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Le microbiote intestinal
Mots-clés : Microbiote. Intestins. Métagénome. Symbiose. Dysbiose. Diges-
tion. Obésité.
Intestinal microbiota
Key-words (Index Medicus): Microbiota. Intestines. Metagenome. Symbiosis.
Dysbiosis. Digestion. Obesity
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RÉSUMÉ
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Bull. Acad. Natle Méd., 2014, 198, no 9, 1667-1684, séance du 9 décembre 2014
SUMMARY
The human body normally lives in symbiosis with a considerable microscopic environment,
present on all interfaces with the external environment ; it hosts ten times more microbes
(microbiota) that it has somatic or germ cells, representing a gene diversity (microbiome)
100-150 times higher than the human genome. These germs are located mainly in the gut,
where they represent a mass of about one kilogram. The primary colonization of the
gastrointestinal tract depends on the delivery route, the bacterial flora rewarding then
depending on the environment, food, hygiene, medical treatments. The intestinal microbiota
plays an important role in the maturation of the immune system and in different physiolo-
gical functions : digestion of polysaccharides, glycosaminoglycans and glycoproteins, vita-
mins biosynthesis, bile salt metabolism of some amino acids and xenobiotics. Quantitative
and qualitative changes in the microbiota are observed in a wide range of diseases: obesity,
colorectal cancer, liver cancer, inflammatory bowel disease, autoimmune diseases,
allergies... pharmacobiotics aim to modify the intestinal microbiota in a therapeutic goal and
this by various means : prebiotics, probiotics, antibiotics or fecal transplants. Intestinal flora
also plays a direct role in the metabolism of certain drugs and the microbiota should be
considered as a predictive parameter of response to some chemotherapies.
L’apparition d’Homo Sapiens sapiens (il y a environ 40 000 ans) est le résultat d’une
très longue évolution initiée 3,5 milliards d’années auparavant par celles des proca-
ryotes, ensuite des eucaryotes uni puis pluricellulaires. Notre environnement est
donc essentiellement microscopique et présent sur toutes nos interfaces avec le
milieu extérieur : peau, vagin, tube digestif... Les microbes qui résident dans ou sur
le corps humain constituent le microbiote et leurs gènes le microbiome. L’homme
héberge ainsi 10 fois plus de microbes qu’il ne compte de cellules somatiques ou
germinales, ce microbiome représentant une diversité génique 100 à 150 fois plus
élevée que celle du génome humain. Cette communauté de germes commensaux est
constituée de bactéries, mais aussi de virus et de champignons. Seule une petite
fraction est cultivable mais les progrès des techniques de séquençage à haut débit et
des moyens d’analyse bioinformatique permettent aujourd’hui la caractérisation de
ce microbiote et ont ainsi étendu l’éventail des microbes connus dans notre orga-
nisme et dans notre environnement [1, 2]. Pour l’essentiel ces germes sont contenus
dans l’intestin, et jouent un rôle majeur en physiologie, tel que la production et le
stockage d’énergie ou la digestion et l’absorption des carbohydrates, au point d’être
qualifiés d’ « organe oublié » [3] ; cette situation peut être vue comme la consé-
quence de l’évolution et de la pression de sélection aboutissant à faire de l’homme
une créature symbiotique [4]. De manière aussi importante ces microbes ont
façonné le système immunitaire à leur image en produisant des signaux favorisant sa
maturation et le développement de réactions immunitaires et conduisant à une
nouvelle définition du « soi » et du « non soi ». Les modifications qualitatives et
quantitatives du microbiote semblent responsables d’un large éventail de patho-
logies : obésité, cancers, maladies auto-immunes, allergiques, métaboliques... La
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MICROBIOTE INTESTINAL
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Système immunitaire
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Il était admis que le « soi » induisait une tolérance pendant la phase de maturation
et de sélection du système immunitaire, ainsi qu’une anergie des lymphocytes
autoréactifs cependant que le « non soi », c’est-à-dire les micro-organismes et les
tissus allo ou xénogéniques provoquent des réactions immunitaires pour le détruire.
Intégrant l’existence et les propriétés du microbiote, la conception actuelle est que le
système immunitaire réagit avant tout à des signaux de danger [19] : le « soi » qui
n’en induit aucun comprend les cellules normales de l’hôte et les microbes mutua-
listes ; le « non soi » inclut les cellules altérées et les microbes pathogènes provo-
quant des signaux de danger. Dans ce contexte, le « soi » normal induit un niveau
physiologique d’inflammation indispensable pour contenir le microbiote, tandis que
les microbes pathogènes induisent des réactions inflammatoires anormalement
élevées. Ainsi, microbes mutualistes ou pathogènes, « soi » normal ou altéré, immu-
norégulation ou inflammation, sont les extrêmes d’un continuum et les microbes
expriment différents niveaux de commensalisme ou de pathogénicité variant en
fonction de leurs interactions avec l’hôte.
Fonctions métaboliques
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MICROBIOTE ET PATHOLOGIE
Obésité
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IMMUNOPATHOLOGIE
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ONCOLOGIE
Environ un quart des cancers est considéré comme induit par des pathogènes
bactériens : cancers et lymphomes gastriques par Helicobacter pylori, lymphomes
cutanés par Borrelia burgdorferi, immunoprolifération intestinale par Campylo-
bacter jejuni, lymphome oculaire par Clamydia psydaki.... L’implication potentielle
du microbiote intestinal dans l’étiologie des cancers du tube digestif, essentiellement
hépatocarcinomes et cancers du colon, conduit à substituer à la relation un
cancer/un germe précis, celle de changements globaux modifiant la composition de
la flore et l’équilibre des relations hôte/microbiote [40]. La situation normale ou
eubiose implique une balance optimale entre les bactéries commensales pro et antiin-
flammatoires, un système immunitaire efficace et l’intégrité de la barrière intestinale,
se traduisant en définitive par trois niveaux de protection contre les pathogènes :
1) la limitation quantitative des possibilités d’association pathogène/hôte du fait de
la saturation physique des sites de fixation et de la compétition pour les nutriments ;
2) la synthèse de mucines, d’IgA et par les cellules de Paneth de peptides antimicro-
biens ; 3) la réponse immune induite contre les pathogènes par le microbiote,
notamment via IL22 (cellules T et cellules NK) et IL1β (cellules dendritiques).
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Cancer hépatique
Les études récentes [41-43] ont suggéré que le microbiote intestinal était impliqué
dans la progression de la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD pour « Non
Alcoholic Fatty Liver Disease ») et jouerait un rôle promoteur dans le développe-
ment du carcinome hépatocellulaire (CHC). Les facteurs étiologiques du CHC sont
nombreux : alcool, hépatites virales B et C, aflatoxines B, maladies métaboliques
(obésité, diabète, etc.), maladies génétiques (tyrosinémie, déficit en α1-antitrypsine,
glycogénoses, hémochromatose, maladie de Wilson, etc.). Le CHC représente la
troisième cause de mortalité par cancer dans le monde ; la carcinogénèse est un
processus multi-étapes : hépatite chronique, cirrhose, nodules dysplasiques et carci-
nome. La prévalence du NALFD est de 20 à 40 % dans la population générale mais
de 50 à 90 % chez les obèses, celle du NASH (« Non Alcoholic SteatoHepatitise »)
de 2 à 3 % dans la population générale mais de 48 % chez les obèses et de 100 % chez
les diabétiques. Ces états de stéatose ou de stéato-hépatite peuvent être stables ou
bien s’aggraver vers la fibrose puis la cirrhose. La composition du microbiote de
sujets cirrhotiques est différente de celle de sujets sains avec une surreprésentation
des bactéries Gram négatif (cause ou conséquence ?).
Le point initial est sans doute l’hypertension portale entraînant une altération
de l’intégrité de la barrière intestinale et favorisant la translocation de produits
bactériens comme le LPS qui passant par le système porte contribue aux lésions
inflammatoires hépatiques. Il a été montré que l’activation de la voie LPS/TLR4
favorisait également la prolifération hépatocytaire via la secrétion de TNFα et d’IL6
par les cellules de Küpfer et en définitive le développement d’un hépatocarcinome
dans un modèle chimio-induit par la diéthylnitrosamine. La déplétion du LPS
circulant par une antibiothérapie ou l’interruption de la voie LPS/TLR4 par inva-
lidation du gène TLR4 inhibe l’initiation et la progression du CHC. Les cellules
cibles du LPS sont les hépatocytes et les cellules étoilées qui entretiennent
un dialogue paracrine activant la voie NFκB et de ce fait la prolifération tumorale.
En outre l’activation de la voie LPS/TLR4 induit une abondante production hépa-
tocytaire d’épiréguline, mitogène de la famille des facteurs de croissance hépato-
cytaires, qui en retour accentue le développement du CHC. D’autres données
expérimentales plaident également en faveur d’une relation étroite entre dysbiose
et hépatopathies, en particulier l’apparition d’un état NAFLD/NASH par transfert
chez une souris axénique du microbiote intestinal de souris obèses, et la diminution
de la stéatose expérimentale par antibiothérapie. En définitive la carcinogénèse
est favorisée, sinon provoquée par l’interaction de trois entités : dysbiose, défauts
de la barrière intestinale, inflammation. Dès lors différentes approches antican-
céreuses par modulation du microbiote intestinal sont évoquées : antibiotiques,
pré et probiotiques, drogues ciblant l’inflammation due aux bactéries, transplan-
tation de microbiote.
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Cancer colorectal
Les cancers colo-rectaux [44, 45] d’origine somatique sont caractérisés par des
mutations dans des gènes suppresseurs de tumeurs comme APC, Catenine β1, TP53
ou KRAS et souvent par une instabilité des microsatellites du fait de l’inactivation
des systèmes de réparation des misappariements de l’ADN. Bien qu’il ne soit pas
discutable que ces mutations aient un rôle déterminant dans la transformation de la
muqueuse saine en adénome puis en cancer, il est apparu récemment qu’en amont
un certain nombre de facteurs environnementaux et comportementaux pouvaient
être déterminants. En particulier, une dérégulation de la réponse immune vis-à-vis
du microbiote de l’hôte est un événement clef dans la survenue des maladies
inflammatoires de l’intestin, elles-mêmes représentant un facteur de risque notable
de cancer colorectal. Il a été montré une modification importante du microbiote
dans les selles de sujets cancéreux : augmentation des anaérobies du groupe
Bacteroides-prevotella productrices de toxines inflammatoires et diminution des
bactéries synthétisant du butyrate. L’analyse des tissus tumoraux et des tissus sains
environnants montre également au contact de la tumeur une augmentation des
phylums Bacteroides et une diminution des phylums Firmicutes. Cependant, il est
probable ou possible que ces modifications du microbiote au contact du tissu
tumoral traduisent simplement les changements métaboliques induits par les cellu-
les cancéreuses ; prouver un lien causal entre dysbiose et cancérogénèse requiert un
modèle expérimental fonctionnel.
L’un de ces modèles est la souris α6Δiec (présentant une délétion d’un gène d’inté-
grine α des cellules épithéliales) : toutes ces souris développent une colite puis un
adénocarcinome ; elles présentent une modification importante de leur microbiote
et un traitement par les antibiotiques diminue la sévérité de la maladie. Une question
posée est celle d’un lien systématique entre inflammation et cancérogénèse : expéri-
mentalement, certaines souches de E.coli induisent la cassure d’ADN double brin et
contribuent ainsi à la progression tumorale ; certaines contiennent un îlot génomi-
que pks (« polyketide synthase »), codant la colibactine induisant une instabilité
génétique par cassure de l’ADN ; alors que l’ensemble de ces souches provoque
expérimentalement une inflammation, seules les souris recevant des E. Coli pks +
développent une tumeur. Il est donc probable que la composition du microbiote et la
nature de ses gènes sont des éléments déterminants dans le passage du stade
inflammatoire à la phase de cancérogénèse. Une autre question est celle du rôle des
variations génétiques des cellules hôtes sur la composition du microbiote ; il est
connu que le récepteur NOD2 est indispensable au développement et à la stabilité de
la flore intestinale : les animaux contrôles hébergés en même temps que des animaux
NOD-/- présentent une fréquence accrue de tumeurs coliques, sans doute en raison
du phénomène de coprophagie ; la transplantation fécale de souris NOD-/- à des
souris axéniques augmente leur risque inflammatoire et à l’inverse la transplan-
tation fécale de souris normales à des souris NOD-/- diminue ce risque. Ce risque
est lié à la composition du microbiote : il diminue avec les bactéries secrétant du
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PHARMACOBIOTIQUE
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chez les sujets de plus de 65 ans, sans doute en raison d’une colonisation de l’intestin
par des variétés de Lactobacillus naturellement résistantes à cet antibiotique ; de la
même façon un traitement prolongé par la doxycycline et l’hydroxychloroquine, le
traitement des ulcères gastro-intestinaux à Helicobacter pylori par l’association
ranitidine et clarithromycine, le traitement des infections respiratoires chez les
mucoviscidosiques par les macrolides, le traitement des complications infectieuses
d’une rougeole sont associés à une prise de poids. Rappelons enfin que la manipu-
lation du microbiote par les antibiotiques est susceptible de favoriser l’augmen-
tation de poids et de taille des animaux d’élevage, l’effet étant particulièrement
spectaculaire sur une variété d’autruches (Ingluviei).
Aux précédents moyens (pré et probiotiques, antibiotiques) susceptibles de modifier
et si possible d’améliorer le microbiote intestinal s’associe la transplantation fécale,
le risque de cette approche thérapeutique étant la transmission d’agents infectieux.
Deux types de pathologies ont fait l’objet d’études importantes : les maladies
inflammatoires de l’intestin (maladie de Crohn, rectocolite hémorragique) et le
syndrome du colon irritable ; les résultats sont encourageants dans les modèles
expérimentaux mais peu déterminants en clinique humaine. Par contre dans le
traitement des récidives de colite ulcéro-membraneuse à Clostridium difficile, sur-
venant chez les personnes âgées après certains traitements anibiotiques, le taux de
succès de la transplantation fécale atteint 90 % [50]. Des recommandations sur les
conditions de mise en œuvre de ce type de transplantation ont été récemment émises
par l’ANSM (agence nationale de sécurité du médicament) [51].
Il existe donc un équilibre entre le microbiote, la barrière intestinale, le système immu-
nitaire et l’activité métabolique, mais indépendamment des nutriments le tube diges-
tif peut également être exposé à différents xénobiotiques [52, 53]. Les interactions
microbiote/xénobiotiques peuvent relever aussi bien d’un phénomène de compétiti-
vité que d’un rôle direct de la flore intestinale dans le métabolisme de certains médica-
ments. L’exemple est celui de l’irinotécan, utilisé per os en chimiothérapie des cancers
colorectaux : le produit est inactivé par glucuronidation dans le foie mais réactivé
après excrétion biliaire par les glucuronidases bactériennes et susceptible de provo-
quer diarrhées et anorexie ; sa tolérance est augmentée par une co-administration
d’un inhibiteur de ces glucuronidases. Un autre mécanisme est celui de la stimulation
de l’immunité sous l’action de la cyclophosphamide : cet anticancéreux provoque une
altération de la barrière intestinale entraînant le passage de bactéries Gram+ dans la
circulation sanguine et les ganglions, qui augmentent les défenses immunitaires y
compris anti-tumorales ; expérimentalement il a été montré que les souris axéniques
ou traitées par des antibiotiques répondaient moins bien au cyclophosphamide [54].
Cette antinomie antibiotiques/chimiothérapie est également démontrée chez des
souris développant des cancers spontanés du poumon et traitées par l’oxoplatine : la
vancomycine réduit l’infiltrat lymphocytaire et freine la régression de la tumeur. Ces
notions récentes conduisent à recommander une utilisation rationnelle et mesurée
des antibiotiques chez les patients cancéreux et à prendre en compte le microbiote
comme un autre paramètre prédictif de réponse aux chimiothérapies.
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CONCLUSIONS
La notion d’une vie symbiotique entre un organisme humain et une flore micro-
bienne considérable, en particulier intestinale, est conceptuellement récente. Cette
symbiose nécessite un équilibre dont la rupture apparaît déterminante dans la
pathogénie de divers états pathologiques en nombre d’ailleurs croissant. Cette mise
au premier plan du microbiote dans l’actualité médicale est le résultat du progrès
considérable des méthodes de séquençage des ADN. Ces technologies ont conduit à
l’identification de centaines d’espèces microbiennes différentes, mais il s’agit pour le
moment d’une approche globale ; un travail considérable reste à effectuer : dévelop-
per de nouvelles méthodes de culture en particulier en anaérobiose, isoler les
différentes souches, faire le catalogue spécifique de leurs gènes et de leurs propriétés
fonctionnelles et de leur pouvoir pathogène ; stimuler les recherches ayant pour but
la comparaison entre les microbiotes des différentes populations (Europe, Asie,
Afrique, Océanie) et leurs relations avec les pathologies inflammatoires, cancéreuses
et auto-immunitaires ; favoriser les études vétérinaires de microbiotes animaux, y
compris de la faune sauvage potentiellement à l’origine de pathologies infectieuses
émergentes ; recommander un emploi aussi parcimonieux que possible des antibio-
tiques pendant la première enfance, en particulier la première année de vie ; aussi
paradoxal que cela puisse paraître, conseiller aux mères de famille de ne pas se
complaire à un « hyperhygiénisme » pendant cette période ; réfléchir à l’inclusion
dans les protocoles d’évaluations et d’essais médicamenteux, d’une analyse des
modifications éventuelles du produit par la flore du microbiote ; développer, dans
une perspective de prévention, les études sur les relations entre la composition de
l’alimentation et la composition du microbiote en vue d’identifier des facteurs
nutritionnels susceptibles de favoriser ou défavoriser telle ou telle population micro-
bienne ; demander aux industriels de l’alimentation humaine, de l’alimentation
animale, et des compléments alimentaires, une identification précise des souches
utilisées comme probiotiques et des molécules ajoutées comme prébiotiques.
RÉFÉRENCES
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[7] The Human Microbiome Project Consortium. A framework for human microbiome research.
Nature. 2012;486:215-221.
[8] Blottiere HM, de Vos WM, Dusko Ehrlich S, Dore J. Human intestinal metagenomics:state of
the art and future. Curr Op in Microbiology. 2013;16:232-239.
[9] El Kaoutari A, Armougom F, Raoult D, Henrissat B. Le microbiote intestinal et la digestion des
polysaccharides. Med Sci. 2014;30:259-265.
[10] Lagier JC, Million M, Hugon P, Armougon F, Raoult D. Human gut microbiota: repertoire and
variations. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 2012;2:1-19.
[11] Cotillard A, Kennedy SP, Chun Kong L, Prifti E, Pons N, Le Chatellier E, et al. Dietary
intervention impact on gut microbial gene richness. Nature. 2013;500:585-588.
[12] Yatsunenko T, Rey FE, Manary MJ, Trehan I, Domingez-Bello MG, Contreras M, et al.
Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature. 2012;486:222-227.
[13] Duerkop BA, Vaishnava S, Hooper LV. Immune response to the microbia at the intestinal
mucosal surface. Immunity. 2009;31:368-376.
[14] Round JL, Mazmanian SK. The gut microbiota shapes intestinal immune response during
health and disease. Nat. Rev. Immunol. 2009;9:313-323.
[15] Niess JL, Leithauser F, Adler G, Reimann J. Commensal gut flora drives the expansion of pro
inflammatoty CD14 T cells in the colonic lamina propria under normal or inflammatory
conditions. J Immunol. 2008;180:559-568.
[16] Medzhitiv R, Janeway C. Innate immune recognition:mecanisms and pathways. Immunol Rev.
2000;173:89-96.
[17] Vance RE, Isberg RR, Portnoy DA. Pattern of pathogenesis: discrimination of patogenic and
non pathogenic microbes by the innate immune system. Cell Host Microbes. 2009;6:10-21.
[18] Nossal GJ. Molecular and cellular aspects of immunological tolerance. Eur. J. Biochem. 1991;
202:729-737.
[19] Matzinger P. The danger model: a new sense of self. Science. 2002;296,301-305.
[20] Tremaroli V, Backhed F. Functional interactions between the gut microbiota and host metabo-
lism. Nature. 2012;489:242-249.
[21] Delzenne NM, Cani PD. Implication de la flore intestinale dans le métabolisme énergétique.
Med Sci. 2008;24:505-510.
[22] Nicholson JK, Holmes E, Kinross J, Burcellin R, Gibson G, Jia W, et al. Host-gut microbiota
interactions. Science. 2012;336:1262-1266.
[23] Mondor S, de Wouters T, Dore J, Lepage P. The human gut microbiome and its dysfunctions.
Dig dis. 2013;31:278-285.
[24] Angelakis E, Armougom F, Million M, Raoult D. The relationship between gut microbiota and
weight gain in humans. Future Microbiol. 2012;7:91-109.
[25] Devaraj S, Hemarajata P, Versalovic. The human gut microbiome and body metabolism:
implications for obesity and diabetes. Clin. Chem. 2013;59:617-628.
[26] Chun Kong L, Wuillemin PH, Bastard JH, Sokolovska N, Gougis S, Fellahi S, et al. Insulin
resistance and inflammation predict kinetic body weight changes in response to dietary weight
loss and maintenance in overweight and obese subjects by using a bayesian network approach.
Am. J. Clin. Nutr. 2013;98:1385-1394.
[27] Qin J, Li Y, Cai Z, Li S, Zhu J, Zhang F, et al. A metagenome-wide association study of gut
microbiota in type 2 diabetes. Nature. 2012;490:55-60.
[28] Karlsson FH, Tremaroli V, Nookaew I, Bergstrom G, Behre CJ, Fagerberg B, et al. Gut
metagenome in European women with normal, impaired and diabetic glucose control. Nature.
2013;498:99-103.
1682
Bull. Acad. Natle Méd., 2014, 198, no 9, 1667-1684, séance du 9 décembre 2014
[29] Amar J, Serino M, Lange C, Chabo C, Iacovoni J, Mondot S, et al. Involvment of tissus bacteria
in the onset of diabetes in humans: evidence for a concept. Diabetologia. 2011;54:3055-3061.
[30] Le Chatellier E, Nielsen T, Qin J, Prifti E, Hildebrand F, Falony G, et al. Richness of human gut
microbiome correlates with metabolic markers. Nature. 2013;500:541-546.
[31] Burcelin R. L’intestin métabolique: dualité fonctionnelle des incrétines et de la flore intestinale.
Bull Acad Natle Med. 2013;197:79-92.
[32] Aron-Wisnewsky J, Dore J, Clement K. The importance of the gut microbiota after bariatric
surgery. Nat Rev Gastr Enterol. 2012;9:590-598.
[33] Gevers D, Kugathasan S, Denson LA, Vasquez-Baela Y, van Treuren W, Ren B, et al. The treat-
ment — naïve microbiome in new onset Chron’s disease. Cell Host Microbe. 2014;15:382-392.
[34] Shaw SY, Blanchard JF, Bernstein CN. The association between the use of antibiotics in the first
year of live and pediatric inflammatory bowel disease. Am. J. Gastroenterol. 2010;105:2687-
2692.
[35] Sokol H, Pigneur B, Watterlot L, Lakhdari O, Bermudez-Humaran LG, Gratadoux JJ, et al.
Faecalibacterium prausnitzii is an anti-inflammatory commensal bacterium identified by gut
microbiota analysis of Crohn disease patients. PNAS 2008;105:16731-16736.
[36] Jacobs P, Wu HS, Benoist C, Mathis D. Gut residing segmented filamentous bacteria drive
autoimmune arthritis via T helper 17 cells. Immunity. 2010;32:815-827.
[37] Cerf Bensussan N, Gaboriau Routhiau V. The immune system and the gut: friends or foes. Nat.
Rev. Immunol. 2010;10:735-744.
[38] Vaahtovuo J, Munukka E, Korkeamaki M, Luukkainen R, Toinanen P. Fecal microbiota in
early arthritis. J. Rheumatol. 2008;35:1500-1505.
[39] Nover MC, Huffnagle GB. The microflora hypothesis of allergic diseases. Clin. Exp. Allergy.
2005;35:1511-1520.
[40] Schwabe RF, Jobin C. The microbiome and cancer. Nat. Rev. Cancer. 2013;13,800-812.
[41] Schnabl B, Brenner DA. Interactions between the intestinal microbiome and liver diseases.
Gastroenterology 2014;146:1513-1524.
[42] Dapito DH, Mencin A, Gwak GY, Pradere JPh, Jang MK, Mederacke I, et al. Promotion of
hepatocellular carcinoma by the intestinal microbiota and TLR4. Cancer Cell. 2012;21:504-
516.
[43] Faivre J, Brechot C, Moniaux N. Communication foie/tube digestif. Rôle du microbiote dans la
carcinogenèse hépatique. Med. Sci. 2013;19:954-956.
[44] Grivennikov SI. Inflammation and colorectal cancer: colitis-associated neoplasia. Sem. Immu-
nopathol. 2013;35:229-244.
[45] Arthur JC, Perez-Chanona E, Muhlbauer M, Tomkovich S, Uronis JC, Fan TJ, et al. Intestinal
inflammation targets cancer-inducing activity of the microbiota. Science 2012; 338:120-123.
[46] Elinav E, Strowig T, Kau AL, Henao-Mejia J, Thaiss CA, Booth CL, et al. NLRP6 inflamma-
some regulates colonic microbial ecology and risk for colitis. Cell. 2011;145:745-757.
[47] Korneychuk N. L’avenir radieux des probiotiques. Med. Sci. 2013;29:969.
[48] Angelakis E, Merhej V, Raoult. Related actions of probiotics and antibiotics on gut microbiota
and weight modification. Lancet infect Dis 2013;13:889-899.
[49] Petschow B, Dore J, Hibberd P, Dinan T, Reid G, Blaser M, et al. Probiotics, prebiotics, and the
host microbiome: the science of translation. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2013;1306:1-17.
[50] Youngster I, Sauk J, Pindar C, Wilson RG, Kaplan JL, Smith MB, et al. Fecal microbia
transplant for relapsing Clostridium difficile infection using a frozen continuum from unrelated
donors : a randomized, open-label, controlled pilot study. Clin. Infect.Dis. 2014;58:1515-1522.
1683
Bull. Acad. Natle Méd., 2014, 198, no 9, 1667-1684, séance du 9 décembre 2014
[51] ANSM. La transplantation du microbiote fécal et son encadrement dans les essais cliniques.
2014.
[52] Maurice CF. Xenobiotiques et microbiome intestinal actif. Des effets insoupçonnés. Med. Sci.
2013;10:846-848.
[53] Maurice CF, Haiser HJ, Turnbaugh PJ. Xenobiotics shape the physiology and gene expression
of the active human gut microbiome. Cell. 2013;152:39-50.
[54] Viaud S, Saccheri F, Mignot G, Yamazaki T, Daillere R, Hannani D, et al. The intestinal
microbiota modulates the anticancer immune effects of cyclophosphamide. Science. 2013;
342:971-976.
EXPERTS AUDITIONNÉS
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