neonatal infection should not
delay antenatal corticosteroid administration even in case of preterm premature rupture of
membranes (grade A).
Conclusion. — Antenatal corticosteroid administration is recommended to every woman at risk
of preterm delivery before 34 weeks of gestation (grade A). Repeated courses of antenatal corti-
costeroids are not recommended (grade A). Rescue courses are not recommended (Professional
consensus).
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Introduction des hémorragies intra-ventriculaires (HIV), des entéroco-

L’effet bénéfique pour le poumon fœtal de l’administration
anténatale de corticoïdes a été pour la première fois mis
en évidence chez la brebis à la fin des années 1960 par
Liggins alors qu’il travaillait à la détermination des méca-
nismes de la parturition dans cette espèce. Les agneaux
prématurés des brebis ayant reçu ce traitement ne décé-
daient pas immédiatement et leur autopsie révélait une
aération partielle de leurs poumons, inexistante chez les
agneaux prématurés dont les mères avaient été traitées
avec du sérum physiologique [1]. L’hypothèse fut alors émise
que les corticoïdes injectés à la mère pouvaient accélé-
rer l’apparition du surfactant dans le poumon fœtal. La
translation de la recherche fondamentale à la recherche
clinique fut d’une rapidité et d’une ampleur encore inéga-
lées puisque ces travaux expérimentaux conduisirent, 3 ans
plus tard, en 1972, à la publication du premier essai
randomisé évaluant l’intérêt de la bétaméthasone pour
prévenir la maladie des membranes hyalines chez plus de
1000 fœtus à risque de naissance prématurée [2]. Les résul-
tats positifs de cet essai ouvrirent l’ère des corticoïdes
anténatals et de nombreuses équipes se lancèrent à leur
tour dans l’évaluation de l’efficacité de ces molécules.
En raison de résultats parfois discordants avec ceux de
l’essai princeps néo-zélandais, il fallut attendre la méta-
analyse de Patricia Crowley en 1990 [3], actualisée en 1995
[4], pour que les bénéfices associés à ce traitement soient
définitivement acceptés par la communauté scientifique.
Cette méta-analyse a montré que l’administration anté-
natale de corticoïdes est associée à une réduction très
significative des maladies des membranes hyalines (MMH),
lites ulcéro-nécrosantes (ECUN) et de la mortalité néonatale
[3,4]. C’est finalement au décours d’une conférence de
consensus du National Institute of Health (28 février au
2 mars 1994) reprenant ces résultats que l’ensemble des
sociétés savantes recommandèrent que ce traitement soit
administré aux patientes à risque d’accouchement préma-
turé [5—8]. L’administration anténatale de corticoïdes reste
à ce jour unanimement considérée comme le progrès le plus
important réalisé dans la prise en charge anténatale des
complications de la prématurité ces 50 dernières années.
Toutefois, la publication des essais randomisés portant sur la
répétition des cures de corticoïdes ces 10 dernières années
a fait apparaître des risques pour la croissance fœtale et
le développement neurologique des enfants exposés, qui
semblent étroitement corrélés à la dose reçue.
L’objectif de ce chapitre sera donc de faire le point sur
les bénéfices et les risques, à court et à long terme, associés
à l’administration d’une cure unique de corticoïdes anténa-
tals, ainsi que sur les stratégies de prise en charge qui en
ont été issues : cures répétées et cure de sauvetage. Enfin,
certains des problèmes pratiques relatifs à ce traitement
seront abordés.
Matériel et méthodes
La recherche bibliographique a été effectuée à l’aide des
bases de données informatiques Medline et de la Cochrane
Library sur une période allant de 1969 à mars 2016. Les
termes de recherche ont été, soit issus d’un thesaurus (des-
cripteurs du MESH pour Medline), soit tirés du titre ou
1402
du résumé (mots titres). Ils ont été combinés en autant
d’étapes que nécessaire à l’aide des opérateurs « ET »,
« OU » et « SAUF » avec les mots clés suivants : antenatal
corticosteroids, antenatal glucocorticosteroids, antenatal
betamethasone et antenatal dexamethasone ont été combi-
nés avec preterm birth, preterm delivery, prematurity,
single course, multiples courses, repeated courses, rescue
course, respiratory distress syndrome, neurodevelopement,
neurodevelopemental outcomes, cerebral palsy, cognitive,
fetal programming, time interval, fetal heart rate, dia-
betes, infection, chorioamnionitis.
Seules ont été retenues les publications de langue
anglaise et française. Celles-ci ont été classées par niveau de
preuve : méta-analyses, essais contrôlés randomisés, essais
contrôlés non randomisés, études de cohortes, études cas-
témoins. Plusieurs revues de synthèse sur le sujet ont été
consultées. La recherche informatisée a été complétée par
une recherche manuelle des références des articles sélec-
tionnés.
Les recommandations des sociétés savantes suivantes
ont été consultées : American College of Obstetricians and
Gynecologists (ACOG) [6,9], Royal College of Obstetricians
and Gynaecologists (RCOG) [7], National Institute for Health
and Clinical Excellence (NICE) [10], Society of Obstetricians
and Gynaecologists of Canada (SOGC) [11] et Collège natio-
nal des gynécologues et obstétriciens français (CNGOF) [8].
L’analyse de la littérature repose globalement sur des
études de haut niveau de preuve, essais randomisés et méta-
analyses, NP1 ou NP2.
Résultats
Les corticoïdes administrés aux patientes à risque
d’accouchement prématuré miment le pic physiolo-
gique de synthèse endogène de cortisol de fin de grossesse,
indispensable au développement normal et à la préparation
du fœtus à la vie extra-utérine. L’hypothèse formulée
par Liggins suggérant que l’administration anténatale de
corticostéroïdes permettait l’accélération de la synthèse
des composés protéiques et lipidiques du surfactant dans
les alvéoles fœtales a été confirmée in vitro et in vivo
chez l’animal et la femme [12]. En plus de leurs effets
sur le surfactant, les corticoïdes modifient la structure
des alvéoles, la vascularisation et la clairance des liquides
pulmonaires. Ils ont aussi des effets importants sur le
cœur, les reins, la thyroïde et le cerveau. Il semble que la
réduction des HIV associées à la corticothérapie anténatale
soit en rapport avec la vasoconstriction des vaisseaux
cérébraux induite par ces molécules [13]. Des mécanismes
vasoconstricteurs comparables au niveau mésentérique
seraient aussi responsables de la réduction des ECUN.
Cure unique
L’adoption universelle de la corticothérapie anténatale pour
prévenir les complications associées à l’accouchement pré-
maturé a été précédée d’une évaluation rigoureuse des
bénéfices et des risques associés à l’administration d’une
cure unique de corticoïdes. Ce processus d’évaluation a pris
fin avec la publication de la méta-analyse de la Cochrane col-
laboration [14]. Cette méta-analyse est considérée comme
T. Schmitz
l’archétype de la revue scientifique ayant permis de faire
avancer la médecine fondée sur les preuves puisque ses
résultats ont servi de modèle à la réalisation du logo de
cette institution.
Les bénéfices
Les effets dans l’espèce humaine d’une cure anténatale de
corticoïdes ont été rapportés pour la première fois lors de la
publication des résultats de l’essai de Liggins [2]. Cet essai
a évalué l’effet de la bétaméthasone donnée en 2 injec-
tions IM de 12 mg à 24 heures d’intervalle à des patientes
à risque d’accouchement prématuré avant 37 semaines
d’aménorrhée (SA). Cet essai reste remarquable par deux
points principaux : il a testé la dose, la voie et le schéma
d’injection qui sont encore utilisés aujourd’hui et il s’agit
toujours de l’essai ayant inclus le plus grand nombre de
patientes (n = 1142).
En 2015, les bénéfices associés à la réalisation d’une cure
unique de corticoïdes anténatals sont donnés par la dernière
version (2006, actualisée en 2010) de la méta-analyse de
la Cochrane collaboration [14]. Cette méta-analyse a inclus
21 essais randomisés, publiés entre 1972 et 2002, regrou-
pant les données de 3885 patientes et de 4269 nouveau-nés.
Quinze de ces essais ont utilisé la bétaméthasone, 6 la
dexaméthasone. Les groupes témoins étaient constitués de
femmes ayant reçu un placebo ou pas d’injection. Pour
l’interprétation de ses résultats, il est important de noter
que seulement 6 essais (833 patientes) de cette revue ont
été publiés après 1995 et que l’essai princeps de Liggins [2]
représente plus du quart des patientes incluses.
Cette méta-analyse a montré, lorsqu’est considéré
l’ensemble des nouveau-nés, que l’administration d’une
cure anténatale de corticoïdes est associée à une réduction
significative des MMH (risk ratio = 0,66, IC 95 % : 0,52—0,71,
21 essais, n = 4038) (NP1), des HIV (0,54 [0,43—0,69],
13 essais, n = 2872) (NP1), des ECUN (0,46 [0,29—0,74],
8 essais, n = 1675) (NP1), et finalement des morts néonatales
(0,69 [0,58—0,81], 18 essais, n = 3956) (NP1) [14]. Toute-
fois, l’administration anténatale d’une cure de corticoïdes
n’est pas associée à une réduction significative des dyspla-
sies broncho-pulmonaires (DBP) (0,86 [0,61—1,22], 6 essais,
n = 818) et des paralysies cérébrales (0,60 [0,34—1,03],
5 essais, n = 904) (NP1). Ce dernier résultat s’explique pos-
siblement, compte tenu de la similitude des risk ratios, par
un manque de puissance statistique, le nombre de patientes
disponibles pour cette analyse étant bien inférieur à celui
du critère de jugement principal, la MMH, pour lequel tous
les essais ont été conçus. Les bénéfices respiratoires sont
observés pour les enfants nés avant 34 SA, 32 SA et 30 SA
mais pas pour ceux nés avant 28 SA (NP1). Cette absence
d’effet observé en cas de prématurité extrême s’explique
là encore très probablement par un nombre de femmes très
insuffisant (4 essais, n = 102) pour mettre en évidence une
différence significative (0,79 [0,53—1,18]). Le faible nombre
de patientes incluses est dû à l’absence de réanimation néo-
natale à ces termes de naissance dans les années 1970 et
1980, période à laquelle la majorité des essais a été réa-
lisée. De même, pour les enfants nés après 34 SA, il n’est
pas mis en évidence de réduction significative de la MMH
(0,66 [0,38—1,16]). Dans ce dernier cas, l’absence de diffé-
rence peut s’expliquer par un effectif insuffisant (5 essais,
Prématurité et corticoïdes anténatals
n = 1248) mais aussi par une fréquence de la maladie beau-
coup moins élevée à ces termes de naissance, rendant la
mise en évidence d’une différence statistiquement signifi-
cative encore plus difficile. De plus, alors que le taux de MMH
dans le groupe placebo était de 26 % entre 24 SA et 34 SA, le
taux de syndrome de détresse respiratoire n’est plus que de
4,6 % après 34 SA, augmentant ainsi le nombre de sujets à
traiter, de 11 à 63, pour éviter un évènement morbide [14].
L’ensemble des résultats évoqués ci-dessus pour les termes
de naissance compris entre 24 SA et 34 SA s’applique parfai-
tement aux femmes porteuses d’une grossesse monofœtale
pour lesquelles les risk ratios sont même encore plus bas
que ceux rapportés pour l’ensemble des nouveau-nés et
donc l’effet protecteur du traitement encore plus fort. Pour
les grossesses multiples, il n’existe que deux essais ayant
permis l’analyse séparée de ces cas particuliers (n = 320),
et la réduction n’est pas significative pour la MMH (0,85
[0,60—1,20]), les HIV (0,39 [0,07—2,06]) et la mortalité néo-
natale (0,79 [0,39—1,61]) (NP2) [14].
Deux essais, publiés après la parution de la dernière mise
à jour de la méta-analyse de la Cochrane collaboration, ont
pour la première fois spécifiquement évalué au Brésil et aux
États-Unis l’effet d’une cure de corticoïdes donnée entre
34 SA et 37 SA sur la morbidité respiratoire associée à la pré-
maturité tardive [15,16]. En effet, les résultats pour cette
population émanaient auparavant d’essais dans lesquels ces
patientes ne représentaient qu’un sous-groupe des femmes
pour lesquelles le traitement avait pu être administré à par-
tir de 34 SA mais parfois aussi avant 34 SA [14]. Dans ces
deux essais, la molécule évaluée était la bétaméthasone
utilisée selon le schéma d’administration habituel et tes-
tée en double insu contre placebo. Dans l’essai brésilien,
les patientes avec des grossesses multiples, une suspicion
de chorioamniotite, des métrorragies actives ou ayant déjà
reçu des corticoïdes anténatals avant 34 SA ne pouvaient pas
participer. Le critère de jugement principal était la morbi-
dité respiratoire définie comme la survenue d’une maladie
des membranes hyalines ou d’une tachypnée transitoire du
nouveau-né. Il fallait inclure 133 patientes par bras de trai-
tement pour mettre en évidence une réduction de 50 % de
la morbidité respiratoire avec une puissance statistique de
80 %. Le terme de naissance moyen et le taux de césarienne
étaient identiques dans les deux groupes, respectivement
de 35,5 SA et de 31 %. La morbidité respiratoire était de
25 % dans le groupe corticoïdes et de 23 % dans le groupe
placebo (risque relatif : 1,09 [0,72—1,66], p = 0,69) (NP1).
Les taux de ventilation intra-trachéale étaient bas et non
différents, de 1 % dans les deux groupes. Compte tenu de
la similitude des taux mesurés dans les deux groupes pour
le critère de jugement principal, il est très peu probable
qu’une augmentation du nombre de sujets randomisés aurait
permis la mise en évidence d’une différence significative
en faveur du traitement par corticoïdes. Le seul bénéfice
associé au traitement par corticoïdes était une réduction
significative des ictères néonatals nécessitant une photo-
thérapie (24 % versus 38 %, RR : 0,63 [0,44—0,91], p = 0,01)
(NP1) [15]. Le second essai a recruté 2827 patientes dans
17 centres universitaires américains entre octobre 2010 et
février 2015 [16]. Les patientes étaient recrutées si elles
étaient à haut risque d’accouchement prématuré, risque
défini par une menace d’accouchement prématuré avec une
dilatation cervicale ≥ 3 cm ou un effacement du col de plus
1403
de 75 %, une rupture prématurée des membranes, ou une
indication de déclenchement du travail ou de césarienne
dans les 24 heures à 7 jours suivant la randomisation. La
menace d’accouchement prématuré et la rupture prématu-
rée des membranes représentaient 50 % des indications de
traitement. Les patientes ayant déjà reçu des corticoïdes
anténatals avant 34 SA ou dont le risque d’accouchement
dans les 12 heures suivantes était considéré comme impor-
tant (rupture prématurée des membranes avec plus de
6 contractions par heure ou un col ≥ 3 cm, chorioamniotite,
dilatation cervicale ≥ 8 cm, anomalies du rythme cardiaque
fœtal) ne pouvaient pas participer. L’accouchement a eu lieu
dans 32 % des cas par césarienne. Le critère de jugement
principal était une variable composite de morbidité, princi-
palement respiratoire, comprenant la ventilation par CPAP
ou par canule nasale à haut débit pendant plus de 2 heures,
une fraction inspirée en oxygène (FiO2 ) ≥ 0,30 pendant plus
de 4 heures, une ventilation mécanique, une extracorpo-
relle membrane oxygénation (ECMO) ou enfin un décès in
utero ou néonatal dans les 72 premières heures de vie.
L’administration anténatale de corticoïdes était associée
dans cet essai à une réduction significative de la fréquence
du critère de jugement principal dans le groupe expéri-
mental par rapport au groupe placebo (165/1427 (11,6 %)
versus 202/1400 (14,4 %), RR : 0,80 [0,66—0,97]) (NP1) [16].
Aucun enfant n’a bénéficié d’une ECMO et aucun décès in
utero ou néonatal dans les 72 premières de vie n’est sur-
venu. La morbidité respiratoire sévère, définie dans cet essai
comme le recours à la CPAP ou à la canule nasale à haut
débit pendant plus de 12 heures ou une FiO2 ≥ 0,30 pen-
dant plus de 24 heures, était aussi significativement moins
fréquente dans le groupe corticoïdes que dans le groupe pla-
cebo (8,1 % versus 12,1 %, 0,67 [0,53—0,84]) (NP1). Pour
ces deux critères de jugement composites, la différence
significative entre les deux groupes n’était due qu’aux dif-
férences observées pour le pourcentage d’enfants ayant eu
recours à la CPAP ou à la canule nasale à haut débit. Le
recours au surfactant exogène était moins fréquent dans le
groupe corticoïdes que dans le groupe placebo (1,8 % ver-
sus 3,1 %, 0,59 [0,37—0,96]) (NP1), il en était de même
pour la dysplasie broncho-pulmonaire (0,1 % versus 0,6 %,
0,22 [0,02—0,92]) (NP1), définie toutefois, compte tenu des
termes de naissance, comme une FiO2 > 21 % à 28 jours de
vie. Les complications digestives et neurologiques n’étaient
pas statistiquement différentes dans les deux groupes.
Lorsqu’était considérée une variable composite de morbi-
dité sévère comprenant la MMH, l’HIV ou l’ECUN, il n’y
avait pas de différence significative entre le groupe cor-
ticoïdes et le groupe placebo (5,7 % versus 6,4 %, 0,88
[0,66—1,18]) (NP1). Enfin, les hypoglycémies étaient plus
fréquentes dans le groupe corticoïdes (24,0 % versus 15,0 %,
1,60 [1,37—1,87]) (NP1) [16]. Ces résultats ne justifient
pas, à notre sens, de recommander l’administration systé-
matique d’une cure de corticoïdes aux patientes à risque
d’accouchement prématuré après 34 SA pour plusieurs rai-
sons. La première tient aux critères de jugement choisis. Ni
le critère de jugement principal, ni le critère de morbidité
respiratoire « sévère » ne rendent compte de la véritable
sévérité de la maladie respiratoire. Le choix de ces cri-
tères provient probablement du souhait des investigateurs
d’augmenter la fréquence de leur critère de jugement prin-
cipal, la probabilité de mettre en évidence une différence
1404
significative sans avoir à recruter un nombre inatteignable
de patientes et finalement de réduire le nombre de sujets
à traiter (NNT) pour éviter un évènement morbide. Les NNT
pour éviter la survenue d’un évènement morbide défini par :
• un des éléments du critère de jugement principal ;
• un des éléments du critère composite de morbidité
sévère ;
• le recours au surfactant ;
• une MMH, une HIV ou une ECUN étaient respectivement de
35, 25, 80 et 133, alors que le nombre de sujets à traiter
pour provoquer une hypoglycémie supplémentaire n’était
que de 11.
La seconde tient à la population sélectionnée, à très haut
risque d’accouchement prématuré, comme en témoignent
les critères d’inclusion choisis et le pourcentage très impor-
tant (85 %) d’accouchement avant 37 SA. La translation des
résultats de cet essai à la pratique clinique quotidienne
aurait probablement pour conséquence :
• d’exposer au traitement un nombre important (la pré-
maturité tardive représentait 5,1 % de l’ensemble des
naissances en France en 2010) de patientes à moindre
risque, car moins sélectionnées, que celles de la popu-
lation décrite dans l’essai américain ;
• de diminuer ainsi le risque que ne survienne un des évè-
nements constitutifs du critère de jugement principal de
cet essai ;
• de réduire l’efficacité du traitement. Les NNT mentionnés
précédemment seraient par conséquent augmentés.
Enfin, il ressort des analyses en sous-groupe que la réduc-
tion de la morbidité respiratoire sévère comme définie dans
cet essai semble principalement concerner les enfants nés
par césarienne programmée (10,3 % versus 17,6 %, RR : 0,58
[0,36—0,94]) plutôt que ceux nés après une tentative de voie
basse (4,6 % versus 4,4 %, RR : 1,06 [0,73—1,53], interaction
p = 0,05). Ce dernier résultat ne plaide pas non plus pour le
traitement de toutes les patientes à risque d’accouchement
prématuré après 34 SA.
Si l’effet des corticoïdes anténatals avant 28 SA n’a pas
été correctement évalué par les essais randomisés, princi-
palement du fait de l’ancienneté de ces derniers, de larges
études de cohortes ont permis d’apporter des réponses
pour cette population. À partir des données de la pre-
mière cohorte EPIPAGE constituée en 1997 et comportant
2323 enfants nés entre 22 SA et 32 SA, il a été montré
que l’administration de corticoïdes anténatals permettait de
réduire la mortalité néonatale des enfants nés entre 24 SA
et 27 SA (32 % (114/358) versus 55 % (95/173), p < 0,01)
(NP2) [17]. Après ajustement sur l’âge gestationnel, le sexe
fœtal, les complications de la grossesse et le niveau socio-
économique des parents, le risque de décès était plus de
deux fois moindre dans le groupe ayant été exposé à la
corticothérapie anténatale par comparaison au groupe non
exposé (aOR : 0,43 [0,27—0,68]) (NP2). L’effet était encore
plus marqué lorsque la cure avait pu être complète (aOR :
0,25 [0,14—0,43]) (NP2) [17]. Dans cette tranche d’âges
gestationnels, seulement 19 % des fœtus avaient été expo-
sés à des cures répétées de corticoïdes anténatals. Plus
T. Schmitz
récemment ont été publiées les données américaines rap-
portant l’effet des corticoïdes anténatals sur les prématurés
nés entre 22 SA et 25 SA révolues à partir d’une cohorte de
10 541 enfants constituée entre 1993 et 2009 [18]. Après
ajustement sur les facteurs de confusion et en particulier sur
les pathologies maternelles, l’administration de corticoïdes
à ces âges gestationnels permettait de réduire significative-
ment le risque de décès néonatal (aOR : 0,59 [0,53—0,65]) et
d’hémorragie intra-ventriculaire de grade 3 ou 4, de leuco-
malacie périventriculaire (LMPV) ou des deux à la fois (aOR :
0,67 [0,57—0,79]) (NP2) [18].
Au total, en période néonatale, lorsque la nais-
sance survient entre 28 SA et 34 SA, l’administration
d’une cure unique de corticoïdes anténatals est asso-
ciée à une réduction significative des MMH (NP1), des
HIV (NP1), des ECUN (NP1) et des morts néonatales
(NP1). Pour les naissances survenant avant 28 SA,
l’administration d’une cure de corticoïdes anténatals
est associée à une réduction significative des ECUN
(NP2), des HIV (NP2), et des morts néonatales (NP2).
L’administration d’une cure de corticoïdes anténatals
après 34 SA est associée, au prix d’un nombre de sujets
à traiter élevé, à une réduction de la morbidité respi-
ratoire sévère (NP2) mais pas de la morbidité digestive
(NP2) ou neurologique (NP2).
Les effets bénéfiques à long terme de la corticothé-
rapie anténatale ont été peu évalués. En effet, dans les
années 1970 et 1980, le suivi d’enfants inclus dans des
essais randomisés n’était pas encore considéré comme une
bonne pratique, si bien que le plus souvent aucune étude
de suivi n’est disponible. Quand bien même des données
auraient été publiées, elles concerneraient des périodes
pour lesquelles les pratiques obstétricales et de réani-
mation néonatale sont radicalement différentes de celles
adoptées aujourd’hui. Dès lors, les résultats les plus per-
tinents proviennent de l’analyse de cohortes prospectives
dans lesquelles les corticoïdes n’ont pas été évalués pour
des termes de naissance supérieurs à 32 SA. Les don-
nées d’EPIPAGE, déjà anciennes (1997), ont montré que
l’administration anténatale de corticoïdes était associée à
une réduction des lésions de la substance blanche pour les
enfants nés entre 28 SA et 32 SA (aOR : 0,60 [0,46—0,79],
n = 2235) mais pas à une diminution des paralysies cérébrales
(aOR : 0,86 [0,54—1,38]) ou à une augmentation des scores
de développement psychomoteur à l’âge de 5 ans (aOR :
0,76 [0,50—1,15]) (NP2) [17]. Le suivi des 266 enfants nés
entre 24 SA et 27 SA et ayant survécu à 5 ans ne montrait
ni réduction des paralysies cérébrales ni bénéfice neu-
rocomportemental associés à l’exposition anténatale aux
corticoïdes (NP2) [17]. Pour des enfants nés entre 22 SA et
25 SA révolues aux États-Unis, au cours d’une période plus
récente, entre 1993 et 2009, l’administration anténatale
de corticoïdes était associée, 18 à 22 mois après la nais-
sance, à une réduction significative des paralysies cérébrales
modérées et sévères (aOR : 0,76 [0,59—0,98]) (NP2) [18].
Très récemment, une revue de la littérature et une méta-
analyse reprenant les données de 5 essais randomisés, de
8 études rétrospectives et d’une cohorte prospective a été
réalisée pour évaluer l’effet des corticoïdes anténatals sur le
Prématurité et corticoïdes anténatals
développement neurocomportemental à 1 an d’enfants nés
prématurément avant 34 SA [19]. Une cure unique de corti-
coïdes était associée à une réduction du risque de paralysie
cérébrale (traités : 390 sur 5199, non traités : 146 sur 1379,
RR : 0,68 [0,56—0,82], 7 études), d’index de développe-
ment psychomoteur < 70 (traités : 783 sur 3049, non traités :
258 sur 969, RR : 0,83 [0,74—0,93], 2 études) et d’handicap
sévère (traités : 1567 sur 4840, non traités : 475 sur 1211,
RR : 0,79 [0,73—0,85], 5 études) (NP2) [19]. Les corticoïdes
augmentaient la survie sans séquelle (traités : 1082 sur 2013,
non traités : 273 sur 561, RR : 1,19 [1,06—1,33], 6 études)
(NP2) [19].
Enfin, les résultats d’une étude portant sur les effets des
corticoïdes 18 à 22 mois après une naissance entre 22 et
28 SA donnés spécifiquement à des femmes avec des gros-
sesses multiples viennent d’être publiés [20]. Les données
de 6094 enfants exposés au traitement ont été comparées
à celles de 831 enfants non exposés. Après ajustement
sur le centre et l’année de naissance, l’âge maternel,
le sexe, l’origine ethnique, le statut marital, l’existence
d’un diabète ou d’une hypertension maternelle, une rup-
ture prématurée des membranes supérieure à 24 heures,
l’âge gestationnel, le petit poids de naissance et le niveau
d’éducation maternel, les corticoïdes anténatals dans cette
population étaient associés à une réduction de la mortalité
(aRR : 0,71 [0,60—0,84]) mais pas à une réduction des ano-
malies neurodéveloppementales (aRR : 0,97 [0,79—1,19]) ou
à une réduction des décès ou des anomalies neurodévelop-
pementales (aRR : 0,93 [0,84—1,03]) [20].
Au total, à long terme, l’administration d’une cure
unique de corticoïdes anténatals avant 32 SA pourrait
être associée à une réduction des paralysies cérébrales
(NP2), et à une augmentation des scores de développe-
ment psychomoteur (NP2) et de la survie sans séquelle
(NP2) pour les grossesses monofœtales et seulement à
une réduction de la mortalité pour les grossesses mul-
tiples (NP2).
Les risques
Résultats des études animales. Un grand nombre d’études
réalisées chez l’animal ont révélé l’impact qu’avaient les
corticoïdes anténatals sur la programmation de nombreux
tissus et organes fœtaux au travers très probablement de
modifications épigénétiques [21—23]. Il a été montré que
l’administration anténatale de corticoïdes pouvait être res-
ponsable chez les nouveau-nés exposés de :
• déficit de l’axe hypothalomo-hypophyso-surrénalien chez
le mouton [24,25], le rat [26], le cobaye [27] et chez les
primates non humains [28,29] ;
• anomalies du métabolisme glucidique chez le mouton
[30], le rat [31] et le ouistiti [32] ;
• d’hypertension artérielle chez le mouton [32] et le ouistiti
[29] ;
• de retard de myélinisation du système nerveux central
chez le mouton [33,34] et le macaque [35] ;
• anomalies de la croissance fœtale chez le rat [26,36], le
lapin [37] et le mouton [38,39].
1405
L’extrapolation des résultats de ces études animales à
l’espèce humaine est difficile voire hasardeuse, en rai-
son, d’une part, de placentations différentes, et d’autre
part, de doses souvent plus importantes et de termes
d’injection souvent plus précoces que chez la femme. Néan-
moins, la grande similitude des effets observés à travers
les espèces devrait conduire à la vigilance dans le suivi à
long terme des enfants exposés à ces traitements dans les
essais randomisés. Une source supplémentaire d’inquiétude
provient du fait qu’au moins une partie de ces anoma-
lies semble transmissible à la deuxième génération. C’est
ce qui a été mis en évidence chez le mouton lors de
l’exploration de l’axe hypothalomo-hypophyso-surrénalien
et du métabolisme glucidique alors qu’étaient injectées
aux brebis gestantes des cures uniques de dexaméthasone
à des termes et doses strictement identiques à ceux uti-
lisés chez la femme à risque d’accouchement prématuré.
Les moutons de la première et deuxième génération de
mères et grand-mères ayant reçu 4 injections à 12 heures
d’intervalle de dexaméthasone à la dose de 60 ␮g·kg−1 au
105e jour de la gestation (durée normale de 145 jours, équi-
valent à 30 SA chez la femme) présentaient des glycémies
à jeun et des hyperglycémies provoquées plus élevées avec
une diminution des concentrations plasmatiques d’insuline
par comparaison aux moutons dont les mères et grand-
mères avaient reçu du sérum physiologique [39]. De même,
après stimulation de leur axe corticotrope, leurs concen-
trations plasmatiques en cortisol et en ACTH étaient moins
importantes que celles des moutons des groupes témoins
[40].
Résultats des essais randomisés. Une des principales pré-
occupations lors de l’introduction des corticoïdes anténatals
dans la prise en charge des femmes à risque d’accouchement
prématuré était d’assister à une augmentation des infec-
tions maternelles et néonatales. Ces craintes n’ont jamais
été confirmées par les résultats des essais randomisés.
En effet, la dernière version de la méta-analyse de la
Cochrane collaboration ne retrouve pas d’augmentation des
chorioamniotites (risk ratio = 0,91 [0,70—1,18], 12 essais,
n = 2485) (NP1) même en cas de rupture prématurée des
membranes (RR = 1,00 [0,70—1,43], 6 essais, n = 919) (NP1),
des épisodes fébriles après traitement (1,11 [0,75—1,67],
4 essais, n = 481) (NP1), des fièvres dans le post-partum
(0,92 [(0,64—1,33], 5 essais, n = 1323) (NP1), des infec-
tions néonatales dans les 48 premières heures de vie (0,56
[0,38—0,85], 5 essais, n = 1319) (NP1) même en cas de
rupture prématurée des membranes (0,96 [0,44—2,12]),
2 essais, n = 251) (NP2) et des infections néonatales en unité
de soins intensifs (0,83 [0,66—1,04], 11 essais, n = 2607)
(NP1) même en cas de rupture prématurée des membranes
(0,69 [0,51—0,95], 3 essais, n = 1057) (NP1) [14]. Cette
méta-analyse n’a pas non plus mis en évidence de réduc-
tion significative du poids de naissance (mean difference :
—17,48 [de —62,08 à 27,13], 11 essais, n = 2588) même si
cette différence flirte avec la significativité pour les gros-
sesses monofœtales (—60,73 [de 128,49 à 7,03], 4 essais,
n = 1354) (NP1). Les résultats des grandes études de cohortes
rétrospectives sont peu contributifs pour déterminer si
l’utilisation des corticoïdes anténatals est associée à une
réduction du poids de naissance car le plus souvent les cures
uniques et multiples ne font pas l’objet d’analyses distinctes
et de nombreux biais ne sont pas contrôlés, en particulier
1406
l’indication du traitement [41—44] (NP3). L’exploration de
l’axe hypothalomo-hypophyso-surrénalien chez les enfants
exposés aux corticoïdes anténatals a confirmé les résultats
des études animales [45—47]. Les taux de cortisol plasma-
tique à la naissance sont plus bas chez les enfants exposés
que chez les enfants non exposés aux corticoïdes traduisant
une suppression de la synthèse de corticoïdes endogènes
chez ces nouveau-nés [44—46] (NP2). Cet effet persiste
plusieurs jours et jusqu’à une semaine après la naissance.
Quand l’axe corticotrope de ces nouveau-nés est stimulé par
la douleur, la réponse au stress douloureux est atténuée par
comparaison aux enfants non exposés jusqu’à 8 semaines
après la naissance (NP2) [46]. Les conséquences cliniques
immédiates et à long terme de ces modifications demeurent
inconnues à ce jour.
Les effets potentiellement délétères à plus long terme
des corticoïdes anténatals ont été beaucoup moins bien éva-
lués. Dans la très grande majorité des cas, il n’y a pas eu
de suivi organisé, dès la conception des essais randomisés,
pour les enfants inclus, les résultats inquiétants des études
animales étant postérieurs à la réalisation de ces essais.
La plus grande partie des résultats disponibles provient du
suivi des enfants de l’essai de Liggins [2]. Le développement
cognitif de ces enfants à 4 ans et 6 ans après la naissance n’a
pas permis de mettre en évidence de différence significative
entre les enfants exposés et non exposés aux corticoïdes
anténatals (NP3) [48,49]. Toutefois, il est important de sou-
ligner que ce suivi ne portait que sur un tiers environ des
enfants de la cohorte initiale et que les deux groupes, 4 et
6 ans plus tard, n’étaient plus équilibrés quant aux effectifs
et au sexe des individus. Aucun ajustement n’a été réalisé
sur ces variables, ces études datant du début des années
1980. Compte tenu des résultats des études animales, cette
cohorte a été utilisée pour essayer de déterminer les effets
des corticoïdes anténatals sur la tension artérielle 6 ans
après la naissance [50], le métabolisme glucidique [51]
et osseux [52], la tension artérielle [51], la fonction res-
piratoire [53] et le développement psychologique 30 ans
[54] après la naissance. Aucune différence significative
pour tous ces critères de jugement n’a pu être mise en
évidence entre les deux groupes (NP3), en dehors d’une pos-
sible insulino-résistance débutante chez les enfants exposés
aux corticoïdes anténatals se manifestant seulement par
des taux d’insuline plasmatique plus élevés 30 minutes
après une charge en glucose de 75 g (NP3) [51], tous les
autres paramètres mesurés ne différant pas entre les deux
groupes.
Au total, l’administration d’une cure unique de cor-
ticoïdes anténatals est associée à une réduction de la
synthèse de cortisol endogène la première semaine de
vie et à une réponse de l’axe hypothalomo-hypophyso-
surrénalien au stress anormale les 8 premières
semaines de vie (NP2). Les conséquences cliniques
immédiates et à long terme de ces modifications
demeurent inconnues à ce jour. Une cure unique de
corticoïdes anténatals pourrait être associée à une
augmentation de l’insulino-résistance à l’âge adulte
(NP3).
T. Schmitz
En conclusion, en raison d’une balance béné-
fices/risques très favorable, l’administration anténa-
tale d’une cure de corticoïdes est recommandée à
toutes les patientes à risque d’accouchement préma-
turé avant 34 SA (grade A). L’âge gestationnel à partir
duquel débuter les corticoïdes anténatals sera fonc-
tion des seuils choisis pour entreprendre des soins de
réanimation néonatale au sein des maternités et des
réseaux périnatals (accord professionnel). Après 34 SA,
il n’existe pas d’arguments suffisants pour recom-
mander l’administration systématique d’une cure de
corticoïdes anténatals (grade B), mais celle-ci pourra
toutefois être discutée dans les situations à haut risque
de détresse respiratoire « sévère », en particulier en
cas de césarienne programmée (grade C).
Cures répétées
La méta-analyse de la Cochrane collaboration a montré
que l’administration d’une cure anténatale de corticoïdes
est associée à une réduction significative des MMH (0,66,
[0,52—0,71], 21 essais, n = 4038) (NP1) [14]. Cet effet est
maximal lorsque la naissance survient entre le 1er et le
7e jour suivant la première injection (0,46 [0,35,0,60],
9 essais, n = 1110) (NP1). Au-delà du 7e jour suivant le début
du traitement, une cure unique de corticoïdes anténatals
ne diminue pas de façon significative la fréquence de la
MMH chez les nouveau-nés prématurés (0,82 [0,53—1,28],
8 essais, n = 988). C’est en raison de cette absence démon-
trée d’efficacité au-delà du 7e jour suivant le début du
traitement que les cures de corticoïdes ont été répétées,
avec comme hypothèse sous-jacente qu’une nouvelle cure
apporterait, pour les 7 jours suivants, un bénéfice compara-
ble aux bénéfices démontrés en cas de cure unique suivie
d’un accouchement dans les 7 jours. Ce raisonnement a
conduit, sans évaluation initiale, les obstétriciens à répéter
les cures de corticoïdes anténatals systématiquement toutes
les semaines ou toutes les deux semaines. Cette stratégie de
répétition des cures de corticoïdes pour la prise en charge
des patientes à risque d’accouchement prématuré a été très
répandue au décours de la conférence de consensus du NIH
(1994) et jusqu’au début des années 2000, période à laquelle
les effets indésirables de cette politique ont commencé à
être rapportés.
Les effets délétères de la répétition des cures de
corticoïdes ont d’abord été rapportés sous la forme de case-
reports. Il s’agissait pour le fœtus, de cas de syndrome
cushingoïde néonatal [55], de constriction du canal arté-
riel [56], et de cardiomyopathie hypertrophique transitoire
[57], et pour la mère de syndrome de Cushing iatrogène
compliqué d’insuffisance surrénalienne persistant 18 mois
après l’accouchement [58]. Ces cas ont alerté et conduit à
la réalisation d’études chez l’animal et de cohorte chez la
femme pour tenter de mieux déterminer les effets des cures
répétées.
Chez le mouton, l’administration de cures répétées de
corticoïdes anténatals chaque semaine entre le 104e et le
124e jour de la gestation avec une naissance par césarienne
Prématurité et corticoïdes anténatals
le 125e jour s’accompagnait d’une réduction du poids de
naissance de 27 % après 3 et 4 cures par comparaison à
l’administration de 4 cures de sérum physiologique [59]. Des
résultats comparables ont été décrits chez la souris [60]
et le lapin [61]. Conjointement aux effets décrits sur le
système nerveux central après une seule cure [33,34], ces
résultats ont alerté la communauté périnatale et des études
de cohortes chez la femme ont été réalisées. Plusieurs
de ces études ont confirmé les anomalies de la croissance
fœtale mise en évidence chez l’animal en mettant en évi-
dence des réductions soit du poids de naissance, soit du
périmètre céphalique, soit des deux, lorsque les patientes
avaient été traitées par des cures multiples, le plus souvent
hebdomadaires, de corticoïdes [41—44]. Compte tenu des
biais importants de ces études, et en particulier de biais
d’indication du traitement, et de l’absence d’ajustement
sur ces facteurs, il a fallu attendre les résultats des essais
randomisés pour que soient véritablement déterminés les
effets des cures répétées dans l’espèce humaine.
Les bénéfices et les risques à court terme
Quatre essais randomisés d’effectifs importants ont évalué
les effets de l’administration répétée de cures de corti-
coïdes. Le premier essai a été publié en 2001 [62]. Les
patientes étaient incluses entre 24+0 SA et 32+6 SA. Les cures
répétées de corticoïdes consistaient en l’administration
hebdomadaire de 2 injections de 12 mg de bétaméthasone
ou de 4 injections de 6 mg de dexaméthasone versus des
injections placebo en l’absence d’accouchement dans les
7 jours suivant la première cure. Le critère de jugement
principal était une variable composite de morbidité et mor-
talité néonatale comprenant la MMH, la DBP, l’HIV de grade
3 ou 4, la LMPV, l’ECUN, le sepsis et la mort périnatale. Il
avait été calculé qu’il fallait inclure 1000 patientes, 500 par
bras de traitement, pour mettre en évidence, avec une
puissance statistique de 90 %, une réduction d’un tiers, de
25 % à 16,5 %, des évènements morbides graves dans le
groupe cures répétées. Cet essai a été interrompu après
502 inclusions en raison d’une augmentation pourtant non
statistiquement significative des HIV sévères dans le groupe
cures répétées par rapport au groupe placebo (7,6 % versus
2 %, 3,80 [0,85—17,85], p = 0,06) (NP2) [62]. L’âge ges-
tationnel moyen à l’inclusion et à la naissance dans les
deux groupes était respectivement de 29 SA et 33 SA. La
morbidité et mortalité périnatale ne différait pas entre
les deux groupes (22,5 % versus 28 %, 0,80 [0,59—1,10],
p = 0,16) (NP2) [62]. Lorsque n’étaient considérés que les
enfants nés avant 28 SA, la répétition des cures de corti-
coïdes était associée à une réduction du risque que survienne
un évènement morbide sévère (0,80 [0,65—0,98]). Lorsque
était analysé séparément chaque élément de la variable
composite, aucune différence significative n’était mise en
évidence entre les deux groupes à part pour les HIV sévères
déjà mentionnées et les MMH qui étaient moins fréquentes
dans le groupe cures répétées (15,3 % versus 24,1 %, 0,63
[0,44—0,91], p = 0,01) (NP2). Le poids moyen des enfants du
groupe cures répétées était de 130 g inférieur à celui des
enfants du groupe placebo, mais cette différence n’était
pas significative (p = 0,1) (NP2) [62].
Le deuxième essai publié est l’essai australien, ACTORDS,
dirigé par Caroline Crowther [63]. Les patientes étaient
1407
incluses avant 32 SA. Les cures étaient répétées sous la
forme d’une injection unique hebdomadaire de 12 mg de
bétaméthasone ou de placebo. Le critère de jugement prin-
cipal était la MMH. Il fallait inclure 980 patientes pour
mettre en évidence, avec une puissance statistique de 80 %,
une réduction d’un quart, de 30 % à 22,5 %, du critère de
jugement principal dans le groupe cures répétées. Cet essai
a été mené à terme. L’âge gestationnel moyen à l’inclusion
et à l’accouchement était de 28,5 SA et 32,5 SA respecti-
vement. Deux tiers des patientes avaient accouché avant
34 SA. L’administration de cures répétées de corticoïdes
anténatals était associée à une réduction significative des
MMH (33 % versus 41 %, 0,82 [0,71—0,95], p = 0,01) (NP1)
[63]. Les autres bénéfices associés à la répétition des cures
étaient : une sévérité moins importante des MMH avec des
durées d’intubation plus courtes et une utilisation moins
fréquente de surfactant, et moins de persistance de canal
artériel. En revanche, aucun bénéfice neurologique n’était
mis en évidence dans le groupe cures répétées. Les z-score
pour le poids de naissance (p = 0,04) et le périmètre cépha-
lique (p = 0,03) des enfants ayant été exposés à des cures
répétées étaient significativement plus bas que ceux des
enfants du groupe placebo (NP1) [63].
Le troisième essai est américain [64]. Les patientes
étaient incluses avant 32 SA. Les cures répétées de cor-
ticoïdes consistaient en l’administration hebdomadaire de
2 injections de 12 mg de bétaméthasone versus des injec-
tions placebo en l’absence d’accouchement dans les 7 jours
suivant la première cure. Le critère de jugement principal
était une variable composite de morbidité comprenant : la
MMH, l’HIV grade 3 ou 4, la LMPV, la DBP, et la mort périna-
tale. L’inclusion de 1200 patientes par bras de traitement
était nécessaire pour mettre en évidence une réduction
de 30 % du critère de jugement principal avec les cures
répétées. La fréquence de survenue d’un évènement mor-
bide dans le groupe placebo avait été estimée à 11,5 %
compte tenu du fait que seulement 25 % des patientes accou-
cheraient avant 32 SA (fréquence du critère de jugement
principal : 30 % à 40 %) et 75 % après 32 SA (fréquence
du critère de jugement principal : 2 % à 4 %). Il suffisait
d’inclure 500 patientes pour avoir une puissance statistique
de 80 % pour mettre en évidence une réduction de 150 g
du poids de naissance dans le groupe cures répétées et de
90 % pour une réduction de 0,75 cm du périmètre cépha-
lique. Cet essai a aussi été interrompu après l’inclusion de
500 patientes, cette fois-ci en raison d’une diminution du
poids de naissance lors des analyses intermédiaires. L’âge
moyen à l’inclusion et à l’accouchement était de 28 SA et
34,8 SA respectivement. Aucune différence entre les deux
groupes n’a pu être mise en évidence pour le critère de
jugement principal (8,0 % versus 9,1 %, 0,88 [0,49—1,57],
p = 0,67) (NP2). En revanche, lorsqu’étaient analysés sépa-
rément les différents éléments du critère de morbidité
composite, il apparaissait que les cures répétées étaient
associées à une réduction significative de l’utilisation de
surfactant (11,6 versus 19,0 %, 0,61 [0,40—0,94], p = 0,02)
(NP2), à moins de pneumothorax (0,40 % versus 2,9 %,
0,14 [0,01—0,85], p = 0,03) (NP2) probablement en rapport
avec l’utilisation moins fréquente de support ventilatoire
(14,4 % versus 24,8 %, 0,58 [0,40—0,84], p = 0,004). Ici
encore, aucun bénéfice neurologique ou digestif n’a pu
être associé à l’utilisation des cures répétées. Les mêmes
1408
analyses réalisées uniquement chez les enfants nés avant
32 SA montraient une tendance non significative à la réduc-
tion de la morbidité composite (23,3 % versus 38,5 %,
0,61 [0,34—1,08], p = 0,08) (NP2) et une accentuation des
bénéfices respiratoires, sans encore permettre la mise en
évidence de bénéfice neurologique. Dans cet essai, l’effet
de la répétition des cures de corticoïdes sur la croissance
fœtale était marqué. Le poids de naissance exprimé en MoM
était significativement plus faible et le nombre d’enfants
avec un poids de naissance inférieur au 10e percentile plus
important (23,7 % versus 15,3 %, p = 0,02) (NP1) chez les
enfants ayant été exposés à des cures répétées [64]. Cet
effet était dû au nombre très important (n = 368) d’enfants
ayant reçu 4 cures et plus pour lesquels le poids et la taille de
naissance étaient inférieurs de 160 g et 1,1 cm par rapport
aux enfants du groupe placebo.
Le dernier essai est canadien et émane de l’équipe de
Mary Hannah [65]. Les patientes étaient incluses jusqu’à
33 SA si leur première cure de corticoïdes avait été admi-
nistrée il y a plus de 15 à 21 jours. Les cures répétées de
corticoïdes consistaient en l’administration toutes les deux
semaines de 2 injections de 12 mg de bétaméthasone ver-
sus des injections placebo. Le critère de jugement principal
était identique à celui de l’essai de Wapner et al. [64]. Le
nombre de femmes à inclure (1900, 950 par groupe) avait
été calculé pour montrer, avec une puissance statistique de
80 %, une réduction d’un tiers, de 12 % à 8 %, du critère
de jugement principal avec les cures répétées. Cet essai a
été mené à terme. L’âge gestationnel moyen à l’inclusion
et à l’accouchement était de 29,5 SA et de 34,5 SA respec-
tivement. Dans cet essai, deux tiers des patientes avaient
accouché après 33 SA. Aucun bénéfice, quel qu’il soit, n’a
pu être mis en évidence dans le groupe cures répétées. Les
taux de morbidité composite étaient strictement identiques
dans les deux groupes (13 % versus 13 %, 1,04 [0,77—1,39],
p = 0,83) (NP1), et cela même lorsque n’étaient analysés que
les enfants nés avant 32 SA (41 % versus 39 %) ou dans la
semaine suivant la répétition de la cure (29 % versus 29 %).
Aucun bénéfice pulmonaire, neurologique ou digestif n’était
associé à la répétition des cures. En revanche, les enfants
du groupe cures répétées avaient des poids (—113 g), des
tailles (—0,9 cm) et des périmètres céphaliques (—0,06 cm)
à la naissance significativement inférieurs à ceux des enfants
du groupe placebo (NP1) [65].
L’ensemble de ces essais, auxquels se sont ajoutés trois
petits essais ayant inclus de 7 à 83 patientes et trois essais
ayant évalué les cures de secours, a été repris très récem-
ment dans une méta-analyse de la Cochrane collaboration
[66]. Les cures répétées de corticoïdes sont associées à une
réduction des MMH (0,83 [0,75—0,91], 8 essais, n = 3206), de
la morbidité composite (0,84 [0,75—0,94], 7 essais, n = 5094)
et du poids de naissance (—76 [—118 ; —34], 9 essais,
n = 5626) (NP1). Cette différence dans le poids de naissance
disparaît lorsque les z-scores sont ajustés sur l’âge ges-
tationnel à la naissance. Comme pour les cures uniques,
aucune augmentation des complications infectieuses n’a été
associée à la répétition des cures de corticoïdes. Les résul-
tats de cette méta-analyse sont à prendre avec précaution
car ici plus qu’ailleurs sont agrégées des données prove-
nant d’essais de méthodologies radicalement différentes
(intervalle entre les cures, doses, répétition systématique
ou non). De plus, les bénéfices en termes de morbidité
T. Schmitz
composite ne sont dus qu’à l’intégration dans la variable
composite des variables évaluant la morbidité respiratoire.
Comme dans les différents essais ayant servi à la réalisa-
tion de cette méta-analyse, aucun bénéfice neurologique
ou digestif n’a pu être associé à l’utilisation des cures
répétées.
Au total, en période néonatale, les cures répétées
de corticoïdes anténatals sont associées à des béné-
fices respiratoires qui sont d’autant plus marqués que le
terme de naissance est faible (NP1) et à une réduction
du poids de naissance dose-dépendante (NP1). Aucun
bénéfice neurologique n’est associé à cette stratégie
(NP1).
Les bénéfices et les risques à long terme
Les effets à long terme des cures répétées de corticoïdes
sont rapportés dans les études de suivi à 2 ans et parfois
5 ans des essais australien, américain et canadien. Dans
le même numéro du New England Journal of Medicine du
20 septembre 2007 étaient publiés les résultats du suivi à
2 ans des enfants de l’essai australien, ACTORDS [67], et
de l’essai américain de Wapner et al. [67] dont les conclu-
sions, qui diffèrent radicalement, résument assez bien les
deux philosophies qui s’opposent ici. Des 1085 enfants aus-
traliens et néo-zélandais ayant survécu à l’âge de 2 ans,
1047 (96,5 %) ont pu être suivis [67]. Après ajustement
sur l’âge gestationnel à la naissance, l’existence d’une
hémorragie antépartum ou d’une rupture prématurée des
membranes, les taux de survie sans handicap majeur, défini
comme une cécité, une surdité, une paralysie cérébrale ou
un index de développement inférieur à 2 DS par rapport à
la moyenne, étaient similaires dans les deux bras de traite-
ment (84,4 % versus 81,0 %, aRR : 1,04 [0,98—1,10], p = 0,20)
(NP1) [67]. Les enfants exposés aux cures répétées avaient
plus de problèmes d’attention (6,0 % versus 3,2 %, 1,87
[1,03—3,42], p = 0,04) (NP1) [67]. Aucune différence n’était
mise en évidence entre les deux groupes pour le poids, la
taille, la tension artérielle, le recours aux services de santé
ou la morbidité respiratoire. Les auteurs concluaient qu’en
l’absence d’effet délétère à deux ans et compte tenu des
effets bénéfiques néonatals, la répétition hebdomadaire de
cures de corticoïdes par 12 mg seulement de bétamétha-
sone pouvait être proposée aux patientes toujours à risque
d’accouchement prématuré 7 jours après leur première cure
[67].
Pour l’essai américain [68], des 583 enfants vivants à la
sortie de l’hôpital après la naissance, 556 (95,4 %) ont pu
être suivis à deux ans. Parmi les enfants suivis, 486 (87,4 %)
ont été examinés et 465 (83,6 %) ont eu un test de Bayley
à un âge moyen de 29 mois d’âge corrigé. Il n’y avait pas
de différence significative pour les scores de Bayley et les
mesures anthropométriques entre les deux groupes. Cepen-
dant, 6 enfants (2,9 % des grossesses) dans le groupe cures
répétées ont développé une paralysie cérébrale par compa-
raison à un enfant (0,5 % des grossesses) dans le groupe
placebo (RR : 5,7 [0,7—46,7], p = 0,12) (NP1) [68]. Ces para-
lysies cérébrales ont concerné des enfants nés à des termes
Prématurité et corticoïdes anténatals 1409

Dose de corcoïdes anténatals

Demi-dose Cure unique N cures

Modificaon de l’épigènome fœtal ↘ capture

Maturaon ssulaire fœtale placentaire
Programmaon fœtale acides aminés

Poumon Poumon Cerveau Tube Axe HHS Cerveau Cardio- Métabolisme

digesf vasculaire

↗ compliance ↘ MMH ↘ HIV ↘ EUN déficit ↘myéline HTA ↗ adiposité ↘ croissance

pulmonaire ↗ insulinR dose-dépendante
= 1 cure ↘ Mortalité ↗ glucose

Bénéfices Risques
En blanc: preuves apportées par les études animales et les essais chez la femme, En noir: preuves apportées par les études animales uniquement
MMH: Maladie des membranes hyalines, HIV: hémorragie intra-ventriculaire, EUN: entérocolite ulcéro-nécrosante,
insulinR: insulino-résistance, HHS: hyphothalamo-hypophyso-surrénalien

Figure 1 Corticothérapie anténatale : effet de la dose.

Antenatal corticosteroids: the dose effect.

inhabituels pour cette pathologie (31 SA, 34 SA, 35 SA,
36 SA, 36 SA et 39 SA) augmentant l’imputabilité des cor-
ticoïdes dans leur survenue. Les auteurs concluaient donc
qu’en l’absence de bénéfice à deux ans, et en raison de pos-
sibles effets délétères neurologiques, il n’était pas possible
de recommander la répétition hebdomadaire sans autre éva-
luation [68].
Des 2305 enfants éligibles à un suivi dans l’essai cana-
dien [69], 2104 (91,3 %) ont pu être examinés entre 18 et
24 mois d’âge corrigé. Les enfants exposés à des cures mul-
tiples de corticoïdes anténatals avaient des taux de décès
ou déficits neurologiques, définis comme la présence d’une
paralysie cérébrale ou un score de développement mental
(BSID-II) < 70, similaires à ceux du groupe placebo (13,8 %
versus 13,7 %, OR : 1,001 [0,75—1,30], p = 0,95) (NP1). Leur
poids moyen était de 11,94 kg par comparaison à 12,14 kg
dans le groupe placebo (p = 0,04), une taille moyenne de
85,51 cm contre 85,46 cm (p = 0,87) et un périmètre cépha-
lique de 48,18 cm contre 48,25 cm (p = 0,45) (NP1) [68]. Le
suivi de 1728 (75,0 %) enfants a été poursuivi jusqu’à l’âge de
5 ans [70]. Les taux de décès ou de handicap neurologique,
défini comme une paralysie cérébrale, une cécité, une sur-
dité, ou un handicap neurocomportemental ou neurocognitif
(score > 1,5 DS au Behavior Rating Inventory of Executive
Function—Preschool Version and the Child Behavior Check-
list) n’étaient pas différents entre les deux groupes (24,9 %
versus 24,8 %, 1,02 [0,81—1,29], p = 0,84) (NP1) [70]. Les
mesures anthropométriques et de la tension artérielle ne
différaient pas significativement entre les deux groupes.
Toutefois, lorsque l’effet du traitement était stratifié en
fonction du terme de naissance, les enfants nés à terme et
exposés à des cures multiples avaient un risque de décès ou
d’handicap neurologique plus important que les enfants nés
à terme du groupe placebo (1,69 [1,04—2,77], p = 0,04) et
un risque 4 fois supérieur d’avoir un handicap neurosenso-
riel (3,7 [1,67—8,75], p = 0,004) (NP2) [70]. Ces différences
observées chez les enfants nés à terme pourraient être en
rapport avec un cumul des effets des corticoïdes exogènes
et endogènes, dont les concentrations sont beaucoup plus
élevées à terme que lorsque l’accouchement a lieu pré-
maturément. Les auteurs concluaient qu’en l’absence de
bénéfices à long terme, il ne fallait pas recommander la
répétition des cures de corticoïdes toutes les deux semaines
par 2 injections de 12 mg de bétaméthasone aux patientes
toujours à risque d’accouchement prématuré 7 jours après
leur première cure [69,70].
Enfin, les résultats du suivi à 5 ans de 320 enfants
néo-zélandais inclus dans l’essai australien ACTORDS sont
maintenant disponibles [71]. Ce suivi a concerné les fac-
teurs de risque cardiovasculaire. La masse grasse totale, la
tension artérielle, l’exploration du métabolisme glucidique
et le débit de filtration glomérulaire n’étaient pas significa-
tivement différents entre les deux groupes (NP1).
Les bénéfices et les risques associés à la prescription
anténatale de corticoïdes sont résumés sur la Fig. 1.
Au total, 2 ans et 5 ans après la naissance, les cures
répétées de corticoïdes anténatals ne sont associés à
aucun bénéfice (NP1) et pourraient être responsables
d’effets délétères neurologiques (NP2).
Malgré son association à des bénéfices néonatals
immédiats, principalement respiratoires, la répétition
1410
systématique toutes les semaines ou toutes les deux
semaines des cures de corticoïdes anténatals n’est pas
recommandée en raison d’altération de la croissance
fœtale, de l’absence de bénéfice à long terme et même
de possibles effets délétères neurologiques (grade A).
Durée d’action des corticoïdes
La prescription des corticoïdes anténatals pourrait être
améliorée par une meilleure connaissance de leur durée
d’efficacité. Au-delà des analyses des résultats d’essais
randomisés anciens au moyen de méta-analyses, plusieurs
auteurs ont voulu répondre à cette question par des études
rétrospectives de cohorte, réalisées sur des périodes plus
récentes. À partir d’une série de 216 patientes ayant accou-
ché entre 28 SA et 34 SA, 3 groupes ont été constitués, celui
des patientes ayant accouché 1 à 2 jours (n = 97), 3 à 7 jours
(n = 78) et 8 à 14 jours (n = 41) après la deuxième injection de
bétaméthasone [72]. Les groupes étaient comparables pour
les caractéristiques démographiques des patientes, l’emploi
d’une tocolyse, l’âge gestationnel à la naissance, le mode
d’accouchement et le poids moyen de naissance. Il n’a pas
été mis en évidence de différence dans la fréquence des
MMH (39,2 %, 41,1 %, 36,6 %) ou les HIV grade 3 et 4 (1,1 %,
1,3 %, 0 %) entre les groupes. Une analyse par régression
logistique ne mettait pas en évidence d’association entre
MMH ou HIV et un accouchement plus de 7 jours après la
cure de corticoïdes (NP3) [72]. Dans une autre série de
méthodologie identique, portant sur 325 enfants de poids
de naissance compris entre 500 et 1500 g, l’analyse par
régression logistique ne mettait pas non plus en évidence
d’association entre la survenue d’une MMH, d’une HIV, d’une
ECUN et d’un décès avec une naissance plus de 7 jours après
le début de la cure [73] (NP3). Dans une étude (n = 197)
comparant les issues néonatales de deux groupes d’enfants
nés avant 34 SA différant uniquement par le délai écoulé
entre la naissance et la cure de corticoïdes, seules les
détresses respiratoires nécessitant un support ventilatoire
étaient plus fréquentes dans le groupe dont la cure avait
eu lieu plus de 7 jours avant (n = 99) par rapport au groupe
dont la cure avait eu lieu moins de 7 jours avant (n = 98) la
naissance (81 % versus 62 %, p < 0,01), les taux de recours
au surfactant (47 % versus 39 %), d’intubation (59 % versus
49 %), d’ECUN (4 % versus 6 %), d’HIV (20 % versus 15 %),
d’oxygéno-dépendance à 36 SA d’âge gestationnel corrigé
(13 % versus 14 %), et de décès (0 % versus 2 %) ne différaient
pas entre les deux groupes (NP3) [74]. Plus récemment,
l’effet d’une naissance plus de 14 jours après la cure de cor-
ticoïdes a été étudié [75]. Dans cette série, 357 patientes
ont accouché entre 26 SA et 34 SA, dont 98 plus de 14 jours
après avoir reçu le traitement. Pour les enfants nés après
28 SA et plus de 14 jours après que leur mère ait été trai-
tée, la probabilité d’avoir recours au surfactant (60 % versus
48 %, p = 0,02) ou à un support ventilatoire (58 % versus
46 %, p = 0,02) était plus importante que pour les enfants
dont les mères avaient été traitées il y a moins de 14 jours
(NP3) [75]. Enfin, les Néerlandais, à partir d’une série de
254 nouveau-nés de moins de 34 SA, ont évalué le risque
T. Schmitz
d’intubation lorsque la naissance s’était produite dans les
7 jours, entre 8 et 14 jours, 15 et 21 jours et 22 et 28 jours,
après le traitement [76]. Après régression logistique, par
rapport au groupe d’enfants traités dans les 7 jours pré-
cédant la naissance, le risque d’intubation dans les autres
groupes était augmenté (2,3 [1,1—4,4,5], 5,6 [1,8—18], 4,8
[0,7—32] respectivement) (NP3) [76]. Les auteurs de cette
étude ont malheureusement assimilé l’intubation à la mor-
bidité respiratoire liée à la prématurité alors qu’il en existe
beaucoup d’autres indications, et en particulier la détresse
respiratoire due à l’infection.
Au total, l’efficacité des corticoïdes diminue pro-
gressivement à mesure que l’intervalle entre le
traitement et la naissance augmente (NP3). Une cure
unique de corticoïdes anténatals semble avoir des
effets encore cliniquement significatifs jusqu’à 14 jours
après la première injection (NP3).
Cure de sauvetage ou rescue course
Compte tenu des possibles effets délétères neurologiques
associés à la répétition systématique toutes les semaines
ou toutes les deux semaines des cures de corticoïdes anté-
natals et de l’absence de bénéfices à long terme associés à
cette stratégie, d’une part, et d’effets encore cliniquement
significatifs jusqu’à 14 jours après la première injection,
d’autre part, une nouvelle pratique s’est développée, une
nouvelle fois sans évaluation préalable, la cure de sau-
vetage ou rescue course pour les auteurs anglo-saxons. Il
s’agit d’administrer une seconde cure de corticoïdes lorsque
l’accouchement est à nouveau considéré par le clinicien
comme imminent. Ce n’est qu’une dizaine d’année après
qu’elle ait été adoptée que les résultats des essais rando-
misés évaluant cette pratique ont été rapportés. À ce jour,
trois essais contre placebo ont été publiés [77—79].
Les bénéfices et les risques à court terme
Le premier essai provient d’une équipe finlandaise [77].
Les patientes étaient incluses dans l’essai si leur première
cure datait de plus de 7 jours et si le terme était inférieur
à 34 SA. La cure de sauvetage consistait en une injection
unique de 12 mg de bétaméthasone ou de placebo. Cette
injection de sauvetage n’était pratiquée qu’en cas de risque
majeur d’accouchement prématuré, c’est-à-dire soit en rai-
son d’un accouchement programmé dans les 48 heures pour
indication maternelle, soit en raison d’une très forte proba-
bilité d’accouchement spontané dans les 48 heures définie
par un col dilaté à au moins 3 cm, et des contractions uté-
rines régulières au moins toutes les 10 minutes. Le critère de
jugement principal était la survie en l’absence de MMH ou
d’HIV. Il a été calculé que 220 patientes par bras de traite-
ment seraient nécessaires pour mettre en évidence avec une
puissance de 80 %, une augmentation d’un quart, de 50 % à
62,5 %, de la survie sans MMH ou HIV. L’essai a été interrompu
après 125 inclusions dans chaque bras de traitement, en rai-
son de la mise en évidence d’une diminution du critère de
jugement principal dans le groupe bétaméthasone lorsque la
Prématurité et corticoïdes anténatals
naissance avait eu lieu dans les 24 heures suivant l’injection.
L’âge gestationnel moyen à l’inclusion était de 30 SA et la
naissance, compte tenu des critères d’inclusion choisis, sur-
venait en moyenne 8 heures après l’injection. Plus de 75 %
des naissances sont survenues dans les 24 premières heures
suivant l’intervention. Il n’y avait pas de différence signifi-
cative entre les deux groupes pour le critère de jugement
principal (48 % versus 52 %, 0,84 [0,55—1,30]) (NP1) [77].
Lorsqu’étaient analysés, à la demande du comité de sécu-
rité, les données des enfants nés dans les 24 premières
heures suivant la cure de sauvetage, la survie sans MMH ou
HIV diminuait significativement dans le groupe cure répé-
tée par rapport au groupe placebo (41 % versus 55 %, 0,57
[0,33—0,99]) (NP2), motivant ainsi l’arrêt des inclusions. Cet
effet a été attribué par les auteurs à un possible blocage de
l’axe corticotrope empêchant une adaptation correcte de
l’enfant au stress. Aucune différence significative n’a été
mise en évidence entre les deux groupes pour les autres
pathologies liées à la prématurité.
Le deuxième essai a été publié par les Américains [78].
Les patientes étaient incluses avant 33 SA si leur première
cure de corticoïdes avait été administrée il y a plus de
14 jours et avant 30 SA. La cure de sauvetage consistait en
2 injections de 12 mg de bétaméthasone ou de placebo et
était prescrite si l’obstétricien considérait que la patiente
était à nouveau à haut risque d’accouchement prématuré.
La rupture prématurée des membranes était un critère de
non-inclusion. Le critère de jugement principal était un cri-
tère de morbidité composite comprenant la MMH, la DBP,
l’HIV grade 3 et 4, la LMPV, le sepsis, l’ECUN et le décès
périnatal chez les enfants naissant avant 34 SA. Il fallait
inclure 217 patientes par bras de traitement pour réduire
de 40 % la morbidité composite, de 28 % à 16,8 %, avec la
cure de sauvetage avec une puissance de 80 %. L’essai a été
mené à terme. Le traitement par corticoïdes était associé
à une réduction de la morbidité par comparaison au le pla-
cebo (43,9 % versus 63,6 %, 0,45 [0,27—0,75], p = 0,002) pour
les enfants nés avant 34 SA mais aussi lorsqu’était consi-
déré l’ensemble des naissances (32,1 % versus 42,6 %, 0,65
[0,44—0,97], p = 0,0034) (NP1). Ces bénéfices en termes de
morbidité n’étaient dus une fois encore qu’à une réduction
des MMH. Aucune différence entre les deux groupes n’était
mise en évidence pour les critères de jugements anthropo-
métriques [78].
Enfin, un dernier essai randomisé contre placebo de
taille beaucoup moins importante (n = 85) avait comme cri-
tère de jugement principal la compliance pulmonaire [79].
Par comparaison au groupe placebo, le groupe corticoïdes
avait une compliance pulmonaire significativement augmen-
tée (NP1). Compte tenu du faible nombre de patientes, il
n’existait pas de différence pour les issues cliniques.
Les bénéfices et les risques à long terme
Une seule étude a évalué à long terme le devenir d’enfants
ayant été exposés à une cure de corticoïdes de sauvetage.
Il s’agit du suivi des enfants de l’essai finlandais [80]. Le
critère de jugement principal était la survie sans paralysie
cérébrale, cécité, surdité ou index de développement men-
tal < 70. Quatre-vingt-deux pour cent des enfants ont pu être
suivis et examinés à l’âge de deux ans. Les taux de survie
sans séquelles neurologiques n’étaient pas différents entre
1411
les deux groupes (98 % versus 99 %). Les risques de paralysies
cérébrales (2 % versus 1 %), de réhospitalisation (60 % versus
50 %) ne différaient pas non plus (NP1).
Au total, les données relatives aux bénéfices asso-
ciés à une cure de sauvetage sont contradictoires. Si
bénéfices il y a, ils ne concernent que la période néo-
natale et sont uniquement respiratoires (NP2). Compte
tenu, d’une part, des possibles effets délétères asso-
ciés à cette stratégie lorsque la naissance a lieu dans
les 24 heures suivant la première injection (NP2), et
d’autre part, des craintes soulevées par la répétition
des cures quant au développement neurologique de
l’enfant (NP2), la cure de sauvetage ne peut pas être
recommandée (accord professionnel).
Problèmes pratiques
Bétaméthasone ou dexaméthasone ?
Bétaméthasone et dexaméthasone sont deux corticoïdes
fluorés sur le 9e atome de carbone, de même formule
chimique, C22 H29 FO5 , la bétaméthasone étant un stéréo-
isomère de la dexaméthasone. Longtemps considérées
comme des molécules aux propriétés équivalentes en rai-
son de leur similarité structurale, plusieurs études cliniques
ont mis en évidence des issues néonatales différentes
selon la molécule utilisée pour accélérer la maturation
fœtale lors de la prise en charge du risque d’accouchement
prématuré. Baud et al. ont comparé les effets de la béta-
méthasone et de la dexaméthasone à partir d’une cohorte
rétrospective de 883 enfants de trois centres périnatals
d’Île-de-France [81]. Le taux de LMPV était de 4,4 % parmi
les enfants ayant été exposés à la bétaméthasone, de
11 % parmi les enfants exposés à la dexaméthasone et
de 8,4 % chez les enfants non exposés aux corticoïdes.
Après ajustement sur l’âge gestationnel de naissance, la
voie d’accouchement, l’existence d’une chorioamniotite ou
d’une prééclampsie, et le délai entre la rupture des mem-
branes et l’accouchement, le traitement par bétaméthasone
était associé à une réduction du risque de LMPV par rap-
port à l’absence de traitement (aOR : 0,5 [0,3—0,9]) ou
à un traitement par dexaméthasone (aOR : 0,2 [0,1—0,7])
(NP3). La critique principale, qui peut être émise à l’égard
de cette étude, est l’absence d’ajustement sur l’indication
du traitement par dexaméthasone, qui à l’époque inté-
ressait tout particulièrement les fœtus avec un retard de
croissance intra-utérin en raison d’effets moins marqués
sur le rythme cardiaque fœtal, dont l’interprétation est
centrale pour les décisions d’extraction dans ce contexte
clinique. La même équipe a mis en évidence in vitro dans
des modèles de cultures cellulaires que seuls les préser-
vatifs de la dexaméthasone seraient responsables d’une
augmentation de l’apoptose et pas la dexaméthasone pure
[82]. Plusieurs essais randomisés ont comparé l’efficacité
et les effets secondaires de la bétaméthasone à ceux de la
dexaméthasone. Ils ont été repris dans une méta-analyse
de la Cochrane collaboration [83]. Cette méta-analyse a
repris 10 essais publiés entre 1997 et 2012 regroupant
1412
1159 patientes et 1213 enfants. L’administration de dexa-
méthasone était associée à une réduction significative du
risque d’HIV par comparaison à la bétaméthasone (RR :
0,44 [0,21—0,92], 4 essais, 549 enfants) (NP1). Les risques
de MMH (1,06 [0,88—1,27], 5 essais, 753 enfants) et de
décès néonatal (1,41 [0,54—3,67], 4 essais, 596 enfants) ne
différaient pas significativement selon le traitement reçu
(NP1). Toutefois, il est important de signaler que ce béné-
fice neurologique associé à la dexaméthasone n’est retrouvé
que dans un seul des quatre essais ayant évalué cette
issue néonatale. Il s’agit de l’essai ayant inclus le plus de
patientes et donc qui pèse le plus lourd dans cette méta-
analyse [84]. Aucun de ces essais n’ayant évalué le devenir
à plus long terme des enfants inclus, ce type de résultat
est apporté par les données d’études de cohortes rétros-
pectives. À partir d’une série de 3600 enfants nés avec un
poids de naissance compris entre 401 et 1000 g aux États-
Unis entre le 01/01/2002 et le 30/04/2003, il a été mis
en évidence, après ajustement sur le centre de prise en
charge, l’ethnie, le statut marital, l’existence d’une prise
en charge anténatale, d’une hypertension artérielle gravi-
dique, d’une rupture prématurée des membranes, le mode
d’accouchement, l’ordre de la grossesse, le sexe fœtal et le
poids de naissance, une augmentation des décès néonatals
après exposition à la dexaméthasone par comparaison à la
bétaméthasone (aOR : 1,66 [1,07—2,57]) (NP3), sans diffé-
rence significative pour les HIV et les LMPV [85]. Dix-huit à
22 mois plus tard, le suivi de 1154 enfants, après ajuste-
ment sur le mode d’accouchement, le niveau d’éducation
maternel, le sexe, le poids de naissance, l’ethnie, l’ordre
de la grossesse, l’existence d’une LMPV, d’une HIV sévère,
d’un sepsis néonatal précoce ou tardif, d’une persistance
du canal artériel ayant nécessité un traitement, d’une DBP,
d’un traitement postnatal par corticoïdes et sur le fait de
vivre auprès de sa mère, révélait une réduction de la chance
de survie sans séquelle (paralysie cérébrale, cécité, surdité,
MDI < 70) chez les enfants exposés à la dexaméthasone par
comparaison aux enfants exposés à la bétaméthasone (aOR :
0,63 [0,46—0,86]) (NP3) [86]. La littérature scientifique ne
permet donc pas de conclure sur le meilleur corticoïde à
proposer aux femmes à risque d’accouchement prématuré,
les effets possiblement délétères de la bétaméthasone ne
provenant que d’un seul essai ayant inclus 205 patientes
[84] et ceux de la dexaméthasone d’études rétrospectives
de cohortes [81,85,86]. Il faudra probablement attendre les
résultats de l’essai australien A*STEROID [87] qui a prévu
l’inclusion de 1499 femmes et un suivi à deux ans pour que
d’autres conclusions puissent être formulées.
Les données de la littérature ne permettent pas
d’émettre de recommandation quant au corticoïde à
privilégier, bétaméthasone ou dexaméthasone (accord
professionnel).
Quelle voie d’administration ?
Aucun essai randomisé n’a comparé l’efficacité clinique
de la voie IM et de la voie IV. Les seules données dispo-
nibles proviennent d’une étude de pharmacocinétique [88]
ayant démontré que la voie IV permettait d’obtenir un pic
plasmatique entre la 5e et 37e minute, soit plus rapidement
T. Schmitz
qu’après la voie IM (1 heure) [89]. De même, la demi-vie
avec la voie IV était de 267 minutes [88] contre 360 minutes
avec la voie IM [89].
Au total, du fait de l’absence totale de données
quant à leur efficacité, il n’est pas recommandé
d’administrer les corticoïdes anténatals par voie intra-
veineuse et la voie IM doit être préférée (accord
professionnel). En cas de contre-indication à la voie
intramusculaire, compte tenu des similitudes pharma-
cocinétiques des voies IV et IM, la voie IV pourra être
proposée (accord professionnel).
Un seul essai randomisé a comparé l’efficacité clinique
de la voie orale à la voie de référence, la voie IM [90]. Cet
essai a inclus 170 patientes, soit 188 enfants ayant été expo-
sés à, soit 4 injections de 6 mg de dexaméthasone, soit à
4 prises orales de 8 mg de dexaméthasone. Le terme moyen à
l’inclusion était de 29 SA. Les taux de détresses respiratoires
étaient identiques dans les deux groupes. En revanche, les
HIV (10,1 % versus 2,4 %, p = 0,04) et les sepsis (10,1 % versus
1,2 %, p = 0,01) étaient plus fréquents dans le groupe voie
orale que dans le groupe voie IM (NP1) [90].
Au total, il n’est pas recommandé d’administrer les
corticoïdes anténatals par voie orale (grade A) en raison
d’une augmentation des HIV et des sepsis néonatals par
comparaison à la voie intramusculaire (NP1).
Quelle dose ?
Aucun essai randomisé n’a évalué d’autres doses que les
2 injections de 12 mg de bétaméthasone IM à 24 heures
d’intervalle données sous la forme d’un mélange équi-
libré 1/1 de phosphate et d’acétate de bétaméthasone
(Celestène chronodose® ) ou les 4 injections de 6 mg de dexa-
méthasone IM à 12 heures d’intervalle. Par conséquent, il n’y
a pas lieu pour le moment d’administrer ces molécules sous
la forme d’autres protocoles d’injection que ceux testés
dans les essais randomisés. Il faudra attendre les résultats
de l’essai français de non-infériorité BETADOSE comparant
12 mg à 24 mg de bétaméthasone et qui a prévu l’inclusion de
3142 patientes pour qu’éventuellement d’autres conclusions
puissent être formulées.
Au total, il est recommandé d’administrer soit la
bétaméthasone sous la forme de 2 injections intramus-
culaire de 12 mg à 24 heures d’intervalle (grade A), soit
la dexaméthasone sous la forme de 4 injections intra-
musculaire de 6 mg à 12 heures d’intervalle (grade A).
Faut-il avancer la seconde injection en cas
d’accouchement imminent ?
Une pratique assez communément répandue consiste à
avancer la seconde injection de bétaméthasone et à ne pas
Prématurité et corticoïdes anténatals
respecter l’intervalle de 24 heures entre les deux injections
lorsque l’accouchement est considéré comme imminent par
le praticien. Même si aucun essai randomisé n’a évalué spé-
cifiquement cette attitude, des données sont disponibles
et apportent des éléments de réponse quant à son bien-
fondé. Un essai randomisé a comparé un schéma d’injection
avec un intervalle de 12 heures au schéma classique avec un
intervalle de 24 heures entre les deux injections de bétamé-
thasone, sans toutefois, que l’accouchement soit considéré
comme imminent [91]. Il s’agissait d’un essai ouvert de
non-infériorité, déséquilibré 2/1. Le critère de jugement
principal était le syndrome de détresse respiratoire. Le
schéma avec un intervalle de 12 heures était considéré
comme non inférieur au schéma de référence si le taux
d’enfants sans le critère de jugement principal était au mini-
mum de 45 % dans le groupe 12 heures et de 65 % dans le
groupe de référence. Il fallait donc inclure 140 patientes
dans le groupe 12 heures et 70 dans le groupe de réfé-
rence pour avoir la puissance statistique nécessaire à cette
démonstration. Cet essai a pu conclure à l’équivalence des
deux schémas d’injections pour le syndrome de détresse res-
piratoire, cependant les ECUN étaient plus fréquentes dans
le groupe 12 heures que dans le groupe 24 heures (6,2 %
versus 0 %, p < 0,05) (NP3).
Au total, il n’est pas recommandé d’avancer
la seconde injection de bétaméthasone en cas
d’accouchement imminent (grade C) car cette pratique
pourrait être associée à une augmentation des ECUN
(NP3).
Effet des corticoïdes sur les paramètres de surveillance
du bien-être fœtal
Plusieurs études et essais randomisés ont analysé les effets
de la corticothérapie anténatale sur les paramètres de sur-
veillance du bien-être fœtal [92—100]. La bétaméthasone
et la dexaméthasone modifient significativement la varia-
bilité à court terme et à long terme du rythme cardiaque
fœtal. Les effets sont plus marqués avec la bétaméthasone
qu’avec la dexaméthasone (NP1). Après une augmentation
de la variabilité à j1, celle-ci diminue à j2 et à j3, ainsi
que le nombre d’accélérations (NP1). À j4, il n’y a plus
de modifications décelables. Les mouvements actifs fœtaux
et respiratoires varient parallèlement aux modifications du
rythme cardiaque fœtal. Ces modifications auraient été la
raison d’extractions fœtales injustifiées [94,99].
Au total, la corticothérapie anténatale est respon-
sable d’une réduction de la variabilité à court et long
terme du rythme cardiaque fœtal et des mouvements
actifs fœtaux (NP1). Ces modifications doivent être
connues des équipes prenant en charge les patientes
à risque d’accouchement prématuré exposées aux cor-
ticoïdes anténatals afin d’éviter que ne soient prises
des décisions d’extraction fœtale injustifiée (accord
professionnel).
1413
Modification du métabolisme glucidique et autres effets
maternels
Plusieurs études ou essais ont mis en évidence une modifi-
cation de l’équilibre glycémique chez des patientes non dia-
bétiques après corticothérapie anténatale. Les corticoïdes
anténatals sont ainsi responsables d’hyperglycémies chez les
patientes diabétiques et non diabétiques [101—103]. Sans
conséquence clinique dans la majorité des cas, ces modi-
fications du métabolisme du glucose peuvent parfois avoir
des répercussions sévères sur la santé maternelle puisque
plusieurs cas d’acidocétose, de poussées hypertensives ou
d’œdème aigu du poumon ont été rapportés après cortico-
thérapie anténatale, en association ou non à un traitement
tocolytique [104—106]. Dans la très grande majorité des cas,
ces complications sont survenues chez des patientes diabé-
tiques de type 1 [104—106]. La corticothérapie anténatale
étant particulièrement indiquée pour les fœtus de mère dia-
bétique en raison des effets délétères de l’hyperglycémie
sur la synthèse de surfactant [107], c’est donc dans ces
situations qu’existe un conflit entre les intérêts maternels
et fœtaux.
Au total, le diabète gestationnel et le diabète anté-
rieur à la grossesse ne sont pas des contre-indications
à l’administration d’une cure de corticoïdes anténatals
(accord professionnel). Toutefois, son indication devra
être pesée dans les diabètes de type 1 mal équilibrés
(accord professionnel).
Longtemps, en raison de leurs effets anti-inflammatoires,
la crainte principale suscitée par les corticoïdes anté-
natals a été d’assister à une augmentation du nombre
des infections maternelles pendant et après la grossesse.
Comme rappelé dans le paragraphe sur les risques de la
cure unique, la méta-analyse de la Cochrane collaboration
n’a pas mis en évidence d’augmentation des chorioam-
niotites. De même, l’administration d’une cure anténatale
de corticoïdes n’est pas associée à une augmentation des
fièvres nécessitant la mise sous antibiotiques (RR : 1,11
[0,74—1,67], 4 essais, n = 481) ou des fièvres dans le post-
partum (0,92 [0,64—1,33], 5 essais, n = 1323) (NP1) [14]. Les
risques relatifs étaient encore plus bas lorsque l’analyse ne
portait que sur les patientes avec une rupture prématurée
des membranes (NP1).
Enfin, il n’existe aucune donnée dans la littérature
justifiant une attitude consistant à attendre les résultats
d’examens complémentaires à la recherche d’un syndrome
inflammatoire ou infectieux avant de débuter le traitement,
les essais ayant évalué les corticoïdes anténatals n’ayant
jamais eu de paramètres biologiques ou bactériologiques
comme critères d’inclusion ou d’exclusion.
Au total, les corticoïdes anténatals n’augmentent
pas le risque d’infection maternelle, même en cas de
rupture prématurée des membranes (NP1). La crainte
d’induire une infection maternelle ne doit pas retarder
l’administration des corticoïdes anténatals (grade A).
1414
Conclusion
L’administration anténatale d’une cure de corticoïdes
est recommandée à toutes les patientes à risque
d’accouchement prématuré avant 34 SA (grade A). Il est
recommandé de ne pas répéter toutes les semaines ou toutes
les deux semaines les cures de corticoïdes anténatals (grade
A). La cure de sauvetage n’est pas recommandée (accord
professionnel).
Déclaration de liens d’intérêts
L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
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